JP4511719B2 - ベッコウバチ由来神経ペプチド - Google Patents

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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description

【０００１】
技術分野
本発明は新規な神経ペプチドに関し、さらに詳細にはカリウドバチの一種であるオオモンクロベッコウ（Ａｎｏｐｌｉｕｓ ｓａｍａｒｉｅｎｓｉｓ）およびモンベッコウ（Ｂａｔｏｚｏｎｅｌｌｕｓ ｍａｃｕｌｉｆｒｏｎｓ）の毒液から得られるペプチド、およびその類縁ペプチドに関する。
【０００２】
背景技術
ジカバチやベッコウバチ等のカリウドバチ類は、毒を用いて他の昆虫を麻痺させるので、その毒液中には神経系に作用する物質が含まれていることが考えられている。実際、ある種のカリウドバチの毒液中からはマストパラン類というペプチドが単離されており、これらのペプチドは、生体系の情報伝達機構を研究するための有用な化合物として用いられている。
【０００３】
一方、クモ類の毒素に関する研究から種々の化合物が単離されており、その神経麻痺作用が、グルタミン酸レセプターに対する阻害作用に基づくものであることが確認されている。グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系（例えば、脳、脊髄）および昆虫類、甲殻類の神経接合部において、グルタミン酸レセプターにより伝達される興奮性神経伝達物質として、重要な機能を果たしていることが知られている。そして更に、グルタミン酸が過剰に存在すると、神経細胞の過剰興奮をもたらし、神経細胞が死滅することも知られている。したがって、グルタミン酸に起因する脳神経疾患に対してグルタミン酸レセプターの機能を亢進したり、逆に一時的に遮断することは治療上有益であると考えられている。
【０００４】
発明の開示
したがって、本発明の目的は、カリウドバチの毒液中から、グルタミン酸レセプターに作用する物質、もしくはグルタミン酸の放出を促進または抑制する物質を見出し、そして、それらを医薬等への応用を図ることにある。
【０００５】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、カリウドバチの一種であるオオモンクロベッコウ（Ａ．ｓａｍａｒｉｅｎｓｉｓ）とモンベッコウ（Ｂ．ｍａｃｕｌｉｆｒｏｎｓ）の毒嚢抽出物から、イセエビ歩脚の神経シナプスを用いる神経伝達の増強または遮断活性を指標に、配列番号１で示されるペプチド（１）：Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１）
【０００６】
および配列番号２で示されるペプチド（９７）：
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９７）
を単離した。
【０００７】
さらに、通常の固相法により上記ペプチド（１）およびペプチド（９７）の関連ペプチドを合成して、その構造活性相関を調べた。その結果、次のアミノ酸配列式（Ａ）：
【０００８】
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ （Ａ）：
【０００９】
（式中、
Ｒは、ＮＨ2を基本として、さらにまた、−Ｌｅｕ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2または−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2でもあり得るものであり、
Ｘ1およびＸ3が塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6が脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ7が芳香族アミノ酸残基である。）
であるペプチドが、上記した活性を示すことを見出した。
【００１０】
塩基性アミノ酸残基であるＸ1およびＸ3としては、アルギニン残基およびリジン残基が挙げられ、脂肪族アミノ酸残基であるＸ2、Ｘ4およびＸ6としては、ロイシン残基またはイソロイシン残基が挙げられ、また、芳香族アミノ酸残基であるＸ7としてはフェニルアラニン残基、チロシン残基またはトリプトファン残基が挙げられる。
【００１１】
したがって、本発明は、次のアミノ酸配列式（Ａ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｒ （Ａ）：
【００１２】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示し；そして、
Ｒは−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ2、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2または−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2を示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を、神経ペプチドとして提供する。
【００１３】
本発明は１つの態様として、次のアミノ酸配列式（Ｂ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−ＮＨ2 （Ｂ）：
【００１４】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００１５】
本発明は別の態様として、次のアミノ酸配列式（Ｃ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （Ｃ）：
【００１６】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００１７】
本発明は更なる態様として、次のアミノ酸配列式（Ｄ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＮＨ2 （Ｄ）：
【００１８】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００１９】
本発明はさらに別の態様として、次のアミノ酸配列式（Ｅ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 （Ｅ）：
【００２０】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００２１】
本発明はさらに別の態様として、次のアミノ酸配列式（Ｆ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ2 （Ｆ）：
【００２２】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００２３】
本発明はさらに別の態様として、次のアミノ酸配列式（Ｇ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （Ｇ）：
【００２４】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに別の態様として、次のアミノ酸配列式（Ｈ）：
Ｈ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｇｌｙ−Ｘ6−Ｘ7−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （Ｈ）：
