JP2682702B2 - Ｖｉｐまたはその活性フラグメントと疎水性部分とのコンジュゲート及び男性のインポテンツのための局所投与用組成物 - Google Patents
Ｖｉｐまたはその活性フラグメントと疎水性部分とのコンジュゲート及び男性のインポテンツのための局所投与用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、男性のインポテンツ治療用薬学的組成物に
関する。適当な疏水性分子に結合した血管作動性腸管ペ
プチド（VIP）誘導体又はそのフラグメントを経皮投与
することにより性的活性が増強される。
関する。適当な疏水性分子に結合した血管作動性腸管ペ
プチド（VIP）誘導体又はそのフラグメントを経皮投与
することにより性的活性が増強される。
活性成分としては、VIP、その機能的誘導体、その活
性フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくは
それ以上が他のアミノ酸によって置換されている修正ペ
プチドが挙げられる。本発明の組成物のバツクボーンと
なるものは天然の物質又はその誘導体である。
性フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくは
それ以上が他のアミノ酸によって置換されている修正ペ
プチドが挙げられる。本発明の組成物のバツクボーンと
なるものは天然の物質又はその誘導体である。
発明の背景 インポテンツは、それに悩む各個人の生活及びその囲
りの人々に多くの苦悩をもたらすものであり、身体の器
官上の問題のみならず心理学的問題によつても引き起こ
されるものである。アメリカ合衆国だけでも１千万人の
男性が各種のインポテンツに悩まされていると考えられ
ている。一般的にインポテンツは、男性の少なくとも10
−15％がそれに冒されている主要症候群の１つである。
40才以上の男性では年令に関係した神経内分泌系障害に
よつてインポテンツが起こり、40才以上のいずれの男性
も時としてインポテンツを経験することがあり得る。陰
茎勃起のメカニズムは複雑であつて、そのためには内分
泌系、神経系および血管系が完全であることが必要とさ
れる。多くの場合、インポテンツに悩む人は医師の診察
を受けるのをためらいがちであり、その時に有効とされ
る医師の治療法もかなり限られたものとなつてしまう。
器官上の異常は外科的手術及び移植などによつて治療す
ることができる。また、勃起は、フエノキシベンズアミ
ンなどの平滑筋弛緩剤を注射することによつても引き起
こすことが可能である。勿論、より良い治療法の開発が
必要とされており、本発明はインポテンツ治療のための
軟膏に関する。
りの人々に多くの苦悩をもたらすものであり、身体の器
官上の問題のみならず心理学的問題によつても引き起こ
されるものである。アメリカ合衆国だけでも１千万人の
男性が各種のインポテンツに悩まされていると考えられ
ている。一般的にインポテンツは、男性の少なくとも10
−15％がそれに冒されている主要症候群の１つである。
40才以上の男性では年令に関係した神経内分泌系障害に
よつてインポテンツが起こり、40才以上のいずれの男性
も時としてインポテンツを経験することがあり得る。陰
茎勃起のメカニズムは複雑であつて、そのためには内分
泌系、神経系および血管系が完全であることが必要とさ
れる。多くの場合、インポテンツに悩む人は医師の診察
を受けるのをためらいがちであり、その時に有効とされ
る医師の治療法もかなり限られたものとなつてしまう。
器官上の異常は外科的手術及び移植などによつて治療す
ることができる。また、勃起は、フエノキシベンズアミ
ンなどの平滑筋弛緩剤を注射することによつても引き起
こすことが可能である。勿論、より良い治療法の開発が
必要とされており、本発明はインポテンツ治療のための
軟膏に関する。
発明の要旨 本発明は、男性のインポテンツを治療するための薬学
