JPH0219396A - 新規ペプチドおよびそれを含有する脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星呈上五五月至１ 本発明は次式： ％式％ で示される新規ペプチドまたはその製薬上許容される塩
（以下、本ペプチドと言う）および本ペプチドを有効成
分とする記憶力増強剤に関する。

疋困弦碧 コレシストキニン（以下、ＣＣＫと言う）には分子の大
きいものから小さいものまでいろいろあるが、脳には８
個のアミノ酸からなるペプチドが多く存在し、Ｃ−末端
から７番目のアミノ酸に硫酸基のついているのが特徴で
ある。これは略してＣＣＫ−８と呼ばれているが、本発
明者は各種の実験から、ＣＣＫ−８には学習・記憶増進
効果がある事をつきとめている（　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
７．１０５（１０（Ｌ９８６）；　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅ
ｖｅｌ、　　Ｒｅｓ、　　７．　２６９−２７６　　＜
１９８６）；Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈ１ｏ１．　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ　６４．７４５−７４７　（１９８６）；１
ｂｉｄ、　６５．２２８０−２２６４　（１９８７）；
　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ、　Ｒｅｓ。

１２、６３−７０　（１９８８）　）　、尚、ＣＣＫ−
８とはＨ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯＪ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ
−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ，で示される
ペプチドである。

更に、本発明者は数種の公知ペプチドについてＣＣＫ−
８に比し約１０倍の記憶力増進作用があるという事を見
出している（特願昭第６３−１０３３２１号）、また、
特公昭第６０−４１０５２号にはセルレインの向精神薬
、特に分裂病に効果のあることが記載されている。

明が　決する゛課題 近年、平均寿命が年々のびるに従い、老人福祉が大きな
社会問題となっている。特に、老人の記憶力減退に伴っ
た問題が多く、記憶力増進剤または記憶力減退防止剤の
開発が強く望まれている。

課　を　決する手段 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、
本ペプチドが記憶力の保持を延長すると共に記憶の喪失
を防止する効果をもつことを見出し、本発明を完成した
０本発明者らの研究によれば、本ペプチドは同作用を有
するＣＣＫ−８と比較して、数十倍の効力を示し、特願
昭第６３−１０３３２１号に具体的に開示きれたペプチ
ドより数倍効力が強い。

本発明において、アミノ酸、ペプチド、活性基等に関し
て略号で表示する場合、Ｉ　ＵＰＡＣまたは当該分野の
慣用記号に従った。以下に主なものを例示する０本発明
において、異性体の存在するアミノ酸は全てＬ体を意味
する。

Ａｓｐ　：アスパラギン酸 Ｇｉｎ　：グルタミン ｃｘｙ　ニゲリシン Ｌｅｕ　：ロイシン Ｍｅｔ　：メチオニン Ｎｌｅ　：ノルロイシン Ｐｈａ　：フェニルアラニン Ｐｙｒ　：ピログルタミン酸 Ｔｈｒ　：スレオニン Ｔｒｐニトリブトファン Ｔｙｒ　：チロシン 本ペプチドは溶液法（液相法）、固相法のいずれの方法
で製造しても容易に製造できる。例えば、Ｃ−末端のア
ミノ酸から出発してＮ一端側に順次−個ずつアミノ酸を
縮合させるステップワイズ法や、数個のフラグメントに
分けて合成したのち、それらをカップリングさせるフラ
グメント法、あるいは両法の組合わせによって製造すれ
ば良い。

以下には同相法での合成法について説明する。

固相法では液相法に比べて、短時間にかつ容易にペプチ
ド合成が可能である０例えば、アミノ酸のα−アミノ基
をｔａｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏａと略す
）で保護したＢｏＣ−アミノ酸をベンズヒドリルアミン
型樹脂に順次導入したのち、例えば、フッ化水素（以下
、ＨＦと表わす）処理を行なうことにより、脱保護と共
に樹脂を切り離して、Ｃ−末端がアミドであるペプチド
を取り出すことができる。

（アミノ酸の導入） 導入すべきアミノ酸のα−アミノ基の保護には通常、酸
処理により脱離可能なもの（例えば、シＣ）または塩基
処理により脱離可能なもの（例えば、９−フルオレニル
メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）　）が使用されるが、
ここでは、Ｂｏｃを用いた場合について説明する。

