JP2004509871A - 二重ヒスタミンｈ１およびｈ３のアゴニストまたはアンタゴニストとしての置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

本発明は、二重のヒスタミン−Ｈ_１およびＨ_３レセプターアンタゴニスト活性を有する、新規な置換イミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾールを含有する薬学的組成物、ならびにこれらの組成物を使用して、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管障害、鼻のうっ血または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満などを処置するための方法を開示する。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、価値のある薬理学的特性、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対しての薬理学的特性を有する新規な置換イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−Ｈ_１レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−Ｈ_３レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、Ｈ_１レセプターおよびＨ_３レセプターの両方のアンタゴニストであり、言い換えると、Ｈ_１およびＨ_３の二重のレセプターアンタゴニストである。本出願に開示される本発明は、仮出願第６０／２３０，０５３号（２０００年９月２０日に出願）からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願第６０／２３４，０３９号、同第６０／２３４，０４０号および同第６０／２３４，０３８号（全て２０００年９月２０日に出願）に関連する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプターのＨ_１、Ｈ_２およびＨ_３は、十分に同定された形態である。このＨ_１レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される反応を媒介するものである。Ｈ_１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のＨ_１レセプターのアンタゴニストはロラタディン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）であり、これはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから商品名ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）として市販されている。Ｈ_２レセプター媒介反応を通じて、ヒスタミンは哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして哺乳動物の心房において孤立性の変時性影響を刺激する。
【０００３】
Ｈ_３レセプター部位は交感神経に見いだされ、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下にある種々の終結器の反応を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ_３レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンスの管に対する非エピネフリンの流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
米国特許第４，７６７，７７８号（Ａｒｒａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．）は、ラット脳におけるＨ_３レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾール類を開示する。欧州特許出願第０　４２０　３９６　Ａ２号（Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　＆　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．２　Ｎｏ．１，ｐｐ７７−７８）は、アミジン基を有するイミダゾール誘導体をＨ_３アゴニストとして記載する。Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｒｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５１１−５１７）は、ヒスタミン−Ｈ_３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、これらのヒスタミンのイソチオ尿素アナログは、上に引用した２つの参考文献のアナログと一部重複する。Ｃｌａｐｈａｍら［Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７に報告されている「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｏ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ａｓｓｎ．ｆｏｒ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ　２５−２８（１９９３）］は、ラットにおける認知を改善し、そしてアセチルコリンの放出をラットにおいてインビボでの増加させる、ヒスタミン−Ｈ_３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍら［「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ　Ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　Ｒｅｖｅｒｓａｌ　Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９３，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ　６５Ｐ］は、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてＨ_３レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Ｙｏｋｏｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ．［「Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３），Ｖｏｌ．２３４，ｐｐ．１２９−１３３］は、チオペラミドが痙攣の各段階の期間をどのくらい減少させたか、そして電気痙攣の閾値をどのくらい上昇させたのかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中枢のヒスタミン系は、発作の抑制に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許公開番号ＷＯ　９３０１８１２−Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ＰＬＣ）は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害）の処置のための、ヒスタミン−Ｈ_３アンタゴニストとしてＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオ尿素の使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら［「Ｎｏｖｅｌ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｎ　Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ　ｉｎ　Ｔｗｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｈ_３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｅｌｓ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９４），Ｖｏｌ．１１２，１０４３−１０４８］は、多数のイミダゾリルアルキル化合物（このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合される）を記載し、そしてこれらの化合物をチオペラミドと比較した。Ｌｅｕｒｓｒａ［「Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ_３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．（１９９２），Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．１２７−１６５］ならびにＬｉｐｐら［「Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈ_３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ編，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐｐ．５７−７２］は、種々の合成Ｈ_３レセプターアンタゴニストをレビューし、そしてＬｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．（同書）は、Ｈ_３レセプターアンタゴニストにとって必要な構造の要件を提案している。
【０００５】
ＷＯ　９５／１４００７は、以下の式
【０００６】
【化１８】

のＨ_３レセプターアンタゴニストを特許請求の範囲に記載する。ここで、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ^１およびＲ^２はその明細書中に記載される。この化合物は、種々の障害（特に、アレルギー誘導反応によって引き起こされるような障害）を処置するために有用であるとして開示される。
【０００７】
ＷＯ　９３／１２０９３は、Ｈ_３アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジン類およびイミダゾリルメチルジアゼピン類を開示する。米国特許出願第０８／９６５，７５４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ_３レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリルアルキル置換複素環化合物を開示する。米国特許出願第０８／９６６，３４４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ_３レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾール類を開示する。
【０００８】
ＷＯ　９６／２９３１５（ＰＣＴ／ＦＲ９６／００４３２）は、結合したフェニル部分を含む特定のＮ−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【０００９】
Ｈ_３レセプターアンタゴニストはまた、以下に開示される：Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）３，９５−１０４；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９，１１５７−１１６３；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）３３１，２１１−２１８；およびＡ．Ｓａｓｓｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ．，（２０００）８，１１３９−１１４９。
【００１０】
Ｊ．Ｒ．Ｂａｇｌｅｙら．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．３４，８２７−８４１もまた参照され、これは、鎮痛剤として有用な、とりわけ以下の式を有するアミン化合物のようなＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物を開示する：
【００１１】
【化１９】

係属中の米国特許出願第０９／１７３，６４２号（１９９８年、１０月１６日に出願）（Ｒ．　Ｗｏｌｉｎら）は、Ｈ_３アンタゴニスト活性を有するＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物を開示する。
【００１２】
Ａ．Ｈｕｌｓら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１９９６），２０１３−２０１８は、Ｈ_３レセプターアンタゴニストとして、ジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示の化合物は以下：
【００１３】
【化２０】

ここで、Ｒ_１およびＲ_２はその明細書中に記載される。
【００１４】
Ａ．Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（１９８９），１９６３−１９７０は、とりわけ以下の型：
【００１５】
【化２１】

のＨ_２レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ａｒ_１およびＡｒ_２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。ＥＰＯ　４４８，７６５　Ａ１（１９９０年３月３０日に公開）は、以下の型：
【００１６】
【化２２】

の神経ペプチド−Ｙアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ａｒ_１およびＡｒ_２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。
【００１７】
ＷＯ　９８−５８６４６（Ｎｏｖｏ　Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ａ／Ｓに譲渡された）は、以下の型：
【００１８】
【化２３】

のソマトスタチンＳＳＴＲ４レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、ｍは２〜６であり；ｎは１〜３であり；ｐは１〜６であり；Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＯＰｈまたはＮ（ＣＮ）であり；Ａは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり；そして、ＢおよびＤは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【００１９】
化合物は、文献において、Ｈ_１およびＨ_２レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、Ｈ_１およびＨ_２レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６は、組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）Ｈ_１／Ｈ_２レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２７（１９９４），４５５−４６２；Ｃ．Ｗｏｌｆら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２９（１９９６），８７−９４；およびＣ．Ｗｏｌｆら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６が挙げられる。Ｈ_３アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンＨ_３リガンド（特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体）およびＨ_１遮断活性が、Ｋ．Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ，ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ，５４（１９９９），６８４−６９４によって報告されている。
【００２０】
Ｈ_１およびＨ_３ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、２つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、Ｈ_１レセプターに対する活性を示し、そして他方はＨ_３レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第５，８６９，４７９号（１９９９年２月９日にＳｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに発行）は、アレルギー誘導性気道反応の処置のためのヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニストおよびヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【００２１】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０３９号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ_３アンタゴニスト活性ならびにＨ_１およびＨ_３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分の少なくとも１つは環式部分である）を介して２つの環式部分に連結されている。
【００２２】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０３８号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ_３アンタゴニスト活性ならびにＨ_１およびＨ_３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は全て非環式部分である）を介して三環式部分に連結される。
【００２３】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０４０号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ_３アンタゴニスト活性ならびにＨ_１およびＨ_３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は非環式である）を介して２つの環式部分に連結される。
【００２４】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって喜ばしい貢献である。
【００２５】
Ｈ_１およびＨ_３レセプターの両方に対して二重の活性を示す同一の化学物質を有することは有用である。
【００２６】
Ｈ_１およびＨ_３レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾール類を有することは有用である。
【００２７】
米国特許第５，８０１，１７５号（１９９８年、９月１日に発行された；出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、Ｇ−プロテイン機能のインヒビターとしておよび増殖性疾患の処置のための、以下の一般構造式：
【００２８】
【化２４】

を有する化合物を開示する。ここで、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ’およびＲ^２は、その明細書中で規定される。イミダゾール類および他の型の化合物はその明細書中に開示される。
【００２９】
米国特許第５，７１９，１４８号（１９９８年２月１７日に発行；出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国特許第４，８２６，８５３号（１９８９年５月２日に発行；出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびＷＯ　９６／３０３６３（１９９６年１０月３日に発行；出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、Ｇ−プロテイン機能のインヒビターとしておよび増殖性疾患の処置のための、以下の一般構造式：
【００３０】
【化２５】

