KR101486605B1 - 신경돌기 형성 촉진제 - Google Patents

Abstract

안구 조직에서의 신경돌기 형성 촉진제, 및 의료 목적을 위한 촉진제의 용도가 개시된다. 상세하게는, N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 안구 조직에서의 신경돌기 형성 촉진제; 및 각막 신경돌기 형성 촉진제 및 망막 신경돌기 형성 촉진제가 개시되며, 각각은 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 각막 신경돌기 형성 촉진제는 각막 지각 개선, 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용될 수 있다. 망막 신경돌기 형성 촉진제는 시각 기능 장애의 개선에 사용될 수 있다.

신경돌기 형성 촉진제

Description

신경돌기 형성 촉진제 {NEURITE FORMATION PROMOTER}

본 발명은 신경돌기 형성 촉진제에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 아미드 화합물에 의한 신경돌기 형성의 촉진을 기초로 한 각막 감수성 또는 시각 기능 개선제에 관한 것이다.

각막 신경이 각막 수술 예컨대 레이저 굴절교정 각막절제술 (PRK), 레이저 각막절삭 가공 성형술 (LASIK), 레이저 상피 각막절삭 가공 성형술 (LASEK) 및 각막이식술로 인해 절단된 후에, 각막 감수성은 일반적으로 약 3주 내지 1년 동안 회복되지 않는다. 예를 들어, LASIK 후에 각막 신경이 명백히 절단되고 (비특허 문헌 1), LASIK 후 신경도가 관찰되지 않거나 신경 다발이 연결을 만들기에 지나치게 짧은 각막 부위에서 각막 감수성이 감소한다 (비특허 문헌 2)는 것이 보고된 바 있다.

PRK 및 LASIK 후 각막 감수성 저하가 낮은 눈물샘 반응 및 감소된 눈물샘 유체를 야기한다는 것이 증명되었다 (비특허 문헌 3). 각막 감수성의 기능적 감소의 결과로서, 각막 수술 후 환자는 더 적은 횟수로 눈을 깜빡이며 건조한 눈의 증상을 문제적으로 나타낸다. 건조한 눈 환자에서, 눈물 기능 부전은 각막 상피에서의 병리학적 변화를 일으키며 각막 감수성을 감소시킨다 (비특허 문헌 4). 특별히, 감소된 각막 감수성이 눈물 흘림을 감소시키고 각막 표면 증상을 중하게 만드는지는 의문의 여지가 있다. 다른 보고서는, PRK 및 LASIK에 의해 야기된 건조한 눈으로 인해 각막 상처 치료가 방해되며 (비특허 문헌 3), 재발하는 각막 침식이 LASIK 수술 후 관찰되었다 (비특허 문헌 5)는 것을 언급한다.

그러나 현재는, 각막 수술 후 감소된 각막 감수성의 회복이 자연스럽게 회복되도록 두며, 건조한 눈의 치료에서 각막 감수성을 회복시키기 위한 적극적인 치료가 제공되지 않는다. 또한, 각막 감수성 저하는 각막 신경변성, 예컨대 신경마비 각막병증, 각막 궤양 및 당뇨병성 각막병증을 동반하는 질환에 의해 야기되나, 적정한 치료 요법이 활용가능하지 않다. 각막 신경에 관해, 삼차 신경절에서 두 갈래로 나뉜 제 1 분지 (안 분지)에서 유래한 신경이 대부분 각막에 분포되며, 각막 감각의 수술 후 복구, 각막 상피의 수복 등에 깊이 포함된다는 것이 보고되었다 (비특허 문헌 4).

망막 신경절 세포는 망막의 출력 세포이고; 이의 신경돌기 (또한 시신경 섬유로서 불리는)는 망막 내층 및 신경 섬유층 (유리체와 가장 가까운 쪽)에서 움직이며 시신경 원판에서 집합되어, 그 후 안구를 떠나고 시신경을 형성하여, 따라서 대뇌 피질에 시각 정보를 전달하는 역할을 한다. 다양한 망막 질환, 증가된 안구내 압력 (녹내장) 등이 시신경 위축증 및 변성을 일으켜, 시각 기능 장애를 야기한다는 것이 공지되어 있다. 망막에서의 시각 정보 전달 경로의 기능이 회복되게 하는 약물, 특히 망막 신경 세포 신경돌기의 개선된 신장 및 신생이 가능하게 하는 약물이, 가능하게는 이들 시각 기능 장애에 대해서 유용하다.

N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드는 콜린성 활성의 강화 작용을 나타내는 화합물이다 (특허 문헌 1). 이러한 아미드 화합물은 포유류 중앙 신경계에서의 장애, 보다 특히 기억상실증, 치매 등을 치료하는데 유용할 것으로 예상되는 화합물이다. 또한, 상기 아미드 화합물은 랫트 해마회 절편을 사용한 실험에서의 소마토스타틴의 방출을 강화, 랫트 해마회 뉴런에서의 소마토스타틴에 의해 유도된 칼슘 유입 억압을 억제하고, 소마토스타틴 신경전달계의 활성을 통해 인지 기능 장애를 개선할 수 있다 (비특허 문헌 6, 특허 문헌 2)는 것이 설명되었다. 또한 N-(1-아세틸피페라진-4-일)-4-플루오로벤즈아미드가 신경 영양 인자 제조용 촉진제로서 사용된다는 것이 공지된다 (특허 문헌 3).

