RU2242241C1 - Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения - Google Patents

Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Info

Publication number
RU2242241C1
RU2242241C1 RU2003135605/15A RU2003135605A RU2242241C1 RU 2242241 C1 RU2242241 C1 RU 2242241C1 RU 2003135605/15 A RU2003135605/15 A RU 2003135605/15A RU 2003135605 A RU2003135605 A RU 2003135605A RU 2242241 C1 RU2242241 C1 RU 2242241C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrapeptide
glu
asp
trp
lys
Prior art date
Application number
RU2003135605/15A
Other languages
English (en)
Inventor
В.Х. Хавинсон (RU)
В.Х. Хавинсон
В.В. Малинин (RU)
В.В. Малинин
Е.И. Григорьев (RU)
Е.И. Григорьев
Г.А. Рыжак (RU)
Г.А. Рыжак
Original Assignee
Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2003135605/15A priority Critical patent/RU2242241C1/ru
Application filed by Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" filed Critical Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн"
Priority to DE602004025040T priority patent/DE602004025040D1/de
Priority to EP04775257A priority patent/EP1697401B1/en
Priority to US10/580,957 priority patent/US7491703B2/en
Priority to DK04775257.1T priority patent/DK1697401T3/da
Priority to AT04775257T priority patent/ATE454397T1/de
Priority to AU2004296269A priority patent/AU2004296269B2/en
Priority to JP2006543758A priority patent/JP2007537140A/ja
Priority to KR1020067011267A priority patent/KR101106609B1/ko
Priority to CA2547873A priority patent/CA2547873C/en
Priority to PCT/RU2004/000318 priority patent/WO2005056580A1/en
Priority to EA200600757A priority patent/EA008541B1/ru
Priority to UAA200606558A priority patent/UA85204C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2242241C1 publication Critical patent/RU2242241C1/ru
Priority to LT2006024A priority patent/LT5421B/lt
Priority to LVP-06-55A priority patent/LV13462B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано как средство, регулирующее уровень глюкозы для профилактики и лечения сахарного диабета. Предлагается новый тетрапептид лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, обладающей биологической активностью, проявляющейся в регуляции уровня глюкозы и фармакологическое средство, содержащее в качестве активного пептидного агента эффективное количество тетрапептида лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2. Предлагается способ профилактики и/или лечения сахарного диабета, включающий введение пациенту фармакологического средства, содержащего в качестве активного пептидного агента эффективное количество тетрапептида общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозах 0,1-30 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Технический результат: получение нового биологически активного соединения пептидной природы, регулирующего уровень глюкозы при сахарном диабете типа 1 и типа 2. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения сахарного диабета как средство, регулирующее уровень глюкозы.
Наиболее близкими аналогами такого же назначения, которыми осуществляется медикаментозная терапия сахарного диабета типа 1, являются препараты инсулина. Препаратом выбора являются рекомбинантные или генно-инженерные препараты инсулина человека короткого действия: актрапид, хумулин Р, инсуман Р, биосулин Р, а также препараты инсулина человека продленного действия: протофан, хумулин Н, инсуман-базаль и биосулин Н. Аналоги инсулина человека - ультракороткого и пролонгированного действия. К препаратам инсулина ультракороткого действия относится хумалог и новорапид, которые отличаются более быстрым началом действия после их введения и укороченным периодом максимального действия по сравнению с инсулинами короткого действия и эффективны в отношении снижения постпрандиального уровня глюкозы. Однако инсулинотерапия является заместительной, при которой возможны осложнения: аллергические реакции, гипогликемические состояния, инсулинорезистентность и постинсулиновые липодистрофии. Медикаментозная терапия сахарного диабета типа 2 также претерпела изменения, в связи с внедрением в клиническую практику препаратов короткого действия: новонорм или репаглинид и старликс. Традиционно остаются сульфонилмочевинные препараты: группа глибенкламида, глипизида, группа гликлазида, гликвидона и амарил (глимепирид), который является препаратом пролонгированного действия и имеет ряд преимуществ перед другими сульфонилмочевинными препаратами. Диабетон MB и глибенез-ретард являются препаратами продленного действия. Следует отметить, что часто у больных сахарным диабетом развивается так называемая вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам, связанная со снижением остаточной секреции инсулина. При применении препаратов сульфонилмочевины наблюдаются побочные эффекты: диспепсические расстройства, аллергические реакции, угнетение функции костного мозга, токсическое воздействие на печень и почки, возникновение гипогликемии. Применяются также бигуаниды - метформин (глюкофаж, сиофор и др), глитазоны или сенситайзеры инсулина: актос и авандия и ингибиторы альфа-глюкозидаз: акарбоза и меглитол. Эти пероральные препараты повышают чувствительность тканей к инсулину и оказывают нормализующее влияние на некоторые показатели углеводного обмена. Вместе с тем их применение может быть ограничено из-за низкой эффективности или побочных эффектов (Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 10 вып. - М.: РЛС-2003. - 2003. - 1438 с.).
