DK169675B1 - 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

DK 169675 B1

Den foreliggende opfindelse angår 4-imidazolylmethyltetrahy-drocarbazoloner, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. Opfindelsen angår især forbindelser, som virker på 5-hydroxy-5 tryptamin (5-HT)-receptorer af den type, der er lokaliseret på primære afferente nervers terminaler.

Forbindelser med antagonistisk virkning på "neuronale" 5-HT-receptorer af den type, der er lokaliseret på primære af-ferente nerver, er beskrevet før.

10 Der er således fx i publiceret GB patentbeskrivelse nr. 2153821A og i publiceret EP patentbeskrivelse nr. 191562 beskrevet tetrahydrocarbazoloner med den almene formel f \k_/3 A Λ /c\ Γ—! *·Μ i \/ \\ Λ Λ /* i . Ijl . R2 R1 hvor R1 betegner et hydrogenatom eller C1_10-alkyl, C3_7-15 cycloalkyl, C3_7-cycloalkyl-C1.4-alkyl, C3_6-alkenyl, C3_10-alkynyl, phenyl eller phenyl-C1_3-alkyl, og én af grupperne R2, R3 og R4 betegner et hydrogenatom eller C-^g-alkyl, C3_7-cycloalkyl, C2_6-alkenyl eller phenyl-C1_3-alkyl, og hver af de andre to grupper, som kan være ens eller forskellige, 20 betegner et hydrogenatom eller en C-^g-alkylgruppe.

De herfra kendte forbindelser afskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved, at i de kendte forbindelser er imidazol-delen bundet til resten af molekylet via et nitrogenatom, hvorimod imidazol-delen i forbindelserne 25 ifølge den foreliggende opfindelse er bundet via et carbon-atom.

Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en væsentlig højere aktivitet end de kendte forbindelser.

DK 169675 B1 2 Således angår ét aspekt af den foreliggende opfindelse 4-irai-5 dazolylmethyltetrahydrocarbazoloner med den almene formel (I) : 0 m ifV^ (i)

H

R

hvor Im betegner en imidazolylgruppe med formlen 4

4 /R

__ I i 3 eller rnv /J*

N^/NR

U R2

R

10 R1 betegner et hydrogenatom eller en gruppe valgt blandt Ci_6-alkyl, C3_10-alkynyl eller phenyl-C1_3-alkyl; hver af grupperne R2, R3 og R4, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en C-^g-alkylgruppe,- n betegner 1, 2 eller 3; 15 og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.

Hensigtsmæssige fysiologisk acceptable salte af forbindelser ne med den almene formel (I) omfatter syreadditionssalte dannet med organiske eller uorganiske syrer, for eksempel DK 169675 B1 3 hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller aryl-sulfonater (fx methansulfonater eller p-toluensulfonater), phosphater, acetater, citrater, succinater, tartrater, fu-marater og maleater. Solvaterne kan fx være hydrater.

5 Det er klart, at det carbonatom i den tricycliske kerne, hvortil -CH2-Im er bundet, er asymmetrisk og kan foreligge i R- eller S-konfiguration. Derudover kan optiske og geometriske isomericentre, afhængigt af arten af substituenterne R1, R2, R3 og R4, optræde andetsteds i molekylet. Alle optiske 10 isomerer af forbindelser med den almene formel (I) og blandinger deraf, herunder de racemiske blandinger deraf, og alle de geometriske isomerer af forbindelser med formlen (I) er omfattet af opfindelsen.

I den--almene formel (I) kan alkyl grupperne R1, R2, R3 og R4 15 være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, fx methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl eller 2-methylprop- 2-yl. En alkynylgruppe kan fx være en prop-2-ynyl- eller oct-2-ynylgruppe.

En phenyl-C-^ 3-al kyl gruppe kan fx være en benzyl-, phenethyl-20 eller 3-phenylpropylgruppe.

En foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R1 betegner et hydrogenatom eller en C1_3-alkyl- (fx methyl-) , C3_4-alkynyl- (fx prop-2-ynyl-) eller phenyl-C^-alkyl- (fx benzyl-).

25 En yderligere foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R2 betegner et hydrogenatom eller C1_3-alkyl (fx methyl), fortrinsvis et hydrogenatom.

En yderligere foretrukken klasse af forbindelser· med formlen (I) er den, hvor R3 betegner et hydrogenatom eller C-^-alkyl 30 (fx methyl), fortrinsvis et hydrogenatom.

DK 169675 B1 4

En yderligere foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R4 betegner et hydrogenatom eller C·^-alkyl (fx methyl). R4 betegner navnlig en methylgruppe.

En yderligere foretrukken klasse af forbindelser med formlen 5 (I) er den, hvor n betegner 2 eller 3, især 2.

En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R1 betegner hydrogen eller C1_3-alkyl, C3_4-alkynyl eller phenyl-C1_2-alkyl; R2 og R3 hver betegner et hydrogenatom; R4 betegner et hydrogenatom eller en C1_3-alkylgruppe; og n belt) tegner 2 eller 3.

En særlig foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R1 betegner hydrogen eller methyl, prop-2-ynyl eller- benzyl; R2 og R3 hver betegner hydrogen; R4 betegner methyl; og n betegner 2 eller 3.

15 Inden for de ovenfor nævnte og særlig foretrukne grupper af forbindelser er en særlig vigtig gruppe af forbindelser den, hvor n betegner 2.

Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er: 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -4H-20 carbazol-4-on; 1.2.3.9- tetrahydro-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl] -9-(2-propynyl)-4H-carbazol-4-on; og 6.7.8.9- tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]cyclohept[b]indol-10(5H)-on; 25 og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.

Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) -methyl]-4H-carbazol-4-on; (+) -1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-30 yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; og DK 169675 B1 5 (-) -l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; samt fysiologisk acceptable salte og solvater deraf (fx hydrater).

5 Foretrukne former af denne forbindelse er hydrochloridet og maleatet. En særlig foretrukken form er hydrochloridmono-hydratet.

Forbindelser ifølge opfindelsen er kraftige og selektive antagonister over for 5-HT-inducerede responser i præparater 10 af isoleret vagusnerve fra rotter og virker således som kraftige og selektive antagonister for "neuronale" 5-HT-receptorer af den type, der er lokaliseret på primære af-ferente nerver. Receptorer af denne type betegnes herefter 5-HT3-receptorer. Sådanne receptorer er også til stede i cen-15 tralnervesystemet. 5-HT forekommer i udstrakt grad i neuronbanerne i centralnervesystemet, og forstyrrelse af disse 5-HT-holdige baner vides at forandre adfærdssyndromer såsom humør, psykomotorisk aktivitet, appetit og hukommelse.

Forbindelser med formlen (I), som antagoniserer virkningen af 20 5-HT på 5-HT3-receptorer, er nyttige til behandling af sådan ne tilstande som psykotiske forstyrrelser (fx schizofreni og mani); angst; og kvalme og opkastning, især i forbindelse med kemoterapi og radioterapi for cancer. Forbindelser med formlen (I) er også nyttige til behandling af gastrisk stase; 25 symptomer på gastrointestinal dysfunktion som dem, der opstår ved dyspepsi, peptisk ulcer, reflux oesophagitis, flatulens og irritabelt tarm-syndrom; migræne; og smerter. Forbindelser med formlen (I) kan også anvendes til behandling af afhængighed af medicin og misbrugsstoffer, depression og dementia og 30 andre cognitive forstyrrelser. 1 modsætning til de eksisterende behandlinger med lægemidler ved visse af de ovenfor nævnte tilstande, ville man ikke forvente, at forbindelserne ifølge opfindelsen, på grund af deres høje selektivitet for 5-HT3-receptorer, har uønskede DK 169675 B1 6 bivirkninger. Således kan fx neuroleptiske lægemidler have extrapyramidale virkninger såsom tardiv dyskinesia, og ben-zodiazepiner kan give afhængighed.

Således angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat, som 5 omfatter mindst én forbindelse valgt blandt 4-imidazolylme-thyltetrahydrocarbazoloner med den almene formel (I), fysiologisk acceptable salte og solvater deraf (fx hydrater), til anvendelse i human- eller veterinærmedicinen og formuleret til administration ad en hvilken som helst bekvem vej.

10 Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde under anvendelse af én eller flere fysiologisk acceptable bærere og/eller excipienser.

Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres til oral, buccal, parenteral, rectal eller transdermal admini-15 stration eller i en form, der er hensigtsmæssig til administration ved inhalation eller insufflation (enten gennem munden eller gennem næsen).

