CN103251592B - 轴突形成促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于促进眼组织轴突形成的促进剂以及所述促进剂的药物应用。含有N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐的用于促进眼组织轴突形成的药物，和含有N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐的用于促进角膜轴突形成的药物。本发明的角膜轴突形成促进剂可用于提高角膜敏感性，治疗干眼或治疗角膜上皮障碍。本发明的视网膜轴突形成促进剂可用于改善视觉机能障碍。

Description

轴突形成促进剂
本申请是基于申请日为2008年4月18日、申请号为200880021298.7、发明名称为“轴突形成促进剂”的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及轴突形成(neuritogenesis)促进剂。具体而言，本发明涉及用于改善角膜敏感性或视觉功能的药物，所述药物是基于通过酰胺化合物促进轴突形成。
发明背景
因为角膜神经被角膜手术例如激光屈光性角膜切除术(PRK)、激光辅助原位屈光性角膜成形术(LASIK)、激光上皮屈光性角膜成形术(LASEK)和角膜成形术切断，角膜敏感性通常在约3周到1年时间内不能恢复。已有报道，例如，在LASIK之后，角膜神经被明显切断(非专利文件1)，并且在其中LASIK之后不能观察到神经印迹或者神经束太短而不能产生连接的角膜区域，角膜敏感性下降(非专利文件2)。
已经证实，在PRK与LASIK之后，角膜低敏感性引起较低的泪腺反应和减少的泪水(非专利文件3)。作为角膜敏感性功能降低的结果，患者在角膜手术后的眨眼次数较少，问题表现出干眼的症状。在干眼患者中，泪腺机能减退导致角膜上皮发生病理学改变以及角膜敏感性降低(非专利文件4)。具体而言，所带来的问题是，降低的角膜敏感性使得流泪减少，并且使角膜表面症状变得严重。其他报道指出，由于PRK和LASIK所引起的干眼，角膜伤口愈合被阻碍(非专利文件3)，并且在LASIK手术之后观察到复发的角膜磨耗(非专利文件5)。
然后，目前，对于已经在角膜手术后降低的角膜敏感性的恢复，是让其自动恢复，并且在干眼的治疗中，没有提供任何主动治疗来恢复角膜敏感性。此外，伴随角膜神经变性的疾病例如神经麻痹性角膜病、角膜溃疡和糖尿病性角膜病引起角膜低敏感性，但是没有可采用的适当治疗。至于角膜神经，已有报道，衍生自在三叉神经节分叉的第一分支(眼分支)的神经大部分分布在角膜中，并且深深地涉及角膜感觉的手术后恢复、角膜上皮的修复等(非专利文件4)。
视网膜神经节细胞是视网膜的输出细胞；其轴突，也称为视神经纤维，在视网膜内层和神经纤维层(最接近玻璃体的一侧)中运行，并且在视神经盘中装配，然后离开眼球并且形成视神经，由此在将视觉信息传递给脑皮层中起作用。已知，多种视网膜疾病、增高的眼内压(青光眼)等引起视神经萎缩和变性，导致视觉机能障碍。容许视觉信息传递途径在视网膜中的功能恢复的药物，特别是能够使得视网膜神经细胞轴突新生和促进伸长的药物有可能用于抗这些视觉机能障碍。
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺是一种表现出胆碱能活性提高作用的化合物(专利文件1)。预计该酰胺化合物可用于治疗哺乳动物中枢神经系统中的障碍，尤其是记忆缺失、痴呆等。还已证明，该酰胺化合物可以提高使用大鼠海马切片的实验中促生长素抑制素的释放，抑制大鼠海马神经元中由促生长素抑制素诱导的钙流入阻抑，以及经由促生长素抑制素神经传递系统的激活而改善认知机能障碍(非专利文件6，专利文件2)。还已知，N-(1-乙酰基哌嗪-4-基)-4-氟苯甲酰胺可用作产生神经营养因子的促进剂(专利文件3)。
已知，在体外实验中，促生长素抑制素促进兔三叉神经细胞的轴突形成，并且已知，在使用兔的体内试验中，通过滴注施用的促生长素抑制素提高了角膜敏感性(专利文件4，特别是试验实施例2和试验实施例3)。然而，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺在眼组织神经细胞中增加促生长素抑制素释放是未知的，并且该化合物促进轴突形成也是未知的。
专利文件1：WO2000/042011
专利文件2：WO2000/072834
专利文件3：WO2003/084542
专利文件4：WO2004/039403
