CZ127299A3 - 1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABAA receptorů - Google Patents

1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABAA receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ127299A3
CZ127299A3 CZ991272A CZ127299A CZ127299A3 CZ 127299 A3 CZ127299 A3 CZ 127299A3 CZ 991272 A CZ991272 A CZ 991272A CZ 127299 A CZ127299 A CZ 127299A CZ 127299 A3 CZ127299 A3 CZ 127299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
compound
benzimidazole
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ991272A
Other languages
English (en)
Inventor
Lene Teuber
Frank Wätjen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ127299A3 publication Critical patent/CZ127299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABA^ receptorů
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzimidazolových sloučenin, farmaceutických přípravků které tyto sloučeniny obsahují, způsobů léčení těmito přípravky a způsobu přípravy těchto benzimidazolových sloučenin. Tyto nové sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné při léčbě chorob a poruch centrálního nervového systému které reaguj i na modulaci receptorového komplexu GABA^, jako je například úzkost, poruchy spánku, anestézie, poruchy paměti a epilepsie a další konvulzivní choroby.
Dosavadní stav techniky
Receptory GABA^, receptory kyseliny gama-aminomáselné, jsou nejhojnější inhibiční receptory v mozku savců. Strukturně jsou receptory GABA^ sestaveny do formy makromolekulárních heteropentamerních celků (kombinací α, β, a gama/δ proteinových subjednotek). Několik subtypů těchto receptorů GABA^ j iž bylo popsáno moderními způsoby molekulární biologie.
Každý komplex receptoru GABA^ obsahuje kanál chloridových iontů kterým je řízen tok chloridů přes neuronovou membránu a více rozpoznávacích míst malých modulačních molekul jakými jsou benzodiazepiny, barbituraty, pikrotoxin, a určité steroidy. Při interakci GABA s receptorem je iontový kanál otevřený, dochází ke zvýšenému toku chloridů, membrána je hyperpolarizovaná a buňky jsou méně citlivé na excitační • · • · ·· · · • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· podněty. Tento GABA indukovaný iontový tok lze regulovat různými činidly, které zahrnují prostředky které interagují s benzodiazepinovým receptorem nebo rozpoznávacím místem.
Prostředky, které se váží nebo interagují s modulačními místy komplexu receptoru GABAa, jako je například receptor benzodiazepinu, mohou mít na účinek GABA bud zesilující účinek, t.j. pozitivně modulující účinek receptoru (agonisté, částeční agonisté), nebo zeslabující účinek na účinek
GABA, t.j. negativně modulující účinek receptoru (inverzní agonisté, částeční inverzní agonisté), nebo mohou blokovat jak agonisty tak inverzní agonisty kompetitivním blokem (antagonisté nebo ligandy bez vlastní aktivity).
Agonisté obecně vyvolávají účinky svalové relaxace, hypnotické, sedativní, anxiolytické a/nebo antikonvulzivní účinky, zatímco inverzní agonisté vyvolávají prokonvulz ivní účinky, účinky působící proti nadměrnému požívání alkoholu a anxiogenní účinky. Sloučeniny, které mají anxiolytické účinky, ale mají snížené účinky svalové relaxace, a hypnotické nebo sedativní účinky, nebo je nemají, se charakterizují jako částeční agonisté. Částeční agonisté se pokládají za vhodné pro podporu kognitivních složek.
V průběhu posledních tří desetiletí bylo již syntetizováno více sloučenin patřících do různých skupin chemických sloučenin, které mají afinitu vůči receptorům benzodiazepinu. Nicméně ačkoliv receptorová benzodiazepinová místa se stále ještě pokládají za velice atraktivní z hlediska interference s CNS pro léčbu různých chorob a poruch, téměř všechny již syntetizované sloučeniny s účinky na uvedených receptorových místech se neosvědčily při klinickém hodnocení pro jejich nepřijatelné vedlejší účinky.
• · ·· 00 > 0 0 <
Benzimidazolové sloučeniny určené pro léčení chorob CNS jsou popsány v EP 616807; imidazolové sloučeniny působící jako blokátory vápníkového kanálu jsou popsány v EP 563001.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout nové benzimidazolové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli s kyselinami s výhodnou farmakodynamickou a farmakokinetickou charakteristikou, které jsou vhodné pro léčení chorob, poruch a potíží, které jsou citlivé na modulaci receptorového komplexu GABAa a zejména na pozitivní modulaci receptorového komplexu GABAa.
Vynález poskytuje chemickou sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem (I):
kde ve vzorci (I) o znamená 0, 1,2 nebo 3;
R1 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, kde tyto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalky1-alky 1 , • · ·· · · • · · • · · · · ··· ·· ·· alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino nebo nitro;
nebo R1 znamená kyanskupinu, nebo skupinu mající vzorec -alkyl-CO2R2, alkeny1-CO2R2, -CO-R2, -C02(CH2)mR2, nebo —C(R3)=N-OR2, kde v těchto vzorcích m znamená 0, 1, 2, nebo 3;
R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyk1 ická skupina může případně být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo mohou R2 a R3 nezávisle znamenat skupinu mající vzorec —(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5),
-(GH2)q~CO2R4, nebo -alkyl-CO2R4 , kde v těchto vzorci ch
R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu; a q znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R11 znamená skupinu obecného vzorce -CO2-R9, ve které
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu, kde alkylová skupina může být případně substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyk1 ickou skupinou, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyk1 ická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými zc skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo R9 může znamenat 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo R9 znamená skupinu obecného vzorce -alkyl-NCR1θΡ12), ve kterém rio a R12 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R11 znamená skupinu obecného vzorce (II):
(CH2)n
I kde ve vzorci (II) rNx'r n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
R' a R1' každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R' a R'1 společně s atomem dusíku ke kteremQjsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku a/nebo řetězec -CH=CH-;
«· toto přičemž struktura obsahující 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvořený R' a R'' může případně být jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CH2)pX, kde
P znamená 0, 1,2 nebo 3;
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v těchto vzorcích
R6 , R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R11 může znamenat skupinu obecného vzorce (III):
(CH2)n kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
R'
R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
''' a R'’'1 společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako • · ·
4444
· ·4·
44
4 • 4 součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku, a/nebo řetězec -CH=CH-;
přičemž 5- až 7-členná struktura s heterocyklickým kruhem vytvořeným R’'' a R'''' může být případně jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce
-(CH2)PX, kde
P znamená 0, 1,2 nebo 3;
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO~R6~NR7R8 , kde v uvedených vzorci ch
R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její oxid.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutické přípravky obsahující nové benzimidazolové sloučeniny podle vynálezu.
Další cíl vynálezu je poskytnout nové způsoby léčení s použitím nových benzimidazolových sloučenin podle vynálezu.
Ještě další cíl vynálezu poskytuje způsob přípravy nových farmaceutických přípravků podle vynálezu.
• · • · · ··· • to toto to* ♦ toto • to · · to toto toto ·· · ·
Z následujícího popisu budou pracovníkům v oboru zřejmé další cíle a ostatní okolnosti týkající vynálezu.
Benzimidazo1ové deriváty
Podle prvního aspektu, vynález poskytuje nové benzimidazolové deriváty. Chemické sloučeniny podle vynálezu lze charakterizovat následujícím obecným vzorcem (I):
kde ve vzorci (I) o znamená 0, 1, 2, nebo 3;
Rl znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo monocyk1 ickou heterocyklickou skupinu, kde tyto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalky1-alky1, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino a nitro;
nebo R1 znamená kyanskupinu, nebo skupinu mající vzorec -alky 1-CO2R2, alkenyI-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2, nebo -C(R3)=N-OR2, kde v těchto vzorcích
9 9 99 99 99
9 99 999 999
9 99999 999 m znamená O, 1, 2, nebo 3;
R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může případně být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo mohou R2 a R3 nezávisle znamenat skupinu mající vzorec -(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5),
-(CH2)q-CO2R4, nebo -alkyl-CO2R4, kde v těchto vzorcích
R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu; a q znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R11 znamená skupinu obecného vzorce -CO2-R9, ve které
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu, kde alkylová skupina může být případně substituovaná 5- nebo 6~člennou heterocyklickou skupinou, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo R9 může znamenat 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina
0 00 • · 0 0
0 0 0
000 000
0
00
0 • 0 ·· • 0
0
0
0000 000
00 · ♦
0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
nebo R9 znamená skupinu obecného vzorce -alky1-N(R10R’2), ve kterém rio a pi2 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R11 znamená skupinu obecného vzorce (II):
kde ve vzorci (II) n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
R' a R'1 každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R' a R' ' společně s atomem dusíku ke které.m^jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku a/nebo řetězec -CH=CH-;
přičemž struktura obsahující 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvořený R1 a R'' může případně být jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce - (CH2 ) ι>X , kde
0
0000 0
0 0 00« 000 • 0 0« 00 p znamená Ο, 1, 2 nebo 3;
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v těchto vzorcích
R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
nebo R11 může znamenat skupinu obecného vzorce (III):
R
N-,
R' kde v tomto vzorci (III) , n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
R' ' ' a R' 1 ' ' společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 6-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku, a/nebo řetězec -CH=CH-;
přičemž 5- až 7-členná struktura s heterocyklickým
99
9 9
99 kruhem vytvořeným R' ' ' a R'''' může být případně jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 nebo 3;
X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v uvedených vzorci ch
R6 , R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
Ve výhodném provedení jl? chemická sloučenina podle vynálezu charakterizována obecným vzorcem (Γ) ve kterém o znamená 0;
R1 znamená Ci-4alkylovou skupinu, kyanskupinu, fenylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, nebo oxadiazolylovou skupinu;
nebo R1 znamená C1 -4a 1keny1ovou skupinu substituovanou CO2-Cl -4alkylskupinou;
nebo R1 znamená skupinu vzorce -CO2R2, ve kterém
R2 znamená skupinu zahrnující vodík, Ci-4alkyl, nebo -C3-5cyklo-Ci-4alkyl, benzyl, pikolyl, pyrrolidyl, • · « · ·· · · * ·· ·♦ ·· ·· ·· · · · ···· • · · *·* « · · · • · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··* ·« ·· ·· ·Φ pyrrolidyl-methyl, nebo pyridyl, kde tyto skupiny mohou být substituované Ci-3alkylovou skupinou;
nebo R2 může znamenat skupinu vzorce -(CH2)P-NR4R5, nebo -(CH2)p-CO-NR4R5, kde v těchto vzorcích
P znamená 0, 1, nebo 2;
R4 a R5 každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-^alkylovou skupinu;
nebo R2 může znamenat skupinu vzorce -C(R3)=N~OR4, kde v tomto vzorci
R3 a R4 znamenají vodík nebo Ci-4 alkylovou skupinu;
nebo R1 znamená skupinu vzorce -C(R3)=N-OR4, kde v tomto vzorci
R3 znamená vodík nebo Ci-4alkylovou skupinu; a
R4 znamená vodík, Ci-4alkylovou skupinu nebo Ci-4alkyl-CO2-Ci-4alkylovou skupinu.
Ve výhodnějším provedení je chemická sloučenina podle vynálezu charakterizována obecným vzorcem (I) ve kterém o znamená 0; a
Rl znamená skupinu zahrnující 3-furanyl, 3-tetrahydrofuranyl, 5-isoxazoly1, 3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazo1-5-yl, -CHNOH, -C(CH3)NOH, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2H5,
-C(CH3)NO-isopropyl, ~C(CH3)NO-terc.butyl,
-C(CH3)NO-CH2CO2CH3, -C(CH3)NO-CH2CO2C2H5, • ·
·« φφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ
-CHNO-C (CH 3) 2 CO z CH .3, -C (CH 3) NO-C (CH 3) 2 CO 2CH 3,
-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5, -C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)2CO2C2H5, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2(CH2)2N(CH3)2,
-CO2(CH2)2N(C2H5) 2, -C02-CH2-cyklopropyl, (Ν,Ν-diethy1-karboxamido)-methy1, 3-pikolyl, nebo l-methyl-2-pyrrolidyl-methy1 .
V dalším výhodném provedení je chemická sloučenina podle vynálezu charakterizována obecným vzorcem (I), ve kterém o znamená 1, 2 nebo 3; a
R1 znamená fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO2R4, ve kterém
R4 znamená vodík nebo Ci-ialkýlovou skupinu.
Ve výhodnějším provedení je chemická sloučenina podle vynálezu charakterizována obecným vzorcem (I) ve kterém o znamená 1, 2 nebo 3; a
R1 znamená -CO2CH3, -CO2C2H5, -CO2CH(CH3)2,
-CO2CH2-cyklopropy1, -CHNO-CH3, -CHNO-C2H5, -CHNO-C3H7, -CHNO-isopropy1, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2H5, -C(CH3)NO-C3H7, -C(CH3)NO-isopropy1, -C(CH3)NO-C4H9, -C(CH3)NO-terc.butyl, -CO2CH2N(CH3)2, -CO2CH2N(C2H5)2, 2(dimethylamino)ethyl, (N,N-d i e thy1-karboxami do)-methy1, nebo 3-pikolyl.
V dalším výhodném provedení je chemická sloučenina podle vynálezu charakterizována obecným vzorcem (I) ve kterém
R11 znamená Ci-ialkyi-oxykarbonylovou skupinu, amino-Ci-4-alkyl-oxykarbonylovou skupinu, N-Ci-4alkyl-amino15 • to • to toto • to « · ♦ to · to··· ··· to· ·· • ·· • · · · « • «· · » ·· · ·· ·· ·· ·· • ·· to • ·· to • to · to to · · • · • to ··
-Ci-4alky1-oxykarbonylovou skupinu, N,N-di-(Ci-4alkyl)-amino-Ci-«alkyl-oxykarbonylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, oxykarbony1-piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrro1 i diny1-Ci-4alkylovou skupinu, piperaziny1ovou skupinu, morfolinylovou skupinu, homopiperazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, tetrahydropyridylovou skupinu, pikolylovou skupinu, oxykarbonyl-pikolylovou skupinu, kde tyto skupiny mohou případně být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-4alkyl,
Ci -/talky 1-oxy , Ci - 4alky1-oxykarbony 1 , Ci-4alkyl-oxykarbonyl—Ci -4alky1, Ci- 4alkenyl-oxykarbony1-Ci-4alky1,
Ci- 4alkenyl-(oxykarbony1—C1-4alkyl)2, acetyl, hydroxy-Ci - 4alky 1 , karboxainido, N-Ci - 4alkyl-karboxamido-Ci-4alkyl, nebo N,N-di-Ci-4alky1-karboxamido-Ci-4alky1.
Ve výhodnějším provedení íe, chemická sloučenina podle vynálezu charakterizovaná obecným vzorem (I) ve kterém
R11 znamená skupinu zahrnující 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 4-methyl-l-piperazinyl,
1- methy1-3-piperidiny 1, (1-methy1-4-piperidinyl)oxykarbonyl, (1-methy1-3-piperidiny1)oxykarbonyl,
2- pikoly1-oxykarbony1, 3-pikolyl-oxykarbonyl, 4-morfoliny1, 1-acety1-4-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl, (1-pyrro1idiny1)me thy1, 4-methylhomopiperaz iny1-1-yl,
1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl,
4-(N,N-di ethyl-karboxamidometbyl)-piperazin-1-yl,
4-(N,N-dimethylkarboxamidomethy1)-piperaz in-1-y1,
4-(metboxykarbony 1 methyl)-1-piperaz iny1, 4-(ethoxykarbony 1methy1)-1-piperaz i ny1, 4-(terč.butoxykarbonylmethyl) -1 -piperazinyl, 4-(diethylkarboxamido-methyl)piperazin-l-yl,
4-(2,2-bi s(ethoxykarbonyl)etheny1)piperazin-l-yl, 4-(2-methoxykarbonyl-ethenyl)piperazin-l-yl, methoxykarbonyl, φφ • 4 •
ΦΦΦΦ « · • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ »·· ΦΦΦ • Φ • Φ ΦΦ
Φ ΦΦ · V «· · « Φ • · · ΦΦΦ • * « Φ Φ · • ΦΦΦ» * «Φ Φ · 9 φ e thoxykarbony 1 , 2-amino-ethoxykarbonyl , 2-(N-methylanii.no) ethoxykarbonyl, nebo 2-(Ν,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl.
V nejvýhodnějším provedení chemická sloučenina podle vynálezu znamená:
5-kyan-1-(3-(1-piperidyl)feny1)benzimidazol (sloučenina
3a) ;
5-kyan-1-(3-(1-pyrro1 i diny1)f eny1)benz imidazo1 (sloučenina 3a2);
5-kyan-1-(3-(4-methy1-1—p i peraz iny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 3a3);
5-kyan-1-(3-(1-methy1-3-piperidinyl)f eny1)benzimidazol (sloučeni na 3a4);
5-kyan-1-(3-(4-morf o 1iny1)fenyl)benzimidazol (s1oučeni na
3a5) ;
5-f ormy1-1-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 3bi);
5-f ormy1-1-(3-(1-pyrrolidinyl)fenyl)benzimidazoloxim (sloučenina 3b2);
5-f ormy1-1-(3-(4-methy1-1-piperaz iny1)f eny1)benz imidazo1oxim (sloučenina 3b3);
5-f ormy1-1-(3-(1-methy1-3-piperi diny 1)feny1)benzimidazo1oxim (sloučenina 3b4);
5-f ormy1-1-(3-(1-piperidinyl)fenyl)benz imi dazo1-0— isopropy 1-oxitn (sloučenina 3c);
5-f o rmy1-1-(3-(1-p i per i d i ny1)f eny1)benz imidazol-0methyl-oxim (sloučenina 3d);
5-acety1-1-(3-(1-acetylpíperaz in-4-y1)f eny1)benzimidazoloxim (sloučenina 3ei);
5-acety 1-1 -(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-1-yl)f enyI benzimidazol-oxim (sloučenina 3e2);
5-acety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-l-y1)f eny117 ·· ·· • » ···· ··· ·· • · • ··· • · · • · ·
Λ9 99 ti ·Φ • * · « · · · *«· ··· »· ·« benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3fi);
5-acety1-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) f enyl)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f'2) ;
5-acety1-1-(3-(1-pyrrolidinylmethyl)feny|benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f3);
5-acetyl-l-(3-(4-me t hy1homop i p e ra z i η-1-y1)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f4); 5-acetyl-l-(3-(l-pyrrolidinyl)fenyj)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3fs);
5-acetyl-1-(3-( 1-piperidinyl) feny 1)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3fe);
5-acetyl-l-(3-(l-me thy1-3-p iperidinyl)f eny ])benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f7);
5-ace ty 1-1-(3-(1-me thy1-1,2,3,6-t e trahydropyrid-5-y1)feny1)benzimidazo1-0-ethy1-oxim (sloučenina 3f8);
5-acetyl-l-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazo1-0-isopropy1-oxim (sloučenina 3gi);
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-yl)f eny1)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 3g2);
5-acetyl-l-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 3g3);
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-terc.butyl-oxim (sloučenina 3h);
5-(3-furanyl)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)f eny 1)benzimidazol (sloučenina 3ii);
5-(3-furany1)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 3Í2) ;
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-1-y1)f'eny 1) benz i midazo 1 (sloučenina 3i3);
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-di ethylkarboxamidome thy1)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 3 i 4) ;
5-feny1-1-(3-(4-methylpiperaz in-l-yl)f eny1)benzimidazol (sloučenina 3j i) ;
·· · ·· ·· ·· ·· ···· ··· ···· • · · · ·· · · · · · • ··«···· ··· ··· • · ···· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
5-fenyl-l-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 3j 2);
5-(3-cyk1opropy1-1,2,4-oxadiazo1-5-y1)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazo1 (sloučenina 3k) ;
5-terc.butyl-l-(3-(l-methy1piperidin-3-y1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 31);
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(1-methylpiperid i n-3-y1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4ai);
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-methylpiperaz i n-1-y1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4a2);
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4a3);
5-(ethoxykarbonyl)-l-(3-(l-acetylpiperazi n-4-y1)feny1)benzimidazol (sloučenina 4a/t) ;
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-(methoxykarbonylmethylpiperaz i η-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4as);
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethy1)piperazin-l-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4aó);
5-(2-ethoxykarbonyl)ethenyl)-l-(3-(l-piperidyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4bi);
5-(2-ethoxykarbony1)etheny1)-1-(3-(4-methylpiperazin— 1—yl)fenyl)-benzimidazol (sloučenina 4b2);
5-(2-ethoxykarbonyl)ethenyl)-l-(3-(4-morf olinyl)f enyl)benzimidazol (sloučenina 4b3);
5-(2-(methoxykarbonyl)etheny1)-1-(3-(4-methylpiperazin—1—yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4ci);
5-(2-(me thoxykarbonyl)etheny1)-1-(3-(4-morf o 1iny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4c2);
5-(methoxykarbony 1)-1-(3-(1-acetylpi peraz in-3-y1)feny1)benzimidazol (sloučenina 4di);
5-(methoxykarbonyl)-l-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4d2);
4-(me thoxykarbony 1)-1-(3-(4-me thoxykarbonylmethyl)19 • to • to • · • · · toto·· • ···· · ·· · to ·· ·· ··· ··· * · · · · · • to ·· ·· ·· piperazin-l-yl)benzimidazol (sloučenina 4d3);
5-(methoxykarbonyl)-1-(3-(4-(di ethylkarboxamidomethyl)piperazin-1-y1)feny1)benzimidazol (sloučenina 4d4);
5-(methoxykarbony1)-1-(3-(4-morfolinyl)fenyl)~ benzimidazol (sloučenina 4ds);
5-(isopropyloxykarbony1)-1-(3-(1-piperidinyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4ei);
5-(i sopropy1oxykarbonyl)-1-(3-(1-pyrro1 i diny1)feny1)benzinúdazol (sloučenina 4e2);
5-(i sopropy1 oxykarbonyl)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4e3);
5-(i sopropy1oxykarbonyl)-1-(3-(4-morf olinyl)fenyl)~ benzimidazol (sloučenina 4e4);
5-(cyk1opropyImethy1 oxykarbony1)-1-(3-(1-methy1piperidin-3-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4f);
5-(benzyloxykarbony1)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4g);
5-(3-piko 1yloxykarbony 1)-1-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)feny1)benzimidazol (sloučenina 4h) ;
5-(2-((dimethylamino)ethy1)oxykarbony1)-1-(3-(1-acety1piperazin-4-y1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4i);
5-((2-(dimethylamino)ethyl)oxykarbony1)-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4j);
5-((Ν, N-diethylkarboxamido)methy1oxykarbony 1)-1-(3-(4-ethoxykarbonyImethy1)piperazin-l-yl)f eny1)benz imidazo1 (sloučenina 4ki);
5-((N,N-di ethy1 karboxamido)-methy1 oxykarbony1)-1-(3- (1-acetylpiperazin-4~y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4k2);
5-(methoxykarbonyImethy1)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 41i);
5-(ethoxykarbonyImethyl)-l-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 412);
• · · · ·· ·· » · · » · 4 • 4 44
5-(methoxykarbonyl)-1-(3-(4-morfo 1inyl)f enyl)benz imidazol (sloučenina 413);
5-(ethoxykarbony1)-1-(3-(4-morfo 1inyl)fenyl)benzimidazol (s1oučen i na 414) ;
5-((1-methylpyrrolid in-2-yl)methoxykarbony1)-1- (3-(4-(ethoxykarbonyIme thy1)piperaz in-l-yl)f enyl)benz imidazo1 (sloučenina 4m);
5-acetyl-l-(3-(l-methy1-4-piperidyloxykarbonyl)fenyl)~ benzimidazol-O-isopropy1-oxim (sloučenina 5ai);
5-ace tyl-1- (3 - (i-methyl-3-piperidyloxykarbony1)f enyl)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 5a2);
5-acety1-1-(3-(2-pikolyloxykarbony1)f eny1)benzimidazo1-0~isopropy1-oxim (sloučenina 5a3);
5-acety1-1-(3-(1-methylpiperidin-3-y1)f enyl)benzimidazol-0-(ethoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5b1);
5-acety1-1-(3-(1-methylpiperidin-3-y1)f eny1)benz imidazo1-0-(methoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5b2);
5-acetyl-l-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazo 1-0- (methoxykarbonyl- (dimethy1)methyl)-oxim (sloučenina 5b3) ;
5-ačety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-0-(methoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5ci);
5-acety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-0-(ethoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5c2);
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-1-yl)f eny1)benzimidazo1-0-(ethoxykarbony1(dimethy1)methy1)-oxim (sloučenina 5c3);
5-ačety 1-1-(3-(4-(ethoxykarbonyImethy1)piperaz in-1-yl)fenyl)benzimidazol-oxim (sloučenina 5d1);
5-acety1-1-(3-(4-(ethoxykarbony 1methyl)piperidin-í-yl)fenyl)benzimidazol-0-ethyl-oxim (sloučenina 5d2);
5-acety1-1-(3-(1-acetylpi peraz i n-4-yl)f eny1)benz imidazoΙΟ-(methoxykarbony 1-(d ime thy 1) methyl)-oxim (sloučenina 5e1);
0 0 • · · · · « · · · · • · 0 • 0 · · • 0 · «000 ·· · ··
000 ··«
0
0» 0 0
5-acety 1-1-(3-(1-acety 1piperazin-4-y1)fenyl)benzimidazol0-(methoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5e2);
5-acetyl — 1 — (3—(4-morf olinyl)fenyl)benzimidazol0-(methoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5e3);
5-acetyl-l-(3-(4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)~ fenyl)benzimidazol-0-isopropyl-oxim (sloučenina 5fi);
5-acety1-1-(3-(4-(2,2-bis(ethoxykarbonyl)ethenyl)Piperaz in-l-yl)feny 1)benz imidazol-O-i sopropy1-oxim (sloučenina 5f2) 5
5-f ormyl-1-(3-(4-methylpiperaz in-l-yl)f enyl)benzimidazol-O-(methoxykarbony1-(dimethyl)methyl-oxim (sloučenina 5gi;
5-f ormy1-1-(3-(4-morfo 1iny1)f eny1)benz imidazo1-0-(methoxykarbony1)dimethy1)-methy1)-oxim (sloučenina 5g2);
5-(5-isoxazolyl)-l-(3-(methoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (s1oučenina 6a1);
5-(5-isoxazolyl)-l-(3-ethoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 6a2);
1-(3-ethoxykarbony1)f eny1-5-f eny1benzimidazol (sloučenina
6bi) ;
5-f enyl-1-(3-(4-ethoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)feny1)benzimidazo 1 (sloučenina 6b2);
5-feny1-1-(3-(2-pikoly1oxykarbony1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 6b3);
5-fenyl-l-(3-(3-píkolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (s1oučenina 6bg);
5-f eny 1-1 - (3 - (1 -methy 1 p i per i d—3-y 1 oxykarbony 1) fenyl ) benzimidazol (slouenina 6bs);
5-feny1-1-(3-((1-methylpiperid-4-yl)oxykarbony1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 6b6);
5-(3-furany1)-1-(3-(ethoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (s1oučenina 6c 1) ;
5-(3-tetrahydrofuranyl)-1-(3-(ethoxykarbony1)fenylbenzimidazol (sloučenina 602);
• 0 0 00 00 00 «0 • 000 000 0000
0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 00 00 00 000 00«
0 0000 0 0 0000 000 00 00 00 ··
5-(3-furany 1)-l-(3-(4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 6c3);
5-(3-furany1)-1-(3-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 6c4);
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(methoxykarbonylmethyljpiperazin-1-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 605);
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(2,2-bi s(ethoxykarbonyl)etheny1)piperazin-l-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 6có);
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(2-(methoxykarbonyl)ethenyl)~ piperazin-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 607);
5-(3-furany 1)-1-(3-(2-(dimethylamino)ethyloxykarbony1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 6cs);
5-acety1-1-[3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-y1)fenyl]benzimidazol (sloučenina 7); nebo
5-acetyl-l-[3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl]benzimidazol (sloučeni na 9);
nebo jejich farmaceuticky přijatelnoysůl nebo oxid.