Известен декапептидный фрагмент инсулина (Патент РФ №2078769 “Пептидный фрагмент, обладающий биологической активностью инсулина”, МПК А 61 К 38/28, 1997), обладающий биологической активностью, сравнимой с активностью инсулина.
Известны аналоги пептида р277 - эпитопа человеческого белка теплового шока (hsp 60) (Патент РФ №2159250 “Аналоги пептида р277 и содержащие их фармацевтические композиции для лечения и диагностики диабета”, МПК А 61 К 39/00, 38/00, 2000).
Однако биологическая активность, указанная в перечисленных выше патентах, проявляется в инсулиноподобном действии этих пептидов и может использоваться с целью создания пептидных препаратов для лечения сахарного диабета типа 1.
Известны короткие инсулинпотенцирующие пептиды, описанные в патенте (ЕР №1268518 “Insulin potentiating peptides”, МПК С 07 К 5/10; A 61 K 38/07; A 61 K 38/08, 2001), принятом за прототип по отношению к фармакологическому средству (фармацевтической композиции) и способу профилактики и/или лечения сахарного диабета. Известные короткие инсулинпотенцирующие пептиды представляют собой пептидные фармацевтические агенты, которые могут использоваться для лечения сахарного диабета.
Следует отметить, что заявляемое пептидное соединение - тетрапептид - структурных аналогов не имеет.
Заявляемое изобретение направлено на получение нового биологически активного соединения пептидной природы, регулирующего уровень глюкозы при сахарном диабете типа 1 и типа 2.
Настоящее изобретение относится к новому тетрапептиду лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 последовательности 1 [SEQ ID NО:1].
Тетрапептид получают классическим методом пептидного синтеза в растворе (Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. - М.: Мир, 1985. - 456 с.).
Настоящее изобретение относится к новому тетрапептиду лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы: Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 последовательности 1 [SEQ ID NO:1], обладающему биологической активностью, проявляющейся в регуляции уровня глюкозы.
Действие тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, направленное на регуляцию уровня глюкозы при сахарном диабете, выявлено при его изучении в эксперименте при аллоксановом диабете. Как известно, аллоксановый диабет характеризуется поражением β-клеток поджелудочной железы и сопровождается выраженной гипергликемией, вследствие дефицита инсулина и активации глюконеогенеза.
В результате экспериментального изучения установлено, что тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 не обладает токсичностью.
Настоящее изобретение также относится к фармакологическому средству (фармацевтической композиции), регулирующему уровень глюкозы при сахарном диабете, содержащему в качестве активного пептидного агента эффективное количество тетрапептида лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-МН2 последовательности 1[SEQ 1D NO:1].
Понятие “фармакологическое средство”, используемое в данной заявке, подразумевает использование такой лекарственной формы, содержащей эффективное количество тетрапептида общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, которая может найти профилактическое и/или лечебное применение в медицине в качестве средства для регуляции уровня глюкозы при сахарном диабете.
Понятие "эффективное количество", используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества активного пептидного агента, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, предлагаемый тетрапептид смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования.
Носитель может иметь различные формы, которые зависят от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм, например, парентерального или перорального.
При изготовлении композиций в предпочтительной дозированной форме для перорального применения могут использоваться известные фармацевтические компоненты.
Для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, способствующие стабильности, или для сохранения стерильности.
В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, фармакологическое средство назначается предпочтительно для парентерального и/или перорального применения.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения сахарного диабета и включает профилактическое и/или лечебное введение пациенту фармакологического средства, содержащего в качестве активного пептидного агента эффективное количество тетрапептида общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 дозах 0,1-30 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Согласно изобретению фармакологическое средство, содержащее тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 активно при введении его в дозах 0,1-30 мкг/кг массы тела, хотя могут быть использованы и более низкие (высокие) дозы в зависимости от характера течения патологического процесса.
Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в регуляции уровня глюкозы у пациента, нуждающегося в этом, за счет увеличения секреции инсулина и повышения чувствительности тканей к инсулину.
Сущность изобретения поясняется таблицами.
В Таблице 1 показано влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом (вариант лечения).
В Таблице 2 показано влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом (вариант профилактики и лечения).
В Таблице 3 показано влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в разных дозах на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом.
В Таблице 4 показано влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на содержание инсулина в крови крыс с аллоксановым диабетом.
В Таблице 5 показано влияние сахарной нагрузки на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом (44 сутки после завершения курса тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2).
В Таблице 6 показано влияние инсулина на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом (28 сутки после завершения курса тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2).
В Таблице 7 представлено распределение больных сахарным диабетом при проведении исследования.
В Таблице 8 показана эффективность парентерального введения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, получавших инсулин.
Настоящее изобретение иллюстрируется примером синтеза тетрапептида формулы лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид (Lys-Glu-Asp-Trp-NH2) (пример 1), примерами испытания биологической активности тетрапептида (примеры 2, 3, 4, 5, 6, 7), а также примером результатов клинического применения тетрапептида, демонстрирующим его фармакологические свойства и подтверждающим возможность достижения профилактического и/или лечебного эффекта (пример 8).