非专利文件1：Tuuli，U.L.等人，Experimental Eye Research1998，66，Pp.755-763
非专利文件2：Tuuli，U.L.等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science2000，41，pp.393-397
非专利文件3：Ang，R.T.等人，Current Opinion in Ophthalmology2001，12，pp.318-322
非专利文件4：Xu，K.-T.等人，Cornea1996，15，pp.235-239
非专利文件5：Solomon，R.等人，The Ocular Surface2004，2，pp.34-42
非专利文件6：Tokita，K.等人，European Journal of Pharmacology2005，527，pp.111-120
发明公开
本发明所要解决的问题
本发明的目的是提供用于促进眼组织轴突形成的药物。本发明的另一个目的是提供眼组织轴突形成促进剂的药物应用。
解决问题的手段
本发明者们努力地研究了上述问题，发现N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(现有技术没有公开过该化合物在三叉神经细胞或视神经细胞中表现出任何作用)出人意料地促进轴突形成，并且还发现，该化合物可通过该作用而用于抗伴随眼组织神经病的疾病例如降低的角膜敏感性，由此完成了本发明。因此，本申请的发明如下所述：
[1]用于促进眼组织轴突形成的药物，所述药物包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[2]用于促进角膜轴突形成的药物，所述药物包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[3]上面[2]中描述的药物，其中所述药物能够用于提高角膜敏感性，治疗干眼或治疗角膜上皮病症。
[4]用于促进视网膜轴突形成的药物，所述药物包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[5]上面[4]中描述的药物，其中所述药物能够用于改善视觉机能障碍。
[6]N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于促进眼组织轴突形成的药物中的应用。
[7]N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于促进角膜轴突形成的药物中的应用。
[8]上面[7]中描述的应用，其中所述用于促进角膜轴突形成的药物能够用于提高角膜敏感性，治疗干眼或治疗角膜上皮病症。
[9]N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于促进视网膜轴突形成的药物中的应用。
[10]上面[9]中描述的应用，其中所述用于促进视网膜轴突形成的药物能够用于改善视觉机能障碍。
[11]用于促进眼组织轴突形成的方法，所述方法包括给需要促进眼组织轴突形成的个体施用有效量的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[12]用于促进角膜轴突形成的方法，所述方法包括给需要促进角膜轴突形成的个体施用有效量的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[13]上面[12]中描述的方法，其中所述方法能够用于提高角膜敏感性或治疗干眼或角膜上皮病症。
[14]用于促进视网膜轴突形成的方法，所述方法包括给需要促进视网膜轴突形成的个体施用有效量的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
[15]上面[14]中描述的方法，其中所述方法能够用于改善视觉机能障碍。
本发明的效果
因为包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐的本发明药物具有促进三叉神经细胞轴突形成的作用，所以所述药物可用于1)改善由于角膜神经损伤所引起的角膜敏感性降低，以及可用于2)改善与角膜上皮病症或干眼有关的角膜敏感性降低。因为包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐的本发明药物具有促进视网膜神经细胞轴突形成的作用，所述药物还可用于改善视觉机能障碍。
附图简述
图1显示了轴突形成细胞与所有细胞的比例(％)。纵坐标轴表示的是轴突形成细胞与所有细胞的的百分比。在该图中，*表示与对照组的显著差异(p＜0.005)。