Til oral administration kan de farmaceutiske præparater have form af fx tabletter eller kapsler fremstillet på konventi-20 onel måde med farmaceutisk acceptable excipienser såsom bindemidler (fx forgelatineret majsstivelse, polyvinylpyrro-lidon eller hydroxypropylmethylcelleulose); fyldstoffer (fx lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumhydro-genphosphat); smøremidler (fx magnesiumstearat, talkum eller 25 siliciumdioxid); desintegranter (fx kartoffelstivelse eller natrium-stivelseglycollat); eller befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletterne kan overtrækkes ved kendte metoder. Flydende præparater til oral administration kan have form af fx opløsninger, sirupper eller suspensioner, eller de 30 kan præsenteres som et tørt produkt til konstitution med vand eller et andet hensigtsmæssigt bærestof før brug. Sådanne flydende præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable additiver såsom suspenderingsmidler (fx sorbitolsirup, cellulosederivater eller hydrogenerede DK 169675 B1 7 spiselige fedtstoffer); emulgatorer (fx lecithin eller aca-ciagummi); ikke-vandige bærestoffer (fx mandelolie, olieagt ige estere, ethylalkohol eller fraktionerede vegetabilske olier); og konserveringsmidler (fx methyl- eller propyl-p-5 hydroxybenzoater eller sorbinsyre). Præparaterne kan også indeholde buffersalte, smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler efter ønske.

Præparater til oral administration kan hensigtsmæssigt formuleres således, at der fås kontrolleret frigørelse af den 10 aktive forbindelse.

Til buccal administration kan præparaterne have form af tabletter eller pastiller formuleret på konventionel måde.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral administration ved injektion, fx ved bolusinjektion 15 eller kontinuerlig infusion. Formuleringerne til injektion kan præsenteres i enhedsdosisform, fx i ampuller eller i multi-dosisbeholdere, med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne kan være i form af suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærestoffer og 20 kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderingsmidler, stabilisatorer og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform til konstitution med et hensigtsmæssigt bærestof, fx sterilt pyrogen-frit vand, før brug.

25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres til rectale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, fx indeholdende konventionelle suppositoriebaser såsom kakaosmør eller andre glycerider.

Foruden til de ovenfor beskrevne formuleringer^'kan forbindel-30 serne ifølge opfindelsen formuleres som depotpræparater.

Sådanne længe virkende formuleringer kan administeres ved implantation (for eksempel subcutant, transcutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injektion. Således DK 169675 B1 8 kan fx forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres med hensigtsmæssige polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsion i en acceptabel olie) eller ion-bytterharpikser eller som tungt opløselige derivater, fx som 5 et tungt opløseligt salt.

Til administration ved inhalation leveres forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af et aerosol-spraypræparat fra beholdere under tryk eller en forstøver under anvendelse af et egnet drivmiddel, fx dichlordifluor-10 methan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden hensigtsmæssig gas. I tilfælde af en aerosol under tryk kan dosisenheden bestemmes ved at forsyne den med en ventil, der afgiver en afmålt mængde. Kapsler og patroner af fx gelatine til anvendelse i en inhalator eller 15 insufflator kan formuleres til at indeholde en pulverblanding af en forbindelse ifølge opfindelsen og en hensigtsmæssig pulverbasis såsom lactose eller stivelse.

Til intranasal administration kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres som opløsninger til administration via 20 en hensigtsmæssig doserings- eller enhedsdosisanordning eller alternativt som en pulverblanding med en hensigtsmæssig bærer til administration under anvendelse af en hensigtsmæssig dispenseranordning.

Forbindelserne med formlen (I) kan også administreres i 25 kombination med andre terapeutiske midler. Ved fx behandlingen af gastrisk stasis, symptomer på gastrointestinal dysfunktion og kvalme og opkastning kan forbindelserne med formlen (I) således administreres i kombination med anti-sekretoriske midler såsom histamin-H2-receptor-antagonister 30 (fx ranitidin, sufotidin eller loxtidin) eller H+K+ATPase-inhibitorer (fx omeprazol). —

En foreslået dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen til administration til mennesker (med en legemsvægt på ca. 70 kg) er fra 0,001 til 100 mg, for eksempel fra 0,01 til 50 mg, DK 169675 B1 9 fortrinsvis fra 0,1 til 20 mg, af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, som kunne administreres fx fra 1 til 4 gange daglig. Dosen vil afhænge af administrationsvejen og af den tilstand, der behandles. Det vil forstås, at det kan være 5 nødvendigt at foretage rutinemæssige ændringer af dosen, afhængigt af patientens alder og vægt og af alvoren af den tilstand, der skal behandles.

I et yderligere aspekt af opfindelsen kan forbindelser med den almene formel (I) og fysiologisk acceptable salte eller 10 solvater deraf fremstilles ved de generelle metoder, der er skitseret nedenfor. I den følgende beskrivelse har grupperne R1, R2, R3, R4, n og Im de for forbindelser med den almene formel (I) angivne betydning, medmindre andet er angivet.

Forbindelserne med den almene formel (I), hvor R1 er for-15 skellig fra C3_10-alkynyl, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II) ·

0 OH

ΟζΜ'" du

R

eller et beskyttet derivat deraf dehydratiseres, og de herved 20 opnåede produkter hydrogeneres, hvorefter eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper, om nødvendigt, fjernes.

Dehydratiseringsprocessen kan udføres under anvendelse af konventionelle metoder, fx under anvendelse af en organisk syre eller en mineralsyre (fx p-toluensulfonsyre, methansul-25 fonsyre, trifluoreddikesyre eller saltsyre) i et hensigts- DK 169675 B1 10 mæssigt opløsningsmiddel såsom en ether (fx tetrahydrofuran), en alkohol (fx methanol) eller iseddikesyre ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C.

Forbindelserne med den almene formel (I) ifølge opfindelsen 5 fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (III)

O

(iii) li

R

eller et beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen (IV) 10 OHC -Im (IV) eller et beskyttet derivat deraf i nærværelse af en base såsom et alkalimetalamid (fx lithiumdiisopropylamid) i et inert opløsningsmiddel såsom en ether (fx tetrahydrofuran). Derefter udføres dehydratiseringen in situ under anvendelse 15 af de relevante betingelser beskrevet ovenfor, om nødvendigt efterfulgt af afbeskyttelse. Forbindelser med formlen (II) kan isoleres som mellemprodukter.

Hydrogenering kan også anvendes til at omdanne en alkynyl-substituent til en alkylsubstituent.

20 Hydrogenering kan udføres under anvendelse af konventionelle fremgangsmåder, for eksempel under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator (fx palladium, Raney -nikkel, platin eller rhodium). Katalysatoren kan være båret DK 169675 B1 11 på for eksempel kul eller aluminiumoxid, eller alternativt kan der anvendes en homogen katalysator såsom tris(tri-phenylphosphin)rhodiumchlorid. Hydrogeneringen kan generelt udføres i et opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx methanol 5 eller ethanol), en ether (fx dioxan), et halogeneret carbon-hydrid_ (fx dichlormethan) eller en ester (fx ethylacetat) eller blandinger deraf, og ved en temperatur i området fra -20 til +100°C, fortrinsvis fra 0 til 50°C.

Forbindelserne med formlen (I), hvor R1 betegner C-^g-alkyl, 10 C3_10-alkynyl eller phenyl-C1_3-al kyl, eller en forbindelse, hvor mindst én af R2 og R3 betegner C-^g-alkyl, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (I), hvor én eller flere af R1, R2 og R3 betegner hydrogen, alkyleres.

15 Udtrykket "alkylering" omfatter således også indføringen af andre grupper såsom phenalkyl.

De ovenstående alkyleringsreaktioner kan udføres under anvendelse af det relevante alkyleringsmiddel valgt blandt forbindelser med formlen R9Z, hvor R9 betegner C^.g-alkyl, 20 C3_10-alkynyl eller phenyl-C·^-alkyl, og Z betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe såsom halogen (fx chlor, brom eller iod), acyloxy (fx trifluoracetyloxy eller acetoxy) eller sulfonyloxy (fx trifluormethansulfony-loxy, p-toluensulfonyloxy eller methansulfonyloxy); eller et 25 sulfat med formlen (R9)2S04.

Alkyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et substitueret amid (fx dimethylformamid), en ether (fx tetrahydrofuran) eller et aromatisk carbonhydrid (fx toluen), fortrinsvis i nærværelse 30 af en base. Hensigtsmæssige baser omfatter for~eksempel alkalimetalhydrider (fx natriumhydrid), alkalimetalamider (fx natriumamid eller lithiumdiisopropylamid), alkalimetalcarbo-nater (fx natriumcarbonat) eller et alkalimetalalkoxid (fx natrium- eller kaliummethoxid, -ethoxid eller -t-butoxid).