Пример 1. Синтез тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2
1. Название соединения: лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид
2. Структурная формула:
H-Lys-Glu-Asp-Trp-NH2
Figure 00000001
3. Брутто-формула: C26H37N7O8
4. Молекулярный вес: 575,62
5. Противоион: отсутствует
6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха
7. Способ синтеза: пептид получен классическим методом синтеза в растворе по схеме:
Figure 00000002
Z - бензилоксикарбонильная группа
ВОС - трет.бутилоксикарбонильная группа
OSu - N-оксисукцинимидный эфир
OBzl - бензиловый эфир
DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид
НОВТ - N-оксибензотриазол.
В качестве растворителя использовали N,N’-диметилформамид, при введении аспарагиновой кислоты использовали защиту α-СООН группы солеобразованием с триэтиламином. Деблокирование ВОС-защитной группы проводили раствором трифторуксусной кислоты (TFA), Z-защитных групп каталитическим гидрогенолизом. Очистка препарата осуществлялась методом препаративной хроматографии на колонке с нормальной фазой (силикагель).
6. Характеристики готового препарата:
- аминокислотный анализ
Figure 00000003
- содержание основного вещества: 97,48% (по ВЭЖХ, 220 нм)
- ТСХ - индивидуален, Rf=0,64 (пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1ВЭ 8-12 мкм, ацетонитрил: вода 3:1)
- содержание влаги: 7%
- рН 0,01%-ного раствора: 4,05
- Уф-спектр: пик при 280 нм - индольное кольцо триптофана
- удельное оптическое вращение: [α] 23 D : - 26,53°(с=1,0; Н2О),
"Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример синтеза:
1) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (I), N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(γ-бензил)аспартат.
N-оксисукцинимидный эфир N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовой кислоты BOC-Glu(OBzl)-OSu 4,34 г (0,0100 моль) растворяют в 20 мл диметилформамида, добавляют триэтиламин 1,72 мл (0,0125 моль) и β-бензиласпартат 2,80 г (0,0125 моль). Перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Продукт высаживают 0,5н раствором серной кислоты (150 мл), экстрагируют в этилацетат (3×30 мл), промывают 0,5н раствором серной кислоты (2×20 мл), водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия (1×20 мл), водой, 0,5 н раствором серной кислоты (2×20 мл), водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат фильтруют, упаривают в вакууме при 40°С, остаток сушат в вакууме над Р2O5. Получают масло 5,68 г (≈100%). Rf=0,42 (бензол-ацетон 2:1, пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1ВЭ 8-12 мкм, проявление УФ и хлор/бензидин).
2) TFAH-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (II), трифторацетат (γ-бензил)-глутамил-(β-бензил)аспартата.
N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-β-бензил)аспартат (I) 5,68 г (≈0,01 моль) растворяют в 20 мл смеси дихлорметан-трифторуксусная кислота (3:1). Через 2 ч растворитель упаривают в вакууме при 40°С, упаривание повторяют с новой порцией дихлорметана (2×10 мл), остаток сушат в вакууме над NaOH. Получают масло 5,80 г (≈100%). Rf=0,63 (н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода, 15:10:3:12).
3) Z-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH (III), 838,92 N,N8- дибензилоксикарбониллизил-(γ-бензил) глутамил-(β-бензил)аспартат.
Трифторацетат (γ-бензил) глутамил-(β-бензил)аспартата (II) 5,65 г (0,01 моль) растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют триэтиламин 2,80 мл (0,02 моль) и N-оксисукцинимидный эфир N,Nε - дибензилоксикарбониллизина 6,64 г (0,013 моль). Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Продукт высаживают 0,5н раствором серной кислоты (150 мл), экстрагируют в этилацетат (3×30 мл), промывают 0,5н раствором серной кислоты (2×20 мл), водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия (1×20 мл), водой, 0,5н раствором серной кислоты (2×20 мл), водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат фильтруют, упаривают в вакууме при 40°С, остаток закристаллизовывают в системе этилацетат/гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над Р2О5. Выход 6,04 г (72%). Т пл.=142°С. Rf=0,60 (бензол-ацетон, 1:1).
4) Z-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Trp-NH2 (IV), 1024,15 N,Nε-дибензилоксикарбониллизил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартил-триптофанамид.
HClH-Trp-NH2, гидрохлорид амида триптофана 1,8 г (7,2 ммоль) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана и при перемешивании добавляют триэтиламин 1,0 мл (7,2 ммоль), далее через 5 мин. N,Nε-дибензилоксикарбонил-лизил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартат (III) 4,0 г (4,8 ммоль), N-оксибензотриазол 0,8 г (5,8 ммоль) и охлаждают смесь до 0°С. Затем добавляют охлажденный до 0°С раствор N,N'-дициклогексилкарбодиимида 1,2 г (5,8 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана, перемешивают смесь при этой температуре 2 ч и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (150 мл), выпавший осадок растирают и отфильтровывают. Осадок суспендируют в этилацетате (200 мл) и промывают образовавшийся гель последовательно 1 N H2SO4 (2×100 мл), водой (2×100 мл), 5% NaHCO3 (2×100 мл), 1 N H2SO4 (2×100 мл), водой (2×100 мл), насыщенным раствором NaCl. Растворитель упаривают в вакууме, остаток закристаллизовывают и дважды перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Выход 4,9 г (95%), Rf=0, 67 (бензол-ацетон, 2:1).
