JP2002515912A - 目に関連する病気の処置のためのソマトスタチン作動因子及び拮抗因子の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置のための医薬品の調製のためのSSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータンパク質に対して高度及び／又は選択的な親和性を有する例えば一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用に関する。処置されうる病気は例えば緑内障、間質角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び結膜炎である。

Description

【発明の詳細な説明】 目に関連する病気の処置のためのソマトスタチン作動因子及び拮抗因子の利用 発明の分野 本発明はヒトソマトスタチンレセプターサブタイプ、特にSSTR4への結合に関 連する医学的疾患を処置するための組成物の調製のための化合物の利用に関する 。 発明の背景 ソマトスタチン（ソマトスタチン放出阻害因子；SRIF）、即ち、もとはヒツジ の視床下部から単離されたテトラデカペプチドは前葉下垂体からの成長ホルモン の放出を阻害する能力を基礎に（Brazeau，Pら、Science 179，77-79，1973）い くつかのその他の組織の中に存在することが示されている（Reichlin，S.，N．E ngl．J．Med．Med．309，1495-1501，1983及び同1556-1563を参照のこと）。ソ マトスタチンはニューロン活性並びに内分泌及び外分泌のモジュレーターとして の幅広い機能を有するようである。様々なホルモン、例えば成長ホルモン、プロ ラクチン、グルカゴン、インスリン、ガストリン及び甲状腺刺激ホルモンの放出 に対するこのペプチドの阻害効果が発表されている（Wass，J.A.HのEndocrinolo gy編、deGrott，L.J.，vol．1，152-166，1989を参照のこと）。ソマトスタチン は２種類の重要な生物活性物質、即ちSRIF−14（SRIF）及びそのＮ末端において 伸長したSRIFの同類、SRIF−28を有するペプチドの系統学的始祖多重遺伝子族に 属すると考えるのが最良である。 SRIFの調節機能は特異的な膜レセプターにより媒介される。現在 、作動因子のみがSRIFレセプターの薬効を研究するために得られている。高親和 力で飽和可能な結合部位が数多くの組織、例えば下垂体腺、脳及び膵臓において 証明されている。この数年内で、５種類のソマトスタチンレセプター遺伝子のク ローニング及び単離が様々な種（ヒト、ラット、マウス及びウシ）に関して報告 されている。そのコードタンパク質の構造分析は、ソマトスタチンレセプタータ ンパク質（SST1−SST5）が７つの推定膜横断領域を有するＧタンパク質複合化レ セプターの超族に属する異なるレセプターサブファミリーであることを示した。 小環状ペプチドのペプチド骨格をβ−Ｄ−グルコーススカフォルド（Hirschma nn，R．ら、J．Am．Chem．Soc．115，12550-12568，1993）又はキシロフラノー ススカフォルド(Papageorgiou，C．ら、Bioorg．Med．Chem．Lett．2，135-140 ，1992)又はベンゾジアゼピノンスカフォルド(Papageorgiou，C．& Borer，X.， Bioorg．Med．Chem．Lett．６，267-272，1996)で置換する非ペプチド構造の開 発についての最近の研究は低いソマトスタチンレセプター親和力を示す。しかし ながら、これらの構造は非選択的であり、β２−アドレナリン作用レセプター及 びタキキニンレセプターの双方に対して高い親和力を示す。 ソマトスタチンレセプター（SSTR１−５）の分布はMoriらにより調べられてお り、そしてNeuroscience Letters223（1997）185-188において開示されている。 彼らはSSTR４及びSSTR２が主にラットの目の中で、より詳しくは虹彩−毛様体及 び網膜の中で発現されることを決定した。更に、in situハイブリダイゼーショ ンは主として後虹彩上皮及び毛様体の中でのSSTR４の発現をした。Moriらはソマ トスタチンが眼内圧(IOP)を下げ、そしてSSTR４に関するリガンドが坑緑内障薬 として期待されうると述べている。 従って、SSTR４及び／又はSSTR２と称されているソマトスタチンレセプタータ ンパク質に対して高い親和力及び／又は選択性を有する非ペプチド起源のソマト スタチンレセプターリガンドの有効な開発についての論文の報告はない。 発明の概要 本発明は、哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気 の処置のための医薬品の調製のための、SSTR4と称されるソマトスタチンレセプ タータンパク質に対して高い及び／又は選択的な親和性を有する非ペプチド起源 のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用に関 する。かかる症状は高眼内圧(IOP)及び／又は深遠眼性感染症である。処置され うる病気は例えば緑内障、間質角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び結膜炎であ りうる。 発明の詳細な説明 従って、第一の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様 体の有害な症状に関わる病気の処置のための医薬品の調製のための非ペプチド起 源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用に 関する。 第二の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置のための医薬の調製のためのSSTR４と称されるソマト スタチンレセプタータンパク質に対して高度の親和力を有する非ペプチド起源の ソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用に関す る。 第三の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置のための医薬品の調製のた めの、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータンパク質に対する高度且つ 選択的な親和性を有する非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又 はその医薬的に許容される塩の利用に関する。 第四の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置のための医薬品の調製のための、SSTR４と称されるソ マトスタチンレセプタータンパク質に対して選択的に結合する非ペプチド起源の ソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用に関す る。 第五の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に 、有効な量の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬 的に許容される塩を投与することを含んで成る方法に関する。 第六の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に 、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータンパク質に対して高度な親和力 を有する有害な量の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はそ の医薬的に許容される塩を投与することを含んで成る方法に関する。 第七の観点において、本発明の哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状に関わる病気の処置の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に 、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータンパク質に対して高度且つ選択 的な親和性を有する有効な量の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガ ンド又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んで成る方法に関する。 第八の観点において、本発明は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩− 毛様体の有害な症状に関わる病気の処置の方法であって、かかる処置を要する当 該哺乳動物に、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータンパク質に対して 選択的に結合する有効な量の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガン ド又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んで成る方法に関する。 本明細書を通じて、哺乳動物にはラット、ブタ、イヌ及びヒトが含まれること を意図する。 本明細書を通じて、網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気を 処置する方法には予防処置も含むことを意図する。 本発明の一の態様において、この病気は高眼内圧(IOP)、例えば緑内障に関す る。 本発明の別の態様において、この病気は深遠眼性感染症、例えば間質角膜炎、 虹彩炎又は網膜炎に関する。 本発明の更なる態様において、この病気は白内障である。 本発明の更なる別の態様において、この病気は結膜炎である。 上記第五乃至第八の観点のいずれか一つの特定の態様において、当該非ペプチ ド起源のソマトスタチンレセプターリガンドは一般式Ｉａ又はＩｂを有する： 又は（式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ¹及びＲ²は互いに独立して水素であるか、又は任意的にハロゲン、アミノ、 ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールにより置換されたＣ_1-6アルキルであ り、 Ｘは＝Ｓ，＝O，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｂは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ又はアリールにより置換されたアリールであり、 Ｄは任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シもしくはアリールにより置換されたアリール又はアミノである） 又はその医薬的に許容される塩。 式Ｉａ又はＩｂの化合物は分害した形態のその任意の光学的異性体、純粋又は 部分的に純粋な光学異性体、又はそのラセミ混合物を含んで成る。 式Ｉａの化合物の一の態様において、Ｘは＝Ｓ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ−CN 、好ましくは＝Ｓ，＝NH又は＝NCOPhである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の別の態様において、Ａはピリジニル、例えばピリジ ニ−２−イル、ピリジニ−３−イル、キノリニル、例えばキノリ−２−イル、イ ソキノリニル、ピリミジニル、例えばピリミジニ−２−イル、ピラジニル、ピリ ダジニル、例えばピリダジニ−２−イル、又はトリアジニルであり、任意的に１ 個のハロゲン、例えば５−ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、例えば５−ニ トロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールで置換されている。 好ましくは、Ａはピリジニル又はキノリニルであり、任意的にハロゲン、アミ ノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールで置換 されており、好ましくはピリジニル、又はブロモもしくはニトロで置換されたピ リジニル、又はキノリニルである。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の更なる態様において、Ｂはフェニル、ナフチル、例 えばナフチ−１−イル又はナフチ−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、イ ンドリル、チエニル、フラニル又はピリジニルであり、任意的に１又は２個のハ ロゲン、例えば４−ブロモもしくは３，４−ジクロロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールで置換されている。 好ましくはＢはフェニル又はナフチルであり、任意的にハロゲン、アミノ、ヒ ドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールで置換されて おり、好ましくはブロモもしくは２個のクロロで置換されたフェニル、又はナフ チル、例えばナフチ−１−イルである。 式Ｉａ又はIIｂの化合物の更なる態様において、Ｄはアミノ、イソダゾリル、 例えば１Ｈ−イミダゾリ−４−イル又はイミダゾリ−１−イル、ピリジニル、例 えばピリジニ−２−イル、ピリミジニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、例えばピロリジニ−１−イル、ピペラジニル、 ピリジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルア ミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニル、例えばモルホリニ−４−イル、トリ アゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル又はオキサジアゾリ ルであり、任意的に１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールで置換されている。好ましくはＤはイミダゾ リル、モルホリニル、ピロリジニル、アミノ又はピリジニルアミノであり、任意 的に１又は２個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ キシ又はアリールで置換されており、好ましくはイミダゾリル、モルホリニル、 ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピリジニルアミノ、アミノ又はピリジニルであ る。 式Ｉａ又はＩｂの化合物の更なる態様において、Ｒ₁及びＲ₂は互いに独立して 水素、又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又はメチルである。 ヘテロアリール又はアリールはかかる置換基により任意の可能な環位置で置換 されていてよく、それは過度な労力抜きで当業者により認識されうる。 