Definice substituentů
V souvislosti s tímto vynálezem výraz halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující od jednoho do osmi atomů uhlíku (Ci-Ce-alkyl) ze skupiny, ale není omezen jen na tyto skupiny, zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terciární butyl, pentyl a hexyl, nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující od tří do sedmi atomů uhlíku (C3-C7-cykloalkyl), zahrnující, ale neomezenou pouze na tyto skupiny, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl.
Ve výhodném provedení vynálezu alkyl znamená C1-C4-alky1ovou
9 99·9 99 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 · ·· · • · · · · · · 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99 skupinu, výhodně Ci-C3-alkylovou skupinu, nejvýhodněji skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo t e r c.bu t y1 .
V souvislosti s tímto vynálezem výraz alkenyl znamená skupinu obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku (C2~C6-alkeny1) která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu. Její řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Ve výhodném provedení alkenylová skupina znamená skupinu zahrnující ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl.
V souvislosti s skupinu obsahující od (C2“C6-alkiny1) která Její řetězec může být provedení alkinylová ethinyl, 1-propinyl,
3-but inyl.
tímto vynálezem výraz alkinyl znamená dvou do šesti atomů uhlíku obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu přímý nebo rozvětvený. Ve výhodném skupina znamená skupinu zahrnující 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl nebo
V souvislosti s tímto NH-alkyl, nebo N-(alkyl)2, vynálezem výraz amino znamená NH2, kde alkyl má výše uvedený význam.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz cykloalkyl-alkyl znamená cykloalkylovou skupinu definovanou výše, která je připojena k alkylové skupině rovněž definované výše a znamená například cyklopropylmethylovou skupinu.
Alifatické cyklické kruhy, vzniklé pomocí R' a R1' nebo R'' a R''' znamenají skupiny, ale nejsou omezeny pouze na ně, zahrnující piperidinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, pyrro1idiny1, homopiperazinyl, morfolinyl, isoxazolidinyl, oxazolinidiny1, piperazinyl, perhydroazepinyl, a perhydrooxazepinyl.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz aryl znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz monocyklický heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu. Výhodné monocyklické heteroarylóvé skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-y1, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazo1-3-y1, isothiazo1-4-y1, isothiazo1-5-y1, 1,2,4-oxadiazol-3-yl,
1.2.4- oxadiazol-5-yl, i,2,4-thiadiazol-3-yl,
1.2.4- thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl,
1.2.5- oxadiazol-4-yl, 1,2,S-thiadiazol-3-yl,
1.2.5- thiadiazol-4-yl, 1-imidazol, 2-imidazol, 4-imidazol,
1- pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl,
2- thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl,
4-pyridaziny1, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, a 4-pyrazolyl.
V souvislosti s tímto vynálezem 5- nebo 6-členný kruh obsahující nejméně jeden heteroatom znamená skupinu, ale není omezen jen na ně, zahrnující furanyl, tetrahydrofurany1, pyrrolyl, pyrrolidyl, imidazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, thienyl, isooxazolyl, pyrimidyl, pyrazol.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz alkyl-oxy (alkoxy) znamená skupinu alkyl-O- kde alkylová skupina má výše uvedený význam.
V souvislosti s tímto vynálezem výraz alkyl-oxykarbony1 • · · · · · · · · • · · «φ · · · · · · • · · 9 · · • · ·· · · · · (alkoxykarbonyl) znamená skupinu alkyl-O-CO-, ve které alkylová skupina má výše uvedený význam.
Sterické isomery
Některé z chemických sloučenin podle vynálezu mohou existovat v (+) a (-) formách a rovněž v racemických formách. Racemické formy lze rozštěpit na jejich optické antipody známými způsoby, například separací jejich diastereomerních solí, pomocí opticky aktivní kyseliny a uvolněním opticky aktivní aminosloučeniny zpracováním s baží. Další způsob štěpení racematů na optické antipody se provádí chromatograficky na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle vynálezu tak mohou být rozštěpeny na své optické antipody například frakčrií krystalizací například dnebo 1- solí (vínany, mandlany nebo kafrsulfonaty).
Chemické sloučeniny podle vynálezu se mohou také štěpit tvorbou diastereomerních amidů reakcí chemických sloučenin podle vynálezu s opticky aktivně aktivovanou karboxylovou kyselinou jako jsou kyseliny odvozené od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfanové kyseliny, nebo tvorbou diastereomerních karbamatů reakcí chemické sloučeniny podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiatem nebo podobně.
V oboru jsou známé ještě další způsoby štěpení optických isomerů. Tyto způsoby zahrnují způsoby uvedené v prácí Jaques
J., Collet A., & Wilen S., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Navíc, ve formě oximů, mohou chemické sloučeniny podle vynálezu existovat ve dvou formách, syn- a anti- formě (Z- a φφ φφ φφ φφ
ΦΦΦ φφφφ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φ φ φφ «φ φφ φφ ♦
φφφφ φ
E-forma), závisejících na uspořádání substituentů okolo -C=Ndvojné vazby. Chemické sloučeniny podle vynálezu tedy mohou mít syn~formu nebo anti-formu (Z- a E-formu) nebo to může být směs těchto forem.
Farmaceuticky přijatelné soli
Tyto nové benzimidazolové deriváty podle vynálezu mohou být v jakékoli formě vhodné pro uvažované podání. Tyto vhodné formy zahrnují farmaceuticky (t.j.fyziologicky) přijatelné soli.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují anorganické a organické adiční soli s kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citran, laktat, vínan, maleinan, fumaran, mandlan, benzoat, askorbat, cinnamat, benzensulfonat, methansulfonan, stearan, sukcinat, glutamat, glykolat, toluen-p-sulfonat, formiat, malonat, naftalen-2-sulfonat, salicylat a acetat. Tyto soli lze připravit způsoby známými v oboru.
Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, které samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné, lze použít pro meziprodukty při přípravě chemické sloučeniny podle vynálezu a jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Soli chemické sloučeniny podle vynálezu s kovem zahrnují soli alkalických kovů jako je sodná sůl sloučeniny podle vynálezu obsahující karboxylovou skupinu.
Chemická sloučenina podle vynálezu může být v solvatované < * ♦ * * * · • * · · · • » · · ·« ·« • ♦ « · · · ·
99 9 9 9· • 9 • 9 9 9
♦ ·· ·· formě nebo v rozpuštěné formě které se získají pomocí farmaceuticky přijatelných rozpouštědel jako je voda, ethanol a podobně. Pro účely tohoto vynálezu se solvatované formy pokládají za ekvivalentní formám rozpuštěným.
Farmaceutické přípravky
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje nové farmaceutické přípravky které obsahují terapeuticky účinné množství chemické sloučeniny podle vynálezu. I když chemická sloučenina podle vynálezu může být pro terapeutické účely podávána ve formě samotné chemické sloučeniny, výhodné je včlenit účinnou složku, případně ve formě fyziologicky přijatelné soli do farmaceutické kompozice společně s jednou nebo více přísadami, nosiči a/nebo ředidly.
Ve výhodném provedení poskytuje vynález farmaceutické přípravky obsahující chemickou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič (nosiče) musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami přípravku a nesmí být pro příjemce škodlivý.
Tyto farmaceutické přípravky jsou ve formě vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnující bukální a sublingvální), vaginální nebo parenterální (zahrnující intramuskulární, subkutánní a intravenosní) podání, nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací.
Chemickou sloučeninu podle vynálezu společně s vhodnou pomocnou látkou, nosičem nebo ředidlem lze tedy uvést do forem •« ftft ·· ftft • ftft · * · · ft · ··· · ftft · • · · ftft · · ft ·«· • · · · · · • ft ftft ftft ftft farmaceutických přípravků a jejich jednodávkových forem, které mohou být ve formě pevných látek, jako jsou tablety nebo plněné tobolky, nebo tekutiny jako jsou roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo tobolky plněné těmito prostředky, kde všechny tyto formy jsou určeny pro orální podání, a ve formě čípků pro rektální podání; nebo mohou být ve formě sterilních roztoků pro injekci určených pro parenterální (včetně subkutánního) podání. Tyto farmaceutické přípravky a jejich jednodávkové formy mohou obsahovat obvyklé přísady v obvyklých poměrech, současně s dalšími aktivními sloučeninami nebo složkami nebo bez nich, kde uvedené jednodávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné, účinné množství aktivní složky odpovídající předpokládanému použitému rozmezí denních dávek. Vhodné reprezentativní jednotkové dávkové formy zahrnují přípravky obsahující deset (10) miligramů aktivní složky, nebo v širším pojetí 0,1 až sto (100) miligramů v jedné tabletě.
Chemickou sloučeninu podle vynálezu lze podávat ve více různých orálních a parenterálních dávkových formách. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku bud chemickou sloučeninu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl chemické sloučeniny podle vynálezu.
Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících chemickou sloučeninu podle vynálezu, může být použitý farmaceuticky přijatelný nosič bud v pevném nebo v tekutém stavu. Pevné formy zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může obsahovat jednu nebo více substancí, které mohou působit jako ředidla, látky korigující chuť a vůni, solubi1 izátory, kluzné prostředky, suspendační prostředky, pojivá, konzervační prostředky, prostředky ovlivňující rozpadavost tablet, nebo • · ·« ·· ·· • · · · · · · • 9 999 9 9 9 9
99 99 999 999
9 9 9 9 9
9 9 9 99 · · « 9 · ♦
9999 9 prostředky pro zapouzdření.
V případě prášků je nosič ve formě jemně dělené pevné látky ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou.
V případě tablet se aktivní složka smísí ve vhodném poměru s nosičem který má potřebnou pojivovou kapacitu a lisováním se zpracuje na požadovanou velikost a tvar.
Tyto prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo od deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, sacharosu, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatin., tragant, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo, a podobně. Výraz přípravek má takový význam, aby zahrnoval zpracování aktivní sloučeniny s prostředkem pro zapouzdření jako nosičem za získání tobolky, ve které je aktivní sloučenina s nosičem nebo bez něho obklopena uvedeným nosičem a je tak s ním v kontaktu. Obdobně zahrnuje tobolky a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky lze použít jako pevné formy vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví, a potom se v něm účinná složka homogenně disperguje, například mícháním. Roztavená směs se pak vlije do formy vhodné velikosti, nechá se chladit, přičemž směs ztuhne.
Přípravky vhodné pro vaginální podání mohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů, které obsahují kromě účinné složky nosiče, které jsou v oboru známé jako vhodné pro tento účel.
4 44 44 44 44 β··· 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 · · 44 44 444444 · 4444 4 4
4444 444 44 44 44 44
Tekuté přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky vodné nebo roztoky voda-propy1englýko 1. Například tekuté parenterální injekční přípravky lze připravit jako roztoky ve vodném polyethylenglykolu.
Chemickou sloučeninu podle vynálezu lze tedy formulovat pro parenterální podání (například pro injekční podání jednorázové injekční dávky nebo pro podání kontinuální, infuzí) do jednodávkové formy v ampulích, do předem rozplněných injekčních stříkaček, do infusních roztoků o malých objemech nebo do kontejnérů pro vícenásobné podání s přidaným konzervačním prostředkem. Uvedené přípravky mohou mohou také být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat pomocné prostředky jako jsou suspendační stabilizační a/nebo dispergační prostředky. Alternativně také může být účinná složka ve formě prášku, získaného aseptickým rozplněním sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, který je určen před použitím k rekonstituci ve vhodném vehikulu, například v apyrogenní sterilní vodě.
Vodné roztoky, vhodné pro orální podání, lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě s přidáním vhodných barviv, prostředků ovlivňujících chuť a vůni, stabilizátorů a zahušťovadel tak jak je to žádoucí.
Vodné suspenze, vhodné pro orální podání, lze připravit dispergací jemně dělené účinné složky ve vodě s viskózní složkou jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, nebo další, dobře známé dispergační prostředky.
• 4 toto • ·· ···♦ · ·* · · toto • ·« ·
Patří sem i přípravky obsahující pevné složky, které jsou určeny k převedení, krátce před použitím, na tekuté přípravky pro orální podání. Tyto tekuté formy zahrnuji roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, prostředky korigující chuť a vůni, stabilizátory, tlumící prostředky, umělá a přírodní sladidla, dispergační prostředky, solubi1izátory a podobně.
Chemickou sloučeninu podle vynálezu lze také formulovat pro topické podání na epidermis do forem mastí, krémů nebo omývacích přípravků, nebo do formy transdermální náplasti. Masti nebo krémy lze připravovat s vodným nebo olejovým základem s přídavkem vhodných zahušťovacích a/nebo gelatačních prostředků. Omývací prostředky lze připravovat s vodným nebo olejovým základem a obecně také s obsahem jednoho nebo více emulgačních prostředků, stabilizátorů, dispergačních prostředků, suspendačních prostředků, zahušťovadel nebo barviv.
Přípravky vhodné pro topickou aplikaci v ústech zahrnují pastilky obsahující učinnou složku v ochuceném základě, obvykle cukru a arabské klovatině nebo tragantu; pastilky obsahující účinnou složku v inertním základě jako je želatina a glycerin nebo cukr a arabská klovatina; a ústní vody obsahující účinnou složku ve vhodném tekutém nosiči.
Roztoky nebo suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny obvyklými způsoby, například kapátkem, pipetou nebo se vstříknou. Tyto přípravky mohou být v jednodávkové formě nebo ve vícedávkové formě. V tomto druhém případě lze pomocí kapátka nebo pipety docílit, aby si pacient aplikoval příslušný, předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. Vstříknutí lze docílit například pomoci dávkovači rozprašovací
·· φφ • · φ φ φφφφ φ φ φ
pumpy
Podání do i'espii~ačního systému lze také realizovat pomocí aerosolových přípravků, ve kterých účinná složka je obsažena v tlakovém balení obsahujícím vhodný nosný prostředek, jako jsou chlorfluoruhlíkaté sloučeniny (CFC) například dich1 ord if1uormethan, trichlorfluormethan, nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Vhodně může aerosol také obsahovat povrchově aktivní prostředek jako je lecithin. Léčivo lze dávkovat dávkovacím ventilem.
Alternativně mohou být aktivní složky ve formě suchého prášku, například ve formě směsi prášku dané sloučeniny ve vhodném práškovém základě tvořeném laktosou, škrobem, deriváty škrobu jako je hydroxypropyImethy1celulosa a polyvinylpyrro1idon (PVP). Vhodné je, když práškový nosič bude v nosní dutině tvořit gel. Přípravek ve formě prášku může být v jednodávkové formě například ve formě tobolky nebo zásobníku například z želatiny, nebo blistrovém balení ze kterých se prášek aplikuje inhalátorem.
V přípravcích určených pro podávání do respiračního systému, včetně přípravků pro intranasální podání obecně má mít daná sloučenina malou velikost částic, například řádově 5 mikronů nebo méně. Takovouto velikost částic lze získat způsoby v oboru známými, například mikronizací.
Je-li to žádoucí, lze přípravky přizpůsobit na přípravky s řízeným uvolňováním účinné složky.
Uvedené farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednodávkových formách. V těchto formách je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné ·· »« « 9 9
9 99 9
9 9 9 9
9 9 9
99 ·· · · ··
9 ·
• · ·»·· ···
99
9 9 ·
9 9 9
999 999
9
99 složky. Jednodávkovou formou může být přípravek v zabaleném stavu, kdy balení obsahuje samostatná množství přípravku, jako jsou zabalené tablety, tobolky, a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednodávkovou formou může také být samotná tobolka, tableta, oplatka nebo pilulka, nebo to může být příslušný počet každé z těchto forem v zabaleném stavu.
Výhodné jsou přípravky ve formě tablet nebo tobolek pro orální podání a tekutin pro intravenosní podání a kontinuální i rifu z i .
Biologická aktivita a^působy léčení
Kyselina 4-aminomás1ená (GABA) je hlavním inhibičním neurotransmiterem u kterého se prokázalo, že působí jak v centrálním tak periferním nervovém systému. V současné době jsou známé dva typy receptorů GABA, a to GABAa a GABAb receptory. Pomocí současné molekulární biologie bylo prokázáno, že GABAa receptory lze rozdělit na více subreceptorů se selektivními nebo částečnými farmako1ogickými účinky pozorovanými s určitými benzodiazepinovými receptorovými ligandy na rozdíl od nese 1ektivních účinků pozorovaných u klasických benzodiazepinových ligandů například diazepamu.
Aktivace GABA receptorů vede ke změnám potenciálu membrány (hyperpo1 ar izaci). GABAa receptory souvisí s přítokem chloridů přes související a integrovaný chloridový kanál, zatinno aktivace GABA^ receptoru nepřímo mění draselný a vápníkový kanál a rovněž modifikuje produkci druhého přenašeče signálu. Rozpoznávací místa GABAa lze aktivovat například GABA, muscimolem a isoguvacinem, ale nikoliv agonisty GABAb jako je například baklofen. Modulační GABAa poznávací místo na
99 99 ·· · 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 • 99 99 999 999
9 9 9 · ·
99 99 99 ·· • · • · · · poznávacích místech receptorů benzodiazepinu lze selektivně radioaktivně značit pomocí 3H-f1unitrazepamu.