5) H-Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 (V), лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид, 575,62 N,Nε-дикapбoбeнзoкcилизил-(γ-бeнзил)глyтaмил-(β-бeнзил)acпapтил-тpиптoфaн амид (IV) 4,7 г гидрировали в системе метанол-вода (5:1) над катализатором Pd/C. Контроль за полнотой деблокирования в ТСХ системах бензол-ацетон (2:1) и ацетонитрил-вода (1:3). По окончании реакции катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме и остаток закристаллизовывали в системе вода/метанол. Продукт сушили в вакууме над КОН. Выход 2,6 г (95%). Rf=0,64 (ацетонитрил-вода, 1:1). Для очистки продукта 2,6 г вещества растворяли в 5 мл смеси ацетонитрил-вода (1:3) и наносили на колонку 21×4,5 см с силикагелем "Sigma", 230-400 меш (40-63 μ). Элюирование системой ацетонитрил-вода (1:3). Получено 1 г хроматографически однородного вещества.
6) Анализ готового препарата.
- Содержание основного вещества определяли методом ВЭЖХ на колонке Nucleosil С 18 4,6×250 mm. A: 0,1% TFA; В: MeCN; grad. В 0→30% за 30 мин. Скорость потока 1 мл/мин. Детекция при 220 нм, сканирование 190-600 нм, проба 20 μ1.
Содержание основного вещества 97,48%.
Аминокислотный анализ проводили на анализаторе ААА'Т-339" Prague.
Figure 00000004
- ТСХ: индивидуален, Rf=0,64 (ацетонитрил-вода 3:1, пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1ВЭ 8-12 мкм, проявление хлор/бензидин и УФ).
- Содержание влаги: 7% (гравиметрически по потере массы при сушке 20 мг при 100°С).
- рН 0,01%-ного раствора: 4,05 (потенциометрически).
- Удельное оптическое вращение: [α] 23 D : -26,53°(с=1.0 Н2О), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
- Уф-спектр: пик при 280 нм - индольное кольцо триптофана, "Beckman DU 650", 0,001%-ный раствор в воде.
Пример 2. Влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на течение аллоксанового диабета у крыс (вариант лечения)
Эксперимент проведен на 21 белых беспородных крысах-самцах со средней массой тела 375±35 г. После определения концентрации глюкозы в крови все животные рандомизированно были разделены на 2 группы. Затем всем животным однократно внутривенно ввели по 1 мл раствора аллоксана (“Spofa”) в дозе 35 мг/кг. Через 15 сут животным контрольной группы начали вводить внутрибрюшинно ежедневно однократно по 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl, а крысам основной группы - тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозе 3 мкг (в 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl) на крысу в течение 11 суток.
Результаты эксперимента приведены в таблице 1, из которой следует, что введение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 способствовало достоверному снижению уровня глюкозы в крови у животных во все сроки исследования в среднем на 38,4% (30-47,7%). Снижение уровня глюкозы при введении тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 коррелировало со снижением летальности среди животных основной группы. Так в контрольной группе животных к завершению эксперимента (84 сут от момента введения аллоксана) летальность составила 70%, в то время как в группе крыс, получавших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, - только 36,4%. Таким образом, применение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 позволило уменьшить летальность у животных с аллоксановым диабетом почти в 2 раза.
Пример 3. Влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на течение аллоксанового диабета у крыс (вариант профилактики и лечения)
Эксперимент проведен на 15 белых беспородных крысах-самцах со средней массой тела 375±35 г. Животные рандомизированно были разделены на 2 группы. Контрольным животным вводили внутрибрюшинно ежедневно однократно по 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl, a крысам основной группы - тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозе 3 мкг (в 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl) на крысу в течение 7 суток. Затем всем животным однократно внутривенно вводили по 1 мл раствора аллоксана (“Spofa”) в дозе 35 мг/кг. Тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 продолжали вводить еще в течение 3 сут после введения аллоксана. Затем крысам основной группы провели 2-й курс тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 с 18 по 28 сут (всего 11 сут) в той же дозе.
Результаты эксперимента приведены в таблице 2. Прежде всего, необходимо отметить, что введение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 здоровым животным не приводило к снижению концентрации глюкозы в крови. У животных контрольной группы во все сроки эксперимента после введения аллоксана отмечено развитие диабета с увеличением уровня глюкозы в крови в 1,9-4,9 раза по сравнению с исходным уровнем. У крыс, получивших 1 курс тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, отмечено снижение уровня глюкозы на 22-30% по сравнению с контролем. После проведения 2-го курса тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 у крыс отмечена полная нормализация концентрации глюкозы в крови во все исследованные сроки (28, 33, 40 сут), в то время как у контрольных животных в эти же сроки содержание глюкозы в крови было выше соответственно в 2; 4,2; 3,8 раза.