소마토스타틴이 체외 실험에서의 토끼 삼차 신경 세포의 신경돌기 형성을 촉진하는 것으로 공지되고, 점적주입에 의한 소마토스타틴의 투여가 토끼를 사용하는 체내 시험에서의 각막 감수성 기능을 개선하는 것으로 공지된다 (특허 문헌 4, 특히 시험예 2 및 시험예 3). 그러나, N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드가 안구 조직 신경 세포에서의 소마토스타틴의 방출을 강화하거나 신경돌기 형성을 촉진하는 것으로 공지되지는 않는다.

특허 참고문헌 1: WO2000/042011

특허 참고문헌 2: WO2000/072834

특허 참고문헌 3: WO2003/084542

특허 참고문헌 4: WO2004/039403

비특허 참고문헌 1: Tuuli, U. L. 등, Experimental Eye Research 1998, 66, pp.755-763

비특허 참고문헌 2: Tuuli, U. L. 등, Investigative Ophthalmology & Visual Science 2000, 41, pp.393-397

비특허 참고문헌 3: Ang, R. T. 등, Current Opinion in Ophthalmology 2001, 12, pp.318-322

비특허 참고문헌 4: Xu, K.-T. 등, Cornea 1996, 15, pp.235-239

비특허 참고문헌 5: Solomon, R. 등, The Ocular Surface 2004, 2, pp.34-42

비특허 참고문헌 6: Tokita, K. 등, European Journal of Pharmacology 2005, 527, pp.111-120

발명의 개요

발명이 해결하고자 하는 과제

안구 조직 신경돌기 형성 촉진제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 안구 조직 신경돌기 형성 촉진제의 약학적 용도를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 기재된 과제를 고려하여 근면하게 조사하여, 삼차 신경 세포 또는 망막 신경 세포에서의 임의 작용을 나타내는 것으로 공지되지 않았던, 뜻밖에 신경돌기 형성을 촉진하는 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드를 발견하였고, 또한 상기가 이러한 작용을 통해 안구 조직 신경 장애 예컨대 감소된 각막 감수성을 동반하는 질환에 대해 유용하다는 것을 발견하였고, 본 발명을 완료하였다. 따라서, 상기 출원의 발명은 하기와 같다:

[1] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 안구 조직 신경돌기 형성 촉진제.

[2] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 각막 신경돌기 형성 촉진제.

[3] 각막 감수성의 개선, 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용되는, 상기 [2]에 기재된 제제.

[4] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 망막 신경돌기 형성 촉진제.

[5] 시각 기능 장애의 개선에 사용되는, 상기 [4]에 기재된 제제.

[6] 안구 조직 신경돌기 형성 촉진제를 제조하기 위한 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

[7] 각막 신경돌기 형성 촉진제를 제조하기 위한 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

[8] 각막 신경돌기 형성 촉진제가 각막 감수성의 개선, 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용되는, 상기 [7]에 기재된 용도.

[9] 망막 신경돌기 형성 촉진제를 제조하기 위한, N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

[10] 망막 신경돌기 형성 촉진제가 시각 기능 장애의 개선에 사용되는, 상기 [9]에 기재된 용도.

[11] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 안구 조직 신경돌기 형성의 촉진이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 안구 조직 신경돌기 형성을 촉진하기 위한 방법.

[12] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 각막 신경돌기 형성의 촉진이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 각막 신경돌기 형성을 촉진하기 위한 방법.

[13] 각막 감수성의 개선 또는 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용되는, 상기 [12]에 기재된 방법.

[14] N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 망막 신경돌기 형성의 촉진이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 망막 신경돌기 형성을 촉진하기 위한 방법.

[15] 시각 기능 장애의 개선에 사용되는, 상기 [14]에 기재된 방법.

발명의 효과

N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 약학물이 삼차 신경 세포 신경돌기 형성에 대한 촉진 효과를 갖기 때문에, 이는 1) 각막 신경 손상으로 인해 야기된 각막 감수성의 감소를 개선하는데 유용하고, 2) 각막 상피 장애 또는 건조한 눈과 연관된 각막 감수성의 감소를 개선하는데 유용하다. N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 약학물이 망막 신경 세포 신경돌기 형성에 대한 촉진 효과를 갖기 때문에, 이는 또한 시각 기능 장애를 개선하는데 유용하다.

도 1은 모든 세포에 대한 신경돌기 형성 세포의 비율 (%)을 나타낸다. 종좌표 축은 모든 세포에 대한 신경돌기 형성 세포의 퍼센트를 나타낸다. 상기 도면에서, *는 대조군으로부터의 유의차 (p<0.005)를 나타낸다.

도 2는 항-신경세사 항체로 염색된 망막 신경 세포의 사진 표현이다.

도 3은 각막 피판의 생성 후 각막 감수성에서의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.

발명을 실행하기 위한 최적의 양태

본 발명은 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구 조직 신경돌기 형성 촉진제를 제공한다. 본 발명은 또한 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 각막 신경돌기 형성 및 망막 신경돌기 형성 촉진제를 제공한다. 안구 조직 신경돌기 형성 및 각막 신경돌기 형성 촉진제, 각막 감수성 개선제, 망막 신경돌기 형성 촉진제 및 시각 기능 장애 개선제를 총체적으로 본 발명의 약물로서 나타낸다.

본 발명에서, "시각 조직 신경"은 안구 조직에 존재하는 임의의 신경을 의미하는데, 이 신경에는 다양한 신경 예컨대 각막 신경, 망막 신경, 안구 운동 신경 및 섬모체 신경절이 포함된다.