Afinitu různých potenciálních ligandů na receptorová místa benzodiazepinu lze tedy hodnotit stanovením schopností testovaných sloučenin nahradit 3H-flunitrazepam.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být prospěšné při léčení poruch nebo chorob žijících živočišných organizmů díky jejich modulačnímu účinku na poznávací místa benzodiazepinu rceptorového komplexu GABAa. Tato vlastnost činí sloučeniny podle vynálezu mimořádně vhodnými prostředky pro svalovou relaxaci a při léčení křečí, úzkosti, poruch spánku, anestezie, poruch paměti a rovněž poruch senzitivních na modulaci receptorů GABAa.
Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu lze podávat subjektu včetně člověka, který léčbu potřebuje, pro léčení, zmírnění nemoci nebo eliminaci nemoci nebo poruchy související s GABAa receptory. Uvedené nemoci zahrnuji zejména křeče, úzkost, poruchy spánku, anestezii a poruchy paměti.
V současné době se předpokládá, že vhodné rozmezí dávek je od asi 0,01 do asi 100 mg denně, výhodněji od asi 0,1 do asi 50 mg denně a nejvýhodněji od asi 0,1 do asi 30 mg denně, samozřejmě v závislosti na konkrétním způsobu podání, lékové formě určené k podávání, indikaci na kterou je léčivo podáváno, subjektu podrobenému léčení a na dalších preferencích a zkušenostech ošetřujícího lékaře nebo veterinárního lékaře.
Způsoby přípravy ·· · ·· ·· ·· ·· • « ·· · to · to··· • · · ···· · ·· to • · ·· ·« ·· ······ • · ···· toto ···· ··· toto ·· toto toto
Nové benzimidazolové deriváty podle vynálezu lze připravit obvyklými způsoby chemické syntézy, například způsoby popsanými v pracovních příkladech. Výchozí složky uvedené v popsaných způsobech jsou známé, nebo je lze snadno připravit obvyklými způsoby z obchodně dostupných chemikálií.
Konečné produkty popsaných reakcí mohou být izolovány obvyklými způsoby, například extrakcí, krystalizací, destilací, chromatografií atd.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů, které však žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu uvedený v připojených patentových nárocích.
Sloučeniny obecným vzorcem podle vynálezu jsou znázorněny následujícím
a připraví sc podle následujícího schématu (schéma 1):
Schéma 1
NH?
a 2) v této přípravě použité tabulkách 1-2.
j sou • ft ftft· •
• ft ft ft >
ftft ftft ftft ftft • ftft · · · 9 • ft ««ft ft ftft » • ftft ftft ftftft «·· • ft · ft · · ·· ·· ·· ··
Výchozí složky (1 uvedeny níže uvedených
Tabulka 1 Sloučeniny la-1 i
Rt
sloučenina č. Ri X způsob přípravy (příklad)
1 a CN Cl obchodně dostupný
lb CHaCO F 1
1 c COzEt Cl 2
ld 3-furany1 F 3
1 e f enyl F 3
lf terč.butyl F 4
ig I F 3
lh CO2CH2CON(Et)2 Cl 22
li CH2COOH F 23
Tabulka 2 Sloučeniny 2a-2p
NH2
Rz
Tabulka 2 (pokračování) ·« φ » ··♦· • Φ ·* #· ·· • · · φ φ · · • φ φφφ » · φ · φ φ φ · φ φ φφφ «·· φφφφ φ φ φφ ·Φ φφ ·φ
sloučenina č. r2 způsob přípravy (příklad)
2a 1-piperidinyl 5
2b I -pyrrolidinyl 5
2c 4-methy1-1-piperazinyl 5
2d l-acetyl-4-piperazinyl 6
2e 4-(ethoxykarbonylmethy])-l-piperazinyl 6
2f 4-((Ν,N-diethylkarboxamido)methy1)-1-piperaziny1 6
2g l-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperaziny1 7
2h l-methyl-4-homopiperazinyl 7 i (l-pyrrolidinyl)methyl 8
2j l-methyl-3-piperidinyl 9
2k 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl 6
4-(methoxykarbonylmethyl)-l-piperazinyl 6
2m 4-(2,2-bis(ethoxykarbony1)etheny1)piperazin-1-y1 6
2n 4-(2-(methoxykarbony1)ethenyl)piperazin-1-yl 6
2o 4-morfolinyl 5
2p 3-pyridyl 9a
Tabulka 3 Sloučeniny 3a-l
Rt
Tabulka 3 (pokračování)
ΦΦ • · φ
φφφφ • ·· ·Φ ΦΦ «Φ ·· ΦΦΦ φφφφ φ φ · ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφ φ φ
ΦΦΦ »φ φφ φφ φφ
sloučenina Ri P2 t . t . výchozí způsob
č. (° C) složka přípravy
(příklad)
3a i CN 1-piperidinyl 106-8 2a/1 a 10
3a2 CN 1-pyrro1idinyl 171-2 2b/1 a 10
3a3 CN 4-methy1-1-piperazinyl 177-9 2c/la 10
3a4 * CN 1-me t hy1-3-p i p e r i d i ny1 158-60 2 j /la 10
3a5 CN 4-morf o 1 i ny1 163-5 2o/1 a 10
3b i CHNOH 1-piperidinyl 213-4 3a i 1 1
3b 2 CHNOH 1-pyrrolidinyl 242-4 3a2 11
3b3 CHNOH 4-methy1-1-piperazinyl 224-7 3a 3 11
3b4 CHNOH 1-methyl-3-piperidinyl 214-8 3a4 11
3c CHNOiPr 1-piperidinyl 127-8 3a 2 1 1
3d CHNOMe 1-piperidinyl 107-8 3a2 11
3e i CHsCNOH l-acetyl-4-piperazinyl 240-1 2d/lb 12
3e2 CIbCNOH 4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-l-yl 193-5 2k/lb 12
3f i* CHaCNOEt 4-(2-hydroxyethy1)- piperazin-l-yl olej 2k/lb 12
3f 2 * CH3CNOEt 4-methy1-1-piperazin 62-3 2c/ lb 12
3f 3* CH3CNOEt (1-pyrrolidinyl)methy1 158-62 2 i / lb 12
3f 4* CHaCNOEt 4-methylhomopiperazin- — 1—yl 147-51 2h/lb 12
3fs ClhCNOEt 1-pyrrolidinyl 118-20 2b/lb 12
3f6 CH3CNOEt 1-piperidinyl 88-9 2a/lb 12
3f 7* ClhCNOEt 1-methylpiperidin-3-yl 112-14 2 j / lb 12
• to • · • ·
Tabulka 3 (pokračování) to · • · · ···· • ···· · to· * • ·· ·· ··· ··· ···· · · ·· ·· ·· · · sloučenina Ri Rž t.t. výchozí způsob
č. (° C) složka přípravy (příklad)
3f 8* CHsCNOEt 1-methyl-l,2,3,6- 227- 2p/lb 12a
tetrahydropyrid-5-yl 233
3gi* ClhCNOiPr 1-me t hy1p i pe r i d i η-1-y1 48-55 2 j/lb 12
3g2* ClbCNOiPr 4-(2-bydroxye thy1) - piperazin-l-yl 165-9 2k/lb 12
3 g 3 * CHsCNOiPr l-acetyl-4-piperazinyl 160-3 2d/lb 12
3h C113 ΟΝΟ- 4-(2-hydroxyethyl)- olej 2k/íb 12
Ι erc.Bu piperazin-l-yl
3i i 3-furany 1 4-methylpiperazin-l-yl 129-30 2c/lg 13
3 i 2 3-furany1 1-methy1pi per idin-3-yl 96-7 2 j/lg 13
3 i 3 3-furanyl 4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-l-yl 137-40 2k/lg 13
3 i /i 3-furanyl 4-(N,N-diethyl- karboxamidomethy1)- piperazin-l-yl) 107-9 2f/lg 13
3 j i f enyl 4-methylpiperazin-l-yl 131-2 2c/lg 13
3 j 2 fenyl l-methylpiperidin-3-yl 42-4 2 j/lg 13
3k* 3-eyklo- l-methylpiperidin-3-yl 184-90 4a i 14
propy 11,2,4-oxadiazol-5-y1
31* terč. - butyl l-methylpiperidin-3-yl «200 2 j/1 f 15
izolace ve formě hydrochloridu • · to • to toto • to ·· > · · ι » 'toto I
Tabulka 4 Sloučeniny 4a-m
slouče- n m Ri R2 ni na č.
t.t. výchozí způsob (° C) složka přípravy (příklad)
4a 1 * 0 0 ethyl 1-methylpiperidin-3~yl hygr. 2j/lc 16
4a2 0 0 ethyl 4-methylpiperazin-l-yl 86-7 2c/ 1 c 16
4a 3* 0 0 ethyl 4-(2-hydroxyethyl)- piperaz in-l-yl 233-6 2k/lc 16
4a4 0 0 ethyl l-acetylpiperazin-4-yl 155-6 2d/lc 16
4a 5 * 0 0 ethyl 4-(methoxykarbony1- methy1)-1-piperaziny1 185-6 21/lc 16
4a 6* 0 0 ethyl 4-(ethoxykarbonyl- methyl)-l-piperazinyl 196-200 2e/lc 16
4bi 1 2 ethyl 1-piperidinyl 85-7 3a 1 17
4 b 2 1 2 ethyl 4-methylpiperazin-l-yl 133-4 3a 3 17
4b3 1 2 ethyl 4-morf olinyl 197-200 3as 17
4 c 1 1 2 methy1 4-methylpiperazin-l-yl 138-40 3a3 17
4c 2 1 2 methyl 4-morf 01inyl 137-9 3as 17
4di 0 0 methyl l-acetyl-4-piperazinyl 189-91 2d/l j 18
4d 2 0 0 me t hy i 4-methy1-1-piperazinyl 119-21 2e/l j 18
• ·
99
9 9 9 • · · · ·
9 9 9
Tabulka 4 (pokračování)
999 9
99 slouče- n m Ri ni na č.
R2 t.t. výchozí způsob (° C) složka přípravy (příklad)
4d 3 0 0 methyl 4-(methoxykarbony 1- methyl)piperazin-l-yl olej 21/1 j 18
4d 4 0 0 methyl 4-(diethyl- karboxamido- methyl)piperazin-l-yl olej 2f/lj 18
4ds 0 0 methyl 4-morf o 1iny1 150-2 2o/lj 18
4e i 0 0 i - propyl 1-piperidiny1 160-61 2a/lk 19
4e 2 0 0 i — propy1 1-pyrrolidiny1 170-72 2b/lk 19
4e 3 0 0 i — propy1 4-methy1piperaziny1- — 1—y 1 110-11 2c/ lk 19
4e4 0 0 i - propyl 4-morfolinyl 173-4 2o/lk 19
4f 0 0 cyklo- 1-methylpi peridin- 111-13 4a i 20
propyl- -3-yl
methyl
4g* 0 0 benzyl 1-methylpiperidin- -3-yl ”90 4a i 20
4h 0 0 3—pi— 1-methylpiperidin- kolyl -3-yl olej 4 a i 20
4i 0 0 2—(di— 1-acetylpiperazin- methyl- -4-yl amino) - ethy 1 101-3 2d 21
Tabulka 4 (pokračování) ·· ·· » · ·
sloučenina č. n m R i r2 t.t. (° C) výchozí s1ožka ( způsob přípravy příklad)
4j 0 0 2-(di- methyl- amino)- ethyl 4-(ethoxykarbonylmethyl )piperaz in- -1-yl olej 2e 21
4ki 0 0 (N,N- -di ethyl- karbox- amido) - methyl 4-(e thoxykarbonyΙώβ t hyl) pipe raz i n- -ι-y i 93-4 2e/lh 22
4k2 0 0 (N,N- -di ethyl- karbox- amido)- methyl l-acetylpiperazin- —4—y 1 olej 2d/lh 22
41i* 2 1 methyl 4-methylpiperaz in- -1-yl 140-4ě 2c/1 i 24
412* 2 1 ethyl 4-methylpiperazin- — 1 —y 1 180-82 2c/li 24
413* 2 1 methyl 4-morfolinyl 164-5 2o/l i 24
414* 2 4m 0 1 ethyl 0 1- 4-morfolinyl 168-9 2o/ 1 i 24
methy1- -2-pyrro- lidyl- methyl 4-(ethoxykarbonylmethyl )piperaz in- -1-y 1 olej 2e 25
* izolace ve formě hydrochloridu • « • ftft
Tabulka 5
S1oučeniny 5a-g • ft ··
(příklad)
5ai CH3 i-Pr
5a2 CH3 i-Pr
5a3 ' CH3 i-Pr
5bi CH3 CH2CO2Et
5b2 CH3 CH2CO2Me
5b3 CH3 C(CH3)2CO2Me
5c i CH3 CH2CO2Me
5c2* CH3 CH2CO2Et
5c3 CH3 C(CH3)2CO2Et
5di CH3 H (1-methy1-4-piperidyl)- 106-7
-oxykarbony1 (1-methy1-3-piperidyl)- 83-4
-oxykarbony1 (2-pikolyl)-oxykarbony1 104-6 l-methyl-3-piperidyl 73-5 l-methyl-3-piperidyl 104-6
1-methy1-3-piperidyl 113-6
4-(2-hydroxyethyl)- 117-9 piperazin-l-yl
4-(2-hydroxyethyl)- olej piperazin-l-yl
4-(2-hydroxyethyl)- olej piperazin-l-yl
4-(ethoxykarbony1- 154-6 methyl)piperaz in-l-yl
Tabulka 5 (pokračování) φφ φφ ·· ·· • · · φφφφ • ···· φ φφ · • ΦΦΦ · φφ φφ ♦· ··
slouče- Ri ni na č. Ri Rz t.t. (° C) způsob přípravy (příklad)
5d 2 CH3 ethyl 4-(ethoxykarbony1- methyl)piperazin-1-yl 119-20 29
5e i ch3 C(CH3)2- CO2Me l-acetylpiperazin-4-yl 119-20 30
5e 2 ch3 CH2CO2Me l-acetylpiperazin-4-yl 137-9 30
5e 3 ch3 CH2CO2Me 4-morfolinyl 120-2 30
5f i ch3 i-propy1 4-(methoxykarbonyl- methyl)piperazin-l-yl 120-2 31
5f 2 ch3 i-propy1 4- (2,2-bi s(ethoxykarbony 1) -ethenyl)- piperaz in-l-yl 128-9 31
5g i * H C(CH3)2- CO2Me 4-methylpiperazin-l-yl 199-201 32
5g2* H C(CH3)2- 4-morfolinyl 175-7 32
CO2Me * izolace ve formě hydrochloridu
Tabulka 6 Sloučeniny 6a-c
Rr
• 0 • ·
Tabulka 6 (pokračování)
9 9 9
99 · · · · · · • · · · · · ·· * • 9 9 9 9 · · · · · · • 9 9 · · · ·· 9 9 ·· ··
s louče- ni na č Ri R2 t.t. výchoz (° C) složka í způsob přípravy (příklad)
6a i 5-1 soxazo lyl CC>2Me 190-1 33
6a 2 5-isoxazolyl CO2Et 156-7 33
6bi f enyl CO2E1 122-3 1 e 34
6b 2 f eny 1 4-(ethoxykarbonylmethyl ) pipe raz i η- 1 -yl 121-2 2e/ 1 e 34
6b3 f enyl 2-pikolyloxykarbony1 149-50 6bi 35
6b4* f eny 1 3-p i ko1yloxykarbony1 195-7 6b i 35
6b 5* f enyl (1-tne thy 1-3- piperidy1)oxy- karbony1 180-91 6b i 35
6b 6* f enyl (l-methyl-4- piperidy1)oxy- karbony1 187-8 6bi 35
6c i 3-furany1 CO2Et 87-9 ld 36
6c 2 * 3-t etra- hydro- furany1 COzEt 168-71 ld 36
6c 3 3-furany1 4-(ethoxykarbonyl- methy1)piperaz in- -l-yl 110-2 ld/2e 36
6 C 4 3-furany1 4-(terc.butoxy- 162-4 ld/2g 36
karbonyl)piperazin-1 -yl « · ·♦ ·· • · • · « · * · · ttt* t * · • · · · · · · · · · ···· ··· ·· ··
Tabulka 6 (pokračování) ·· ··
slouče- Ri nina č. Rz t.t. (0 C) výchoz s1ožka í způsob pří pravý (příklad)
6c 5 3-f urany 1 4-(me thoxykarbony1- me thy1)piperazin- -1-yl 124-5 ld/21 36
ÓC6 3-furany 1 4-(2,2-bis(ethoxy- karbonyl)-ethenyl)- piperazin-l-yl 97-102 1 d/2m 36
6c 7 3-furany 1 4- (2- (tne thoxy- karbony1)-ethenyl- piperazin-l-yl 131-3 ld/2n 36
ÓC8* 3-furanyl 2-(d imethy1amino)- ethoxykarbonyl 200-2 ld 36
* izolace ve formě hydrochloridu
Příklad 1
Přípravný příklad
4fluor-3-nitroacetofenon (lb). Kyselina sírová koncentrovaná (200 ml) se ochladí na 5 °C. Přidá se 4-fluoracetofenon (20 ml, 0,16 mol) přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Pak se směs ochladí na 0-5 °C a po částech, během 2 hodin se přidá dusičnan draselný (25 g, 0,25 mol), přičemž teplota se udržuje v uvedeném rozmezí. Po ukončeném přidávání se směs míchá za chladu další dvě hodiny. Pak se směs vlije na led (600 g) a surový produkt se odfiltruje. Přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi ··
Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ ·
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ • ·
9« 99 • Φ Φ
9 9··
Φ ♦ · Φ
Φ 9 9 9 ·· ·· ethylacetátu a petroletheru (1 : 9) jako elučního činidla se získá čistá sloučenina 1 (18,2 g, 60 %); t.t. 48-49 °C.
Příklad 2
Přípravný příklad
Ethyl-4-chlor-3-ni trobenzoat (lc). Kyselina 4 chlor-3-nitrobonzoová (40,0 g, 0,2 mol) se zahřívá při teplotě zpětného toku v thionylchloridu (150 ml) 6 hodin. Po ochlazení se přidá toluen (50 ml) a směs se odpaří do sucha.
K ochlazenému zbytku se přidá absolutní ethanol (500 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Přebytek ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a po přídavku vodného hydrogenuhličitanu sodného (1 M) se nechá vykrystalizovat produkt. Výtěžek: 42,5 g (93 %).
Přiklad 3
Přípravný příklad
4-fluor-1-jod-3-ηίtrobenzen (lg). Intenzivně míchaná suspenze 4-fluor-3-ηίtroani1 inu (25 g, 0,16 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (125 ml) se ochladí na -15 °C. Po kapkách se přidá roztok dusitanu sodného (12,1 g, 0,18 mol) ve vodě přičemž teplota se udržuje při -15 °C. Po uvedeném přídavku se směs míchá 15 minut, načež se během 45 minut přidá roztok jodidu draselného (33,4 g, 0,2 mol) ve vodě (65 ml). Po skončeném přidávání se směs míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. K odstranění jodu se pak přidá vodný siřičitan sodný (1 Μ), a výsledná směs se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené extrakty se postupně promyjí ledově chladným, vodným hydroxidem sodným (1 M) a solným roztokem, a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi
99
9 · ·
9 9 9 ··· 999
9
99 *<
• · · • 9 · 99
9 9 9
9 9 9
99 • · · • * ♦· • 9 ·
• · ···· ··· ethylacetátu a petroletheru (í : 9 obj./obj.) jako elučního činidla, a získá se tak ve formě nažloutlého oleje požadovaný produkt (30,3 g, 71 %).
3- (4-fluor-3-nitrofenyl)furan (ld). Směs sloučeniny lg (25 g, 94 mmol), kyseliny furanylborité (13,1 g, 117 mmol), uhličitanu draselného (38,8 g, 281 mmol), 1,3~propandiolu (33,8 ml, 468 mmol) a tetrak is(trifeny1fosfin)-paladia (0) (0,5 g) ve směsi s 1,2-dimethoxyethanem který se nechal projít přes AI2O3 aby se odstranily peroxidy (100 ml) a s vodou (50 ml) se zahřívá v atmosféře dusíku 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Průběh reakce se sleduje TLC s použitím ethylacetátu a petroletheru (1 : 9 obj./obj.) jako mobilní fáze. Pak se směs vlije do ledové vody (500 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu (200 ml). Tento roztok se promyje chladnou 1 M HCl (3 x 100 ml) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší Na2SO4 a odpařením do sucha se získá surový produkt (100 %). Tento surový produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu a petroletheru (1 : 1 obj./obj.) a zfiltruje se přes krátkou kolonku (1,5 g silikagelu na gram surového produktu. Kolona se vymyje výše uvedenou směsí (20 ml na gram surového produktu). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje (60 °C -----> 0 °C) z 2-propanolu (4 ml na gram zbytku).
Výtěžek: 80 %; t.t. 74,3-74,9 OC; 1H NMR (DMSO-de): 7,11 ppm (s, 1H), 7,64 ppm (dd, 1H), 7,80 ppm (s, 1H), 8,06 ppm (m, 1H), 8,36 ppm (dd, 1H), 8,39 ppm (s, 1H).
4- f tuor-3-ni t robi f eny1 (le). Připraví se analogickým způsobem ze sloučeniny tg a kyseliny fenylborité.
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ
φ φφφφ φφ φφ
Příklad 4
Přípravný příklad
4-f1uor-3-ni tro-terc.butylbenzen (lf). K chladné (5 °C) suspenzi 4-terc.butylani1 inu ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) a vody (25 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (7,6 g, 0,11 mol) ve vodě (10 ml) přičemž teplota se udržuje při 5-7 °C. Po ukončeném přídavku se směs míchá dalších 15 minut a potom se po kapkách a za udržování teploty na 5-8 °C přidá roztok tetrafluorboritanu sodného (15,4 g,
0,14 mol) ve vodě (30 ml). Po dalších 15 minutách při teplotě 5 °C se diazoniová sůl odfiltruje, vysuší se sáním a promyje se diethyletherem (výtěžek: 21 g). Diazoniová sůl se opatrným zahříváním na olejové lázni při 120 °C rozloží. Destilací produktu se) získá sloučenina lf (11,2 g, 73,5 %) .