を有する化合物を開示する。ここで、種々の要素は、その明細書中で規定される。イミダゾール類および他の型の化合物はその明細書中に開示される。上記の米国特許第５，８０１，１７５号および同第４，８２６，８５３号ならびにＷＯ　９６／３０３６３は、参考として本明細書中に援用される。
【００３１】
上記の米国特許第５，８０１，１７５号および同第４，８２６，８５３号ならびにＷＯ　９６／３０３６３に開示されるか、または言及される特定のイミダゾール化合物は、驚いたことにＨ_３アンタゴニスト活性ならびにＨ_１およびＨ_３の二重のアンタゴニスト活性を示すことが現在見出されている。本出願は、このようなイミダゾール類の驚くべき効力およびその使用を開示し、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その少なくとも１つの中間部分は環式部分である）を介して三環部分に連結される。このような化合物のＨ_３活性およびＨ_１／Ｈ_３二重活性は以前には開示されていない。
【００３２】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、Ｈ_３アンタゴニスト活性ならびにＨ_１およびＨ_３二重アンタゴニスト活性を有する置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾール化合物であり、ここで、イミダゾールは、上記の中間部分の少なくとも１つが環式部分である中間部分を介して三環式部分と連結される。この化合物は式Ｉ：
【００３３】
【化２６】

に示される一般構造を有し、ここで、ｆは０、１または２であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＮ−オキシドからなる群から選択され；
Ｇは、部分ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶからなる群から選択される部分であり、下記のＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの上端は、三環式部分に連結され、そしてＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの下端はＭに連結される：
【００３４】
【化２７】

ここで、ｓ＝ｔ＝１または２であり；そしてｐ＝ｑ＝０、１または２であり；
Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−；−（ＣＨ_２）_ｘ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｙ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｄ−；および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−（ＣＨ_２）_ｄ−からなる群から選択される部分であり；ここで、ＡはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｒ−および−ＮＲ^４−であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｘは２〜５の範囲の整数であり；
ｙは０〜５の範囲の整数であり；
ｄは０〜５の範囲の数であり；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々１〜３の数であり得、そして独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ^４）_２からなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、低級アルキルおよびポリハロ低級アルキル（ｐｏｌｙｈａｌｏｌｏｗｅｒａｌｋｙｌ）からなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキルから選択され；そして
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＯＨである。
【００３５】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する：
低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝の、飽和炭化水素を表し；
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の全ての利用可能で置換可能な芳香族炭素原子が、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、３〜８個の炭素原子（好ましくは、５または６個の炭素原子）を有する飽和炭素環式環を表す。
【００３６】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式環構造に介在する少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、５員環、６員環または７員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、２〜８個の炭素原子（好ましくは、３〜６個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルもしくは４−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモルホリニルである。
【００３７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００３８】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造に介在する少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有し、かつ芳香族の特徴を生じるに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族複素環式基は、２〜１４個の炭素原子（好ましくは、４または５個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであり；このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【００３９】
用語「置換」は、他に規定されない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、ハロゲンまたはアリールのような部分での、化学的に適切な置換をいう。さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。
【００４０】
本発明にはまた、互変異性体、エナンチオマー、および式Ｉの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【００４１】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Ｉの化合物（または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体）を活性成分として含む薬学的組成物である。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、ＧＩ管の疾患、心血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道（例えば、上部気道）応答、鼻腔鬱血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患する哺乳動物患者（ヒトおよび動物を含む）に式Ｉの化合物の治療有効量または式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４３】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、Ｈ_１アンタゴニスト活性、またはＨ_３アンタゴニスト活性、またはＨ_１アンタゴニスト活性およびＨ_３アンタゴニスト活性の両方を示す化合物として、式Ｉの新規イミダゾール化合物を提供する：
【００４４】
【化２８】

（式Ｉ）
ここで、種々の記号は、上部で規定した通りである。Ｈ_３アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【００４５】
【化２９】

Ｈ_１活性およびＨ_３活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００４６】
【化３０】

Ｈ_１アンタゴニスト活性を示す代表的な化合物としては、以下が挙げられる。
【００４７】
【化３１】

本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【００４８】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。
【００４９】
初めに記載したように、本発明はまた、これらの化合物の互変異性体、エナンチオマー、および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。１つの方法において、イミダゾール部分（単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される）およびジアリール部分（単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される）は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボエトキシ末端を含み得、そして右側成分は、アミン末端を有し得る。適切な反応条件下で、２つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結したジアリールアルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、簡単に調製され得る。
【００５１】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術（例えば、濾過、溶媒のエパボレーションなど）によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術（例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など）によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００５２】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトルなど）によって特徴づけられ得る。
【００５３】
本発明の化合物は、公知の方法（例えば、Ｅ．Ａ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，（１９８６）Ｖｏｌ．８０，５６９）によって、Ｈ_１レセプターおよびＨ_３レセプターの両方における活性を決定するために容易に評価され得る。Ｈ_３活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ（これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）によって、決定され得る。Ｈ_３活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてＷｅｓｔら（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｈ_３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９０），Ｖｏｌ．３３，６１０−６１３）によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いＨ_１アンタゴニスト活性および高いＨ_３アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア（総称して、本明細書中ではキャリア材料と呼ぶ）をさらに含む。これらのＨ_１アンタゴニスト活性およびＨ_３アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、片頭痛、肥満などの疾患を処置する際に、有用性を有する。
【００５５】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、この活性成分は、代表的に、意図された投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル（固体充填されているか、半固体充填されているか、または液体充填されているかのいずれか）、構成のための散剤、経口ゲル、エリクシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など）に関して適切に選択され、そして従来の薬学的な慣例と一致した適切なキャリア材料と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性な薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と合わされ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および冷却剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。
【００５６】
適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋が挙げられる。滑沢剤（例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）の間では、それらの投薬量形態での使用が言及され得る。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアールゴムなどが挙げられる。甘味剤および香料剤および保存剤もまた、適切な場合、含まれ得る。上記の用語のいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に考察する。
【００５７】
さらに、本発明の組成物は、徐放性形態で処方されて、任意の１つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得、治療効果（すなわち、抗ヒスタミン活性など）を最適化する。徐放に適した投薬量形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状の錠剤、または活性成分で飽和した制御された放出であり、かつ錠剤形態に形成されたポリマーマトリックス、またはこのような飽和もしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【００５８】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液のための甘味剤および鎮静剤の添加、懸濁液および乳濁液が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００５９】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【００６０】
座剤調製のために、低溶解蝋（例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物）を最初に溶解し、そして攪拌または類似した混合によって活性成分をその中で均一に分散させる。次いで、溶解した均一混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固形化させる。
【００６１】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるマトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【００６３】
好ましくは、化合物は、経口投与される。
【００６４】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な大きさの単位用量に細別される。
【００６５】
単位用量の調製物中の、本発明の活性組成物の量は、一般的に、特定の適用に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで変化するかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６６】
一般的に、活性成分を含むヒトの経口投薬量形態は、１日に１または２回投与され得る。投与量および投与頻度は、担当医の判断に従って調製される。経口投与に対して一般的に推奨される日投薬量レジメンは、単回投与または分割した投与で、１日に約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００６７】
カプセルは、活性成分を含む組成物を保持または含むために、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、もしくは変性ゼラチンまたは澱粉から作製される、特別の容器または封入体をいう。堅い殻のカプセルは、代表的に、相対的に高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤および保存剤を含み得る。
【００６８】
錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成型された固体投薬量をいう。錠剤は、混合物もしくは湿潤顆粒化、乾燥顆粒化によって得られる顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によってか、または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって調製され得る。
【００６９】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【００７０】
構成のための散剤とは、活性成分および水またはジュースに懸濁され得る適切な希釈剤を含む散剤ブレンドをいう。
【００７１】
希釈剤は、組成物または投薬量形態の主要な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉；ならびに微晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０重量％〜９０重量％、好ましくは約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２重量％〜約６０重量％の範囲にわたり得る。
【００７２】
崩壊剤は、組成物が砕かれて離れること（崩壊すること）および医薬を放出することを補助するために組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、澱粉；「冷水可溶性」に改変された澱粉（例えば、カルボキシメチルナトリウム澱粉）；天然および合成のゴム（例えば、イナゴマメ、梧桐ゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは約４重量％〜約１０重量％の範囲にわたり得る。
【００７３】
結合剤は、散剤を一緒に結合もしくは「接着」し、そして顆粒を形成することによってこれらの散剤を粘着させ、ゆえに、処方物中の「接着剤」として作用する物質をいう。結合剤は、希釈剤または膨張剤中ですでに利用可能である粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉；天然のゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導物（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニアカルシウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲にわたり得る。
【００７４】
滑沢剤は、摩擦または磨耗を低下させることによって、圧縮された後に錠剤、顆粒などを型または打ち型から離脱させることを可能にする投薬量形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤は、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、通常圧縮前のきわめて最後の工程に添加される。なぜなら、これらは、顆粒の表面上に存在し、かつ顆粒表面と錠剤圧縮機の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲にわたり得る。
【００７５】
グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固形化を予防し、そして顆粒の流動特性を改善する材料であり、その結果、流動は、円滑かつ均一である。適切なグリデントとしては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中のグリデントの量は、総組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％の範囲にわたり得る。
【００７６】
着色剤は、組成物または投薬量形態への着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％で変化し得る。
【００７７】
バイオアベイラビリティーは、活性な薬物成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較して、投与された投薬量形態から全身の循環に吸収された、速度および程度をいう。
【００７８】
錠剤を調製するための従来の方法が公知である。このような方法は、直接的な圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）および圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって生成される顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）などの乾燥方法、または湿潤方法もしくは他の特別な手順によるものが挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセル、座剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、片頭痛、肥満など）の処置のための上記に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を、このような疾患を有する哺乳動物患者およびこのような処置を必要とする哺乳動物患者に投与する工程を包含する。
【００８０】
当業者は、用語「上部気道」が、呼吸器系の上部（すなわち、鼻、喉、および関連する構造物）を意味することを理解する。
【００８１】
本開示（材料および方法の両方）に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることは、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神内および範囲内であることが意図される。
【００８２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり；本発明の範囲は、これらの実施例によっていかようにも制限されるとみなされるべきではない。
【００８３】
（実施例）
別段言及しない限り、以下の略記は以下の実施例において記載した意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ＝ナトリウムシアノボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体に対する阻害定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５）によって規定されるような−ｌｏｇＥＣ_５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の測定値）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（Ｉ．一般合成方法「Ａ」：還元的アミノ化）
（Ｉ．一般方法「Ａ」：還元的アミノ化）
【００８４】
【化３２】