【００２６】
（式中、
Ｘ1およびＸ3は、それぞれ独立して、ＡｒｇまたはＬｙｓを示し、
Ｘ2、Ｘ4およびＸ6は、それぞれ独立して、ＩｌｅまたはＬｅｕを示し、
Ｘ7はＰｈｅ、ＴｙｒまたはＴｒｐを示す。）
で表されるペプチド、およびその塩を提供する。
【００２７】
本発明が提供する上記の神経ペプチドのうち、最も好ましい態様は、アミノ酸配列式（１）：
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１）：
で表わされるペプチドおよびその塩、
【００２８】
または、アミノ酸配列式（９７）：
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９７）
で表されるペプチドおよびその塩である。
【００２９】
本発明は別の態様として、アミノ酸配列式（Ａ）で表されるペプチドおよびその塩を含有する、グルタミン酸レセプターが関わる疾患を治療する医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに別の態様として、アミノ酸配列式（Ａ）で表されるペプチドおよびその塩を、グルタミン酸レセプターが関わる疾患の治療に使用することをも提供する。
【００３１】
本発明はさらにまた別の態様として、アミノ酸配列式（Ａ）で表されるペプチドおよびその塩の有効投与量を投与することからなる、グルタミン酸レセプターが関わる疾患の治療方法をも提供する。
【００３２】
発明を実施するための最良の形態
本明細書中および上記した各式中においては、Ｇｌｙはグリシン残基を、Ａｓｐはアスパラギン酸残基を、Ｇｌｎはグルタミン残基を、Ａｒｇはアルギニン残基を、Ｌｙｓはリジン残基を、Ｉｌｅはイソロイシン残基を、Ｌｅｕはロイシン残基を、Ｐｈｅはフェニルアラニン残基を、Ｔｙｒはチロシン残基を、Ｔｒｐはトリプトファン残基を、Ｓｅｒはセリン残基を意味する。アミノ酸配列は、ＩＵＰＡＣの３文字表記法で表示する。
【００３３】
本発明が提供するペプチドの例としては、次のようなペプチドを挙げることができる。
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０）
【００３４】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２０）
【００３５】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （２９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３０）
【００３６】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （３９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４０）
【００３７】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４７）
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Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （４９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５０）
【００３８】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （５９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６０）
【００３９】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （６９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７０）
【００４０】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７５）
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Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （７９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （８０）
【００４１】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （８１）
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Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （８３）
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【００４２】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９２）
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Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１００）
【００４３】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０２）
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Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０６）
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Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１０９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１０）
【００４４】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１２）
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Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１１８）
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Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２０）
【００４５】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１２９）
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【００４６】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３４）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３５）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３６）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３７）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３８）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１３９）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４０）
