DK200600148U3 - LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme - Google Patents

LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme Download PDF

Info

Publication number
DK200600148U3
DK200600148U3 DK200600148U DKBA200600148U DK200600148U3 DK 200600148 U3 DK200600148 U3 DK 200600148U3 DK 200600148 U DK200600148 U DK 200600148U DK BA200600148 U DKBA200600148 U DK BA200600148U DK 200600148 U3 DK200600148 U3 DK 200600148U3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
approx
lnaa
supplement
phe
leu
Prior art date
Application number
DK200600148U
Other languages
English (en)
Inventor
Matalon Reuben
Original Assignee
Prekulab Ltd As Af 8 Marts 200
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34193087&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK200600148(U3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Prekulab Ltd As Af 8 Marts 200 filed Critical Prekulab Ltd As Af 8 Marts 200
Application granted granted Critical
Publication of DK200600148U3 publication Critical patent/DK200600148U3/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

DK 2006 00148 U3 LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme.
Frembringelsen er generelt rettet mod materialer til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme og mere specifikt mod materialer til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme relateret til specifikke aminosyrer.
Et antal lidelser, som rammer mennesker og andre dyr, kan tilskrives sygdomme i forbrændingen af specifikke aminosyrer. Det gælder for mange af disse lidelser, at behandlingen involverer restriktioner i kostindtaget af den eller de specifikke aminosyrer, der har forbindelse til lidelsen, imidlertid forudsætter behandlinger baseret på restriktioner i kosten, at patienten efterlever dem og desuden at patienten ved, hvorvidt et specifikt levnedsmiddel indeholder den eller de specifikke aminosyrer, der har forbindelse til lidelsen.
For eksempel er phenylketonuri (”PKU”) hyperaminoacidæmi overfor phenylalanin (Phe) forbundet med en medfødt fejl i forbrændingen af phenylalanin, mutation af det gen, der koder for phenylalanin-4-hydroxylase (”PAH”), der konverterer phenylalanin til tyrosin. I visse tilfælde ses der en yderligere stofskiftedefekt i den syntetiske bane af enten dihydropteridin eller tetrahydrobiopterin ("BH4”), PAH co-faktorer, som bidrager yderligere til hyperphenylalanininæmien (ΉΡΑ”). Hvor et normalt plasma-Phe niveau ligger på ca. 0,05mM (Partridge, ”Blood-Brain Barrier Amino Acid Transport: Clinical Implications”, kapitel 6 i Inbom Errors of Metabolism in Humans, Cockburn et al., udg., Lancaster, England: MTP Press Ltd. (1980) ("Partridge”)), har ubehandlede “klassiske” PKU patienter plasma-Phe-niveauer på vel over 1 mM, og, om end behandling med en diæt med lav Phe tjener det formål at reducere plasma Phe til et niveau på under 0,3 mM, er 2 DK 2006 00148 U3 det vanskeligt at nå, fordi der er problemer med at overholde diæten. I USA fødes 1 ud af 10.000 børn med PKU.
De forhøjede niveauer af plasma-phenylalanin, som ses ved PKU kombineret 5 med Phe’s relativt høje affinitet over for bindingssteder på bærerprotein af det neutrale aminosyretransportsystem i blodhjernebarrieren medfører (i) akkumulering af Phe og dets neurotoksiske metabolitter (f.eks. phenyipyruvat, phenylacetat, phenyllactat), i hjernen, og (ii) sænkede niveauer af ikke-Phe-neutrale aminosyrer, der kommer ind i hjernen, hvilket 10 medfører forstyrrelser i hjerneudvikling og -funktion, idet cerebrale nøglebaner for metabolisme (f.eks. syntese af neurotransmittere) kræver præcursor aminosyrer, såsom tyrosin. Denne sænkning er udtalt for tyrosin, som er lav i plasmatilførsel, på grund af PKU stofskiftedefekten i det enzym, som er ansvarlig for at konvertere phenylalanin til tyrosin. Teorien i dag er at 15 de neurologiske underskud af PKU i overvejende grad skyldes sænkningen af niveauerne af ikke-Phe-neutrale aminosyrer, der kommer ind i hjernen (Kaufman, "Some Facts Relevant to a Consideration ofa Possible Alternative Treatment for Classical Phenyketonuria”, J. Inher. Metab. Dis.. 21 (supplement 3): 4-19 (1998) (’Kaufman”)).
20
Omend en diæt med lavt phenylalaninindhold kan reducere plasma-Phe-niveauerne i "klassisk” PKU til under 0,3 mM og forbedre den mentale retardering, som er forbundet med ubehandlet PKU, så bliver overholdelse af diæten problematisk, når PKU patienterne når ungdomsårene, hvilket fører til 25 både en stigning i plasma-Phe-niveaueme og tab af intelligens samt ændringer i den hvide substans i hjernen. Der kan også opstå fejlernæring som følge af Phe-begrænsede diæter. Der er derfor blevet udviklet alternative behandlinger. For eksempel har man, for at overvinde formodet nedbrydning af neurotransmitterne dopamin og serotonin, behandlet PKU 30 patienter med neurotransmitter præcurserne tyrosin og tryptophan (Lou, "Large doses of Trypthophan and Tyrosine as Potential Therapeutic 3 DK 2006 00148 U3
Alternative to Dietary Phenylalanin Restriction in Phenylketonuria”, Lancet, 2:150-151 (1983)). For at reducere indstrømning af Phe i hjernen blev der indgivet et supplement af neutrale aminosyrer med forgrenet kæde indeholdende valin, isoleucin samt leucin til ældre PKU patienter (Berry et al., "Valine, Isoleucine and Leucine. A New Treatment for Phenylkentonuria”, Am. J. Dis. Child., 144:539-543 (1990) (“Berry”)), som rapporterede om betydelige forbedringer i adfærdsdefekter. Det blev af Kaufman foreslået, at tilsætning af neurotransmitter præcursere, tyrosin og tryptophan til Berrys supplement skulle føre til yderligere forbedringer. Imidlertid har det været kontroversielt, hvorvidt disse behandlinger med kost med aminosyresupplement er effektive.
Tyrosinæmi er et yderligere eksempel på en lidelse, som kan tilskrives en stofskiftesygdom især i forbindelse med forbrændingen af aminosyrer. Mere specifikt er tyrosinæmi en lidelse, der forårsages af en defekt i det terminale enzym af den tyrosin-metaboliske bane, hvilket fører til akkumulering af fumarylacetoacetat, der konverteres til succinylacetone, som akkumuleres og er giftigt for leveren. Tyrosinæmi er forbundet med leversvigt, leversygdomme, samt hepatocarcinoma. Levertransplantation kan genoprette den normale enzymaktivitet i den tyrosin-metaboliske bane og anvendes i fremskredne tilfælde. Det er imidlertid en vanskelig og dyr behandling. En anden aktuelt anvendt behandling for tyrosinæmi omfatter en to-trinstilgang: (i) Anvendelse af en ny inhibitor for tyrosinhydroxylase, NTBC ((2-(2-nitro-4-trifluourmethylbenzoyl)-1,3-cyclohexandion), der forhindrer dannelse af succinylacetone; og (ii) en diæt, som har lavt indhold af såvel tyrosin som phenylalanin, for at håndtere hvilken mængde tyrosin, der skal forbrændes. Der resterer imidlertid i dag udestående sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med NTBC, og begrænsninger i kosten af tyrosin og phenylalanin afhænger af patientens viden og overholdelse, der som nævnt ovenfor kan være problematisk især hos unge og voksne.
4 DK 2006 00148 U3
Alkaptonuri er et andet eksempel på en lidelse, der kan tilskrives en stofskiftesygdom relateret til forbrænding af specifikke aminosyrer. Aktuelt anvendte behandlingsformer omfatter begrænsning i kostindtaget af phenylalanin og tyrosin med henblik på at reducere akkumuleringen af stofskifteproduktet, homogentisat syre. Nogle patienter taber NTBC og C-vitamin for at reducere homogentisatsyre-aggregater. Der resterer imidlertid i dag udestående sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med NTBC, og begrænsninger i kosten af tyrosin og phenylalanin afhænger af patientens viden og overholdelse, hvilket som nævnt ovenfor kan være problematisk.