본 발명에서, "각막 신경"은 삼차 신경의 제어 하에 주변 각막에서 형성된 고리 얼기를 의미하는데, 이는 감각 뉴런, 각막 기질에 그물 모양으로 분포된 기질 얼기, 바우만 막 바로 밑에 형성된 상피하 얼기, 및 바우만 막을 관통한 직후 형성된 기저 세포 얼기 및 신경 섬유이다. 본 발명에서, "망막 신경"은 신경절 세포에 의해 형성된 신경 섬유 (시신경), 및 신경 전달에 포함되는 시각 세포, 양극성 세포, 수평 세포 및 무축삭 세포에 의해 형성된 신경 섬유를 의미한다. 본 발명에서, "신경돌기"는 뉴런의 세포체 (신경 세포)로부터의 돌출부 (수상 돌기 및 축색 돌기)를 의미하고; "발생"은 세포체로부터의 상술한 신경돌기의 생성 및/또는 연장을 의미한다. 본 발명에서, "...발생을 촉진하는"은 하기의 활성 성분에 의해 야기된 것으로서 세포체로부터의 상술한 신경돌기의 생성 및/또는 연장을 의미한다.

본 발명의 약물에서 활성 성분으로서 함유된 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 ("FK962" CAS No.283167-06-6)는 WO2000/042011 (특히 실시예 6)의 팜플렛에 기재된 아미드 화합물이다. 이러한 아미드 화합물의 약학적으로허용가능한 염은 흔히 사용되는 비독성 염이다. 이의 예에는 산 첨가 염, 예를 들어 무기산 첨가 염 (예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등) 및 유기산 첨가 염 (예를 들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 아미노산과의 염 (예를 들어 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염 등) 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 염, 마그네슘 염 등) 등이 포함된다.

N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 WO2000/042011 (특히 실시예 6)의 팜플렛에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.

본 발명의 약물은 안구 조직 예컨대 포유류 (예를 들어 인간, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소과, 양, 원숭이 등)에서의 각막 신경 및 망막 신경에 대한 신경돌기 형성 촉진제로서 유용하다.

본 발명의 약물은 각막 신경돌기 형성을 촉진함으로써, 각막 신경 손상, 절단 또는 결함에 의해 야기된 감소된 각막 감수성을 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약물은 각막 감수성 개선제로서 유용하다.

본 발명의 약물은 각막 신경 손상, 절단 또는 결함을 동반하는 질환, 예를 들어 각막 상피 장애, 건조한 눈 (눈물 분비 감퇴; 증가된 눈물액 증발 유형의 건조한 눈; 쇼그렌 증후군; 스티븐스-존슨 증후군; 각막 상피 침식, 안검연염, 안구 유사천포창, 춘계 결막염, 알레르기성 결막염, 비타민 A 결핍 등을 동반하는 건조한 눈 등), 신경마비 각막병증, 각막 궤양, 당뇨병성 각막병증, 각막결막염 (유행성 각막결막염, 단순 포진 각막염), 원추각막, 각막 변성 등과 관련된 감소된 각막 감수성을 개선하는 치료 약물로서 유용하다. 본원에서 언급된 바와 같이, 각막 상피 장애는 각막 상피가 내인성 질환 예컨대 각막 궤양, 각막 상피 분리, 건조 각막결막염, 만성 표층 각막염, 각막 침식, 또는 지연 각막 상피 결함, 외인성 질환 예컨대 약물, 외상, 콘텍트 렌즈 착용 등에 의해 야기된 질환, 또는 물리적 또는 화학적 상해에 의해 손상된 것을 의미한다. 본 발명의 약물은 또한 백내장 수술, 유리질 수술, 또는 각막 수술 예컨대 PRK, LASIK, LASEK 또는 각막 이식 수술과 관련된 감소된 각막 감수성을 개선하는 치료 약물로서 유용하다.

감소된 각막 감수성 및 이의 개선은 촉각계 예컨대 코쳇-보넷 (Cochet-Bonnet) 촉각계를 사용하여 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다.

건조한 눈 환자에서, 눈물 기능 부전이 각막 감수성 저하를 일으키고, 이러한 각막 감수성 저하가 추가적인 눈물 기능 부전으로 이어진다는 것이 공지된다. 이러한 악순환이 건조한 눈 증후군을 악화시키고, 심지어 각막 상피 장애를 일으킨다는 것이 보고된 바 있다. 예를 들어, Mathers에 의한 논문 (CLAO J. 2000, 26, 159.)은 눈물샘 및 각막이 질환의 발병에서 조밀하게 융합되고, 눈물샘 질환이 안구 표면에 영향을 주며, 안구 표면 질환이 눈물샘에 영향을 준다고 간주하는 "각막 눈물샘 피드백 모델"을 보고한다. Mathers는 각막 감수성 저하가 눈물 분비 감퇴를 유도한 후, 각막 장애를 야기하고, 그 결과로서 눈물샘 장애를 일으키며, 이것이 악순환으로 발생한다는 것을 나타낸다 (특히 161 페이지, 오른쪽 칼럼, 39번째에서 45번째 줄). Ang 등에 의한 논문에서 (Curr Opin Ophthalmol. 2001, 12, 318.), 감소된 각막 감수성이 각막 상피 장애 예컨대 표층 점상 각막병증의 1차 원인으로, 눈물샘 및 감소된 눈물 생성에 대한 감소된 피드백을 일으킨다는 것이 언급된다. Xu 등에 의한 논문에서 (Cornea 1996, 15, 235.), 눈물의 분비 감퇴가 각막 상피에서의 형태적 변화 및 각막 감수성에서의 쇠퇴를 일으킬 수 있다는 것이 언급된다 (예를 들어, 238 페이지, 오른쪽 칼럼, 44번째 줄에서 47번째 줄). 그 사이, Fujishima 등에 의한 논문에서 (Cornea 1996, 15, 368.), 알도오스 환원 효소 억제제를 사용하는 연구에서, 눈물 생성의 역학에서의 개선이 각막 감수성의 개선으로 인한 것일 수 있다는 것이 제안된다. 그러므로, 본 발명의 약물이 각막 감수성 저하를 개선함으로써 각막 감각 감퇴증 및 눈물액 기능 부전의 악순환을 개선하기 때문에, 이는 또한 건조한 눈 또는 각막 상피 장애에 대한 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 약물은 감소된 각막 감수성을 동반하는 건조한 눈 또는 각막 상피 장애에 대한 치료제로서 유용하다.