Příklad 5
Přípravný příklad
3-(l-piperidyl)anilin (2a). Směs 3-fluornitrohenzenu (10,0 g, 70,9 mmol) a piperidinu (14 ml, 141 mmol) se míchá 3 dny při 110 °C. Po ochlazení se přidá voda (200 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem sodným, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá ve formě oleje 1-(3-nitrofeny1)piper idin (13,7 g, 93 %). Tento olej se rozpustí v ethanolu (150 ml) a hydrogenaci při atmosferickém tlaku za použití paladia na aktivním uhlíku jako katalyzátoru se získá sloučenina 2a (11,7 g, 100 %) ve formě oleje.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
• · • · · ·· 9 · · «· ··
9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 • · · · • · 9 9 ·· 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
3-- (1 -pyrro 1 idiny 1) anί 1 in (2b) ;
3-(4-methyl-l-piperazinyl)ani 1in (2c); a
3-(4-morfo 1 iny1)ani 1 in (2o).
Příklad 6
Přípravný příklad
3.(1-acetylpiperazin-4-yl)anilin (2d). Směs 3-fluornitrobenzenu (10,7 ml, 0,1 mol) a piperazinu (43 g, 0,5 mol) v bezvodém NMP se zahřívá 2 dny při 115 °C. Po ochlazení se směs vlije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla se získá 1-(3-nitrofeny1)piperazin (17,2 g, 83 %). Acetylací tohoto meziproduktu anhydridem kyseliny octové (výtěžek: 90 %) a jeho hydrogenaci v methanolu při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru se získá sloučenina 2d (11,9 g, 74 %) ve formě špinavě bílých krystalů.
Analogickým způsobem se alkylací 1-(3-nitrofeny1)piperazinu s ethyl-2-bromacetatem,
N,N-di ethyl-chloracetamidem, 2-bromethano1em, methyl-2-bromacetatem, diethy1-ethoxymethy1enmalonatem, a methylpropiolatem a následnou hydrogenaci připraví:
Ethyl-2-(4-(3-aminofeny 1)pi peraz in-1-y1)acetat (2e);
N,N-d i ethy1-2-f 4-3-ni trof eny1)piperaz in-l-yl)acetamid (2f) ;
3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)anilin (2k);
Methy1-2-(4-(3-aminofeny1)piperaz in-l-y1)acetat (21);
φφ φ
φ φφφ φ
• « φ φ φ • φ
φ • φφφ φ φφ φ φ φ φ * φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ · φ φ φ φ φφφ φφ φφ
Diethyl-(4-(3-aminof enyl)piperazin-l-yl)methylmalonat (2m); a
Methy1-2-(4-(3-aminof eny1)piperaz in-l-y1)akrylat (2n);
Příklad 7
Přípravný příklad
3-(l-(terc.butoxykarbonyl)piperaz in-4-yl)ani 1in (2g) .
Směs terč.butyl-l-piperazinkarboxylatu (4 g, 21,5 mmol) a 3-fluornitrobenzenu (2,3 ml, 21,5 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se zahřívá 3 dny při 120 °C. Po ochlazení se přidá voda (25 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci při které se postupně použije petrolether a směs ethylacetátu a petroletheru (1 : 1) jako elučního prostředku. Výtěžek terc.buty1-4-(3-nitrofeny1)-1-piperazinkarboxy1atu: 1,34 g (20 %). Tento meziprodukt se kvantitativně hydrogenuje v ethanolu při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru na sloučeninu 2g.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučenina;
3-(1-methy1-4-homopiperaz iny1)anilin (2h).
Příklad 8
Přípravný příklad
3-((1-pyrroli dinyl)methyl)ani 1in (2i). K roztoku 3-nitrobenzylbromidu (3 g, 13,9 mmol) v bezvodém THF (30 ml) se přidá po kapkách a za míchání roztok pyrrolidinu (2,3 ml, 27,8 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Po přídavku se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje.
• 0 • 0 0 0· · · 0 · · « 0 0 0
0 0 0 • 00*
Filtrační koláč se promyje malým objemem bezvodého THF a zahuštěním se získá ve formě oleje meziprodukt,
1-(3-nitrobenzy1)pyrro1idin. Tento olej se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidají se tři ekvivalenty jednak chloridu amonného a jednak nonahydratu sirníku sodného. Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Po ochlazení se směs zfiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se kvantitivně ve formě žlutých krystalů získá sloučenina 2i.
Příklad 9
Přípravný příklad
- 11-methy1-3-pi peridiny1)ani 1in (2j). Směs kyseliny 3-nitrofenylborité (50 g, 0,3 mol), 3-brompyridinu (48 ml, 0,5 mol), uhličitanu draselného (207 g, 1,5 mol), 1,3-propandiolu (107 ml, 1,5 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) (0,5 g) ve směsi vody (200 ml) a dimethoxyethanu (400 ml) se míchá v atmosféře dusíku 3 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se dimethoxyethan odstraní za sníženého tlaku a zbytek se. dále míchá s 200 ml vody přes noc. Sraženina se odfiltruje a extrahuje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou (4 M, 300 ml). Extrakt se zalkalizuje přídavkem vodného hydroxydu sodného (12 M). Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením za pomocí sání se získá 3-(3-nitrofeny1)pyridin (50,6 g, 84 %).
3-(3-nitrofeny1)pyri din (50 g, 0,25 mol) se za míchání po částech přidá k d irne t hy 1 sul f atu (.125 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin, během kterých se se přidá další podíl dimethylsulfatu (2 x 50 ml). Po ukončení této fáze reakce se přidá diethylether (400 ml) a směs se míchá 2 hodiny • to to · • ••to • ·· ·« ·· ·· ·· ··· toto·· • · · ··· ···· • ·· toto ·· ··· ··· • ···· · · ··· ·· ·· ·· ·· za chladu. Sraženina se odfiltruje a promyje se několikrát s diethyletherem. Nakonec se sraženina míchá v pyridinu (100 ml) 30 minut při 45 °C. Přidá se THF (250 ml), V míchání se pokračuje dalších 30 minut, potom se produkt odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysušením se získá l-methyl-3-(3-nitrofeny1)pyridinium-methy1 sulfat (66,6 g, 82 %) .
Výše uvedená sůl (66 g, 0,2 mol) se rozpustí v methanolu (750 ml) a po částech se přidá tetrahydroboritan sodný (11,4 g, 0,3 mol). Po skončeném přidávání se směs zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethy1ether. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethanolu (500 ml) a hydrogenuje se při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % Pd na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru. Výtěžek 2j; 24,2 g (64 %).
3-(3-pyridy1)anilin (2p). Směs diethyl-3-pyridylboranu (16,3 g, 0,11 mmol), 3-bromani1 inu (12,2 ml, 0,11 mol), uhličitanu draselného (45,8 g, 0,33 mol) a tetrakis(trifeny1fosfin)paladla (0) (80 mg) ve směsi vody (40 ml) a dimethoxyethanu (80 ml) se zahřívá přes noc v proudu dusíku při 80 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou a ethylacetátem a zfiltruje se přes skládaný papírový filtr. Vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě jednou ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu. Přidá se voda a směs se odpaří do sucha. Zbytek se nechá krystalizovat po trituraci s ledově chladnou vodou. Krystaly se oddělí, vysuší se, promyjí se petroletherem a získá se tak čistá sloučenina 2P (1.6,3 g, 87 %) ; t.t. 75-76 «C.
ftft ft ft • ••ft ·· ·· ft ftft • · · · · • · ·· · • ftft · • 4 «4 • ft ·· ft ftft ·
4 · 4 • · 4 4 · 4 ·
4· 44
Příklad 10
5-kyan-l-(3-(1 -p iperidy l~)f eny ljbenz imidazol (3 a i) . Směs
4-chlor~3-nitrobenzonitrilu (5,0 g, 27,4 mmol), sloučeniny 2a (4,8 g, 27,4 mmol) a triethylaminu (3,8 ml, 27,4 ml) v bezvodém NMP (5 ml) se zahřívá za míchání v proudu dusíku při 120 °C přes noc. Po ochlazení se směs vlije do vody (50 ml). Surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se sáním. Zpracováním s aktivním uhlíkem v refluxujícím ethanolu se získá čistý N-(3-1-piperidyl)f eny1)-4-kyan-2-nitroani1in (6,24 g, 71 %).
Tento meziprodukt (6,17 g, 19,1 mmol) se hydrogenujo v ethanolu za atmosferického tlaku s použitím Pd ( 5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru a získá se tak odpovídající diamin (5,6 g, 100 %), který se zpracovává 1 hodinu při 80 °C s kyselinou mravenčí (25 ml). Po ochlazení se směs vlije do vody (100 ml) a zalkalizuje se přídavkem nasyceného, vodného uhličitanu sodného. Produkt se odfiltruje a přečistí se zpracováním s aktivním uhlím v refluxujícím ethanolu a potom chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu a petroletheru (1 ; 1 obj./obj.) jako elučního činidla.
Výtěžek sloučeniny 3ai: 4,4 g (70 %); t.t. 106-108 °C.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-kyan-l-(3-(1-pyrro1idiny1)f enyl)benz imidazol (3a 2); t.t. 171-172 OC;
5-kyan-1-(3-(4-methyl-l-piperazinyljfenyljbenzimidazol (3aj); t.t. 177-179°C;
5-kyan-1-(3-(1-methy1-3-pi peridiny1)f enyljbenzimidazol55 ·· ·« • · · · • · · · «·· ··· ·· « φ « ·» • ·
9· ·· * · « • · »Μ • * · · · • · · · ·· ·· ·· ·· hydrochlorid (3aí); t.t. 158-160°C;
5-kyan-1 -(3-(4-morf o 1 inyl) feny Dbenzimidazol (3as); t.t. 163-165°C;
Příklad 11
5-formy1-1 -(3-(1-piperidiny1 Heny1)benzimidazol-oxim (3bi). K roztoku sloučeniny 3ai (3,83 g, 12,9 mmol) ve směsi kyseliny mravenčí (45 ml) a vody (15 ml) se přidá Raney Ni (2,14 g, kaše ve vodě). Tato směs se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a za míchání. Po ochlazení se směs /.filtruje přes celit a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný (1 M) . Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Koncentrát se nanese na krátký sloupeček silikagelu a eluuje se ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla se získá ve formě oleje 5-f ormy 1-1- (3-(l-piperidinyl')fenyl')benz imidazol (3,86 g, 100 %). Tento olej se rozpustí v refluxujícím ethanolu (15 ml). Přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,64 g, 38,0 mmol) a triethylamin (1,70 ml) a pokračuje se dalších 5 hodin v zahřívání při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zalkalizuje přídavkem triethylaminu. Přidá se voda a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, a vysušením se získá sloučenina 3bi (2,89 g, 70 %) ; t.t. 213-214 °C.
Obdobným způsobem, s použitím příslušných hydroxy1 aminů se připraví následující sloučeniny:
5-f ormy 1-1-13-( 1 -pyrro 1 idiny 1) f eny 1 benz imidazo 1-ox i tn (3b2): t.t. 242-244 °C;
v toto ·· ·· ·· toto·· ··· ···· ·· ·· ··· to toto · • to ·· toto toto ··»··· to · ···· ·· ···· ·«· ·· toto toto ··
5-formyl-1-(3-(4-methy1-1-piperazinyl)fenylbenzimidazol-oxim (3b3); t.t. 224-227 OC;
5-formy1-1-(3-(1-methy1-3-pi peridinyl)feny 1)benzimidazo1-oxim (3b4); t.t. 241-218 °C;
5-formy1-1-(3-(1-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-0-i sopropyl-oxim (3c); t.t. 127-128 °C; a
5-formy1-1-(3-(1-piperidinyl)fenyl)benz imidazo1-0-methyl-oxim (3d); t.t. 107-108 °C.
Příklad 12
5-acety1-1-(3-(í-acetylpi peraz in-4-y1)f enyl)benz imidazo1-oxim (3ei). Směs sloučeniny lb (0,75 g, 4,1 mmol) a 2d (0,9 g, 4,1 mmol) v bezvodém NMP (2 ml) se zahřívá přes noc v proudu dusíku při 80 °C. Po ochlazení se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního činidla a získá se tak ve formě oleje 4-acety1-N-(3-(1-acetylpiperazin-4-y1)feny1)-2~ni troani1in.
Uvedený olej se rozpustí v ethanolu (25 ml) a hydrogenuje se při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru. Výsledná směs se zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá kyselina mravenčí (5 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při 80 °C. Po ochlazení se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla se ·· · φφ φφ φφ φφ • ΦΦΦ ΦΦΦ ♦ · φ φ φ φ · φ ΦΦΦ · φ φ φ φ φ φφ φφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ β
ΦΦΦ· ΦΦΦ φφ φφ ·Φ φφ získá 5-acetyl-l-(3-(l-acetylpiperazinyl-4-al)fenyl)benzimidazo1 (0,53 g, 36 %); t.t. 112-114 °C.
Tento produkt se zpracuje s hydroxylaminem-hydrochloridem v ethanolu způsobem popsaným v příkladu 11 a získá se tak sloučenina 3ei (90 %) ; t.t. 240-242 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)fenylbenz imidazo1-oxim (3e2): t.t. 193-195 °C;
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-1-yl)f eny1benzimidazo1-O-ethy1-oxim (3fi); NMR (CDCI3, 500 MHz):
1,44 ppm (t, 3H), 2,43 ppm (s, 3H), 2,82 ppm (t, 2H), 2,92 ppm (m, 4H), 3,47 ppm (m, 4H), 3,83 ppm (t, 2H), 4,36 ppm (q, 2H),
7,07 ppm (m, 3H) , 7,53 ppm (t, lil), 7,59 ppm (d, 1H) , 7,86 ppm (d, 1H), 8,15 ppm (s, 1H), 8,20 ppm (s, 1H);
5-acetyl-l-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)f eny1)benzimidazol-Q-ethy1-oxim-hydrochlorid (3f2); t.t. 62-63 °C (olejovité krystaly);
5-acetyl-l-(3-(1-pyrrolidinyImethy1)fenyl)benz imidazo1-O-ethy1-oxim-hydrochlorid (3f3); t.t. 158-162 °C;
5-acetyl-l-(3-(4-methylhomopiperazi η-1-y1)benzimidazo1-O-ethyl-oxim-hydrochlorid (3f4); t.t. 147-151 °C;
5-acety 1-1.-( 3 - (1 -pyrro 1 id i ny 1) f eny 1) benz imidazo 1 -0-ethyl-oxim (3f5) ; t.t. 118-120 OQ;
5-acetyl-1-(3-(1-piper i d i ny1)f eny1)benz imidazo1-O-ethy158
Φ· ·· ·· • · ···· • ·Φ ·β
Β· · · · • · · ··· • « · · · · • · · · · ··* ·· »· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
-oxim (3fe); t.t. 88-89 °C;
5-acety1-1-(3-(1-methylpiperidin-3-y1)feny1)benzimidazo 1-Q-ethy 1-oxim-hydrochl orid (3f7); t.t. 112-114 °C;
5-acety1-1-(3-(1-methylp i peridin-3-y1)f eny1)benz imidazol -O-i sopropy 1-ox im-hydroch1or id (3gi); t.t. 48-55 °C; !H NMR (CDCH, 500 MHz): 1,37 ppm (d, 6H) , 1,75 ppm (qd, IH) ,
2,08 ppm (d, III) , 2,23 ppm (d, 111),2,34 ppm (s, 3H) , 2,54 ppm (m, III), 2,80 ppm (m, IH) , 2,87 ppm (s+m, 4H) , 3,64 ppm (t,
2H) , 3,80 ppm (m, III), 4,50 ppm (hept., III), 7,43 ppm (d, 2H) , 7,51 ppm (ro, 3H), 7,61 ppm (t, IH), 7,86 ppm (d, IH), 8,13 ppm (s, IH), 8,47 ppm (br., IH);
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)fenylíbe nz itn i dazo 1-O-isopropy 1-oxim-hydrochl orid (3g2) : t.t. Í65-169 °C.
5-acety1-1-(3-(4-acetylpiperazin-1-yl)feny1)benzimidazo1-0-isopropy1-oxim-hydrochlorid (3g3); t.t. 160-163 °C; a
5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-1-y1)f eny1)benzimidazo1-0-terč.butyl-oxim (3h); 'H NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,34 ppm (s, 9H), 2,25 ppm (s, 3H), 2,86 ppm (br., 2H), 2,98 ppm (br., 4H), 3,47 ppm (br., 4H), 3,82 ppm (br., 2H), 6,97 ppm (m, 3H), 7,44 ppm (m, 2H), 7,77 ppm (d, IH), 8,06 ppm (s, 2H) .
Příklad 12a
5-acety1-1 -Γ3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)feny 11benz imidazol-O-ethy1-oxim (3 f 8):
·« φ ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · · ·· * • · · · · · · · ······ • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
4-acetyl-Ν-(3-(3-pyridyl)feny1-2-nitroani1in: směs sloučeniny lb podle příkladu 1 (5 g, 27,3 mmol) a sloučeniny 2p podle příkladu 9a (4,62 g, 27,2 mmol) v suchém N-methyl-2-pyrro1idonu (10 ml) se míchá přes noc při 40-50 °C. Vzniklá pevná reakční směs se suspenduje ve směsi led-voda a zalkalizuje se přídavkem vodného uhličitanu sodného (1 M). Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 7,68 g sloučeniny 4 (85 %); t.t. 112-113 °C.
4-acety1-N-[3-(1-methylpyrid-3-ylium)f enyl]-2-ni troani 1in-methylsulfát (5):
4-acety 1-N-[3-(3-pyridyl)fenyl]-2-nitroani1in (4) (3,68 g, 11,05 mmol) v dimethylsulfatu (7,5 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá diethylether a směs se míchá dalších 30 minut. Produkt se odfiltruje a po vysušení se z í ská 4-acety1-N-[3-(1-methylpyrid-3-y1ium)f eny1]-2-ni troani 1 i n-me thy 1 sul f at (5) (4,9 g, 96,6 %); t.t. 118-125 °C.
4-acety1-N-[3-(1-methyl-1,2,3,6-tet rahydropyri d-5-y1)feny1]-2-nitroani1in (6):
K suspenzi 4-acetyl-N-[3-(l-methylpyrid-3-ylium)fenyl]-2-nitroani1in-methylsulfatu. (5) (4,9 g, 10,7 mmol) v methanolu (50 ml) se po částech a za míchání přidá tetrahydroboritan sodný (0,6. g, 16 mmol). Získaný roztok se míchá 1 hodinu a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a acetonu (4 : 1 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla. Výtěžek: 2,1 g (56 %).
5-acety1-1-[3-(1-methy1-1,2,3,6-t et rahydropyr id-5-y1)fenyljbenzimidazol (7):
• · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • ···· · ·· · ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · «· ·· ·· ·®
Směs 4-acety1-Ν-[3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)feny1]-2-nitroani1 inu (5) (1 g, 3 mmol), nonahydratu sirníku sodného (4,32 g, 18 mmol) a chloridu amonného (0,96 g, 18 mmol) v methanolu (50 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá olej (m/e : 321), který se míchá 4 hodiny v kyselině mravenčí (10 ml) při 80 °C. Získaná, směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a zfiltruje se. Filtrát se zalkalizuje přídavkem pevného uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Tento extrakt se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá ve formě oleje 5-acetyl-l-[3-(1-me thy1-1,2,3,6-te t rahydropyr id-5-yl)fenyl]benzimidazol (7). Výtěžek: 0,5 g (50 %), m/e: 331. Rozpuštěním malého vzorku tohoto oleje v ethanolu a přídavkem chlorovodíku v diethyletheru se vysráží hydrochlorid; t.t. 227-233 °C.
5-acetyl-l-[3-(l-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-y1)feny 1]benzimidazol-O-ethyl-oxim (3fβ) :
» ·· • · • · · · • »
99 9
9 99 9 ► · · 9 9 9 9
K roztoku 5-acetyl-l-[3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazolu (7) (volná baze výše uvedené látky) v ethanolu se přidá 0-e thy 1 -hydroxy 1 atni n-hydrochl or i d. Tato směs se. zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a ethanolu a získají se tak hygroskopické krystaly 5-acetyl-l-[3-(l-tnethyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-y1)feny1]benzimidazol-O-ethy1-oximu (3fs) ; t.t.138-143 oc, m/e 374.
Příklad 12b
5-acety1-1-f 3-(1-methylpiperidin-3-yl)f eny11benz imidazol
1) H2,Pd
2) HCOOH
K roztoku 4-acety1-N-[3-(1-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]-2-nitroani1 inu (6, příklad 12a) (lg, 3 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá katalytické množství paladia na aktivním uhlí a směs hydrogenuje přes noc při atmosferickém tlaku. Reakční směs se pak zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá koncentrovaná kyselina mravenčí (10 ml) a získaná směs se míchá přes noc při 80 °C. Přebytek kyseliny mravenčí se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve vodě a zalkalizuje se přídavkem pevného uhli63 • · · ♦ • · • · · · • ·· · ··· čítánu sodného. Extrakcí ethylacetátem a zpracováním extraktu s aktivním uhlím v ethanolu se získá 5-acetyl-l-[3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl]benzimidazo1 (9) (0,5 g, 50 %) ve formě oleje; m/e 333.
Příklad 13
5-(3-furanyl)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl)benz imidazol (3ii). Směs sloučeniny Ig (1,4 g, 5,2 mmol) a sloučeniny 2c (1,0 g, 5,2 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se zahřívá přes noc v proudu dusíku při 80 °C. Tato směs se vlije do směsi led-voda (50 ml) a zalkalizuje se přídavkem nasyceného vodného uhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan, methanol a vodný amoniak (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla. Výtěžek 4-jod-2-nitro-N-(3-(4-methylpiperazi η-1-y1)feny1)ani 1 inu: 1,32 g (58 %).
K roztoku výše uvedeného produktu (1,3 g, 2,97 mmol) ve směsi dimethoxyethanu (20 ml) a vody (10 ml) se přidá kyselina 3-furanylboritá (0,5 g, 4,45 mmol), uhličitan draselný (1,23 g, 8,91 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) (70 mg) a 1,3-propandiol (1,07 ml, 14,8 mmol). Získaná směs se míchá 6 hodin při 80 °C v proudu dusíku. Po ochlazení se směs zfiltruje. Filtrát se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethyl acetalu m. Spojené organické extrakty se μ remy jí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpařením do sucha se získá ve formě červeného oleje 4 -(3-furanyl) -2~nítro-N-~(3--(4-methylpiperazi η-1-yl)feny1)ani 1in (0,95 g, 85 %).