上記第五乃至第八の観点のいずれか一の特定の態様において、非ペプチド起源 のソマトスタチンレセプターリガンドは下記の群から選ばれる： １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア １−（３＝（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル）チオユレ ア １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）チオユレア１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（Ｎ−ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（モルホリニ−４−イル）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル ）チオユレア１−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル） チオユレア １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア １＝（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア１−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア１−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（（ナフチル−１− イル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（−Ｈ−イミダゾリ−４−イル ）プロピル）チオユレア １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（（ナフタ−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア１−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピリジニ−１−イル）プロピル）チ オユレア １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）チオユレ ア１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア １−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） 〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕−チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル ）チオユレア １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリジ−２−イル）エチル）チオ ユレア １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジ ン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリダジニ−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニ ジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−３−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリミジニ−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジ ン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル〕チオユレア １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕グ アニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（ピリジニ−２−イル）エチル〕グアニジン１−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（モルホリニ−４−イル）プロピル〕グアニジン １−メチル−１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−［ Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕 グアニジン １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリ−２−イル）アミノ〕 プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル〕グアニジンＮ１−〔３−（イミダゾリ−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ− （４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）−アミノ〕プロピル〕− Ｓ−メチルイソチオユレア 上記第五乃至第八の観点のいずれか一の更なる態様において、非ペプチド起源 の当該ソマトスタチンレセプターリガンドは作動因子である。 上記第五乃至第八の観点のいずれか一の更なる別の態様において、非ペプチド 起源の当該ソマトスタチンレセプターリガンドは拮抗因子である。 本発明の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドはソマトスタチ ン作動因子又は拮抗因子の生物学的効果を媒介するために利用できうる。式Ｉａ 又はＩｂの化合物は向上した生物有用性を発揮するものと予想され、なぜならこ れはタンパク質分解による切断に感受性なアミド結合を含まないからである。公 知のソマトスタチン作動因子及び拮抗因子との対比における本発明の化合物のタ ンパク質分解に対する増強した耐久性とサイズの小ささとの組合せは有益な特性 、例えば従事技術において提唱されていた化合物と比べての向上した経口吸収率 、向上した生物半減期、免疫原性の欠如、及び血液−脳バリヤーを横断する能力 を有するものと予測される。 式Ｉａ又はＩｂの化合物は医薬、治療及び診断技術の開発のために有用である と信じられている。従って、本発明は更に哺乳動物に医薬的に有効な量の１又は 複数種の本発明の化合物を投与すること によって哺乳動物の予防又は治療的応答を供与するための方法も提供する。好適 な態様に従うと、本発明は有効量の１又は複数種の本発明の化合物を投与するこ とによって哺乳動物のソマトスタチンレセプターの活性を調節することによりか かる応答を供与するための方法を提供する。 上記の構造式及び本明細書を通じて、下記の用語は記述の意味を有する： 上記のＣ_1-6アルキル基は、線形、枝分れ、又は環状形態の表示の長さのアル キル基を挙げているつもりである。線形アルキルの例はメチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。枝分れアルキルの例はイソプロピル 、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルである。環式ア ルキルの例はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル及びシクロヘキシルである。 アルコキシ基、好ましくは上記のＣ_1-6−アルコキシは線形、枝分れ、又は環 式形態の表示の長さのアルコキシ基を挙げているつもりである。線形アルコキシ の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ である。枝分れアルコキシの例はイソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト キシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環式アルコキシの例はＣ_3-6 シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシ クロヘキシルオキシである。 本明細書において、「アリール」なる語には芳香環、例えばフェニル、ナフチ ル、チエニル、フリル、フラニル、ピリジニル、ピリジル、１Ｈ−テトラゾリ− ５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソイン ドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアジア ゾリル、ピラ ゾリル、オキサジアゾル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェネイル、キ ノリニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル又はイソチ アゾリルであって、任意的に１又は複数個のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カ ルボン酸、カルボン酸アミド、ニトリル、アルデヒド、ニトロ、トリハロゲノメ チル、Ｃ_1-6アルキルケトン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールに より置換されているものから成る群より選はれる炭素環及び複素環式芳香環が挙 げられる。 「ハロゲン」なる語はクロロ（Cl）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Br）及びヨー ド（Ｉ）を含む。 本発明の化合物は１又は複数の非対称中心を有していてよく、そして分割状の ステレオアイソマー、純粋又は部分的に純粋なステレオアイソマー、又はそのラ セミ混合物は本発明の範囲に含まれる。 一般法Ａ 反応スキームＩ： 式Ｉａ又はＩｂの化合物は反応スキームＩに示している通り、アリールハロゲ ニド１で出発し、それを適当な溶媒、例えばピリジンの中で窒素雰囲気下で還流 しながら適当な時間ジアミノアルキル２と反応させることにより調製されうる。 過剰のジアミノアルキル及び溶媒は真空除去してよく、そして非極性溶媒、例え ばテトラヒドロフランを添加してジアミノアルキル塩を沈殿させてよい。中間体 ３は当業界公知の方法による蒸留又はクロマトグラフィーにより得られうる。 中間体３は塩基、例えば水素化ナトリウムによる当業界公知の条件下での処理 の後にアリールアルキルハロゲニド４ａでアルキル化して、１，１−ジ置換化第 一アミン５にしてよい。次いで５をテトラヒドロフラン又はエタノールの如き溶 媒の中で、スキーム２に示すように調製したイソチオシアネート６と反応させ、 一夜撹拌し、そして真空濃縮して粗生成物７ａを供してよい。このイソチオシア ネートは当業界において発表されている方法に従って保護及び脱保護できうる（ 例えば、T.W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、Joh n Willey and Sons，New York，1991）。この粗生成物７ａは当業者に公知の方 法、例えばクロマトグラフィーにより精製し、一般式Ｉａの化合物である最終生 成物７ａを得ることができる。塩基、例えば水素化ナトリウム及びアルキルハラ イド４ｂの存在下で、一般式Ｉｂの化合物である化合物７ｂが得られうる。 反応スキームII： スキームＩに記載のイソチオシアネート６は適当に保護された第 一アミン８から、テトラヒドロフラン及び二硫化炭素の如き溶媒の中で、ジシク ロヘキシルカルボジイミドの如き試薬又は論文で公知のその他のカップリング試 薬の存在下で低温条件下で調製されうる。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒 を除去し、そしてその残渣をエーテルを伴って粉砕してジシクロヘキシルチオユ レアを除去してよい。残留生成物は当業者に公知の技術を利用して真空蒸留又は クロマトグラフィーにかけ、イソチオシアネート６にしてよい。 一般法Ｂ 反応スキームIII： 式Ｉａの化合物は反応スキームIIIに示すように、反応スキームＩに記載の通 りにして調製した適当なアミン５と、Ｒ³がベンゾイル（−COPh）又はニトリル （−CN）であり、そしてＲ⁴がチオメトキシ（−SCH₃）、フェノキシ(−OPh)又は クロリド（−Cl）でありうる活性化イミン８とで、適当な溶媒、例えばジメチル ホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で適温にて、適当な時間、中間体９を 供するようにして調製できうる。中間体９は更にアミン２と、適当な溶媒、例え ばピリジンの中で、触媒、例えば銀塩（例えばAgNO₃）を伴って、又は伴わない で、適温で、一般式Ｉａの化合物である生成物10を生成するのに適当な時間反応 させてよい。 化合物10（式中、Ｒ³は活性化性基、例えばベンゾイル又はニトリルである） を1.5Ｍの水性塩化水素で適当な時間適温で処理すると、一般式Ｉａの化合物で ある化合物10（式中、Ｒ³は水素である）が生成されうる。 反応スキームIIIの中間体は当業界において発表されている方法に従って保護 及び脱保護されうる（例えば、T.W．Greene，Protective Groups in Organic Sy nthesis、第２版、John Willey and Sons，New York，1991）。 このようにして得られたグアニジン誘導体及びその塩は当業者に公知の方法に より単離及び精製されうる。 薬効 本発明の化合物は真核細胞系において恒久的に発現されるソマトスタチンレセ プターサブタイプに選択的且つ効率的に結合する範囲で好適とされる。化合物が レセプターに結合する程度はその結合親和力としてわかることが知られているで あろう。化合物の親和力は一般に、当該化合物がそのレセプターに既に結合して いる別の化合物を50％追い出すことのできる阻害濃度として表示される（IC₅₀） 。ソマトスタチンレセプターでのリガンド結合試験の場合、レセプターにて追い 出される化合物は放射活性作動因子、例えば¹²⁵Ｉ−Tyr¹¹−SRIF−14とする。本 発明に従えば、化合物が少なくとも一種の哺乳動物において臨床的に有効なIC₅₀ を保有しているのが好ましい。即ち、それは放射能ラベルされた作動因子のソマ トスタチンレセプターに対する結合を阻害しながら、哺乳動物の最小限の許容さ れない副作用を及ぼすほどに低いIC₅₀を保有すべきである。理解されるであろう ように、臨床的に有効な濃度は様々な要因、例えば試験化合物の薬動力学的特性 及び安全性に依存して変わり、それ故各化合物及び各要因について経験的に決定 せねばならない。一般に 、本発明の化合物の効能は可能な限り高いことが所望され、天然ソマトスタチン 以上であることが好ましい。ソマトスタチンレセプターにおいて放射能ラベルし た作動因子を追い出す化合物は作動因子又は拮抗因子の２つのクラスのいずれか に属しうる。単純なリガンド結合試験はこれら２つのクラスを区別しないであろ う。５種類のソマトスタチンレセプターサブタイプ（即ち、SSTR１，SSTR２，SS TR３，SSTR４及びSSTR５）全てがＧタンパク質サブユニットGiを介してアデニル シクラーゼの活性を阻害することが示されている（Patel，Y.C．ら、Biochem．B iophys．Res Commun.，198：605-612，1994）。フォスコリンによるアデニリル シクラーゼの直接活性化を介し、ソマトスタチン作動因子の阻害作用は利用でき うる。サイクリックAMP蓄積に対するSRIFの阻害作用を特異的に反転させる化合 物をソマトスタチンレセプター拮抗因子と呼ぶ。 当業者は多種多様な予防、診断及び治療的処置が本発明の化合物及び組成物か ら、ソマトスタチンレセプターでの作動性又は拮抗性により得られることを理解 するであろう。例えば、有効な量の本発明の化合物を投与することにより、予防 又は治療的応答がヒト又はその他のタイプの哺乳動物において供与されうる。処 置（予防又は治療）すべき病気は哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害 な症状が伴うことがあり、かかる症状は高眼内圧(IOP)又は深遠眼性感染症であ りうる。処置すべき病気は例えば緑内障、間質角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障 又は結膜炎である。予防又は治療的応答の供与には所望の反応の開始又は増強、 並びに所望されない応答の抑止又は抑制が含まれる。 明らかな通り、本発明はソマトスタチンレセプターに有効且つ選択的に結合す る様々な化合物を提供する。これらの化合物は様々な無機及び有機塩と医薬的に 許容される塩を形成することができ、そ してかかる塩も本発明の範囲に属する。かかる塩の例には、アセテート、アジペ ート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シ トレート、カンホレート、カンホルスルホネート、エタンスルホネート、フマレ ート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭素酸塩 、ヨウ素酸塩、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレン スルホネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、パースルフェート、ピ コレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タルテ ート、トシレート及びウンデカノエートが挙げられる。このような塩は慣用の手 段、例えば遊離塩基形態の当該生成物を当量以上の適当な酸と、当該塩が不溶性 である溶媒又は媒質の中で、又は水の如き後に真空もしくは凍結乾燥により除去 する溶媒の中で反応させることにより生成されうる。このような塩は当該塩の陰 イオンを適当なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することによっても生成 されうる。 別の観点において、本発明は活性成分として一般式Ｉａ又はＩｂ化合物又は医 薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る 医薬組成物に関する。 本発明の化合物を含む医薬組成物は例えばRemington's Pharmaceutical Scien ce ，1985に記載の慣用の技術により調製されうる。この組成物は慣用の形態、例 えばカプセル、錠剤、エアゾール、溶液、懸濁物又は局所塗布物であってよい。 