본 발명의 약물은 망막 신경 손상, 절단, 변성 또는 결함 (망막 신경돌기의 성장에 의한)에 의해 야기된 시각 기능 장애를 개선하는 치료 약물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 약물은 시각 기능 장애 개선제로서 유용하다. 본 발명에서, 시각 기능 장애는 망막 신경 또는 시신경 손상, 변성 등으로 인한 망막 신경절 세포 또는 시신경 섬유의 감소; 시각 손실, 시력 감소, 시야 협소, 색각 이상 또는 흐린 시각 (시신경 위축증으로 인해 야기된), 신경 섬유 축색 돌기의 손실, 시신경 섬유 수초의 낙하, 시신경 결함 등; 및 다양한 증후군을 갖는 시각 손상 예컨대 망막전위도에서의 이상 및 시각 유발 전위를 의미한다.

본 발명의 약물은 시각 신경염, 시신경 원판 모세혈관종, 허혈 시각 신경병증, 망막 신경 섬유층 결함, 망막 시각 위축증, 시신경 분열, 외상성 시각 신경병증, 시신경유두부종, 시신경 원판 결함, 시신경 형성 저하증, 독성 시각 위축증, 녹내장 등과 관련된 시각 기능 장애를 개선하는 치료 약물로서 유용하다.

본 발명의 약물은 망막 염증과 관련된 시각 기능 장애, 예컨대 망막 신경 질 환, 망막 혈관 폐쇄, 망막 정맥주위염, 일스 질환, 허혈 안구 증후군, 망막 동맥 대혈관류, 고혈압 및 콩팥 질환 및 혈액작용 질환으로 인한 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 망막 이상증, 반점 이상증, 망막맥락막병증, 황반 변성, 황반 부종, 망막 색소 상피 박리, 퇴행성 망막층간분리, 망막모세포종 및 망막 색소 상피종을 개선하는 치료 약물로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 약물은 망막 이식에서, 및 시신경 이식에서의 시신경 재생에서 망막 신경절 세포를 포함하는 시각 세포의 성장 및 기능적 유지에 효과적이다.

본 발명의 약물은 경구 또는 비경구적으로 환자에게 투여될 수 있다; 이의 투여 방법으로서, 경구 투여, 안구 국소 투여 (점적주입 투여, 유리체강내 투여, 결막밑 투여, 테논낭 하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등이 언급될 수 있고, 필요한 경우, 본 발명의 약물은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 투여에 적절한 투약 형태로서 제조될 수 있다. 경구 투여에 적절한 투약 형태의 예로서, 정제, 캡슐, 과립, 분말 등이 언급될 수 있고; 비경구 투여에 적절한 투약 형태의 예로서, 점안제, 안연고, 주사, 패치, 로션, 크림 등이 언급될 수 있다. 이는 해당 기술 분야에서 흔히 사용되는 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 제조에 추가적으로, 이러한 화합물은 또한 DDS (약물 전달계) 제제, 예컨대 안구내 이식 조직 및 미세구용 제제의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 약물이 이의 투여 경로에 특히 제한되지 않지만, 상기 기재된 치료 효과가 수득되는 한, 약물은 바람직하게는 안구 국소 투여에 의해 주어진다. 안구 국소 투여를 위한 투약 형태의 예로서, 점안제 및 안연고가 언급될 수 있다.

본 발명의 약물의 투여 대상으로서, 포유류 (예를 들어 인간, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소과, 양, 원숭이 등)가 언급될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 약물이 점안액 또는 안연고로서 사용되는 경우, 안정화제 (예를 들어 나트륨 수소 설피트, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 에데테이트, 나트륨 시트레이트, 아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔 등), 용해화제 (예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일 등), 현탁제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등), 유화제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 소이빈 레시틴, 달걀 노른자 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일, 폴리소르베이트 80 등), 완충액 (예를 들어 포스페이트 완충액 용액, 아세테이트 완충액 용액, 보레이트 완충액 용액, 카르보네이트 완충액 용액, 시트레이트 완충액 용액, 트리스 완충액 용액, 글루탐산, 엡실론 아미노카프로산 등), 점착부여제 (예를 들어 수용성 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 하이알루로네이트, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등), 방부제 (예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데하이드로아세테이트, 파라-옥시벤조에이트, 나트륨 에데테이트, 붕산 등), 등장화제 (예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 글루코오스, 프로필렌 글리콜 등), pH 조절제 (예를 들어 염산, 수산화 나트륨, 인산, 아세트산 등), 청량화제 (예를 들어 l-멘톨, d-캄포르, d-보르네올, 페퍼민트 오일 등), 연고 기제 (백색 바셀린, 정제 라놀린, 액체 파라핀, 식물성 오일 (올리브 오일, 동백나무 오일, 땅콩 오일 등) 등) 등이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 사용될 이들 첨가제의 양이 사용될 첨가제의 종류, 용도 등에 따라 다양하지만, 오직 첨가제의 목적을 얻을 수 있는 농도에서만 첨가될 필요가 있다.