Следует также отметить, что тяжелая форма диабета развилась только у 2 из 8 крыс, получивших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, в то время как в контрольной группе - у 5 из 7 крыс, т.е. этот показатель у контрольных животных был в 2,9 раза выше.
К завершению опыта (40 сут от момента введения аллоксана) в контроле сохранилось 57,1% животных, а при введении тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 - 75%.
Результаты эксперимента дают основание сделать вывод, что применение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 способствует полной нормализации уровня глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом, что сопровождается снижением летальности.
Пример 4. Влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в разных дозах на течение аллоксанового диабета у крыс
Эксперимент проведен на 23 белых беспородных крысах-самцах со средней массой тела 375±35 г. Всем животным однократно внутривенно ввели по 1 мл раствора аллоксана (“Spofa”) в дозе 35 мг/кг. Затем животные рандомизированнно были разделены на 3 группы. Контрольным животным вводили внутрибрюшинно ежедневно однократно по 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl, крысам 2 и 3 группы - тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозах 1 мкг (в 0,1 мл 0,9%-ного раствора NaCl) и 10 мкг (в 1,0 мл 0,9%-ного раствора NaCl) на крысу в течение 7 суток.
Результаты эксперимента приведены в таблице 3. Введение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 крысам в дозе 1 мкг способствовало достоверному снижению показателя уровня глюкозы в крови в 1 и 4 сут после завершения курса препарата соответственно на 17,3 и 12,3% по сравнению с контролем. Введение же тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 крысам в дозе 10 мкг привело к более существенному достоверному снижению концентрации глюкозы в 1, 4, 7, 17 сут соответственно на 30; 23,8; 26; 12,7%. Из этих данных следует, что увеличение дозы тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 приводит к более выраженному действию на содержание глюкозы в крови у животных.
Пример 5. Влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на содержание инсулина в крови крыс с аллоксановым диабетом
Эксперимент проведен на 18 белых беспородных крысах-самцах со средней массой тела 375±35 г. После определения концентрации глюкозы в крови все животные рандомизированно были разделены на 2 группы. Затем всем животным однократно внутривенно ввели по 1 мл раствора аллоксана (“Spofa”) в дозе 35 мг/кг. Через 15 сут контрольным животным начали вводить внутрибрюшинно ежедневно однократно по 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl, а крысам основной группы - тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозе 3 мкг (в 0,3 мл 0,9%-ного раствора NaCl) на крысу в течение 11 суток.
Результаты эксперимента приведены в таблице 4, из которой следует, что у животных на 15 сут после введения аллоксана развился диабет. У крыс, получивших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, содержание инсулина в крови после введения препарата в течение 8 сут было в 3,9 раза выше, чем у животных контрольной группы. Во все последующие сроки эксперимента отмечено сохранение некоторого количества инсулина в крови крыс (13-18% от исходного уровня), в то время как у контрольных животных инсулин в крови полностью отсутствовал. К завершению опыта (70 сут от момента введения аллоксана) в контроле сохранилось 62,5% животных, а при введении тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 - 70%.
Анализ результатов эксперимента убедительно показал, что введение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 животным с аллоксановым диабетом способствует сохранению некоторого уровня инсулина в крови, что связано, возможно, с частичным восстановлением структуры и функции клеток, вырабатывающих инсулин.
Пример 6. Влияние тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 на показатели сахарной кривой у крыс с аллоксановым диабетом
Эксперимент проведен на 13 крысах-самцах, которые были ранее в опыте (вариант лечения - 44 сут после окончания введения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2). Отдельную группу составили 7 здоровых крыс с аналогичной массой тела. Всем животным внутривенно ввели по 1 мл 2%-ного раствора глюкозы и затем определяли ее концентрацию в крови.
Результаты эксперимента представлены в таблице 5, из которой следует, что у здоровых крыс после введения глюкозы ее концентрация в крови составила через 5, 30, 60, 120 мин соответственно 203,9; 156,3; 124,6; 114,5% по сравнению с исходным уровнем, принятым за 100%. У контрольных животных аналогичный показатель составил соответственно 129,8; 127,5; 123,5; 121,1%, что указывает на резкое подавление функции поджелудочной железы после поражения аллоксаном. Этот же показатель у крыс, получивших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, составил 142,9; 97,3; 95,6; 77,9%. Результаты этого эксперимента указывают на способность тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 стимулировать функцию поджелудочной железы у крыс с аллоксановым диабетом.
Пример 7. Влияние инсулина на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом после применения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2
Эксперимент проведен на 13 крысах-самцах, которые были ранее в опыте (вариант лечения - 28 сут после окончания введения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2). Отдельную группу составили 8 здоровых крыс с аналогичной массой тела. Всем животным внутривенно вводили инсулин (0,3 ME) и затем определяли концентрацию глюкозы в крови.