的組成物に関する。適当な疏水性分子に結合した血管作
動性腸管ペプチド（VIP）、その誘導体又はそのフラグ
メントを経皮投与することにより性的活性が増強され
る。
的組成物に関する。適当な疏水性分子に結合した血管作
動性腸管ペプチド（VIP）、その誘導体又はそのフラグ
メントを経皮投与することにより性的活性が増強され
る。
活性成分としてはVIP、その機能的誘導体、その活性
フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくはそ
れ以上が他のアミノ酸と置換した修正ペプチドが挙げら
れる。本発明の組成物のバツクボーンは天然の物質又は
その誘導体である。
フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくはそ
れ以上が他のアミノ酸と置換した修正ペプチドが挙げら
れる。本発明の組成物のバツクボーンは天然の物質又は
その誘導体である。
本発明で対象とするペプチドである血管作動性ペプチ
ド（VIP）は、男性の陰茎勃起における神経伝達のため
のいくつかの化学的役割を果たすものである。即ち、海
綿状の平滑筋および血管のまわりにその神経末端を有す
る神経繊維中にVIPは存在しており、勃起中はその濃度
が上昇する。更には、外部よりVIPを注射することによ
つて勃起が引き起こされる。更に付け加えるべき重要な
点としては、インポテンツの男性ではVIPの量がペニス
で局所的に減少していることが明らかにされていること
である。VIPは勃起のキー神経伝達物質であることが見
出されており、従つてVIPを局所投与することによつて
その機能不全が回復されるものと考えられる。今日まで
の研究では、薬剤の投与法としてVIPを局所的に注射す
ることが行なわれていた。本発明者は、動物モデルを用
いて動物の交尾行動を促進する修正VIPを含有する軟膏
を開発し、それはラツトを用いた実験によつて証明され
た。
ド（VIP）は、男性の陰茎勃起における神経伝達のため
のいくつかの化学的役割を果たすものである。即ち、海
綿状の平滑筋および血管のまわりにその神経末端を有す
る神経繊維中にVIPは存在しており、勃起中はその濃度
が上昇する。更には、外部よりVIPを注射することによ
つて勃起が引き起こされる。更に付け加えるべき重要な
点としては、インポテンツの男性ではVIPの量がペニス
で局所的に減少していることが明らかにされていること
である。VIPは勃起のキー神経伝達物質であることが見
出されており、従つてVIPを局所投与することによつて
その機能不全が回復されるものと考えられる。今日まで
の研究では、薬剤の投与法としてVIPを局所的に注射す
ることが行なわれていた。本発明者は、動物モデルを用
いて動物の交尾行動を促進する修正VIPを含有する軟膏
を開発し、それはラツトを用いた実験によつて証明され
た。
しかして本発明は、血管作動性腸管ペプチド（VI
P）、その有効誘導体又はその有効フラグメント及びそ
れに結合した疏水性分子からなる経皮的に有効なコンジ
ユゲートを活性成分として含有する局所投与のための男
性インポテンツ治療用組成物に関する。
P）、その有効誘導体又はその有効フラグメント及びそ
れに結合した疏水性分子からなる経皮的に有効なコンジ
ユゲートを活性成分として含有する局所投与のための男
性インポテンツ治療用組成物に関する。
性的行動研究のための行動モデルとして去勢したラツ
トモデルを用いた。去勢したラツトは時間依存的に性的
活性を喪失しており、本発明者はこの特徴を利用してVI
Pの治療活性を研究するためのモデルを開発した。
トモデルを用いた。去勢したラツトは時間依存的に性的
活性を喪失しており、本発明者はこの特徴を利用してVI
Pの治療活性を研究するためのモデルを開発した。
VIPは28個のアミノ酸からなるペプチドであり、以下
の通りに示される。
の通りに示される。
上記のペプチド鎖は、固相法［Merrifield（1963）J.