Homocystinuri er et yderligere eksempel på en lidelse, der kan tilskrives forbrænding af specifikke aminosyrer. Patienter, der har denne lidelse, følger ofte en methionin-begrænset diæt. Kostmæssige begrænsninger af methionin afhænger imidlertid af patientens viden og overholdelse, hvilket som nævnt kan være problematisk.
En række lidelser kan tilskrives stofskiftesygdomme, der påvirker forbrændingen af aminosyrer med forgrenet kæde (”BCAA”), såsom leucin, isoleucin og valin. Leucin, isoleucin og valin er essentielle aminosyrer, der opnås fra protein fra kosten. En defekt i ét trin i en flertrins-stofskiftebane, der omdanner BCAA’eme til energi, resulterer i akkumulering af et stofskiftemellemprodukt af BCAA’et til toksiske niveauer, hvilket forårsager sygdom. Dette udgør en stor gruppe sygdomme, der omfatter f.eks. ahornsirup-urin-sygdom (”MSUD”), isovalerisk acidæmi, methylmalonacidæmi og propionacidæmi. Disse sygdomme behandles med specielle diætformulationer, der har et lille indhold af BCAA med stofskiftedefekten. Imidlertid gælder det, som beskrevet ovenfor, at vellykket håndtering af sådanne sygdomme og lidelser ved kostmæssige begrænsning af en specifik aminosyre eller et specifikt sæt af aminosyrer, afhænger af patientens viden og overholdelse, hvilket kan være problematisk.
5 DK 2006 00148 U3
Der er i lyset af ovenstående et behov for materialer til behandling af lidelser, såsom phenylketonuri, der kan tilskrives en lidelse i forbindelse med forbrænding af specifikke aminosyrer, og den foreliggende frembringelse retter sig til dels mod at opfylde dette behov.
Den foreliggende frembringelse angår et LNAA-supplement, der omfatter et eller flere LNAA og desuden omfatter Lys.
Den foreliggende frembringelse angår endvidere et medikament, som indeholder et LNAA-supplement, der omfatter et eller flere LNAA, og som yderligere omfatter Lys, til behandling af et individ, der lider af phenylketonuri og/eller phenylalanæmi ved enteral indgivelse ti! individet.
LNAA-supplement ifølge frembringelsen omfatter f.eks. pr. 600 mg LNAA-supplement fra ca. 100 mg til ca. 290 mg Tyr; fra ca. 30 mg til ca. 90 mg Trp; fra ca. 25 mg til ca. 75 mg Met; fra ca. 15mg til ca. 45 mg iLeu; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Threo; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Val; fra ca. 40 mg til ca. 200 mg Leu; fra ca. 15 mg til ca. 45 mg His; og fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Arg.
Som anvendt heri er det hensigten, at "LNAA-supplement” skal angive en hvilken som helst sammensætning, der som minimum omfatter en eller flere store, neutrale aminosyrer, såsom Phe, Leu, Tyr, Trp, Met, iLeu, Val og Threo. LNAA-supplementet kan eventuelt omfatte andre bestanddele, såsom basiske aminosyrer (f.eks. Arg, His, Lys, osv.) og/eller andre aminosyrer, vitaminer, mineraler, bindemidler, fortyndingsmidler, dispergeringsmidler og andre excipienser. Som illustration kan LNAA-supplementet omfatte en, to, tre, fire, fem, seks eller flere store, neutrale aminosyrer. LNAA-supplementet kan være i det væsentlige fri for en eller flere angivne aminosyrer, som det f.eks. er tilfældet, når LNAA-supplementet er i det væsentlige fri for aminosyren Z. Som anvendt i denne sammenhæng skal et LNAA-supplement anses for at være i det væsentlige fri for aminosyre Z, når 6 DK 2006 00148 U3 aminosyre Z er til stede i en mængde på under 5 vægt% {f.eks. under ca. 4 vægt%, under ca. 3 vægt%, under ca. 2 vægt%, under ca. 1 vægt%) af totalvægten af samtlige de i LNAA-supplementet til stede værende store, neutrale aminosyrer.
"Behandling” som anvendt heri skal angive behandling af den direkte eller indirekte årsag til en lidelse, behandling af symptomerne på en lidelse, eller begge.
"Individ” som anvendt heri skal angive et hvilket som helst dyr, såsom et hvilket som helst pattedyr, f.eks. mus, rotter, katte, kaniner, hunde, grise, heste, køer, samt primater, såsom mennesker. Til illustration kan "individ” som angivet heri omfatte nyfødte menneskebørn, større menneskebørn, unge mennesker, voksne mennesker, mænd, kvinder, mennesker, der er under ca. to år gamle, mennesker, der er mellem ca. 2 år og 5 år gamle, mennesker, der er mellem ca. 5 og ca. 10 år gamle, mennesker, der er mellem ca. 10 og ca. 18 år gamle, mennesker, der er mellem ca. 18 og ca. 30 år gamle, mennesker, der er mellem ca. 30 og ca. 40 år gamle, mennesker, der er mellem ca. 40 og ca. 50 år gamle, mennesker der er mellem ca. 50 og ca. 60 år gamle, mennesker der er over ca. 60 år gamle, mennesker, der lider af phenylketonuri, mennesker, der ikke lider af phenylketonuri, mennesker, der lider af phenylalanæmi, mennesker, der ikke lider af phenylalanæmi, mennesker, der lider af tyrosinæmi, mennesker, der ikke lider af tyrosinæmi, mennesker, der lider af alkaptonuri, mennesker, der ikke lider af alkaptonuri, mennesker, der lider af homocystinuri, mennesker, der ikke lider af homocystinuri, mennesker, der lider af ahornsirup-urinsygdom, mennesker, der ikke lider af ahornsirup-urinsygdom, mennesker der lider af isovalerisk acidæmi, mennesker, der ikke lider af isovalerisk acidæmi, mennesker, der lider af methylmalonacidæmi, mennesker, der ikke lider af methylmalonacidæmi, mennesker der lider af propionacidæmi, og/eller mennesker, der ikke lider af propionacidæmi.
7 DK 2006 00148 U3
Som anvendt heri anvendes "enteral indgivelse” af en substans til at angive en hvilken som helst indgivelse, der leverer substansen til en eller flere dele af mavetarmkanalen (gastrointestinal = "GI”), såsom maven, tyndtarmen og 5 tyktarmen. For eksempel kan enteral indgivelse udføres oralt, f.eks. ved at sluge en tablet, kapsel eller anden dosis på fast form, eller ved at sluge en væskeformig opløsning eller suspension. Yderligere eller alternativt kan enteral indgivelse udføres med sonde, ved tvangsfodring eller andre gængse fremgangsmåder til enteral indgivelse.
10
Ifølge et aspekt ved den foreliggende frembringelse angår frembringelsen et medikament, som indeholder et LNAA-supplement, der omfatter et eller flere LNAA, og som yderligere omfatter Lys, til behandling af et individ, der lider af phenylketonuri og/eller phenylalanæmi. Behandlingen omfatter enteral 15 indgivelse til individet af et LNAA-supplement, hvor vægtforholdet mellem Leu og Val er større end 2:1, såsom større end ca. 2,2:1, større end ca. 2,5:1, større end ca. 2,8:1; større end ca. 3:1, større end ca. 3,2:1, større end ca. 3,5:1, større end ca. 3,8:1, større end ca. 4:1, større end ca. 4,2:1, større end ca. 4,5:1; større end ca. 4,8:1, større end ca. 5:1, større end ca. 5,2:1, 20 større end ca. 5,5:1, større end ca. 5,8:1, større end ca. 6:1, og/eller større end ca. 6,2:1. LNAA-supplementet kan være i det væsentlige fri for phenylalanin. LNAA-supplementet kan også omfatte Arg, men ikke His eller Lys, det kan også omfatte His, men ikke Arg eller Lys; det kan også omfatte Lys, men ikke His eller Arg; det kan også omfatte Arg og Lys, men ikke His; 25 det kan også omfatte Arg og His, men ikke Lys; det kan også omfatte His og Lys, men ikke Arg; eller det kan også omfatte His, Arg og Lys.