Результаты эксперимента приведены в таблице 6. У здоровых животных отмечено физиологическое резкое снижение уровня глюкозы, в то время как в контроле (аллоксановый диабет) этот показатель был в 2,8 раза ниже. У животных с аллоксановым диабетом, получивших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, отмечено после введения инсулина достоверное снижение уровня глюкозы почти в 2 раза по сравнению с контролем. Эти данные указывают на способность тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH; в значительной степени сохранять чувствительность тканей к инсулину.
Выявленные в результате экспериментального исследования свойства тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 позволяют считать показанным его профилактическое и/или лечебное применение в качестве средства, регулирующее уровень глюкозы, для лечения сахарного диабета.
Приведенные ниже результаты клинического изучения заявляемого тетрапептида демонстрируют его фармакологические свойства и подтверждают возможность осуществления изобретения.
Пример 8. Эффективность применения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 у больных сахарным диабетом
Исследование проведено у 36 больных в возрасте от 16 до 83 лет (7 мужчин, 29 женщин). У 23 больных выявлен диабет типа 1, у 13 - типа 2. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 30 лет. 32 больных получали инсулин. Большинство больных с сахарным диабетом типа 1 поступали в стационар в стадии декомпенсации. Содержание глюкозы в крови натощак колебалось от 9,5 до 27 ммоль/л; уровень гликозилированного гемоглобина - от 7,8 до 12,7%. Всем больным была назначена строгая диета. Методом стратификационной рандомизации все больные были разделены на 2 группы, равные по возрасту, полу, длительности и тяжести заболевания (табл.7). Дополнительно к стандартному лечению 16 больным сахарным диабетом был назначен тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозе 10 мкг (в 1 мл 0,9%-ного раствора NaCl) внутримышечно ежедневно однократно в течение 10 суток. 4 больным сахарным диабетом типа 2 дополнительно к стандартному лечению был назначен тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозе 100 мкг (1 таблетка) 2 раза в день перед едой ежедневно в течение 10 суток. Пациенты контрольной группы получали в качестве плацебо по 1 мл 0,9%-ного раствора NaCI по аналогичной схеме.
Результаты изучения эффективности тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 приведены в таблице 8. У 8 больных (из 16 получавших инсулин) после завершения курса тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 ежедневная доза инсулина была снижена в среднем на 8 ЕД (от 2 до 26 ЕД) и при этом достигнута компенсация. У 6 больных доза инсулина осталась прежней и при этом достигнута компенсация. И только у 2 больных для достижения компенсации доза инсулина была увеличена: у одного на 4 ЕД, у второго - на 14 ЕД. В то же время в контрольной группе (из 16 получавших инсулин) только у 2 пациентов доза инсулина для достижения компенсации осталась прежней, а у 14 больных для достижения компенсации доза инсулина была увеличена на 4-8 ЕД.
У больных сахарным диабетом типа 1 (1 больной) и типа 2 (3 больных) основной группы, получавших тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в таблетированной форме, отмечено ежедневное снижение дозы инсулина на 25 ЕД, а у больных, получавших пероральные антидиабетические препараты, удалось достичь полной компенсации с уменьшением дозы препаратов практически в 2 раза.
Таким образом, применение тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 у больных сахарным диабетом способствовало, надо полагать, повышению чувствительности тканей к инсулину и некоторому восстановлению функции поджелудочной железы. Необходимо отметить достаточно высокую эффективность тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, что проявлялось в снижении дозы инсулина у 50% обследуемых пациентов, в то время как в контрольной группе подобного эффекта ни у одного больного достичь не удалось.
В качестве примеров приводим 3 краткие выписки из историй болезни
Выписка из истории болезни №1.
Больная К., 69 лет, инвалид 2-ой группы. Больна сахарным диабетом в течение 17 лет.
С 1986 г. получала таблетированные антидиабетические препараты, с 1996 г. переведена на инсулин. При обследовании выявлены поздние диабетические осложнения.
Диагноз: Сахарный диабет типа 2, вторичная инсулинорезистентность, диабетическая ретинопатия, полинейропатия, диабетическая нефропатия, симптоматическая гипертензия.
При поступлении в стационар: содержание глюкозы в крови натощак - 10 ммоль/л, через 2 ч после еды - 14 ммоль/л. Клинический анализ крови - норма, в моче белок - до 0,66 г/л, на ЭКГ отмечена гипертрофия левого желудочка. Ежедневная доза инсулина - 82 ЕД.
Терапия: диета, витамины группы В, берлитион, парентеральная форма фармацевтической композиции, включающая тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, по 10 мкг в/м ежедневно в течение 10 сут.
При выписке на 18 сут - содержание глюкозы в крови натощак - 5,9 ммоль/л. Ежедневная доза инсулина - 56 ЕД (снижение на 26 ЕД по сравнению с исходным уровнем). У больной отмечено значительное улучшение показателей коагулограммы.
Выписка из истории болезни №2.
Больной М., 40 лет, инвалид 2-ой группы. Болен сахарным диабетом в течение 13 лет и со времени начала заболевания постоянно получает инсулин.
Диагноз: Сахарный диабет типа 1 средней степени тяжести, диабетическая ретинопатия, полинейропатия, энцефалопатия.