图2是用抗神经丝抗体染色的视网膜神经细胞的图象图示。
图3是表示在产生角膜瓣之后角膜敏感性随着时间的改变的曲线图。
实施本发明的最佳方式
本发明提供了用于促进眼组织轴突形成的药物，所述药物包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。本发明还提供了用于促进角膜轴突形成的药物，所述药物包含N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。用于促进眼组织轴突形成和角膜轴突形成的药物，用于提高角膜敏感性的药物，用于促进视网膜轴突形成的药物以及用于改善视觉机能障碍的药物统称为本发明药物。
在本发明中，“眼组织神经”是指存在于眼组织中的任何神经，包括多种不同神经，例如角膜神经、视网膜神经、动眼神经和睫状神经节。
在本发明中，“角膜神经”是指处于三叉神经控制的在周围角膜中形成的环状丛，其是感觉神经元，在角膜基质中网状分布的基质丛，在紧挨着Bowman’s膜下面形成的上皮下层，以及在穿过Bowman’s膜之后直接形成的基底细胞丛和神经纤维。在本发明中，“视网膜神经”是指由神经节细胞形成的神经纤维(视神经)以及由涉及神经传递的视细胞、两极神经细胞、水平细胞和无长突细胞形成的神经纤维。在本发明中，“轴突”是指由神经元(神经细胞)的细胞体形成的突出(树突和轴突)；“形成”是指上述轴突从细胞体的分枝和/或伸长。在本发明中，“促进......形成”是指由下面的活性组分引起的上述轴突从细胞体的分枝和/或伸长。
在本发明药物中作为活性组分包含的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(“FK962”CAS No.283167-06-6)是在WO2000/042011(特别是实施例6)中描述的酰胺化合物。该酰胺化合物的可药用盐是常用非毒性盐。其实例包括酸加成盐，例如无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)和有机酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯甲磺酸等)，与氨基酸形成的盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)，金属盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等。
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺及其可药用盐可以如WO2000/042011(特别是实施例6)中所述来合成。
本发明药物可用作哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴子等)中眼组织例如角膜神经和视网膜神经的轴突形成促进剂。
本发明药物能够通过促进角膜轴突形成来提高由于角膜神经损伤、切断或缺损引起的角膜敏感性降低。因此，本发明药物可用作角膜敏感性改善剂。
本发明药物可用作提高角膜敏感性降低的药物，所述角膜敏感性降低与伴随角膜神经损伤、切断或缺损的疾病有关，所述疾病是例如角膜上皮病症、干眼(泪分泌过少；泪水蒸发增加型干眼；Sjogren’s综合征；Stevens-Johnson综合征；伴随角膜上皮磨耗、边缘睑炎、眼类天疱疮、春季结膜炎、过敏性结膜炎、维生素A缺乏等的干眼等)、神经麻痹性角膜病、角膜溃疡、糖尿病性角膜病(流行性角膜结膜炎、单纯性疱疹角膜炎)、圆锥形角膜、角膜变性等。如本文所述，角膜上皮病症是指被以下疾病损害的角膜上皮：内原性疾病，例如角膜溃疡、角膜上皮脱离、干性角膜结膜炎、慢性浅层角膜炎、角膜磨耗或长期角膜上皮缺损，外原性疾病例如由药物、创伤、配带隐形眼镜等引起的疾病，或物理或化学损伤。本发明药物还用作治疗药物来提高与白内障手术、玻璃体手术或角膜手术例如PRK、LASIK、LASEK或角膜移植手术有关的角膜敏感性降低。
角膜敏感性降低及其改善可以通过使用触觉测量器例如Cochet-Bonnet触觉测量器的常规方法来测量。