본 발명의 약물이 점안액 또는 안연고로서 제조되는 경우, 제제는 약학 업계에서 흔히 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다; 예를 들어, 제제는 [Ophthalmic Solutions section and the Ophthalmic Ointments section, General Rules for Preparations, Japanese Pharmacopoeia XV]에 기재된 방법을 기준으로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 약물을 제조하기 위한 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 약물의 투약량은 표적 질환에 따라 다양하며, 일반화될 수 없다; 그러나, 원하는 효과가 나타날 표적 조직에서의 약물 농도가 0.001 nM (0.26 pg/mL, N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 기준; 동일하게 하기에 적용) 내지 1000 nM (260 ng/mL), 바람직하게는 0.001 nM (0.26 pg/mL) 내지 10 nM (2.6 ng/mL), 보다 바람직하게는 0.01 nM (0.0026 ng/mL) 내지 1 nM (0.26 ng/mL), 및 보다 더 바람직하게는 0.05 nM (0.013 ng/mL) 내지 0.5 nM (0.13 ng/mL)이 되는 양으로 설정될 수 있다.

본 발명의 약물이 각막 감수성 개선제로서 성인 눈에 대해 국소적으로 사용되는 경우, 0.01 nM (0.0026 ng/mL) 내지 100 nM (26 ng/mL), 바람직하게는 0.1 nM (0.026 ng/mL) 내지 10 nM (2.6 ng/mL), 및 보다 바람직하게는 0.5 nM (0.13 ng/mL) 내지 5 nM (1.3 ng/mL)의 활성 성분을 함유하는 점안액을, 용량 당 약 20 내지 약 50 μL로, 1일에 1 내지 8회, 바람직하게는 1 내지 5회 적하하는 것이 권장된다.

본 발명의 약물이 안구 조직 신경돌기 형성을 촉진하고, 각막 신경돌기 형성을 촉진하고, 또는 망막 신경돌기 형성을 촉진하기 때문에, 본 발명은 또한 안구 조직 신경돌기 형성, 각막 신경돌기 형성 또는 망막 신경돌기 형성을 촉진하는 방법을 제공하는데, 이에는 이러한 촉진을 필요로 하는 대상에게 유효량의 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 포함된다.

본 발명의 촉진 방법의 대상으로서, 포유류 (예를 들어 인간, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소과, 양, 원숭이 등)가 언급될 수 있으며, 인간이 바람직하다.

본 발명의 촉진 방법에서 활성 성분인 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 방법, 투약 형태 및 투약량은 본 발명의 약물에 대해 상기 기재된 바와 같이 적정하게 설정될 수 있다.

각막 신경돌기 형성을 촉진하기 위한 본 발명의 방법은 바람직하게는 각막 감수성의 개선, 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용된다.

망막 신경돌기 형성을 촉진하기 위한 본 발명의 방법은 바람직하게는 시각 기능 장애의 개선에 사용된다.

이후 하기의 실시예에 의해 추가적으로 상세하게 본 발명을 기재하나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.

시험예 1: 배양된 토끼 삼차 신경 세포에서의 신경돌기 형성에 대한 촉진 효과

1. 사용한 동물

Oriental Yeast Co., Ltd.에서 구매한 일본 흰 토끼 (4일령, 수컷)를 사용하였다.

2. 시험 물질

N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 (이후 화합물 A로서 나타냄)를 사용하였다.

3. 시험 방법

A) 세포 배양

Chan 등 (Kwan Y. Chan and Richard H. Haschke. Exp. Eye Res. 41: 687-699, 1985)의 보고서에 따라 토끼 삼차 신경 세포를 단리하였다. 특별히, 토끼는, 펜토바르비탈 나트륨 주사 (Dainippon Sumitomo Pharma)로 마취 하에, 생리식염수로 심장 관혈류를 겪게 한 후, 이의 삼차신경 신경절을 절단하였다. 삼차신경 신경절 절단물을 행크 평형염 용액 (HBSS, Invitrogen)으로 세척하고, 이후 37℃에서 40분 동안 300 μg/mL 콜라게나아제-디스파아제 (Roche)로 처리하고; 120 x g에서 5분 동안 원심분리를 수행하였고, 세포를 회수하였다. 최종 농도 0.1%에서의 EDTA로 보충된 Neurobasal (등록 상표, Invitrogen)로 효소 반응을 중단시키고, 세포를 배양 배지에서 현탁한 후, 원심분리를 120 x g에서 5분 동안 수행하여, 삼차 신경 세포를 제조하였다.

제조된 세포를 폴리리신/라미닌으로 코팅된 8-웰 슬라이드 (Falcon)에 약 3 x 10³ 세포/웰로 접종하고; 접종 후, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 배양 24시간 후, 화합물 A (최종 농도 0.1 nM (0.026 ng/mL)) 및 양성 대조군으로서 NGF (최종 농도 1 μg/mL), 또는 대조군으로서 PBS를 각각 배양 배지에 첨가하였다. 첨가 후, 세포를 48시간 동안 추가 배양하였다.

사용한 배양 배지는 B27 보충물 (Invitrogen) (최종 농도 2% (v/v)), L-글루타민 (Invitrogen) (최종 농도 1 mM) 및 사이토신-1-β-D(+)아라비노푸라노시드 (최종 농도 10 μM)를 함유하는 Neurobasal이었다. 5%의 이산화탄소 농도, 95%의 공기 농도, 100%의 습도 및 37℃의 온도로 배양 조건을 설정하였다.

B) 염색

첨가 후 48시간의 배양 후, 토끼 삼차 신경 세포를 10% 중성 완충 포름알데히드 용액에서, 실온에서 20분 동안 침지하고 고정하였다. 고정된 표본을, 신경 세포체 및 신경돌기를 구성하는 신경세사를 특이적으로 인지하는 항-신경세사 200 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 형광 염색하고, 염색된 세포를 형광 현미경 (Olympus) 하에서 검사하였다. 염색된 세포를 형광 현미경에서 컴퓨터에, 화상으로서 집어넣었다.