合成しようとするペプチドのアミノ酸配列順序に従って
、α−アミノ基をＢｏｃで保護したアミノ酸をＣ−末端
側から順次カップリングきせる。　Ｂｏｃは１Ｍ塩化水
素−酢酸や４Ｍ塩化水素−ジオキサンなどの塩化水素−
有機溶媒系やトリフロロ酢酸−ジクロルメタン（Ｍｌ、
以下、ＴＦＡ−ＤＣＭと言う）の処理で効率よく脱保護
され、遊離したアミノ基は次のカップリング反応に供さ
れる。側鎖に官能基を有するアミノ酸、例えば、Ｔｒｐ
、　Ａｓｐ、　Ｔｙｒ等の導入に際しては、ＴＦＡ−Ｄ
ＣＨに安定で、その他の適当な処理により容易に脱保護
されるような保護基で側鎖を保護しておく。

これら側鎖の保護基としては文献公知のものを選択すれ
ば良いが、−例を挙げれば、Ｔｒｐにはホルミル（以下
、ＣＩＯと記す）などが、Ａｓｐにはシクロヘキシル（
以下、　ＣＯＸと略す）、シクロペンチルなどのシクロ
アルキルエステル、ベンジルエステルなどが、　ｒｙｒ
には２．６−ジクロロベンジル（以下、Ｄａｂと略す）
などのハロゲン化ベンジルを使用できる。

カップリング反応は、カルボジイミド法、対称酸無水法
、活性エステル法など公知の何れの方法で行なっても良
い。

このようにＣ−末端側からアミノ酸を１残基ずつ導入す
るか、またはいくつかのアミノ酸残基からなるペプチド
をフラグメントとして導入するかして保護ペプチド樹脂
を合成し、最後にＨＦ処理により樹脂を切り離し、目的
のアミノ酸配列を有するペプチドを得る。

この様にして得たペプチドを以下に示す反応に付して、
Ｔｙｒを選択的に硫酸エステル化して、本ペプチドを得
る。

（硫酸エステル化） この反応はＴｙｒを選択的に硫酸エステル化する工程で
あり、水性溶媒中で無水硫酸・塩基複合体を反応させる
方法が好ましく例示される。塩基としてはピリジン、ト
リ低級アルキルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、イミダゾールなどが使用され、
本反応をアルカリ水溶液中（約ｐｎ　ｔｏ〜１３）で行
なうことにより、選択的にＴｙｒを硫酸エステル化する
事ができる。本反応は数時間内に完了するが、所望なら
ば、ＨＰＬＣやＴＬＣなどで反応の進行を確認しながら
反応を行なっても良い。

得られたペプチドはＨＰＬＣ，逆相ＨＰＬＣ。

イオン交換クロマトグラフィー、セファデックスなどで
容易に精製・脱塩できる。。

本ペプチドは製薬上許容される塩、例えばナトノウム、
カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ
土類金属塩、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のア
ミン塩またはアンモニアとのアンモニウム塩としても良
い。

本ペプチドの製剤化にあたっては、非経口投与形態が好
ましく、常法に従って注射剤、瘍剤、貼布剤、鼻腔内ス
プレー等に製剤化すれば良く、要すれば、増量剤、賦形
剤、溶解助剤、安定化剤、防腐剤、局麻剤等を添加し得
るのは当然であるが、更に、本ペプチドの効力を低下さ
せない限り他の薬剤も添カロできる。

本ペプチドは非常に低毒性なので、かなりの大量使用が
可能である。人体への投与量は、性別、年齢、症状、病
歴、投与方法によって変化するので一概には規定できな
いが、通常、０．０１〜１０μｇ／ｋｇ体重、より好ま
しくは０．０５〜５μｇ／ｋｇ体重を１〜３週に１回投
与すればよい。

本ペプチドは上記の使用方法で、例えば、脳外傷によっ
て生じた記憶喪失の治療、パーキンソン病やハンチント
ン病等の脳疾患や過度のストレス状態における記憶障害
の改善、老年期精神活動減退の改善、脳外科手術によっ
て生じる脳機能障害の予防等に臨床的効果が期待される
。