При поступлении в стационар: содержание глюкозы в крови натощак - 17,8 ммоль/л. Клинический анализ крови и мочи - норма. Ежедневная доза инсулина - 40 ЕД.
Терапия: диета, витамины группы В, парентеральная форма фармацевтической композиции, включающая тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, по 10 мкг в/м ежедневно в течение 10 суток.
При выписке на 15 сут содержание глюкозы в крови натощак - 3,4 ммоль/л. Ежедневная доза инсулина - 32 ЕД (снижение на 8 ЕД по сравнению с исходным уровнем).
Выписка из истории болезни №3.
Больная Л., 83 года. Больна сахарным диабетом в течение 25 лет, получала различные антидиабетические таблетированные препараты. Строго соблюдает диету, чувствует себя удовлетворительно.
Диагноз: Сахарный диабет типа 2, диабетическая ретинопатия.
При поступлении в стационар: содержание глюкозы в крови натощак - 11 ммоль/л. Клинический анализ крови и мочи - норма. Принимает ежедневно по 2 таблетки диабетона. В связи с развившейся резистентностью к таблетированным антидиабетическим препаратам рекомендовано введение инсулина. Однако больная отказалась от инсулина, после чего ей был назначена пероральная форма фармацевтической композиции, включающая тетрапептид Lys-Glu-Asp-Trp-NH2, по 100 мкг (1 таблетка) 2 раза в день до еды ежедневно в течение 10 суток на фоне применения 2 таблеток диабетона. На 2-й день содержание глюкозы в крови натощак - 6 ммоль/л. Далее доза диабетона была уменьшена в 2 раза.
После завершения указанного курса лечения тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 уровень глюкозы в крови оставался практически в пределах нормы. Состояние больной удовлетворительное.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013

Claims (8)

1. Тетрапептид лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 [SEQ ID NO:1].
2. Тетрапептид лизил-глутамил-аспартил-триптофан амид общей формулы Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 [SEQ ID NO:1], обладающий биологической активностью, проявляющейся в регуляции уровня глюкозы.
3. Фармакологическое средство пептидной природы, регулирующее уровень глюкозы, содержащее активный пептидный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного пептидного агента содержит эффективное количество тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 [SEQ ID NO:1].
4. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно предназначено для парентерального введения или перорального применения.
5. Способ профилактики и/или лечения сахарного диабета, заключающийся во введении пациенту фармакологического средства, содержащего в качестве активного пептидного агента эффективное количество тетрапептида Lys-Glu-Asp-Trp-NH2 в дозах 0,1-30 мкг/кг массы тела, по крайней мере, один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что фармакологическое средство вводят парентерально.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что фармакологическое средство применяют перорально.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что фармакологическое средство по пп.3 и 4 активно при введении его в дозах 0,1-30 мкг/кг массы тела.
RU2003135605/15A 2003-12-10 2003-12-10 Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения RU2242241C1 (ru)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003135605/15A RU2242241C1 (ru) 2003-12-10 2003-12-10 Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения
KR1020067011267A KR101106609B1 (ko) 2003-12-10 2004-08-09 당뇨병에서 혈중 글루코즈 수준을 조절하는 테트라펩티드
US10/580,957 US7491703B2 (en) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus
DK04775257.1T DK1697401T3 (da) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptid, som regulerer blodglucoseniveauet ved diabetes mellitus
AT04775257T ATE454397T1 (de) 2003-12-10 2004-08-09 Den blutzuckerspiegel bei diabetes mellitus regulierendes tetrapeptid
AU2004296269A AU2004296269B2 (en) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus
DE602004025040T DE602004025040D1 (de) 2003-12-10 2004-08-09 Den blutzuckerspiegel bei diabetes mellitus regulierendes tetrapeptid
EP04775257A EP1697401B1 (en) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus
CA2547873A CA2547873C (en) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus
PCT/RU2004/000318 WO2005056580A1 (en) 2003-12-10 2004-08-09 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus
EA200600757A EA008541B1 (ru) 2003-12-10 2004-08-09 Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы в крови при сахарном диабете
JP2006543758A JP2007537140A (ja) 2003-12-10 2004-08-09 糖尿病における血中グルコースレベルを制御するテトラペプチド
UAA200606558A UA85204C2 (ru) 2003-12-10 2004-09-08 Тетрапептид, который регулирует уровень глюкозы в крови при сахарном диабете
LT2006024A LT5421B (lt) 2003-12-10 2006-04-05 Tetrapeptidas, reguliuojantis kraujo gliukozės lygį, sergant cukriniu diabetu
LVP-06-55A LV13462B (en) 2003-12-10 2006-04-06 Tetrapeptide regulating blood glucose level in diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003135605/15A RU2242241C1 (ru) 2003-12-10 2003-12-10 Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2242241C1 true RU2242241C1 (ru) 2004-12-20

Family