Am.Chem.Soc.85:2149］により構築した。配列の各部分
もこの方法により合成した。
Am.Chem.Soc.85:2149］により構築した。配列の各部分
もこの方法により合成した。
以下に示すVIPの疏水性誘導体は、その最終カツプリ
ング工程として、ペプチド鎖のＮ末端に長鎖脂肪族カル
ボン酸を結合することにより調製した。この工程は、ペ
プチド鎖がポリマー支持体に結合している時に実施し
た。
ング工程として、ペプチド鎖のＮ末端に長鎖脂肪族カル
ボン酸を結合することにより調製した。この工程は、ペ
プチド鎖がポリマー支持体に結合している時に実施し
た。
1.CH3(CH2)6CO−VIP 2.CH3(CH2)16CO−VIP 3.CH3(CH2)16CO−VIP7-28 4.CH3(CH2)16CO−VIP16-28 5. 以下に示すペプチドは、長鎖脂肪族アミンを用いたペ
プチド−ポリマーコンジユゲートのアミノリシスにより
調製した。この際、VIPのＣ末端において鎖伸長が起き
た。
プチド−ポリマーコンジユゲートのアミノリシスにより
調製した。この際、VIPのＣ末端において鎖伸長が起き
た。
1.VIP−CONH CH2 CH3 2.VIP−CONH(CH2)3CH3 3.VIP−CONH(CH2)7CH3 全てのペプチドはHPLCにより精製し、アミノ酸分析に
よりその特徴付けを行なつた。
よりその特徴付けを行なつた。
以下に示す例は、本発明の範囲を限定するものではな
い。
い。
例 ステアリル−VIPの合成 固相法により合成法を実施した。全てのアミノ酸誘導
体はペプチド・インステイチユート Inc（Japan）より
購入した。合成はペプチドシンセサイザー（Applied Bi
osystem）を用いて自動的に、あるい手作業により実施
した。α−アミノ官能基はｔ−ブチルオキシカルボニル
（ｔ−Boc）により保護した。側鎖保護基として以下の
ものを用いた。
体はペプチド・インステイチユート Inc（Japan）より
購入した。合成はペプチドシンセサイザー（Applied Bi
osystem）を用いて自動的に、あるい手作業により実施
した。α−アミノ官能基はｔ−ブチルオキシカルボニル
（ｔ−Boc）により保護した。側鎖保護基として以下の
ものを用いた。
His;N1m−ｐ−トルエンスルホニル Lys;2−クロロベンジルオキシカルボニル pTyr;O−2,6−ジクロロベンジル Arg;Nα−ｐ−トルエンスルホニル Asp;β−ベンジル Thr及びSer;O−ベンジル カツプリング試薬としてN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC）を用いて最初のアミノ酸（Asn）を
ベンズヒドリルアミン樹脂（Chemalog）に結合させた。
全てのカツプリング工程は、カツプリング試薬としてDC
C及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）を用
い、保護アミノ酸誘導体を３倍過剰で使用して実施し
た。全てのカツプリング工程はニンヒドリンによりモニ
ターした。DCC/HOBtを用いて同様にしてアミノ酸残基に
ステアリン酸残基を付加した。保護基の脱離とともにポ
リマー支持体からのペプチドの最終的開裂は無水HFを用
いて行なつた。生成物は最初にSephadex G−25カラムを
用いたゲル濾過に付し、次いで逆相C18カラムを用いリ
ニアーグラジエントとしてトリフルオロ酢酸（TFA）の
0.1％水溶液（Ａ）と0.1％TFAの70％アセトニトリル＋3
0％水溶液（Ｂ）とを混合して得られるものを用いたHPL
Cにより精製した。酸性加水分解後には得られる生成物
は期待したアミノ酸組成比を示した。
ルボジイミド（DCC）を用いて最初のアミノ酸（Asn）を
ベンズヒドリルアミン樹脂（Chemalog）に結合させた。
全てのカツプリング工程は、カツプリング試薬としてDC
C及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）を用