以下に実施例および実験例を示し本発明をさらに詳しく
説明するが、これらは何部本発明を限定するものではな
い。

（以下余白） 実施例　１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　＋　　ｒｅｓｉｎ 喜 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ｒｅｓｉｎ 桑 Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）−Ｐｈｅ−ｒｅｓｉｎみ Ｂｏａ−Ｎ　１ｅ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ　）−Ｐｈｅ−ｒ
ｅｓｉｎＢｏａ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−Ｎｌａ−Ａｓｐ（
ＯｃＨｘ）−Ｐｈｅ−ｒｅｓｉｎ集 Ｂｏａ−Ｇ　１ｙ−Ｔｒｐ　（ＣＨＯ）　−Ｎｌａ−Ａ
ｓｐ　（ＯｃＨｘ　）−Ｐｈｅ−ｒ＠ｓｉｎ 桑 ＢｏＣ−Ｌａｕ−Ｇｕｙ−Ｔｒｐ（ＣＩＯ）−Ｎｌａ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｘ　）８−ＰｈＱ−ｒｅｓｉｎ Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｄｃｂ　）−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ
（ＣＩＯ）−Ｎｌｅ、　−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）−Ｐｈｉ
−ｒｅｓｉｎＢｏａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）−Ｔｙｒ（Ｄ
Ｃｂ）−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ（ＣＩＯ）−Ｎｌｅ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）−Ｐｈｅ−ｒｅｓｉｎ喜 Ｚ−Ｐｙｒ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ　）−Ｔｙｒ（Ｄａｂ）
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−１ｒｐ（ＣＩＯ）−Ｎｌａ−Ａｓｐ
（ＯｃＨｘ）−Ｐｈｉ−ｒｅｓｉｎ前記のペプチドの同
相合成を、下記プロトコルに従って行なった。尚、プロ
トコルはアミノ酸１残基を導入する操作である。

［プロトコルコ 〉脱保護基： ＴＦＡ−ＤＣＭ　（１：１）　３分間〈１回）、２０分
間（１回）。

ｉ）洗浄ニ ジクロルメタン１分間（２回）；２−プロパツール１分
聞く２回）；ジクロルメタン１分間〈３回）。

ｉ）中和ニ ジイソプロピルエチルアミン−ジクロルメタン（５：９
５）１分間（２回）。

■）洗浄：操作ｉ）に同じ。

ν）カップリング反応： 保護アミノ酸、ジシクロへキシルカルボジイミド各３当
量、１時間。

ｖｉ）洗浄：操作ｉ）に同じ。

ｉｉ）〜ｘ）：操作ｉ）〜■）を繰り返す。

［調製コ 上記プロトコルに従い、ｐ−メチルベンズヒドリルアミ
ンＸ１（２Ｘジビニルベンゼン、１００〜２００メツシ
ユ、　０．５ｍｍｏｌ　ＮＨｔ／ｇｘ株式会社ペプチド
研究所）Ｉｇをペプチド自動合成装置の反応器にとり、
これにＣ−末端側アミノ酸から順次導入して目的の保護
ペプチド樹脂Ｚ−Ｐｙｒ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）−Ｔｙｒ
（Ｄｃｂ　）　−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｙ−Ｔｒｐ　（ＣＨＯ
）−Ｎｌｅ−Ａｓｐ　（０ｃＨｘ　）−Ｐｈｅ−ｒｅｓ
　ｉｎｌ、７５　ｇを得た。尚、液量は何れも２　ｏ　
ｍｌ／　ｇｓ４塵で行なった。使用したアミノ酸のα−
アミノ基はＢｏａで保護し、側鎖に官能基を有するアミ
ノ酸はそれぞれ、Ｂｏａ−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）、Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｄｃｂ）を用い
て導入した。尚、Ｐｙｒの導入にはＺ−Ｐｙｒ（（旦し
、２はベンジルオキシカルボニルを意味する）を使用し
た。

得られた保護ペプチド樹脂１．７５ｇをアニソール（２
ｍｌ）の存在下、ＨＦ（１０ｍｌ）により、−１５°Ｃ
で１時間処理する。ＨＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルで洗浄、次いで１Ｍアンモニア水で抽出する。アンモ
ニア抽出液を凍結乾燥して白色粉末として目的化合物３
６０ｍｇを得た。

実施例　２ Ｐ　ｒ−Ａｓ　−Ｔ　ｒ（ＳＯｓＨ）−Ｌｅｕ−Ｇｌ　
−Ｔ　　−Ｎｌａ−Ａｓ　　Ｐｈｅ−ＮＨ８の合成 実施例１で得た化合物１５０ｍｇを０．５Ｍ次醋酸ナト
リウム１０１に溶解し、室温攪拌下にて無水硫酸ピリジ
ン複合体３ｇをＨＰＬＣで反応の進行を確認しながら少
量ずつ３時間かけて投入する。