（実施例１．　１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（２）の調製）
【００８５】
【化３３】

ジクロロメタン（２Ｌ）中のアルデヒド１（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）（３５．０ｇ；０．３６４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５．８ｍＬ；０．４００ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、トリフェニルメチルクロリドのジクロロメタン溶液（６００ｍＬ）を加えつつ、この反応温度を冷却浴にて約１５℃で維持した。得られた溶液を、室温まで暖め、１９時間攪拌した。この溶液を、飽和ブラインおよび水の溶液（１：３．５；３×６００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１×８００ｍＬ）で洗浄した。これを、硫酸ナトリウムで乾燥し；この乾燥剤を濾過して取り除き；そして溶媒を減圧下で取り除いて、所望のトリチル化成生物をオフホワイトの固体（ｍｐ１８６．５〜１９４℃）として得た［エーテルを用いたこの生成物のトリチル化によって、クリーム色がかった粉末（ｍｐ１９５−１９７℃）を生成した］。
【００８６】
（実施例２．　４−［（Ｚ）−４−（フェニルメトキシ）−１−ブテニル］−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３）の調製）
【００８７】
【化３４】

乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の機械的に攪拌したアルデヒド２の溶液に、（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３０．０２ｇ；０．０６１１ｍｏｌ）を添加した。この得られた懸濁物を１５℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液（６１．４ｍＬ；０．０６１４ｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして２時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し；このフィルターをテトラヒドロフラン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し；この濾液と洗浄液をあわせて、エーテル（８００ｍＬ）で洗浄して；そして新たなＣｅｌｉｔｅで再度濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、そして、この残渣をヘキサン−酢酸エチル勾配（３：１→２：１）を用いて溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色の粉末（ｍｐ１０１〜１０４℃　ＦＡＢＭＳ：４７１（ＭＨ^＋；６％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％））として得た。
【００８８】
（実施例３．　１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタノール（４）の調製）
【００８９】
【化３５】

無水メタノール（３５０ｍＬ）中のオレフィンエーテル３（１８．２７ｇ；０．０３８８ｍｏｌ）、１．０Ｍエーテル含有塩酸（３８．８ｍＬ；０．０３８８ｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム触媒の混合物を４８ｐｓｉ、３０分間、Ｐａｒｒシェーカーにて水素付加した。次いで、この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、メタノールでフィルターケーキを洗浄した。この合わせた濾液をおよび洗浄液を濃縮し、高減圧下で乾燥して、表題のアルコール塩酸塩をオフホワイトの固体（ｍｐ１４４〜１４６℃）として得た。
【００９０】
（実施例４．ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ブタナール（５）の調製）
【００９１】
【化３６】

不活性ガス雰囲気を提供するために備え付けられた乾いたフラスコ中に、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１８ｍＬ；０．０２５０ｍｏｌ）の溶液を調製し、ＣＯ_２−アセトン浴中にて−６０℃まで冷却した。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．６０ｍＬ；０．０５０７ｍｏｌ）の溶液を、５〜１０分間にわたって滴下しつつ、この反応温度を−５５〜−６０℃に維持した。これをさらに５分間、−６０℃にて攪拌し、乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中のアルコール塩酸塩（４）（８．６７ｇ；０．０２０７ｍｏｌ）の溶液を１５〜２０分間にわたって添加しつつ、反応温度を−５５〜−６０℃の範囲に維持した。攪拌を−６０℃にて１時間継続して；ニートなトリエチルアミン（１７．６ｍＬ；０．１２６ｍｏｌ）を、この反応温度が−５５℃〜−６０℃で維持されるような速度で添加した。この反応物をこの温度にて５分間攪拌した。冷却浴を取り除き、そして攪拌を室温で１．５時間継続した。この反応混合物を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（７５ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸マグネシウムで乾燥し；そして、溶媒を減圧下で除去して粘性のあるオイルを生成した。残余トリエチルアミン塩酸塩のいずれも除去するため、この残余オイルをジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×３０ｍＬ；２×１０ｍＬ）で洗浄し次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、さらなる化学反応のために十分に純粋な表題のアルデヒドを粘性のある黄色オイルとして生成した。ＦＡＢＭＳ：３８１（ＭＨ^＋；１０％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【００９２】
（実施例５．エチル５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテノエートの調製）
【００９３】
【化３７】

（（ｉ）エトキシカルボニルプロプ−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（ａ）の調製）
トリフェニルホスフィン（２４．６ｇ；０．０９３６ｍｏｌ）およびエチル４−ブロモブチレート（１４．４ｍＬ；０．１０１ｍｏｌ）の混合物を室温から１０５℃に、１５〜２０分間にわたって加熱し、そしてこの得られた溶液の加熱を１０５℃で１０分間継続した。この溶液を冷却し、しかしこれがまだ暖かいうちに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を注意深く凝縮器介して添加した。得られたガム状物質を粉砕して白色粉末を得た。この上清をデカンテーションし、新たなジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、そして粉砕を１０分間継続した。この生成物を濾過し、このケーキをジエチルエーテルで洗浄し；そして溶媒を減圧下でこの合わせた濾液および洗浄液から取り除きオイルと固体との混合物を得た。この混合物を１００℃まで加熱し注意深くジエチルエーテル（２×５５ｍＬ）で処理し、そして上記の粉砕、濾過、および濃縮の手順を反復した。このプロセスから得られた白色固体の２つのバッチを合わせて、トルエン（１５０ｍＬ）で粉砕し、そして濾過した。この収集した固体をトルエンで洗浄し、そして高度の減圧下で乾燥して表題の塩（ｍｐ１７７−１７９℃）を得た。ＦＡＢＭＳ：３７７（カチオンについてＭ^＋；８４％）。
【００９４】
（（ｉｉ）エチル５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテノエートの調製）
窒素雰囲気下において、トリフェニルホスホニウム塩（ａ）（１４．０　ｇ；０．０３０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のアルデヒド２（９．８１ｇ；０．０２９ｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。この得られた懸濁物を０〜５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３１ｍＬ；０．０３１ｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシドを３〜５分間にわたって添加し、そしてこの混合物を０〜５℃にて２０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅをこの反応混合物に添加し、これを短時間攪拌して濾過した。このフィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した後、ジクロロメタンで洗浄した。この合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。この残余オイルをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そしてヘキサン−酢酸エチル勾配（３：１→２：１）を用いて溶出し、表題の化合物を白色固体（（ｍｐ９０〜９２．５℃、ＦＡＢＭＳ：４３７（ＭＨ^＋；３％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％））として得た。
【００９５】
（実施例６．　５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテナールの調製）
【００９６】
【化３８】

冷却浴に含まれる乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のエステル（６７１ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、約４分にわたってトルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（３．０８ｍＬ；３．０８ｍｍｏｌ）を添加しつつ、この反応温度を−５５〜−６０℃に維持した。−５８℃における８〜１０分間の攪拌の後、この反応をメタノール（０．４ｍＬ）および水（６ｍＬ）の添加によってクエンチした。この反応混合物を室温まで暖めた。このゼラチン状の沈澱物を、Ｃｅｌｉｔｅを介する濾過によって除去した。このフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄して、そしてこの合わせた濾液および洗浄液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして、表題のアルデヒドを白色粉末（ｍｐ１１７．５−１２０℃）として得た。ＦＡＢＭＳ：３９３（ＭＨ^＋；１２％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【００９７】
（実施例７．−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（６）の調製）
【００９８】
【化３９】