採用する医薬担体又は希釈剤は慣用の固体又は液体担体でありうる。固体担体 の例はラクトース、テラアルバ、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼ ラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例はシロップ、ピ ーナッツ油、 オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水であ る。 同様に、担体又は希釈剤には当業界公知の任意の徐放性物質、例えばグリセリ ルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを、単独で、又はワックスと の混合で含みうる。 経口投与のために固体担体を用いるなら、その製剤は錠剤化する、粉末もしく はペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に詰める、又はトローチもしくはロゼ ンジの形態にしてよい。固体担体の量は様々でありうるが、通常は約25mg〜約１ ｇであろう。液体担体を利用するなら、製剤はシロップ、エマルション、軟質ゼ ラチンカプセル又は無菌性注射用溶液、例えば水性又は非水性液体懸濁物又は溶 液であってよい。 慣用の錠剤化技術により調製し得る典型的な錠剤は以下を含みうる： コア： 活性化合物（遊離化合物又はその塩） 100mg コロイド状二酸化珪素（Aerosil） 1.5mg 微結晶セルロース（Avicel） 70mg 改良セルロースゴム（Ac−Di−Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： HPMC 約9mg ^*Mywacett 9-40T 約0.9mg ^*フィルムコーティングのための可塑剤として用いるアシル化モノグリセリド 。 経鼻投与のためには、当該製剤はエアゾル服用のための液体担体、特に水性担 体の中に溶解又は懸濁された式Ｉａ又はＩｂの化合物 を含みうる。当該担体は添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール 、界面活性剤、吸収増進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシク ロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンを含みうる。 一般に、本発明の化合物は単位投与当り50〜200ｇの活性成分を医薬的に許容 される担体と一緒に含んで成る単位投与形態の中に分注する。 本発明に係る化合物の用量は患者、例えばヒトに薬剤として投与するとき、一 回の投与当り適当には１〜500mg／日、例えば約100mgとする。 一般式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物はヒトソマトスタチンレセプターに結合する能 力を保有することが証明された。従って、この化合物は高度なソマトスタチンレ セプター親和力を要する症状の処置に利用されうる。 かくして、特定の観点において、本発明はソマトスタチンレセプターに結合す るための医薬組成物に関連し、当該組成物は活性成分として、一般式Ｉａ又はＩ ｂの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は希釈剤 と一緒に含んで成る。 更なる観点において、本発明はソマトスタチンレセプターに結合する方法に関 連し、この方法はそれを要する被検体に有効量の一般式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物 又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んで成る。 更なる別の観点において、本発明は一般式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物又はその医 薬的に許容される塩のソマトスタチンレセプターに結合するための医薬品の調製 のための利用に関する。 当業者は多種多様な予防、診断及び治療的処置が本発明の合成化合物及び組成 物から、それらの成分と、天然のSRIF又はSRIF−28と の競合、即ち、作動性又は拮抗性に大部分基づき、得られることを理解するであ ろう。例えば、有効量の本発明の化合物を投与することにより、予防又は治療的 応答がヒト又はいくつかのその他のタイプの哺乳動物において供与されうる。好 適な応答は、ソマトスタチンレセプターサブタイプSSTR４の活性の調節、即ち、 増強、低下又は改変により供与される。予防又は治療的応答の供与には所望の応 答の開始もしくは増強、並びに所望されない応答の抑止もしくは抑制が挙げられ る。 式Ｉａ又はＩｂの化合物は医薬的に許容される酸付加塩として、又は適宜、ア ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、又は低級アルキルアンモニウム塩として 投与してよい。かかる塩形態は遊離塩基形態とほぼ同程度の活性を発揮するもの と信じられている。 任意的に本発明の医薬的組成物は式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物と、別の活性を示 す１又は複数種の化合物、例えば抗生物質又はその他の薬理学的に活性な物質と の組合せを含んで成ってよい。 投与のルートは当該活性化合物を適当又は所望の作用部位にまで効率的に運ぶ 任意のルート、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経口ルートであってよく、経口 ルートが好ましい。 実施例： 式Ｉａ又はＩｂの化合物並びにそれらを含む製剤を調製するための方法を下記 の実施例において更に例示するが、これらに限定されるものではない。 当該化合物の構造は元素分析（MA）、核磁気共鳴(NMR)又は質量スペクトル（M S）により確認する。NMRシフト（ｄ）は百万分率(ppm)で表示し、そして特定ピ ークのみを示す。m.p.は融点であり、そして℃で示し、補正はしていない。カラ ムクロマトグラフィーは W.C．Stillら、J．Org．Chem．1978，43，2923-2925に記載の技術を利用し、Mer ckシリカゲル60（Art 9385）で実施した。出発材料として用いた化合物は既知の 化合物か、又は周知の方法により容易に調製できる化合物である。 略語： TLC：薄層クロマトグラフィー DMSO：ジメチルスルホキシド min：分 ｈ：時間 HPLC−分析： 方法Ａ： RP−HPLC分析を254nmでのUV検出及びLichrosorp RP−18 ５mMカラムを用い、 １ml／分で溶出させて実施した。このカラムは４Ｍの硫酸でpH2.5に調整した0.1 Ｍの硫酸アンモニウムから成るバッファー中の20％のアセトニトリルで平衡にし 、同バッファー中の30分かけて20％から80％に至るアセトニトリルの勾配により 溶出させた。次いで勾配を５分かけて100％のアセトニトリルにまで延長し、続 いて100％のアセトニトリルで６分間かけてイソクラチック溶出させた。 生物学的アッセイ SST1，SST2，SST3，SST4及びSST5から選ばれるソマトスタチンレセプタータン パク質に対する本発明に係る非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガン ド（式Ｉａ又はＩｂに包含される化合物を含む）の親和力は下記のアッセイを利 用して決定できうる。当業者は１又は複数種のSSTレセプターサブタイプ１〜５ に対する親和性を有する特定のリガンドをスクリーニングするためにどのような 調整／改良を図ればよいか認識しているであろう。更に、当該リガ ンドを発見するために大規模な化合物ライブラリーをスクリーニングするため、 当業者に公知の慣用の技術（例えば、Amersham（商標）SPA Techrology）をこの アッセイを改良するために利用してよい。当該リガンドを提供するための一の方 法は、当業者周知の慣用の技術(例えば、Combinatorial chemistry in the disc overy and development of drugs．Doyle，P.M.，Journal Of Chemical Technol ogy And Biotechnology（1995）Vol．64，317-24)を利用して非ペプチド起源の 化合物ライブラリーを用意し、そしてかかるリガンドを任意的に改良を伴った下 記のアッセイを利用してスクリーニングし、これにより本発明に係るソマトスタ チンレセプターリガンドを提供することにある。 SSTレセプターサブタイプを発現する細胞系： BHK細胞(tk−ts13，ATCC CRL#1632)及びHEK293細胞(ATCC CRL#1573)を１％の ペニシリン／ストレプトマイシン、10％の胎児牛血清及び１％のClutamax（商標 ）を含むダルベッコ改良イーグル培地（DMEM）の中で組織培養皿の中で20〜40％ の集密度にまで増殖させた。トランスフェクションの前に、細胞をカルシウム無 含有PBSで２回洗い、しかる後20mlの無血清DMEMを細胞に加えた。 トランスフェクションは公知の通りに実施した(製品説明書：Lipofectamin，G ibco RBL Cat No．18324-012)。簡単には、哺乳動物発現ベクターpcDNA3（Invit rogen）に挿入したSSTレセプターサブタイプをコードするcDNA 10μｇを300μ １の無菌水に希釈した。30μｇのLipofectaminを300μｌの無菌水に希釈した。c DNA及びLipofectamin溶液を混合し、そして室温で15分放置した。このLipofecta min／cDNA混合物をプレートを軽くゆらしながら細胞(SST2についてはHEK293細胞 、その他のレセプターサブタイプについてはBHK)を滴下した。次いでこの細胞を 16〜24時間インキュベーションし 、しかる後その培地を１mg／mlのGeneticin（Ｇ−418スルフェート）を含む標準 培地と交換した。１〜２週間後に出現する耐性コロニーを単離し、そして更なる 特性決定のために増殖させた。 結合アッセイ： 個々のSSTレセプターサブタイプを発現する細胞をバッファー(50mMのトリス− HCl（pH7.4），１mMのEGTA，５mMのMgCl₂)の中に再懸濁し、そしてホモジナイズ した。膜をバッファー中で２回、ホモジナイゼーション及び遠心分離により洗っ た。最終膜ペレットをバッファーの中で125μg／mlのタンパク質濃度で再懸濁し た。75pM¹²⁵Ｉ−Tyr¹¹−SRIF（Amersham，1M-161）を利用する結合アッセイをmi nisorbポリプロピレンチューブの中で250μｌの容量で二重に行った。このアッ セイはレセプターサブタイプに依存して30〜37℃で30〜90minインキュベーショ ンした。結合は0.5％のポリエチレンイミン及び0.1％のBSAに４hr予備浸漬して おいたWhatman GF／Ｂガラスフィルターによる濾過により停止させた。フィルタ ーを氷冷した0.9％食塩水５mlで３回洗い、そしてPackard Cobra II Gamma Coun terでカウントした。 機能アッセイ： ヒトSSTレセプターを発現する細胞を24穴組織培養マルチディッシュに200,000 細胞／ウェルで播種し、そして16〜20時間増殖させた。その培地を除去し、そし て１）１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX）、２）10μＭのフ ォルスコリン又は培地、及び３）培地、SRIF，SST類似体又は化合物の添加され た新鮮なDMEM培地を加えた。プレートを37℃で15〜30minインキュベーションし 、反応培地を除去し、そして細胞を0.1Ｍの水酸化ナトリウムで溶解させた。0.1 Ｍの塩酸による中和の後、Amersham SPA RIA（RPA538）を利用するcAMP決定のた めにアリコートを取り出した。実施例１ １−３−（Ｎ−４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プ ロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピルチオユレア二塩 酸塩 窒素雰囲気下に保ったドライピリジン（75ml）中のプロパン−１，３−ジアミ ン（310ml，3.63mol）の溶液に２−ブロモピリジン(70ml，0.73mol)を加えた。 この反応混合物を還流しながら18h加熱し、冷却し、そして揮発物を真空エバポ レーションした。その残渣にテトラヒドロフラン（１ｌ）を加え、そして沈殿物 を濾過除去し、そしてテトラヒドロフラン(0.5ｌ）で洗った。その溶媒を真空エ バポレーションし、そしてその残渣を95〜97℃及び２×10^-2mbarでの蒸留により 精製し、83.37ｇ（76％）のＮ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジ アミンを得た。 ドライジメチルスルホキシド(250ml)中の水素化ナトリウム（5.86ｇ、鉱物油 中の60％）の分散物、0.1415mol)の混合物にドライジメチルスルホキシド（50ml ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン(20ｇ，0.1323m ol)の溶液を室温において窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。その反応混合物を ガスの発生が 止まるまで撹拌した。ドライジメチルスルホキシド(100ml)中の４−ブロモベン ジルブロミド(36.09ｇ，0.1415mol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。この反応 混合物を室温で48ｈ撹拌した。その反応混合物を氷水(500ml)に注ぎ、そして酢 酸エチルで抽出した(３×250ml)。合わせた有機抽出物を水で洗い(３×150ml)、 乾かし(MgSO₄)、濾過し、そして真空エバポレーションした。その残渣(40.56ｇ) をｎ−ヘプタン（30ml）で洗い、36.77ｇの粗Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ −（ピリジニ−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得た。20ｇの粗生成物 をシリカゲル(900ml)でのカラムクロマトグラフィーにより溶出剤としてジクロ ロメタン／メタノール／トリエチルアミン９：0.5：0.5を用いて精製し、13.75 ｇ（70％）のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）プロパ ン−１，３−ジアミンを油として得た。 ドライテトラヒドロフラン（20ml）中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（2.08ｇ，10mmol）の溶液に、ドライテトラヒドロフラン（20ml）中のＮ− （４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）プロパン−１，３−ジア ミン（3.20ｇ，10mmol）及び二硫化炭素(4.3ml，70mmol)の溶液を−10℃におい て窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。この混合物を−10℃で３ｈ及び室温で48ｈ 撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその溶媒を真空エバポレーションし た。その残渣（5.29ｇ）をジエチルエーテルで抽出し（３×20ml）、そして合わ せた有機抽出物を真空エバポレーションし、3.2ｇ（88％）のＮ−（４−ブロモ ベンジル）−Ｎ−（３−イ ソチオシアナトプロピル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミンを油として得た 。 TLC：Ｒ_f＝0.72（SiO₂；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）。 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（３−イソチオシアナトプロピル）−Ｎ− （ピリジニ−２−イル）アミン（１ｇ，2.76mmol）及び３−（１−トリフェニル メチルイミダゾル−４−イル）プロピルアミン(1.014ｇ，2.76mmol)をクロロホ ルム（10ml）に溶かし、そして４ｈで還流した。その溶媒を真空エバポレーショ ンし、そしてその残渣（3.09ｇ）をシリカゲル(400ml)でのカラムクロマトグラ フィーにより、溶出剤として酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン９：0. 5：0.5を用いて精製し、1.59ｇ（80％）の純粋な１−〔３−（１−トリフェニル メチルイミダゾリ−４−イル）プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベン ジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕チオユレアを得た。 TLC：Ｒ_f＝0.59(SiO₂；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝９：0.5： 0.5)。 エタノール（50ml）中の上記チオユレア(1.59ｇ，2.215mmol)の溶液に１Ｎの 塩酸（16ml）を加え、そしてその反応混合物を50℃で10ｈ加熱した。冷却した反 応混合物をジエチルエーテル（３×30ml）で洗い、そして水性相を真空エバポレ ーションした。その残渣を 無水エタノールで押出し（３×20ml)、そして真空エバポレーションし、次いで 真空乾燥して1.23ｇ（99％）の表題の化合物を非晶粉末として得た。 実施例２ １−３−（Ｎ−４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プ ロピル）−３−（３−（モルホリニ−４−イル）プロピル）チオユレア クロロホルム（40ml）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２ −イル）プロパン−１，３−ジアミン(1.0ｇ，3.123mmol)の溶液に３−モルホリ ノプロピルイソチオシアネート（593mg，3.123mmol）を加え、そしてこの反応混 合物を還流温度で20ｈ撹拌した。この反応混合物に10滴の３−モルホリノプロピ ルイソチオシアネートを加え、そしてその反応混合物を更に４ｈ還流温度で撹拌 した。その揮発物を真空エバポレーションし、そしてその残渣（2.05ｇ）を酢酸 エチル（20ml）に溶解し、そして室温で一夜放置した。その残渣を濾過除去し、 そして酢酸エチルで洗い、乾燥させ、1.20ｇ（76％）の表題の化合物を固体とし て得た。 TLC：Ｒ_f＝0.39（SiO₂；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝90：５： ５） M.p．121-123℃ HPLC保持時間＝6.68分（５mM C18 4×250mmカラム、25％のアセトニトリル／0.1 Ｎの水性硫酸アンモニウム、pH＝2.5、室温にて溶出）。 実施例３ １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）チオユレア クロロホルム（40ml）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２ −イル）プロパン−１，３−ジアミン(1.0ｇ，3.123mmol)の溶液に３−（ジメチ ルアミノ）プロピルイソチオシアネート（460mg，3.123mmol）を加え、そしてこ の反応混合物を還流温度で５ｈ撹拌した。その揮発物を真空エバポレーションし 、そしてその残渣（1.69ｇ）をシリカゲル(180ml)でのカラムクロマトグラフィ ーにより、溶出剤として酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミ ン７：2.5：0.5を用いて精製し、シロップ（1.41ｇ）を得、それをｎ−ヘプタン から結晶化させ、1.23g（85％）の表題の化合物を固体として得た。 TLC：Ｒ_f＝0.39（SiO₂；酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝70：25： ５） M.p．79-81℃ HPLC保持時間＝6.09分（５mM C18 4×250mmカラム、25％のアセトニトリル／0.1 Ｎの水性硫酸アンモニウム、pH＝2.5、室温で溶出）。 実施例４ １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル〕グアニジン 窒素雰囲気下に保ったドライピリジン（25ml）中のプロパン−１，３−ジアミ ン（65.1ml，0.764mol）の溶液に２−クロロ−キノリン（25ｇ，0.153mol）を加 えた。この反応混合物を還流温度で18ｈ 加熱した。冷却反応混合物をテトラヒドロフラン(100ml)に加え、そしてその残 渣を濾過除去し、そしてテトラヒドロフランで洗った（２×50ml）。その溶媒を 真空エバポレーション、そしてその残渣を154℃及び2.5×10^-2mbarでの蒸留によ り精製し、25.34ｇ（82％）のＮ−（キノリニ−２−イル）プロピル−１，３− ジアミンを結晶性油として得た。 ドライジメチルスルホキシド(100ml)中の水素化ナトリウム(2.64ｇ、鉱物油中 で60％の分散物、63.79mmol)の混合物にドライジメチルスルホキシド（25ml）中 のＮ−（キノリニ−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン(12ｇ，56.62mmol) の溶液を室温で窒素雰囲気でゆっくりと加えた。この反応混合物をガスの発生が 止まるまで撹拌した。得られる混合物にドライジメチルスルホキシド（50ml）中 の４−ブロモベンジルブロミド(16.27ｇ，63.79mmol)の溶液を室温でゆっくり加 えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、氷水（800ml）に注ぎ、そして酢 酸エチルで抽出した(５×150ml)。合わせた有機抽出物を水で洗い(４×150ml)、 乾かし(MgSO₄)、濾過し、そして溶媒を真空エバポレーションした。その残渣(22 .27ｇ)をｎ−ヘプタン（30ml）で洗い、20.41ｇの粗Ｎ−（４−ブロモベンジル ）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンを得、それをシリ カゲル(900ml)でのカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメ タン／メタノール／トリエチルアミン９：0.5：0.5の混合物を用いて精製し、13 .9ｇ（63％）の４−（Ｎ−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）プロ パン− １，３−ジアミンを油として得た。 ジクロロメタン(100ml)中の上記のアミン(8.0ｇ，21.604mmol)の溶液にＮ−ベ ンゾイル−ジメチルジチオイミドカーボネート（4.87ｇ，21.604mmol）を加え、 そしてこの反応混合物を室温で20ｈ撹拌した。その溶媒を真空エバポレーション し、そしてその残渣をシリカゲル(900ml)でのカラムクロマトグラフィーにより 、溶出剤として酢酸エチル及びヘプタンの１：２の混合物を用いて精製し、10.9 2ｇ（92％）の１−ベンゾイル−３−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ −（キノリニ−２−イル）アミノ〕−プロピル〕−２−メチルイソチオユレアを 得た。 ドライピリジン（70ml）中の上記イソチオユレア(5.0ｇ，9.133mmol)の溶液に ３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピルアミン(1.26ｇ，10.05mmol)を加 え、そして得られる混合物を還流温度で10ｈ撹拌し、次いで室温で48ｈ撹拌した 。その溶媒を真空エバポレーションし、そしてその残渣をシリカゲル(600ml)で のカラムクロマトグラフィーにより溶出剤としてジクロロメタン／メタノール／ トリエチルアミン９：0.5：0.5の混合物を用いて精製し、3.31ｇ（58％）の表題 の化合物を非晶固体として得た。 HPLC保持時間＝26.10分（５mM C18 4×250mmカラム、15％のアセトニトリル／ 0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニ トリル／0.1Ｎの水性硫酸アンモニウム、pH2.5に10分間かけて至る勾配、室温で 溶出）。実施例５ １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジ ン三塩酸塩 上記のベンゾイルグアニジン(120mg，0.19mmol)を1.5Ｎの塩酸（3.6ml）に溶 かし、そして100℃で16ｈアンプルの中で撹拌した。冷却した反応混合物をジエ チルエーテルで洗い（２×２ml）、そして水性相を真空エバポレーションした。 その残渣をエタノール（10ml）に溶かし、そして真空エバポレーションした。こ のエバポレーション手順を２回繰り返した。これは116mg（98％）の表題の化合 物を非晶固体として供した。 HPLC保持時間＝7.15分（５mM C18 4×250mmカラム、16％のアセトニトリル／0 .1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アン モニウム、pH＝2.5に10分かけて至る勾配、室温で溶出）。実施例６ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア １，２−ジアミノエタン（43ml）中の２，５−ジブロモピリジン（10.0ｇ，42 .2mmol）及びピリジン（4.24ｇ，53.6mmol）の混合物を窒素雰囲気下で18ｈ還流 した。この反応混合物を減圧でエバポレーションし、冷やし、そして得られる残 渣をTHF（150ml）で処理し、白色沈渣を得た。この沈渣を濾過し、そして更なる THF（100ml）で洗った。濾液のエバポレーションは茶色油を供し、それを真空蒸 留して6.48ｇ（71％）のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１， ２−ジアミンを淡黄色油として得た。bp．134-142℃(0.6mm)。 DMSO（30ml）中の水素化ナトリウム(0.584ｇ，14.6mmol)及びＮ−１−（５− ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミン （3.00ｇ，13.3mmol）の60％の鉱物油分散物を窒素雰囲気下で２ｈ撹拌した。こ の懸濁物を０〜５℃に冷やし、そしてDMSO（15ml）中の３，４−ジクロロベンジ ルクロリド（2.71ｇ，13.9mmol）を滴下して処理した。室温で一夜撹拌後、その 反応混合物を200mlの氷水混合物に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し（ ３×75ml）、そして合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし （Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレーションして油を得た。溶出系としてCH₂C l₂ 90：CH₃OH５：Et₃N 5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ ーは3.5ｇ（67％）のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４ −ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンを黄色油として供した。 THF(30ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）(2.74ｇ，13.2mmol) 及び二硫化炭素(10.1ｇ，132.6mmol)の混合物を氷塩槽の中で−10℃まで冷やし 、そしてTHF(20ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３， ４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（5.00ｇ，13.2mmol）の溶液 を滴下して処理した。この反応混合物を室温にまで温め、そして窒素雰囲気下で 一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は白色の固体を供した。この固体をジエチ ルエーテル(200ml)と共に粉砕し、そしてジシクロヘキシルチオユレアを濾過に より除去した。その濾液をエバポレーシ ョンし、そしてアセトニトリル(100ml)を得られる残渣に加えた。残ったジシク ロヘキシルチオユレアを濾過し、そしてその濾液を真空でエバポレーションして 油を得た。CH₂Cl₂ 50：ヘキサン 50：Et₃N１を利用するシリカゲルでのフラッ シュクロマトグラフィーは4.31ｇ（78％）の２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２ −イル）−Ｎ−(3，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチルイソチオシアネート を白色固体として供した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化は分析サ ンプルを供した。 mp 83-85℃。 THF(40ml)中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリー４−イル〕プ ロピルアミン１（0.87ｇ，2.64mmol）の懸濁物を窒素雰囲気下で０〜５℃で撹拌 し、そしてTHF(15ml)中の２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（ ３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチルイソチオシアネート（1.10ｇ，2.64 mmol）の溶液を滴下して処理した。この反応混合物を室温にまで温め、そして一 夜撹拌した。EtOAc 90：CH₃OH５：Et₃N５を利用するシリカゲルでのTLCは相当な 量の出発材料が残っていることを示唆した。この反応混合物を24ｈ還流し、そし てその溶媒を減圧で除去して白色の泡を得た。溶媒としてEtOAc 90：CH₃OH５：E t₃N５を利用するシ リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは1.72ｇ（87％）のトリチル−保護 チオユレアを無色油として供した。この油を２ＮのHCl(40ml)に懸濁し、そして 窒素雰囲気下で８ｈ還流した。沈殿したトリフェニルメタノールを濾過し、そし てその濾液を減圧でエバポレーションして泡を得た。この泡を１ＮのNaOH（60ml ）に懸濁し、そしてEtOAcで抽出した（３×75ml）。合わせた酢酸エチル抽出物 を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレーション し、ヘキサンと共に粉砕して765mg（57％）の表題の化合物を白色の吸湿泡とし て得た。 実施例７ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア THF(40ml)中のヒスタミン(320mg，2.88mmol)の懸濁物をTHF(15ml)中の２−〔 Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノエチルイソチオシアネート（1.20ｇ，2.88mmol）の溶液で処理した。この反 応混合物を48ｈ窒素雰囲気下で撹拌し、そして溶媒を減圧で除去して泡を得た。 EtOAc 90：CH₃OH５：濃NH₄OH５の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィーは987mg（67％）の表題の化合物を白色泡として供した。 mp 72-78℃。 実施例８ １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３， ４−ジクロロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４ −イル）プロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載したのと同じようにして、DMSO （25ml）中の水素化ナトリウム(0.692ｇ，17.3mmol)、Ｎ−１−（５−ニトロピ リジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（3.00ｇ，16.5mmol）及び３，４− ジクロロベンジルクロリド（3.22ｇ，16.5mmol）は油を供した。溶媒としてEtOA c60：CH₃OH 40：濃NH₄OH１を利用するシリカゲルでのフラッシュロクロマトグラ フィー2.84ｇ（51％）のＮ−１−（５−ニトロピリジ−２−イル）−１−（３， ４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンを油として供した。 ２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ ル）〕アミノエチルイソチオシアネートの合成につい て記載したのと似た手順を療法して、THF(60ml)中のDCC（1.70ｇ，8.21mmol）、 二硫化炭素（6.70ｇ，88mmol）及びＮ−１−（５−ニトロピリジ−２−イル）− １−（３，４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（2.80ｇ，8.21mm ol）は暗黄色油を供した。