C) 화상 분석

배양된 토끼 삼차 신경 세포에서의 신경돌기 형성 정도를 평가하기 위해, 컴퓨터 수집된 염색 세포 화상에서 화상 분석 소프트웨어 (Image-Pro Plus Ver.4.5.1, Media Cybernetics)를 사용하여 세포체 직경 및 신경돌기 길이를 측정하였다. 세포체 직경의 2배 이상 길이의 신경돌기를 가지는 세포를 신경돌기 형성 세포로서 간주하고, 총 세포 수에 대한 세포의 비율(%)을 계산하였다 (Otori Y, Wei JY, Barnstable CJ. Invest. Ophthalmol Vis Sci (1998) 39, 972-981).

4. 시험 결과

도 1은 모든 세포에 대한 신경돌기 형성 세포의 비율 (%)을 나타낸다. 신경돌기 형성 세포의 비율은 대조군에 대해 29.5±8.7%, 0.1 nM 화합물 A 첨가군에 대해 63.3±5.2%, 및 NGF 첨가군에 대해 70.0±17.6%였다. 통계적 분석은, 0.1 nM 화합물 A 첨가군 및 NGF 첨가군이 모두, 대조군과 비교하여 유의한 신경돌기 형성 촉진 효과를 갖는다는 것을 나타내었다 (N = 6, 5, 5 (동일한 순서로 배열), 평균±표준 편차, *:p<0.005; 던넷 다중 비교 검정).

이들 결과는 화합물 A가 배양된 토끼 삼차 신경 세포에서 신경돌기 형성 촉진 효과를 갖는다는 것을 증명한다. 게다가 화합물 A는, 일반적으로 양성 대조군으로서 사용되는 NGF (1 μg/mL)보다 낮은 농도로 삼차 신경 세포에서 신경돌기 형성 촉진 효과를 갖는다.

시험예 2: 토끼 망막 세포에서의 신경돌기 형성 촉진 효과

1. 사용한 동물

Oriental Yeast Co., Ltd.에서 구매한 일본 흰 토끼 (4일령, 수컷)를 사용하였다.

2. 시험 물질

화합물 A를 사용하였다.

3. 시험 방법

1) 세포 배양

토끼를 펜토바르비탈 나트륨 주사 (Dainippon Sumitomo Pharma)로 마취 하에, 생리식염수로 심장 관혈류를 겪게 한 후, 안구를 적출하고 망막을 단리하였다. 행크 평형염 용액 (HBSS, Invitrogen)에 현탁한 파파인 용액 (1 mg/mL, Sigma-Aldrich Japan K.K.)에 단리한 망막을 넣고 37℃에서 30분 동안 효소 소화시켰다. 그 후, 래보비츠 L-15 배지 (L-15, Invitrogen)를 시약 제조에 사용하였다. 현탁물을 정치시킨 후, 상청액을 버리고, 3 mL의 트립신 억제제 용액 (2 mg/mL 트립신 억제제, 0.004% DNase 및 1 mg/mL 소과 혈청 알부민을 L-15에 용해, pH 7.4)을 첨가하고, 피펫팅하였다. 용액을 정치시킨 후, 상청액을 버리고, 또 다른 3 mL의 트립신 억제제 용액을 첨가하여 피펫팅하고, 상기 작업을 1회 다시 반복하고; 120 x g에서 5분 동안 원심분리를 수행하고, 상청액을 제거하였다. 2 mL의 고농도 트립신 억제제 용액 (10 mg/mL 트립신 억제제, 10 mg/mL 소과 혈청 알부민을 L-15에 용해, pH 7.4)을 첨가하고, 피펫팅하고; 120 x g에서 5분 동안 원심분리를 수행하고, 상청액을 버렸다. 0.05% 소과 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 10 mL의 L-15 용액 (Invitrogen)에 세포를 현탁하고, 항-대식세포 항체를 첨가하였다 (최종 농도 1 μg/mL). 20분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 120 x g에서 5분 동안 원심분리를 수행하여 상청액을 버리고, 세포를 20 mL의 0.05% BSA/L-15에 현탁하고, 2차 항체 (항-마우스 IgG 항체, Nippon Chemi-Con)로 이미 코팅된 접시에 접종하였다. 37℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 현탁 세포 용액을 120 x g에서 5분 동안 원심분리하여 세포를 회수하였다. 폴리리신/라미닌으로 코팅된 8-웰 챔버 슬라이드 (Falcon)에 약 3 x 10³ 세포/웰로 세포를 접종하고; 접종 후, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 배양 24시간 후, 화합물 A (최종 농도 0.1 nM (0.026 ng/mL)) 및 양성 대조군으로서 NGF (최종 농도 1 μg/mL), 또는 대조군으로서 PBS를 각각 배양 배지에 첨가하였다. 첨가 후, 세포를 48시간 동안 추가 배양하였다. 사용한 배양 배지는 B27 보충물 (Invitrogen) (최종 농도 2% (v/v)), L-글루타민 (Invitrogen) (최종 농도 1 mM) 및 사이토신-1-β-D(+)아라비노푸라노시드 (최종 농도 10 μM)를 함유하는 Neurobasal이었다. 5%의 이산화탄소 농도, 95%의 공기 농도, 100%의 습도 및 37℃의 온도로 배양 조건을 설정하였다.

2) 염색

시험예 1에서와 동일한 방법으로 세포를 염색하였다.

4. 시험 결과

도 2에 결과를 나타내었다. 도 2는 항-신경세사 항체로 염색된 망막 신경 세포의 사진 표현이다. 화합물 A를 첨가한 세포에서 현저한 신경돌기 형성이 관찰되었다.