DK 169675 B1 12

Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur i området fra -80 til +100°C, fortrinsvis fra -80 til +50°C.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse 5 med formlen (III) eller et beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen (V) LCH2 -Im (V) hvor L betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe såsom et halogenatom eller en acyloxy- eller sulfony-10 loxygruppe som tidligere defineret for Z, eller et beskyttet derivat deraf i nærværelse af en base, hvorefter eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes.

Hensigtsmæssige baser omfatter alkalimetalhydrider (fx natriumeller kaliumhydrid), alkalimetalalkoxider (fx kalium-t-15 butoxid) eller alkalimetalamider (fx lithiumdiisopropylamid). Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et inert opløsningsmiddel såsom en ether (fx tetrahydrofuran), et substitueret amid (fx dimethylformamid) eller et aromatisk carbonhydrid (fx toluen) og ved en temperatur i området fra -80 til +50°C.

20 Forbindelserne med den almene formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (VI) (VI) 11

R

eller et salt eller beskyttet derivat deraf oxideres, hvor- 25 efter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes.

DK 169675 B1 13

Oxidationsprocessen kan udføres under anvendelse af konventionelle metoder, og reagenserne og reaktionsbetingelserne bør vælges således, at de ikke forårsager oxidation af indol-delen eller andre funktionelle grupper. Således udføres 5 oxidationsprocessen fortrinsvis under anvendelse af et mildt oxidationsmiddel.

Når der oxideres en forbindelse med formlen (VI), omfatter hensigtsmæssige oxidationsmidler quinoner i nærværelse af vand (fx 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon eller 10 2,3,5,6-tetrachlor-l,4-benzoquinon), selendioxid, cerium(IV)-oxidationsreagenser (fx cerium(IV)-ammoniumnitrat) og chrom-(VI)-oxidationsmidler (fx en opløsning af chromsyre i acetone, for eksempel Jones-reagens, eller chromtrioxid i pyri-din) .

15 Hensigtsmæssige opløsningsmidler kan vælges blandt ketoner (fx acetone eller butanon), ethere (fx tetrahydrofuran eller dioxan) ', amider (fx dimethylformamid), alkoholer (fx methanol) , carbonhydrider (fx benzen eller toluen), halogenerede carbonhydrider (fx dichlormethan) og vand eller blandinger 20 deraf.

Fremgangsmåden udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra -70 til +50°C. Det vil forstås, at valget af oxidations-middel vil påvirke den foretrukne reaktionstemperatur.

Forbindelser med formlerne (II) og (VI) er hidtil ukendte 25 forbindelser.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (VII) o υ^_Λ(αΰ" (vii)

11 I R H

eller et salt eller beskyttet derivat deraf cycliseres, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjer nes .

14 DK 169675 B1

Det vil forstås, at forbindelserne med formlen (VII) kan 5 eksistere i den tilsvarende tautomere enolhydrazonform.

Cycliseringen kan udføres i vandige eller ikke-vandige medier i nærværelse af en syrekatalysator. Når der anvendes et vandigt medium, kan dette være vand eller et vandigt organisk opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol, etha-10 nol eller isopropanol) eller en vandig ether (fx dioxan eller tetrahydrofuran) samt blandinger af sådanne opløsningsmidler, og syrekatalysatoren kan fx være en uorganisk syre såsom koncentreret saltsyre eller svovlsyre. (I visse tilfælde kan syrekatalysatoren også virke som reaktionsopløsningsmidlet).

15 I et vandfrit reaktionsmedium, som kan omfatte én eller flere alkoholer eller ethere (fx som beskrevet ovenfor), carboxylsyrer (ΐχ eddikesyre) eller estere (fx ethylacetat), vil syrekatalysatoren generelt være en Lewis-syre såsom bortri-fluorid, zinkchlorid eller magnesiumchlorid. Cycliserings-20 reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer på fra 20 til 200°C, fortrinsvis fra 50 til 125°C.

Alternativt kan processen udføres i nærværelse af polyphos-phatester i et reaktionsmedium, som kan omfatte ét eller flere organiske opløsningsmidler, fortrinsvis halogenerede 25 carbonhydrider såsom chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan eller blandinger deraf. Polyphosphat-ester er en blanding af estere, som fremstilles ud fra phos-phorpentoxid, diethylether og chloroform ifølge den i "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser og Fieser, John 30 Wiley and Sons 1967) beskrevne metode.

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (VIII) DK 169675 B1 15

A

i ! (VIII) V WnHj eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med formlen (IX) 0

II

Λ Λ ? r (ix) /-KJn o 5 eller et beskyttet derivat deraf under anvendelse af de relevante betingelser som beskrevet ovenfor, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes. Forbindelser med formlen (VII) kan isoleres som mellemprodukter.

Et beskyttet derivat med formlen (IX) kan for eksempel have 10 den ene af eller begge carbonylgrupperne beskyttet (fx som en enolether). Det vil forstås, at det, når der anvendes en forbindelse med formlen (IX), hvor carbonylgruppen i 3-stillingen er beskyttet, kan være nødvendigt at fjerne beskyttelsesgruppen for at få reaktionen med forbindelsen med formlen 15 (VIII) til at ske. Afbeskyttelse kan udføres ved konventionelle metoder som beskrevet i det følgende. Om-ønsket kan afbeskyttelse udføres in situ.

Det er klart, at det ved de ovenfor nævnte omdannelser kan være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle sensi- DK 169675 B1 16 tive grupper i molekylet i den pågældende forbindelse for at undgå uønskede sidereaktioner. Fx kan det være nødvendigt at beskytte ketogruppen for eksempel som en ketal eller en thioketal eller som en enolether. Det kan også være nødven-5 digt at beskytte carbazolonen og/eller imidazolnitrogenatom-erne, for eksempel med arylmethyl (fx benzyl eller trityl), alkyl (fx t-butyl) , alkoxymethyl (fx methoxymethyl), acyl (fx benzyloxycarbonyl) eller sulfonyl (fx Ν,Ν-dimethylaminosulfo-nyl eller p-toluensulfonyl).

10 Forbindelserne med den almene formel (I) , hvori R1 er 01-6-alkyl, C3_10-alkynyl eller phenyl-C-^-alkyl, eller en forbindelse i hvilken mindst én af grupperne R2 og R3 er C-^g-alkyl, kan således fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (I), hvori én 15 eller- flere af R1, R2 og R3 er hydrogen eller et derivat deraf, alkyleres, at eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes og, når forbindelsen med formlen (I) er vundet som en blanding af enantiomerer, at blandingen eventuelt opspaltes, hvorved der fås den ønskede enantiomer; 20 og/eller, hvis forbindelsen med formlen (I) er i form af en fri base, den frie base eventuelt omdannes til et salt. Afbeskyttelse kan udføres under anvendelse af konventionelle teknikker såsom de i "Protective Groups in Organic Synthesis" af Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) beskrevne 25 teknikker.

For eksempel kan en ketalgruppe såsom en alkylenketalgruppe fjernes ved behandling med en mineralsyre såsom saltsyre. En thioketalgruppe kan fraspaltes ved behandling med et kviksølvsalt (fx mercurichlorid) i et hensigtsmæssigt opløsnings-30 middel såsom ethanol. En enolether kan hydrolyseres i nærværelse af en vandig syre (fx fortyndet svovlsyre eller saltsyre). En arylmethyl-N-beskyttelsesgruppe kan fraspaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium på kul), og en tritylgruppe kan også fraspaltes ved 35 syrehydrolyse (fx under anvendelse af fortyndet saltsyre DK 169675 B1 17 eller eddikesyre). En alkoxyalkylgruppe kan fjernes under anvendelse af en Lewis-syre såsom bortribromid. En acylgruppe kan fjernes ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser (fx under anvendelse af hydrogenbromid eller natrium-5 hydroxid). En sulfonylgruppe kan fjernes ved alkalisk hydrolyse. En arylmethyl-OH-beskyttelsesgruppe kan fraspaltes under sure betingelser (fx med fortyndet eddikesyre, brom-brintesyre eller bortribromid) eller ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium på kul).

10 Forbindelser med formlen (II) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (III) eller et beskyttet derivat deraf kondenseres med en forbindelse med formlen (IV) eller et beskyttet derivat deraf i nærværelse af en base såsom et alkalimetalamid (fx lithiumdiisopropylamid) i et inert op-15 løsningsmiddel såsom en ether (fx tetrahydrofuran).

Forbindelser med formlen (III) kan fx fremstilles ved den af Oikawa og Yonemitsu i J. Qrq. Chem.. 1977, 42, 1213, beskrevne metode eller ved dermed analoge metoder.