溶媒系としてヘキサン50：CH₂Cl₂ 50：Et₃N１を利用 するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは2.20ｇ（71％）の２−〔Ｎ −（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロピリジ−２−イル）〕アミ ノエチルイソチオシアネートを黄色固体として供した。 mp 104-106℃。 THF(20ml）中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリ−４−イル）プ ロピルアミン(959mg，2.61mmol)の懸濁物を氷水槽の中で０〜５℃に冷やし、そ してTHF(40ml)中の２−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニト ロピリジ−２−イル）〕アミノエチルイソチオシアネート（1.00ｇ，2.61mmol） を滴下して処理した。窒素雰囲気下で室温で一夜撹拌後、その溶媒を減圧で除去 して2.1ｇの黄色泡を得た。中間トリチル保護チオユレアを１ＮのHCl(35ml)に懸 濁し、そして1.5ｈ還流した。この溶液を濾過し、ジエチルエーテルで抽出し(２ ×200ml)、６ＮのNaOHで塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した(３×100ml)。合わ せた酢酸エチル抽出 物を水で洗い(３×100ml)、乾かし（Na₂SO₄）、そして真空エバポレーションし て泡を得た。CH₂Cl₂ 90：CH₃OH 10：濃NH₄OH１の溶媒系を利用するシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフイーは500mg（38％）の表題の化合物を黄色泡とし て供した。 実施例９ １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ブロモベ ンジル）アミノ）エチル−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル）チオ ユレア THF(50ml)中のＮ−（３−アミノプロピル）ピロリジン(354mg，2.76mmol)の溶 液を氷水槽の中で０〜５℃に窒素雰囲気下で冷やし、そしてTHF(25ml)中の２− 〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロピリジ−２−イル）〕 アミノエチルイソチオシ アネート（1.19ｇ，2.76mmol）で処理した。この反応混合物を室温にまで温め、 そして一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は油を供し、それはヘキサン−EtOA cによる粉砕を経て固化した。EtOAc−ヘキサンからの再結晶化は1.03ｇ（66％） の表題の化合物を白色固体として供した。 mp 123-125℃。 実施例10 １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）チオユレア THF(25ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジ クロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（1.00ｇ ，2.67mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(15ml)中の ３−（ジメチルアミノ）プロピルイソチオシアネート(385mg，2.67mmol)の溶液 を滴下して処理した。室温で一夜撹拌後、その溶媒を減圧で除去して油を得た。 EtOAc 85：CH₃OH 15：濃NH₄OH１の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーは900mg（65％）の表題の化合物を白色泡として供した。 実施例11 １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア二臭 素酸塩 Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついての方法に従い、２−ブロモピリジン(20.0ｇ，126.7mmol)、ピリジン(12.7 ｇ，160.8mmol)及び１，３−ジアミノ プロパン(47.4ｇ，639mmol)は暗茶色油を供した。真空蒸留は9.19ｇ（48％）の Ｎ−１−（ピリジ−１−イル）プロパン−１，３−ジアミンを淡黄色油として供 した。 bp 111-114℃（0.65mm）。 Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載の手順に従い、DMSO（50ml）中 のＮ−１−（ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン（5.00ｇ，33.1mmol）、60 ％の鉱物油分散物としての水素化ナトリウム（1.39ｇ，34.8mmol）及び４−ブロ モベンジルブロミド（8.27ｇ，33.1mmol）は黄色油を供した。溶媒系としてCH₂C l₂ 90：CH₃OH５：Et₃N 5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ ーは2.28ｇ（22％）のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリジ−２−イ ル）プロパン−１，３−ジアミンを淡黄色油として供した。 THF(15ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリジ−２−イル） プロパン−１，３−ジアミン(616mg，1.92mmol)の溶 液をTHF(10ml)中の３−（イミダゾリ−１−イル）プロピルイソチオシアネート( 323mg，1.92mmol)により窒素雰囲気下で滴下処理した。室温で一夜撹拌後、固体 を濾過した。減圧での濾液のエバポレーションは黄色油を供し、それをメタノー ルに溶かし、そしてメタノール性臭化水素で酸性にした。ジエチルエーテルの添 加は濁った溶液を供し、それは冷蔵庫の中で放置すると淡褐色固体となった。こ の固体を濾過し、そして0.94ｇ（75％）の表題の化合物が得られた。無水エタノ ール−ジエチルエーテルからの再結晶化は分析サンプルを供した。 mp 199-201℃。 実施例12 １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついての方法に従い、２−ブロモピリジン(20.0ｇ，126.7mmol)、ピリジン(12.7 ｇ，160.8mmol)及び１，３−ジアミノプロパン(47.4ｇ，639mmol)は暗茶色の油 を供した。真空蒸留は9.19ｇ（48％）のＮ−１−（ピリジル）プロパン−１，３ −ジアミンを淡黄色油として供した。 bp 111-114℃（0.65mm）。 THF(25ml)中のＮ−１−（ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン(419mg，2.7 6mmol)の溶液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(10ml)中の３−〔 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジ−２−イル）〕アミノプロピルイソ チオシアネート（1.00ｇ，2.76mmol）を滴下して処理した。室温で一夜撹拌後、 溶媒を減圧で除去して油を得た。この油をCH₂Cl₂ 90：CH₃OH５：Et₃N 5の溶媒系 を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、９本の50mlの 画分を得た。画分３〜９を合わせ、そして溶媒を減圧で除去して1.31ｇ（92％） の表題の化合物を油として得た(Ｒ_f ＝0.5)。 実施例13 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル ）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載した方法に従い、DMSO（45ml） 中のＮ−１−（５−ブロモピリジル）プロパン−１，３−ジアミン（5.00ｇ，2. 17mmol）、60％の鉱物油懸濁物としての水素化ナトリウム(0.914ｇ，22.9mmol) 及び３，４−ジクロロベンジルクロリド（4.25ｇ，21.7mmol）は油を供した。溶 媒としてCH₂Cl₂ 90：CH₃OH５：Et₃N 5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィーは4.92ｇ（58％）のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）− １−（３，４−ジクロロベンジル）プロパン−１，３−ジアミンを油として供し た。 THF中のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロ ベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（1.00ｇ，2.57mmol）の溶液を０〜５℃ に窒素雰囲気下で冷やし、そしてTHF(l5ml)中の３−（１−イミダゾリル）プロ ピルイソチオシアネート(432mg，2.57mmol)を滴下して処理した。この反応混合 物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は半固体を供 した。ジエチルエーテル−石油エーテルによる粉砕は固体を供し、それを酢酸エ チル−ジエチルエーテルから再結晶化させ、450mg（31％）の表題の化合物を供 した。 mp 94-97℃（分解）。 実施例14 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア 一般方法を利用し、THF(45ml)中のDCC（1.94ｇ，9.35mmol）、二硫化炭素(7.6 2ｇ，100mmol)及びＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４− ジクロロベンジル）プロパン）−１，３−ジアミン（3.64ｇ，9.35mmol）は油を 供した。溶媒としてヘキサン70：EtOAc 30：Et₃N１を利用するシリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィーによる精製は3.19ｇ（79％）の３−〔Ｎ−（５−ブ ロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル イソチオシアネートを油として供した。 THF(30ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリジ−２−イル） プロパン−１，３−ジアミン(352mg，2.32mmol)の溶液を窒素雰囲気下で０〜５ ℃に冷やし、そしてTHF(20ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） −Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピルイソチオシアネート（1. 00ｇ，2.32mmol）を滴下して処理した。室温で一夜撹拌後、その溶媒を減圧で除 去して油を得た。CH₂Cl₂ 98：CH₃OH１：Et₃N 1の溶媒系を利用するシリカゲルで のフラッシュクロマトグラフィーは油としての表題の化合物を供し、それをヘキ サンで粉砕して固化させた。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化は吸湿性の固 体を供した。 mp 88℃（分解）； 実施例15 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３， ４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ− ４−イル）プロピル）チオユレア THF(50ml)中の３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリ−４−イル〕プ ロピルアミン（1.32ｇ，3,60mmol）の懸濁物をTHF(25ml)中の３−〔Ｎ−（５− ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピ ルチオイソシアネート（1.55ｇ，3.60mmol）を０〜５℃で窒素雰囲気下で滴下処 理した。この反応混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。減圧下での溶 媒の除去は油を供した。EtOAc 92：CH₃OH４：Et₃N４の溶媒系を利用するシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは2.10ｇ（73％）のトリチル保護チオユ レアを供した。この油を２ＮのHCl(5Oml)に懸濁し、そして７ｈ還流した。沈殿 させたトリフェニルメタノールを濾過し、そして水性酸を減圧でエバポレーショ ンして泡を得た。吸湿性の塩酸塩を１ＮのNaOHで遊離塩基に変換させ、そして水 性相をEtOAcで抽出した（３×75ml）。合わせた抽出物を水で洗い（２×50ml） 、乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレーションして600mgの泡を得た。 溶媒系としてEtOAc 85：CH₃OH 15：濃NH₄OH１を利用するシリカゲルでのフラッ シュクロマトグラフィーによる精製は533mg（27％）の表題の化合物を固体泡と して供した。 実施例16 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（（ナフチ−１−イ ル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル） プロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついての方法に従い、２，５−ジブロモピリジン（4.40ｇ，18.6mmol）、ピリジ ン（1.86ｇ，23.6mmol）及び１，３−ジアミノプロパン（25ml）は油を供した。 真空蒸留は2.69g（63％）のＮ−１−（５−ブロモピリジル）プロパン−１，３ −ジアミンを油として供した。 bp 135−139℃（0．1mm）； Ｎ−〔１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（ナフタリ−１−イル）メ チル〕プロパン−１，３−ジアミン（３ｅ）。Ｎ−（１−（５−ブロモピリジ− ２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンの合 成について記載した方法を利用し、DMSO（60ml）中のＮ−１−（５−ブロモピリ ジル）プロパン−１，３−ジアミン（8.71ｇ，37.9mmol）、60％の鉱物油分散物 としての水素化ナトリウム（1.67ｇ，41.6mmol）及び１−（ブロモメチル）ナフ タレン（9.21ｇ，41.6mmol）は油を供した。CH₂Cl₂ 50：CH₃OH 50：濃水酸化ア ンモニウム１を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは5.10ｇ （35％）のＮ−〔１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（ナフタリ−１− イル）メチル〕プロパン−１，３−ジアミンを油として供した。 ２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジ クロロベンジル）〕アミノエチルイソチオシアネートの調製について記載した手 順に従い、THF(40ml)中のDCC（2.32ｇ，10.8mmol）、二硫化炭素(8.80ｇ，115mm ol)及びＮ−〔１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（ナフタリ−１−イ ル）メチル〕プロパン−１，３−ジアミン（4.00ｇ，10.8mmol）は油を供した。 ヘキサン50：CH₂Cl₂ 50：Et₃N 1の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーは2.70ｇ（84％）の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イ ル）−Ｎ−（ナフタリ−１−イル）メチル〕アミノプロピルイソチオシアネート を無色の油として供した。 ３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリ−４−イル）プロピルアミン（ 1.24ｇ，3.38mmol）の溶液をTHF(20ml)に溶かし、そしてTHF(20ml)中の３−〔Ｎ −（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（ナフタリ−１−イル）メチル〕アミ ノプロピルイソチオシアネート（1.40ｇ，3.38mmol）の溶液を０〜５℃で窒素雰 囲気下で滴下して処理した。この反応混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌 した。この溶媒を減圧でエバポレーションして油を得、それをEtOAc 92：CH₃OH 4：Et₃N 4の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。TLCに基づき均質な画分を合わせ、そしてエバポレーションして2 .63ｇのトリチル保護チオユレアを得た。この油を１ＮのHCl(60ml)に懸濁し、そ して1.5 ｈ還流した。その残渣を濾過し、そしてその濾液をジエチルエーテルで抽出した （2×100ml)。その水性層を６ＮのNaOHで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出 した(３×100ml)。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし （Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレーションして油を得た。CH₂Cl₂ 90：CH₃OH 10：濃NH₄OH１の溶出剤を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ ーは1.10ｇ（61％）の表題の化合物を泡として供した。 実施例17 １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（（ナフチ−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア THF(25ml)中の（４−フタルイミドブチル）アミン塩酸塩（688mg，2.7mmol） 及びトリエチルアミン（547mg，5.4mmol）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この反 応混合物をTHF(20ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（ ナフタリ−１−イル）メチル〕アミノプロピルイソチオシアネート(1114mg，2.7 mmol)の溶液で滴下処理し、そしてその混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。 その沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、そしてその濾液を減圧でエバポ レーションして油を得た。CH₂Cl₂ 100：CH₃OH 2：濃NH₄OH１の溶媒系を利用する シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は1.08ｇの黄色泡を供 した。この泡をエタノール（20ml）及び85％のヒドラジン水和物(641mg，12.7mm ol)の混合物の中に懸濁し、そしてその混合物を５ｈ還流した。この混合物を濾 過して沈殿フタルヒドラジドを除去し、そしてその溶媒を減圧で除去して油性残 渣を得た。この油をCH₂Cl₂（75ml）に溶かし、水で洗い（３×50ml）、分離し、 乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そしてエバポレーションして700mgのアミンを淡黄 色泡として得た。溶媒としてEtOAc 90：CH₃OH 50：NH₄OH１を利用するシリカゲ ルでのフラッシュクロマトグラフィーは650mg（48％）の表題の化合物を白色泡 として供した。 実施例18 １−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） 〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕チオユレア （４−フタルイミドブチル）アミン塩酸塩（1.50ｇ，5.89mmol）及びトリエチ ルアミン（1.49ｇ，14.7mmol）の懸濁物を窒素雰囲気下で３ｈ室温で撹拌し、そ してTHF(50ml)中の３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノプロピルイソチオシアネート（2.54ｇ，5.89mmol ）の溶液を滴下した。一夜撹拌後、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧エ バポレーションして油を得た。溶媒としてのCH₂Cl₂ 100：CH₃OH１：濃水酸化ア ンモニウム1.5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは2.06 ｇの中間フタルイミドを油として供した。この油を85％のヒドラジン水和物(635 mg，12.7mmol)及び無水エタノール（75ml）の混合物に溶かし、そして８ｈ還流 した。この反応混合物を冷やし、濾過し、そしてエバポレーションして油を得た 。無水エタノール（25ml）を加え、そしてこの溶液を減圧下で濃縮した。得られ る残渣をジエチルエーテル(200ml)及び水（50ml）で分配し、そしてジエチルエ ーテル相を分離し、乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そして減圧エバポレーションし た。EtOAc 90：CH₃OH 50：濃NH₄OH 1.2を利用するシリカゲルでのフラッシュク ロマトグラフィーは1.15ｇ（70％）の表題の化合物を無色油として供した。 実施例19 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル ）チオユレア THF(50ml)中のＮ−（３−アミノプロピル）ピロリジン(354mg，2.76mmol)の溶 液を０〜５℃に窒素雰囲気下で冷やし、そしてTHF(25ml)中の３−〔Ｎ−（５− ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピ ルイソチオシアネート（1.19ｇ，2.76mmol）の溶液で滴下処理した。この反応混 合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。その溶媒を減圧除去して油を得、 それをヘキサン−酢酸エチルで粉砕して固形化させた。 酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化は1.03ｇ（66％）の表題の化合物を白色 固体として供した。 mp 122-124℃； 実施例20 １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリジ−２−イル）エチル）チオ ユレア THF(50ml)中のＮ−（２−アミノエチル）ピリジン（0.33ｇ，2.71mmol）の溶 液を窒素雰囲気下で０〜５℃に冷やし、そしてTHF(25ml)中の３−〔Ｎ−（５− ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピ ルイソチオシアネート（1. 17g，2.71mmol）の溶液で処理した。その反応混合物を室温にまで温め、そして 一夜撹拌した。減圧下での溶媒の除去は油を供し、それを溶媒系としてEtOAc 96 ：CH₃OH 4：濃NH₄OH１を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー により精製した。TLCにより均質な画分を合わせ、そしてエバポレーションして1 .11ｇ（74％）の表題の化合物を泡として得た。 実施例21 １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジア ミンについての一般方法に従い、２−ブロモピリジン(20.0ｇ，126.7mmol)、１ ，４−ジアミノブタン(56.3ｇ，639mmol)及びピリジン(12.7ｇ，160.8mmol)は11 .5ｇ（55％）のＮ−１−（ピリジ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミンを淡黄 色油として供した。 bp 103-105℃（0.05mm）； Ｎ−２−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンの調製について記載したのと同じようにして、DMSO （60ml）中の水素化ナトリウムの60％の分散物（1.27ｇ，31.8mmol）、Ｎ−１− （ピリジ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（10.1ｇ，30.3mmol）及び４− ブロモベンジルブロミド（7.57ｇ，30.3mmol）は油を供した。CH₂Cl₂ 90：CH₃OH ５：Et₃N 5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは4.29ｇ（ 57％）のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリジ−２−イル）ブタン− １，４−ジアミンを粘性油として供した。 THF(30ml)中のＮ−１−（４−ブロモベンジル）−１−（ピリジ −２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（1.11ｇ，3.34mmol）の溶液をTHF(30ml )中の３−（イミダゾリ−１−イル）プロピルイソチオシアネート(559mg，3.34m mol)の溶液で滴下処理した。室温で窒素雰囲気下において一夜撹拌後、溶媒を減 圧除去して油を供した。この油を無水エタノールに溶かし、そしてエタノール性 塩化水素で酸性にした。ジエチルエーテルの添加は非常に吸湿性の固体を供した 。この溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣を10％のNaOH(100ml)及び塩化メチ レン（50ml）で分配した。塩基性属を塩化メチレンで抽出し（２×50ml)、そし て合わせた有機抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そ してエバポレーションした。得られる油をジエチルエーテルで粉砕し、950mg（5 7％）の褐色固体を得た。酢酸エチル−ジエチルエーテルからの再結晶化は691mg （41％）の表題の化合物を供した。 mp 122-124℃； 実施例22 １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア 一般方法に従い、水素化ナトリウム(613mg，15.3mmol)の60％の鉱物油分散物 、Ｎ−１−（ピリジ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（2.41ｇ，14.6mmol ）及び３，４−ジクロロベンジルブロミド（3.50ｇ，14.6mmol）は油を供した。 CH₂Cl₂ 50：CH₃OH 50：濃NH₄OH１の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュ クロマトグラフィーによる精製は0.950ｇ（20％）の淡緑色油を供した。 THF(20ml)中のＮ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリジ−２− イル）ブタン−１，４−ジアミン（900mg，2.79mmol）の溶液をTHF(15ml)中の３ −（イミダゾリ−１−イル）プロピルイソチオシアネート(470mg，2.79mmol)で 滴下処理した。窒素雰囲気下で一夜撹拌後、溶媒を減圧除去した。得られる残渣 をCH₂Cl₂ 100：CH₃OH 10：濃水酸化アンモニウム１の溶媒系を利用してシリカゲ ルでクロマトグラフィーにかけ、黄色の泡を得た。この泡をメタノール−水で粉 砕し、白色の固体を得た。塩化メチレン−ジエチルエーテルからの再結晶化は65 9mg（48％）の表題の化合物を白色結晶固体として供した。 mp 112-113.5℃； 実施例23 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル） チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成に ついて記載の方法を利用し、２，５−ジブロモピリジン（10.0ｇ，42.2mmol）、 １，４−ジアミンブタン(52.6ｇ，597mmol)及びドライピリジン（4.20ｇ，53.2m mol）は茶色油を供した。真空蒸留は7.87ｇ（76％）のＮ−１−（５−ブロモピ リジ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミンを無色の油として供した。 bp．165-170℃（0.8mm）； Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）エタン−１，２−ジアミンについて記載したのと似た方法を利用し、水素化ナ トリウム（1.20ｇ，30.1mmol）の60％の鉱物油分散体、DMSO（75ml）中のＮ−１ −（５−ブロモピリジ−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（7.00ｇ，28.7mm ol）及びジクロロベンジルクロリド（5.62ｇ，28.7mmol）は油を供した。CH₂Cl₂ 50：CH₃OH 50:濃NH₄OHの溶媒系を利用するフラッシュクロマトグラフィーは2.32 ｇ（20％）のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロ ロベンジル）ブタン−１，４−ジアミンを油として供した。 THF(20ml)中のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジ クロロベンジル）ブタン−１，４−ジアミン（1.01ｇ，2.48mmol）の溶液をTHF( 15ml)中の３−（イミダゾリ−１−イル）プロピルイソチオシアネート(431mg，2 .48mmol)で滴下処理した。窒素雰囲気下で室温で一夜撹拌後、この溶媒を減圧で 除去した。得られる残渣をヘキサン−ジエチルエーテルで粉砕した固体を得た 。塩化メチレン−ジエチルエーテルからの再結晶化は1.00ｇ（71％）の表題の化 合物を白色結晶として供した。 mp 139-141℃； 実施例24 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア THF(45ml)中のDCC（858mg，4.16mmol）、二硫化炭素（1.85ｇ，44.2mmol）及 びＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル ）ブタン−１，４−ジアミン（1.68ｇ，4.16mmol）の混合物は油を供した。ヘキ サン80：EtOAc 20：Et₃N１の溶媒系を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマ トグラフィ ーによる精製は1.53ｇ（83％）の４−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）− Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノブチルイソチオシアネートを油とし て供した。 THF(20ml)中の３−（１−トリフェニルメチル−¹Ｈ−イミダゾリ−４−イル） プロピルアミン（0.50ｇ，1.51mmol）の懸濁物をTHF(10ml)中の４−〔Ｎ−（５ −ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノブチ ルイソチオシアネート（0.67ｇ，1.51mmol）で窒素雰囲気下で滴下処理した。室 温で一夜撹拌後、その溶媒を減圧で除去して油を供した。CH₂Cl₂ 100：CH₃OH 2. 5：Et₃N 2.5を利用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは0.62ｇ （71％）の無色の油を供した。この油を２ＮのHCl(50ml)及びエタノール（10ml ）の混合物に懸濁し、そして10ｈ還流した。冷却後、沈殿したトリフェニルメタ ノールを濾過し、そしてその濾液をエバポレーションした。その残渣を２ＮのNa OH（40ml）に懸濁し、そしてその水性相を塩化メチレンで抽出した（３×50ml） 。合わせた塩化メチレン抽出物を水で洗い（３×50ml）、乾かし（Na₂SO₄）、濾 過し、そしてエバポレーションして107mg（18％）の表題の化合物を吸湿性固体 として得た。 