Tento olej se hydrogenuje v ethanolu při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlí) jako katalyzátoru a získá se tak 2-amino-4-(3-furany1)-N-(3-(464 to to • tototo • to • to • to · toto· · · · • · ·· ··
-methylpiperazin-l-y1)f enyl)ani 1in (0,6 g, 69 %), který se zpracovává 1 hodinu s refluxující kyselinou mravenčí (5 ml).
Po ochlazení se tento roztok vlije do směsi led-voda (25 ml) a přidá se až do alkalické reakce vodný hydroxid sodný (10 M). Směs se extrahuje ethylacetátem a dalším chromatografickým zpracováním na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1 obj,/obj.) jako elučního činidla se získá čistá sloučenina 3ii (0,23 g, 41 %); t.t. 129-130 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(3-furanyl)-1-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)feny 1)benz imldazo1 (3 i 2); t.t. 96-97 °C;
- (3. -; f u raný 1) -1-(3-(4-(2-hydr oxy et hy 1) p i p eraz i n_- 1 -y Li ~ f eny1)benz imi dazo1 (3is); t.t.137-140 °C;
5- (3-f'urany 1) -1 - (3- (4- (N, N-di e thy1karboxamidomethy1) piperazi n-1-y1)feny1)benz imidazo1 (3 i 4) ; t.t. 107-109 °C;
5-feny1-1-(3-(4-methylpiperazi n-1-yl)f eny1)benz imidazo1 (3j1) ; t.t. 131-132 θθ; a
5-feny1-1-(3-(1-methylpiperid i n-3-y1)f eny1)benz imidazol (3jz); t.t. 42-44 °C.
V případě sloučenin 3j1 a 3jZ se použije kyselina fenylboritá.
Příklad 14
5-(3-cyklopropy1-1,2,4-oxad i azol-5-y1)-1-(3-(1-methyl65 ·· 99 ► · ·
I · 9 9 ·
99 9 · • 9 · · 9 « • « ·· ·· piperidin-3-y1)fenyl)benzimidazo1-hydrochlorid (3k). K roztoku sodíku (0,1 g, 4 mmol) v bezvodém ethanolu (10 ml) se přidá sloučenina 4ai (viz příklad 16) (0,36 g, 1 mmol) a cyklopropylkarboxamid-oxim a směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Přídavkem roztoku bezvodého chlorovodíku v diethyletheru se vysráží produkt. Výtěžek sloučeniny 3k: 0,2 g (46 %); t.t. 184-190 °C.
Příklad 15
5-terc.buty1-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)feny1)benzinu dazo1-hydrochlorid (31). Směs sloučeniny lf (1,26 g, 6,9 mmol) a 2j (1,22 g, 6,4 mmol) v bezvodém NMP (2 ml) se zahřívá přes noc v atmosféře dusíku při 80 °C. K ochlazené reakční směsi se přidá vodný uhličitan sodný a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se zahustí a přečistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla. Získá se 4-terč.butyl-N-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)f enyl)-2-ni troani1in ve formě oleje. Uvedený olej se rozpustí v ethanolu (15 ml) a hydrogenuje při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru za získání odpovídajícího fenylendiaminu v kvantitativním výtěžku. K roztoku tohoto 2-amino-4-terc.butyl-N-(3-(1-methy1piper i din-3-y1)f eny1)ani 1 lnu v THF (5 ml) se přidá triethylortomravenčan (0,3 ml, 1,8 mmol) a katalytické množství pTSA. Vzniklá směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. K ochlazenému roztoku se přidá vodný uhličitan sodný (1 M) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje s roztokem chlorovodíku v diethyletheru a získá se «· ·· ·* ·· « · · φ « · ···· · · · · « « · · · · 4 · · · • · * · « • 4 ·4 44 ·· tak ve formě hygroskopické pevné hmoty sloučenina 31 (0,21 g, 63 %); t.t.přibli žně při 200 °C (při 70 °C se smršťuje); m/e: 347.
Příklad 16
5- (ethoxykarbony .1) -1 - (3- (1 -methylpiperidin-3-yl) f eny 1)benz imidazo1-hydrochlor id (4ai). Směs sloučeniny Ic (5,7 g, 25 mmol), 2j (3,8 g, 20 mmol) a uhličitanu draselného (3,45 g, 25 mmol) se zahřeje na 70 °C v proudu dusíku. Získaná tavenina se míchá při 70 °C přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Vodná fáze se zalkalizuje přídavkem vodného hydroxidu sodného (4 M) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá ethyl-4-(3-(1methylpiperidin-3-yl)feny1amino)-3-nitrobenzoat (7,5 g, 98 %) ve formě oleje.
Výše uvedený olej se rozpustí v ethanolu (150 ml) a hydrogenuje se za normálního tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlí) jako katalyzátoru. Získaný feny1endiamin se zpracovává s kyselinou mravenčí (25 ml) 4 hodiny při 80 °C.
Pak se přebytek kyseliny mravenčí odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (1 M) a ethylacetát. Organická fáze sc zahustí a čistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a acetonu (4:1:1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla a zpracováním zbytku s roztokem bezvodého chlorovodíku v diethyletheru (2 M) se získá ve formě hygroskopické pevné hmoty sloučenina (4ai), 5-(ethoxykarbony1)-1-(3-(1-methylp i perid in-3-y1)f eny1)benz imidazo1-hydroch1orid (2,8 g, 35 %). ‘H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,43 «« ·* · * ··
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9
9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 9 9 ·* ppm (t, 3H) , 1,47 ppm (m, IH), 1,83 ppm (m, 2H), 2,00 ppm (m,
2H), 2,06 ppm (t, IH), 2,34 ppm (s, 3H) , 2,98 ppm (m, 3H),
4,40 ppm (q, 311), 7,37 ppm (m, 311), 7,50 ppm (m, 2H), 8,05 ppm (d, IH) , 8,17 ppm (s, IH), 8,58 ppm (s, IH).
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyl)benzimidazol (4a2); t.t. 86-87°C;
5-(ethoxykarbony1)-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-y1)f eny1)benz i midazo1-hydrochlor id (4a3); t.t. 233-236 °C;
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(1-acetylpiperazin-4-yl)f eny 1) benz imi dazo 1 (4az,); t.t. 155-156 °C;
5- (ethoxykarbonyl )-1-(3-(4- (me t ho xy karbony ltne thy 1) piperaz in-1-y1)f eny1)benz imidazo1-hydrochlorid (4a5); t.t. 185-186 °C; a
5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-(ethoxykarbony1methyl)piperazin-l-yl)fenyl)benz imidazo1-hydrochlor id (4a6); t.t. 196-200 OC.
Příklad 17
5-(2-(ethoxykarbonyl)etheny1)-1-(3-(1-piper idy1)fenyl)benzimidazo1 (4bi). K suspenzi hydridu sodného (70 mg, 60% disperze v minerálním oleji) v bezvodém toluenu (5 ml) se přidá triethy1fosfonoacetat (0,33 ml, 1,64 mmol) přičemž teplota se udržuje při 30-35 °C. Po přídavku se pokračuje v míchání dokud se nevytvoří čirý roztok (asi 15 minut). Pak se po kapkách při 20-30 °C přidá roztok 5-formy1-1-(3-(168 ·«· 00« 0000 0 0 00 000 0000 0 0 00 00 00 000 000 0 0 0000 · 0
-piperidinyl)feny1)benzimidazolu (0,5 g, 1,64 mmol), připravený podle příkladu 11 v bezvodém toluenu (2 ml). Po přídavku se tato směs míchá při teplotě místnosti 15 minut potom při 60-65 °C dalších 15 minut. V míchání se pak pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs dekantuje, získá se tak gumovitý zbytek, který se extrahuje několikrát toluenem. Spojené dekantáty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se trituruje s petroletherem a získá se tak sloučenina 4bi (0,38 g, 61 %); t.t. 85-87 «O.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(2-( ethoxykarbonyl )etheny1)-1-(3-( 4-tne thy lpi peraz i n-1-y1)feny 1)benz1 midazo1 (4b2); t.t. 133-134 °C;
5-(2-(ethoxykarbonyl)etheny1)-1-(3-(4-morf olinyl)f eny1)benzimidazol (41η) ; t.t. 197-200 °C;
5-(2-(methoxykarbonyl)etheny1)-1-(3-(4-methylpiperaz i n-l-yl)fenyl)benzimidazol (4ci); t.t. 138-140 °C; a
5-(2-(me thoxykarbony1jetheny1)-1-(3-(4-morf o 1iny1)f eny1)benzimidazol (4c2); t.t. 137-139 °C.
V posledních dvou přípravách se použije methy1diethy 1f os f onoace tat.
Příklad 18
5-(methoxykarbony 1)-1~(3-(1-acetylp iperaz i n-3-y1)f eny1)benzimidazol (4di). K roztoku rnethyl-4-chlor-3-nitrobenzoatu (2,0 g, 9,28 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se přidá sloučenina • 9.
* to • « » • to toto • toto « • ·· · to to·· ·♦· • · toto to·
2d (2,03 g, 9,28 mmol) a triethylamin (1,3 ml, 9,28 mmo1).
Tato směs se zahřívá při 80 °C za míchání přes noc. Ochlazený roztok se vlije do směsi led-voda (50 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se trituruje s petro1 etherem a získá se tak me thy1-4-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)anilino)-3-ni trobenzoat__(3,14 g, 85 Z) ve formě červených krystalů.
Te.nto meziprodukt se rozpustí v methanolu (50 ml) a hydrogenuje se za atmosferického tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru za získání odpovídající diaminové sloučeniny (2,8 g, 96 %).
K roztoku tohoto diaminů v THF (50 ml) se přidá triethylortomravenčan (2,5 ml, 15,2 mmol) a katalytické množství pTSA. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodný uhličitan sodný (1 M) a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla. Výtěžek sloučeniny 4di : 5,52 (53 %) ; t.t. 189-191 <>C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(methoxykarbony1)-1-(3-(4-me thy1p iperazi n-1-y1) f eny1)benzimidazol (4d2); t.t. 119-121 °C;
4-(methoxykarb qn y1) — 1 — (3 —(4-me thoxykarbonylmethy1)piperazin—1—yl)benzimidazo 1 (4d3)- NMR (CDCI3, 500 MHz): 2,90 ppm (br., 4H), 3,35 ppm (br., 6H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,90 « to • toto • « • •toto · ·· • to toto » to to · · to to > ···· · ·· · ► ·· ·· ··· ··· · · · · · ♦ · ·» ·♦ to· ppm (t, IH) , ppm (s, 3H) , 6,91 ppm (m, 211) , 6,95 ppm (d, IH) , 7,39 IH), 7,48 ppm (d, IH) , 7,99 ppm (d, IH), 8,11 ppm (s,
8,51 ppm (s, IH);
5-(methoxykarbonyl1 -1-(3-(4-(Ν,N-di ethylkarboxamidome thy 1 ) piperaz in- 1-y 1) f eny 1 benz imidazo 1 (4d/,); ΠΙ NMR (CDCI3, 500 MI-Iz): 1,18 ppm (t, 3H) , 1,26 ppm (t, 3H) , 2,90 (br., 4H) ,
3,42 ppm (m, III), 3,99 ppm (s, 3H) , 6,98 ppm (překryté d+s,
2H) , 7,04 ppm (d, IH) , 7,56 ppm (d, lil), 8,07 ppm (d, IH) ,
8,20 ppm (s, IH), 8,60 ppm (s, IH); a
5-(methoxykarbonyl)-1-(3-(4-morf o 1inyl)f eny1)benz imidazol (4d5); t.t. 150-152 OC.
Příklad 19
5- (i sopropy 1 oxykarbony 1 )-1-(3-(1-piperidiny l)fenyl~)benzimidazol (4ei). Ke směsi isopropyl-4-chlor-3-nitrobenzoatu (3,0 g, 12,3 mmol) a sloučeniny 2a (2,16 g, 12,3 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se přidá triethylamin (1,71 ml, 12,3 mmol) a směs se míchá přes noc při 80 °C v proudu dusíku. Ochlazená směs se pak rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Vodný extrakt se zalkalizuje přídavkem vodného hydroxidu sodného (12 M) a extrahuje se ethylacetátem. Tento organický extrakt se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petřoletheru (1 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se tak 3-nitro-4-(3-(1-pi perídiny1)ani 1ino)benzoát (2,55 g, 54 %) ve formě červeného oleje. Tento meziprodukt se rozpustí v v ethanolu (50 ml) a hydrogenuje se při atmosferickém tlaku. Výsledný diamin se zpracovává s kyselinou mravenčí (25 ml) hodinu při 80 °C. Pak se reakční směs vlije do vody (100 ml)
• 9 » 9« 09 99 99
• 9 9 · 0 9 • 0 « 9
9 9 0 9 9 9 9 9 9 9
9
9 9 0 9 9 9 9
999 9 9 99 99 9 0 99 99
a zalkalizuje se přídavkem vodného hydroxidu sodného (10 M). Surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Přečistí se zpracováním s aktivním uhlím v refluxujícím 2-propanolu a s následnou triturací s diethyletherem. Výtěžek sloučeniny 4ei: 1,27 g (53 %) ; t.t. 160-161 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(methoxykarbonyl)-1-(3-(4-methylpiperaz in-l-y1)f eny1)benzimidazol (4d 2) ; t.t. 119-121 0 C;
4- (me thoxykarbony1)-1-(3-(4-methoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)benzimidazol (4d3); Hí NMR (CDC13, 500 MHz): 3,35 ppm (br., 6H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,90 ppm (s, 3H), 6,91 ppm (m, 2H), 6,95 ppm (d, IH), 7,39 ppm (t, IH), 7,48 ppm (d, IH), 7,99 ppm (d, IH), 8,11 ppm (s, IH), 8,51 ppm (s, IH);
5- (methoxykarbony1)-l-(3-(4-(N,N-diethylkarboxamidomethyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (4d/t). NMR (CDC13, 500 MHz): 1,18 ppm (t, 3H), 1,26 ppm (t, 3H), 2,90 (br., 4H) ,
3,42 ppm (m, IH), 3,99 ppm (s, 3H), 6,98 ppm (překryté d+s,
2H), 7,04 ppm (d, IH), 7,56 ppm (d, IH), 8,07 ppm (d, IH),
8,20 ppm (s, IH), 8,60 ppm (s, IH); a
5-(me thoxykarbony11 -1-(3-(4-morf oliny1)f enyl)benzimidazol (4ds); t.t. 150-152 OC.
Příklad 19
5-(i sopropy1oxykarbony1)-1-(3-(1-piperidiny1)f eny1)benz imidazol (4ei). Ke směs i isopropyl-4-chlor-3-nitrobenzoatu (3,0 g, 12,3 mmol) a sloučeniny 2a (2,16 g, 12,3 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se přidá triethylamin (1,71 ml, ·
4 *
·· 4 • 4 44 ·· 44
4 4 4 4 4 4 · 444 · ·· · « 4 4 4 4 4 444 444 • 4 4 4 · 4
44 44 44 44
12,3 mmol) a směs se míchá přes noc v proudu dusíku při 80 °C. Ochlazená směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická fáze se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Vodný extrakt se zalkalizuje přídavkem vodného hydroxidu sodného (12 M) a extrahuje se ethylacetátem. Tento organický extrakt se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (1 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se tak isopropyl-3-nitro-4-(3- (1-piperidiny1)ani 1 i no)benzoat (2,55 g, 54 %) ve formě červeného oleje. Tento meziprodukt se rozpustí v ethanolu (50 ml) a hydrogenuje se při tlaku místnosti. Získaný diamin se zpracovává s kyselinou mravenčí (25 ml) 1 hodinu při 80 °C. Pak se reakční směs vlije do vody (100 ml) a zalkalizuje se přídavkem vodného hydroxidu sodného (10 M). Surový produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Přečistí se zpracováním s aktivním uhlím v refluxujícím 2-propanolu s následnou triturací s diethyletherem. Výtěžek sloučeniny 4ei:
,27 g (53 %); t.t. 160-161 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(isopropy 1oxykarbony1)-1-(3-(1-pyrrolIdiny1)fenyl)benzimidazol (4e2); t.t. 170-172 °C;
5-(i sopropy1oxykarbony1)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)feny1)benzimidazol (4e3); t.t. 110-111 °C; a
5- (i s opropy 1 oxykarbony 1) - .1 - ( 3- (4-morf o 1 i. ny 1) f eny 1) benz im i dazo 1 (4e/t); t.t. 173-174 °C.
Příklad 20
ΦΦ φ · φ
• • φ · φ φ · • φφφ • Φ φφ φφ φφ φφφ · I Φ · φ φ φφφ φ φ φ · • φ φ φ φ φφφ φφφ • ΦΦΦ φ φ φφ φφ φφ ··
5-(cyklopropy1methyloxykarbonyl) -1-(3-(í-methylpiperidin3—y1)fenyl)benzimidazol (4f). K roztoku sloučeniny 4ai (1,5 g, 3,8 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá vodný hydroxid draselný (10 ml, 2 M) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zneutralizuje přídavkem kyseliny octové. Získaná aminokyselina se odfiltruje a vysuší se. Tento produkt se suspenduje v toluenu (100 ml). Přidá se thiony 1chlorid (3 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny při 80 °C. Ochlazená stněs se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje v bezvodém THF (60 ml).
K části výše uvedené suspenze (20 ml) se přidá cykIopropylmethano1 (0,8 ml, 10 mmol) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (1 M) a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se trituruje s petro1 etherem a získá se tak sloučenina 4f (30 mg, 7 %)9 t.t. 111-113 °C
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(benzyloxykarbonyl)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)fenyljbenz imi dazo1-hydrochlor id (4g); t.t. smršťuje se při 90 °C; M/e: 425; a
5-(3-piko1yloxykarbonyl)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)f eny1)benz imi dazo1 (4h); !H NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,45 ppm (m, IH) , 1,8 ppm (br., 2H) , 2,1 ppm (br., 3H), 2,4 ppm (br., 3H) , 3,0 ppm (br., 3H), 5,36 ppm (s, 2H), 7,3 ppm (více signálů,
4H), 7,45 ppm (t, 2H), 7,77 ppm (d, IH), 8,01 PPm (d, IH), 8,12 ppm (s, IH), 8,55 ppm (d, IH), 8,57 ppm (s, 1 Η) , 8,69 ppm (s, IH).
Φ
Φ
ΦΦΦΦ
Φ
Φ
ΦΦΦ
ΦΦ
Φ
ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Příklad 21
5-(2-(dimethylaminomethyl)oxykarbony 1-1-(3-(1-acety1piperazin-4-y1)fenylbenzimidazol (4i). K roztoku 2-(dimethylamino)ethyl-4-chlor-3~nitrobenzoatu (2,5 g, 9,1 mmol) a sloučeniny 2d (2,0 g, 9,1 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se přidá triethylamin (1,3 ml, 9,1 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při 80 °C. Ochlazená směs se pak vlije do směsi led-voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty se pak vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu a methanolu (9 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla a získá se tak
2-(dimethy1ami no)ethy1-3-ni tro-4-(3-(1-acety1piperaz in-4-y1)ani 1 i no)benzoát (1 g, 24 %). Tento meziprodukt se rozpustí v ethanolu (50 ml) a kvantitativně se hydrogenuje při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru. Získaný diamin se rozpustí v THF (50 ml) a přidá se triethylortomravenčan (0,7 ml, 4,2 mmol) společně s katalytickým množstvím pTSA. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezí vodný uhličitan sodný (1 M) a etyhacetat. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku, a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1) jako elučního prostředku.
Produkt izolovaný z eluátu se zpracuje s aktivním uhlím v refluxujícím ethanolu a a takto zpracovaný produkt se trituruje s petroletherem za výtěžku sloučeniny 4i (0,18 g, 20 %) 9 t.t. 101-103 OC.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučenina:
• 4
4
44 «
44
4 4
4 «
4 4 4«
4 4 4 4
4 4 4 ·4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
5-((2-(d imethylamino)ethy1)oxykarbonyl)-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol
(4 j) . ' II NMR (CDC1 3 , 5 00 MH z) : 1 ,29 ppm (t, 3 Η), 2,44 ppm (s,
6H) , 2,77 ppm (t, 4H) , 2,88 ppm (t, 2H) , 3,28 ppm (s , 2H) ,
3,3 3 ppm (t, 4H) , 4,21 ppm (q, 2H) , 4,54 ppm (t, 2H) , 6,94 Ppm
(d, IH) , 6,96 ppm (s , IH) , 7,02 ppm (d, IH) , 7,44 ppm (t, IH) ,
7,55 ppm (d , ni), 8,06 ppm (d, IH) , 8, 17 ppm (s, IH), 8,58 ppm
(s , lil) .
Př í k lad 2 2
5-((N,N-d i e thy1karboxamido)me thy1oxykarbony 1)-1-(3-(4-e thoxykarbonyIme thy1)-pi peraz in-l-yl)f eny1)benz imi dazo1, (4ki) a 5-((Ν,N-diethylkarboxamido)-methyloxykarbonyl)-l-(3-(1-acetylpi peraz in-4-yl)f eny1)benz imidazo1 (4k2) Tyto sloučeniny se připraví z (N,N-diethylkarboxamido)methyl-4-chlor-3-nitrobenzoatu (íh) a odpovídajících sloučenin 2e a 2d způsobem uvedeným v příkladu 21.
Sloučenina lh se připraví se připraví následujícím způsobem: k roztoku kyseliny 4-chlor-3-nitrobenzoové (5,0 g, 24,8 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) se přidá jodid sodný (0,37 g, 2,5 mmol), triethylamin (6,9 ml, 49,6 mmol) a 2-chlor-N,N-diethylacetamid (3,4 ml, 24,8 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se tato směs vlije do směsi led-voda (100 ml) a odfiltruje se olejovitá sraženina, která se znovu rozpustí v ethyiacetátu. Tento roztok se vysuší síranem sodným a odpařením do sucha se získá sloučenina lh (7,46 g, 96 %) ve formě žlutého oleje.
Příklad 23
Kyselina 4-fluor-3-ni trof eny1 octová (li). Suspenze .· · • ·· · • ·· ·· ·· • «to « • ·· · ··· ··· • to • to to· kyseliny 4-f1uorfeny1octové (10,0 g, 64,9 mmol) v koncentrované kyselině sírové (100 ml) se ochladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina dusičná (4,5 ml, 65 mmol), přičemž teplota se udržuje na 0-5 °C. Po přídavku se směs vlije do směsi led-voda (400 ml). Sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a vysušení za pomocí odsávání se získá sloučenina li (9,11 g, 70 %).