I en udførelsesform af frembringelsen er vægtforholdet mellem Leu og iLeu større end 3:1, såsom større end ca. 3,2:1, større end ca. 3,5:1, større end 30 ca. 3,8:1; større end ca. 4:1, større end ca. 4,2:1; større end ca. 4,5:1, større end ca. 4,8:1, større end ca. 5:1, større end ca. 5,2:1, større end ca. 5,5:1, 8 DK 2006 00148 U3 større end ca. 5,8:1, større end ca. 6:1, og/efler større end ca. 6,2:1. LNAA-supptementet kan være et, hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end 2:1, som det er tilfældet, når vægtforholdet mellem Leu og Val er større end ca. 2,2:1, større end ca. 2,5:1, større end ca. 2,8:1, større end ca. 3:1, større end ca. 3,2:1, større end ca. 3,5:1, større end ca. 3,8:1, større end ca. 4;1, større end ca. 4,2:1, større end ca. 4,5:1, større end ca. 4,8:1, større end ca. 5:1, større end ca. 5,2:1, større end ca. 5,5:1, større end ca. 5,8:1, større end ca. 6:1 og/efler større end ca. 6,2:1. LNAA-supplementet kan være i det væsentlige fri for phenylalanin. LNAA-supplementet kan også omfatte Arg, men ikke His eller Lys, det kan også omfatte His, men ikke Arg eller Lys; det kan også omfatte Lys, men ikke His eller Arg; det kan også omfatte Arg og Lys, men ikke His; det kan også omfatte Arg og His, men ikke Lys; det kan også omfatte His og Lys, men ikke Arg; eller det kan også omfatte His, Arg og Lys.
Til illustration kan LNAA-supplementet ifølge frembringelsen omfatte Leu og Lys; eller LNAA-supplementet kan omfatte Leu og iLeu og Lys, såsom når LNAA-supplementet omfatter Leu og iLeu og Lys, og hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1, større end ca. 1:1, større end 1:1, større end ca. 1,5:1, større end ca. 2:1, større end 2:1, større end ca. 2,5:1, større end ca. 3:1, større end 3:1, større end ca. 3,2:1, større end ca. 3,5:1, større end ca. 3,8:1, større end ca. 4:1, større end ca. 4,2:1, større end ca. 4,5:1, større end ca. 4,8:1, større end ca. 5:1, større end ca. 5,2:1, større end ca. 5,5:1, større end ca. 5,8:1, større end ca. 6:1 og/eller større end ca. 6,2:1.
Til yderligere illustration kan LNAA-supplementet ifølge frembringelsen omfatte Leu og Lys, eller LNAA-supplementet kan omfatte Leu og Val og Lys, såsom hvor LNAA-supplementet omfatter Leu og Val og Lys, og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1, større end ca. 1:1, større end 1:1, større end ca. 1,5:1, større end ca.
9 DK 2006 00148 U3 2:1, større end 2:1, større end ca. 2,5:1, større end ca. 3:1, større end 3:1, større end ca. 3,2:1, større end ca. 3,5:1, større end ca. 3,8:1, større end ca. 4:1, større end ca. 4,2:1, større end ca. 4,5:1, større end ca. 4,8:1, større end ca. 5:1, større end ca. 5,2:1, større end ca. 5,5:1, større end ca. 5,8:1, større end ca. 6:1 og/eller større end ca. 6,2:1.
Til endnu yderligere illustration kan LNAA-supplementet ifølge frembringelsen være et, der omfatter Leu, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1, og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1. For eksempel kan LNAA-supplementet ifølge dette aspekt af den foreliggende frembringelse være et, der omfatter Leu, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end 3:1, og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1. Som yderligere eksempel kan LNAA-supplementet ifølge dette aspekt ved den foreliggende frembringelse være et, der omfatter Leu; hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1, og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end 2:1. Som endnu et eksempel kan LNAA-supplementet ifølge dette aspekt ved den foreliggende frembringelse være et, der omfatter Leu, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end 3:1, og hvor vægtforholdet mellem leu og Val i LNAA-supplementet er større end 2:1.
Som fagmanden vil kunne forstå, kan LNAA-supplementet og dets anvendelse ved den foreliggende frembringelse (dvs. ved enteral indgivelse til individet af et LNAA-supplement, der omfatter et eller flere LNAA og som yderligere omfatter Lys) udøves med et LNAA-supplement, der er i det væsentlige fri for phenylalanin. Yderligere eller alternativt kan LNAA-supplementet desuden omfatte Arg og/eller His, eller LNAA-supplementet kan være i det væsentlige fri for Arg og/eller His.
10 DK 2006 00148 U3
Til yderligere illustration kan der anvendes et LNAA-supplement, som omfatter Lys og Tyr og/eller Trp og/eller Met og/eller iLeu og/eller Thr og/eller Val og/eller Leu og/eller His og/eller Arg samt eventuelt hensigtsmæssige hjælpe- og tilsætningsstoffer i form af andre aminosyrer, vitaminer, mineraler, excipienser, diluenter, bærestoffer, granulerende og opløsende midler, bindemidler, smøremidler, befugtningsmidler og/eller konserveringsmidler. LNAA-supplementet kan f.eks. omfatte Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, His og Lys eller Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, His, Arg og Lys eller Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, Arg og Lys eller tabletter, som er coatede eller ikke-coatede.
Ifølge en udførelsesform ved den foreliggende frembringelse omfatter LNAA-supplementet pr. 500 mg LNAA-supplement: fra ca. 100 mg til ca. 290 mg Tyr; fra ca. 25 mg til ca. 75 mg Trp; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Met; fra ca. 15 mg til ca. 55 mg iLeu; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Threo; fra ca. 15 mg til ca. 55 mg Val; fra ca. 15 mg til ca. 200 mg Leu; fra ca. 10 mg til ca. 30 mg His; og fra ca. 5 mg til ca. 200 mg Lys,
Som fagmanden vil kunne forstå, kan mængderne af hver aminosyre, der er tilstede i dette LNAA-supplement, varieres inden for de angivne grænser. Således kan LNAA-supplementet pr. 500 mg af LNAA-supplementet f.eks. omfatte fra ca. 10 mg til ca. 30 mg Lys. Desuden kan dette LNAA-supplement, som fagmanden også vil kunne forstå, eventuelt omfatte to eller flere andre aminosyrer, ud over de ovenfor nævnte, eller LNAA-supplementet kan være i det væsentlige fri for en eller flere aminosyrer, ud over de ovenfor 11 DK 2006 00148 U3 nævnte. LNAA-supplementet kan således f.eks. eventuelt omfatte Arg, eller det.kan være i det væsentlige fri for arginin, og/eiler det kan være i det væsentlige fri for phenylalanin.
Til yderligere illustration kan LNAA-supplementet pr. 600 mg omfatte: fra ca. 100 mg til ca. 290 mg Tyr; fra ca. 30 mg til ca. 90 mg Trp; fra ca. 25 mg til ca. 75 mg Met; fra ca. 15 mg til ca. 45 mg iLeu; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Threo; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Val; fra ca. 40 mg til ca. 200 mg Leu; fra ca. 15 mg til ca. 45 mg His; og fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Arg
Som fagmanden vil kunne forstå, kan mængderne af hver aminosyre, der er til stede i dette LNAA-supplement, varieres inden for de angivne grænser. Som det ligeledes vil kunne forstås af fagmanden kan LNAA-supplementet ifølge dette aspekt ved den foreliggende frembringelse eventuelt omfatte to eller flere andre aminosyrer, ud over de ovenfor nævnte, eller LNAA-supplementet kan ifølge dette aspekt ved den foreliggende frembringelse være i det væsentlige fri for en eller flere aminosyrer, ud over de ovenfor nævnte. LNAA-supplementet kan ifølge dette aspekt ved den foreliggende frembringelse således f.eks. eventuelt omfatte Lys (f.eks. fra ca. 5 mg til ca. 200 mg Lys pr. 600 mg LNAA-supplement) eller det kan være i det væsentlige fri for Lys, og/eller det kan være i det væsentlige fri for phenylalanin.
LNAA-supplementerne ifølge de forskellige aspekter ved den foreliggende frembringelse som omtalt oven for kan anvendes ved en hvilken som helst 12 DK 2006 00148 U3 hensigtsmæssig form for enteral indgivelse af LNAA-supplementet til individet. Det vi! forstås, at den faktisk foretrukne mængde LNAA-supplement, der skal indgives ifølge den foreliggende frembringelse vil variere alt efter, hvilken eller hvilke specifikke store, neutrale aminosyrer, der er til stede i LNAA-supplementet, beskaffenheden af de øvrige i LNAA-supplementet til stede værende bestanddele, samt hvilken form for enteral indgivelse, der anvendes. Fagmanden kan tage højde for mange faktorer, som vil kunne modificere virkningen af LNAA-supplementet (f.eks. legemsvægt, køn, diæt, indgivelsestidspunkt, indgivelsesvej, udskillelseshastighed, individets tilstand, kombinationer af lægemidler samt reaktionssensitiviteter og -sværhedsgrader). Indgivelse vil kunne finde sted kontinuert eller periodisk inden for den maksimalt tålte dosis. Optimale indgivelseshastigheder for et givent sæt af betingelser vil kunne fastlægges af fagmanden under anvendelse af traditionelle doseringsindgivelsestests, såsom de i nedenstående eksempler beskrevne. Kort fortalt kan doseringen baseres på niveauet af plasmaphenylalanin. For eksempel kan dosering baseres på niveauet af plasmaphenylalanin 0, 3 og/eller 6 timer efter indgivelse af LNAA-supplementet.
Til illustration kan LNAA-supplementet indgives som en enkelt oral dosis på fra ca. 0,1 til ca. 10 g pr. kg af individets legemsvægt i det væsentlige ved spisetid. Som anvendt heri skal "i det væsentlige ved spisetid” angive perioden fra ca. 4 timer før spisetid til ca. 1 time efter spisetid, såsom fra ca.
4 timer inden spisetid til ca. spisetid, fra ca. 3 timer før spisetid til ca. spisetid, fra ca. 2 timer før spisetid til ca. spisetid, fra ca. 1 time før spisetid til ca. spisetid og/eller fra ca. 0,5 time før spisetid til ca. spisetid. For eksempel kan LNAA-supplementet indgives som en enkelt oral dosis på fra ca. 0,2 g til ca.
5 g pr. kg, såsom fra ca 0,3 g til ca. 3 g pr. kg, fra ca. 0,4 til ca. 2 g pr. kg, fra ca. 0,5 til ca. 1 g pr. kg af individets legemsvægt i det væsentlige ved spisetid. Alternativt kan LNAA-supplementet f.eks. indgives som flere orale doser fordelt hen over dagen (f.eks. indgivet hver 2-6 timer).
13 DK 2006 00148 U3
Anvendelserne ifølge de oven for beskrevne forskellige udførelsesformer ved den foreliggende frembringelse kan omfatte yderligere trin. Til illustration kan behandlingen med LNAA-supplementet og medikamentet ifølge den foreliggende frembringelse yderligere omfatte en begrænsning i individets kostindtag af phenylalanin. Ti! brug i forbindelse med den foreliggende frembringelse anses et individs kostindtag af phenlalanin for at være begrænset, hvis individets diæt (i) vælges helt eller delvist på basis af phenylalaninindhold eller (ii) hvis individets diæt indeholder et totalt dagligt phenylalaninindtag på i det væsentlige under (f.eks. mere en 50% under) den overordnede befolknings daglige phenylalaninindtag. Alternativt kan anvendelsen ifølge den foreliggende frembringelse omfatte, at individets kostindtag af phenylalanin ikke begrænses. Til brug i forbindelse med den foreliggende frembringelse anses et individs kostindtag af phenlalanin for ikke at være begrænset, hvis individets diæt indeholder et totalt dagligt phenylalaninindtag på i det væsentlige det samme som (f.eks. plus eller minus mindre end 50% under) den overordnede befolknings daglige phenylalaninindtag.
Til illustration kan LNAA-supplementet ifølge frembringelsen også omfatte Leu og Val, hvor vægtforholdet mellem Leu og Val er større end 2:1.
LNAA-supplementet ifølge frembringelsen kan også omfatte Leu og iLeu, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu er større end 3:1.
LNAA-supplementet ifølge frembringelsen kan også pr. 600 mg LNAA-supplement indeholde fra ca. 100 mg til ca. 290 mg Tyr, fra ca. 30 mg til ca. 90 mg Trp; fra ca. 25 mg til ca. 75 mg Met; fra ca. 15 mg til ca. 45 mg iLeu; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Threo; fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Val; fra ca. 40 mg til ca. 200 mg Leu; fra ca. 15 mg til ca. 45 mg His; og fra ca. 15 mg til ca. 50 mg Arg.
14 DK 2006 00148 U3
Eksempler på LNAA-supplementer ifølge den foreliggende frembringelse omfatter de oven for beskrevne. LNAA-supplementerne kan fremstilles under anvendelse af aminosyrer afledt fra naturlige kilder, eller aminosyreme kan fremstilles syntetisk ved fremgangsmåder, som vil være fagmanden bekendt. De kan være af en hvilken som helst hensigtsmæssig doseringsform, f.eks. som beskrevet ovenfor, som er hensigtsmæssige til enteral indgivelse, og de kan ud over store, neutrale aminosyrer og andre aminosyrer indeholde vitaminer, mineraler, excipienser og lignende. For eksempel omfatter hensigtsmæssige doseringsformer ti! oral indgivelse tabletter, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, suspensioner, sirupper og eliksirer. Inerte diluenter og tabletbærestoffer kan eksempelvis omfatte calciumcarbonat, natriumcarbonat, laktose og talkum. Tabletter kan også indeholde granulerende og opløsende midler, såsom stivelse og alginsyre; bindemidler, såsom stivelse, gelatine og akacie, samt smøremidler, såsom magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tabletter kan være ikke-coatede eller kan coates ved kendte teknikker for at forsinke opløsning og absorption. Inerte diluenter og bærestoffer, der kan anvendes i kapsler, omfatter f.eks. calciumcarbonat, calciumphosphat og kaolin. Suspensioner, sirupper og eliksirer kan indeholde konventionelle excipienser, såsom methylceilulose, tragacanth, natriumalginat, befugtningsmidler, såsom lecitin og polyoxyethylenstearat, samt konserveringsmidler, såsom ethyl-p-hydroxybenzoat.
Det vil forstås, at den faktisk foretrukne mængde sammensætning, der skal indgives i henhold til den foreliggende frembringelse, vil variere i overensstemmelse med den eller de specifikke aminosyrer, der findes i sammensætningen, arten af de øvrige komponenter, der findes i sammensætningen, samt formen af enteral indgivelse. Fagmanden vil kunne tage højde for mange faktorer, som kan modificere virkningen af sammensætningen (f.eks. legemsvægt, køn, diæt, indgivelsestidspunkt, 15 DK 2006 00148 U3 indgivelses vej, udskillelseshastighed, individets tilstand, kombinationer af lægemidler samt reaktionssensitiviteter og -sværhedsgrader). Indgivelse kan udføres kontinuerligt eller periodisk inden for den maksimalt tålte dosis. Optimale indgivelseshastigheder for et givet sæt betingelser kan verificeres af fagmanden under anvendelse af traditionelle dosisindgivelsestests, såsom de der beskrives nedenstående eksempler.
Til illustration kan sammensætningen indgives i en enkelt oral dosis på fra ca. 0,1 til ca. 10 g pr. kg af individets legemsvægt i det væsentlige ved spisetid. For eksempel kan sammensætningen indgives i en enkelt oral dosis på fra ca. 0,2 g til ca. 5 g pr. kg, såsom fra ca. 0,3 g til ca. 3 g pr. kg, fra ca. 0,4 g til ca. 2 g pr. kg, fra ca. 0,5 til ca. 1 g pr. kg af individets legemsvægt i det væsentlige ved spisetid. Alternativt kan sammensætningen indgives f.eks. i en flerhed af orale doser fordelt hen over dagen (f.eks. hver 2-6 time).
Den foreliggende frembringelse illustreres yderligere ved hjælp af nedenstående eksempler. I nogle af de nedenstående eksempler vil ansøger omtale, hvad der aktuelt menes at være den mekanisme, der gør, at frembringelsen virker. Denne omtale medtages udelukkende for at behandle emnet, og det er på ingen måden hensigten, at den skal begrænse omfanget af den foreliggende frembringelse.
EKSEMPLER
Eksempel 1 - Hypotesen
Tilgængeligheden af aminosyrer i hjernen bestemmes af (i) plasmatilførslen af aminosyren og (ii) konkurrencen mellem de plasmatilførte aminosyrer om et eller flere fælles aminosyre-bindingssteder på bæreproteinet af den BBB-neutrale aminosyretransportør. Der har været teorier fremme om, at konkurrencen om neutrale aminosyrer ved et fælles bærebindingssted under 16 DK 2006 00148 U3 fysiologiske betingelser er unik for centralnervesystemet (Partridge, som medtages heri ved nærværende henvisning), og at en sådan konkurrence er basis for korrelationen mellem BBB-transport og kliniske lidelser, der påvirker hjernen (f.eks. PKU). Hvor tidligere PKU-relaterede undersøgelser har fokuseret på den konkurrencedygtige transport af ikke-Phe LNAA gennem blodhjernebarrieren for at undertrykke indtrængen af Phe i hjernen, har de set helt bort fra transporten af LNAA ud af mavetarmkanalen og ind i blodet, hvilket kan være en stærkt bestemmende faktor i plasmas aminosyretilførsel. Der er blevet identificeret ni særskilte transportsystemer i blodhjernebarrieren (Oldendorf, "Measurement of Brain Uptake of Radiolabelled Substances Using a Tritiated Water Intemal Standard,” Brain Res., 24(2):372-376 (1970), som medtages heri ved nærværende henvisning). Transport af et givet substrat gennem blodhjernebarrieren er kendetegnet ved dets affinitetskonstant Km. En lavere Km-værdi svarer til højere affinitet over for bæreproteinets bindingssted. Hvert BBB-transportsystem medierer den transkapil lære strøm af en gruppe substrater. For eksempel medierer et transportsystem transport af LNAA, et andet medierer overførsel af hexoser, osv.
Tre af BBB-transportsystemerne medierer transport af de fælles aminosyrer, med særskilte bæreproteiner for LNAA, for basiske aminosyrer og for sure aminosyrer. Værdierne af Michaelis-konstanten, Km, for de tre klasser af almindelige aminosyrer vil fremgå af nedenstående Tabel 1 (Partridge, der medtages heri ved nærværende henvisning).
TABEL 1
System Repræsentativ aminosyre eller andet substrat Km (mM) Neutrale aminosyrer Phe 0,12 17 DK 2006 00148 U3
Basiske aminosyrer Lys 0,10 Sure aminosyrer Glu 0,04 Hexoser Glucose 9 Stofskiftehormoner T3 0,0011
Omend der er tilvejebragt megen kvantitativ information om BBB-transportsystemerne, ved man forholdsvis lidt om modulationen af bæreproteinerne. Udviklingsmæssig eller patologisk induktion eller 5 repression af transportøraktivitet vil kunne forventes at have dybtgående indvirkning på banerne for hjernemetabolisme, der begrænses af tilgængeligheden af præcursor. De absolutte og åbenbare Km-værdier af de neutrale aminosyrer ved blodhjernebarrieren er blevet bestemt eksperimentelt (Partridge, der medtages heri ved nærværende henvisning).
10 Den absolutte værdi af Km er værdien af Km i fravær af konkurrence fra andre neutrale aminosyrer for bindingsstedet på LNAA-bæreproteinet. Den "påviselige Km” er værdien af Km i nærvær af andre LNAA, der konkurrerer om bindingsstedet på LNAA-bæreproteinet. Den påviselige Km, (”Km(app)”) -værdien, for en given aminosyre, beregnes ud fra den absolutte Km-værdi 15 og summen af forholdene mellem plasmaniveaet for hvert LNAA divideret med dets Km-værdi som vist i nedenstående Ligning 1.
Km(app) = Km (1+ Σ [aa]/Km) (ligning 1) 20 De eksperimentelle værdier af Km(app) for LNAA-transportsystemet i BBB angives nedenfor i Tabel 2 (Partridge, der medtages heri ved nærværende henvisning).
TABEL 2
Aminosyre Typisk Km (mM) Km(app) (mM) plasmaniveau (mM) 18 DK 2006 00148 U3 LNAA Phe 0,05 0,12 0,45 Leu 0,10 0,15 0,53 Tyr 0,09 0,16 0,58 Trp 0,10 0,19 0,71 Met 0,04 0,19 0,77 iLeu 0,07 0,33 1,3 Val 0,14 0,63 2,5 Threo 0,19 0,73 3.0 Basiske aa (aminosyrer) His 0,05 0,28 1,1 Arg 0,10 0,09 0,40 Lys 0,30 0,10 0,25
Ligning 1 forudsiger, at hvis plasmaniveauet af et LNAA er meget mindre end dets Km-værdi, så vit den aminosyre ikke konkurrere effektivt om bæreproteinstedet. Km for binding af LNAA til bæreproteiner i andre organer end hjernen er 5-10 mM (jf. Tabel 3), som er 50-100 gange større end den fysiologiske plasmakoncentration af LNAA. Ligning 1 forudsiger, at betydende konkurrencevirkninger ikke vil opstå under normale fysiologiske betingelser in vivo for LNAA i andet væv end hjernevæv. Imidlertid er der påvist konkurrence i perifert væv in vivo ved plasmaaminosyrekoncentrationer på 5-50 mM. Ud fra disse observationer har ansøger formuleret en teori om, at høje niveauer af ikke-Phe aminosyresupplement kunne tænkes at ville konkurrere med Phe ved mavetarmkanaltransportøren.
Eksperimentelle værdier af Km for transport i tarmvæv vil fremgå nedenfor af tabel 3 (Partridge, der medtages heri ved nærværende henvisning).
19 DK 2006 00148 U3 TABEL 3
Aminosyre Tarm væv Km (mM) Phe 1 Leu 2 Met 5 His 6 Val 3
Idet LNNA forbindes med adskillige forskellige kliniske lidelser, og idet LNAA kommer ind i hjernen via blodhjernebarrierens LNAA-transportør, vil hjernens 5 udskillelse af disse aminosyrer afhænge af virkningerne af ovennævnte konkurrence. Idet Phe har en relativt høj affinitet overfor LNAA-tra nsportøren (Tabel 1), og idet plasmaniveauerne af Phe er markant højere i phenylketnouri, vil PKU resultere i mætning af blodhjernebarrierens bæreproteinbindingssteder med Phe og deraf følgende alt for høje niveauer 10 af Phe i hjernen og sænkede niveauer af de øvrige LNAA i hjernen (Partridge, ”Blod-Brain Barrier Carrier-Mediated Transport and Brain Metabolism of Amino Acids”, Neurochem. Res.. 23:635-644 (1998), der medtages heri ved nærværende henvisning).