Forbindelser med formlen (IV) kan fx fremstilles ved, at den 20 tilsvarende hydroxymethylimidazo1 med formlen (XI) H0CH2 - Im (XI) eller et beskyttet derivat deraf oxideres med et oxidations-middel såsom mangandioxid.

Forbindelser med formlen (V), hvor L betegner et halogenatom, 25 kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (XI) eller et beskyttet derivat deraf omsættes med et halogenerings-middel såsom thionylchlorid eller et phosphortrihalogenid (fx phosphortrichlorid). Forbindelser med formlen ~(V), hvor L betegner en acyloxygruppe eller en sulfonyloxygruppe, kan 30 fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (XI) omsættes med et passende acylerings- eller sulfonyleringsmiddel såsom et anhydrid eller et sulfonylhalogenid (fx methansulfonyl- DK 169675 B1 18 chlorid), eventuelt i nærværelse af en base (fx triethylamin eller pyridin).

Forbindelser med formlen (VI) kan fx fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (I) omsættes med et passende reduk-5 tionsmiddel. Således kan en forbindelse med formlen (VI), hvor A betegner et hydrogenatom, fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (I) omsættes med et hydridreduktions-middel såsom diisobutylaluminiumhydrid eller natriumborhy-drid. Når der anvendes diisobutylaluminiumhydrid, kan det 10 være nødvendigt efter reaktionen at foretage et yderligere hydrogeneringstrin.

Hydrogenering kan udføres under anvendelse af konventionelle metoder, for eksempel som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåde (B). En forbindelse med formlen (VI), hvor A be-15 tegner en hydroxygruppe, kan fx fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (I) omsættes med et alkalimetalhydrid (fx lithiumhydrid).

Forbindelser med foralen (VII) kan fx fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (VIII) eller et salt deraf omsættes 20 med en forbindelse med formlen (IX) eller et beskyttet derivat deraf i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en alkohol og ved en temperatur på fx fra 20 til 100°C.

Forbindelser med formlen (IX) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (V) eller et beskyttet derivat deraf 25 omsættes med den relevante 1,3-diketon eller et beskyttet derivat deraf under de i forbindelse med fremgangsmåde (C) ovenfor beskrevne betingelser.

Forbindelser med formlerne (VIII) og (XI) er enten kendte eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved kon-30 ventionelle metoder.

Når det ønskes at isolere en forbindelse ifølge opfindelsen som et salt, for eksempel et fysiologisk acceptabelt salt, DK 169675 B1 19 kan dette opnås ved at omsætte forbindelsen med formlen (I) i form af den frie base med en passende syre, fortrinsvis med en ækvivalent mængde, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx ethanol eller methanol), en vandig 5 alkohol (fx vandigt ethanol), en ester (fx ethylacetat) eller en ether (fx tetrahydrofuran).

Fysiologisk acceptable salte kan også fremstilles ud fra andre salte, herunder andre fysiologisk acceptable salte, af forbindelsen med formlen (I) under anvendelse af konventio-10 nelle metoder.

Individuelle enantiomerer af forbindelserne ifølge opfindelsen kan fås ved genopløsning af en blanding af enantiomerer (fx en racemisk blanding) under anvendelse af konventionelle midler såsom en optisk aktiv resolveringssyre; jfr. for 15 eksempel "Stereochemistry of Carbon Compounds" af E.L. Eliel (McGraw Hiil 1962) og "Tables of Resolving Agents" af S.H. Wilen: *

Eksempler på optisk aktive resolveringssyrer, der kan anvendes til dannelse af salte med de racemiske forbindelser, 20 omfatter (R) - og (S)-formerne af organiske carboxylsyrer og sulfonsyrer såsom vinsyre, di-p-toluoylvinsyre, camphersul-fonsyre og mælkesyre. Den resulterende blanding af isomersal-te kan fx ved fraktioneret krystallisation adskilles i dia-stereoisomererne, og den ønskede optisk aktive isomer kan, om 25 ønsket, omdannes til den frie base.

De ovenfor angivne metoder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som sidste hovedtrin i den præparative sekvens. Samme generelle metoder kan anvendes til indføring af de ønskede grupper på et mellemstadium ved den 30 trinvise dannelse af den ønskede forbindelse, ug det vil forstås, at disse generelle metoder kan kombineres på forskellige måder i sådanne multitrinsprocesser, Rækkefølgen af reaktionerne i multitrinsprocesser bør naturligvis vælges DK 169675 B1 20 således, at de anvendte reaktionsbetingelser ikke påvirker grupper i molekylet, som ønskes i slutproduktet.

Opfindelsen illustreres nærmere ved følgende eksempler. Tyndtlagschromatografi (TLC) blev udført på silicagel, og 5 flash-søjlechromatografi (FCC) og short-path søjlechromato-grafi (SPCC) blev udført på silicagel (henholdsvis Merck 9385 og Merck 7747). Opløsningsmiddelsystem A, der anvendes til chromatografi betegner dichlormethan:ethanol:0,88 ammoniakopløsning. 1H-NMR-Spektre blev opnået ved 250 MHz (integration, 10 multiplicitet); multiplicitetsforklaring: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = bred. Organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat eller natriumsulfat. Følgende forkortelser anvendes: THF -tetrahydrofuran; DMF - dimethylformamid; IMS - industriel denatureret alkohol.

15 MELLEMPRODUKT 1 5-Methyl-l-(triphenylmethyl)-IH-imidazol-4-methanol

En opløsning af triphenylchlormethan (13,1 g) i tørt DMF (80 ml) blev dråbevis over 30 minutter sat til en omrørt opløsning af 4-methyl-5-imidazolmethanol-hydrochlorid (7,0 g) og 20 triethylamin (9,52 g) i tørt DMF (75 ml) ved stuetemperatur under nitrogen, og omrøring fortsattes i 2,5 timer. Suspensionen blev hældt sammen med is (600 ml), omrørt i 30 minutter og filtreret. Det resulterende faste stof (12,0 g) blev tritureret to gange med acetone (2 x 250 ml) til opnåelse af 25 titelforbindelsen (8,4 g), TLC (System A 94,5:5:0,5) Rf 0,19.

MELLEMPRODUKT 2 5-Methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-carboxaldehyd

En blanding af 5-methyl-l-(triphenylmethyl)-IH-imidazol-4-methanol (4,0 g), mangandioxid (aktiveret) (40 g) og dioxan 30 (225 ml) blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Suspen sionen blev filtreret, og det faste stof blev vasket med DK 169675 B1 21 varmt chloroform (1 liter). De samlede filtrater blev inddampet i vakuum, og man fik et fast stof (4,0 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med chloroform til opnåelse af et fast stof, som blev tritureret med hexan (ca. 50 ml) 5 til opnåelse af titelforbindelsen (2,99 g), smeltepunkt 184-188°C isønderdeling).

MELLEMPRODUKT 3 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[hydroxy-[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on 10 n-Butyllithium (1,57M; 1,08 ml) blev ved -78°C under nitrogen under omrøring sat til en opløsning af diisopropylamin (0,24 ml) i tørt THF (7 ml) og omrørt ved 0°C i 30 minutter. Opløsningen blev afkølet til -78°C og via en kanyle sat til 1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (282 mg) ved -

15 78°C under nitrogen under omrøring. Efter 1 time ved -78°C

efterfulgt af 1 time ved 0°C blev blandingen afkølet til -78°C og behandlet med Mellemprodukt 2 (500 mg) i THF (6 ml) . Efter 4 timer ved -78°C fik blandingen lov at opvarme til 23°C og omrørt i 14 timer. Det resulterende faste stof (reak-20 tionsbiandingen var inddampet) blev afkølet til -78°C, behandlet med THF (10 ml) efterfulgt af eddikesyre (1 ml), opvarmet til 0°C og hældt i vandigt mættet natriumhydrogen-carbonat (50 ml). Blandingen blev ekstraheret med dichlor-methan (2 x 60 ml), og de samlede, tørrede organiske eks-25 trakter blev inddampet. Remanensen blev oprenset ved SPCC

under eluering med System A (967:30:3) til opnåelse af titelforbindelsen (280 mg), smeltepunkt 141-147°C.

MELLEMPRODUKT 4 1.2.3.9- Tetrahydro-3- [ (5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imida-30 zol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

En opløsning af triphenylchlormethan (4,2 g) i tørt DMF (40 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af 1,2,3,9-tetrahydro- DK 169675 B1 22 3- [(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on (3,5 g) og triethylamin (1,75 ml) i tørt DMF (35 ml) under nitrogen. Efter omrøring i 4 timer blev blandingen hældt i vand (300 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml).