제조예 1 점안제

화합물 A 0.026 μg

폴리소르베이트 80 0.1 g

나트륨 이수소 포스페이트 0.1 g

염화나트륨 0.9 g

벤즈알코늄 클로라이드 0.005 g

수산화나트륨 충분량

멸균 정제수 충분량

총량 100 mL (pH 7.0)

이들 성분을 블렌딩하여 점안제를 수득하였다.

제조예 2 안연고

화합물 A 1 μg

정제 라놀린 10 g

백색 바셀린 100 g

이들 성분을 블렌딩하여 안연고를 수득하였다.

시험예 3: 배양된 토끼 삼차 신경 세포에서의 신경돌기 형성 촉진 효과

1. 사용한 동물

Oriental Yeast Co., Ltd.에서 구매한 일본 흰 토끼 (4일령, 수컷)를 사용하였다.

2. 시험 물질

화합물 A를 사용하였다.

3. 시험 방법

A) 세포 배양

Chan 등 (Kwan Y. Chan and Richard H. Haschke. Exp. Eye Res. 41: 687-699, 1985)의 보고서에 따라 토끼 삼차 신경 세포를 단리하였다. 특별히, 토끼는, 펜토바르비탈 나트륨 주사 (Dainippon Sumitomo Pharma)로 마취 하에, 생리식염수로 심장 관혈류를 겪게 한 후, 삼차신경 신경절을 절단하였다. 삼차신경 신경절 절단물을 행크 평형염 용액 (HBSS, Invitrogen)으로 세척하고, 이후 37℃에서 40분 동안 300 μg/mL 콜라게나아제-디스파아제 (Roche)로 처리하고; 120 x g에서 5분 동안 원심분리를 수행하였고, 세포를 회수하였다. 최종 농도 0.1%에서의 EDTA로 보충된 Neurobasal (등록 상표, Invitrogen)로 효소 반응을 중단시키고, 세포를 배양 배지에서 현탁한 후, 원심분리를 120 x g에서 5분 동안 수행하여, 삼차 신경 세포를 제조하였다.

제조된 세포를 폴리리신/라미닌으로 코팅된 8-웰 챔버 슬라이드 (Falcon)에 약 3 x 10³ 세포/웰로 접종하고; 접종 후, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 배양 24시간 후, 화합물 A (최종 농도 0.001 nM (0.00026 ng/mL), 0.1 nM (0.026 ng/mL), 10 nM (2.6 ng/mL), 1000 nM (260 ng/mL)) 및 양성 대조군으로서 NGF (최종 농도 1 μg/mL), 또는 대조군으로서 PBS를 각각 배양 배지에 첨가하였다. 첨가 후, 세포를 48시간 동안 추가 배양하였다.

사용한 배양 배지는 B27 보충물 (Invitrogen) (최종 농도 2% (v/v)), L-글루타민 (Invitrogen) (최종 농도 1 mM) 및 사이토신-1-β-D(+)아라비노푸라노시드 (최종 농도 10 μM)를 함유하는 Neurobasal이었다. 5%의 이산화탄소 농도, 95%의 공기 농도, 100%의 습도 및 37℃의 온도로 배양 조건을 설정하였다.

B) 염색

48시간의 배양 후, 토끼 삼차 신경 세포를 10% 중성 완충 포름알데히드 용액에서, 실온에서 20분 동안 침지하고 고정하였다. 고정된 표본을, 신경 세포체 및 신경돌기를 구성하는 신경세사를 특이적으로 인지하는 항-신경세사 200 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 형광 염색하고, 염색된 세포를 형광 현미경 (Olympus) 하에서 검사하였다. 염색된 세포를 형광 현미경에서 컴퓨터에, 화상으로서 집어넣었다.

C) 화상 분석

배양된 토끼 삼차 신경 세포에서의 신경돌기 형성 정도를 평가하기 위해, 컴퓨터 수집된 염색 세포 화상에서 화상 분석 소프트웨어 (Image-Pro Plus Ver.4.5.1, Media Cybernetics)를 사용하여 세포체 직경 및 신경돌기 길이를 측정하였다. 세포체 직경의 2배 이상 길이의 신경돌기를 가지는 세포를 신경돌기 형성 세포로서 간주하고, 총 세포 수에 대한 세포의 비율(%)을 계산하였다 (Otori Y, Wei JY, Barnstable CJ. Invest. Ophthalmol Vis Sci (1998) 39, 972-981).

4. 시험 결과

도 1은 모든 세포에 대한 신경돌기 형성 세포의 비율 (%)을 나타낸다. 0.001 nM, 0.1 nM, 10 nM 및 1000 nM 화합물 A 첨가군 모두에서, 신경돌기 형성 세포의 비율 (%)은 대조군에서보다 더 높았다. 통계적 분석은, 0.1 nM 화합물 A 첨가군 및 NGF 첨가군이 모두, 대조군과 비교하여 유의한 신경돌기 형성 촉진 효과를 갖는다는 것을 나타내었다 (평균±표준 편차, *:p<0.05; 던넷 다중 비교 검정).

상기 나타낸 결과로부터 판단하여, 화합물 A는 0.1 nM을 최적 농도로, 일반적으로 양성 대조군으로서 사용되는 NGF (1 μg/mL)보다 낮은 농도로 삼차 신경 세포에서 신경돌기 형성 촉진 효과를 나타내었다.