已知，在干眼患者中，泪腺机能减退导致角膜低敏感性，并且该角膜低敏感性导致进一步的泪腺机能减退。据报道，该恶性循环加重了干眼的症状，甚至引起角膜上皮病症。例如，Mathers的文章(CLAO J.2000，26，159.)报道了“角膜泪腺反馈模型”，该模型假定泪腺和角膜在疾病开始时紧紧地成为一体，并且泪腺疾病影响眼睛表面，并且眼睛表面疾病影响泪腺。Mathers表明角膜低敏感性引起泪分泌过少，之后导致角膜病症，并且作为结果，引起泪腺病症，并且这些病症在恶性循环中发生(特别是在第161页，右面一栏，第39-45行)。在Ang等人的文章(CurrOpin Ophthalmol.2001，12，318.)中，其提出角膜敏感性降低是角膜上皮病症例如浅点状角膜病的主要原因，导致对泪腺的反馈降低以及眼泪产生减少。在Xu等人的文章(Cornea1996，15，235.)中，其提出泪分泌过少可导致角膜上皮中发生形态改变以及角膜敏感性降低(第238页，右面一栏，第44-47行)。同时，在Fujishima等人的文章(Cornea1996，15，368.)中，其提出在使用醛糖还原酶抑制剂中，在眼泪产生的动力学中的改善可能是由于角膜敏感性改善所致。因此，因为本发明药物通过改善角膜低敏感性而改善了角膜感觉超敏(hypesthesia)和眼泪低功能的恶性循环，其还用作干眼或角膜上皮病症的治疗剂。特别是，本发明药物可用作伴随角膜敏感性降低的干眼或角膜上皮病症的治疗剂。
本发明药物可用作通过视网膜轴突的分枝来改善由于视网膜角膜神经损伤、切断、变性或缺损引起的视觉机能障碍的治疗药物。因此，本发明药物可用作改善视觉机能障碍的药物。在本发明中，视觉机能障碍是指由于视网膜神经或视神经损伤、变性等所致的视网膜神经节细胞或视神经纤维的减小；视觉损失、视觉敏度下降、视野变窄、视神经萎缩所致的色觉缺损或视觉模糊、神经纤维轴突损失、视神经纤维髓鞘落下、视神经缺陷等；和具有各种症状例如视网膜电子照片和视觉激起电位的异常。
本发明可用作改善与以下疾病有关的视觉机能障碍的治疗药物：视神经炎，视神经盘毛细血管瘤，缺血性视神经病、视网膜神经纤维层缺陷视网膜视神经萎缩、视神经分裂、创伤性视神经病、视神经乳头水肿、视神经盘缺陷、视神经发育不全、毒性视神经萎缩、青光眼等。
本发明药物可用作改善与以下疾病有关的视觉机能障碍的治疗药物：视网膜炎症，例如视网膜神经疾病、视网膜血管闭塞、视网膜静脉周炎、Eales疾病、缺血性眼综合征、视网膜小动脉大动脉瘤、由于高血压和肾疾病以及血液疾病的视网膜病，糖尿病性视网膜病，视网膜营养障碍，黄斑营养障碍，视网膜脉络膜病，黄斑变性，黄斑水肿，视网膜色素上皮脱离，变性视网膜劈裂症，成视网膜细胞瘤和视网膜色素上皮瘤。此外，本发明药物能在视网膜移植中有效用于视细胞，包括在视网膜神经节细胞的生长和功能保持，以及在视神经移植中有效用于视神经再生。
本发明药物可以对患者口服给药或胃肠外给药；作为其给药方式，可以提及的有口服给药、眼睛局部给药(滴注给药、玻璃体内给药、结膜下给药、特农氏囊下给药等)、静脉内给药、经皮给药等，并且当需要时，本发明药物与可药用添加剂一起可以制成适于给药的剂型。作为适于口服给药的剂型的实例，可以提及的有片剂、胶囊、粒剂、粉剂等；作为适于胃肠外给药的剂型的实例，可以提及的有眼用滴剂、眼用膏剂、注射剂、贴剂、洗剂、霜剂等。这些剂型可以使用本领域常用的常规技术来制备。除了这些制剂以外，该化合物还可以制成DDS(药物递送系统)制剂形式，例如用于眼内移植物和微球的制剂。虽然本发明药物不特别限于其给药途径，为了获得上述疗效，药物优选通过眼用局部给药来给予。作为用于眼用局部给药的剂型的实例，可提及的有眼用滴剂和眼用膏剂。
作为本发明药物给药的个体，可以提及的是哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴子等)。
例如，当本发明药物作为眼用溶液或眼用膏剂使用时，可以加入以下物质作为添加剂：稳定剂(例如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸、二丁基羟基甲苯等)、助溶剂(例如甘油、丙二醇、macrogol、聚氧化乙烯硬化的蓖麻油等)、悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、乳化剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、聚氧化乙烯硬化的蓖麻油、聚山梨醇酯80等)、缓冲剂(例如磷酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、Tris缓冲溶液、谷氨酸、ε-氨基己酸等)、增粘剂(例如水溶性纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、macrogol等)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定葡糖酸盐、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸盐、依地酸钠、硼酸等)、等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠、磷酸、乙酸等)、清新剂(例如l-薄荷醇、d-樟脑、d-冰片、薄荷油等)、膏剂基质(白凡士林、纯化的羊毛脂、液体石蜡、植物油(橄榄油、山茶油、花生油等)等)等等。虽然这些调节剂的用量根据所用添加剂的类型、用途等而改变，但是添加剂仅以能够实现调节剂目的所需的浓度加入。