5 De samlede ekstrakter blev vasket med vand (200 ml), tørret og inddampet til opnåelse af en olie (ca. 9 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (200:10:1) til opnåelse af titelforbindelsen (4,57 g) som et skum, TLC (System A 200:10:1) Rf 0,32.

10 MELLEMPRODUKT 5 4- (Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-IH-imidazol

En opløsning af thionylchlorid (1,3 ml) i tørt dichlormethan (10 ml) blev over 5 minutter sat til en omrørt suspension af 5- methyl-1-(triphenylmethyl)-IH-imidazol-4-methanol (5,0 g) i 15 en blanding af dichlormethan (100 ml) og tørt DMF (2 ml) ved 0°C. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 30 minutter og vasket successivt med 8% natriumhydrogencarbonat (2 x 50 ml) og vand (50 ml), tørret og inddampet i vakuum ved under 40°C til opnåelse af en olie (5 g). Denne blev opløst i ether (100 20 ml), og den resulterende opløsning blev filtreret gennem en pude af silica, som yderligere blev elueret med ether (2 x 100 ml). De samlede filtrater blev inddampet ved under 40°C til opnåelse af et skum, som blev tritureret med koldt hexan og filtreret til opnåelse af titelforbindelsen (4,2 g) som et 25 fast stof, smeltepunkt 133-135°C.

MELLEMPROUDKT 6 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imida-zol-4-yl]methyl]-9-(phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on

En opløsning af 1,2,3,9-tetrahydro-3-[[5-methyl-l-30 (triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) i tørt DMF (3 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (73% dispersion i olie; 38 mg) i DK 169675 B1 23 tørt DMF (1 ml) under nitrogen. Efter 20 minutter blev ben-zylbromid (0,14 ml) tilsat, og blandingen blev omrørt i 3 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, og suspensionen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede 5 organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en olie (ca. 850 mg), som blev oprenset ved FCC (søjle fremstillet i ethylacetat:hexan:triethylamin 79:20:1) under eluering med ethylacetat:hexan (4:1) til opnåelse af titelforbindelsen (265 mg) som et fast stof, smeltepunkt 78-80°C.

10 MELLEMPRODUKT 7 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-IH-imida-zol-4-yl]methyl]-9-(2-propynyl)-4H-carbazol-4-on

Propa-rgylbromid (0,086 ml) blev sat til en suspension af 1.2.3.9- tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imida-15 zol-4-yl]methyl]-4H-carbazol-4-on (500 ml) og kaliumcarbonat (265 mgj i acetone (10 ml), og blandingen blev omrørt under nitrogen i 60 timer. Mere propargylbromid (0,086 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer og derefter under tilbagesvaling i 6 timer. Vand (50 20 ml) blev tilsat, og suspensionen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en gummi (650 mg), som blev oprenset ved FCC (søjle fremstillet iethylacetat:hexan:-triethylamin 80:19:1) under eluering med ethylacetat:hexan 25 (4:1) til opnåelse af titelforbindelsen (95 mg) som et skum, TLC på Et3N-imprægneret Si02 (ethylacetat:hexan 4:1) Rf 0,30.

MELLEMPRODUKT 8 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)- methyl]-4H-carbazol-maleat ““ 30 En suspension af l,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol- 4-yl) methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (0,5 g) i tørt dichlormethan (150 ml) ved -57°C under nitrogen blev behandlet DK 169675 B1 24 med en opløsning af diisobutylaluminiumhydrid (1,0M i cyclo-hexan; 6 ml), og blandingen blev omrørt i 4 timer under opvarmning til 5°C. Methanol (5 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt i yderligere 1 time og blev derefter fil-5 treret. Det gelatineagtige bundfald blev yderligere vasket med dichlormethan (50. ml), og de samlede filtrater blev inddampet i vakuum. Den som remanens vundne olie (ca. 0,55 g) blev oprenset ved FCC under eluering med System A (95:5:0,5) til opnåelse af et fast stof (198 mg). En blanding af dette 10 faste stof (175 mg) i ethanol (15 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk over en omrørt suspension af for-reduceret 10% palladium/kul (50% vandig pasta; 20 mg) i ethanol (10 ml) i 4 timer. Blandingen blev filtreret, inddampet i vakuum, og den som remanens vundne gummi blev for-15 delt mellem 0,2N saltsyre (20 ml) og dichlormethan (20 ml; kasseret). Den sure fase blev gjort basisk (2N natriumhydroxid) og ekstraheret med chloroform (3 x 20 ml). Disse sidstnævnte chloroformfaser blev tørret og inddampet i vakuum til opnåelse af en gummi (155 mg), som blev opløst i di-20 chlormethan:methanol (1:1) (15 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (65 mg) i methanol (0,3 ml). Koncentration i vakuum til ca. 2 ml og fortynding med tør ether gav titelforbindelsen (176 mg) som et fast stof, smeltepunkt 175-179°C (sønderdeling).

25 MELLEMPRODUKT 9 (E)-l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)- methylen]-4H-carbazol-4-on-maleat

En opløsning af l,2,3,9-tetrahydro-3-[hydroxy-[5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-9-methyl-4H-carba-30 zol-4-on (2,70 g) i iseddikesyre (100 ml) blev behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (10,80 g), og den-omrørte opløsning blev opvarmet ved tilbagesvaling i 4 timer. Den kolde, mørke væske blev inddampet, behandlet med vandigt mættet natriumhydrogencarbonat (250 ml) og ekstraheret med 35 ethylacetat (4 x 250 ml). De samlede, tørrede organiske DK 169675 B1 25 ekstrakter blev inddampet og oprenset ved SPCC. Eluering med System A (978:20:2 + 945:50:5) gav den frie base af titelforbindelsen som et lysegulbrunt fast stof (488 mg). En varm opløsning af den frie base (87 mg) i ethanol (ca. 16 ml) blev 5 behandlet med en varm opløsning af maleinsyre (38 mg) i ethanol (1 ml) , og efter afkøling blev bundfaldet opsamlet til opnåelse af titelforbindelsen (81 mg) , smeltepunkt 205-209°C.

Analyse for C18H17N3°-C4H4°4: 10 Beregnet: C 64,9 H 5,2 N 10,3

Fundet: C 65,1 H 5,2 N 10,2 MELLEMPRODUKT 10 (E) -1-, 2,3,9-Tetrahydro-3- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methy-len]-4H-carbazol-4-on 15 Lithiumdiisopropylamid-mono (tetrahydrofuran) (1,5M i cyclo-hexan; 45 ml) blev dråbevis sat til en kold (-70°C) opløsning af 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on (5,0 g) i tørt THF (500 ml) under nitrogen. Opløsningen blev omrørt ved -70°C i 1 time, hvorefter Mellemprodukt 2 (10 g) blev tilsat, og 20 blandingen fik lov til at antage stuetemperatur i løbet af 3 timer. Den blev derefter afkølet til -70°C, og eddikesyre (80 ml) efterfulgt af p-toluensulfonsyre (51,4 g) blev tilsat.

Den resulterende opløsning blev opvarmet ved tilbagesvaling i 20 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanen-25 sen blev behandlet med 8% natriumhydrogencarbonatopløsning (2 liter) og ekstraheret med dichlormethan (3x1 liter). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en gummi (ca. 20,8 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (100:10:1) til opnåelse af titel-30 forbindelsen (5,2 g), TLC (System A 100:10:1) Hf 0,35.

1H-NMR (d4-methanol), 2,39(3H,s), 3,09(2H,t), 3,50(2H,brt), 7,15-7,25 (2H,m), 7,33-7,43(IH,m), 7,53(lH,brs), 7,69(lH,s), 8,10-8,18(lH,m).

DK 169675 B1 26 MELLEMPRODUKT 11 (Z)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl- 9 -[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methylen]cyclohept[b]indol-10(5H)-on-maleat

En opløsning af lithiumdiisopropylamid (1,5M i cyclohexan; 5 3,2 ml) blev sat til en kold (-70°C) omrørt suspension af 5- methyl-6,7,8,9-tetrahydrocyclohept[b] indol-10(5H)-on (0,96 g) i tørt THF (30 ml) under nitrogen. Den resulterende opløsning blev omrørt ved -70°C i 15 minutter og derefter ved 20°C i 30 minutter, afkølet til -70°C og behandlet med en opløsning af 10 Mellemprodukt 2 (1,6 g) i THF (30 ml). Reaktionsblandingen blev derefter omrørt ved -70° C i 30 minutter, ved 20°C i 1 time, afkølet til -70°C og behandlet med eddikesyre (25 ml). Den resulterende opløsning blev opvarmet på et dampbad i 1 time -og koncentreret i vakuum til ca. 10 ml og fordelt mellem 15 mættet kaliumcarbonatopløsning (90 ml) og ethylacetat (3 x 90 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en gummi (ca. 2 g) , som blev opløst i THF (100 ml) og behandlet med p-toluensulfonsyre-monohydrat (8,5 g) ved 100°C i 3 timer. Den resulterende opløsning blev 20 koncentreret i vakuum til ca. 5 ml og fordelt mellem ethylacetat (3 x 90 ml) og mættet kaliumcarbonat (90 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til en gummi (ca. 2 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (200:8:1) til opnåelse af a gummi (ca. 0,75 g), som 25 blev fordelt mellem 2N saltsyre (30 ml) og ethylacetat (30 ml). Det resulterende bundfald, hvorfra væsken forsigtigt blev dekanteret, blev fordelt mellem mættet kaliumcarbonat (30 ml) og ethylacetat (3 x 30 ml) . De samlede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et fast stof (ca.