Příklad 24
5-(methoxykarbony1methy1)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)f enyl)benzimidazol-hydrochlor Id (41i). K suspenzi sloučeniny li (3,0 g, 15,1 mmol) v bezvodém NMP (2 ml) se přidá sloučenina 2c (2,88 g, 15,1 mmol) a triethylamin (2,1 ml, 30,2 mmol). Tato směs se míchá přes noc v proudu dusíku při 80 °C. Ochlazená směs se vlije do směsi diethyletheru a petroletheru (100 ml, 1 : 1 obj./obj.) čímž se oddělí olejovitá spodní vrstva. Tato směs se dekantuje, olej se rozpustí v dichlormethanu, nechá se projít silikagelem a eluci pomocí směsi dichlormethanu a methanolu (4 : 1 obj./obj.) se získá
3-ni tro-4-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino)fenyloctové kys e1 i na (1,63 g, 29 %). Tato kyselina (0,64 g, 1,73 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml). Tato směs se zahřívá 4 dny při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 :10:1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla a získá se tak ester (0,47 g, 71 %) ve formě červeného oleje. Tento olej se hydrogenuje v methanolu při tlaku místnosti s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru a získá se tak odpovídající diamin (0,38 g). Uvedený diamin se zpracovává s triethylortomravenčanem (0,35 ml, 2,14 mmol) a s to ·· ·· ·· ·· ·>·· ··· · · to to • « · ···· to «to to • ··· ·· ·· ··· ··· • · ·♦·· · * ···· ··· ·· ·· ·♦ ·· katalytickým množstvím pTSA v THF (5 ml) 30 minut při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (1 M) a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se, a eluuje se ze sloupce silikagelu směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 :10:1 obj./obj./obj.). Produkt se vysráží jako hydrochlorid přídavkem roztoku bezvodého chlorovodíku v diethyletheru k eluátu. Výtěžek sloučeniny 41i: 0,2 g (41 %); t.t. 140-142 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-(ethoxykarbonylme thy1)-1-(3-(4-methy1p iperaz in-l-y1)fenyl)benzimidazo1-hydrochlorid (412); t.t. 180-182 °C;
5-(methoxykarbonyl )-l-(3-(4-morfol inyl) fenyl) benz imidazol-hydrochlorid (4I3); t.t.164-165 °C. Připraví se ze sloučenin li a 2o; a
5- (ethoxykarbony 1)-1-(3-(4-morfo 1inyl)fenyl)benzimidazol-hydr o chlorid (4I4); t.t.168-169 °C. Připraví se ze sloučenin li a 2o; a
Příklad 25
5-((l-methylpyrroli din-2-yl)methoxykarbony 1)-1-(3(4-(e thoxykarbonylme thyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (4m) se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 21 z (l-methylpyrrolidin-2-y1)methy1-4-chlor-3-nitrobenzoatu a sloučeniny 2e. Mí NMR (CI)C13, 500 MHz): 1,10 ppm (t, 3H) , 1,66 ppm (br., 2H), 1,78 ppm (br., IH), 1,94 ppm (br., III), 2,29 ppm (br., IH), 2,43 ppm (s, 3H), 2,60 ppm (t, 4H), 2,70 ppm (br., IH), 3,10 ppm (překryté s, 2H a br., IH), 3,15 ppm (t, 4H), 4,02 ppm (q, 2H), 4,28 (br., 2H), 6,75 ppm (d, IH), 6,78 • · « • · ·· • · • r • · • ·· · ··· ·· ·« • · • · ♦ · • · · • · · «· · · ·· ·· · 0 ♦ · * · ·· · ··· • · »· ·· ppm (s, IH), 6,83 ppm (d, IH), 7,24 ppm (t, IH), 7,36 ppm (d, IH), 7,87 ppm (d, IH), 7,98 ppm (s, IH), 8,38 ppm (s, IH).
Příklad 26
5-acety 1-1-(3-(1-methy1-4-piperidy1oxykarbony1)f enyl)benzimidazo1-0-isopropy1-oxim (5ai). Směs sloučeniny lb (11,0 g, 60,2 mmol), ethy 1-3-aminobenzoatu (9,9 g, 6,2 mmol) a triethylaminu (8,34 ml, 60,2 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se zahřívá 4 hodiny za míchání v proudu dusíku při 130 °C. Ochlazená směs se vlije do směsi led-voda (100 ml). Přidá se ethanol (10 ml) a směs se míchá až do proběhnutí krystalizace. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá ethy1-(4-acety1-2-nitrofenyl)aminobenzoat (19,1 g, 97 %).
Tento ester se kvantitivně hydrogenuje ve směsi ethanol (400 ml) a dichlormethan (100 ml) s použitím Pd (5 % na aktivním uhlí) jako katalyzátoru. Vzniklý diamin se zahřívá 1 hodinu v kyselině mravenčí (100 ml) při teplotě zpětného toku.
Ochlazená směs se vlije do směsi led-voda (400 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 5-acetyl-1-(3-ethoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (16,4 g, 91 %).
Výše uvedený ester (10 g, 32,5 mmol) se rozpustí v dimethoxyethanu (200 ml) a přidá se vodný hydroxid sodný (100 ml, 1 M). Tato směs se zahřívá 1 hodinu při 80 °C a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí směsí led-voda (100 ml) a směs se zneutralizuje přídavkem ledové kyseliny octové. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 5-acety 1 -1-(3-karboxyfenyl)benzirnidazol (7,56 g, 83 %) .
Tato kyselina (4,66 g, 16,64 mmol) se suspenduje v bezvodém THF prostém peroxidů (50 ml) a zahřeje se na teplotu • ft • ft ftft · «
• · · · · • · · ft » · • · · · • ft ftft • ftft <
ft ftft · ·*· ftftft zpětného toku. Ve třech podílech se během 3 hodin přidá karbonyldiimidazol (5,4 g, 33,28 mmol). V zahřívání při teplotě zpětného toku se pokračuje přes noc. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a triturací zbytku s diethyletherem se získá surový 5-acety 1-1-(3-karboxyimidazolid)feny1)benzimidazo1 (6,9 g), který je kontaminovaný imidazolem a karbonyldiimidazolem.
K roztoku l-methyl-4-hydroxypiperidinu (1,06 ml, 9,1 mmol) ve směsi bezvodého THF (5 ml) a bezvodého DMF (5 ml) se přidá při teplotě místnosti hydrid sodný (0,36 g 60% disperze v minerálním oleji, 9,1 mmol). Jakmile přestane uvolňování vodíku, přidá se výše uvedený surový imidazolid (1,5 g) a směs se zahřívá přes noc při 40 °C. Ochlazená směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje THF. Spojený filtrát promývací podíly se zředí vodou a extrahují se ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zahustí se odpařením rozpouštědla, a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s použitím dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla. Tímto způsobem se z í s ká 5-acetyl-l-(3-(1-methy1-4-pi peridyloxykarbony1)fenyl)benzimidazo1 (0,56 g, 33 %), který se pak zpracovává přes noc s hydrochloridem O-i sopropy 1 hydroxy 1 ami nu (0,17 g, 1,52 mtnol) v refluxujícím ethanolu (5 ml). Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethan, methanol, vodný amoniak (90 : 10 ; 1 obj./obj./obj.) poskytne čistou sloučeninu 5ai (80 mg); t.t. 106-107 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-acety1-1-(3-(1-methy1-3-pi peridyloxykarbonyl)fenyl)~ benz imidazo1-0-i sopropyl-oxim (5a2); t.t. 83-84 °C; a ·· « ·« *· ·· ·· »·»« ·*· ·«·· * · · · ··» · · · · • ··· » · ·· ··· »·· • · · · · » · « ·«»«··« ·» ·· ·· ··
5-acetyl-l-(3~(2-pikolyloxykarbonyl)feny1)benzimidazoΙΟ- i sopropy1-oxim (5a3); t.t. 104-106 °C.
Příklad 27
5-acetyl-.1-(3-( 1-me thy lp i per id i n-3y 1) fenyl) benz imidazo 1 se připraví způsobem uvedeným v příkladu 12. Z tohoto ketonu se s použitím standardních podmínek zpracováním s příslušnými O-alkylovanými hydroxy1aminy připraví následující O-alkylováné oximy:
5-acety1-1-(3-( 1-methy 1 p i p e r_l din-3-yl) fenyl)benzimidazo1-0-(ethoxykarbonylmethyl)oxim-hydrochlorid (5bi); t.t. 73-75 °C;
5-ace ty 1- .1- ( 3-- (l-methylpiperidin-3-yl) feny1)benzimidazo1-0-(methoxykarhony 1methyl)-oxim (5b2); t.t. 104-106 °C; a
5-acetyl-l-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl)benz imidazo1-O-(methoxykarbonyl-(dimethyl)methyl)-oxim (5b3); t.t. 113-115 oc.
Příklad 28
5-acety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz i η-1-yl)feny1)benz imidazo1 se připraví způsobem uvedeným v příkladu 12. Z tohoto ketonu se s použitím standardních podmínek zpracováním s příslušnými 0-alkyl.ovanými hydroxylaminy připraví následující O-alkylované oximy:
5-acety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-l-y1)f eny1)benzimidazol-0-(methoxy-karbonyImethy1)-oxim (5ci); t.t.
·· · toto toto ·· ·· toto·· to · · toto·· • · · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ··· ·«· • · ···· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
117-119 OC;
5-acetyl-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)fenylbenz imidazo1-0-(ethoxy-karbonylmethyl)-oxim-hydrochlorid (5c2); Ή NMR (CDCla, 500 MHz): 1,23 ppm t, 3H), 2,36 PPm (s, 3H), 2,66 ppm (t, 2H), 2,74 ppm (br., 4H), 3,30 ppm (t, 4H), 3,67 ppm (t, 2H), 4,17 ppm (q, 2H), 4,70 ppm (s, 2H), 6,92 ppm (m, 3H), 7,37 ppm (t, IH), 7,43 (d, IH), 7,67 ppm (d, IH), 8,01 ppm (s, IH), 8,05 ppm (s, IH); a
5- acct y 1 -1 - ( 3- (4 - (2-hydrox.ye thy 1) piperaz i n- 1 -y 1J f_e_nyj)_r_ b_c n Z i n»Á <la z o 1-0- (e thoxy-karbony 1 (dimethy 1) met hy 1-oximhydrochl or i d (5c3); NI NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,16 ppm (t,
3H), 1,52 ppm (s, 6H), 2,32 ppm (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 3,33 ppm (t, 2II) , 3,60 ppm (d, 2H) , 3,81 ppm (s, 2H) , 3,96 ppm (d, 2H) , 4,12 ppm (q, 211) , 7,22 ppm (d, IH) , 7,2S ppm (d, IH) , 7,40 ppm (s, IH), 7,78 ppm (d, IH), 7,86 ppm (d, IH), 8,08 ppm ppm (s, IH), 9,73 ppm (s, IH), 11,00 ppm (br., IH).
Příklad 29
5-acety 1-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethyl)plperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-oxim (5di), se připraví ze sloučenin lb a 2e za podmínek uvedených v příkladu 12; t.t. 154-156 °C; a
5-acetyl-1-(3-(4-(ethoxykarbonyImethy1)piper idi η-1-yl)feny 1)benzimidazo1-O-ethy1-oxim (5d2); t.t. 119-120 °C, sloučenina se připraví obdobným způsobem.
Příklad 30
5-ace ty1-1-(3-(1-acetylpiperaz in-4-y1)f eny1)benz imidazol a 5 -ac e t y 1 — 1. — (3 ·- C 4-mo r f o 1 inyl) fenyl) benz im ί dazo 1 se připraví ···· to * ··· ·· způsobem podle příkladu 12, Z těchto ketonů se zpracováním s příslušnými 0-a1ky1hydroxylaminy s použitím standardních podmínek připraví následující O-alkylované oximy:
5-acety1-1-(3-(1-acetylpiperazin-4-yl)f eny1)benz imidazol0-(methoxykarbony 1(dimethyljmethyl)-oxim (5ei); t.t. 119-120 OC;
5-acety1-1-(3-(1-acety lpi peraz in-4-y1)f eny1)benz imidazoΙΟ-(me t ho xykar bony lme thy 1 )-oxlm (5e2); t.t. 137-139 °C; a
5-a cet yl-1- (3- (4-mor f o 1 i ny 1) f eny 1.) benzimidazol-O- (methoxy karbony line thy 1) -oxi m (5e3); t.t. 149-150 °.
Příklad 31
5-acety1-1-(3-(4-me thoxykarbonylmethy1)piperaz i n-1-y1)fenyl)benzimidazo1-0-isopropyl-oxim (Sfi). K roztoku 5-acety1-1-(3-(1-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazolu (viz příklad 12) (8,3 g, 23,0 mmol) v dimethoxyethanu (140 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (70 ml, 1 M) a směs se zahřívá přes noc při 80 °C. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se zahustí a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) jako elučního činidla. Zahuštěný eluát se trituruje s diethyletherem a získá se tak 5-acety 1-1-(3-piperazi η-1-y1)feny1)benzimidazo1 (4,81 g, 65 %) ve formě červených krystalů. Tento produkt (2,0 g, 6,25 mmol) se rozpustí v refluxujícím ethanolu (20 ml). Přidá se hydrochlorid O-isopropy1hydroxylaminu (0,7 g, 6,25 mmol) a pokračuje se v zahřívání při teplotě zpětného toku po 5 hodin. Reakční. směs se pak odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ··· ··· • · • · · · vodný hydroxid sodný (1 M) a dichlormethan. Organická fáze se vysuší a zahustí se, a eluuje se přes sloupec silikagelu směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) čímž se získá 5-acetyl-1-(3-(1-piperaz iny1)f enyl)benzimidazo1-0-i sopropy1-oxim (1,75 g, 74 %) . Tento produkt se alkyluje methylbromacetatem v bezvodém DMF v přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti a získá se tak sloučenina 5fi (0,48 g, 77 %) ; t.t. 120-121 °C.
Alkylací s diethy1ethoxymethy1enmalonatem se získá 5-ačety 1-1-(3-(4-(2,2-bi s(ethoxykarbonyl)ethenylpiperaz in-1-y1)feny1)benz imidazol-Q-i sopropy1-oxim (5Í2); t.t. 128-129 OC.
Příklad 32
5-f ormyl-l-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol a 5-formy1-1-(3-(4-morfo 1inyl)fenyl)benzimidazo1 se příprav! způsobem uvedeným v příkladu 11. Kondenzací těchto aldehydů s O-(methoxykarbonyl(dimethy1)methy1)hydroxylaminem za standardních podmínek se získají:
5-formy1-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)f enyl)benz imidazoΙΟ- (met ho xy kar bony 1 (dimethy1)methy1)-oxim-hydrochlorid (5gi); t.t. 199-201 OC; a
5-f ormy .1- .1- (3- (4-morf o 1 iny 1) f eny 1) benz imidazol-O-(met h o x. y k a r b o n y 1 d i methy 1)-methy 1 )-oxim-hydrochlorid (5 g 2) ; t.t. 175-177 oc.
Příklad 33
5-(5-i soxazo1yl)-1-(3-(methoxykarbony1)f eny1)benz imidazo1 • · · · 4 ·· • · · 4 4 • 4· 4 4 4 • · • 4 44 (6ai). K suspenzi 5-acety1-1-(3-(methoxykarbony1)feny1henzimidazolu (připraví se způsobem analogickým způsobu podle příkladu 26) (0,6 g, 2,04 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se přidá dimethylacetal dimethylformaldehydu (0,43 ml, 3,24 mmol) a směs se zahřívá přes noc v proudu dusíku při 120 °C. Ochlazená směs se vlije do směsi led-voda (25 ml), sraženina se odfiltruje a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla se získá 5-(3-dimethylaminopropenoy1)-1-(3-ethoxykarbony1)f eny1)benz imi dazo1 (0,44 g, 62 %).
Výše uvedený' meziprodukt (0,42 g, 1,2 mmol) se suspenduje v methanolu (10 ml) a přidá se hydrochlorid hydroxy1aminu (0,21 g, 3 mmol). Tato směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se vlije do směsi led-voda a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel s použitím ethylacetátu jako elučního činidla a získá se tak sloučenina 6ai (0,2 g, 52 %); t.t. 190-191 θθ.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučenina:
5-(5-isoxazolyl)-l-(3-ethoxykarbony1)fenyl)benzimidazol (6a2); t.t. 156-157 θθ.
Příklad 34 l-(3-ethoxykarbonyl) f eny 1-5-feny.l benzimidazol (6bi). K suspenzi sloučeniny le (8,0 g, 36,9 mmol) a ethy1-3-aminobenzoatu (6,1 g, 36,9 mmol) v bezvodém NMP (5 ml) se přidá triethylamin (5,1 ml, 36,9 mmol) a směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při 140 °C. Ochlazená reakční směs se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml).
• · · · · • · · · · ·
0 ··
Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Po trituraci zbytku směsí diethyletheru a petroletheru (1 : 1) se vysráží požadovaný produkt. Výtěžek ethyl-N-(3-ni trobi f enyl-4-yl)aminobenzoatu: 7,46 g (56 %).
Tento ester se kvantitativně hydrogenuje v ethanolu při tlaku místnosti s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru. Získaný diamin se zpracovává s kyselinou mravenčí (50 ml) 1 hodinu při 80 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do směsi led-voda (200 ml) a zalkalizuje se přídavkem vodného hydroxidu sodného (10 M). Tato směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha. Trituraci zbytku směsí petroletheru a diethyletheru (9 : 1) se získá 6bi (5,8 g, 85 %) ; t.t. 122-Í23 OC.
Obdobným způsobem se ze sloučenin le a 2e připraví následujíc! sloučenina:
5-fenyl-l-(3-(4-ethoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (6b2); t.t. 121-122 °C.
Příklad 35
5-f eny1-1-(3-(2-pikoly1oxykarbony1)fenyl)benzimidazol (6bs). K roztoku sloučeniny 6bi (5,30 g, 15,5 mmol) v dimethoxyethanu (100 ml) se přidá vodný hydroxid sodný (50 ml, 1 M) a směs se zahřívá 2 hodiny při 40 °C. Organické rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se zředí stejným objemem vody a okyselí se přídavkem ledové kyseliny octové. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 5-fenyl-1 -(3-karboxyfenyl)benzimidazol (4,26 g, 88 %); t.t. 289-291 oc.
9 · ·· · · ·· ·· • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 · · • 9 · · 99 99 999999
9 9999 9 9
9999 999 99 99 99 99
Tato kyselina se zpracovává s thionylchloridem (25 ml) 2 hodiny při. 80 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní odpařením a triturací zbytku diethyletherem se kvantitativně získá odpovídající chlorid karboxylové kyseliny.
K suspenzi výše uvedeného chloridu karboxylové kyseliny (1,0 g, 3 mmol) v bezvodém THF (10 ml) se přidá 2-pyridy1karbino 1 (0,29 mi, 3 mmol) a tato směs se míchá v atmosféře dusíku přes noc při 40 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, a zbytek se míchá ve vodném hydrogenuhličitanu sodném (1 M). Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1 obj./obj.) jako elučního činidla se získá sloučenina 6b3 (0,29 g, 24 %); t.t. 149-150 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5-f enyl-1-(3-(3-piko 1yloxykarbonyl)f enyl)benz imidazo1hydrochlorid (6bz(); t.t. 195-197 <>C;
5-f eny1-1-3-(3-me thylpiperid-3-yloxykarbonyl)f enylbenzimidazol-hydrochlorid (6bs); t.t. 180-191 °C; a
- f ony 1-1-(3-((1-methylpiperid-4-y1)oxykarbonyl)f enyl)benz imidazol -hydrochlorid (6bó) ,’ t.t. 187—188 °C.
Příklad 36
5-(3-f urany 1)-1-(3-(ethoxykarbonyl)f enyl)benz i midazo1 (6ci). K roztoku sloučeniny Id (2,07 g, 10 mmol) v NMP (2 ml) se přidá ethy1-3-aminobenzoat (1,82 g, 11 mmol) a triethylamin a směs se zahřívá přes noc v atmosféře dusíku při 110 °C. Tato ·· · ·· · ♦ • · toto t to · • · · « · · · • ······ • to · · · · *··· ··· ·· ·· ·· toto to ·· * • · · · • · · · · · · • · ·· ·· směs se zředí směsí led-voda a extrahuje se ethylacetátem. Zahuštěný extrakt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi petroletheru a ethylacetátu (9 : 1 obj./obj.) a získá se tak ethyl-3-(N-(4-(3-furanyl)-2-ni t rof enyl))aminobenzoat (1,18 g, 34 %). Tento ester se hydrogenuje v ethanolu při atmosferickém tlaku s použitím Pd (5 % na aktivním uhlíku) jako katalyzátoru. Získaný diamin (1,07 g) se zpracuje s triethylortomravenčanem (1,11 ml, 6,64 mmol) a katalytickým množstvím pTSA v refluxujícím THF (10 ml). Chromatografií zahuštěné reakční směsi s použitím ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina 6ci (0,66 g, 56 %); t.t. 87-89 OC.
Při některých přípravách byl izolován jako vedlejší produkt:
5-(3-tetrahydrofurany1)-1-(3-(ethoxykarbonyl)f eny1benzimidazo1-hydrochlorid (602); t.t. 168-171 °C.
Obdobným způsobem se ze sloučenin Id a 2e, 2g, 21, 2m,
2n a 2-(dimethylamino)ethyl-3-aminobenzoatu připraví v uvedeném pořadí následující sloučeniny:
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethy1)piperaz in— 1 — y 1) fenyl) benz imidazol (603); t.t. .110-112 °C;
5-(3-f urany 1)-1-(3-(4-(t erc.but oxykarbony1)pi peraz i η-1—y 1) f eny 1) benz i midazo 1 (6c/t); t.t. 162-164 °C;
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(methoxykarbonylmethyl)piperaz1n-1-y1)f eny1)benz i mi daz o 1 (6cg); t.t. 124-125 °C;
5-(3-furanyl)-1-(3-(4-(2,2-bi s(ethoxykarbonyl)etheny1)88 • · · ·· · 0 · · ·· ♦ ··· ··· · · · φ • · ····· · · · · • · · · ·· ·· ······ • · ···· · · ···· ··· ·· ·· φ· ·· piperaz i n-1-y1)f enyl)benzimidazol (6c6); t.t. 97-102 °C;
5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(2-(methoxykarbony11etheny1)piperazin-l-y1)fenyl)benzimidazo1 (6 c 7) ; t.t. 131-133 °C ; a
5-(3-furany 1)-1-(3-(2-(dimethylamino)ethy1oxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid (6cs) ; t.t. 168-171 °C.