当本发明药物制成眼用溶液或眼用膏剂时，制剂可以根据药物领域中常用的方法来制备；例如制剂可以基于眼用溶液部分和眼用膏剂部分，General Rulesfor Preparations，Japanese Pharmacopoeia XV中描述的方法来制得。
本发明还提供了N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备本发明药物中的应用。
本发明药物的剂量根据目标疾病而改变，并且不能概括；然而，其可以设置成在目标组织中获得药物浓度的量，其中所需效果显现为0.001nM(0.26pg/mL，基于N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺；下文同样适用)至1000nM(260ng/mL)，优选0.001nM(0.26pg/mL)至10nM(2.6ng/mL)，更优选0.01nM(0.0026ng/mL)至1nM(0.26ng/mL)，并且仍然更优选0.05nM(0.013ng/mL)至0.5nM(0.13ng/mL)。
当本发明药物作为角膜敏感性改善剂而局部用于成人眼睛时，推荐含有0.01nM(0.0026ng/mL)至100nM(26ng/mL)，优选0.1nM(0.026ng/mL)至10nM(2.6ng/mL)，更优选0.5nM(0.13ng/mL)至5nM(1.3ng/mL)活性组分的眼用溶液，每次给药约20-约50μL，每天滴注1-8次，优选1-5次。
因为本发明药物具有促进眼组织轴突形成，促进角膜轴突形成或促进视网膜轴突形成的活性，本发明还提供了促进眼组织轴突形成、角膜轴突形成或视网膜轴突形成的方法，所述方法包括给需要这样的促进的个体施用有效量的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐。
作为本发明促进方法的个体，可以提及的是哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴子等)，优选人类。
在本发明促进方法中作为活性组分的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐的给药方法、剂型和剂量可以如上面关于本发明药物所述视情况而定。
本发明用于促进角膜轴突形成的方法优选用于提高角膜敏感性，治疗干眼或治疗角膜上皮病症。
用于促进视网膜轴突形成的本发明方法优选用于改善视觉机能障碍。
实施例
下文通过下面的实施例更详细地描述了本发明，但是本发明不限于此。
试验实施例1：在培养的兔三叉神经细胞中对于轴突形成的促进作用
1.所用动物
使用购自Oriental Yeast Co.，Ltd.的日本白兔(4天大小，雄性)。
2.测试物质
使用N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(在下文中称为化合物A)。
3.测试方法
A)细胞培养物
根据Chan等人的报道(Kwan Y.Chan and Richard H.Haschke.Exp.Eye Res.41：687-699，1985)分离出兔三叉神经细胞。具体而言，在戊巴比妥钠注射剂(Dainippon Sumitomo Pharma)麻醉下用生理盐水对兔进行心脏灌注，然后切下三叉神经节。将切下的三叉神经节用Hanks’平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen)洗涤，然后在37℃用300μg/mL胶原酶-分散酶(Roche)处理40分钟；以120×g离心5分钟，并且收集细胞。用补充有终浓度为0.1％的EDTA的Neurobasal(注册商标，Invitrogen)停止酶反应，并且将细胞悬浮在培养基中，然后以120×g离心5分钟，并且制备三叉神经细胞。