ID=34388701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003135605/15A RU2242241C1 (ru) 2003-12-10 2003-12-10 Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7491703B2 (ru)
EP (1) EP1697401B1 (ru)
JP (1) JP2007537140A (ru)
KR (1) KR101106609B1 (ru)
AT (1) ATE454397T1 (ru)
AU (1) AU2004296269B2 (ru)
CA (1) CA2547873C (ru)
DE (1) DE602004025040D1 (ru)
DK (1) DK1697401T3 (ru)
EA (1) EA008541B1 (ru)
LT (1) LT5421B (ru)
LV (1) LV13462B (ru)
RU (1) RU2242241C1 (ru)
UA (1) UA85204C2 (ru)
WO (1) WO2005056580A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2613314C2 (ru) * 2013-06-28 2017-03-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Малые молекулы с NGF-подобной активностью, обладающие антидиабетическими свойствами

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2295970C1 (ru) 2006-05-23 2007-03-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
RU2304444C1 (ru) 2006-05-23 2007-08-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, обладающий стресспротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
RU2301074C1 (ru) 2006-05-30 2007-06-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
RU2301678C1 (ru) 2006-05-30 2007-06-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, стимулирующий регенерацию нейронов центральной нервной системы, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3411284A1 (de) * 1984-03-27 1985-10-10 Wacker-Chemie GmbH, 8000 München Organo(poly)siloxane und derartige organo(poly)siloxane enthaltende, durch bestrahlung mit licht vernetzbare massen
IL112094A0 (en) 1994-12-21 1995-03-15 Yeda Res & Dev Novel peptides and pharmaceutical compositions comprising them
US6180103B1 (en) 1994-12-21 2001-01-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. Peptide p277 analogs, and pharmaceutical compositions comprising them for treatment or diagnosis of diabetes
RU2078769C1 (ru) 1995-08-18 1997-05-10 Научно-исследовательский институт биомедицинской химии РАМН Пептидный фрагмент, обладающий биологической активностью инсулина
AUPQ661800A0 (en) * 2000-03-31 2000-05-04 Metabolic Pharmaceuticals Limited Insulin-potentiating compounds
RU2166957C1 (ru) * 2000-10-09 2001-05-20 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность гепатоцитов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения
JP2005508157A (ja) * 2001-08-31 2005-03-31 アジェンシス，インコーポレイテッド 癌の処置および検出において有用な２０５ｐ１ｂ５との名称の核酸および対応するタンパク質

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2613314C2 (ru) * 2013-06-28 2017-03-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Малые молекулы с NGF-подобной активностью, обладающие антидиабетическими свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
US20070142298A1 (en) 2007-06-21
WO2005056580A1 (en) 2005-06-23
EP1697401B1 (en) 2010-01-06
JP2007537140A (ja) 2007-12-20
CA2547873A1 (en) 2005-06-23
DK1697401T3 (da) 2010-05-03
DE602004025040D1 (de) 2010-02-25
AU2004296269B2 (en) 2010-06-03
EA200600757A1 (ru) 2006-08-25
UA85204C2 (ru) 2009-01-12
CA2547873C (en) 2011-11-22
LV13462B (en) 2007-02-20
US7491703B2 (en) 2009-02-17
LT2006024A (en) 2007-02-26
KR20070022199A (ko) 2007-02-26
KR101106609B1 (ko) 2012-01-20
EA008541B1 (ru) 2007-06-29
LT5421B (lt) 2007-05-25
ATE454397T1 (de) 2010-01-15
EP1697401A1 (en) 2006-09-06
AU2004296269A1 (en) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0309100B1 (en) Use of amylin or CGRP for the treatment of diabetes mellitus
RU2130463C1 (ru) Аналог-агонист амилина, его фармацевтически приемлемые соли, композиция, проявляющая свойства агониста амилина
JP3902406B2 (ja) 老化防御効果を示すテトラペプチド、これを基にした薬理学的物質、及びその利用法
HU221092B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
WO1997009060A1 (en) Method of treating insulin resistance
HU186729B (en) Process for the production of biologycally active pentapeptide-derivatives
KR100967152B1 (ko) 신규한 펩티드 및 이의 의약적 용도
JPH02502826A (ja) 免疫欠損状態の治療のための医薬製剤
US7220725B2 (en) Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide and method for treating pain
RU2362579C1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием
LT5421B (lt) Tetrapeptidas, reguliuojantis kraujo gliukozės lygį, sergant cukriniu diabetu
JPH0242026A (ja) 関節炎の処置
AU2001280052A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide
DE3117948C2 (de) Tripeptide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US8481484B2 (en) Cyclic heptapeptide and use of the same
RU2120298C1 (ru) Иммуностимулятор и препарат на его основе
RU2177802C1 (ru) Тетрапептид, регулирующий функции предстательной железы, фармакологическое средство на его основе и способ его применения
JP4511719B2 (ja) ベッコウバチ由来神経ペプチド
RU2517209C2 (ru) Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм
CN114106100A (zh) 用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的多肽及其应用
DE3034531A1 (de) Verwendung von polypeptiden als analgetikum in der human- und tiermedizin
JPH0219396A (ja) 新規ペプチドおよびそれを含有する脳機能改善剤
CS236662B2 (cs) Způsob výroby peptidů

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 35-2004 FOR TAG: (73)

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070817

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20120705

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170616

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171211