[표 1]

	신경돌기 형성 세포의 비율 (%)
0.001 nM 화합물 A	33.6±16.3
0.1 nM 화합물 A	45.9±15.1*
10 nM 화합물 A	37.2±16.5
1000 nM 화합물 A	37.0±20.0
NGF (1 μg/mL)	47.3±15.9*
대조군	30.4±19.5

시험예 4: 토끼 각막 감수성 저하에 대한 개선 효과

1. 사용한 동물

KITAYAMA LABES에서 구매한 2.5 내지 3.0 kg 중량의 일본 흰 토끼를 사용하였다. 도착일로부터 시험 종료일까지, 23±3℃의 온도, 55±10%의 습도 및 12시간 조명 (8:00시에 점등, 20:00시에 소등)으로 설정된 사육실에서 케이지 당 1마리로 동물을 사육하였다. 각각의 동물에 1일 100 내지 120 g 이하의 고형 사료 (Labo R Stock, Nosan Corporation)를 공급하였고, 수도물을 자유롭게 섭취시켰다.

2. 시험 물질

화합물 A를 시험 물질로서 사용하였다. 시험 물질을 하기에 나타낸 기제에 1 nM (0.00000026%)이 되도록 용해하여 점안액을 수득하였다. 대조군에 대해, 시험 물질이 없는 하기 기제를 점적주입으로 투여하였다.

기제 제형:

나트륨 이수소 포스페이트 디하이드레이트 0.1 g

염화나트륨 0.9 g

수산화나트륨 충분량

정제수 충분량

100 mL (pH 7.0)

3. 시험 방법

1) 그룹화

피판 생성 전날에, 동물을 안구 표면에 대해 육안 검사하였고, 각막에서의 플루오레세인 염색된 반점에 대해 검사하였고; 이에 이상이 관찰되지 않은 토끼를 선별하고, 코쳇-보넷 촉각계 (Luneau사제)를 사용하여 각막 감수성의 초기값을 측정하였다. 각막 감수성의 초기값의 분포를 균일화하기 위해, SAS 전임상 패키지 (Version 5.0, SAS Institute Japan)를 사용하여 단변수 완전 무작위화 기술로 동물을 그룹화하였다.

2) 각막 피판의 생성

Celactal (2% 자일라진: Bayer Japan)과 Ketalar (근육내 주사용 5% 케타민: Daiichi Sankyo)의 혼합 용액 (0.5:1)을 근육내 주사 (0.9 mL/kg)하여 각각의 동물을 전신 마취하였다. 각각의 안구를 충분히 노출시킨 후, 토끼 안구용 어댑터가 장착된 미세각막절개도 (MK-2000, NIDEK)를 사용하여 두께 130 μm 및 직경 8.5 mm의 각막 피판을 제조하였다 (Arbelaez MC. 등 J. Refract Surg. 2002 May-Jun; 18(3 Suppl): S357-60). 현미경 하에서 피판을 정확하게 원래의 위치에 되돌리고, 피판의 위치가 바뀌지 않게 주의 깊게 관찰하면서 동물을 마취에서 각성시켰다. 각성 후, 0.3% 가티플록사신 점안액 (Gatiflo Ophthalmic Solution, Senju Pharmaceutical)을 투여하였다.

3) 투여

피판 제조 다음날에 피판 분리를 나타내지 않는 개체에 시험 물질 점안액 또는 기제를 6주 동안 점적투여하였다. 점적투여는, 수술한 눈에 대해 2시간 간격으로 1일 4회로, 마이크로피펫을 사용하여 1회 용량당 50 μL로 수행되었다. 수술 후 6일 동안, 시험 물질 점안액 또는 운반체의 점적투여 전에, 0.3% 가티플록사신 점안액을 투여하였다.

4) 각막 지각 측정

코쳇-보넷 촉각계를 사용하여 수술 후 1주, 2주, 4주 또는 6주의 각막 감수성을 측정하였다. 측정에 관여하는 시험자가 대상 토끼가 속하는 군을 모르도록 하였다.

5. 시험 결과

도 3은 각막 피판 제조 후의 각막 감수성에서의 경시적 변화를 나타낸다. 운반체 점적투여군에서, 각막 피판 제조 후 1주에 모든 개체가 감각을 잃었으나, 6주 후에 경시적으로 감각이 회복되었다. 그에 반해, 약액 점적투여군에서, 각막 피판 제조 후 1주에 모든 개체가 감각을 잃었으나; 4주 후, 상기 군은 운반체 점적투여군보다 가속화된 회복을 나타내는 경향이 있었다. 각막 피판 제조 후 최초로 감각을 관찰한 시기 (마취에 대한 감수성에 대한 5 mm 이상의 세사 길이의 측정 값이 최초로 수득된 시기)를 비교하여, 시기는 운반체 점적투여군에 대해 평균 5.5주였고, 약액 점적투여군에 대해서는 평균 4.1주였다. 이들 발견으로부터, 약액 점적투여군이 피판 제조 후의 감소된 각막 감수성으로부터 가속화된 회복을 나타내었음을 발견하였다.

본 발명의 약물은, 1) 각막 신경의 손상에 의해 야기된 감소된 각막 감수성을 개선하고, 2) 각막 상피 장애 또는 건조한 눈을 동반하는 감소된 각막 감수성을 개선하는데 유용하다. 또한 본 발명의 약물은 시각 기능 장애를 개선하는데 유용하다.

본 출원은, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 일본에서 출원된 특허 출원 제 2007-112248호 (출원일: 2007년 4월 20일)를 기준으로 한다.

Claims (15)

1. 삭제
2. N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 각막 신경돌기 형성 촉진제로서, 각막 감수성의 개선, 건조한 눈의 치료 또는 각막 상피 장애의 치료에 사용되는 제제.
3. 삭제
4. N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 망막 신경돌기 형성 촉진제로서, 시각 기능 장애의 개선에 사용되는 제제.
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