30 260 ml) , som blev krystalliseret af absolut ethanol (15 ml) til opnåelse af den frie base af titelforbindelsen (0,15 g). Dette faste stof blev opløst i varmt ethanol (3Ό ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (57 mg) i ethanol (2 ml), hvorved titelforbindelsen (90 mg) efter afkøling ud-35 fældedes, smeltepunkt 175-176°C.

DK 169675 B1 27

Analyse for C19H19N3o · C4H404:

Beregnet: C 65,5 H 5,5 N 10,0

Fundet: C 65,2 H 5,2 N 9,8 MELLEMPRODUKT 12 5 (E)-6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(5-methyl-lH-imidazol-4- yl)-methylen]cyclohept[b]indol-10(5H)-on

Eluering af FCC-søjlen fra eksempel 5 gav også et halvfast stof (ca. 0,45 g), som blev krystalliseret af absolut ethanol (25 ml) til opnåelse af titelforbindelsen (0,3 g), smelte-10 punkt 230-232°C.

Analyse for C19H19N30:

Beregnet: C 74,7 H 6,3 N,13,8

Fundet: C 74,3 H 6,3 N,13,6 MELLEMPRODUKT 13 15 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)methylen]- 4H-carbazol-4-on

En opløsning af diisopropylamin (1,54 ml) i tørt THF (20 ml) ved -78°C blev behandlet dråbevis med n-butyllithium (l,32M i hexan; 8,3 ml). Blandingen fik lov at opvarme til 0°C og blev 20 igen afkølet til -78°C. Den blev derefter over 3 minutter sat til en omrørt suspension af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (2,0 g) i tørt THF (80 ml) ved -78°C. The resulterende suspension blev derefter omrørt ved -78°C i 2 timer og blev derefter behandlet med 1-(triphenylmethyl)-1H-25 imidazol-4-carboxaldehyd (3,72 g). Blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer, medens den langsomt fik lov at opvarme til stuetemperatur, og blev derefter afkølet til -78°C, og reaktionen med standset med eddikesyre (2 ml). Den resulterende opløsning fik lov at opvarme til stuetemperatur og 30 blev hældt i 8% vandigt natriumhydrogencarbonat (600 ml).

DK 169675 B1 28

Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 150 ml) , og de samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et skum. En opløsning af dette skum og p-toluensul fonsyre-monohydrat (18 g) i en blanding af eddike-5 syre (25 ml) og tørt THF (150 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling for 5 timer. Den afkølede blanding blev forsigtigt sat til 8% vandigt natriumhydrogencarbonat (650 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 150 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et fast 10 stof, som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (100:10:1) til opnåelse af titelforbindelsen (1,42 g), smeltepunkt 225-232°C.

Analyse for C17H15N3O:

Beregnet: C 73,6 H5,5 N 15,1 15 Fundet: C 73,3 H 5,6 N 14,7 EKSEMPEL 1 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

En opløsning af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-20 imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on (3,50 g) i DMF (85 ml) og ethanol (50 ml) blev sat til en i forvejen reduceret suspension af 10% palladiumoxid/kul (3,4 g) i ethanol (50 ml) og hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk, indtil optagelsen ophørte (270 ml). Katalysatoren blev frafiltreret 25 og filtratet inddampet. Remanensen blev fra methanol (170 ml) adsorberet på SPCC-siliciumdioxid og hældt på en FCC-søjle. Gradienteluering med System A (fra 967:30:3 til 912:80:8) gav den frie base af titelforbindelsen som et fast stof (2,32 g) . En portion af dette faste stof (500 mg) i varmt ethanol (15 3 0 ml) blev behandlet med en varm opløsning af maleinsyre (224 mg) i ethanol (2 ml), og efter afkøling blev bundfaldet opsamlet til opnåelse af titelforbindelsen (415 mg), smeltepunkt 130,5-137°C, TLC (System A 200:10:1) 0,30.

DK 169675 B1 29

Analyse for Ci8%9N3O'C4H4O4*0,33H2O:

Beregnet: C 63,6 H 5,7 N 10,1

Fundet : C 63,2 H 5,5 N 9,7

Vand-assay, fundet: 1,55% vægt/vægt H2O-0,33 mol.

5 (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,8-1,98 (lH,m), 2,1-2,25 (lH,m) , 2,25 (3H, s) , 2,68-2,84 (2H,m) , 2,85-3,3 (3H,m) , 3,75(3H,s), 6,0(2H,s-maleat), 7,18-7,32(2H,m), 7,57(lH,brd), 8,03 (lH,brd) , 8,88 (IH, s).

EKSEMPEL 2 10 1,2,3,9-Tetrahydro-3- [ (5-methyl - IH-imidazol-4-yl) methyl] -4H- carbazol-4-on-maleat

En opløsning af l,2,3,9-tetrahydro-3-[ (5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-methylen]-4H-carbazol-4-on (5,2 g) i ethanol (100 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk over en 15 omrørt suspension af i forvejen reduceret 10% palladiumoxid/-kul-katalysator (50% vandig pasta; 1,0 g) i ethanol (30 ml) i 4,5 timer. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet til opnåelse af en olie (ca. 5 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (100:10:1) til opnåelse af den 20 frie base af titelforbindelsen (3,96 g) som en olie. En prøve (400 mg) blev opløst i ethanol (4 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (170 ml) i ethanol (1,25 ml). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tritureret med tør ether (5 x 25 ml) til opnåelse af et fast 25 stof (555 mg). Dette faste stof (ca. 500 ml) blev opløst i varmt methanol (5 ml), og ethylacetat (15 ml) blev tilsat. Opløsningen blev koncentreret til et rumfang på 10 ml og fik lov at afkøle. Efter 1 time blev udfældet fast stof opsamlet til opnåelse af titelforbindelsen (314 mg), smeltepunkt 160-30 162°C.

Vandanalyse, fundet: 0,36% vægt/vægt"0,06 mol H20.

Analyse for C17H17N30 * C4H404 * 0,06H2O:

Beregnet: C 63,6 H 5,45 N 10,6

Fundet: C 63,3 H 5,3 N 10,2 DK 169675 B1 EKSEMPEL 3 30 6.7.8.9- Tetrahydro-5-methyl- 9 - [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) -methyl]cyclohept[b]indol-10(5H)-on-maleat

En opløsning af (E)- og (Z)-6,7,8,9-tetrahydro-5-methyl-9-5 [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen] cyclohept [b] -indol- 10 (5H)-on (0,4 g) i ethanol (250 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 10% palladiumoxid/kul (100 ml) i ca. 5 timer. Katalysatoren blev frafiltreret og vasket med en yderligere mængde ethanol (100 ml). Filtraterne 10 blev samlet og inddampet, hvorved man fik en gummi (0,4 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (200:8:1) til opnåelse af en olie (0,32 g). Denne blev opløst i absolut ethanol (15 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (120 mg) i ethanol (5 ml) . Den resulterende op-15 løsning blev koncentreret til ca. 5 ml og fortyndet med tør ether (5 ml), hvorved titelforbindelsen (0,41 g) udfældede, smeltepunkt 160-162°C.

Analyse for ^19^21^3^' C4H4O4:

Beregnet: C 65,2 H 6,0 N 9,9 20 Fundet: C 64,9 H6,0 N 9,8 EKSEMPEL 4 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

En opløsning af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-25 4-yl)-methylen]-4H-carbazol-4-on (1,37 g) i ethanol (100 ml) blev hydrogeneret ved atmosfæretryk og stuetemperatur over en 10% palladium/kul-katalysator (50% vandig pasta; 130 mg) .