mp 63-67℃； 実施例25 １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア THF(10ml)中のヒスタミン(352mg，3.17mmol)の懸濁物を０〜５℃に冷やし、そ してTHF(20ml)中の４−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノブチルイソチオシアネート（1.41ｇ，3.17mmol） で滴下処理した。一夜撹拌後、その溶媒を減圧で除去して油を得、それをEtOAc 80：CH₃OH 15：濃NH₄OH１の溶媒系を利用するフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。TLCにより均質な画分を合わせ、そして減圧でエバポレーション して1.59ｇ（90％）の表題の化合物を白色の泡として得た。 実施例26 １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンについて 記載した一般方法に従い、２，５−ジブロモピリジン（8.42ｇ，35.5mmol）、ピ リジン（3.54ｇ，44.8mmol）及び１，５−ジアミノペンタン(25.0ｇ，244.7mmol )は油を供した。溶媒としてCH₂Cl₂ 50：CH₃OH 50；濃NH₄OH１を利用するシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーは5.50ｇ（60％）のＮ−１−（５−ブロ モピリジ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミンを油として供した。 Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジク ロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンの合成について記載したのと似た方法 で、DMSO（75ml）中の水素化ナトリウム(940mg，23.4mmol)の60％の鉱物油分散 体、Ｎ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（5. 50ｇ，21.3mmol）及び３，４−ジクロロベンジルクロリド（4.60ｇ，23.4mmol） は油を供した。溶媒としてのCH₂Cl₂ 50：CH₃OH 50：濃NH₄OH１を利用するシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は1.46ｇ（16％）のＮ−１− （５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）ペンタン −１，５−ジアミンを油として供した。 一般方法に従い、THF(45ml)中のDCC（722mg，3.50mmol）、二硫化炭素（2.84 ｇ，37.3mmol）及びＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４− ジクロロベンジル）ペンタン−１，５−ジアミン（1.46ｇ，3.50mmol）は油を供 した。ヘキサン80：EtOAc 20：Et₃N１を利用するフラッシュクロマトグラフィー は1.38ｇ（86％）の５−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノペンチルイソチオシアネートを油として供した。 ３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリ−４−イル〕プロピルアミン（ 1.02ｇ，2.77mmol）の溶液をTHF(20ml)に溶かし、そしてTHF(40ml)中の５−〔Ｎ −（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミ ノペンチルイソチオシアネート（1.27ｇ，2.77mmol）の溶液で０〜５℃にて窒素 雰囲気下で滴下処理した。この反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。 この反応混合物を更なる３−〔１−（トリフェニルメチル）イミダゾリ−４−イ ル〕プロピルアミン(0.182ｇ，0.495mmol)で処理し、そして24ｈ還流した。溶媒 の除去は油を供し、それをEtOAc 2：CH₃OH 4：Et₃N 4の溶媒系を利用するシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し。TLCにより均質な画分を 合わせ、そしてエバポレーションして2.20ｇの泡を得た。トリチル保護チオユレ アを１ＮのHCl(50ml)の中で1.5ｈ還流し、そして沈殿したトリフェニルメタノー ルを濾過により除去した。その濾液をジエチルエーテルで抽出し(２×100ml)、 水で洗い(100ml)、１ＮのNaOHでpH14に調整し、そして酢酸エチルで抽出した(３ ×100ml)。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗い（２×50ml）、乾かし（Na₂SO₄ ）、濾過し、そしてエバポレーションした。得られる残渣を溶出剤としてEtOAc 85：CH₃OH 15：濃NH₄OH１を利用するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ ーにかけた。TLCにより均質な画分を合わせ、そしてエバポレーションして500mg （31％）の表題の化合物を泡として得た。 実施例27 Ｎ１−〔３−（イミダゾリ−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔（４ −ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）−アミノ〕プロピル〕−Ｓ− メチルイソチオユレアヨウ素酸塩二塩酸塩 無水エタノール（50ml）中のＮ１−〔３−（イミダゾリ−４（５）−イル）プ ロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２− イル）−アミノ〕プロピル〕−チオユレアニ塩酸塩（実施例１で調製）（580mg ，1.035mmol）の溶液に窒素雰囲気下でヨードメタン(0.10ml，1.279mmol)を加え 、そしてその反応混合物を60ｈ室温で撹拌した。ヨードメタン(0.025ml，0.32mm ol)を加え、そしてその反応混合物を室温で更に５ｈ撹拌した。その揮発物を真 空エバポレーションし、0.7ｇ（97％）の表題の化合物を非晶粉末として得た。 TLC：Ｒ_f＝0.40（SiO₂；メタノール／トリエチルアミン−＝75：25） HPLC保持時間＝12.58分（５μＭ C18 4×250mmカラム、15％のアセトニトリル／ 0.1Ｎの水性硫酸アンモニウムから25％のアセトニトリル／0.1Ｎの水性硫酸アン モニウム、pH＝2.5に10分かけて至る勾配、室温で溶出。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｋ 31/5355 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 27/06 27/06 27/12 27/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 // Ｃ０７Ｄ 213/74 213/74 213/75 213/75 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スティドセン，カールステン エンガール ド デンマーク国，デーコー―2860 セボル ウ，クリストファー ボエックス アレ 109 (72)発明者 クライダー，マイケル アルバート アメリカ合衆国，ルイジアナ 71203，モ ンロー，レイクウッド ドライブ 307

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 のための医薬品の調製のための非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガ ンド又はその医薬的に許容される塩の利用。 ２．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 のための医薬品の調製のためのSSTR4と称されるソマトスタチンレセプタータン パク質に対して高度の親和力を有する非ペプチド起源のソマトスタチンレセプタ ーリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用。 ３．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 のための医薬品の調製のための、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータ ンパク質に対する高度且つ選択的な親和性を有する非ペプチド起源のソマトスタ チンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩の利用。 ４．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 のための医薬品の調製のための、SSTR４と称されるソマトスタチンレセプタータ ンパク質に対して選択的に結合する非ペプチド起源のソマトスタチンレセプター リガンド又はその医薬的に許容される塩の利用。 ５．前記病気が高眼内圧(IOP)、例えば緑内障である、請求項１〜４のいずれ か１項記載の利用。 ６．前記病気が深遠眼性感染症、例えば間質角膜炎、虹彩炎又は網膜炎である 、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。 ７．前記病気が白内障である、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。 ８．前記病気が結膜炎である、請求項１〜４のいずれか１項記載の利用。 ９．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが次の一般式Ｉ ａ又はＩｂを有する、先の請求項のいずれか１項記載の利用： 又は （式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して水素であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ア ルコキシもしくはアリールにより任意的に置換されたＣ_1-6アルキルであり、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ又はアリールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｂはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ又はアリールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｄはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシもしく はアリールにより任意的に置換されたアリール又はアミノである、 又はその医薬的に許容される塩）。 10．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが次の一般式Ｉ ａを有する請求項９記載の利用：（式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して水素であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ア ルコキシ又はアリールにより任意的に置換されたＣ_1-6アルキルであり、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ又はアリールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｂはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｄはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリール又はアミ ノである、 又はその医薬的に許容される塩）。 11．前記Ｘが＝Ｓ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ−CN、好ましくは＝Ｓ，＝NH又は ＝NCOPhである、請求項９又は10記載の利用。 12．前記Ａが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールにより置換されたピリジニル、キノリニル、 イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルで ある、請求項９〜11のいずれか１項記載の利用。 13．前記Ｂが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はアリールにより置換されたフェニル、ナフチル、キノリニル、イ ソキノリニル、インドリル、チエニル、フラニル又はピリジニルである、請求項 ９〜12のいずれか１項記載の利用。 14．前記Ｄが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はアリールにより置換されたアミノ、イミダゾリル、ピリジニル、 ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニルアミノ 、ピリミジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペラジニ ルアミノ、モルホリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソ キサゾリル又はオキサジアゾリルである、請求項９〜13のいずれか１項記載の利 用。 15．前記Ｒ₁及びＲ₂が独立して水素又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又は メチルである、請求項９〜14のいずれか１項記載の利用。 16．下記の群： Ｎ１−〔３−（イミダゾリ−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２− 〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）−アミノ〕 プロピル〕−Ｓ−メチルイソチオユレア又はそのヨウ素酸塩、二塩酸塩； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル）チオユレ ア又はその二塩酸塩； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（モルホリニ−４−イル）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア又は その二塩酸塩； １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア ； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル） チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（（ナフチ−１−イ ル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル） プロピル）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（（ナフチ−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリジ−２−イル）エチル）チオ ユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） 〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル〕チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）チオユレア ； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル） チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリダジニ−２−イル）アミノ〕プロピ ル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−３−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリミジニ−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニ ジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕グ アニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（ピリジニ−２−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（モルホリニ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−メチル−１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−〔 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕 グアニジン； １−ベンゾイル−２−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）キノリ−２−イル）ア ミノ〕−プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グ アニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミ ノ〕−プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グア ニジン又はその三塩酸塩；又は １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル〕グアニジン から前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが選ばれる、請 求項１〜14又は15記載の利用。 