い、保護アミノ酸誘導体を３倍過剰で使用して実施し
た。全てのカツプリング工程はニンヒドリンによりモニ
ターした。DCC/HOBtを用いて同様にしてアミノ酸残基に
ステアリン酸残基を付加した。保護基の脱離とともにポ
リマー支持体からのペプチドの最終的開裂は無水HFを用
いて行なつた。生成物は最初にSephadex G−25カラムを
用いたゲル濾過に付し、次いで逆相C18カラムを用いリ
ニアーグラジエントとしてトリフルオロ酢酸（TFA）の
0.1％水溶液（Ａ）と0.1％TFAの70％アセトニトリル＋3
0％水溶液（Ｂ）とを混合して得られるものを用いたHPL
Cにより精製した。酸性加水分解後には得られる生成物
は期待したアミノ酸組成比を示した。
他のペプチドも同様に調製した。
VIPのペプチド鎖への疏水性分子の導入は該ペプチド
鎖内で行なうこともできる。例えばLysのアミノ側鎖上
で行なうことができる。疏水性分子は、脂肪族、直鎖状
飽和（調製した化合物の如く）、直鎖状不飽和（２重結
合又は３重結合含有）、分岐状飽和、分岐状不飽和、直
鎖状ヘテロ原子含有、分岐状ヘテロ原子含有、芳香−脂
肪族、あるいは芳香族であつてもよい。これらはＣ末
端、Ｎ末端あるいはペプチド鎖内に導入することもで
き、また２つもしくはそれ以上の位置に導入することも
できる。これら全てのモデイフイケーシヨンは、VIPフ
ラグメントあるいは他の生物学的に活性なVIPアナログ
を用いても実施できる。
鎖内で行なうこともできる。例えばLysのアミノ側鎖上
で行なうことができる。疏水性分子は、脂肪族、直鎖状
飽和（調製した化合物の如く）、直鎖状不飽和（２重結
合又は３重結合含有）、分岐状飽和、分岐状不飽和、直
鎖状ヘテロ原子含有、分岐状ヘテロ原子含有、芳香−脂
肪族、あるいは芳香族であつてもよい。これらはＣ末
端、Ｎ末端あるいはペプチド鎖内に導入することもで
き、また２つもしくはそれ以上の位置に導入することも
できる。これら全てのモデイフイケーシヨンは、VIPフ
ラグメントあるいは他の生物学的に活性なVIPアナログ
を用いても実施できる。
動物モデル すべてのテストラツト（デパートメンタル・コロー由
来のウイスター、Weizmann Institute of ScienceのHor
mone Research Department）は、約３月令の性実験雄性
ラツト（体重〜250g）を用いた。この年令のラツトの精
単を除去して去勢し、少なくとも14日間連続してテスト
ステロンを毎日に注射した。
来のウイスター、Weizmann Institute of ScienceのHor
mone Research Department）は、約３月令の性実験雄性
ラツト（体重〜250g）を用いた。この年令のラツトの精
単を除去して去勢し、少なくとも14日間連続してテスト
ステロンを毎日に注射した。
実験に用いたすべてのラツト（雄性及び雌性ラツト）
を12時間明室12時間暗室のサイクルに置いた。テスト前
に、それぞれの雄性ラツトを少なくとも１時間分離され
たゲージ中においた。性的に受容可能な雌性ラツトをそ
れぞれの雄性ラツトと一緒にした。雌性ラツトの性的受
容性は膣塗抹標本によりテストした。交尾のための背乗
りまでの潜伏時間及び挿入までの潜伏時間を記録した。
雄性ラツトが15分以内に交尾のための背乗りを行なわな
い場合にはテストを終止した。去勢ラツトを用いて、本
発明者は、15分間の観察期間中での挿入と次のより弱い
挿入までの間のインターバルがより長くなることによつ
て示される性的活性の減少を達成することができた。
を12時間明室12時間暗室のサイクルに置いた。テスト前
に、それぞれの雄性ラツトを少なくとも１時間分離され
たゲージ中においた。性的に受容可能な雌性ラツトをそ
れぞれの雄性ラツトと一緒にした。雌性ラツトの性的受
容性は膣塗抹標本によりテストした。交尾のための背乗
りまでの潜伏時間及び挿入までの潜伏時間を記録した。
雄性ラツトが15分以内に交尾のための背乗りを行なわな
い場合にはテストを終止した。去勢ラツトを用いて、本
発明者は、15分間の観察期間中での挿入と次のより弱い