Efter ca. 30 minutter dannedes et bundfald, og~THF (ca. 30 ml) blev tilsat for at genopløse bundfaldet. Blandingen blev 30 omrørt i yderligere 4 timer og blev derefter filtreret. Filtratet blev behandlet med maleinsyre (569 mg) , og den resulterende opløsning blev inddampet til opnåelse af et fast DK 169675 B1 31 stof, som blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen (1,35 g), smeltepunkt 175-177°C.

Analyse for C17H17N30· C4H404: 5 Beregnet: C 63,8 H 5,4 N 10,6

Fundet: C 64,2 H 5,5 N 10,6 EKSEMPEL 5 l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat 10 l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(lH-imidazol-4-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on maleat (600 mg) blev behandlet med 8% vandigt natriumhydrogencarbonat (70 ml) og ekstraheret med dichlor-methan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et skum (483 mg), som blev 15 opløst 'i tørt DMF (25 ml) ved 5°C og behandlet med natrium-hydrid (73% dispersion i olie; 59 mg) . Blandingen blev omrørt ved 5°C i 20 minutter og blev behandlet med methyliodid (0,95 ml) . Opløsningen blev omrørt i yderligere 1 time og blev behandlet med 8% vandigt natriumhydrogencarbonat (10 ml).

20 Suspensionen blev fortyndet med vand (120 ml) og ekstraheret med di chl orme than (3 x 40 ml) . De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et fast stof (641 ml), som blev oprenset ved FCC. Gradienteluering med System A (fra 100:3:0,3 til 100:10:1) gav en voks (432 ml), som blev 25 oprenset ved højtryksvæskechromatografi (HPLC) (Spherisorb 5 sw-søjle 25 cm x 20 mm) under eluering med chlorform :hexan: methanol:vand 200:80:15:1 ved 20 ml min-1 til opnåelse af en olie (110 mg) som den først eluerede UV-aktive komponent. En opløsning af denne olie og maleinsyre (44 mg) i 30 ethanol (15 ml) blev inddampet til tørhed til -opnåelse af titelforbindelsen (154 mg) som et fast stof, smeltepunkt 138-141°C, TLC (System A 100:10:1) Rf 0,4.

EKSEMPEL 6 DK 169675 B1 32 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [ (l-methyl-lH-imidazol-5-yi) -methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Yderligere eluering af HPLC-søjlen fra eksempel 19 gav et 5 fast stof (50 mg). En opløsning af dette faste stof og ma-leinsyre (20 mg) i ethanol (10 ml) blev inddampet til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen (70 mg), smeltepunkt 122-125°C, TLC. (System A 100:10:1) Rf 0,4.

EKSEMPEL 7 10 3,4-Dihydro-4-methyl-2- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl] - cyclopent[b]indol-1(2H)-on-maleat og -hemimaleat

En opløsning af lithiumdiisopropylamid (1,5M i cyclohexan; 6 ml) blev dråbevis sat til en kold (-70°C) omrørt suspension af 3,4-dihydro-4-methyl-cyclopent-[b]indol-1(2H)-on (1,5 g) i 15 tørt THF (90 ml) under nitrogen. Den resulterende opløsning blev omrørt ved -70°C i 15 minutter og ved 20°C i 30 minutter. Opløsningen blev derefter genafkølet til -70°C og behandlet med 4-(chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (3,0 g). Blandingen blev omrørt ved -70°C i 2 timer 20 og derefter ved 20°C i 2 timer, og reaktionen blev standset med eddikesyre (30 ml) og vand (30 ml). Den resulterende blanding fik lov at henstå natten over og blev derefter opvarmet på et dampbad i 1 time, afkølet og fordelt mellem ethylacetat (200 ml; kasseret) og 2N saltsyre (2 x 100 ml).

25 Den sure vandige fase blev gjort basisk (til pH 9) med ka-liumcarbonat og ekstraheret med en blanding af ethylacetat: ethanol (20:1; 3 x 150 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet, hvorved man fik et skum (ca. 2 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A 30 (150:8:1) til opnåelse af et fast stof (0,72 g), som blev tritureret med absolut ethanol (5 ml). Dette faste stof (0,45 g) blev opløst i varmt absolut ethanol (20 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (187 mg) i ethanol DK 169675 B1 33 (5 ml). Den resulterende opløsning blev koncentreret til ca.

5 ml og fortyndet med tør ether (10 ml), hvorved et fast stof (0,6 g) udfældede, som blev omkrystalliseret af en blanding af ethylacetat.-methanol (15:1; ca. 15 ml) til opnåelse af 5 titelforbindelsen-hemimaleat; 0,2 g), smeltepunkt 207-208°C.

Vandanalyse, fundet: 0,211 % vægt/vægt"0,04 mol H20.

Analyse for C17H17N30-0,5C4H404-0,04H20:

Beregnet: C 67,5 H 5,7 N 12,4

Fundet: C 67,1 H 5,7 N 12,2 10 En anden portion af titelforbindelsen (fuldt maleatsalt; 0,3 g) blev også vundet, smeltepunkt 143-145°C, TLC (System A 75:8:1) Rf 0,26.

EKSEMPEL 8 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -9-15 (phenylmethyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

En opløsning af l,2,3,9-tetrahydro-3-[[5-methyl-l-(triphenyl-methyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-(phenylmethyl)-4H-carba-zol-4-on (240 mg) i en blanding af eddikesyre (7 ml), vand (7 ml) og THF (7 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer.

20 Blandingen blev hældt i mættet kaliumcarbonatopløsning (40 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 20 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et fast stof (256 mg), som blev oprenset ved SPCC under eluering med System A (200:10:1) til opnåelse af et fast stof 25 (99 mg). Dette blev opløst i ethanol (3 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (33 mg) i ethanol (1 ml). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tri-tureret med tør ether til opnåelse af titelforbindelsen (128 mg), smeltepunkt 142-144°C.

30 Vandanalyse, fundet 0,27% vægt/vægt“0,07 mol H20.

DK 169675 B1 34

Analyse for C24H23N30 * C4H404 · 0,07H2O:

Beregnet: C 69,1 H 5,6 N 8,6

Fundet: C 68,7 H 5,6 N 8,5

Eksempel 9 blev fremstillet på lignende måde som eksempel 8 5 ud fra det relevante beskyttede mellemprodukt.

EKSEMPEL 9 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-9-(2-propynyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Afbeskyttelse af l,2,3,9-tetrahydro-3-[5-methyl-l-(triphenyl-10 methyl) -lH-imidazol-4-yl)methyl] -9- (2-propynyl) -4H-carbazol-4-on (90 ml) og rensning ved FCC gav den frie base af titel-forbindelsen (30 ml) . Ved maleatdannelse fik man titelforbindelsen (40 mg), smeltepunkt 189-191°C.

Vandanalyse, fundet 1,4% vægt/vægt ~ 0,34 mol H20.

15 Analyse for C20H19N3O-C4H4O4-0,34H2O-0,125C2H5OH:

Beregnet: C 65,4 H5,5 N9,4

Fundet: C 65,0 H 5,4 N 9,1 EKSEMPEL 10 (E) -l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-20 yl) -methylen] -4H-carbazol-4-on-methansulfonat

Lithiumdiisopropylamid (ud fra n-butyllithium, 1,55M i hexan; (57,3 ml) og diisopropylamin (11,64 ml) i THF (45 ml)) blev dråbevis over 15 minutter ved -5°C under nitrogen sat til en omrørt suspension af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-25 4-on (15 g) i THF (510 ml). Efter 45 minutter ±dev Mellemprodukt 2 (26,5 g) tilsat i én portion, og den resulterende opløsning blev omrørt ved fra 5 til +5°C i 1,74 timer. Opløsningen blev behandlet med eddike syre ved under 20°C og omrørt i 1 time. Met hansul fonsyre (34 ml) blev tilsat, og DK 169675 B1 35 blandingen blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Den resulterende suspension blev afkølet til 5°C og omrørt ved under 5°C i 1 time, og det faste stof blev frafiltreret. Produktet blev vasket med THF (2 x 50 ml) og 5 tørret i vakuum ved 50°C til opnåelse af et fast stof (28,5 g), som blev omkrystalliseret af methanol til opnåelse af titelforbindelsen (17 g), smeltepunkt 264,5-267°C.

Analyse for C18H17N30*1,4CH403S:

Beregnet: C 54,7 H 5,35 N9,9 10 Fundet: C 54,5 H 5,3 N 9,75 EKSEMPEL 11 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

En opløsning af (E)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-15 lH-imidazol-4-yl)methylen]-4H-carbazol-4-on methansulfonat (10 g) i methanol (150 ml) og triethylamin (3,6 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk over en suspension af i forvejen reduceret 10% palladiumoxid/kul-katalysator (vandig pasta; 1 g) i methanol (10 ml). Blanding-20 en blev derefter filtreret, koncentreret til ca. 100 ml og opvarmet til tilbagesvaling. Vand (50 ml) blev tilsat, og opløsningen blev afkølet til 0°C. Det resulterende faste stof blev frafiltreret, vasket med vand (ca. 50 ml) og tørret i vakuum ved 50°C til opnåelse af titelforbindelsen (3,80 g).