将所制备的细胞以约3×103个细胞/孔接种到用聚赖氨酸/层粘连蛋白(Falcon)包被的8-孔室玻片中；接种后，将细胞培养24小时。培养24小时后，向培养基中加入每一化合物A(终浓度0.1nM(0.026ng/mL))和NGF(终浓度1μg/mL)作为阳性对照或PBS作为对照。加入后，将细胞进一步培养48小时。
所用的培养基是Neurobasal，其含有B27添加物(Invitrogen)(终浓度2％(v/v))、L-谷氨酰胺(Invitrogen)(终浓度1mM)和胞嘧啶-1-β-D(+)阿拉伯呋喃糖苷(终浓度10μM)。培养条件设定为5％二氧化碳浓度，95％空气浓度，100％湿度，以及37℃的温度。
B)染色
加入后，培养48小时，然后将兔三叉神经细胞在10％中性缓冲甲醛溶液中于室温浸泡和固定20分钟。将固定的样本使用抗神经丝200抗体(Sigma-Aldrich)进行荧光染色，所述抗体特异性地识别构成神经细胞体和轴突的神经丝，并且在荧光显微镜(Olympus)下测定染色的细胞。将染色细胞作为图象从荧光显微镜引入到计算机内。
C)图象分析
为了评估培养的兔三叉神经细胞中轴突形成的程度，在使用图象分析软件(Image-Pro Plus Ver.4.5.1，Media Cybernetics)的计算机截获染色细胞图象测定细胞体直径和轴突长度。具有长度不小于细胞体直径两倍的轴突的细胞视为轴突形成细胞，并且计算轴突形成细胞与总细胞计数的比例(％)(Otori Y，Wei JY，Barnstable CJ.Invest.Ophthalmol Vis Sci(1998)39，972-981)。
4.测试结果
图1显示了轴突形成细胞与所有细胞的比例(％)。对于对照组，轴突形成细胞的比例是29.5±8.7％，对于0.1nM化合物A加入组，轴突形成细胞的比例是63.3±5.2％，对于NGF加入组，轴突形成细胞的比例是70.0±17.6％。统计学分析显示了与对照组相比，在0.1nM化合物A加入组和NGF加入组中对于轴突形成有显著促进效果(N＝6、5、5(以相同顺序排列)，平均值±标准偏差，*：p＜0.005；Dunnett’s多重比较检验)。
这些结果证实了在培养的兔三叉神经细胞中化合物A对于轴突形成具有促进作用。此外，在比通常用作阳性对照的NGF(1μg/mL)低的浓度，化合物A对于三叉神经细胞中的轴突形成表现出促进作用。
试验实施例2：在兔视网膜细胞中对于轴突形成的促进作用
1.所用动物
使用购自Oriental Yeast Co.，Ltd.的日本白兔(4天大小，雄性)。
2.测试物质
使用化合物A。
3.测试方法
1)细胞培养物
在戊巴比妥钠注射剂(Dainippon Sumitomo Pharma)麻醉下用生理盐水对兔进行心脏灌注，然后摘除眼球，并且分离出视网膜。将分离的视网膜置于悬浮在Hanks’平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen)内的木瓜蛋白酶溶液(1mg/mL，Sigma-Aldrich Japan K.K.)中，并且在37℃进行酶消化30分钟。然后，使用Leibovitz’sL-15培养基(L-15，Invitrogen)来制备试剂。让悬浮液静置之后，弃去上清液，加入3mL胰蛋白酶抑制剂溶液(2mg/mL胰蛋白酶抑制剂、0.004％DNase和1mg/mL牛血清白蛋白，溶解在L-15中，pH7.4)，并且进行吸移处理。让该溶液静置之后，弃去上清液，再加入另外3mL胰蛋白酶抑制剂溶液，进行吸移处理，并且将该操作再重复一次；以120×g离心5分钟，并且除去上清液。加入2mL高浓度胰蛋白酶抑制剂溶液(10mg/mL胰蛋白酶抑制剂，10mg/mL牛血清白蛋白，溶解在L-15中，pH7.4)，并且进行吸移处理；以120×g离心5分钟，并且弃去上清液。将细胞悬浮在含有0.05％牛血清白蛋白(BSA)的10mL L-15溶液(Invitrogen)中，并且加入抗-巨噬细胞抗体(终浓度1μg/mL)。在室温培养20分钟之后，以120×g离心5分钟，弃去上清液，将细胞悬浮在20mL0.05％BSA/L-15中，并且接种在预先用第二抗体(抗-小鼠IgG抗体，Nippon Chemi-Con)包被的培养皿中。在37℃培养40分钟之后，将悬浮细胞溶液以120×g离心5分钟，由此收集细胞。将细胞以约3×103个细胞/孔接种到用聚赖氨酸/层粘连蛋白(Falcon)包被的8-孔室玻片中；接种后，将细胞培养24小时。培养24小时后，向培养基中加入每一化合物A(终浓度0.1nM(0.026ng/mL))和NGF(终浓度1μg/mL)作为阳性对照或PBS作为对照。加入后，将细胞进一步培养48小时。所用的培养基是Neurobasal，其含有B27添加物(Invitrogen)(终浓度2％(v/v))、L-谷氨酰胺(Invitrogen)(终浓度1mM)和胞嘧啶-1-β-D(+)阿拉伯呋喃糖苷(终浓度10μM)。培养条件设定为5％二氧化碳浓度，95％空气浓度，100％湿度，以及37℃的温度。