【００４７】
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４１）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４２）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４３）
Ｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１４９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５０）
【００４８】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１５９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６０）
【００４９】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１６９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７０）
【００５０】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７３）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７４）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１７９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８０）
【００５１】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８３）
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Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８５）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８７）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８８）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１８９）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１９０）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１９１）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Tｒｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１９２）
【００５２】
本発明のペプチドを得るには、たとえば、当該物質を含むカリウドバチの毒嚢を摘出し、次いで、これを含水有機溶媒中でホモジナイズし、得られたホモジネートを遠心分離して得られる上清を、逆相クロマトグラフィーに付し、最終的に２１５ｎｍの紫外線吸収をモニターして、単一のピークを示すまで精製することにより、目的とする化合物を単離・精製すれば良い。
【００５３】
この精製工程中における、ホモジナイズに用いる含水有機溶媒とは、自由に水と混ざり合う有機溶媒と水との混合物を意味し、本発明の化合物を抽出し得るものであれば特に限定されない。例えば含水アセトン、含水アセトニトリル等が例示できる。また、得られた上清を直接逆相クロマトグラフィーに付す場合には、これらの含水有機溶媒に０．１％程度のトリフロロ酢酸（以下、ＴＦＡと略す）を添加することが望ましい。
【００５４】
本発明が提供するペプチドは、アミノ酸の配列の長さが最大１３個であるペプチドであるため、通常の液相法または固相法により合成することができる。さらに、本発明のペプチドは、塩基性ペプチドであるため、慣用技術により適当な酸付加塩に変換することができる。そのような好ましい酸付加塩は、薬学的に許容される酸との反応により得ることができ、そのような塩として、例えば乳酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、あるいはリン酸塩、リン酸水素塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩およびトリフロロ酢酸塩等が挙げられる。
【００５５】
本発明のペプチドの生物活性は、特開平４−１９８１６１号公報に記載の方法に従い、イセエビ歩脚の神経筋標本に対して、興奮性後シナプス電位（ＥＰＳＰ）を発生させ、神経繊維に投与した化合物のＥＰＳＰに与える影響を測定することにより検定することができる。
一般にＥＰＳＰを抑制する物質は、グルタミン酸拮抗物質またはグルタミン酸の放出抑制作用物質と考えられ、ＥＰＳＰを増強する物質は、グルタミン酸様作用物質またはグルタミン酸の放出促進作用物質と考えられる。
【００５６】
本発明のペプチドは、後述の実施例に示すように、上記の検定法により著しいＥＰＳＰ増強効果を示す。したがって、本発明の化合物は、脳・神経活動の増強や神経筋疾患の治療に際して、筋力を回復させる手段として有用である。さらに、伝達機構の解明へ向けて神経科学研究のツールとしても有用である。
【００５７】
次いで、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１．ペプチド（１）およびペプチド（９７）の単離と構造決定
１）ペプチド（１）の抽出
オオモンクロベッコウ（Ａｎｏｐｌｉｕｓ ｓａｍａｒｉｅｎｓｉｓ）のメス個体６０匹の毒嚢を摘出し、凍結乾燥した。これを１ｍｌの５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）でホモジナイズした後、遠心分離して抽出液を得た。沈殿は再び１ｍｌの５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で遠心分離し、この操作を４回繰り返した。計５回分の全抽出液を集めて、減圧下に溶媒を留去して、粗抽出物を得た。
【００５９】
得られた粗抽出物を水に溶解して、次いで、これをＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ18φ１０ｍｍ×２５０ｍｍ（資生堂製）を用いる逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（ウォーターズ社製）に付し、流速２．５ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ含有水中、３０分でアセトニトリル５％から９５％の直線濃度勾配により室温で展開した。２１５ｎｍの紫外線吸収でモニターしながら、保持時間１９分のピークを分取した。
【００６０】