Příklad 37
Biologická aktivita
Příprava tkáně: příprava se pokud není uvedeno jinak provádí při teplotě 0-4 °C.
Mozková kůra samců krys Wistar (150-200 g) se homogenizuje 5-10 sekund v 20 ml tris-HCl (30 mM, pH 7,4) v homogenizátoru U1tra-Turrax. Suspenze se odstředuje 15 minut při 27 000 x g a pelet se promyje třikrát pufrem (odstředovaným 10 minut při 27 000 x g). Promytý pelet se homogenizuje v 20 ml pufru a inkubuje se 30 minut na vodní lázni (37 °C) k odstranění endogenní GABA a pak se odstředuje 10 minut při 27 000 x g. Pak se pelet homogenizuje v pufru a odstředuje se 10 minut v pufru při 27 000 x g. Konečný pelet se resuspenduje v 30 ml pufru a preparát se zmrazí a uchovává se při -20 °C.
Stanovení: membránový preparát se nechá rozmrznout a odstředuje se 10 minut při teplotě 2 °C a 27 000 x g. Pelet se dvakrát promyje 20 ml 50 mM tri s-ci tratu, pil 7,1 s použitím homogenizátoru Ultra-Turrax a 10 minutového odstředování při 27 000 x g. Konečný pelet se resuspenduje v 50 mM tris-citratu pH 7,1 (500 ml pufru na g původní tkáně) a použije se pro stanovení vazby. Alikvotní podíly tkáňového roztoku po 0,5 ml
9· 99 99
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9
99 99 999 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 se přidávají k 25 μΐ zkoušeného roztoku a 25 μΐ 3H~FNM (konečná koncentrace ί nM) , promísí se: a inkubují se 40 minut při 2 °C. Nespecifická vazba se stanoví pomocí klonazepamu (konečná koncentrace 1 μΜ). Po inkubaci se vzorky smísí s 5 ml ledově chladného pufru, rovnou se vnesou na filtry ze skelných vláken Whatman GF/C s připojeným odsáváním a ihned se promyjí 5 ml ledově chladného pufru. Vyhodnocení radioaktivity zachycené na filtrech se provede obvyklým způsobem ve scintilačním počítači v kapalném stavu. Specifická vazba se vyhodnotí jako celková vazba minus nespecifická vazba.
Test se vyhodnotí ve formě hodnot IC50 (t.j. koncentrací (nM) testované sloučeniny která inhibuje specifickou vazbu 3H-FNM o 50 %) .
Výsledky testu vybraných sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny níže v tabulce 7.
Tabulka 7
Biologická aktivita
Testovaná sloučenina ICso(pM)
5-acety1-1-[3-(1-methylpi peridin-3-y1)-f eny1]benz imidazo1-0-e thyl-oxim 0,0 1 8
5-kyan-1-(3-(1-pyrro1 i d iny1)f eny1)benz imidazo1 0,041
5-f ormy 1-1-(3-( 1 -methy1-3-piperidiny1) f eny 1.- 0,004 b e n z i m i d a z cj - o x i m
5-(3-furanyl)-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)pi perazi n- 0,005
-1-y1)feny1)benz imidazo1 toto · · • ♦*
Tabulka 7 (pokračování)
Biologická aktivita *
♦ · ·♦ • · • to • · to· · · «toto • to ·· ·· ·· to ·· · • ·· to •·· ··· • · ·· ··
Testovaná sloučenina
IC5 o(μΜ)
5-(etboxykarbony 1)-1-(3-(4-(methoxykarbonylmethyl)- 0,050 piperaz i n-l-yl)f eny1)benz imidazo1-hydrochlorid
5-(3-pikolyloxykarbony 1)-1-(3-(1-methylpiper idi n- 0,080
-3-yl)fenyl)benz imidazo1
5-(methoxykarbony1methy1)-1-(3-(4-methylpiperaz in- 0,025
-1-yl)f enyl)benz imidazo1-hydrochlorid
5-acety1-1-(3-(2-pi koly1oxykarbony1)f enyl)- 0,002 benzimidazo1-0-i sopropyl-oxim
5-acetyl-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)- 0,019 fenyl)benz imidazo1-0-methoxykarbonylmethyl)-oxim
5-acety1-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin- 0,027
-1-yl)fenyl)benzimidazol-0-ethyloxim
5-(5-isoxazolyl)-l-(3-ethoxykarbonyl)fenyl)- 0,003 benzimidazol
5-feny1 — 1 — (3—(2—piko1y1oxykarbony1)fenyl)benz imidazol 0,008
5-(3-f urany1)-1-(3-(4-(2,2-bi s(ethoxykarbony1)- 0,007 e theny 1)p iperaz in-1-y 1)f eny1benz imi dazo1
0
0 9 ·
9 • 0 • 9
9 9
0 9 9
90
9 9 9
0 9 9
999 990
0
0 99
Pentylentetrazol (PTZ, Sigma) vyvolává po i.v.infuzi u myší klonické křeče. Předpokládá se, že léčiva antagonizující pentylentetrazolem vyvolané křeče budou také účinná na různé formy epilepsie. Sloučeniny podle vynálezu inhibují u myší v nízkých dávkách křeče vyvolané PTZ.
Příklad 38
Biologická aktivita
In vivo inhibice vazby 3H-flunitrazepamu (Γ3Η1ΓΝΜ) [ 3H|FNM lze aplikovat v in vivo značených reccptorových studiích na myší cli. K akumulaci vazby [3H'|PNM dochází v celém mozku, kde je hojný výskyt receptorů GABAa. Specifické vazbo [3H]FNM lze částečně nebo úplně zabránit současným nebo předchozím podáním farmako1ogicky aktivních benzodiazepinu nebo určitých benzodiazepinům podobných sloučenin.
Pos tup: všechny hodnocené sloučeniny se připraví v 10% tweenu 80. Skupinám zahrnujícím tři samice myší NMRI (25 g) se i.v. injekcí do ocasní žíly aplikuje 5,0 mCi [3H]FNM v 0,2 ml solného roztoku. Patnáct minut po injekci [3H]FNM se aplikuje i.v. hodnocená substance. Dvacet po injekci [3H]FNM se myší usmrtí dekapitací, rychle se vyjmou přední mozky a homogenizují se v 12 ml ledově chladného 50 mM tris-citratu pH 7,1 pomocí homogenizátoru Ultra-Turrax. Tři alikvotní podíly po 1 ml se ihned zfiltrují přes filtry ze skelných vláken GF/C a promyjí se 2x5 ml ledově chladného pufru.
Stanovení radioaktivity na filtrech a v 200 ml homogenátu se provede obvyklým scintilačním detekčním způsobem. Jako kontrolní skupiny se použijí skupiny neošetřených myší.
• 9
9 · ·· · · · ·« • · · • 9 · · ·
9 9 9 9
9 9 9
99 9·
99 · · ·
9 9 9
999 999
9
99
Ke stanovení nespecifické vazby se skupinám myší injekčně i.p. aplikuje 10 minut před injekční aplikací [3H]FNM klonazepam (25 mg/kg). Specifická vazba odpovídá rozdílu vazby kontrolních myší minus velikost vazby u myší ošetřených klonazepamem.
Výs1edky: hodnoty EDso byly vypočteny z křivek dávka-odezva. Z výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi výhodnou kinetiku.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    9999 9
    1. Chemická sloučenina obecného vzorce (I):
    CH2)o— r1 kde v uvedeném vzorci (I) o znamená 0, 1,2 nebo 3;
    R1 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, kde tyto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino nebo nitro;
    nebo R1 znamená kyanskupínu, nebo skupinu mající vzorec -alkyI--CO2R2 , alkenyI-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2, nebo -C(R3)=N-OR2, kde v těchto vzorcích m znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- nebo 6-člennou heterocyk1 ickou skupinu, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může případně být substituovaná jedním nebo více « · ·« • · · ·* • · · • · · · · • · · · · · • · · 9
    99 99
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
    nebo mohou R2 a R3 nezávisle znamenat skupinu mající vzorec -(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5),
    -(CH2)q-CO2R4, nebo -alky1-CO2R4, kde v těchto v z o r c í c h
    R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu; a q znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R11 znamená skupinu obecného vzorce -CO2-R9, ve které
    R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu, kde alkylová skupina může být případně substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyk1 ickou skupinou, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
    nebo R9 může znamenat 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, amino, nebo nitro;
    nebo R9 znamená skupinu obecného vzorce -a 1 ky1-N(R1°R12) , ve kterém
    44 4 ·· ♦· ·· ·4
    44·· 444 4 4 · ·
    4 · 4 44·· 4 44 4 • 4 44 «4 44 *····· • 4 ···· 4 4
    4444 444 44 44 44 44
    R10 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
    nebo R11 znamená skupinu obecného vzorce (II):
    (CH2)n
    I
    R1 R kde ve vzorci (II) n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R' a R1' každý nezávisle znamená vodík nebo alkylovou skupí nu;
    nebo R' a R'1 společně s atomem dusíku ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku a/nebo řetězec -CH=CH-;
    přičemž struktura obsahující 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvořený R1 a R'1 může případně být jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CIl2)pX, kde p znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát ·· « ·· • ♦ ·« · • · 9 • · · · *99 ti»» 99 9 99
    99 99 99
    9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9
    99 99 999 999
    9 9 9 9 9
    99 99 99 substituované skupinou vzorce -CO2R6;
    nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v těchto vzorcích
    R6 , R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
    nebo R11 může znamenat skupinu obecného vzorce (III):
    (CH2)n
    R' R' kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu;
    R' ' ' a R' ' ' ' společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku, a/nebo řetězec -CH=CH~;
    přičemž 5- až 7-členná struktura s heterocyk1 ickým kruhem vytvořeným R''' a R''1' může být případně jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CH2)pX, kde p znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkyl, nebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
    « ** «4 «· «4
    44 «44 »4··
    4 4 4 4 4* 4 44 4
    4 44 44 44 »>· 444 • 4 4 4 4 4 4 • 44 44 44 44 44 nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2~R6, -CC)N-R6R7 , nebo -COO-R6-NR7R8, kde v uvedených v z o r c í c h
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu;
    nebo R11 znamená skupinu obecného vzorce (II):
    (CH2)n /Nx R' R kde ve vzorci (II) n znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R' a R'' každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-a alkylovou C3- 7alky1ovou skupinu;
    nebo R1 a R' ' společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku a/nebo řetězec -CH=CH-;
    • to • · ···· • toto ·· to· ·· ·· «·· ···· • ·· ··· · · · · • » · ·· ·· ··· ··· • · · · · · · to·· ·· ·· ·· ·· přičemž struktura obsahující 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvořený R' a R'1 může případně být jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CíDpX, kde p znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, Ci-salkyl, C3-7cykloal.kyl, nebo C2-6alkenyl, kde Ci-salkyl, C3-7cykloalkyl a C2-&alkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
    nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v těchto vzorcích
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo nebo
    Ci-salkylovou skupinu C3-7cykloalkylovou skupinu;
    nebo Rl1 může znamenat skupinu obecného vzorce (III), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její oxid.
  2. 2. Chemická sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I):
    • · • · • ·
    I · · · » · · · •00 0·0 kde v tomto vzorci (I) o znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R1 znamená C3-8cyk1oalky1ovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo monocyklickou heterocyklickou skupinu, kde tyto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-salkyl, C3 - 7 cyk 1 oa 1 ky 1 , C3 - 7 cyk 1 oal ky I ~C. 1 - sal ky 1 , alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, NH2, NH(Ci-salkyl), N(Ci-8alkyl)2 a nitro;
    nebo R1 znamená kyanskupinu, nebo skupinu mající vzorec -Ci - 8a 1 ky 1--CO2R2, -C2-&a 1 keny 1-CO2R2, -CO-R2,
    -CO2(CH2)mR2, nebo -C(R3)=N-OR2, kde v těchto vzorcích m znamená 0, 1, 2, nebo 3;
    R2 a R3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-ealkyl, C2-6cykloalkyl, C2-&alkenyl, C2-6alkinyl, fenyl, benzyl, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu která může případně být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-ealkyl, C3-7cykloalky1, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, NHž, NH(Ci-salkyl),
    N(Ci-ealky1)2, nebo nitro;
    nebo mohou R2 a R3 nezávisle znamenat skupinu mající vzorec -(CH2)q~NR4R5, - (CH2) q-CON (R'*R5 ) ,
    - (CH 2 ) q~CO2Rá , nebo -Ct - «alky I--CO2R4 , kde v těcht o v z o i· c í c h
    1 00 • · · · • · · • · · · · • · · · <
    • · · ·· ·· • · · · · · • · ·· ··
    R/( a R5 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-aalkylovou skupinu C3-7cykloalkylovou skupinu; a
    R (CH2)n .N.
    R’
    R kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, 1, 2, nebo 3;·
    R' znamená vodík nebo Ci-ealkylovou h&b&
    C3-7cykloalkylovou skupinu;
    R' ' ' a R' ' ' ' společně s atomy ke kterým jsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku, a/nebo řetězec -CH=CH~;
    přičemž 5- až 7-členná struktura s heterocyklickým kruhem vytvořeným R''' a R'''' může být případně jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou vzorce -(CIÍ2)pX, kde p znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, io1 hydroxy, C-£_galkyl, Cg ^cykloalkyl nebo C2_galkenyl, kde C^galkyl, C^ycykloalkyl a C2_galkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát zr substituované skupinou vzorce -CC^R0;
    nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R^, -CC^-R^, -CON-R^R^, nebo -COO-R^-NR^R^, kde v uvedených vzorcích r6, R^ a r8 nezávisle znamenají vodík nebo C1_8alkylovou skupinu, C3_7cykloalkylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její oxid.
  3. 3. Chemická sloučenina podle nároku 1 až 2, ve které o znamená 0; a r! znamená skupinu zahrnující kyan, fenyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, isoxazolyl, nebo oxadiazolyl;
    nebo Rl znamená C1_4alkenylovou skupinu substituovanou C02~Ci_4alkylovou skupinou;
    q znamená 0,1,2, nebo 3;
    r44 znamená skupinu obecného vzorce -CC^-R^, ve které
    R^ znamená vodík nebo C^galkylovou skupinu nebo C^ycykloalkylovou skupinu, kde C^galkylová nebo Cjycykloalkylová skupina může být případně substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinou, kde tato 5- nebo 6-členná heterocyklická
    102 • · • · • · · * · · · · • · · • · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující
    Ci-ealkyl, C3-zcykloalkyl,hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, NH2, NH(Ci-ealkyl),
    N(Ci-sa 1ky1)2, nebo nitro;
    nebo R9 může znamenat 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, kde 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-ealkyl, C3-7cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyan, NH2, NH(Ci-salky1),
    N(Ci-ealkyl)2, nebo nitro;
    nebo R9 znamená skupinu obecného vzorce -a 1ky1-N(R1°R12), ve kterém rio a R12 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-salkylovou C3-7cykloalkylovou skupinu;
    nebo R11 znamená NR'R'', kde R' a R nezávisle znamenají vodík nebo Ci - ealky lovou””C3 - zcykloalkylovou skupinu;
    nebo R' a R'1 společně s atomem dusíku ke kteremwjsou připojené tvoří 5- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh může případně obsahovat jako součást kruhu jeden atom kyslíku a/nebo jeden další atom dusíku a/nebo jeden řetězec -CH-CH-;
    přičemž struktura obsahující 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvořený R' a R'1 může případně být jednou nebo vícekrát substituovaná skupinou
    103 • · • · · • · · · · • · · · • · · ·· · · ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· vzorce -(CH2)pX, kde
    P znamená 0, 1,2 nebo 3;
    X znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, Ci-salkyl, C3-7cykloalky1, nebo C2-e,alkenyl, kde Ci-salkyl a C2-ňalkenyl mohou být případně jednou nebo vícekrát substituované skupinou vzorce -CO2R6;
    nebo X znamená skupinu vzorce -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, nebo -COO-R6-NR7R8, kde v těchto vzorcích
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo neie
    Ci-«alkylovou skupinu C3-7cykloalky1ovou skupinu;
    nebo R1 znamená skupinu vzorce -CO2R2, ve které
    R2 znamená skupinu zahrnující vodík, Ci-«alkyl, nebo C3 - 5cyklo-Ci-«alkyl, benzyl, pikolyl, pyrrolidyl, pyrrolidyl-methyl, nebo pyridyl, kde tyto skupiny mohou být substituované Ci-3alkylovou skupinou;
    nebo R2 může znamenat skupinu vzorce -(CH2)q~NR4R5· nebo - (CI12) q-CO-NR4R5 , kde v těchto vzorcích q znamená 0, 1, nebo 2;
    R4 a R5 každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci - «alkylovou skupinu;
    nebo R1 znamená skupinu vzorce -C(R3) =N-C)R2 , kde • ·
    3 2
    R a R každý nezávisle znamenají vodík nebo
    C-^^alky lovou skupinu;
    nebo Rl znamená skupinu vzorce -C(R^)=N-0R4, kde
    104
    R znamená vodík nebo C^^alkylovou skupinu;
    a R4 znamená vodík, C-^ ^alkylovou skupinu, nebo C-£ _4alkyl-C02-C-£ ^alkylovou skupinu.
  4. 4. Chemická sloučenina podle nároků 1 až 2, ve které o znamená 1, 2 nebo 3; a r! znamená fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO2R4, kde
    R4 znamená vodík nebo C^^^lkylovou skupinu.
  5. 5. Chemická sloučenina podle nároku 3, kde o znamená 0; a
    R1 znamená skupinu zahrnující 3-furanyl, 3-tetrahydrofuranyl, 5-isoxazolyl, 3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, -CHNOH, -C(CH3)NOH, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2H5, -C(CH3)NO-isopropyl, -C(CH3)NO-terc.butyl,
    -c(ch3)no-ch2co2c2h5, -c(ch3)no-c(ch3)2co2ch3,
    -C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5, -C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)2CO2C2H5, -co2ch3, -co2c2h5, -CO2CH(CH3)2, -CO2(CH2)2N(CH3)2, -C02(CH2)2N(C2H3)2, -C02-CH2~cyklopropyl, (Ν,Ν-diethyl-karboxamido)methyloxykarbonyl, 3-pikolyl nebo l-methyl-2-c(ch3)no-ch2co2ch3, -chno-c(ch3)2co2ch3,
    105 • ·
    44 ·· • · · · · · · • 4 4 4 4 · ·· ·
    4 4 · · ♦· ··· ·♦· • 444 · * • 4 44 ·· · ·
    -pyrro1idyl-methy1.
  6. 6. Chemická sloučenina podle nároku 4, kde o znamená 1, 2 nebo 3; a
    R1 znamená -CO2CH3, --CO2C2H5, -CO2CH(CH3)2, -C02CH2-cyklopropyl , -CHNO-CH3, -CHNO-C2H5, -CHNO-C3H7,
    -CIINO-i sopropy 1, -C(CH3)NO-CH3 , -C(CH3)NO-C2H5 ,
    -C(CH3)NO-C3ll7, -C(CH3)NO-isopropy1, -C(CH3)NO-C4IÍ9 ,
    -C(CH3)NO-1 er c.butyl, -CO 2 CH 2 N(CH 3)2, -CO 2 CH 2 N(C 2 H 5)2,
    2(dimethy1ami no)ethy1 , (Ν,N-diethy1-karboxamido)methy1, nebo
    3-pi kolyl.
  7. 7. Chemická sloučenina podle, některého z nároků 1-6, kde
    R11 znamená Ci -/»alkyl-oxykarbonylovou skupinu, amino-Ci-4-alky1-oxykarbonylovou skupinu, N-Ci-4alky1-amino-Ci-4alky1-oxykarbonylovou skupinu, N,N-di-(Ci-4alkyl)-amino-Ci-4alky1-oxykarbonylovou skupinu; nebo piperidinylovou skupinu, piperidinyl-oxykarbonylovou, pyrrolidinylovou skupinu, pyrroli diny1-Ci-3alkylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, homopiperazinylovou skupinu, tetrahydropyridylovou skupinu, pikolylovou skupinu, pikolyl-oxykarbonylovou skupinu, kde tyto skupiny mohou případně být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-4alkyl,
    Ci - 4alkyl-oxy , Ci - 4al ky1-oxykarbonyl, Ci - 4alky.l-oxykarbony 1-C1 - 4 a 1ky1, C1 - 4a!keny1-oxykarbony1-C1 -4alky1,
    C1 - 4 a 1keny1 -(oxykarbony1-C1 - 4alky1)2, acety I, hydroxy-C1 - 4 a 1ky1, karboxami do, N-C1 - 4 a 1ky1-karboxamido—C1 - 4alky 1, nebo Ν,N-d i-C1 - 4 alky1-karboxamido-C1 - 4 a 1ky1.
    106 • «φ · · ·· ·· ·· · · · · · * · • · ···· · ·· ·
  8. 8. Chemická sloučenina podle nároku 7, kde
    R11 znamená skupinu zahrnující 1-piperidiny1,
    1-pyrro1idiny1, 4-methy1-1-piperazinyl,
    1- methyl-3-piperidinyl, (t-methyl-4-piperidinyl)oxykarbony1 , (1-me thy1-3-piper idiny1)oxykarbonyl,
    2- pik.olyl-oxykarbonyl, 3-p i koly 1-oxykarbony1, 4-morf ol inyl,
    1-acety1-4-pi peraziny l, 4-(2-hydroxyethy1)piperaz ί η-1-y1, (1-pyrro1id i ny1)methyl , 4-methy1homopi perazinyl-1-y1,
    1-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl,
    4 - (Ν,N-d i ethy1-karboxamidomethy1)-piperaz in-1-y1 ,
    4-(Ν,N-d ime thy ί-karboxami domethy1)-p i peraz in-1-y1,
    4-(methoxykarbony1 methy1)-1-piperaz inyl, 4-(ethoxykarbonylme thy1)-1-p i pe raz i ny1, 4-(t erc.butoxykarbonylmethy1)-1-pi peraz inyl, 4-(d i ethy1karboxamidome thy1)piperaz in-1-yl,
    4-(2,2-bis(ethoxykarbony1)-etheny1)piperazi η-1-y1, 4-(2-methoxykarbonyl-ethenyl)piperazin-l-yl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2-amino-ethoxykarbony1, 2-(N-methylamino)~ ethoxykarbony1, nebo 2-(Ν,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl.