この間１Ｍ水酸化ナトリウムを滴下しつつ、反応液をｐ
Ｈ１０に保つ０反応液をクロロホルムで抽出、水層は水
冷下で一旦、ｐＨ２とした後４Ｍアンモニア水で中和す
る（ｐＨ８）、これに水を加えて３００ｎ＋１に希釈し
たのち、ＤＥＡＥ−セファデックスＡ−２５カラム（２
，４ｘ３０ｃｍ、　０．３Ｍ炭酸水素アンモニウムで平
衡化）に沈船して吸着させ、０．３〜ＩＭ炭酸水素アン
モニウム（２０００ｍｌ）の直線濃度勾配で溶出、試験
管番号１１０〜１５２（各々１２ｍ１ずつ）を集めて凍
結乾燥し、白色粉末６１ｍｇを得る。この一部（１５ｍ
ｇ＞を取り、逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　Ａ
−３４２０ＤＳカラム、２０ｍｍＸ１５０ｍｍ：和光紬
薬工業）で精製し、次いでセファデックスＧ−１０カラ
ム（ｌｘ４０ｃｍ、　５０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）
で脱塩して、目的の本ペプチド４　、５　ｍｇを得た。

ＨＰＬＣ条件 カラム：ヌクレオシル５Ｃ０φ４．６ｍｍｘ１５ｍｍ（
ナーゲル社製） 流動相：２５ｘアセトニトリルを含む５０ｍＭリン酸ナ
トリウム暖衝液（ｐＨ７，１） 流速：１ｍｌ／分 検出波長：２２０ｎｍ 目的物は７２分で溶出する。

乙主Ｚ厘士亙１（５ｘデオグリコール酸共存下。

６Ｍ塩酸により１１０℃、２０時間加水分解）：Ａｓｐ
　１．９７（２）、　Ｇｌｕ　１．０２（１）、　Ｇｌ
ｙ　１．００（Ｌ）。

Ｌｅｕ　１．０１（１）、　Ｎｌｅ　Ｏ，９４（１）、
　Ｔｙｒ　Ｏ，９８（１）。

Ｔｒｐ　Ｏ，９８（１）、　Ｐｈｅ　Ｏ，９９（１）実
施例　３ 本ペプチドのジエチルアミン塩　　　０．３％塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　９０　　■注射用蒸留水を
加えて全量を１０ｍ１とする。

上記組成物を完全に溶解したのち、無菌濾過してアンプ
ル１０本に分注して注射剤とする。

実施例　４ 本ペプチドのトリエチルアミン塩　　６　　ｍｇキシロ
カイン　　　　　　　　　　２５０　　鴫ノン酸緩衝液
　　　　　　　　　　１００　　ｍｌ上記組成物を完全
に溶解したのち、実施例３と同様に処理して注射剤１０
０アンプルを得る。

実施例　５ 本ペプチドのトリス・ジエデルアミン塩（５０ｍｇ）を
流動パラフィン（２５ｇ）に攪拌溶解して、これに加温
溶解したカカオ脂（５００ｇ）を加えて攪拌分散させた
後、瘍剤５００個に成形する。

（以下余白） 実験例　１ （受動的回避反応） ウィスター系雄性ラット（体重約２ｚｏｇ）を２５±１
°Ｃ１１２時間毎の明暗条件（点灯：午前７時）の下で
飼育し、その間摂食（標準ラット用ビスケット）および
水は自由に与えた。以下の実験は午前９時〜午後３時の
間に行なった。

受動的回避行動は一回試行学習法によって調べた。うす
暗い防音室内で実験を行なった。装置は黒色壁の暗い箱
と、その−面に明るい走路をつけたものである。暗箱の
床にはラットの足に電気ショック（Ｆｏｏｔ　５ｈｏｃ
ｋ：以下、ＦＳという）を与えられるようにグリッドを
配した。グリッドを配した部屋を暗箱とし、走路の中央
部６０ｃｍ上方に６０Ｗ（７）を球を取り付けた０以上
の装置を用いて、受動的回避反応学習の一回試行をニー
ダ−とド’７−ウイード（Ａｄｅｒ　ａｎｄ　ｄａ　Ｗ
ｔｅｄ　［１９７２］）の方法に従って観察した。ラッ
トを暗箱に背を向けるように走路上に置き、そのまま暗
箱に入れるという順応訓練を実験の第１日に一回、同訓
練を翌日に３回行なった。３回目の訓練終了後直ちに、
床面のグリッドに電流（０，２ｍＡ、２秒間）を通じ、
ラットに強制的にショックを一回与えた。この学゛習訓
練の後、ラットを装置から取出した。学習訓練終了後２
４時間目に記憶保持をテストした。

ランドを走路上に置き、ラットが暗室に入るまでの時間
（反応潜時）を最大３００秒まで測定した。　ラットの
記憶を喪失させるために、ＦＳ直後、両耳に取り付けた
金属クリップを介して電流を通じ（６０ｍＡ、　０．４
秒間）、電気連単ショック（Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕ
ｌｓｉｖｅ　５ｈｏｃｋ　；以下、ＥＣ８と言う）を与
えた。