このピーク画分は、さらにＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ18φ６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂製）を用いるＨＰＬＣに付し、流速１ｍｌ／ｍｉｎで０．１％ＴＦＡ含有水中、２９％アセトニトリルでイソクラティックに室温で展開し、２１５ｎｍの紫外線吸収でモニターしながら、保持時間１５分のピークを分取した。この画分は、上記カラムを用いるＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水中、３０％アセトニトリル／イソクラティック）で、保持時間１１分の箇所に単一ピークを示した。得られた画分を凍結乾燥して０．１ｍｇのペプチド（１）をトリフロロ酢酸塩として得た。
【００６１】
２）ペプチド（９７）の抽出
モンベッコウ（Ｂａｔｏｚｏｎｅｌｌｕｓ ｍａｃｕｌｉｆｒｏｎｓ）のメス個体２９匹の毒嚢を摘出し、凍結乾燥した。これを０．５ｍｌの５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）でホモジナイズした後、遠心分離して抽出液を得た。沈殿は再び０．５ｍｌの５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で遠心分離し、この操作を４回繰り返した。計５回分の全抽出液を集めて、減圧下に溶媒を留去して、粗抽出物を得た。
【００６２】
得られた粗抽出物を水に溶解し、これをＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ18φ１０ｍｍ×２５０ｍｍを用いる逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、流速２．５ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ含有水中、３０分でアセトニトリル５％から９５％の直線濃度勾配により室温で展開した。２１５ｎｍの紫外線吸収でモニターしながら、保持時間１９分のピークを分取した。
【００６３】
このピーク画分は、さらにＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ18φ６ｍｍ×１５０ｍｍを用いるＨＰＬＣに付し、流速１ｍｌ／ｍｉｎで０．１％ＴＦＡ含有水中、２９％アセトニトリルでイソクラティックに室温で展開し、２１５ｎｍの紫外線吸収でモニターしながら、保持時間１５分と１６分のピークを分取した。保持時間１５分に得られた画分を凍結乾燥して、５０μｇのペプチド（１）をトリフロロ酢酸塩として得、保持時間１６分に得られた画分を凍結乾燥して、３０μｇのペプチド（９７）をトリフロロ酢酸塩として得た。
【００６４】
３）アミノ酸配列の決定
得られたペプチドのアミノ酸配列は、マススペクトルとエドマン分解によって決定した。マススペクトルは、カルボキシペプチダーゼとアミノペプチダーゼを用いたＬａｄｄｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ法と、ＣＩＤ法を併用したＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳで行った。ＬｅｕとＩｌｅ、およびＬｙｓとＧｌｎの識別は、ＡＢＩ ４７７Ａ／１２０Ａプロテインシーケンサー（アプライドバイオシステムズ社製）による自動エドマン分解により、明らかにした。
さらにペプチド（１）のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳにおいてｍ／ｚ＝１５３０（Ｍ＋Ｈ）+のピークが観察されたことから、ペプチド（１）はＮ末端がフリーであり、Ｃ末端がアミド化されている、配列番号１で示される配列を持つことが明らかになった。
一方、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳにおいてｍ／ｚ＝１５５８（Ｍ＋Ｈ）+のピークが観察されたことから、ペプチド（９７）は配列番号２で示される配列を持つことが明らかになった。
【００６５】
実施例２．ペプチド（１）およびペプチド（９７）の合成
ペプチド（１）およびペプチド（９７）の合成は、ＴＧＳ−ＲＡＭ−レジン樹脂（島津製作所製）を担体とし、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を用い、自動ペプチド合成機ＰＳＳＭ−８（島津製作所製）により、固相法で行った。
ペプチド樹脂からのペプチド切断と粗ペプチドの脱保護は、フェノール５％；チオアニソール５％；水５％；１，２−エタンジチオール３％；エチルメチルジスルフィド２％のＴＦＡ溶液を、ペプチド樹脂１ｇ当たり約１０ｍｌを加え、室温で８時間処理して行った。処理後エーテルをＴＦＡ溶液に加えてペプチドを沈殿させ、沈殿をエーテルで３回洗浄して粗ペプチドを得た。粗ペプチドはＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。得られた合成品ペプチド（１）およびペプチド（９７）は、天然品と同一のＨＰＬＣ保持時間、マススペクトルおよび生理活性を示した。
【００６６】
実施例３．興奮性後シナプス電位（ＥＰＳＰ）に対する作用の測定
本発明のペプチドの興奮性後シナプス電位（ＥＰＳＰ）に対する作用の測定は、特開平４−１９８１６１号公報記載の方法で行った。すなわち、イセエビ歩脚の殻を外して興奮性神経と抑制性神経を露出させ、これに刺激電極を装着する。次いで神経−筋接合部を露出させ、記録電極を装着する。電極を装着した歩脚は、人工海水を充たした容器に移し、刺激電極部分と記録電極部分との間に仕切りを設ける。測定すべき試料をこの記録電極側（即ち、神経−筋接合部を含む側）の人工海水に溶解する。次いで、興奮性神経を電気刺激し、刺激に応じて神経末端から放出されるグルタミン酸により惹起される興奮性後シナプス電位（ＥＰＳＰ）を記録する。
【００６７】
この測定方法に従って、ペプチド（１）およびペプチド（９７）のＥＰＳＰに対する影響を調べた結果、ペプチド（１）は１×１０-6Ｍの濃度でＥＰＳＰ増強効果を示し、ペプチド（９７）は２×１０-7Ｍの濃度でＥＰＳＰ増強効果を示した。
【００６８】
産業上の利用可能性
本発明が提供するペプチドは、神経科学の分野でグルタミン酸レセプターに対するこれらの活性についての、構造・活性相関の研究に有用な試薬として用いることができる。さらに、これらペプチドは、神経科学研究、特にハンチントン病、癲癪、パーキンソン氏病および老人性痴呆の様な神経障害疾患の研究における標準化合物として、グルタミン酸レセプターに作用する物質の医薬への応用の糸口を与えるものである。
【００６９】
【配列式】
Figure 0004511719

Claims (5)

  1. 次のアミノ酸配列式（１）：
    Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （１）：
    で示されるペプチドおよびその塩。
  2. 次のアミノ酸配列式（９７）：
    Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （９７）
    で示されるペプチドおよびその塩。
  3. グルタミン酸レセプター作用物質である請求項１または２に記載のペプチドおよびその塩。
  4. 請求項１または２に記載のペプチドを含有する医薬製剤。
  5. グルタミン酸レセプターが関わる疾患に対する治療のために使用する請求項４に記載の医薬。
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