挿入までの間のインターバルがより長くなることによつ
て示される性的活性の減少を達成することができた。
本発明者は、最初はいくつかのVIPアナログを注射し
て（５−10μg/1匹、静注）テストした。コントロール
として同量（５−10μｌ）の食塩水を注射した。
て（５−10μg/1匹、静注）テストした。コントロール
として同量（５−10μｌ）の食塩水を注射した。
表Ｉにステアリル−VIP注射の結果を示した。表Ｉの
左側の上の結果から、ステアリル−VIPによりVIPに匹敵
する性的活性の増強が得られる（表Ｉの右側参照）。こ
の誘導体は親油性であり、従つて局所投与用の薬剤とし
て用いることができる。
左側の上の結果から、ステアリル−VIPによりVIPに匹敵
する性的活性の増強が得られる（表Ｉの右側参照）。こ
の誘導体は親油性であり、従つて局所投与用の薬剤とし
て用いることができる。
ステアリル−VIP注射によりポジテイブな結果が得ら
れたため、本発明者は局所投与法を開発出来た。この投
与法は、１μg/ml VIP−ステアリル20μｌとジメチルス
ルホキシド（DMSO）10μｌとを混合し次いで性器官に直
接局所投与することにより達成された。表IIから、ステ
アリル−VIPを投与することにより、DMSOを投与したコ
ントロールに比べて著しく性的活性が高められることが
判かる。従つて、ステアリル−VIPを動物の性的活性増
強剤として用いることが可能であることが示唆される。
れたため、本発明者は局所投与法を開発出来た。この投
与法は、１μg/ml VIP−ステアリル20μｌとジメチルス
ルホキシド（DMSO）10μｌとを混合し次いで性器官に直
接局所投与することにより達成された。表IIから、ステ
アリル−VIPを投与することにより、DMSOを投与したコ
ントロールに比べて著しく性的活性が高められることが
判かる。従つて、ステアリル−VIPを動物の性的活性増
強剤として用いることが可能であることが示唆される。
表IIIでは、担体（DMSO）を局所投与した場合と、ス
テアリン酸自身を局所投与した場合、VIP自身を局所投
与した場合及びステアリル−VIPを局所投与した場合と
を比較した結果が示されている。表IIIからステアリル
−VIPが最も活性の高いアナログであることが明らかで
ある。それ自身局所投与の際にさして高い活性を示さな
いヒト免疫不全ウイルス（HIV）ペプチドＴ（HIV−PEP
T）に関連したより短いVIPアナログ（アミノ８個）はコ
ンジユゲートの形態でいくらかの活性を示したがステア
リル−VIPほどではなかつた。
テアリン酸自身を局所投与した場合、VIP自身を局所投
与した場合及びステアリル−VIPを局所投与した場合と
を比較した結果が示されている。表IIIからステアリル
−VIPが最も活性の高いアナログであることが明らかで
ある。それ自身局所投与の際にさして高い活性を示さな
いヒト免疫不全ウイルス（HIV）ペプチドＴ（HIV−PEP
T）に関連したより短いVIPアナログ（アミノ８個）はコ
ンジユゲートの形態でいくらかの活性を示したがステア
リル−VIPほどではなかつた。
ステアリル−VIP局所投与の雄性ラツトの性行動に与
える効果を表IVにまとめた。
える効果を表IVにまとめた。
軟膏の調製 （Ａ）ラノリン（1g）、水（3g）、DMSO（７滴）及びス
テアリル−VIP10mgをモーター中でホモジエネートし
た。ペプチド30−50μｇを含む一定量のペーストをラツ
トのペニスに適用し、前述した如き方法により性行動を
モニターした。表に示したように、ペプチドは10匹のラ
ツトにおいて挿入までの潜伏時間を約25％短縮せしめ、
射精回数を２倍上昇せしめた。
テアリル−VIP10mgをモーター中でホモジエネートし
た。ペプチド30−50μｇを含む一定量のペーストをラツ
トのペニスに適用し、前述した如き方法により性行動を
モニターした。表に示したように、ペプチドは10匹のラ
ツトにおいて挿入までの潜伏時間を約25％短縮せしめ、
射精回数を２倍上昇せしめた。
（Ｂ）（Ａ）と同様のプロトコールを用いて、オレイル