無水メタノール（１３０ｍＬ）中のこの不飽和アルデヒド（５．４２ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）および５％炭素担持パラジウム触媒（０．５０ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒシェーカーにて３０〜３５ｐｓｉで３０分間水素付加した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過して、そしてこの濾液を減圧下でエバポレートした。この残渣を高度の減圧下で乾燥して表題の化合物を、さらなる化学反応のため十分に純粋な黄色の粘性オイルまたはガラスとして得た。ＦＡＢＭＳ：３９５（ＭＨ^＋；５％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【００９９】
（実施例８．エチル６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−Ｚ−ヘキセノエートの調製）
【０１００】
【化４０】

窒素雰囲気下において、アルデヒド２（１２．４ｇ；０．０３６７ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）中の（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎｅｗ　Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ製の）４−カルボエトキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（２０．２ｇ；０．０４０８ｍｏｌ）の激しく攪拌した部分的な懸濁液に添加した。この懸濁液をこのアルデヒドが溶解するまで攪拌した。得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中の１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（４０．８ｍＬ；０．０４０８ｍｏｌ）を、１０分間に亘って添加し、そしてこの混合物を、０〜５℃で激しく４０分間攪拌し、次いで５〜１０℃で３分間攪拌した。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、添加してフラスコの壁を覆っているいずれの塩も溶解し、この反応混合物を２０℃まで暖めた。Ｃｅｌｉｔｅをこの反応混合物に添加し、この混合物を短時間に攪拌し、濾過し、そして、このフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。この合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。この残余オイルをヘキサン−酢酸エチル（５：１→２：１）の勾配を使用して溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を白色粉末（ｍｐ７８．５〜８５℃）として得た。ＦＡＢＭＳ：４５１（ＭＨ^＋；２％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【０１０１】
（実施例９．　６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−Ｚ−ヘキサナールの調製）
【０１０２】
【化４１】

冷却浴中に含まれた乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における実施例８由来の表題エステル（３．９８ｇ；８．８３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（１７．７ｍＬ；１７．７ｍｍｏｌ）を、約１５分間にわたって添加しつつ、この反応温度を−５５〜−６０℃で維持した。−５８〜−６０℃で４５分間攪拌した後、この反応をメタノール（２．３ｍＬ）および水（３４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この反応混合物を室温まで暖め、そしてＣｅｌｉｔｅで濾過した。このフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄して、そして、この合わせた濾液および洗浄液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして、表題のアルデヒドを粘性のあるオイル（実施例１０に記載の用途のために十分に純粋である）として得た。ＦＡＢＭＳ：５１５（不純物；４％）；４０７（ＭＨ^＋；２％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【０１０３】
（実施例１０．ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサナール（７）の調製）
【０１０４】
【化４２】

無水メタノール（５０ｍＬ）中の実施例９（３．４１ｇ；８．３９ｍｍｏｌ）からの不飽和アルデヒドと５％炭素担持パラジウム触媒（０．３ｇ）との混合物を、Ｐａｒｒシェーカーにて３０〜３５ｐｓｉで４５分間水素化した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、この濾液を減圧下でエバポレートし、そしてこの残余オイルをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチルの勾配（２：１→１：１→１：２）を用いて溶出することによって、この表題の化合物を生成し、高度な減圧下で乾燥した後に、この化合物を白色であり僅かに青白い吸湿性固体（ｍｐ７８〜８０．５℃）として単離した。ＦＡＢＭＳ：４５１（ＭＨ^＋）。
【０１０５】
（実施例１１．　１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］ピペラジンの調製）
【０１０６】
【化４３】

（ｉ）無水メタノール（１００ｍＬ）中の８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（８）（６．４０ｇ；０．０２０ｍｏｌ）（これは出願公開ＷＯ　９５／１０５１６（１９９５年４月２０日）において開示される）および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（２）（１．９６ｇ；０．０２０ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水硫酸マグネシウム（４．９１ｇ）を添加した。得られた懸濁物を、室温にて４５分間攪拌した。水浴を用いることによりこの反応温度を２５〜３０℃に維持しつつ、固体のナトリウムシアノボロヒドリド（９５％のものを４．０５ｇ；０．０６１２ｍｏｌ）を添加して、そしてこの得られた混合物を、室温にて４時間攪拌した。さらに別の０．６４ｇ（０．００６７ｍｏｌ）のアルデヒド２を添加して、そして攪拌をさらに室温で１６時間継続した。この反応混合物を、メタノール（２２ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。このフィルターケーキを、メタノールを用いて洗浄し；この濾液および洗浄液を合わせ、そして溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣を高度の真空下で乾燥しオフホワイトのガラス状固体を得た。このガラスをジクロロメタン（１７５ｍＬ）−メタノール（３０ｍＬ）中に再溶解し、水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そしてジクロロメタンメタノール−濃水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：１０：０．１→８５：１５：０．１→８０：２０：０．１）の勾配を使用して溶出し、高度の減圧下にて乾燥した後に、表題の化合物を白色ガラスとして得た。ＦＡＢＭＳ：３９４，３９６（ＭＨ^＋；１００，３９％）；２２８（６７％）。
【０１０７】
（ｉｉ）メタノール（２００ｍＬ）中の表題の化合物の遊離塩基形態（５．４８ｇ；０．０１３９ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、エーテル含有塩酸の約３．４Ｍの溶液（１２．３ｍＬ；０．０４１７ｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの残余固体をエーテル（１５０ｍＬ）中で攪拌した。この固体を濾過し、ラバーダム下で乾燥し、そしてメタノール（１００ｍＬ）に再溶解した。この溶液を約３．４Ｍの溶液（１０ｍＬ；０．０３４ｍｏｌ）のエーテル含有塩酸で処理した。この溶媒を減圧下で取り除き、この残余固体を、エーテル（１５０ｍＬ）と共に攪拌した。この固体を、濾過し、ラバーダムで部分的に乾燥し、そしてさらに高度な減圧下で乾燥して表題の化合物の塩酸塩を白色粉末として得、これは、２８塩酸塩半水化物（ｍｐ１９０．５〜１９２℃（分解；約１１８０℃で濃色になる））として分析された。Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_５・２．８ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ。ＦＡＢＭＳ：３９４，３９６（ＭＨ^＋；６４／２５％）。
【０１０８】
（実施例１２．　８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの調製）
【０１０９】
【化４４】

（ｉ）無水メタノール（１５ｍＬ）中の８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−ピペラジニル）−５Ｈベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（８）（３４８ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）、ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ブタナ−ル（５）（４５９ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ；１．１１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水硫酸マグネシウム（２６７ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、室温にて３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中のナトリウムシアノボロヒドリドの１．０Ｍ溶液（０．７８ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）を添加して、この得られた混合物を室温で４．５時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、そしてこの濾液を減圧下でエバポレートした。この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして連続して１．１Ｍの重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして溶媒を減圧下でエバポレートした。このガム状の残渣をジクロロメタン−メタノール−濃厚水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：１０：０．１）の勾配を用いて溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物のイミダゾール−Ｎ−トリチル化前駆体をガラス固体として得た。高度の減圧下での乾燥の後に、この生成物を脱トリチル化に供し、さらなる処理または以下のような特徴づけは行わなかった：
（ｉｉ）前記工程のＮ−トリチル化生成物（５１２ｍｇ；０．７５５ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液およびエーテル中の１．０Ｍ塩酸（８．７ｍＬ；８．７ｍｍｏｌ）を、５時間窒素雰囲気下において還流した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの残渣をエーテルで粉砕した。この混合物を濾過し、そしてこの収集した固体をエーテルで洗浄し、そして高度の減圧下で乾燥し、白色固体（ｍｐ１６５〜１７０℃（分解））として表題の化合物のＨＣｌ塩を得た。Ｃ_２５Ｈ_３０ＣｌＮ_５・２．８ＨＣｌ・１．９Ｈ_２Ｏ。ＦＡＢＭＳ：４３６，４３８（ＭＨ^＋；４９／１８％）。
【０１１０】
前述した反応手順においてこの類似のアルデヒド６（実施例７由来）および７（実施例１０由来）それぞれを置換することによって、表題の化合物の以下のアナログを調製した：
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［４−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−１−ピペラジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、三塩酸塩、１．１５水和物，０．５ジエチルエーテルＣ_２６Ｈ_３２ＣｌＮ_５・３ＨＣｌ・１．１５Ｈ_２Ｏ・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ。ＦＡＢＭＳ：４５０，４５２（ＭＨ^＋；１００／３５％）。
【０１１１】
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキシル］−１−ピペラジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン，三塩酸塩，０．５水和物，０．５メタノレートＣ_２７Ｈ_３４ＣｌＮ_５・３ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．５ＣＨ_４Ｏ。ＦＡＢＭＳ：４６４，４６６（ＭＨ^＋；８／３％）。
【０１１２】
（実施例１３．８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの調製）
【０１１３】
【化４５】