17．前記医薬品が経口、鼻、経皮、肺又は非経口投与のために処方されている 、請求項１〜16のいずれか１項記載の利用。 18．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 のための医薬品の調製のための、下記の群 １−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル−（３−（２−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−（３，５−ジメチルピリジニ−２−イル）エチル）グアニジン； １−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル）−（３−（５−（Ｎ−（ ４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）ペンチル）グアニ ジン；又は １−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル−（３−（４−（Ｎ−（３ ，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）ブチル）グア ニジン、 から選ばれる化合物又はその医薬品に許容される塩の利用。 19．前記病気が高眼内圧(IOP)、例えば緑内障である、請求項18記載の利用。 20．前記病気が深遠眼性感染症、例えば間質角膜炎、虹彩炎又は網膜炎である 、請求項18記載の利用。 21．前記病気が白内障である、請求項18記載の利用。 22．前記病気が結膜炎である、請求項18記載の利用。 23．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に、有効な量の非ペプチド起 源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩を投与す ることを含んで成る方法。 24．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に、SSTR４と称されるソマト スタチンレセプタータンパク質に対して高度な親和力を有する有効な量の非ペプ チド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容される塩を 投与することを含んで成る方法。 25．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に、SSTR４と称されるソマト スタチンレセプタータンパク質に対して高度且つ選択的な親和性を有する有効な 量の非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的に許容 される塩を投与することを含んで成る方法。 26．哺乳動物の網膜及び／又は虹彩−毛様体の有害な症状に関わる病気の処置 の方法であって、かかる処置を要する当該哺乳動物に、SSTR４と称されるソマト スタチンレセプタータンパク質に対して選択的に結合する有効な量の非ペプチド 起源のソマトスタチンレセ プターリガンド又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んで成る方法 。 27．前記病気が高眼内圧(IOP)、例えば緑内障である、請求項23〜26のいずれ か１項記載の方法。 28．前記病気が深遠眼性感染症、例えば間質角膜炎、虹彩炎又は網膜炎である 、請求項23〜26のいずれか１項記載の方法。 29．前記病気が白内障である、請求項23〜26のいずれか１項記載の方法。 30．前記病気が結膜炎である、請求項23〜26のいずれか１項記載の方法。 31．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが次の一般式Ｉ ａ又はＩｂを有する、先の請求項のいずれか１項記載の方法： 又は （式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して水素であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ア ルコキシもしくはアリールにより任意的に置換されたＣ_1-6アルキルであり、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ又はアリールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｂはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｄはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリール又はアミノである、 又はその医薬的に許容される塩）。 32．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが次の一般式Ｉ ａを有する請求項31記載の方法：（式中、 ｍは２，３，４，５又は６であり、 ｎは１，２又は３であり、 ｐは１，２，３，４，５又は６であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立して水素であるか、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ア ルコキシ又はアリールにより任意的に置換されたＣ_1-6 アルキルであり、 Ｘは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ（CN）であり、 Ａはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ又はアリールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｂはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリールであり、 Ｄはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はア リールにより任意的に置換されたアリール又はアミノである、 又はその医薬的に許容される塩）。 33．前記Ｘが＝Ｓ，＝NH，＝NCOPh又は＝Ｎ−CN、好ましくは＝Ｓ，＝NH又は ＝NCOPhである、請求項31又は32記載の方法。 34．前記Ａが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ又はアリールにより置換されたピリジニル、キノリニル、 イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルで ある、請求項31〜33のいずれか１項記載の方法。 35．前記Ｂが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はアリールにより置換されたフェニル、ナフチル、キノリニル、イ ソキノリニル、インドリル、チエニル、フラニル又はピリジニルである、請求項 31〜34のいずれか１項記載の利用。 36．前記Ｄが任意的にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ又はアリールにより置換されたアミノ、イミダゾリル、ピリジニル、 ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニルアミノ 、ピリミジニルアミノ、 ピペリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニル 、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル又はオキサジ アゾリルである、請求項31〜35のいずれか１項記載の利用。 37．前記Ｒ₁及びＲ₂が独立して水素又はＣ_1-6アルキル、好ましくは水素又は メチルである、請求項31〜36のいずれか１項記載の利用。 Ｎ１−〔３−（イミダゾリ−４（５）−イル）プロピル〕−Ｎ２−〔３−〔Ｎ− （４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）−アミノ〕プロピル〕− Ｓ−メチルイソチオユレア又はそのヨウ素酸塩、二塩酸塩； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル）チオユレ ア又はその二塩酸塩； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２− イル）アミノ）プロピル）−３−（３−（モルホリニ−４−イル）プロピル）チ オユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア又は その二塩酸塩； １−（４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル） アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル）チオユレア ； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル） チオユレア； １−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ）プロピル）チ オユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−（５−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）ペンチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル）チオユレア； １−（４−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３， ４−ジクロロベンジル）アミノ）ブチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４ −イル）エチル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチ ル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（（ナフチ−１−イ ル）メチル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル） プロピル）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル ）−Ｎ−（（ナフチ−１−イル）メチル）アミノ）プロピル）チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（２−（ピリジ−２−イル）エチル）チオ ユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル ）チオユレア； １−（４−アミノブチル）−３−〔３−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） 〕−〔Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノプロピル］チオユレア； １−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）プロピル）−３−（４−（Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミ ノ）プロピル）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３， ４−ジクロロベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル ）チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ブロモピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（ピロリジニ−１−イル）プロピル） チオユレア； １−（２−（Ｎ−（５−ニトロピリジニ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ ベンジル）アミノ）エチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロ ピル）チオユレア； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリダジニ−２−イル）アミノ〕プロピ ル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）ピリジニ−３−イル）アミノ〕プロピル 〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリミジニ−２−イル）アミ ノ〕プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グアニ ジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（イミダゾリ−１−イル）プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２− イル）アミノ〕プロピル〕−３−〔３−〔Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕 プロピル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔２−（ピリジニ−２−イル）エチル〕グアニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−３−〔３−（モルホリニ−４−イル）プロピル〕グアニジン； １−メチル−１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕−３−〔３−〔 Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジニ−２−イル）アミノ〕プロピル〕 グアニジン； １−ベンゾイル−２−〔３−〔（（４−ブロモベンジル）キノリ−２−イル）ア ミノ〕−プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グ アニジン； １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミ ノ〕−プロピル〕−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プロピル〕グア ニジン又はその三塩酸塩；又は １−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（キノリニ−２−イル）アミノ 〕プロピル〕−２−ベンゾイル−３−〔３−（１Ｈ−イミダゾリ−４−イル）プ ロピル〕グアニジン から前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンドが選ばれる、請 求項23〜36又は37記載の方法。 39．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的 に許容される塩を経口、鼻、経皮、肺又は非経口投与のために処方する、請求項 23〜28のいずれか１項記載の方法。 40．前記非ペプチド起源のソマトスタチンレセプターリガンド又はその医薬的 に許容される塩の有効量が１日当り約0.0001〜約100 mg／kg体重、好ましくは１日当り約0.001〜約50mg／kgである、請求項23〜29の いずれか１項記載の方法。