  9. 9. Chemická sloučenina podle nároku 1, kterou je
    5-kyan-1-(3-(1-piperi dyl)feny 1)benzimidazo1 (sloučenina
    3a) ;
    5-kyan-1 -(3-(1-pyrro1idiny1)f eny1)benz imi dazo1 (sloučenina 3a2);
    5-kyan-1-(3-(4-methyl-1-piperaziny1)f eny1)benz imidazo1 (s1oučen ina 3a 3);
    5-kyan-1-(3-(1-methy1—3—p i per idiny1)f eny1)benz imidazo1 (s1ou č en i na 3a 4) ;
    5-kyan-l-(3-(4-morfo 1 i ny 1)f eny1)benz imi dazo1 (s1oučen i na
    3 a 5) ;
    5-fo rmyl— 1 — (3 —(1 —p i per i d i ny1)f enyl)benz imidazo1-oxim
    107 • · • · ·
    00 ·· 0· ·♦
    0 0« 0 0··
    9 9 9 · » 0 0· ·
    9 99 99 999 999
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 (s1oučen i na 3bi);
    5-formy1-t-(3-(1-pyrro 1idinyl)f eny1)benz imidazo1oxim (sloučenina 3b2);
    5-formy1-1 -(3-(4-me thy1-1-piperaz i ny1)feny1)benz imidazo1oxitn (sloučenina 3b3);
    5-f ormy1-1-(3-(1-methy1-3-piperi d i nyl)fenyl)benz i midazo1oxim (sloučenina 3bzi);
    5-formy1-1 -(3-(1-piper idiny1)f eny1)benz i mi dazo1-0— isopropyl-oxim (sloučenina 3c);
    5-formy1-1-(3-(1-piperidinyl)fenyl)benz imidazo1-0methyl-oxim (sloučenina 3d);
    5-aee ty1-l-(3-(1-ace ty1p i peraz i n-4-y1)f eny1)benz im i dazo1oxim (sloučenina 3ei);
    5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyethy1)p í peraz in-l-yl)f eny1benzimidazo1-oxim (sloučenina 3e2);
    5-ačety 1-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-yl)f eny1benzimidazo1-0-ethy1-oxim (sloučenina 3fi);
    5-acety 1-1-(3-(4-methy1piperazin-1-yl)f eny1benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f2);
    5-acetyl-l-(3-(1-pyrrolidinylmethyl)f eny1benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f3);
    5-acety1-1-(3-(4-methy1homopiperaz in-l-yl)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3fzi);
    5-acetyl-l-(3-(l-pyrrolidinyl)fenyl^benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3fs);
    5-acetyl-l-(3-(l-piperidinyl)fenylJbertz im i dazo 1 -0-e thy 1 -ox im (sloučenina 3f&);
    5-acety 1-1 -(3-( 1-methy1-3-piperídiny 1) fenyl)benzimidazol-O-ethyl-oxim (sloučenina 3f7);
    5-ace tyl — 1 — (3--(1 — rn e thy1-1 ,2,3,6-t e t rahyclr opy r i d-5-y 1) feny1)benzi mi dazo 1 -0-e t hy1-oxim (s1oučeni na 3 f 8 ) ;
    5-ace. ty 1 -1 - (3- (1 -methy lpiper i d i n-3-y 1) fenyl) benz i mi dazo1-0-i sopropy 1-ox im (s1oučen i na 3g i) ;
    108 • 9
    9 · 9 • 9 ··
    9 9 9
    9 9 9 9 9
    0 9 0 9
    9 9 9 9
    09 99
    90 09
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    990 999
    9 9
    99 99
    5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-y1)fenyl)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 3g2);
    5-acetyl-1-(3-(4-acetylpiperazi n-l-yl)f eny1)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 3g3) ;
    5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-1-yl)feny1)benzimidazo1-0-terc.buty1-oxim (sloučenina 3h);
    5- (3-f urany 1) - .1 -(3-(4-methylpiperaziη-1-yl)f eny1)~ benzimidazol (sloučenina 3ii);
    5-(3-furany 1)-1-(3-(1-methylpiperidin-3-yl)f eny1)benzimidazol (sloučenina 3Í2);
    5-(3-f urany 1)-1-(3-(4-(2-hydroxyethy1)p i peraz i η-1-y1) fenyl)benzimidazol (sloučenina 3i3);
    5-(3-furany 1)-1-(3-(4-diethylkarboxamidomethyl)piperaz ΐη-1-yl) f eny 1) benz imidazo 1 (sloučenina 3iz») ;
    5-f eny 1-1-(3-( 4-methy lpiperaz in-l^-yl) feny 1)benzimidazol (sloučenina 3ji);
    5-f eny 1 - 1 - (3 - (.1 -methylpiperidin-3-y 1) f enyl) benz imidazo 1 (sloučenina 3 j 2);
    5- (3-cykl opropy 1-1 , 2,4-oxadiazo 1-5-y 1) -1- (3 - (1 -tnethy 1 piperidin-3-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 3k);
    5~terc.butyl-l-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)fenyl)~ benzimidazol (sloučenina 31);
    5-(ethoxykarbony1)-1-(3-(1-methylpiperidi n-3-yl)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4ai);
    5-(ethoxykarbony1)-1-(3-(4-me thylpi peraz i n-l~y1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4a2);
    5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz i η-1-y1)feny1)benzimidazo 1 (sloučenina 4a3);
    5-(ethoxykarbonyl)-l-(3-(1-acetylpiperazin-4-y1)f enyl)benzimidazol (sloučenina 4aá);
    5 - (ethoxykarbony1) - 1 - (3 - (4- (me thoxykarbony 1 rne thy 1 p i pe raz i η— 1. ~y 1) 1' eny 1) benz im i. dazo 1 ( s 1 o učen i na 4 a 5) ;
    5-(ethoxykarbony1)-l-(3-(4-(ethoxykarbonylmethy1)109 • · ♦ · · · · piperaz i. n-l-yl) f eny 1) benz imidazo 1 (sloučenina 4a&);
    5-(2-ethoxykarbony!)ethenyl)-1-(3-(1-piperidyl)feny1)benzimidazol (sloučenina 4bi);
    5-(2-ethoxykarbonyl)ethenyl)-1-(3-(4-methylpiperazin— 1—yl) fenyl) benz i m i dazo 1 (sloučenina 41)2);
    5-(2-e thoxykarbony1)ethenyl)-1-(3-(4-morf o 1iny1)feny1) benzimidazol (sloučenina 4b3);
    5-(2-(methoxykarbony1)ethenyl)-1-(3-(4-methylpiperaz in— 1—yl) f enyl )benzitnidazo.l (sloučenina 4ci);
    5-(2-(me thoxykarbony1)ethenyl)-1-(3-(4-morf o 1 i ny1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4c2);
    5-(me thoxykarbony1)-1-(3-(1-acetylpiperaz in-3-yl)feny 1)benzimidazol (sloučenina 4dt);
    5-(me thoxykarbony1)-1-(3-(4-methylpi peraz i η-1-y1)f eny1)benzimidazol. (sloučenina 4d2) ;
    4- (me thoxykarbony1)-1-(3-(4-methoxykarbonyIme thy1)Piperazi η-1-y1)benzimidazo1 (sloučenina 4d3);
    5- (methoxykarbonyl)-1-(3-(4-(di ethylkarboxamidomethy1)piperazi η-1-yl)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4dí);
    5-(methoxykarbony1)-1-(3-(4-morf o 1iny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4ds);
    5-(i sopropy1oxykarbony1)-1-(3-(1-piperidiny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4ei);
    5-(i sopropy1oxykarbony1)-1-(3-(1-pyrro1 i diny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 4e2);
    5-(i s opropy 1 o xykarbony1)-1~(3-(4-me thy1p i peraz i η-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 4e3);
    5-(isopropy1oxykarbony1)-1-(3-(4-morf o 1iny1)feny1)benzimidazol (sloučenina 4e4);
    5-(cyk1 opropy 1methy1oxykarbony!)-l-(3-(t-methylp i per i d in-3-y1)feny1)be nz i m i dazo1 (s1oučen i na 4 f);
    5-(benzylo xykarbony1)-1-(3-(1-met hy1pi per i di n-3-y1)f e ny 1) b e n z i. m i d a z o 1 ( s 1 o u č e n ina 4 g) ;
    .110 φφ · φ · ·· • φ • · * • φ φφφφ φφφ φφ φφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
    5-(3-pikolyloxykarbony1)-1-(3-(l-methylpiperidin-3-yl)f eny 1.) benz imidazol (sloučenina 4h) ;
    5-(2-(d i methy1ami no)ethy1)oxykarbonyl)-l-(3-(l-acetylp i peraz i n-4-y 1) f eny 1) benz im idazo 1 (sloučenina 4i.);
    5-((2-(d i methylamino)ethy1)oxykarbonyl)-1-(3-(4-(e t hoxykarbonylmethy1)piperaz i η-1-yl)feny1)benz imidazo1 (sIoučen i na 4 j);
    5-((Ν,N-d i e thy1karboxamido)me thy1oxykarbony 1)-1-(3-(4-ethoxykarbonylmethy1)p i peraz i η-1-y1)f eny1)benz imi dazo1 (s1oučenina 4ki);
    5-((Ν,N-d i ethylkarboxamido)me thyloxykarbonyl)-l-(3-(1-acetylpiperaz i n-4-yl)f eny1)benz imidazol (sloučenina 4k2);
    5-(me thoxykarbonylme thyI)-1-(3-(4-methylpiperaz i η-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 41i);
    5-(ethoxykarbonylmethyl)-1-(3-(4-methylpiperazin-l-y1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 4k);
    5-(me thoxykarbony1)-1-(3-(4-morf o li ny1)f eny1)benzimidazol (sloučenina 41a);
    5-(ethoxykarbonyl)-1-(3-(4-morfo 1 i ny1)f eny1)benz imidazo1 (s1oučeni na 41a);
    5-((1-methylpyrro1idin-2-yl)methoxykarbonyl)-1-(3-(4-(e thoxykarbonylme thy1)piperazin-l-yl)f eny1)benz imidazol (sloučenina 4m);
    5-acetyl-l-(3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazo1-0-isopropy1-oxim (sloučenina 5ai);
    5-acety 1 -1 - (3--( 1-methy1-3-pi per idy 1 oxykarbonyl) f eny 1) benzimidazo1-0-isopropy 1-oxim (sloučenina 5a2);
    5-acety1-1-(3-(2-p i ko1y1oxykarbony1)f eny1)benzimidazol-O-isopropyl-oxim (sloučenina 5a3);
    5-aee tyl-1-(3-(1-methy1p i per i d i n-3-y1)feny1)benz imidazo 1-0-(e thoxykarbonylme thy1)-ox im (sloučenina 5b i) ;
    5-ace ty 1- 1-(3-(1-me t by 1pi per i d in-3-y1)feny 1)benz imi dazo1-0-(me t hoxykarbonylme thy1)-ox im (s1oučen i na 5b2);
    1 1 i ···· · ·* ·· • ·· • ·*·· • · ·· toto • · · · • ·· ·· ··
    5-acety1-1-(3-(1-methy1piperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-0-(methoxykarbonyl(dimethyl)methyl)-oxim (sloučenina
    5 b 3)
    5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-y1)feny1)benzimidazo1-0-(methoxykarbonylmethy1)-oxim (sloučenina 5ci);
    5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-1-yl)feny1)benzi.midazol-0-(ethoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5c2) ;
    5-acety1-1-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-l-yl)f eny1)benz i. rn i. dazo 1 -0- (ethoxykarbonyl (dimethyl) methyl) -ox im (s1oučeni na 5c3);
    5-ace tyl- 1-(3-(4-(ethoxykarbonylme thy1)piperaz i η-1-y1)feny 1)benzimidazo1-oxim (sloučenina 5di);
    5-acety1-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethy1)piperidi η-1-y1) f enyl) benz imi dazo 1-0-e t hy 1-ox i tn (sloučenina Sd2) ;
    5-acety1-1-(3-(1-ace ty 1piperazin-4-y1)f eny1)benz imidazo10-(methoxykarbonyl(dimethy1)methy1)-oxim (sloučenina 5e1);
    5-acety1-1-(3-(1-acetylpi peraz in-4-y1)f eny1)benz imidazoΙΟ- (methoxykarbonylmethyl)-oxim (sloučenina 5e2);
    5-acety1-1-(3-(4-morf o 1inyl)f eny1)benz imi dazoΙΟ-(me thoxykarbony lme thy 1)-oxim (sloučenina 5e3);
    5-acety1-1-(3-(4-(methoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)~ fenyl)benzimidazol-0-isopropy1-oxim (sloučenina 5f1);
    5-acety1-1-(3-(4-(2,2-bis(ethoxykarbonyl)ethenyl)piperaz in-1-y1)f eny1)benz imidazo1-0-i s opropy1-oxim (s1oučenina 5f 2) ;
    5-formy1-1-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)f eny1)benz imi dazo1-O-(methoxykarbonyl(d ime thy1)me thy1-oxim (s1oučeni na
    Sgi)
    5-f ormy1-1-(3-(4-morf o 1 i nyl)feny1)benz imidazol-0-(me t ho xykarbony 1)d ime thy1)me thy1)-o x im (s1oučeni na 5g 2);
    5-(5-i soxazo1y1)- I~(3-(methoxykarbony1)feny 1)benz imi dazo1 (s1oučen ina 6a 1) ;
    5-(5-isoxazoly1)-1-(3-ethoxykarbony1)feny 1)benz i mi dazo1
    1 12 ·· · ·* ·» ·· ·· • · ·· ··· · · · * • · ··<»·* 9 9 9 9
    9 9 9 · · · ·· ······ • 9 9 9 9 · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· (sloučenina 6a2);
    1 -(3-ethoxykarbony1)fenyl-5-fenylbenzimidazol (sloučenina
    6bi) ;
    5-f eny1-1-(3-(4-ethoxykarbonylmethyl)piperaz in-l-yl)feny 1)benzimidazo1 (sloučenina 6b2);
    5-f eny 1-1 -(3-(2-piko 1 yl oxykarbony 1) f eny 1.) benz imidazo 1 (s 1 o u č e n i n a 6 b 3) ;
    5-feny1 — 1 — (3—(3—pikolyloxykarbony1)f eny1)benz imidazol (sloučenina 6b/,);
    5 -feny 1-1-(3-(1-methylpi per id-3y 1oxykarbony1)f eny1)benz inri dazo 1 (s lotřen i na 6bs);
    5-f eny1-1-(3-((1-methylpiperid-4-y1)oxykarbony1)f enyl)benzimidazol (sloučenina 6be);
    5-(3-furany 1)-1-(3-(e thoxykarbony1)f eny1)benzimidazo1 sloučenina 6ci);
    5- (3-t e t rahydrof urany 1)-1-(3- (ethoxy karbony!) f eny l)~ benzimidazol (sloučenina 602);
    5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(ethoxykarbonylmethy1)piperazin— 1—yl)fenyl)benzimidazol (sloučenina 603);
    5-(3-furany 1)-l-(3-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 604);
    5-(3-furany 1)-1-(3-(4-(methoxykarbonylme thy1)piperazin-1-yl)feny 1)benzimidazo 1 (sloučenina 605);
    5-(3-furany1)-1-(3-(4-(2,2-bi s(ethoxykarbony1)etheny1)piperaziri-1-y1)feny1)benzimidazo1 (sloučenina 6ce);
    5-(3-furany1)-1-(3-(4-(2-(methoxykarbony1)etheny1)Ρ i peraz i n-J-y 1.) feny 1) benz imidazo 1 (sloučenina 607) ;
    5-(3-furany1)-1-(3-(2-(dimethy1ami no)ethyloxykarbony1)fenyl)benzimidazol (sloučenina 6cs);
    5-ace ty 1-1 -[3-(1-me thy1 -1,2,3,6-te t rahyd ropyri d-5-y1)fenyl]benzimidazol (sloučenina 7); nebo
    5-ace t y1 -1-[3-(1-methy1pi per i di n-3-y1)feny1]benzImidazol ( s 1 o u č e n i n a 9) ;
    113 ·« « ·· ·· ·· ···« · · · · · · * • · 9 9 999 « ·· · ft · ftft 99 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 999 99 99 99 99 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její oxid.
  10. 10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny podle některého z nároků .1—9, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího oxidu, a farmaceuticky přijatelnou přísadu, nosič nebo ředidlo
    1.1. Použití chemické sloučeniny podle některého z nároků 1-9 při přípravě léčiva určeného pro léčení choroby nebo poruchy živého živočišného organismu včetně člověka v případě, kdy tato choroba nebo porucha reaguje na modulaci receptorového komplexu GABAa centrálního nervového systému.
  11. 12. Použití chemické sloučeniny podle některého z nároků 1-9 při přípravě léčiva určeného pro léčení choroby nebo poruchy živého živočišného organismu včetně člověka v případě, kdy tato choroba nebo porucha reaguje na pozitivní modulaci receptorového komplexu GABAa centrálního nervového systému.
  12. 13. Použití chemické sloučeniny podle některého z nároků 1-9 při přípravě léčiva určeného pro léčení chorob nebo poruch které zahrnují úzkost, poruchy spánku, anestezii, poruchy paměti, epilepsii nebo jinou konvulzivní chorobu.
  13. 14. Způsob léčení choroby nebo poruchy živého živočišného organismu včetně člověka, kde tato choroba nebo porucha reaguje na modulaci receptorového komplexu GABAa, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství chemické, sloučeniny podle některého z nároků 1-8.
    1 14
    4 to • to • to · to toto toto toto to ·· • to • » • toto · · to • v ·· «·
  14. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že choroba nebo porucha reagující na modulaci receptorového komplexu GABAa centrálního nerovového systému, reaguje na modulaci, receptorového komplexu GABAa centrálního nervového systému kterou je pozitivní modulace receptorového komplexu GABAa.
  15. 16. Způsob podle některého z nároků 14-15, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedenou chorobou nebo poruchou je úzkost, poruchy spánku, poruchy paměti, epilepsie nebo jiné konvulzivní onemocnění.
CZ991272A 1996-10-21 1997-10-21 1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABAA receptorů CZ127299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK115796 1996-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ127299A3 true CZ127299A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=8101649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991272A CZ127299A3 (cs) 1996-10-21 1997-10-21 1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABAA receptorů

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6218547B1 (cs)
EP (1) EP0934281B1 (cs)
JP (1) JP2001502675A (cs)
CN (1) CN1115336C (cs)
AT (1) ATE454375T1 (cs)
AU (1) AU726447B2 (cs)
CA (1) CA2267114A1 (cs)
CZ (1) CZ127299A3 (cs)
DE (1) DE69739733D1 (cs)
NZ (1) NZ334868A (cs)
RU (1) RU2194699C2 (cs)
SK (1) SK42499A3 (cs)
WO (1) WO1998017651A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001502675A (ja) * 1996-10-21 2001-02-27 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ １―フエニル―ベンズイミダゾール化合物及びこれをｂａｇａ▲下ａ▼―レセプターモデュレーターとして使用する方法
EP1017682A4 (en) * 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999029319A2 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
EP1097918A4 (en) * 1998-07-15 2003-04-02 Meiji Seika Kaisha PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-NITRO-FLUOROBENZENES SUBSTITUTED IN POSITION 4
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
ATE277927T1 (de) * 1999-04-02 2004-10-15 Neurogen Corp Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl- imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
WO2000078728A1 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
WO2002050057A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
EA007475B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Х. Лундбекк А/С Производные арилоксифенила и арилсульфанилфенила
ES2280595T3 (es) 2001-12-20 2007-09-16 H. Lundbeck A/S Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
EP1613618A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Neurosearch A/S BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA- sb A /sb RECEPTOR COMPLEX
US20060241101A1 (en) * 2003-04-10 2006-10-26 Larsen Janus S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AP2006003549A0 (en) * 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
JP2007509108A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクゾ ノベル ナムローゼ フェンノートシャップ １，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのその使用
ZA200603165B (en) * 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
EP1877052B1 (en) * 2005-04-13 2009-07-22 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2006111517A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1874758A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-09 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20090062304A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-05 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
KR20080034475A (ko) * 2005-08-19 2008-04-21 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 수면제 및ｒ(＋)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 복합물 및 이의 치료학적 용도
JP2009504761A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 睡眠剤と置換ビスアリール及びヘテロアリール化合物の組み合わせ物及び治療でのその使用
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006010602D1 (de) * 2005-12-05 2009-12-31 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
RU2451017C2 (ru) * 2007-03-01 2012-05-20 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение
MX2010000918A (es) 2007-07-24 2010-03-15 Astellas Pharma Inc Derivado de bencimidazol.
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US11911364B2 (en) 2018-09-25 2024-02-27 Pepticom Ltd. Positive allosteric modulators of GABAA receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
WO1996033191A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
CZ287545B6 (en) * 1995-04-21 2000-12-13 Neurosearch As Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
JP2001502675A (ja) * 1996-10-21 2001-02-27 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ １―フエニル―ベンズイミダゾール化合物及びこれをｂａｇａ▲下ａ▼―レセプターモデュレーターとして使用する方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334868A (en) 2001-02-23
US6710044B2 (en) 2004-03-23
EP0934281B1 (en) 2010-01-06
AU726447B2 (en) 2000-11-09
AU4616197A (en) 1998-05-15
CN1115336C (zh) 2003-07-23
SK42499A3 (en) 2000-05-16
EP0934281A1 (en) 1999-08-11
US20030166638A1 (en) 2003-09-04
ATE454375T1 (de) 2010-01-15
JP2001502675A (ja) 2001-02-27
CA2267114A1 (en) 1998-04-30
WO1998017651A1 (en) 1998-04-30
DE69739733D1 (de) 2010-02-25
CN1234025A (zh) 1999-11-03
US6503925B1 (en) 2003-01-07
US6218547B1 (en) 2001-04-17
RU2194699C2 (ru) 2002-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ127299A3 (cs) 1-Fenyl-benzimidazolové sloučeniny a jejich použití jako modulátorů GABAA receptorů
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
US6069251A (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4- substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1177178B1 (de) Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung
CA2205998C (en) Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5817651A (en) 3-arylcarbonyl-1-(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
US5681956A (en) 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
CA1341370C (en) Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
CA2373921A1 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
CZ329297A3 (cs) Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostředek, který je obsahuje a jejich použití
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH05279341A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
US6506756B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
JP2002506069A (ja) ５−ヘテロアリール置換されたインドール類
JP2004509870A (ja) ヒスタミンｈ１およびヒスタミンｈ３双方のアゴニストまたはアンタゴニストとしての置換イミダゾール
AU631795C (en) Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic