RU2301678C1 - Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения - Google Patents
Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2301678C1 RU2301678C1 RU2006118494/15A RU2006118494A RU2301678C1 RU 2301678 C1 RU2301678 C1 RU 2301678C1 RU 2006118494/15 A RU2006118494/15 A RU 2006118494/15A RU 2006118494 A RU2006118494 A RU 2006118494A RU 2301678 C1 RU2301678 C1 RU 2301678C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- neurons
- glu
- asp
- arg
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 11
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 14
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 7
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 4
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N (4s)-2-benzyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRZKNOOOBWXSU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[3-carboxy-1-[[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238090 Astacus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 2
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QSJNAFJALFWFMT-UHFFFAOYSA-N meridine Chemical compound N1C=CC(=O)C2=C1C(=O)C1=NC=CC3=C(C=CC=C4)C4=NC2=C13 QSJNAFJALFWFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PSZNHSNIGMJYOZ-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Arginine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N PSZNHSNIGMJYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 BOC - tert-butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000037169 Retrograde Degeneration Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004462 astrocytic glia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000981 basic dye Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 230000002895 hyperchromatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- OAOLUMBCOYAIHV-UHFFFAOYSA-N lead;nitric acid Chemical compound [Pb].O[N+]([O-])=O OAOLUMBCOYAIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005230 lumbar spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000002487 multivesicular body Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002729 polyribosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лекарственным средствам для лечения заболеваний, травм, а также последствий травм центральной нервной системы и может быть использовано как средство, стимулирующее регенерацию нейронов. Предлагается фармацевтическая композиция, стимулирующая регенерацию нейронов, содержащая в качестве активного начала эффективное количество пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] и фармацевтически приемлемый носитель. Предлагается пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1], обладающий способностью стимулировать регенерацию нейронов. Предлагается способ стимулирования регенерации нейронов, заключающийся во введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] в дозе 0,01-100 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Изобретение обеспечивает создание пептида, стимулирующего регенерацию нейронов, а также фармацевтической композиции, содержащей этот пептид в качестве активного начала, использование которой стимулирует регенерацию нейронов за счет восстановления синтеза тканеспецифических белков, антиоксидантного действия, нормализации метаболизма и биоэлектрической активности нейронов. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам для лечения заболеваний, травм, а также последствий травм центральной нервной системы и может быть использовано как средство, стимулирующее регенерацию нейронов.
Известны препараты, оказывающие влияние на метаболизм и интегративные функции мозга: церебролизин, пирацетам, энцефалолизад; обеспечивающие нормализацию мозгового и системного кровообращения: стугерон, кавинтон; направленные на купирование психопатологических проявлений: меридин, амитриптилин; обладающие способностью изменять биоэлектрическую активность головного мозга: фенобарбитал, конвулекс; воздействующие на ликвородинамические нарушения: верошпирон, фуросемид (Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств, М.: Издательство Ремедиум, т.2, 2002).
Известен синтетический пептидный препарат, стимулирующий функциональную активность нейронов (патент РФ №2155063, 1999 г.).
Известные средства, обладают только функциональным воздействием, а именно улучшают метаболические процессы в структурах нервной системы и повышают ее устойчивость к патогенным воздействиям.
Необходимо отметить, что средства, обладающие свойством воздействовать на процесс регенерации нейронов, в уровне техники не обнаружены.
В настоящее время продолжает увеличиваться число пациентов с различными заболеваниями головного мозга, травмами, а также последствиями травм центральной нервной системы, поэтому актуальна разработка новых групп препаратов, в том числе биологически активных пептидных соединений, обладающих свойством регенерировать нейроны.
Структурных аналогов, представленных в уровне техники, предлагаемый пептид не имеет.
Настоящим изобретением поставлена и решена задача получения пептида, который обладает биологической активностью, проявляющейся в стимулировании регенерации нейронов и фармацевтической композиции, содержащей этот пептид в качестве активного начала, а также способа ее применения.
Технический результат изобретения заключается в создании пептида, стимулирующего регенерацию нейронов, а также фармацевтической композиции, содержащей этот пептид в качестве активного начала, использование которой стимулирует регенерацию нейронов за счет восстановления синтеза тканеспецифических белков, антиоксидантного действия, нормализации метаболизма и биоэлектрической активности нейронов.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.
Одним из объектов предложенной группы изобретений является фармацевтическая композиция, стимулирующая регенерацию нейронов, содержащая в качестве активного начала эффективное количество пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] и фармацевтически приемлемый носитель.
При этом фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для парентерального введения.
Другой аспект настоящего изобретения касается пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1].
Обнаружено, что пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] обладает способностью стимулировать регенерацию нейронов. Предлагается применение пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] для приготовления лекарственного средства, стимулирующего регенерацию нейронов.
Следующий аспект настоящего изобретения касается способа стимулирования регенерации нейронов, заключающегося во введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] в дозе 0,01-100 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
При этом введение осуществляют парентерально.
Пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH получают классическим методом пептидного синтеза в растворе.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученные в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области.
Стимулирующее действие пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на регенерацию и интегративные функции нейронов выявлено при его экспериментальном изучении. Изучение биологической активности пептида проводили на эксплантатах коры головного мозга, в экспериментальных моделях травматического повреждения головного и спинного мозга, гипоксии и у больных с отдаленными последствиями черепно-мозговой травмы.
Понятие «фармацевтическая композиция» подразумевает различные лекарственные формы, содержащие пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, которые могут найти лечебное применение в медицине в качестве средства, стимулирующего регенерацию нейронов.
Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, эффективное количество пептида H-Glu-Asp-Arg-OH как активное начало смешивают с фармацевтически приемлемым носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования.
Понятие "эффективное количество" подразумевает использование такого количества активного начала, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
Носитель может иметь различные формы, которые зависят от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм.
Для парентерального введения носитель обычно включает физиологический раствор или стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, способствующие стабильности или для сохранения стерильности.
Сущность изобретения поясняется фигурой и таблицами.
В Таблице 1 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на морфологические и биохимические показатели периферической крови морских свинок при изучении токсичности.
На чертеже показано влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на развитие эксплантатов коры головного мозга.
В Таблице 2 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на процессы перекисного окисления липидов и пероксидации белков в коре головного мозга крыс при гипоксии.
В Таблице 3 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака.
В Таблице 4 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на показатели выполнения больными корректурной пробы.
В Таблице 5 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на изменение у больных альфа-индекса ЭЭГ.
Изобретение иллюстрируется примером синтеза пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH (пример 1), примерами изучения токсичности и испытания биологической активности пептида (примеры 2, 3, 4, 5, 6 и 7), а также примером результатов клинического применения пептида, демонстрирующим его фармакологические свойства и подтверждающим возможность достижения лечебного эффекта (пример 8).
Пример 1. Синтез пептида H-Glu-Asp-Arg-OH
1. Название соединения: глутамил-аспартил-аргинин.
2. Структурная формула:
3. Брутто-формула без противоиона: C15H26N6О8.
4. Молекулярный вес без противоиона: 418,40.
5. Противоион: ацетат.
6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха.
7. Способ синтеза: пептид получен классическим методом синтеза в растворе по схеме:
ВОС - трет.бутилоксикарбонильная группа,
OSu - N-оксисукцинимидный эфир,
DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид,
OBzl - бензиловый эфир,
TFA - трифторуксусная кислота,
HOBt - N-оксибензотриазол,
Z - бензилоксикарбонильная группа.
6. Характеристики готового препарата:
- содержание основного вещества: 98,01% (по ВЭЖХ, 220 нм),
- ТСХ - индивидуален, Rf=0,65 (ацетонитрил-вода 1:3),
- содержание влаги: 6%,
- рН 0,01% раствора: 4,88,
- Удельное оптическое вращение: [α]D 22:-33° (с=1, Н2О), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример синтеза:
1) BOC-Glu(OBzl)-OSu, N-оксисукцинимидный эфир N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовой кислоты (I).
N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовую кислоту BOC-Glu(OBzl)-OH (33,7 г, 0,1 моль) растворяли в 50 мл N,N'-диметилформамида, охлаждали до температуры -10°С, добавляли при перемешивании охлажденные (4-6°С) растворы N,N'-дициклогексилкарбодиимида (23,0 г, 0,11 моль) в 30 мл N,N'-диметилформамида и N-гидроксисукцинимида (13,0 г, 0,11 моль) в 20 мл N,N'-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при охлаждении льдом и далее в течение 1 суток при комнатной температуре. Выпавшую N,N'-дициклогексилмочевину отфильтровывали и полученный раствор активированного эфира использовали без выделения на следующей стадии.
2) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH, N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартат (II).
(β-Бензил)аспарагиновую кислоту H-Asp(OBzl)-OH (28,0 г, 0,12 моль) и 36 мл (0,12 моль) триэтиламина суспендировали в 50 мл N,N'-диметилформамида и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили порциями раствор активированного эфира BOC-Glu(OBzl)-OSu (I), полученный на предыдущей стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем подкисляли 0,5 н. серной кислотой до рН 2-3 и экстрагировали этилацетатом 4×50 мл. Вытяжки объединяли и последовательно промывали 0,5 н. H2SO4 3×50 мл, водой 2×50 мл, 5% раствором NaHCO3 2×50 мл, водой 2×50 мл, насыщенным раствором NaCl 2×50 мл. Органический слой сушили над Na2SO4, упаривали растворитель в вакууме, остаток кристаллизовали под гексаном. Получено 50 г продукта (92%). Rf=0,34 (бензол-ацетон 2:1).
3) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Arg-OH (III), N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартиларгинин (III).
2,4 г (10 ммоль) гидрохлорида аргинина HCl H-Arg-OH суспендировали в 10 мл диметилформамида и перемешивали в течение 24 ч. Отдельно 2,4 г (4,4 ммоль) защищенного пептида (II) и 0,8 г (6 ммоль) оксибензотриазола растворяли в 10 мл диметилформамида и охлаждали до температуры -10°С. Затем добавляли охлажденный до этой же температуры раствор 1,25 г (6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в 5 мл диметилформамида. Активированный эфир получали в течение 20 мин, далее к полученному реагенту прибавляли суспензию аргинина и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Выпавшую дициклогексилмочевину отфильтровывали, фильтрат подкисляли 0,5 н. серной кислотой до рН 3. Экстрагировали 3×20 мл н-бутиловым спиртом, насыщенным водой. Объединенные вытяжки промывали водой и органический растворитель упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали под эфиром. Перекристаллизация из изопропилового спирта, сушили в вакууме над КОН. Получено 800 мг продукта (26%). Rf=0,87 (н-бутанол-вода-уксусная к-та 4:1:1).
4) H-Glu-Asp-Arg-OH (IV), глутамил-аспартил-аргинин.
Защищенный трипептид BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Arg-OH (III) (0,80 г) растворяли в смеси метиловый спирт - вода (4:1) и гидрировали над катализатором Pd/C (5%) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над КОН и P2O5. Далее продукт растворяли в 2 мл смеси хлористый метилен-трифторуксусная кислота (5:1) и выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту прохождения реакции деблокирования контролировали по ТСХ в системе ацетонитрил-вода (1:3). Растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над КОН.
Для очистки 300 мг препарата растворяли в 4 мл 0,01% трифторуксусной кислоты и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с обращенной фазой 50×250 мм Diasorb-130-C16T, 7mkm. Хроматограф Beckman System Gold, 126 Solvent Module, 168 Diode Array Detector Module. Условия хроматографирования: А: 0,1% TFA; В: MeCN/0,1% TFA, градиент В 0 → 50% за 100 мин. Объем пробы 5 мл, детекция при 215 нм, сканирование 190-600 нм, скорость потока 10 мл/мин. Отбирали фракцию 37,0-42,0 мин. Растворитель упаривали в вакууме при температуре не выше 40°С, упаривание многократно (5 раз) повторяли с 10 мл 10% раствора уксусной кислоты. Окончательно остаток растворяли в 20 мл деионизованной воды и лиофилизовывали.
Получено 120 мг очищенного препарата в виде аморфного белого порошка без запаха.
5) Анализ готового препарата.
- Содержание основного вещества определяли методом ВЭЖХ на колонке Phenomenex С 18 LUNA 4,6×150 mm. A: 0,1% TFA, В: MeCN; grad.B 0-100% in 10 min. Скорость потока 1 мл/ мин. Детекция при 220 нм, сканирование 190-600 нм, проба 20μl. Содержание основного вещества 98,01%.
- ТСХ: индивидуален, Rf=0,65 (ацетонитрил-вода 1:3, пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1ВЭ 8-12 мкм, проявление хлор/бензидин).
- Содержание влаги: 6% (гравиметрически по потере массы при сушке 20 мг при 100°С).
- рН 0,01% раствора: 4,88 (потенциометрически).
- Удельное оптическое вращение: [α]D 22:-33° (с=1, H2O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример 2. Изучение токсичности пептида H-Glu-Asp-Arg-OH
Общетоксическое действие пептида H-Glu-Asp-Arg-OH исследовали в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2000): острой токсичности при однократном введении препарата, а также подострой и хронической токсичности при длительном введении пептида.
Исследование по изучению острой токсичности проведено на 72 белых беспородных мышах-самцах с массой тела 20-22 г. Животные были рандомизированно разделены на 6 равных групп. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг в 0,25 мл стерильного 0,9% раствора Nad. Животным контрольной группы в том же объеме вводили 0,9% раствор NaCl.
Исследования по изучению подострой токсичности проведено на 65 белых беспородных крысах-самцах с массой тела 160-210 г. Ежедневно однократно животным подопытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы вводили в том же объеме стерильный 0,9% раствор NaCl. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови.
Исследования по изучению хронической токсичности проводили в течении 6 месяцев, исходя из длительности рекомендуемого клинического назначения препарата, на 84 морских свинках-самцах массой 270-310 г. Животные подопытных групп получали ежедневно однократно внутримышечно пептид в течение 6 мес. в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. В контрольной группе животным вводили по аналогичной схеме стерильный 0,9% раствор NaCl в том же объеме. У животных в периферической крови общепринятыми методами определяли количество эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), резистентность эритроцитов. Наряду с этим определяли содержание в сыворотке крови общего белка по методу Лоури, калия и натрия методом плазменной спектрофотометрии. После завершения эксперимента проводили патоморфологическое исследование головного и спинного мозга, спинномозговых ганглиев, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, семенников, гипофиза, сердца, легких, аорты, печени, почки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга.
При изучении острой токсичности установлено, что однократное введение исследуемого пептида животным в дозе, превышающей терапевтическую, рекомендованную для клинического применения, более чем в 5000 раз, не вызывает токсических реакций, что свидетельствует о большой терапевтической широте препарата.
Изучение подострой и хронической токсичности пептида свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз. При исследовании влияния пептида на морфологический состав и биохимические показатели периферической крови морских свинок через 3 и 6 месяцев после начала введения препарата достоверного изменения показателей не выявлено (Таблица 1).
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.
Отсутствие общетоксического действия позволяет рекомендовать фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного начала пептид Н-Glu-Asp-Arg-OH, для проведения клинических испытаний.
Пример 3. Влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на развитие эксплантатов коры головного мозга
Эксперименты проведены на 32 фрагментах коры головного мозга крыс линии «Wistar», массой тела 150-200 г. Питательная среда для культивирования эксплантатов состояла из 35% раствора Игла, 25% фетальной сыворотки теленка, 35% раствора Хенкса, 5% куриного эмбрионального экстракта, в среду добавляли глюкозу (0,6%), инсулин (0,5 ед./мл), пенициллин (100 ед./мл), глютамин (2мМ). Фрагменты коры головного мозга помещали в эту среду и культивировали в чашках Петри в термостате при температуре 36,7 С в течение 2 суток. В экспериментальную среду добавляли пептид H-Glu-Asp-Arg-OH до конечных концентраций 1, 10 и 100 нг/мл.
Критерием биологической активности служил индекс площади (ИП) - соотношение площади всего эксплантата вместе с зоной роста к исходящей площади фрагмента коры головного мозга. Достоверность различия сравниваемых средних значений ИП оценивали с помощью t-критерия Стъюдента. Значения ИП выражали в процентах, контрольное значение ИП принималось за 100%.
Зону роста контрольных эксплантатов коры составляли короткие нейриты, а также выселяющиеся клетки глии и фибробластоподобные клетки.
На чертеже показано влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на развитие эксплантатов коры головного мозга.
Установлено, что через 1 сутки культивирования происходило распластывание эксплантатов на коллагеновой подложке и начиналось выселение пролиферирующих и мигрирующих клеток по периферии эксплантата. На 3-и сутки культивирования при концентрации пептида H-Glu-Asp-Arg-OH 10 нг/мл наблюдалось достоверное повышение ИП эксплантатов на 37% по сравнению с контрольными значениями ИП. При исследовании эксплантатов коры на более длительных сроках культивирования - 7 дней - выявились те же эффекты нейрит-стимулирующего действия, в тех же концентрациях. Иногда наблюдалось статистически не достоверное уменьшение ИП эксплантатов, видимо, за счет ретракции нервных волокон при увеличении сроков культивирования.
Полученные результаты свидетельствуют о нейритстимулирующем действии пептида H-Glu-Asp-Arg-OH.
Пример 4. Влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на репаративные процессы в головном мозге крыс после черепно-мозговой травмы
Влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на репаративные процессы в головном мозге оценивали в модели острой тяжелой черепно-мозговой травмы. Динамику восстановления функций центральной нервной системы определяли путем тестирования координации движений и мышечного тонуса животных, а также их способности к обучению и воспроизведения условно-рефлекторного навыка.
У 24 белых беспородных крыс вызывали тяжелую компрессионную черепно-мозговую травму падающим свинцовым грузом. Через 1, 12, 48 и 96 часов 15 животным подопытной группы вводили внутримышечно пептид H-Glu-Asp-Arg-OH в дозе 10 мкг/кг в 0,5 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы по аналогичной схеме вводили стерильный физиологический раствор в том же объеме.
Оценку способности крыс к обучению и воспроизведению навыков проводили с помощью теста условного рефлекса активного избегания (УРАИ). Для оценки мышечного тонуса и координации движений крыс вращали на стержне с возрастающей скоростью и измеряли время удерживания.
Через 48 часов после травмы все выжившие животные не были способны к обучению. Через 96 часов после травмы в группе крыс, получавших пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, способных к обучению животных было в 2 раза больше, чем в контрольной группе. Через 30 суток показатели обучаемости у крыс, которым вводили пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, были также выше, чем в контроле.
Тяжелая черепно-мозговая травма вызывала у животных выраженный астеноневротический синдром, снижение координации и мышечного тонуса. Исследование по методу "вращающегося стержня" показало, что пептид H-Glu-Asp-Arg-OH способствовал восстановлению координации движений и мышечного тонуса через 48 часов после травмы (время удерживания на стержне было более чем в 2 раза выше, чем в контрольной группе).