（ｉ）無水メタノール（１００ｍＬ）中の８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニル）−５Ｈベンゾ［５，６］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（９）（４９９ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）（出願公開ＷＯ　９５／１０５１６（１９９５年４月２０日）に開示される）、ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（６）（６９９ｍｇ；約９０％純度；１．５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ））の攪拌した溶液に、無水硫酸マグネシウム（３８０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁物を室温にて４５分間攪拌した。テトラヒドロフラン中のナトリウムシアノボロヒドリドの１．０Ｍ溶液（１．１２ｍＬ；１．１２ｍｍｏｌ）を添加して、この得られた混合物を室温にて２２時間攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、そして連続的に１．１Ｍ重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し；濾過し；溶媒を減圧下でエバポレートし、そして高度な減圧下で乾燥して桃色のガラス状固体を得た。残余固体をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、メタノール中の３．９Ｍアンモニア−ジクロロメタン勾配（３：９７→５：９５）を用いて溶出し、この表題の化合物のイミダゾール−Ｎ−トリチル化前駆体を得、この前駆体は高度な減圧下で乾燥した後に、オフホワイトの泡状体（ｍｐ７５−７８℃（粘性のあるガムに溶解する））を得た。ＦＡＢＭＳ：４５１（ＭＨ^＋；２０％）；２４３（Ｐｈ３Ｃ^＋；１００％）。
【０１１４】
（ｉｉ）前記工程由来のＮ−トリチル化生成物（４２６ｍｇ；０．６７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液およびエーテル中の１．０Ｍ塩酸（７．８ｍＬ；７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において１２．５時間還流し、この溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と１．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。この水層を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。この溶媒を、合わせた抽出物から除去し、残余ガラスを得、このガラスをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、メタノール中の３．９Ｍアンモニア−ジクロロメタン（５：９５→１０：９０）の勾配を使用して溶出し、表題の化合物を得、高度な減圧下で乾燥した後に、この表題化合物は白色粉末（ｍｐ６５〜６８℃（融解して粘性のガム状物となる））であった。Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_４・１．５Ｈ_２Ｏ。ＣＩＭＳ：４４９（ＭＨ^＋；１００％）；４７７（［Ｍ^＋Ｃ_２Ｈ_５］^＋；２４％）。
【０１１５】
（ｉｉｉ）表題化合物（１２８ｍｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１．０Ｍエーテルを含む塩化水素溶液（１．０ｍＬ；１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を五酸化リンで高真空乾燥し、白色の粉末、ｍｐ１６４〜１７０℃（粘性ゴムに分解）として表題化合物の三塩酸塩を得た。Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ・０．５ＣＨ４Ｏ（ＭｅＯＨ）。ＦＡＢＭＳ：４４９（ＭＨ^＋；５５％）。
【０１１６】
前述の反応プロセスにおいて相同なアルデヒド５（実施例４）およびアルデヒド７（実施例１０）を置換することによって、表題化合物の以下のアナログを調製した：
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、三塩酸塩、１．１水和物、ｍｐ１７５〜１７８℃（分解）。Ｃ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・１．１Ｈ_２Ｏ。ＦＡＢＭＳ：４３５，４３７（ＭＨ^＋；７／２％）。
【０１１７】
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキシル］−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、三塩酸塩、１．５水和物。Ｃ_２８Ｈ_３５ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏ。ＦＡＢＭＳ：４６３，４６５（ＭＨ^＋；１００／４４％）。
【０１１８】
（実施例１４．　８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヘキシル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの調製）
【０１１９】
【化４６】

（ｉ）８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１０）（２８４ｍｇ；０．９１４ｍｍｏｌ）（公開された出願ＷＯ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日）に開示される）、−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−へキサナル（ｈｅｘａｎａｌ）（７）（３９３ｍｇ；０．９６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．０６ｍＬ；０．９１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水硫酸マグネシウム（２２０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、室温で３０分撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウムのテトラヒドロフラン（０．６４ｍＬ；０．６４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液を添加して、得られた混合物を、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、ピンク色のガラスとして表題の化合物のイミダゾール−Ｎ−トリチル化前駆体のメシレート塩（これを、さらなる精製なしで脱トリチル化した）を得た。ＦＡＢＭＳ：７０３（ＭＨ^＋；３５％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）。
【０１２０】
（ｉｉ）先の工程由来のＮ−トリチル化メシレート塩生成物（８２８ｍｇ；０．６７５ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ塩酸のエーテル（１０ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）中のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で１０時間、還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と１．１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）との間で分画した。水溶性の層を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を濾液から除去して、黄色のガラスを得た。この固体を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、メタノール−ジクロロメタン（５：９５〜＞１０：９０）中３．９Ｍアンモニアの勾配で溶出し、遊離塩基として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：４６１（ＭＨ^＋；１１％）。
【０１２１】
（ｉｉｉ）表題化合物（１４２ｍｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１．０Ｍエーテルを含んだ塩化水素溶液（１．０ｍＬ；１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を五酸化リンで高真空乾燥し、薄いピンク色の粉末として表題化合物の三塩酸塩を得た。Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・０．６Ｈ_２Ｏ・０．５ＣＨ４Ｏ（ＭｅＯＨ）。ＦＡＢＭＳ：４６１（ＭＨ^＋；１００％）。
【０１２２】
前述の反応プロセスにおいて相同なアルデヒド５（実施例４）およびアルデヒド６（実施例７）を置換することによって、表題化合物の以下のアナログを調製した：
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、２．８塩酸塩、二水和物、ｍｐ１６２〜１６５℃（分解）。Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_４・２．８ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ。ＣＩＭＳ：４３３，４３５（ＭＨ^＋；１００／３６％）；４６１，４６３（［Ｍ＋Ｃ２Ｈ５］^＋；１６／６％）。
【０１２３】
８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、２．９塩酸塩、０．５メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_４・２．９ＨＣｌ・０．５ＣＨ_４Ｏ（ＭｅＯＨ）。ＦＡＢＭＳ：４４７（ＭＨ^＋；１００％）。
【０１２４】
（実施例１５）
【０１２５】
【化４７】

（ｉ）以下の公知の手順に従って、市販の４−イミダゾールカルボキシアルデヒドをＣＨ_３Ｉと反応させることによって、化合物（１１）および（１２）を調製した。
【０１２６】
相同なアルデヒド（１１）およびアルデヒド（１２）を置換することによって、そして実施例１２において見出される手順に従って反応させることによって、以下の化合物を調製した：
１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−ピペラジン、４塩酸塩。Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_５・４ＨＣｌ
および
１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−ピペラジン、４塩酸塩。Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_５・４ＨＣｌ。
【０１２７】
（実施例１６．　１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−プロピル］ピペラジン（１４）の調製）
【０１２８】
【化４８】

（（ｉ）１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］ピペラジン（１３）の調製）
不活性な雰囲気下で、ウロカニン酸（１．３８ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓより）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０８ｇ；８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃まで温めて、全ての固体が溶解するまで撹拌を続けた（約１０分）。得られた溶液に、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン（８）（２．５１ｇ；８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で１８．５時間、撹拌した。次いで、水（２５０μｌ；１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、減圧下での濃縮の前に手短に撹拌した。残渣の油を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分画した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムを通して濾過することによって乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−濃縮水酸化アンモニウム（９０：９：０．５）で溶出し、１６０℃で泡状のゴムに分解する黄色粉末として表題化合物を得た。ＳＩＭＳ：４３４（ＭＨ^＋；５０％）。
【０１２９】
【化４９】

（ｉｉ）不飽和アミド１３（２００ｍｇ；０．４６３ｍｍｏｌ）および１０％木炭坦持パラジウム触媒（４０ｍｇ）の無水メタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で５０ｐｓｉで２．５時間、水素化した。第２の部分（２０ｍｇ）の触媒を添加し、そして水素化を５０ｐｓｉでさらに７時間続けた。第３の部分（２０ｍｇ）の触媒を添加し、水素化を最後の２時間続けた。触媒を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を高真空で乾燥して、黄色粉末として表題化合物の遊離塩基形態を得た。ＦＡＢＭＳ：４３６（ＭＨ^＋；５５％）；４０２（８％）；２２８（６３％）。
【０１３０】
（ｉｉｉ）表題化合物（１５５ｍｇ；０．３５６ｍｍｏｌ）の遊離塩基形態を、ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）およびジエチルエーテル（０．７５ｍＬ）の混合物中で溶解した。濁った溶液を、シリンジフィルター（０．４５ミクロン）を通して濾過し、そして濾液を、１．０Ｍエーテルを含む塩酸（１．８ｍＬ；１．８ｍｍｏｌ）で処理した。形成した吸湿性沈澱物を、メタノール−酢酸エチルから結晶化して、１６５．５℃で分解する白色粉末として表題化合物の塩を得て、Ｃ_２４Ｈ_２６ＣＩＮ_５Ｏ・２．３５ＨＣｌ・２．２Ｈ_２Ｏ・０．０３３Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２（ＥｔＯＡｃ）と分析した。ＦＡＢＭＳ：４３６（ＭＨ^＋；１００％）；４３４（１５％）；４０２（１３％）；２２８（７０％）。
【０１３１】
（実施例１７．　４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−ピペリジン（１６））
（（ｉ）４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］ピペリジン（１５）の調製）
ウロカニン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓより）（１．８ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中の溶液に、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１０）（４ｇ；１２．９ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１５ｇ；１１．２ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７４ｇ；１２．９ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。水を添加し、次いで酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物（１５）（２４％）を得た。
【０１３２】
【化５０】