2)染色
按照与试验实施例1相同的方式将细胞染色。
4.测试结果
结果如图2中所示。图2是用抗神经丝抗体染色的视网膜神经细胞的图象图示。在加入化合物A的细胞中观察到显著轴突形成。
制备实施例1滴眼剂g
将这些组分混合以获得滴眼剂。
制备实施例2眼用膏剂
化合物A      1μg
纯化的羊毛脂 10g
白凡士林     100g
将这些组分混合以获得眼用膏剂。
试验实施例3：在培养的兔三叉神经细胞中对于轴突形成的促进作用
1.所用动物
使用购自Oriental Yeast Co.，Ltd.的日本白兔(4天大小，雄性)。
2.测试物质
使用化合物A。
3.测试方法
A)细胞培养物
根据Chan等人的报道(Kwan Y.Chan and Richard H.Haschke.Exp.Eye Res.41：687-699，1985)分离出兔三叉神经细胞。具体而言，在戊巴比妥钠注射剂(Dainippon Sumitomo Pharma)麻醉下用生理盐水对兔进行心脏灌注，然后切下三叉神经节。将切下的三叉神经节用Hanks’平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen)洗涤，然后在37℃用300μg/mL胶原酶-分散酶(Roche)处理40分钟；以120×g离心5分钟，并且收集细胞。用补充有终浓度为0.1％的EDTA的Neurobasal(注册商标，Invitrogen)停止酶反应，并且将细胞悬浮在培养基中，然后以120×g离心5分钟，并且制备三叉神经细胞。
将所制备的细胞以约3×103个细胞/孔接种到用聚赖氨酸/层粘连蛋白(Falcon)包被的8-孔室玻片中；接种后，将细胞培养24小时。培养24小时后，向培养基中加入每一化合物A(终浓度：0.001nM(0.00026ng/mL)、0.1nM(0.026ng/mL)、10nM(2.6ng/mL)、1000nM(260ng/mL))和NGF(终浓度1μg/mL)作为阳性对照或PBS作为对照。加入后，将细胞进一步培养48小时。
所用的培养基是Neurobasal，其含有B27添加物(Invitrogen)(终浓度2％(v/v))、L-谷氨酰胺(Invitrogen)(终浓度1mM)和胞嘧啶-1-β-D(+)阿拉伯呋喃糖苷(终浓度10μM)。培养条件设定为5％二氧化碳浓度，95％空气浓度，100％湿度，以及37℃的温度。
B)染色
培养48小时之后，将兔三叉神经细胞在10％中性缓冲甲醛溶液中于室温浸泡和固定20分钟。将固定的样本使用抗神经丝200抗体(Sigma-Aldrich)进行荧光染色，所述抗体特异性地识别构成神经细胞体和轴突的神经丝，并且在荧光显微镜(Olympus)下测定染色的细胞。将染色细胞作为图象从荧光显微镜引入到计算机内。
C)图象分析
为了评估培养的兔三叉神经细胞中轴突形成的程度，在使用图象分析软件(Image-Pro Plus Ver.4.5.1，Media Cybernetics)的计算机截获染色细胞图象测定细胞体直径和轴突长度。具有长度不小于细胞体直径两倍的轴突的细胞视为轴突形成细胞，并且计算轴突形成细胞与总细胞计数的比例(％)(Otori Y，Wei JY，Barnstable CJ.Invest.Ophthalmol Vis Sci(1998)39，972-981)。
4.测试结果
表1显示了轴突形成细胞与总细胞计数的比例(％)。在所有0.001nM、0.1nM、10nM和1000nM化合物A加入组中，轴突形成细胞的比例(％)高于对照组。统计学分析显示了与对照组相比，在0.1nM化合物A加入组和NGF加入组中对于轴突形成有显著促进效果(平均值±标准偏差，*：p＜0.05；Dunnett’s多重比较检验)。
从上面显示的结果可以看出，在比通常用作阳性对照的NGF(1μg/mL)低的浓度，化合物A对于三叉神经细胞中的轴突形成表现出促进作用，其中NGF的最佳浓度是0.1nM。
[表1]
试验实施例4：对于兔角膜低敏感性的改善作用
1.使用的动物