Таким образом, применение исследуемого пептида H-Glu-Asp-Arg-OH приводило к значительному улучшению способности животных к обучению и воспроизведению условно-рефлекторного навыка, а также к нормализации мышечного тонуса и координации движений.
Свойство пептида H-Glu-Asp-Arg-OH, проявляющееся в стимулировании регенерации нейронов, отмечалось уже на 5 сутки после травмы, а к 14 суткам показатели обучаемости животных были близки к нормальным величинам.
При острой тяжелой черепно-мозговой травме происходит повреждение и гибель популяций нейронов серого вещества головного мозга. Ускоренное восстановление функций центральной нервной системы в раннем посттравматическом периоде под действием пептида H-Glu-Asp-Arg-OH свидетельствует о том, что пептид вызывает стимуляцию репаративных процессов в головном мозге.
Пример 5. Влияние H-Glu-Asp-Arg-OH на морфологические изменения в центральной нервной системе крыс при травме спинного мозга
Исследование проведено на взрослых крысах «Wistar» обоего пола, с массой тела 180-200 г. У животных подопытной группы, состоящей из 27 крыс, была воспроизведена модель травмы спинного мозга.
Животным наносилась травма в поясничном отделе спинного мозга по следующей методике. Анестезированной крысе на уровне последнего ребра через кожные покровы проводилось кратковременное сжатие боковых поверхностей позвонков корнцангом с силой на рабочих браншах 15 кг. Через 24 ч после нанесения травмы среди выживших крыс выделялось 2 группы.
Животным первой группы вводили внутримышечно ежедневно однократно пептид H-Glu-Asp-Arg-OH в дозе 10 мкг/кг в 0,5 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней, крысам второй (контрольной) группы по такой же схеме вводили стерильный физиологический раствор в том же объеме.
Животным обеих групп на 30 сутки проводились нейрогистологические исследования. Для исследования были взяты спинномозговые ганглии на уровне и выше уровня поражения, поясничные и шейные сегменты спинного мозга, участки моторной коры и пирамидных путей головного мозга. Нейрогистологическое исследование проводилось методами электронной и световой микроскопии.
Материал, взятый для изучения с помощью световой микроскопии, фиксировали в 96% спирте и 10% формалине, затем заливали в целлоидин с последующей окраской гематоксилин-эозином, а также методами Ниссля, Ван-Гизон, Вейгерта, Шпильмейера. Фиксацию и резку производили в соответствии с условиями применявшихся методов гистологической обработки и окраски материала.
Материал для электронно-микроскопических исследований фиксировали 2% осмиевой кислотой с какодилатным буфером, заливали в эпон-812 и контрастировали в азотнокислом свинце по Рейнольдсу. Предварительную оценку материала проводили на полутонких срезах. Ультратонкие срезы изучали на электронном микроскопе УЕМ-100СХ.
У всех крыс с травмой спинного мозга обнаруживались патоморфологические изменения нейронов в очаге поражения. Степень выраженности этих изменений была различной. У части нейронов определялась картина аксональной реакции. При этом клетки набухали, контуры их сглаживались. Нисслевские глыбки выглядели измельченными вплоть до пылевидных, с бледным прокрашиванием основными красителями. Определялось просветление кариоплазмы, ядро было сдвинуто к периферии. Значительная часть нейронов находилась в состоянии сморщивания. При этом клетки приобретали удлиненно-суженную форму с резкими угловатыми очертаниями. Глыбки хроматина, как и ядро, интенсивно прокрашивались. Были едва заметны ядрышки. Часть нервных клеток находилась в состоянии ишемических изменений. В них определялось значительное обеднение цитоплазмы тигроидным веществом, гиперхроматическое, слегка уменьшенное ядро, распавшееся в некоторых клетках на отдельные глыбки. Иногда по периферии нейрона, возле тела и отростков обнаруживались частицы в виде интенсивно окрашенных мелких зерен (перицеллюлярная инкрустация сетей Гольджи). В большинстве случаев обнаруживались нейроны в состоянии отечных изменений. Нисслевское вещество в них просматривалось в виде узкого ободка по периферии цитоплазмы. Контуры тел клеток выглядели размытыми. Вокруг ядра определялись участки расплавления цитоплазмы в виде светлых ободков. Отдельные нейроны находились в состоянии тяжелых изменений. Тела клеток выглядели набухшими с неравномерным хроматолизом. Отростки нейронов прокрашивались на большом протяжении. Некоторые клетки были как бы «изъедены». В них выявлялись неокрашенные участки в виде вакуолей неравномерной величины и неправильной формы. Реже в нейронах обнаруживались гипертрофированные глиальные элементы, что свидетельствовало о явлениях нейронофагии. Для данного типа изменений было характерно поражение ядра, которое уменьшалось в размерах, с резким гиперхроматозом, из-за которого практически не удавалось различить ядрышки. Обнаруживались изменения нейронов по типу острого набухания. При этом тела клеток выглядели набухшими. Определялось увеличение ядер с диффузным их прокрашиванием. В цитоплазме отмечалась мелкая зернистость, гомогенно окрашенная в светло-синий цвет. В отдельных зонах очага поражения определялась картина тяжелого деструктивного процесса, что выражалось в разреженности клеточных элементов, наличии очажков выпадения нервных клеток, особенно в передних рогах спинного мозга, где достаточно часто обнаруживались мелкие полости. В некоторых местах исчезновения нейронов отмечалось разрастание глиальной ткани. В большей степени сохранялись нервные клетки задних рогов спинного мозга. В вентральной части задних и в переднебоковых столбах спинного мозга наблюдались признаки диффузной демиелинизации нервных волокон, встречались очаги спонгиозности в виде отека белого вещества.
Описанная морфологическая картина наблюдалась у крыс обеих экспериментальных групп. Однако у животных контрольной группы значительно чаще встречались «тяжелые» и ишемические изменения нейронов в отличие от крыс, получавших инъекции пептида H-Glu-Asp-Arg-OH, в спинном мозге которых в основном обнаруживались клетки в состоянии «первичного раздражения».
У всех животных наблюдалась активная пролиферативная реакция астроцитарной глии, особенно фиброзных астроцитов. Клетки были деформированы, с пикноморфными ядрами и гомогенизированной цитоплазмой, лишенной отростков. У животных подопытной группы отмечалась более активная гиперплазия олигодендроглии. Среди ее клеток имелось множество отечных форм. Элементы микроглии находились в стадии умеренной пролиферации с явлениями фрагментации глиальных отростков.
В вышележащих отделах спинного мозга, в головном мозге животных контрольной группы выявлялись клеточные изменения по типу аксональной дегенерации.
При электронно-микроскопическом исследовании у крыс с травмой спинного мозга наблюдались выраженные изменения нейронов, их отростков, глиальных элементов и сосудов. В цитоплазме нейронов определялось уменьшение числа канальцев эндоплазматической сети, набухание цистерн аппарата Гольджи, большое количество окаймленных пузырьков, мелких и крупных лизосом. Характерным было наличие темных митохондрий с плотным матриксом, в котором не различались кристы. По периферии тел нервных клеток наблюдались крупные темные липиды с полосатой исчерченностью и значительных размеров вакуоли, представляющие собой мультивезикулярные тельца, образованные, вероятно, из набухших, потерявших рибосомы канальцев гранулярной эндоплазматической сети. В ядрах некоторых нейронов определялась дезинтеграция хроматина, который образовывал скопления причудливой формы, расположенные у плотной ядерной мембраны. У крыс, получавших пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, в цитоплазме нейрональных клеток отмечались признаки восстановления. Наблюдалось появление большого количества свободных рибосом и полирибосом, коротких профилей цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Определялось увеличение числа мелких цистерн аппарата Гольджи с отсутствием в нем признаков набухания. По периферии клеток встречались лишь единичные прозрачные вакуоли и темные тельца.
У всех животных обнаруживались значительные изменения миелиновых волокон. Так, выявлялось расщепление миелина, его искривление, сжатие внутренних осевых цилиндров и появление вследствие этого светлых пространств большого размера. У крыс опытной группы структура миелина части волокон восстанавливала свою гомогенность.
Обнаруживаемые изменения в синапсах проявлялись в филаментозной дегенерации постсинаптических образований. У крыс подопытной группы значительно чаще наблюдались синапсы обычной структуры (дендро-дендритические).
В вышележащих отделах у животных экспериментальных групп обнаруживались сходные изменения нервных клеток и их отростков. В нейронах определялись признаки функционального напряжения. В цитоплазме клеток отмечалось значительное количество лизосом, у части митохондрий не обнаруживались кристы. Наблюдалось умеренное набухание аппарата Гольджи. Выявлялось уплотнение кариоплазмы вследствие слишком компактного расположения хроматина в ядрах клеток. В нервных волокнах обнаруживалось умеренно выраженное расслоение миелина, сжатие осевых цилиндров.
У крыс после применения пептида H-Glu-Asp-Arg-OH описанные изменения проявлялись в меньшей степени. Кариоплазма имела обычный вид, более упорядочены были цистерны аппарата Гольджи. Канальцы эндоплазматической сети образовывали крупные вакуоли, содержащие остатки отработанных органоидов, для их утилизации. Однако в цитоплазме клеток по-прежнему обнаруживалось избыточное количество лизосом, определялись набухшие митохондрии с беспорядочно расположенными кристами. Миелиновые волокна гораздо чаще имели нормальный вид.
Таким образом, применение пептида H-Glu-Asp-Arg-OH животным с травмой спинного мозга оказывало стимулирующее действие на регенерацию нейронов спинного мозга.
Пример 6. Влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на интенсивность реакций свободнорадикального окисления в коре головного мозга крыс при гипоксии
Исследование проведено на 18 белых беспородных крысах. Пептид H-Glu-Asp-Arg-OH вводили животным внутрибрюшинно в дозе 1 мкг в 1,0 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl однократно ежедневно в течение 10 дней. Через 24 часа после окончания введения пептида животные подвергались воздействию гипоксической гипоксии. Гипоксию вызывали в барокамере проточно-вытяжного типа при атмосферном давлении в барокамере 0,029 МПа, что соответствует подъему на высоту 9000 м над уровнем моря. Скорость компрессии и декомпрессии составляла 0,005 Мпа в минуту. В барокамеру помещали поглотитель углекислоты и влаги. Животные находились в барокамере в условиях свободного поведения под постоянным наблюдением в течение 3 часов.
Об интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по уровню содержания начальных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и конечных продуктов - оснований Шиффа, играющих существенную роль в повреждении нейронов. Уровень пероксидации белков оценивали по содержанию карбонилпроизводных аминокислот в белках после взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином.
Установлено, что пептид H-Glu-Asp-Arg-OH подавлял образование продуктов ПОЛ в коре головного мозга. Под влиянием пептида статистически достоверно снижалось содержание диеновых конъюгатов и наблюдалась тенденция к снижению оснований Шиффа. Применение пептида также ингибировало наряду с ПОЛ и пероксидацию белков (Таблица 2).
Полученные данные свидетельствуют о том, что применение пептида H-Glu-Asp-Arg-OH у животных при воздействии гипоксии подавляет образование продуктов перекисного окисления липидов и пероксидации белков в коре головного мозга.
Пример 7. Влияние пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака Astacus leptodactilus
Для изучения in vitro влияния пептида H-Glu-Asp-Arg-OH на продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака Astacus leptodactilus последние выделяли путем аксотомии, поскольку принято считать, что такое выделение является моделью гибели клеток путем апоптоза.
Нейроны рецептора растяжения речного рака по своим электрофизиологическим, биологическим и структурным свойствам очень близки к центральным нейронам позвоночных. Они генерируют спайки с почти постоянной скоростью в течение 10-15 часов. Два симметричных нейрона (контроль и опыт), изолированных из абдоминального сегмента, помещали в камеры объемом 2 мл, наполненные раствором Harreveld's. Потенциалы действия нейронов регистрировались экстраклеточно с аксонов присасывающимися стеклянными пипеточными электродами, усиливались и записывались с помощью самописца Н-338. Одновременно с помощью двухканального аналогового частотомера и самописцев Н-339 регистрировалась частота потенциалов действия. В начале эксперимента частота импульсации экспериментальных и контрольных нейронов была установлена на отметке 10-15 Гц путем натяжения мышцы. После 1 часа стабильной генерации спайков с постоянной скоростью в экспериментальную емкость добавляли пептид H-Glu-Asp-Arg-OH в концентрации 10 мкг/мл. Активность нейронов непрерывно записывалась до спонтанного прекращения генерации спайков. Время жизни нейронов сравнивалось в каждой паре. Всего использовали 10 пар нейронов. При спонтанном прекращении импульсации изолированного нейрона после 8-10 часов сравнительно стабильной работы с заданной частотой появлялись сначала небольшие флуктуации частоты длительностью несколько секунд, потом появлялись более медленные ритмы с периодом в несколько минут. Средняя частота потенциалов действия снижалась, затем начиналось выпадение отдельных импульсов, импульсация приобретала хаотический характер и быстро затухала. Установлено, что пептид H-Glu-Asp-Arg-OH удлинял продолжительность жизни изолированных нейронов на 15%, в среднем с 11,9 до 13,7 часов (Таблица 3). Замедление гибели нейронов под воздействием пептида H-Glu-Asp-Arg-OH свидетельствует о нейропротекторном эффекте пептида, связанном с его влиянием на электрофизиологические мембранные процессы и внутриклеточный метаболизм в нейронах.
Пример 8. Эффективность применения пептида H-Glu-Asp-Arg-OH у больных с отдаленными последствиями черепно-мозговой травмы
Исследование проведено с участием 25 больных в возрасте 31-60 лет с последствиями черепно-мозговой травмы, разделенных на 2 группы методом рандомизации. Давность перенесенных больными черепно-мозговых травм составляла от 1 до 10 лет. Больных основной группы разделили на 3 подгруппы по степени выраженности последствий черепно-мозговой травмы. Больным основной группы с наиболее выраженными последствиями черепно-мозговой травмы вводили фармацевтическую композицию, содержащую пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, ежедневно однократно внутримышечно в дозе 5,0 мг в 1 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней. Больным основной группы с последствиями черепно-мозговой травмы средней степени тяжести вводили фармацевтическую композицию, содержащую пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, ежедневно однократно внутримышечно в дозе 10,0 мкг в 1 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней. Больным основной группы с отдаленными последствиями черепно-мозговой травмы легкой степени тяжести вводили фармацевтическую композицию, содержащую пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, ежедневно однократно внутримышечно в дозе 1,0 мкг в 1 мл стерильного физиологического 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней. Больным контрольной группы по аналогичной схеме вводили в том же объеме стерильный физиологический 0,9% раствор NaCl. После применения фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, у больных хороший клинический результат наблюдался в 59,4% случаев, удовлетворительный - в 31,9%, отсутствие положительного эффекта - 8,7%. Отрицательного влияния фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, на состояние больных не отмечено. Больные отмечали улучшение памяти, уменьшение интенсивности и длительности головных болей, появление эмоциональной уравновешенности, чувства отдыха после ночного сна. Оценка влияния фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, на интегральную функцию головного мозга - внимание и на биоэлектрическую активность головного мозга исследовались с помощью корректурной пробы и электроэнцефалографии. У больных основных групп после лечения с применением фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH в разных дозировках, достоверно возросло количество просмотренных знаков и уменьшилось количество ошибок при выполнении корректурной пробы (Таблица 4). В группах больных, получавших лечение с применением фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH в разных дозировках, получены лучшие результаты при анализе динамики выполнения корректурной пробы до и после лечения по сравнению с контрольной группой. Это выражалось в отсутствии резких колебаний в количестве просмотренных знаков за равные отрезки времени, наличии периода "врабатываемости" к середине выполнения задания и постепенном снижении кривой к концу задания, что свидетельствует о большей устойчивости внимания у больных основных групп. Для оценки влияния фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Arg-OH, на биоэлектрическую активность головного мозга проводился расчет альфа-индекса до и после лечения. Наиболее выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга наблюдались у больных основных групп после лечения с применением фармацевтической композиции, содержащей пептид Н-Glu-Asp-Arg-OH: у них под влиянием лечения произошло достоверное увеличение альфа-индекса (Таблица 5). Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о воздействии фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала эффективное количество пептида H-Glu-Asp-Arg-OH, на интегративную функцию клеток головного мозга у больных после перенесенной черепно-мозговой травмы за счет стимуляции регенерации нейронов.
| Таблица 1 | ||||
| Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | ||||
| Показатель | Введение пептида H-Glu-Asp-Arg-OH (1 мкг/кг) | |||
| 3 месяца | 6 месяцев | |||
| Контроль (n=24) | Пептид (n=24) | Контроль (n=24) | Пептид (n=24) | |
| Эритроциты, ×1012/л | 5,3±0,6 | 5,4±0,4 | 5,4±0,3 | 5,3±0,6 |
| Гемоглобин, г/л | 14,2±1,4 | 14,3±1,6 | 14,5±1,3 | 14,5±1,7 |
| Ретикулоциты, % | 1,3±0,07 | 1,3±0,1 | 1,1±0,05 | 1,2±0,04 |
| Тромбоциты, ×109/л | 143,7±7,9 | 145,1±7,8 | 144,5±8,6 | 145,2±8,3 |
| Лейкоциты, ×109/л | 9,4±0,5 | 10,0±0,5 | 9,6±0,5 | 9,4±0,8 |
| Нейтрофилы палочкоядерные, % | 0,31±0,04 | 0,32±0,05 | 0,33±0,04 | 0,34±0,07 |
| Нейтрофилы сегментоядерные, % | 45,8±2,1 | 46,4±2,1 | 46,2±3,5 | 44,7±2,7 |
| Эозинофилы, % | 0,69±0,05 | 0,71±0,06 | 0,72±0,04 | 0,68±0,05 |
| Базофилы, % | 0,61 ±0,04 | 0,65±0,07 | 0,72±0,03 | 0,67±0,08 |
| Моноциты, % | 2,5±0,02 | 2,4±0,07 | 2,6±0,06 | 2,4±0,03 |
| Лимфоциты, % | 48,9±2,5 | 51,4±2,1 | 51,3±2,7 | 50,5±1,9 |
| СОЭ, мм/ч | 1,69±0,05 | 2,07±0,04 | 2,01±0,05 | 1,88±0,03 |
| Резистентность эритроцитов, % NaCl | ||||
| - максимальная | 0,41±0,02 | 0,43±0,06 | 0,42±0,04 | 0,42±0,03 |
| - минимальная | 0,32±0,05 | 0,30±0,01 | 0,34±0,04 | 0,31 ±0,05 |
| Общий белок в сыворотке крови, г/л | 72,9±3,1 | 71,4±2,6 | 73,1±3,4 | 72,6±3,2 |
| Натрий в сыворотке крови, ммоль/л | 153,9±5,7 | 155,2±5,9 | 155,5±6,2 | 153,2±7,4 |
| Калий в сыворотке крови, ммоль/л | 5,1±2,3 | 5,1±2,4 | 5,2±2,1 | 5,3±1,8 |
| Таблица 2 | |||
| Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |||
| Показатель | Группа животных | ||
| Контроль(гипоксия) | Пептид H-Glu-Asp-Arg-OH + гипоксия | ||
| Диеновые конъюгаты (нмоль/г ткани) | 42,15±2,35 | 28,57±1,84* | |
| Основания Шиффа (у.ед./г ткани) | 317,0±24,7 | 255,4±26,8 | |
| Уровень пероксидации белков (мкмоль/мг белка) | 9,69±0,32 | 4,68±0,07* | |
| * - Р<0,01 по сравнению с контролем. | |||
| Таблица 3 | |||
| Продолжительность жизни изолированных нейронов речного рака (ч) | |||
| Контроль | Пептид H-Glu-Asp-Arg-OH | ||
| 11,9±0,3 | 13,7±0,2* | ||
| * - Р<0,05 по сравнению с контролем. | |||
| Таблица 4 | |||
| Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |||
| Группа больных | Количество просмотренных знаков | Количество ошибок | |
| Здоровые | 2874,6±93,4 | 2,7±0,3 | |
| Больные до лечения | 1519,1±141,7 | 12,6+1,3 | |
| Больные после лечения с применением общепринятых средств | 1967,5+122,4* | 9,7+1,2* | |
| Больные основных групп после лечения с применением пептида H-Glu-Asp-Arg-OH | 2429,6±105,3*# | 6,4+1,1*# | |
| * - Р<0,05 по сравнению с показателем у больных до лечения; # - Р<0,05 по сравнению с показателями у больных после лечения с применением общепринятых средств. |
|||
| Таблица 5 | |||
| Группа больных | Альфа-индекс | ||
| Здоровые | 52,9±3,2 | ||
| Больные до лечения | 35,7±1,6 | ||
| Больные после лечения с применением общепринятых средств | 42,4+2,8* | ||
| Больные основных групп после лечения с применением пептида H-Glu-Asp-Arg-OH | 47,9±3,1*# | ||
| * - Р<0,01 по сравнению с показателями у больных до лечения. # - Р<0,05 по сравнению с показателями у больных после лечения с применением общепринятых средств. |
|||
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция, стимулирующая регенерацию нейронов, характеризующаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество пептида глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-ОН последовательности 1 [SEQ ID NO:1] и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в форме, подходящей для парентерального введения.
3. Пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1].
4. Пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы: H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1], обладающий способностью стимулировать регенерацию нейронов.
5. Пептид по п.4 для приготовления лекарственного средства, стимулирующего регенерацию нейронов.
6. Способ стимулирования регенерации нейронов центральной нервной системы, заключающийся во введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала пептид глутамил-аспартил-аргинин общей формулы H-Glu-Asp-Arg-OH последовательности 1 [SEQ ID NO:1] в дозе 0,01-100 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что введение осуществляют внутримышечно.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006118494/15A RU2301678C1 (ru) | 2006-05-30 | 2006-05-30 | Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| EA200601580A EA010157B1 (ru) | 2006-05-30 | 2006-09-27 | Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| DK06843998T DK2024388T3 (da) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Peptidsubstans, der stimulerer neuroner hos det centrale nervesystem, farmaceutisk komposition med dens base og fremgangsmåde til applicering deraf |
| DE602006009848T DE602006009848D1 (de) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Die regeneration von neuronen des zentralen nervensystems stimulierende peptidsubstanz, darauf basierende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer anwendung |
| KR1020087028151A KR101289220B1 (ko) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | 중추 신경계 뉴런의 재생을 자극하는 펩타이드 물질, 이를 기저로 하는 약제학적 조성물 및 이의 적용 방법 |
| AT06843998T ATE445633T1 (de) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Die regeneration von neuronen des zentralen nervensystems stimulierende peptidsubstanz, darauf basierende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer anwendung |
| US12/298,420 US20090105157A1 (en) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Peptide substance stimulating regeneration of central nervous system neurons, pharmaceutical composition on its base, and the method of its application |
| UAA200813438A UA91136C2 (ru) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| EP06843998A EP2024388B1 (en) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Peptide substance stimulating regeneration of central nervous system neurons, pharmaceutical composition on its base, and the method of its application |
| PCT/RU2006/000653 WO2007139431A1 (en) | 2006-05-30 | 2006-12-04 | Peptide substance stimulating regeneration of central nervous system neurons, pharmaceutical composition on its base, and the method of its application |
| IL194346A IL194346A (en) | 2006-05-30 | 2008-09-25 | Tripeptide having a stimulating effect on the regeneration of neurons and pharmaceutical composiions comprising it |
| US13/586,312 US8524674B2 (en) | 2006-05-30 | 2012-08-15 | Method of improving the conditioned reflex habit, the muscle tonus, or the motion coordination of a patient after suffering trauma to the brain cortex |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006118494/15A RU2301678C1 (ru) | 2006-05-30 | 2006-05-30 | Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2301678C1 true RU2301678C1 (ru) | 2007-06-27 |
Family
ID=38171593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006118494/15A RU2301678C1 (ru) | 2006-05-30 | 2006-05-30 | Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090105157A1 (ru) |
| EP (1) | EP2024388B1 (ru) |
| KR (1) | KR101289220B1 (ru) |
| AT (1) | ATE445633T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006009848D1 (ru) |
| DK (1) | DK2024388T3 (ru) |
| EA (1) | EA010157B1 (ru) |
| IL (1) | IL194346A (ru) |
| RU (1) | RU2301678C1 (ru) |
| UA (1) | UA91136C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007139431A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2822603C1 (ru) * | 2023-03-03 | 2024-07-09 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФМИССИЯ" | Синтетический тетрапептид haee и его производные, предназначенные для восстановления функции нейронов человека |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2304444C1 (ru) | 2006-05-23 | 2007-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, обладающий стресспротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2295970C1 (ru) | 2006-05-23 | 2007-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2301074C1 (ru) | 2006-05-30 | 2007-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2768475C1 (ru) * | 2021-07-08 | 2022-03-24 | Общество с ограниченной ответственностью "ТЕРРАНОВА КАПИТАЛ" | Пептид, обладающий нейростимулирующей активностью и восстанавливающий способность к обучению и формированию памяти, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017204A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Auckland Uniservices Limited | Composition and methods to improve neural outcome |
| RU2155063C1 (ru) * | 1999-10-20 | 2000-08-27 | Санкт-Петербургская общественная организация "Институт биорегуляции и геронтологии" | Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность нейронов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| WO2002094305A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Neuronz Limited | Use of tripeptide gpe for treating or preventing symptoms of parkinson's disease |
| US20050288231A1 (en) * | 2001-10-26 | 2005-12-29 | Paivi Liesi | Biologically active peptides as glutamate receptor inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| RU2157233C1 (ru) * | 1999-05-11 | 2000-10-10 | Санкт-Петербургская общественная организация "Институт биорегуляции и геронтологии" | Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| CA2395236A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Universite De Geneve | Basolateral sorting signal and inhibitors thereof |
| GB0014870D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | King S College London | Peptides |
| RU2166957C1 (ru) * | 2000-10-09 | 2001-05-20 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность гепатоцитов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| WO2002034776A2 (en) * | 2000-10-26 | 2002-05-02 | K.U.Leuven Research And Development | Epitopes of pai-1 |
| RU2242241C1 (ru) | 2003-12-10 | 2004-12-20 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| RU2255756C1 (ru) | 2004-06-22 | 2005-07-10 | Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" | Пептидное соединение, восстанавливающее функцию миокарда |
| RU2295970C1 (ru) | 2006-05-23 | 2007-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2304444C1 (ru) | 2006-05-23 | 2007-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, обладающий стресспротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| RU2301074C1 (ru) | 2006-05-30 | 2007-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
-
2006
- 2006-05-30 RU RU2006118494/15A patent/RU2301678C1/ru active
- 2006-09-27 EA EA200601580A patent/EA010157B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-04 DE DE602006009848T patent/DE602006009848D1/de active Active
- 2006-12-04 KR KR1020087028151A patent/KR101289220B1/ko active Active
- 2006-12-04 DK DK06843998T patent/DK2024388T3/da active
- 2006-12-04 UA UAA200813438A patent/UA91136C2/ru unknown
- 2006-12-04 AT AT06843998T patent/ATE445633T1/de active
- 2006-12-04 EP EP06843998A patent/EP2024388B1/en active Active
- 2006-12-04 US US12/298,420 patent/US20090105157A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-04 WO PCT/RU2006/000653 patent/WO2007139431A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-09-25 IL IL194346A patent/IL194346A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-08-15 US US13/586,312 patent/US8524674B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017204A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Auckland Uniservices Limited | Composition and methods to improve neural outcome |
| RU2155063C1 (ru) * | 1999-10-20 | 2000-08-27 | Санкт-Петербургская общественная организация "Институт биорегуляции и геронтологии" | Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность нейронов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения |
| WO2002094305A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Neuronz Limited | Use of tripeptide gpe for treating or preventing symptoms of parkinson's disease |
| US20050288231A1 (en) * | 2001-10-26 | 2005-12-29 | Paivi Liesi | Biologically active peptides as glutamate receptor inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2822603C1 (ru) * | 2023-03-03 | 2024-07-09 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФМИССИЯ" | Синтетический тетрапептид haee и его производные, предназначенные для восстановления функции нейронов человека |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8524674B2 (en) | 2013-09-03 |
| EP2024388A1 (en) | 2009-02-18 |
| US20090105157A1 (en) | 2009-04-23 |
| EP2024388B1 (en) | 2009-10-14 |
| IL194346A0 (en) | 2011-08-01 |
| EA200601580A1 (ru) | 2007-12-28 |
| US20120309688A1 (en) | 2012-12-06 |
| IL194346A (en) | 2012-12-31 |
| DE602006009848D1 (de) | 2009-11-26 |
| WO2007139431A1 (en) | 2007-12-06 |
| EA010157B1 (ru) | 2008-06-30 |
| KR20090012327A (ko) | 2009-02-03 |
| ATE445633T1 (de) | 2009-10-15 |
| KR101289220B1 (ko) | 2013-07-29 |
| DK2024388T3 (da) | 2009-12-21 |
| UA91136C2 (ru) | 2010-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2155063C1 (ru) | Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность нейронов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения | |
| Maden | Retinoic acid in the development, regeneration and maintenance of the nervous system | |
| Crutcher et al. | Neurite degeneration elicited by apolipoprotein E peptides | |
| RU2301678C1 (ru) | Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| He et al. | Neuronal regeneration after acute spinal cord injury in adult rats | |
| Brinton et al. | Vasopressin promotes neurite growth in cultured embryonic neurons | |
| Curatolo et al. | Recombinant human IL-2 is cytotoxic to oligodendrocytes after in vitro self aggregation | |
| RU2304444C1 (ru) | Пептид, обладающий стресспротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| AU2019247840A1 (en) | Compositions for treating skin | |
| CN114751957A (zh) | 一种高抗氧化可穿透血脑屏障的改善记忆力衍生肽及其应用 | |
| KR101382947B1 (ko) | 면역항노화 효과를 나타내는 펩티드 물질, 그것을 기저로 하는 약제학적 조성물 및 그것의 적용 방법 | |
| DE60105042T2 (de) | Tetrapeptid zur stimulation der funktionellen aktivität von hepatozyten und seine therapeutische anwendung | |
| Szewczyk et al. | Increase in synaptic hippocampal zinc concentration following chronic but not acute zinc treatment in rats | |
| Sawada et al. | Ajuga decumbens stimulates mesenchymal stem cell differentiation and regenerates cartilage in a rabbit osteoarthritis model | |
| RU2768475C1 (ru) | Пептид, обладающий нейростимулирующей активностью и восстанавливающий способность к обучению и формированию памяти, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| Zaiats et al. | Ultrastructure of alveolar macrophages in case of experimental acute renal failure | |
| RU2297239C1 (ru) | Пептид, стимулирующий регенерацию ткани печени, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| RU2727159C1 (ru) | Композиция полипептидов, обладающая свойством нормализовать функции головного мозга | |
| RU2727154C1 (ru) | Композиция полипептидов, обладающая свойством нормализовать функции головного мозга | |
| TWI759739B (zh) | 新穎性醫藥組合物於修復視網膜損傷與治療視網膜病變之用途 | |
| JPH0411896A (ja) | 細胞毒性因子 | |
| RU2302871C1 (ru) | Средство, нормализующее функции головного мозга, и способ его получения | |
| RU2727167C1 (ru) | Композиция полипептидов, обладающая свойством нормализовать функции головного мозга | |
| RU2727162C1 (ru) | Композиция полипептидов, обладающая свойством нормализовать функции головного мозга | |
| RU2726854C1 (ru) | Композиция полипептидов, обладающая свойством нормализовать функции головного мозга |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130122 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190913 |