−VIPの軟膏を調製しテストした。挿入までの潜伏時間
を短縮せしめ（〜10％）、そしてステアリル−VIPより
はずつと少なかつたが射精回数が上昇する効果を示し
た。
−VIPの軟膏を調製しテストした。挿入までの潜伏時間
を短縮せしめ（〜10％）、そしてステアリル−VIPより
はずつと少なかつたが射精回数が上昇する効果を示し
た。
ヒトについての有効投与量は１μｇと50μｇの間であ
る。
る。
ステアリル−VIPを局所投与に用いて性的に欠陥のあ
る哺乳動物の雄の性的行動を改善することができる。更
には、VIPは欠陥拡張剤ならびに気管支拡張剤として知
られており、親油性誘導体に変換する同様のアイデアを
用いてモデイフイケーシヨンを行なうことによりVIPを
改善することもできる。ぜん息、血圧調節などの他の治
療適用も可能である。
る哺乳動物の雄の性的行動を改善することができる。更
には、VIPは欠陥拡張剤ならびに気管支拡張剤として知
られており、親油性誘導体に変換する同様のアイデアを
用いてモデイフイケーシヨンを行なうことによりVIPを
改善することもできる。ぜん息、血圧調節などの他の治
療適用も可能である。
表の説明 表Ｉ ラツトを去勢し、15日間連続して毎日テストステロン
４μg/100g体重を注射した。ステアリル−VIPを又はVIP
を10μg/動物の割合で適用してテストした。
４μg/100g体重を注射した。ステアリル−VIPを又はVIP
を10μg/動物の割合で適用してテストした。
表II ラツトを去勢し、16日間連続して毎日テストステロン
２μg/100g体重を注射した。ステアリル−VIP20μg/20
μｌとDMSO 10μｌとを混合したものを局所投与してテ
ストし、またDMSO 30μｌの局所投与と比較した。
２μg/100g体重を注射した。ステアリル−VIP20μg/20
μｌとDMSO 10μｌとを混合したものを局所投与してテ
ストし、またDMSO 30μｌの局所投与と比較した。
表III 120日令の性実験ラツト６匹を用いてテストした。14
日前にラツトを去勢し、テストステロン４μg/100g体重
を毎日注射した。表から判るように、HIV−PEPTステア
リル又はステアリル−VIPを局所投与した後では挿入回
数が上昇し潜伏時間が短縮した。６匹のラツトすべてに
ついて局所投与によりテストした。HIV−PEPTステアリ
ル又はステアリル−VIPを局所投与した後では射精回数
も明らかに上昇した。ヒトの男性についても同様の結果
が得られるものと期待される。
日前にラツトを去勢し、テストステロン４μg/100g体重
を毎日注射した。表から判るように、HIV−PEPTステア
リル又はステアリル−VIPを局所投与した後では挿入回
数が上昇し潜伏時間が短縮した。６匹のラツトすべてに
ついて局所投与によりテストした。HIV−PEPTステアリ
ル又はステアリル−VIPを局所投与した後では射精回数
も明らかに上昇した。ヒトの男性についても同様の結果
が得られるものと期待される。
表IV ステアリル−VIP局所投与による雄性ラツトの性行動
に与える効果をまとめて示した。
に与える効果をまとめて示した。
Claims (8)
- 【請求項１】血管作動性腸管ペプチド（VIP）、または
その活性フラグメントVIP7-28またはVIP16-28であって
それの注入により男性に勃起を誘導する活性を有する活
性フラグメントVIP7-28またはVIP16-28が、疏水性部分
と結合したコンジュゲートであって、 該疏水性部分は下記式 （式中、ｎは２から６の整数であり、ｍは２から12の整
数である）で表される部分であって、VIP分子またはそ
の活性フラグメントVIP7-28またはVIP16-28のＮ末端に
結合しているか、 あるいは該疏水性部分は下記式 CH3(CH2)n−CO− （式中、ｎは１から16の整数である）で表される部分で
あって、VIP分子またはその活性フラグメントVIP7-28ま
たはVIP16-28のＮ末端に結合しているか、 あるいは該疏水性部分は下記式 CH3(CH2)m−NH− （式中、ｍは１から12の整数である）で表される部分で