15 Der er følgelig teorien, at supplement med ikke-Phe LNAA-supplement kan konkurrere effektivt med Phe ved BBB-transportsystemet, og dermed reducere transporten af Phe ind i hjernen og øge transporten af de øvrige LNAA og derved moderere PKU-symptomeme (Andersen et al., "Lowering Brain Phe Levels by Giving Other LNAAs”, Arch. Neurol. 33(10):684-686 20 (1976) og Kaufman, "Phenylketonuria: Biochemical Mechanisms”, s. 1-132 i
Agranoff et al., udg. Ad vances in Neurochem istry, New York; Plenum Press (1977), der medtages heri ved nærværende henvisning). For at reducere indstrømningen af Phe i hjernen, blev et supplement af neutrale aminosyrer med forgrenet kæde omfattende val in, isoleucin samt leucin indgivet til ældre 20 DK 2006 00148 U3 PKU patienter (Berry, der medtages heri ved nærværende henvisning), som kunne rapportere om betydelige forbedringer i adfærdsdefekter. Kaufman foreslog, at tilsætning af neutrotransmitter-præcursere, tyrosin og tryptophan, til Berry’s supplement skulle føre til yderligere forbedring (Kaufman, der medtages heri ved nærværende henvisning).
Denne hypotese testedes eksperimentelt ved kvantitativ NMR-måling af hjernens niveauer af Phe hos PKU-patienter under oral Phe-udfordring (0,1 g/kg) med og uden supplering med 0,15 g/kg ikke-Phe-LNNA (Pietz et al. "Large Neutral Amino Acids Block Phenylalanin Transport into Bratn Tissue in Patients with Phenylketonuria, ”J. Cl in. Invest.. 103(8):1169-1178 (1999) ("Pietz"), der medtages heri ved nærværende henvisning). LNAA-supplementet indeholdt valin, methionin, isoleucin, leucin, tyrosin, histidin samt tryptophan. Basis-plasmaniveauet af Phe var 1 mM og hjernens niveau af Phe var 0,25 mM. Uden LNAA-supplement observerede Pietz, der medtages heri ved nærværende henvisning, en stigning i hjerne-Phe til 0,4 mM efter Phe-udfordring fulgt af forstyrret hjerneaktivitet på et EEG. Imidlertid blev Phe-indstrømningen i hjernen med sammenfaldende LNAA-supplement fuldstændigt blokeret, og der fandt ikke nogen nedbremsning sted af EEG-aktivitet. Disse forskningsstudier fik Nilab til at udvikle Prekunil, et kommercielt LNAA-supplement til behandling af PKU.
Eksempel 2 - formulering af LNAA supplement
Som angivet ovenfor har den foreliggende opfinder en teori om, at et LNAA-diætsupplement udformet til både at konkurrere med og undertrykke transport af Phe fra mavetarmkanalen ind i blodet og konkurrere med og undertrykke transport af Phe fra blodet gennem blodhjernebarrieren ind i hjernen kunne anvendes som PKU behandling. Mere specifikt er det teorien, at oral indgivelse af LNAA-supplementet ved hvert måltid skulle undertrykke Phe-tra nsporten fra mavetarmkanalen ind i blodet, således at 21 DK 2006 00148 U3 blodhjernebarrieretransportørsystemet ikke overvældedes af de høje niveauer af Phe, som typisk findes i en PKU patients blod.
Som det vil fremgå af Ligning 1 angiver betegnelsen [(aa)/Km] af hver aminosyre den pågældende aminosyres evne til at konkurrere med Phe ved et bæreproteinbindingssted. Som det vil fremgå af Tabel 1, er Leu, Tyr, Trp og Met LNNA, der skulle konkurrere effektivt med Phe ved blodhjernebarriere-bæreproteinet.
Om end der ikke er gjort store anstrengelser for at karakterisere affiniteten af forskellige LNNA over for bindingsstedet af bæreproteinet i mavetarmkanalen, angiver in vitro måling af LNAA hæmning af Phe-transporten i humane tarmepitelceller (Hidalgo et al., "Transport of a Large Neutral Arnino Acid (Phenylalanin) in a Human Intestinal Epithelial Cell Line: Caco-2.”. Biochim. Biophvs. Acta, 1028:25-30 (1990) (Hidalgo”), der medtages heri ved nærværende henvisning), at Leu var en stærk inhibitor, og at LNNA og basiske aminosyrer insteressant nok ser ud til at dele et bæreproteinbindingssted i tarmcellerne, idet Lys udviser en stærk hæmning af Phe-transporten. Tabel 4 angiver resultaterne af eksperimenterne for at bestemme aminosyrehæmningen af Phe-transporten i Caco-2-celler, hvor 10 μΜ Phe i bufferen påførtes monolag i nærvær af 1 mM koncentration af hver aminosyre, og Phe transporten hen over monolaget doseredes i forhold dertil i fravær af den konkurrerende aminosyre.
TABEL 4
Inhibitor % hæmning LNAA Leu 55% Tyr 45% Trp 36% 22 DK 2006 00148 U3
Basiske aminosyrer Lys 50% His 33%
Bemærk at Km-værdien for Phe ved tarmcelletransportsystemet måltes af Hidalgo, som medtages heri ved nærværende henvisning, til at være 0,56 mM, tæt ved den værdi på 1 mM, som rapporteret i Partridge, der medtages 5 heri ved nærværende henvisning. Bemærk også at variationen i Km mellem forskellige LNAA i tarmvæv (Tabel 3) er større end i blodhjernebarrieren. For eksempel er forholdet mellem Km-værdier for Phe/Leu/Met i tarmvæv 1/2/5, hvorimod det i blodhjernebarrieren er 1/1,25/1,58.
10 Det aktuelt i forbindelse med PKU-behandling anvendte LNAA-supplement er Prekunil, hvis sammensætning baseret på aminosyresammensætningen af human mælk vises i Tabel 5. På basis af observationer af hæmningen af Phe-transporten i Caco-2 celler (Hidalgo, der medtages heri ved nærværende henvisning), har opfinder af nærværende frembringelse 15 udformet alternative supplementer (også angivet i Tabel 5 som SuppMI og SuppM2), hvor Prekunil-niveauerne af Leu og Lys steg betragteligt. Stigningen i Leu menes at undertrykke Phe-transporten fra mavetarmkanalen og ind i blodet samt fra blodet og ind i hjernen yderligere. Stigningen i Lys menes at undertrykke Phe-transporten fra mavetarmkanalen ind i blodet 20 yderligere.
TABEL 5
Aminosyre Prekunil SuppMI SuppM2 (mg) (mmol) (mg) (mmol) (mg) (mmol) L-Tyr 194,1 1,07 194,1 1,07 195 1,08 L-Trp 61,1 0,30 61,1 0,30 51 0,25 L-Met 49,7 0,33 49,7 0,33 32 0,21 23 DK 2006 00148 U3 L-iLeu 31,5 0,24 31,5 0,24 35 0,22 L-Threo 32,8 0,28 32,8 0,28 32 0,27 L-Val 32 0,27 32 0,27 35 0,30 L-Leu 30 0,24 130 1,00 80 0,61 L-His 31,3 0,20 31,3 0,20 20 0,13 L-Arg 34 0,20 34 0,20 0 0 L-Lys 0 0 0 0 20 0,14 Total aminosyre (aa) 496,5 3,13 596,5 3,89 500 3,21 FOM-Km (app) for Phe 18,3 23,4 19,95
Idet [I(aa)/Km for hver aa]-betegrtelsen i Ligning 1 udtrykker i hvilken grad hver aminosyre i et supplement konkurrerer med Phe ved et givet transportsystem, og idet Km af Phe måltes ved blodhjemebarriere-5 transportsystemet, kan et mål for fordelene ved den påviselige Km for Phe i nærvær af hver af de i Tabel 5 angivne aminosyresupplementer udtrykkes ved summation af forholdene mellem antallet af mmol for hver aminosyre i supplementet divideret med dets Km. Dette "fordelstal" (i det følgende også betegnet ”FOM”) er en approximering af første orden, hvortil supplementet 10 kan undertrykke overførsel af Phe fra plasma ind i hjernen og angiver, at supplementerne ifølge den foreliggende frembringelse skulle tilvejebringe en effektivitet, der er 28% (SuppMI) og 9% (SuppM2) højere for så vidt angår undertrykkelse af Phe-transporten fra plasma ind i hjernen sammenlignet med Prekunil. Det skal imidlertid bemærkes at SuppM2-supplementet er 15 udformet til at optimere konkurrencen med Phe ved mavetarmkanaltransportøren med kun en deraf følgende lille forbedring i FOM-Km(app) for konkurrence med Phe ved blodhjernebarrieren.