（ｉｉ）不飽和アミド（１５）（１．３ｇ；３．０ｍｍｏｌｅ）および５％木炭坦持パラジウム触媒（１．３ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中の混合物を、室温で６０ｐｓｉの圧力下で水素化した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。出発物質が消滅したとき、混合物の反応物を、ベッドセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、分離用薄層クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１６）（Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・２Ｈ_２Ｏ）（５４％）を得た。
【０１３３】
【化５１】

（実施例１８．　８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１−［１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−４−ピペリジニリデン］−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１７）の調製）
化合物（１６）（０．６５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（４．６ｍｌ；４．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液のリチウムアルミニウム水素化物を添加した。混合物を、室温で１．７５時間撹拌し、次いでエチルエーテルで希釈し、飽和した塩化アンモニウム溶液の滴下でクエンチした。飽和塩化アンモニウム溶液。炭酸化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１７）（Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・１．８Ｈ_２Ｏ（７９％）を得た。
【０１３４】
【化５２】

（実施例１９．　８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−ピペラジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）の調製）
（ｉ）０℃に冷却した、化合物（８）（０．１ｇ；０．３２ｍｍｏｌｅ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）の溶液に、トリチル保護ウロカニン酸（０．１４ｇ；０．３８ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ；０．４８ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ；０．４８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、メタノール−ジクロロメタン（１：９〜５：９５）中の４Ｍアンモニアの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物（１８）（７７％）を得た。
【０１３５】
【化５３】

（ｉｉ）化合物（１８）（１．０９ｇ；１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（４．８ｍｌ；４．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和した水溶性硫酸ナトリウムでクエンチした。固体を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン（１：９〜５：９５）中の４Ｍアンモニアの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（８５％）。
【０１３６】
【化５４】

（ｉｉｉ）実施例１２と類似の手順を使用して、工程２由来の生成物を、ジトリチル化して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_５・４ＨＣｌ）を得た。
【０１３７】
（実施例２０．　４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］ピペリジン（２１）および４−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］ピペリジン（２２）の混合物の調製）
【０１３８】
【化５５】

（（ｉ）４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］ピペリジン（２０）の調製）
不活性な雰囲気下で、ウロカニン酸（２５８ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２．５ｍＬ）中の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５８ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２０１ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃まで温めて、全ての固体が溶解するまで撹拌を続けた（約１０分）。得られた溶液に、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン（９）（４６７ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で１７時間、撹拌した。水（６７μｌ；３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を手短に撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣の油を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。これを、少量のメタノールで処理し、得られた混合物を、２時間静置したか、または必要に応じて、エマルジョン層の分離物を得た。有機抽出物を、焼結ガラス漏斗中シリカゲルのパットを通す濾過によって乾燥し、ジクロロメタン−メタノール−濃縮水酸化アンモニウム（９０：９：０．５）で溶出した。溶媒を、減圧下で濾液から除去し、ふわふわした褐色固体として表題化合物を得た。ＣＩＭＳ：４３３，４３５（ＭＨ^＋；１００／４７％）；４６１（［Ｍ＋Ｃ_２Ｈ_５］^＋；１８％）。
【０１３９】
（（ｉｉ）４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］ピペリジンおよび４−（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］ピペリジン（２１，２２）の混合物の調製）
【０１４０】
【化５６】

不飽和アミド２０（４８０ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）、１．０Ｍエーテルを含む塩酸（１．１ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）、および１０％木炭坦持パラジウム触媒（２１６ｍｇ）の無水メタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ振盪機で５０ｐｓｉで２０時間、水素化した。触媒を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣固体を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和した水溶性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分画した。水層を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを通す濾過によって乾燥した。溶媒を、減圧下で濾液から除去し、そして残渣を高真空で乾燥して、ふわふわした白色固体を得、これは、種々のＴＬＣシステム（異なる比率のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム）の少量の不純物のトレースと共に同質な単一のスポットを示した。分光学的分析データおよび元素分析データは、生成物が、予測された二重結合還元生成物（Ｍ_１）およびその脱塩素誘導体（Ｍ_２）のおよそ２：１の混合物であることを明らかにした。ＦＡＢＭＳ：４３５，４３７（Ｍ_１Ｈ^＋；７０／２５％）；４０１（Ｍ_２Ｈ^＋；１００％）。分光学的分析および元素分析は、以下の式と一致した：
Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ・０．５およびＣ_２５Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ・Ｈ２Ｏ・０．１２５ＣＨ_２Ｃｌ_２。
【０１４１】
（実施例２１．　１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５．６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］ピペラジン（２３）の調製）
【０１４２】
【化５７】

（ｉ）不活性な雰囲気下で撹拌した、１−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５．６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソ−プロピル］ピペラジン（１４）（３１０ｍｇ；０．７１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、約３分にわたって、テトラヒドロフラン（１．６０ｍＬ；１．６０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液ほんの一部を、シリンジを介して添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。水（６１μｌ）を注意深く滴下して激しく撹拌し、１５％の水溶性水酸化ナトリウム（６１μｌ）および水（１８３μｌ）を注意深く滴下して激しく撹拌することによって、反応を、クエンチした。得られた沈澱を濾過し、そして溶媒を、減圧下で濾液から除去した。残渣を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分画した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して濾過し；そして溶媒を濾液から除去して、黄色粉末として表題化合物の遊離塩基を得た。これを、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−濃縮水酸化アンモニウム（９０：９：０．５）で溶出し、約９１〜９８℃で分解するオフホワイト粉末として表題化合物を得た。ＣＩＭＳ：４２２，４２４（ＭＨ^＋；１００／３２％）；４５０，４５２（［Ｍ＋Ｃ_２Ｈ_５］^＋；１４／６％）。
【０１４３】
（ｉｉ）上記遊離塩基（６６ｍｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７５ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、ジエチルエーテル（８ｍＬ）を添加し、次いで０．１１５Ｍエーテルを含むマレイン酸（２．７５ｍＬ；０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈澱物を、約５分間反応培地中で粉砕した。上清をデカントし、そして新しいエーテル（１５ｍＬ）を添加した。このプロセスを、さらに２回繰り返した。次いで、吸湿性固体を迅速に濾過し、そして五酸化リンで高真空下で乾燥し、表題化合物のマレイン酸塩を得た。ＦＡＢＭＳ：４２２，４２４（ＭＨ^＋；８６／３１％）；２２８，２３０（５３／１９％）。分光学的分析および元素分析は、以下の式と一致した：
Ｃ_２４Ｈ_２８ＣｌＮ_５・２Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．８Ｈ_２Ｏ・０．６Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ（Ｅｔ_２Ｏ）。
【０１４４】
（実施例２２．　８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（２４）および６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（２５）の混合物の調製）
【０１４５】
【化５８】

（ｉ）不活性雰囲気下で攪拌した、不飽和アミド混合物（２１，２２）（２７５ｍｇ；０．４１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．２８ｍＬ；１．２８ｍｍｏｌ）を３〜４分間かけて少しずつシリンジを介して加えた。この反応系を室温で４時間攪拌した。激しく攪拌した反応系を、水（４９マイクロリットル）を慎重に滴下することによりクエンチし、その後続けて１５％水酸化ナトリウム水溶液（４９マイクロリットル）および水（１４７マイクロリットル）を滴下した。生じた沈殿を濾過し、そして溶媒をこの濾液から減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムを通して濾過し；そして溶媒をその濾液から減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム（９０：９：０．５）で溶出して、遊離塩基形態の表題混合物を白色粉末として得た。スペクトル分析および元素分析は、次式：Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_４・０．７５Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４・１．２５Ｈ_２Ｏと一致した。
【０１４６】
（ｉｉ）激しく攪拌した上記の遊離塩基混合物（８５ｍｇ；約０．２０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加し、次いで０．１１５Ｍのマレイン酸エーテル溶液（５．２９ｍＬ；０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた沈殿を約５分間反応媒体中で粉砕した。上清をデカンテーションし、そして新鮮なエーテル（３ｍＬ）を加えた。このプロセスをさらに２回繰り返し；次いでこの吸湿性固体をすばやく濾過し、そして高真空下で乾燥してマレイン酸塩形態の表題混合物を得た。スペクトル分析データおよび元素分析データにより、この生成物が塩素化還元生成物（Ｍ_１）とその脱塩素化誘導体（Ｍ_２）の約１．５：１混合物であることが分かった。ＦＡＢＭＳ：４２１，４２３（Ｍ_１Ｈ^＋；６５／２９％）；３８７（Ｍ_２Ｈ^＋；１００％）。スペクトル分析および元素分析は、次式：Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_４・０．６８Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４・３．６Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・４Ｈ_２Ｏ・０．５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ（Ｅｔ_２Ｏ）に合致した。
【０１４７】
（実施例２３．　１−トリチル−４−クロロメチルイミダゾールの調製）
【０１４８】
【化５９】