薬剤は生理食塩水に溶解して０．１ｍｌ／　１００ｇ体
重宛でＥＣＳ直後に皮下投与した。対照群にも同量の生
理食塩水を皮下投与した１反応潜時の値は秒で示し、平
均反応潮時と共にカッコ内に２５％〜７５％の分布値を
表１に示した。尚、実験動物は一回のみ、実験に使用し
た。

尚、諸実験例で用いた対照化合物は以下の通りである。

対照化合物１　（セルレイン）： Ｐｙｒ−Ｇ　１　ｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（Ｓｏ　ｓ　Ｈ
）−Ｔｈｒ−Ｇｌ　ｙ（ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨを対照化合物２： Ｐｙｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（Ｓｏ　ｓ　Ｈ）−Ｔｈｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ＊対照化
合物３： Ｐｙｒ−Ｇ　１　ｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（Ｓｏ　ｓ　Ｈ
）−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｎｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ。

対照化合物４　：　ＣＣＫ−８ 支床 表１の結果から明らかな様に、本ペプチドは対照群と比
較して、顕著な記憶力減退を妨止する効果が確認された
。また、統計結果を表１（附）に示した。

実験例　２ 実験例１と同様の実験を表２に示す各種ペプチドについ
て、同一投与量（０，０１ｍｃｇ／ｋｇ　）での効果を
比較した。結果を表２に示す。

表２の結果から明らかな様に、本ペプチドは他のペプチ
ドと比較しても、極低用量でより高い記憶力減退藺止効
果を発現させる事が確認きれた。

表 （りＪレスカル・つ才りｘ　（ＦＦｒｕｓｋａｌ−Ｗａ
ｌｌｉｓ）法による。

表 注）中Ｉ　Ｐ＜０．０５゜ 串申申　Ｐ＜　０．０１ 実験例　３ （能動的回避反応） ウィスター系雄性ラット（体重的２２０ｇ）を２５±１
℃、１２時間毎の明暗条件（点灯：午前７時）の下で飼
育し、その間摂食（標準ラット用ビスケット）および水
は自由に与えた。以下の実験は午前９時〜午後３時の間
に行なった。

受動的回避行動はガムズ（Ｇａｍｚｕ、　１９８５　）
の方法に準じたプラットボーム型による実験を行なった
。一連の試行を開始する１０分前にラットを実験箱に入
れて慣らし、その後プラットホーム上に質いた。プラッ
トホーム（１８Ｘ　Ｌｏａｍ　）は実験箱（４０ｘ　３
５ｘ　４０ｃｍ　）の床上１１ｃＴｎにあり、箱の隅に
取り付けられた。各試行の開始毎に条件刺激（Ｃｏｎ−
ｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｓｔｉｍｕｌｕｓ：以下ＣＳとい
う）の為にブザーを鳴らし、う・ントをプラントホーム
からグノッドを配した床に降した。Ｃ８は１５秒間行な
い、次いで２ｍＡの電流を１５秒間通じてＦＳを与えた
。ラットはプラットホームへ飛び乗る事によりこれを回
避し得た。ショック終了から次ぎの試行までの１５秒間
を安全期間とした。これを１試行として、５試行を１セ
ツシヨンとした。各セッンヨンは約４時間の間隔をあけ
、午前と午後に各−回ずつ行なった。第２セツシヨン終
了後（訓練臼）直ちに全てのラットに、所定量の薬剤ま
たは生理食塩水を皮下投与した。被検群には薬剤を生理
食塩水に溶解してＯ，１ｍｌ／　１００ｇ体重宛を、対
照群には同量の生理食塩水を投与した。

ＦＳを除いた以外は同様の２セツシヨンを翌日（第１日
）、第５日、１０日、１５日、２０日目上も繰り返し行
なった。各セツション毎に回避行動を取った回数を数え
、５日間に取った回避行動の平均値を表３に記した。統
計処理はダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ　）の方法で行な
った。

旦 表３の結果から明らかな様に、本ペプチドは、ｏ　、　
０１　ｍｃｇ／　ｋｇという極低用量でも２０日間とい
う長期間にわたって記憶力増強効果を発揮する事が確認
された。これは本ペプチドを３週間に１回の極少量投与
で、所期の効果を持続させうる事を示唆しており、本ペ
プチドが低毒性である事を合わせで考えれば、極めて有
用な薬剤であると言える。

（以下余白）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： 【遺伝子配列があります】 で示されるペプチドまたはその製薬上許容される塩。
2. （２）式： 【遺伝子配列があります】 で示されるペプチドまたはその製薬上許容される塩の有
   効量を含有する脳機能改善剤。