24 DK 2006 00148 U3
Km-værdier for ikke-Phe LNAA ved mavetarmkanal-transportsystemet kendes ikke for samtlige ikke-Phe LNAA (Tabel 3), og der kan således ikke beregnes lignende konkurrencebetingelser for supplementerne ifølge den foreliggende frembringelse. Imidlertid tyder Caco-2 celledata i henhold til Hidalgo, der medtages heri ved nærværende henvisning, som angivet i Tabel 4 under den foreliggende hypotese på, at Leu og Lys skulle være effektive til at undertrykke Phe-transporten ud af mavetarmkanalen og ind i blodet. Således vil en øgning af et supplement, såsom Prekunil, med yderligere leucin og lysin, som det er tilfældet i SuppM2-supplementet, skulle kunne øge konkurrencen med Phe ved mavetarmkanlatransportøren og dermed reducere plasmaens Phe-tilførsel til blodhjernebarrieren.
Eksempel 3 - Virkning af prekunil. SuppMI og SuppM2 på Phe-niveauerne i museplasma
Supplementerne SuppMI og SuppM2 blev indgivet til mus med PKU, genotype ENU 2/2 med tegn på klassisk PKU i enkeltstående orale doser på 0,5g/kg, og plasmaphenylalanin-niveauerne overvågedes 0, 3, 6 og 24 timer efter indgivelse af dosen. Det bemærkes, at 0,5g/kg er en relativt lav dosis supplement, idet Prekunil typisk indgives med 1 g/kg. Det er velkendt, at LNAA-supplementer typisk undertrykker phenylalanin-plasmaniveauerne i adskillige timer efter indtagelse, hvorefter virkningen aftager, således at det kan være nødvendigt med en dosis til hvert måltid. Således antoges den efter seks timer opnåede værdi for phenylalantnakkumulering at være en indikator for, i hvilken grad phenylalaninakkumuleringen var blevet undertrykt.
Data for en enkelt mus (P448), som ikke fik noget supplement, en enkelt mus (P455), doseret med det kommercielle supplement Prekunil, for en enkelt mus (P430) doseret med Prekonil forstærket med 35 mg Leu, for to mus (P456 og P259) doseret med Prekunil plus 100 mg Leu (dvs. SuppMI), og på to mus (P433 og P482) doseret med SuppM2-supplementet vil fremgå af 25 DK 2006 00148 U3 nedenstående Tabel 6. Mere specifikt viser Tabel 6 Plasma-Phe-niveauer (mg/dl) hos mus, hvortil der er indgivet LNAA-supplementer (0,5g/kg, enkelt dosis) målt 0, 3, 6 og 24 timer efter indgivelse af dosen.
5 TABEL 6
Tid (timer) Kontrol Prekunil Prekunil + 35 mg Leu Prekunil + 10 mg Leu (SuppMI) SuppM2 P448 P455 P430 P456 P259 P433 P482 0 33,20 27,14 27,23 25,37 27,22 18,69 21,10 3 30,91 24,23 26,02 23,20 25,57 14,63 16,86 6 28,91 22,17 25,21 17,49 19,02 13,68 15,39 24 30,14 20,89 27,13 20,88 21,42 20,06 23,78 Når Prekunil-supplementet forstærkes med 100 mg Leu (SuppMI) medfører en aminosyre, der skulle konkurrere effektivt med Phe ved bindingsstederne for bæreproteiner i både tarmvæv og blodhjernebarrieren, således en 10 betydelig undertrykkelse af Phe-plasmaniveauet. Hvor Prekunil i sig selv medførte en 20% reduktion af plasma-Phe, medførte SuppMI-supplementet en 30% reduktion af plasma-Phe seks timer efter indgivelse af dosis for så vidt angår begge de testede mus. Forstærkningen af supplementet med såvel leucin som lysin for at ramme mavetarmkanaltransportøren, som det er 15 tilfældet med SuppM2, medførte en 70% reduktion af plasma-Phe seks timer efter indgivelse af dosis. Den excellente Phe-undertrykkelse af SuppM2-supplementet er en indikation af dets evne til at konkurrere mere effektivt med Phe-transporten ved mavetarmkanaltransportøren end de øvrige supplementer, samtidig med at evnen til at konkurrere på lignende måde ved 20 blodhjernebarrieretransportøren opretholdes.
DK 2006 00148 U3 26
Plasma-tyrosinanalyse for mus, hvortil der er indgivet SuppM2, angav stabile niveauer på 0,58-0,50 mg/dl og 0,44-0,40 mg/dl tyrosin gennem hele det 24 timer lange eksperiment for mus P433 henholdsvis mus P482.
Det vil forstås, at SuppMI og SuppM2 ikke nødvendigvis repræsenterer optimale LNAA-supplementsammensøetninger til behandling af PKU. For eksempel kan LNAA-supplementerne modificeres således, at de nødvendige hjerneniveauer af neurotransmitterpræcurseraminosyrer opretholdes, f.eks. tyrosin og tryptophan, samtidig med at supplementets konkurrence med Phe ved mavetarmkanaltransportøren forbedres, og konkurrencen af supplementet med Phe ved blodhjemebarrieretransportøren opretholdes.
27 DK 2006 00148 U3
Bruqsmodeikrav: 1. LNAA-supplement omfattende et eller flere LNAA og yderligere omfattende Lys.
2. LNAA-supplement ifølge krav 1, hvor LNAA-supplementet omfatter Leu.
3. LNAA-supplement ifølge krav 2, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1.
4. LNAA-supplement ifølge krav 2, hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1.
5. LNAA-supplement ifølge krav 2, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1; og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1.
6. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1 til 5, hvor LNAA-supplementet er i det væsentlige frit for phenylalanin.
7. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1 til 6, hvor LNAA-supplementet omfatter Lys og Tyr og/eller Trp og/eller Met og/eller iLeu og/eller Thr og/eller Val og/eller Leu og/eller His og/eller Arg samt eventuelt hensigtsmæssige hjælpe- og tilsætningsstoffer i form af andre aminosyrer, vitaminer, mineraler, excipienser, diluenter, bærestoffer, granulerende og opløsende midler, bindemidler, smøremidler, befugtningsmidler og/eller konserveringsmidler.
8. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1 til 7, hvor LNAA-supplementet omfatter Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, His og Lys.
28 DK 2006 00148 U3 9. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1 til 7, hvor LNAA-supplementet omfatter Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, His, Arg og Lys, 10. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1 til 7, hvor LNAA-supplementet omfatter Tyr, Trp, Met, iLeu, Thr, Val, Leu, Arg og Lys.
11. LNAA-supplement ifølge ethvert af kravene 1-10 i form af tabletter, som er coatede eller ikke-coatede 12. Medikament til behandling af et individ, der lider af phenylketonuri og/eller phenylalanæmi, ved enteral indgivelse til individet, kendetegnet ved, at det indeholder et LNAA-supplement, der omfatter et eller flere LNAA og som yderligere omfatter Lys.