（ｉ）市販の４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈより）およびトリフェニルメチルクロリドを、文献の手順（Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　２０（５），７２１，（１９７７））に従って反応させた。
【０１４９】
（ｉｉ）実施例２３（ｉ）からの生成物を、ベンゼン（４６４ｍｌ）に懸濁し、そして５０ｍｌのベンゼンを留去することにより乾固するまで共沸させた。次いでトリエチルアミン（２７．７６ｍｌ）を加えた。生じた混合物を０℃まで冷却し、そして塩化チオニルを１０分間かけて滴下した。３５分後、酢酸エチルおよび水を加えた。水層を分離し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。遮光して高真空下で乾燥することにより表題化合物（ｂ）を得た。
【０１５０】
（実施例２４．　８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−ピペリジニル−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ（１，２−ｂ）ピリジン（２６）の調製）
【０１５１】
【化６０】

（ｉ）化合物（９）（０．５ｇ；１．９ｍｍｏｌｅ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、実施例２３からのトリチル保護したイミダゾールクロリド（ｂ）（０．６８ｇ；１．９ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．２６４ｍｌ；１．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応系を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）をこの混合物に続けて加えた。水層を分離し、次いで酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（３６％）。
【０１５２】
（ｉｉ）実施例１２と同様の手順を使用することにより、トリチル前駆体を脱保護して表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体（２６）として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏ。
【０１５３】
前出の反応プロセスにおける化合物（１０）（実施例１４）を置き換えることにより、次の化合物を作製した：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−（４−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ。
【０１５４】
（実施例２５．化合物（２７）の調製）
これは、公開された出願ＷＯ９５／１０５１６に開示される。
【０１５５】
（実施例２６．化合物（２８）の調製）
これは、米国特許第５，４６３，０７４号に開示される。
【０１５６】
（実施例２７．　１１−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（２９）の調製）
【０１５７】
【化６１】

化合物（２７）および（２８）を混合して実施例２４に報告される方法により反応させた。生成物を表題化合物（２９）のＨＣｌ塩として得た。Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＮ_４・３ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ　ＣＩＭＳ：３９３（ＭＨ＋）
（実施例２８．　４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル　４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３１））
【０１５８】
【化６２】

（ｉ）水素化ナトリウム（６０％分散物２００ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に、アルコールの塩酸塩（４）（１．０５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ加えた。得られた懸濁液を室温で３．５時間攪拌した。ピペラジン誘導体（８）（７０６ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈し、そして生じた懸濁液を室温で一晩攪拌させた。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリホスゲン（２５２ｍｇ；０．８４９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を約４分間かけて加えた（穏やかな発熱）。生じた懸濁液を室温で６時間攪拌し；次いでこの固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールの勾配（９８：２→９５：５）で溶出）により、表題のトリチル化生成物（３１）を白色ガラス状泡沫として得た。ＥＳＩＭＳ：７２２（ＭＨ^＋；８５％）；２４３（Ｐｈ_３Ｃ^＋；１００％）．［対称ウレア（３０）に対応する、より極性のフラクションも単離した］。
【０１５９】
【化６３】

（ｉｉ）上記のトリチル化カルバメート（３１）（３１０ｍｇ；０．４３０ｍｍｏｌ）および１５％塩酸（１０ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、１．５時間還流した。６Ｍ　ＨＣｌ（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、そして還流をさらに１時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と１．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、そしてあわせた有機抽出物を水で洗浄（２×）し、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し；乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を高真空下で乾燥して表題生成物（３２）を遊離塩基として得た。ＦＡＢＭＳ：４６０（ＭＨ^＋；１００％）。
【０１６０】
（ｉｉｉ）この表題生成物の遊離塩基（９８．４ｍｇ；０．２０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍのエーテル性塩酸（０．７２ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を五酸化リンで高真空下で乾燥して、表題生成物の塩酸塩を淡黄色泡沫として得た。ＣＩＭＳ：４８０（ＭＨ^＋；９７％）；２５１（５４％）；２２８（１００％）。スペクトル分析および元素分析は、次式：Ｃ_２６Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２・２．６ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ・０．７ＣＨ_４Ｏ（ＭｅＯＨ）に一致した。
【０１６１】
（実施例２９．（＋）−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５．６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ピペラジン（３３）および（−）−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ピペラジン（３４）の調製）
（ｉ）ラセミピペラジン化合物（８）（１ｇ）の８％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）中の熱（蒸気浴）混合物を濾過すると約０．３３ｇの残渣が残った。Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン（０．５５ｇ）の８％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）中の熱溶液をこの濾液に加え、次いで８％アセトニトリル水溶液（８ｍｌ）を加えた。この溶液を放冷させた。２４．５時間後、結晶を濾過し、そして乾燥させた。
【０１６２】
【化６４】

次いで結晶を炭酸カリウム（０．１１ｇ；０．８ｍｍｏｌｅ）、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）と共に攪拌した。水層を分離し、そしてジクロロメタン（５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色泡沫とした。元のラセミ混合物を用いてこの手順をさらに２回繰り返し、８２〜９０％ｅｅを有する合計０．５９ｇを得た。この物質を次いで同じ手順で再生利用し、１００％ｅｅで０．１３ｇを得た。合わせた母液を濃縮し、そして上記のように塩基性にし、次いでＮ−アセチル−Ｄ−ロイシンと同じ様式で２回処理して、１００％ｅｅを有する反対のエナンチオマーを０．３９ｇ得た。
【０１６３】
（ｉｉ）実施例１３に見出される手順に従って、化合物（８）の（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーをそれぞれ、トリチル保護されたクロロイミダゾールと反応させて、以下の化合物を製造した：
（＋）−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ピペラジン、Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_５・４ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ　ＣＩＭＳ：３９４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（−）−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ピペラジン、Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_５・４ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ　ＣＩＭＳ：３９４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
（実施例３０．　４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル］−１−ピペラジンカルボキサミド（３６）の調製）
【０１６６】
【化６５】

（ｉ）化合物８（４７．７ｍｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ；０．１７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）溶液を、トリホスゲン（１６．４ｍｇ；０．０５５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４ｍｌ）攪拌溶液に１０分間かけて２０℃で滴下した。この反応混合物をさらに２０分間室温で攪拌した後、アミン（文献の化合物：Ｗｏｌｉｎ，Ｒ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）２１５７−１６２．）（５７．２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍｌ；０．１７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を、７分間かけて２０℃で滴下した。黄緑色の反応系を室温で２０．５時間攪拌した。粗製反応混合物をシリカゲルにロードし、クロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル−メタノールの勾配（９５：５→９０：１０）で溶出して、トリチル化された生成物を固体（３５）として得た。ＦＡＢＭＳ：７２１（ＭＨ^＋）。
【０１６７】
【化６６】