あって、VIP分子またはその活性フラグメントVIP7-28ま
たはVIP16-28のＣ末端に結合している、 上記コンジュゲート。 - 【請求項２】コンジュゲートが下記式 CH3(CH2)6−CO−VIPまたは （式中、該疏水性部分は、VIPまたはその活性フラグメ
ントVIP7-28またはVIP16-28のＮ末端に結合している）
で表されるコンジュゲート、 あるいは下記式 VIP−NHCH2CH3 VIP−NH(CH2)3CH3または VIP−NH(CH2)7CH3 （式中、該疏水性部分は、VIPまたはその活性フラグメ
ントVIP7-28またはVIP16-28のＣ末端に結合している）
で表されるコンジュゲートである請求項１のコンジュゲ
ート。 - 【請求項３】下記式 CH3(CH2)16−CO−His−Ser−Asp−Ala−Val−Phe−Thr
−Asp−Asn−Tyr−Thr−Arg−Leu−Arg−Lys−Gln−Met
−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr−Leu−Asn−Ser−Ile−Leu
−Asn−NH2， CH3(CH2)16−CO−Thr−Asp−Asn−Tyr−Thr−Arg−Leu
−Arg−Lys−Gln−Met−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr−Leu
−Asn−Ser−Ile−Leu−Asn−NH2，または CH3(CH2)16−CO−Gln−Met−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr
−Leu−Asn−Ser−Ile−Leu−Asn−NH2 で表されるコンジュゲートである請求項１のコンジュゲ
ート。 - 【請求項４】請求項１から３のいずれかのコンジュゲー
トの生理学的有効量と薬学的に許容しうる担体とを含有
する男性インポテンツ治療のための経皮投与用薬学的組
成物。 - 【請求項５】コンジュゲートがステアリル−VIPであ
り、担体がDMSOを含む請求項４の薬学的組成物。 - 【請求項６】血管作動性腸管ペプチド（VIP）、または
その活性フラグメントVIP7-28またはVIP16-28が疏水性
部分と結合したコンジュゲートの製造法であって、 長鎖脂肪族カルボン酸をVIPまたはその活性フラグメン
トVIP7-28またはVIP16-28のＮ末端に結合するか、ある
いは長鎖脂肪族アミンをVIPまたはその活性フラグメン
トVIP7-28またはVIP16-28のＣ末端に結合することを含
む該製造方法。 - 【請求項７】脂肪族カルボン酸がCH3(CH2)16−COOHであ
り、コンジュゲートが下記式 CH3(CH2)16−CO−His−Ser−Asp−Ala−Val−Phe−Thr
−Asp−Asn−Tyr−Thr−Arg−Leu−Arg−Lys−Gln−Met
−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr−Leu−Asn−Ser−Ile−Leu
−Asn−NH2， CH3(CH2)16−CO−Thr−Asp−Asn−Tyr−Thr−Arg−Leu
−Arg−Lys−Gln−Met−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr−Leu
−Asn−Ser−Ile−Leu−Asn−NH2，または CH3(CH2)16−CO−Gln−Met−Ala−Val−Lys−Lys−Tyr
−Leu−Asn−Ser−Ile−Leu−Asn−NH2 で表されるコンジュゲートである請求項６の製造法。 - 【請求項８】結合試薬としてN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を用いて、ステアリン酸とVIPまたはその活性フラグメ
ントVIP7-28またはVIP16-28とを結合する請求項10の製
造法。
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