13. Medikament ifølge krav 12, hvor LNAA-supplementet omfatter Leu.
14. Medikament ifølge krav 13, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end ca. 0,5:1.
15. Medikament ifølge krav 13, hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end ca, 0,5:1.
16. Medikament ifølge krav 13, hvor vægtforholdet mellem Leu og iLeu i LNAA-supplementet er større end 0,5:1; og hvor vægtforholdet mellem Leu og Val i LNAA-supplementet er større end 0,5:1.
17. Medikament ifølge ethvert af kravene 12 til 16, hvor LNAA-supplementet er i det væsentlige frit for phenylalanin.
DK200600148U 2003-07-28 2006-05-22 LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme DK200600148U3 (da)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49047303P 2003-07-28 2003-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK200600148U3 true DK200600148U3 (da) 2006-10-13

Family

ID=34193087

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK04801850.1T DK1660067T4 (da) 2003-07-28 2004-04-19 Fremgangsmåder og materialer til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme
DK08001078.8T DK1920769T3 (da) 2003-07-28 2004-04-19 Fremgangsmåder og materialer til behandling af tilstande associeret med metaboliske sygdomme
DK200600147U DK200600147U4 (da) 2003-07-28 2006-05-22 LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme
DK200600148U DK200600148U3 (da) 2003-07-28 2006-05-22 LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK04801850.1T DK1660067T4 (da) 2003-07-28 2004-04-19 Fremgangsmåder og materialer til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme
DK08001078.8T DK1920769T3 (da) 2003-07-28 2004-04-19 Fremgangsmåder og materialer til behandling af tilstande associeret med metaboliske sygdomme
DK200600147U DK200600147U4 (da) 2003-07-28 2006-05-22 LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20050027006A1 (da)
EP (2) EP1920769B1 (da)
CN (1) CN1856300B (da)
AT (1) ATE401069T2 (da)
DE (1) DE602004015115D1 (da)
DK (4) DK1660067T4 (da)
ES (2) ES2404049T3 (da)
HK (1) HK1098060A1 (da)
PL (2) PL1920769T3 (da)
PT (2) PT1920769E (da)
SI (1) SI1920769T1 (da)
WO (1) WO2005016330A1 (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050027006A1 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Reuben Matalon Methods and materials for treating conditions associated with metabolic disorders
US20100317562A1 (en) * 2007-03-23 2010-12-16 Lynn Paolella Dietary Compositions
WO2016003263A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 N.V. Nutricia Amino acid based diet with improved taste
EP3937922A4 (en) * 2019-03-14 2022-11-30 Hemoshear Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF ORGANIC ACIDEMIA

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832465A (en) * 1971-12-09 1974-08-27 H Ghadimi Injectable amino acid composition commensurate to the anabolic need of the body and method of using same
DE2654820C3 (de) † 1976-12-03 1986-07-31 Maizena Gmbh, 2000 Hamburg Aminosäuregemisch
US4209531A (en) * 1978-09-13 1980-06-24 Children's Hospital Medical Center Method for treating phenylketonuria
US4252822A (en) * 1979-12-26 1981-02-24 Children's Hospital Medical Center Method for treating phenylketonuria
DE3706402C1 (de) 1987-02-27 1988-07-07 Finckh Maschf Siebsegment fuer Filter zum Eindicken von Fasersuspensionen
US5026721A (en) * 1989-06-05 1991-06-25 Dudrick Stanley J Amino acid nutritional supplement and regimen for enhancing physical performance through sound nutrition
DE3926440A1 (de) 1989-08-10 1991-02-14 Voith Gmbh J M Entwaesserungseinrichtung insbesondere banddruckfilter
US5411757A (en) * 1989-11-09 1995-05-02 Buist; Neil R. M. Palatable balanced amino acid-modified diet
DE4037447C2 (de) * 1990-11-24 1994-06-01 Milupa Ag Phenylalaninfreies Diätetikum für juvenile und adulte Personen mit Phenylketonurie sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung
AU4842999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Arthrocare Corporation Systems and methods for electrosurgical ablation of viable body structures
US20050027006A1 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Reuben Matalon Methods and materials for treating conditions associated with metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PT1660067E (pt) 2008-10-27
EP1660067B2 (en) 2017-03-15
HK1098060A1 (en) 2007-07-13
US20110038932A1 (en) 2011-02-17
WO2005016330A1 (en) 2005-02-24
ATE401069T2 (de) 2008-08-15
ES2404049T3 (es) 2013-05-23
US8252596B2 (en) 2012-08-28
CN1856300A (zh) 2006-11-01
DE602004015115D1 (de) 2008-08-28
EP1660067A1 (en) 2006-05-31
PL1660067T3 (pl) 2009-01-30
PT1920769E (pt) 2013-04-10
SI1920769T1 (sl) 2013-07-31
EP1920769B1 (en) 2013-01-16
US20050027006A1 (en) 2005-02-03
DK1660067T4 (da) 2017-06-06
ES2310763T3 (es) 2009-01-16
US20120316215A1 (en) 2012-12-13
EP1660067A4 (en) 2006-08-30
CN1856300B (zh) 2012-04-11
DK200600147U1 (da) 2006-09-22
PL1920769T3 (pl) 2013-08-30
DK1660067T3 (da) 2008-11-10
DK1920769T3 (da) 2013-03-25
US9820956B2 (en) 2017-11-21
EP1660067B1 (en) 2008-07-16
PL1660067T5 (pl) 2018-02-28
DK200600147U4 (da) 2006-10-13
EP1920769A1 (en) 2008-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Harris et al. The absorption of orally supplied β-alanine and its effect on muscle carnosine synthesis in human vastus lateralis
Ostojic Guanidinoacetic acid as a performance-enhancing agent
Garlick Toxicity of methionine in humans
Visek An update of concepts of essential amino acids
DK200600148U3 (da) LNAA-supplement og medikament til behandling af lidelser forbundet med stofskiftesygdomme
J Ryan et al. Interorgan metabolism of amino acids in human health and disease
CN101022795B (zh) L-色氨酸与卡比多巴/苄丝肼的制剂
Derave et al. Creatine supplementation in health and disease: What is the evidence for long-term efficacy?
O'reilly et al. Phenylethylamine and schizophrenia
Mast et al. Impact of medication on protein and amino acid metabolism in the elderly: the sulfur amino acid and paracetamol case
US20200155553A1 (en) Arterial Oxygen Saturation Degree Improver
RU2360671C2 (ru) Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме
Pita et al. Orotic aciduria and plasma urea cycle‐related amino acid alterations in short bowel syndrome, evoked by an arginine‐free diet
Harris et al. Plasma glutamine concentrations in the horse following feeding and oral glutamine supplementation
WO2021198400A1 (en) Compositions containing amino acids and methods of using such compositions for treating sarcopenia
Dalton et al. Metabolism of orally administered branched-chain α-keto acids.
Blancquaert Muscle carnosine homeostasis: a unique set of regulatory mechanisms
US20210322353A1 (en) Nutritional composition for the treatment of metabolic diseases
Alkaissi et al. A Novel Finding of Increased ß-Aminoisobutyric Acid Levels in Classic Homocystinuria With Homocysteine-Lowering Treatment
RU2007171C1 (ru) Способ лечения алкоголизма
Wass et al. L-lysine as adjunctive treatment in patients with schizophrenia: Results from a proof-of-concept study
Braverman The Healing Nutrients Within (Volume 2 of 2)(EasyRead Edition)
Rawitch et al. Medical Biochemistry
Bellinger The effect of oral creatine supplementation on one hour cycling performance and metabolism
Braverman The Healing Nutrients Within (Volume 2 of 2)(EasyRead Large Bold Edition)

Legal Events

Date Code Title Description
UYA Request for examination filed (utility model)
UUP Utility model expired

Expiry date: 20140419