使用购自KITAYAMA LABES的重2.5-3.0kg的日本白兔。从到达至试验完成当天，将动物保持在饲养室中，该饲养室设定23±3℃的室温，55±10％的湿度，以及12-小时光照(在8:00开始光照，在20:00停止光照)，每个笼子一只动物。每天给每只动物喂养100-120g固体食物(Labo R Stock，Nosan Corporation)，并且让动物自由摄取自来水。
2.测试物质
使用化合物A作为测试物质。将测试物质溶解在下面所示的基质中以获得1nM(0.00000026％)的浓度，生成眼用溶液。对于对照组，通过滴注施用不含测试物质的下列基质。
基质配方：
3.测试方法
1)分组
在角膜瓣产生之前的那天，目视测定动物的眼表面以及测定角膜中的荧光素染色的斑点；选择其中没有观察到任何异常的兔，使用Cochet-Bonnet触觉测量器(由Luneau生产)测定角膜敏感性的初始值。为了将角膜敏感性初始值的分布均匀化，使用SAS临床前包(Version5.0，SAS Institute Japan)，通过单变量完全随机化技术将动物分组。
2)角膜瓣的产生
通过肌内注射(0.9mL/kg)Celactal(2％塞拉嗪：Bayer Japan)和Ketalar(肌内注射用5％氯胺酮：Daiichi Sankyo)的混合溶液(0.5∶1)来对每只动物进行一般麻醉。彻底取出每个眼球之后，使用装配有用于兔眼的接合器的微型角膜刀(MK-2000，NIDEK)产生厚度为130μm，并且直径为8.5mm的角膜瓣(Arbelaez MC.等人J.Refract Surg.2002May-Jun；18(3Suppl)：S357-60)。将角膜瓣精确地放回显微镜下的初始位置，并且让动物从麻醉中醒来，期间小心地观察不让角膜瓣脱位。醒来之后，施用0.3％加替沙星眼用溶液(Gatiflo Ophthalmic Solution，SenjuPharmaceutical)。
3)给药
在产生角膜瓣之后的那天，通过滴注给没有表现出角膜瓣脱离的个体施用测试物质眼用溶液或基质6周。以2-小时间隔，使用微量吸移管通过滴注对手术眼进行给药，每天给药4次，每次给药50μL。对于手术后的6天，在滴注测试物质眼用溶液或载体之前，施用0.3％加替沙星眼用溶液。
4)角膜触觉测量
在手术后1周、2周、4周或6周，使用Cochet-Bonnet触觉测量器测定角膜敏感性。参与测量的实验人员是盲的，不知道个体兔所属于的组。
5.测试结果
图3显示了在产生角膜瓣之后角膜敏感性随着时间的改变。在载体滴注组中，在角膜瓣产生之后1周，所有个体失去其感觉，然而，之后其感觉随着时间的过去直至第6周恢复。相反，在药物液体滴注组中，在角膜瓣产生之后1周，所有个体失去其感觉，然而，在第4周之后，与载体滴注组相比，该组表现出加快的恢复。比较角膜瓣产生之后第一次观察到感觉的时间(对于对麻醉的敏感度，当获得5mm或更长丝长度的测量值时的第一次时间)，对于载体滴注组，该时间平均为5.5周，对于药物液体滴注组，该时间平均为4.1周。从这些发现中可以看出，在角膜瓣产生之后，药物液体滴注组表现出从降低的角膜敏感性的加快恢复。
工业实用性
本发明药物可用于1)提高由角膜神经损伤所引起的降低的角膜敏感性，和2)提高伴随角膜上皮病症或干眼的降低的角膜敏感性。本发明药物还可用于改善视觉机能障碍。
本申请是基于在日本提交的第2007-112248号专利申请(提交日：2007年4月20日)，该申请的内容全文引入本文以供参考。

Claims (6)

1.N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于促进眼组织轴突形成的药物中的应用。
2.N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在制备用于促进角膜轴突形成的药物中的应用。
3.权利要求2的应用，其中所述用于促进角膜轴突形成的药物能够用于提高角膜敏感性，治疗干眼或治疗角膜上皮病症。
4.权利要求1的应用，其中，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在眼用溶液中的浓度为0.01nM～100nM。
5.权利要求2的应用，其中，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在眼用溶液中的浓度为0.01nM～100nM。
6.权利要求3的应用，其中，N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺或其可药用盐在眼用溶液中的浓度为0.01nM～100nM。
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