（ｉｉ）実施例１２と同様の手順を使用することにより、トリチル前駆体を脱保護して表題化合物のＨＣｌ塩（３６）を淡黄褐色固体として得た。ＦＡＢＭＳ：４７９（ＭＨ^＋）。ＨＲＭＳ：（Ｃ_２６Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ）計算値４７９．２３２６、実測値４７９．２３２０。
【０１６８】
（Ｈ１−レセプター結合アッセイのための一般的手順）：使用された手順は、Ｖ．Ｔ．Ｔｒａｎら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ_１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｗｉｔｈ　［Ｈ−３］ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５（１９７８）６２９０−６２９４に開示される手順に基づく。
【０１６９】
（Ｉ．　ヒスタミンＨ_１レセプター結合アッセイのための組織調製プロトコル）
１．組織供給源は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳であった。これらを購入し、薄片に切り取り（ｓｔｒｉｐ）、そして凍結した（Ｒｏｃｋｌａｎｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）。使用した緩衝液は、氷冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７．５）であった（このｐＨは、２５℃で決定された）。
【０１７０】
２．これらの脳をベンチトップ（ｂｅｎｃｈｔｏｐ）上のプラスチックラップ上に広げ、そして１０〜１５分間解凍させた。その後、全てのものを氷冷した。
【０１７１】
３．２つの脳をそれぞれ５０ｍｌの丸底遠心分離管に入れ、そして２５ｍｌの緩衝液を加えた。次いでこれらをＰＴ−１０チップを備えたＰｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を用いて設定６で３０秒間粉砕した。
【０１７２】
４．管中の容積を４５ｍｌまでにし、そして混合し、粒状物質を１０００×ｇ（３０００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離して核および分解されていない細胞を除去した。
【０１７３】
５．ペレットを廃棄し、そして上清を１０分間５０，０００×ｇ（２０，０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した。
【０１７４】
６．高速ペレットを元と同じ容積（４ｍｌ）のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、全ての管の内容物をプールし、そしてサンプルをＢＣＡタンパク質アッセイのために取った。この材料を１つの丸底管あたり４５ｍｌずつ等分し、そして再懸濁液を再遠心分離した。タンパク質の収量は、１つの脳あたり約２０ｍｇであり、したがって１つの管につき約４０ｍｇのタンパク質が存在した。
【０１７５】
７．ペレットを−８０℃で凍結させた。
【０１７６】
（ＩＩ．Ｈ_１ヒスタミンレセプター結合アッセイ）
材料：９６ウェル、ディープウェル、ポリプロピレンプレート、［^３Ｈ］ピリラミン、２０〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｄｕｐｏｎｔ　ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製）、標準としてマレイン酸クロルフェニラミン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）製）、１０^−５、１０^−６、１０^−７、１０^−８Ｍの溶液を凍結して保存した。
【０１７７】
１．ＦＤＣＬおよびアッセイのための比較化合物を個別に１ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯにボルテックスするか、または必要な場合に超音波処理することにより溶解させた。第１の希釈（１００倍）を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ，（ｐＨ　７．５）で室温にて行った。３回または４回続けて１０倍の連続希釈を１％　ＤＭＳＯ／５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７．５）で行った。薬物溶液およびアッセイプレートをアッセイ設定の間室温に維持した。
【０１７８】
２．試験化合物を４または５種の濃度：１、０．１、０．０１、０．００１、および０．０００１μｇ／ｍｌでアッセイした。２０μｌの薬物溶液を３つのウェルのそれぞれにピペットで入れた。マレイン酸クロルフェニラミン標準を１０^−９〜１０^−６Ｍでアッセイし、適切な溶液のそれぞれ２０μｌを３連のウェルにピペットでいれた。全（ｔｏｔａｌ）結合および非特異的結合（１０^−６Ｍ　マレイン酸クロルフェラミン）を少なくとも４回測定した。全結合について、各ウエルに２０μｌの緩衝液をピペットで入れ、そして非特異的については２０μｌの１０^−５Ｍ　マレイン酸クロルフェニラミンをピペットで各ウェルに入れた。
【０１７９】
３．［^３Ｈ］ピリラミンを氷冷ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で約２０００倍に（２０〜２５ｎＭの作用濃度まで）希釈し、そして氷上に置いた。
【０１８０】
４．凍結した組織ペレットを２５℃の水浴で解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでの短時間の粉砕により１．７−２ｍｇ／ｍｌで５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁し、そして氷上に置いた。
【０１８１】
５．２０μｌの希釈した［^３Ｈ］ピリラミンを各ウェルに加えた。
【０１８２】
６．１５０μｌの組織懸濁液を各ウェルに加えた。
【０１８３】
７．プレートの上部を覆い、そして２５℃の振盪（約６０振動／分）水浴中に３０分間置いた。
【０１８４】
８．サンプルをＴｏｍｔｅｃ　Ｍａｃｈ　２ハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｒａｎｇｅ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手可能）で、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄから入手可能）を通して濾過した。各サンプルを氷冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄し、Ｔｏｍｔｅｃで２０秒間乾燥し、そしてペーパータオル上で高周波レンジ中で３〜４分間乾燥した。このフィルターをＭＥＬＴＩＬＥＸブランドワックスシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で含浸し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション計数管（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で計数した。
【０１８５】
９．特異的結合を全結合と非特異的結合との差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下での阻害パーセントを次式：
［１−（サンプルの結合−非特異的結合）／特異的結合］×１００
を使用して決定した。
１ｇ／ｍｌで５０％より多く阻害する化合物について、ＩＣ_５０値を近成濃度から補間した。この値を、化合物の式量を使用してｎＭ値に変換し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_Ｄ）［Ｙ−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　（Ｋｉ）　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｃａｕｓｅｓ　５０　ｐｅｒ　ｃｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　（ＩＣ_５０）　ｏｆ　ａｎ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］を使用して計算した。Ｋ_ｉ値が低いほど結合親和性が高いことを示す。
【０１８６】
（Ｈ_３−レセプター結合アッセイのための一般的手順）
この実験におけるＨ_３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。これらの動物は４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は１０％ｗ／ｖであった。ホモジネートを、組織の凝集物および屑を除去するために１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、生じた上清を、膜を沈殿させるために５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、この膜を次に均質化緩衝液で３回洗浄した（それぞれ５０，０００×ｇ、２０分間）。これらの膜を凍結し、そして−７０℃で必要になるまで保存した。
【０１８７】
試験される全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）中に、最終濃度が２μｇ／ｍｌになるように０．１％ＤＭＳＯで希釈した。次いで、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応を３ｎＭの［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始し、そして３０℃におけるインキュベーション下で３０分間続けた。結合したリガンドを結合していないリガンドから濾過により分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーションスペクトルにより定量した。全てのインキュベーションを２連で行い、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターへの放射性リガンドの特異的結合の７０％より多くを阻害する化合物を、連続希釈してＫ_ｉ（ｎＭ）を決定した。結果を、示された化合物のＨＣｌ塩について表１に示す。
【０１８８】
【表１】

これらの試験結果から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管障害、鼻のうっ血、中枢神経系の障害、および以前に言及された疾患の処置において有用性を有することが、当業者に明らかである。

Claims (23)

1. エナンチオマー、立体異性体、および互変異性体を含む、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が、式Ｉ：
   

   

   に示される一般構造を有しここで：
   ｆは、０、１または２であり；
   ＸおよびＹは、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＮ−オキシドからなる群より選択され；
   Ｇは、部分ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ：
   

   

   からなる群より選択される部分であり、該ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの頂端部が、三環式部分に結合しており、そしてＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの底端部が、Ｍに結合しており；
   ここで、ｓ＝ｔ＝１または２であり；そしてｐ＝ｑ＝０、１または２であり；
   Ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｙ−；−（ＣＨ_２）_ｘ−Ａ−（ＣＨ_２）_ｙ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｄ−；および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_３−（ＣＨ_２）_ｄ−からなる群より選択され；ここで、Ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｒ−、および−ＮＲ^４であり；
   ｎは、０、１、２または３であり；
   ｘは、２〜５の範囲の整数であり；
   ｙは、０〜５の範囲の整数であり；
   ｄは、０〜５の範囲の数であり；
   ｒは、０、１または２であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、各々１〜３個であり得、そして独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ^４）_２からなる群より選択され；
   Ｒ^３は、水素、低級アルキル、およびポリハロ低級アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキルから選択され；そして
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＯＨである、
   化合物。
2. 前記Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシから選択され、そしてｆが１である、請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＮであり、そしてＹがＣＨである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｇが、以下：
   

   

   であり、ここでｓおよびｔが定義される通りである、請求項２に記載の化合物。
5. Ｇが、以下：
   

   

   であり、ここでｐおよびｑが定義される通りである、請求項２に記載の化合物。
6. Ｇが、以下：
   

   

   であり、ここでｐおよびｑが定義される通りである、請求項２に記載の化合物。
7. Ｇが、以下：
   

   

   であり、ここでＭが、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である、請求項４に記載の化合物。
8. Ｇが、以下：
   

   

   であり、ここでＭが、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である、請求項６に記載の化合物。
9. ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＣｌであり、そしてＲ^５がＨである、請求項１に記載の化合物。
10. ｐ＝ｑ＝１であり、そしてＭが１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である、請求項５に記載の化合物。
11. Ｍが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｇ−であり、ここでｇが、０〜３の数である、請求項２に記載の化合物。
12. Ｍが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３−（ＣＨ_２）_ｄ−であり、ここでｄが、０〜５の数である、請求項２に記載の化合物。
13. Ｇが、以下：
    

    

    であり、ここでＭが、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ^１およびＲ^５がＨであり、そしてＲ^２がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
14. 活性成分として請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
15. 炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管障害、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置する際に使用するための、薬学的組成物であって、該組成物が、活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
16. 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
17. 炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管障害、鼻のうっ血または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
18. 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管障害、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
19. 炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管障害、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための、薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを、密接に接触させる工程を包含する、方法。
20. Ｈ_３アンタゴニスト活性を示す化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下に列挙される構造の化合物から選択される、化合物：
    

    

    

    

    
21. Ｈ_１およびＨ_３アンタゴニスト活性の両方を示す化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下に列挙される構造の化合物から選択される、化合物：
    

    

    

    
22. Ｈ_１アンタゴニスト活性を示す化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下に列挙される構造の化合物から選択される、化合物：
    

    

    
23. 炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管障害、鼻のうっ血または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の、請求項２０、請求項２１または請求項２２に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。