25 1H-NMR og TLC af dette materiale svarede til de data, der var vundet for produktet fremstillet ifølge eksempel 8.

EKSEMPEL 12 1.2.3.9- Tetrahydro-3- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-'yl)methyl] -9-me thy1-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid-monohydrat 30 En suspension af l,2,3,9-tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-methyl-4H-carbazol-4-on (20 g) i IMS (200 ml) DK 169675 B1 36 blev opvarmet til kogning, og 2N saltsyre (50 ml) blev tilsat. Den resulterende opløsning fik lov at afkøle til 20°C, og den resulterende suspension blev omrørt i 1 time og derefter afkølet ved 4°C i 2 timer. Produktet blev frafiltreret 5 og tørret i vakuum ved 55°C til opnåelse af titelforbindelsen (20,8 g), smeltepunkt 290°C (sønderdeling).

Analyse for Ci8Hi9N30-HC1-H20:

Beregnet: C 62,5 H 6,4 N 12,15 Cl 10,25

Fundet: C 62,1 H 6,25 N 12,05 Cl 9,85 10 EKSEMPEL 13 (+)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

En opløsning af (+)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl] -4H-carbazol-4-on (500 mg) i varmt 15 methanol (30 ml) blev behandlet med en opløsning af (+)-2,3-bis-[[(4-methylphenyl)carbonyl]oxy]butandisyre (690 mg) i methanol (10 ml), og opløsningen lodes henstå ved 0°C i 3 dage. Den blev derefter filtreret, hvorved man fik et fast stof, som blev omkrystalliseret af methanol til opnåelse af 20 det ønskede salt (195 mg), smeltepunkt 146-148°C. En portion af dette salt (186 mg) blev suspenderet i vand (10 ml), kaliumcarbonatopløsning (1 g i 15 ml vand) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 40 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet i va-25 kuum, hvorved man fik titelforbindelsen (79,2 mg) som et fast stof, smeltepunkt 230-232°C, [a]D20= +49,7°C (c = 0,41%, CHC13).

DK 169675 B1 EKSEMPEL 14 37 (-)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4“ yl)methyl]-4H-carbazol-4-on

En opløsning af (±)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-5 lH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (500 mg) i varmt methanol (30 ml) blev behandlet med en opløsning af (-)-2,3-bis-[[(4-methylphenyl) carbonyl]oxy]butandisyre (69 0 ml) i methanol (10 ml), og opløsningen lodes henstå ved 0°C i 3 dage. Den blev derefter filtreret, hvorved man fik et fast 10 stof, som blev omkrystalliseret af methanol til opnåelse af det ønskede salt (162 mg), smeltepunkt 147-149°C. Dette blev suspenderet i vand (15 ml), kaliumcarbonatopløsning (1 g i 10 ml vand) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml) . De samlede, tørrede organiske 15 ekstrakter blev inddampet i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen (72,5 mg) som et fast stof, smeltepunkt 230-232°C [a] d20= ' -48,4°C (C = 0,44%, CHCl3) .

EKSEMPEL 15 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) -20 methyl]-4H-carbazol-4-on

En opløsning af Mellemprodukt 7 (190 mg) i tørt DMF (1 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (52% dispersion i olie; 20 mg) i tørt DMP (0,4 ml) under nitrogen. Efter 15 minutter blev iodmethan (0,027 ml) tilsat, 25 og blandingen blev omrørt i 1,5 timer. Vand (20 ml) blev tilsat, og suspensionen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 10 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en olie (ca. 300 mg), som blev opløst i en blanding af THF (4 ml) , eddike syre_"(4 ml) og vand 30 (4 ml) og opvarmet ved tilbage svaling i 1,5 timer. Blandingen blev hældt i mættet kaliumcarbonatopløsning (20 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 10 ml) . De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et halv-

DK 169675 BT

38 fast stof (ca. 255 mg), som blev oprenset ved SPCC under eluering med System A (200:10:1) til opnåelse af titelforbindelsen (7 mg) . 1H-NMR og TLC af dette materiale svarede overens med de data, der var vundet for produktet fremstillet 5 ifølge eksempel 8.

EKSEMPEL 16 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on n-Butyllithium (1,45M i hexan; 2,07 ml) blev dråbevis sat til 10 en kold (-70°C) omrørt opløsning af diisopropylamin (0,42 ml) i tørt THF (20 ml) under nitrogen. Opløsningen fik lov til at opvarme til 0°C over 30 minutter, blev afkølet til -70°C og sat til en kold (-70°C) omrørt opløsning af 1,2,3,9-tetrahyd-ro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (500 mg) i tørt THF (10 ml) 15 under nitrogen. Hexamethylphosphoramid (0,44 ml) blev tilsat, og blandingen fik lov at opvarme til 0°C i løbet af 1 time. Opløsningen blev afkølet til -70°C, og en suspension af 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylmethyl)-IH-imidazol (936 mg) i tørt THF (15 ml) blev tilsat, og blandingen fik lov at 20 opvarme til ca. 20°C over 2,5 timer. Den blev omrørt i yderligere 18 timer, hældt i 8% natriumhydrogencarbonatopløsning (100 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 50 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et halvfast stof, som blev behandlet med en 25 blanding af eddikesyre (10 ml), vand (10 ml) og THF (10 ml) og opvarmet ved tilbagesvaling i 1,5 timer. Opløsningen blev hældt i mættet kaliumcarbonatopløsning (100 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 50 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af et fast 30 stof (ca. 1,8 g), som blev oprenset ved SPCC under eluering med System A (200:10:1) til opnåelse af titelforbindelsen (17 mg) . 1H-NMR og TLC af dette materiale svarede overens med de data, der var vundet fra produktet fremstillet ifølge eksempel 8.

EKSEMPEL 17 DK 169675 B1 39 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-5 methyl]-4H-carbazol-maleat (37 mg) blev fordelt mellem 2N

hydrogencarbonat (10 ml) og chloroform (3 x 15 ml). De samlede, tørrede organiske faser blev inddampet til opnåelse af den frie base (26 mg), som blev opløst i 10% vandig THF (4 ml) ved -10°C under nitrogen. Til denne omrørte opløsning 10 blev der dråbevis sat en opløsning af 2,3-dichlor-5,6-dicya-no-l,4-benzoquinon (49 ml) i tørt THF (1,6 ml), og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til 0°C over 3 timer. Opløsningen blev inddampet i vakuum og oprenset ved FCC under eluering med System A (94,5:5:0,5) til opnåelse af titelfor-15 bindeisen (10 mg) som et fast stof. 1H-NMR og TLC af dette materiale svarede overens med de data, der var vundet for produktet fremstillet ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 18 1.2.3.9- Tetrahydro-3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-9-20 methyl-4H-carbazol-4-on 3-Methoxy-6-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl) methyl]-2-cyclohexen-l-on (203 mg) blev behandlet med en blanding af vand (5 ml) og 2N saltsyre (0,45 ml), og den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur under 25 nitrogen i 18 timer. 1-Methyl-1-phenylhydrazin (0,05 ml) blev dråbevis tilsat, og omrøring fortsattes i 7 timer. Yderligere 1-methyl-1-phenylhydrazin (0,05 ml) blev tilsat, og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 5 dage. Suspensionen blev hældt i 8% vandigt natriumhydrogencarbonat (10~ml) og eks-30 traheret med ethylacetat (3 x 15 ml). De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en olie (ca. 240 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (189:10:1) til opnåelse af et fast stof (55 ml). En 40 DK 169675 B1 portion af dette faste stof (40 mg) blev opvarmet ved 85°C med smeltet zinkchlorid (450 mg) i iseddikesyre (3 ml) i 5 timer. Blandingen blev afkølet, hældt i 2N vandigt natriumhydroxid (20 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 15 ml).

5 De samlede, tørrede organiske ekstrakter blev inddampet til opnåelse af en olie (ca. 20 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med System A (89:10:1) til opnåelse af titelforbindelsen (5 mg) . og TLC af dette materiale svarede til de data, der var vundet for produktet fremstillet ifølge 10 eksempel 8.

Den antagonistiske virkning af 5-HT på 5-HT "neurale" receptorer af forbindelserne blev bestemt in vitro ved metoden beskrevet af S. J. Ireland et al. i British Journal of Pharmacology 75, 16P (1982). Resultaterne af sådanne tests ud-15 trykket som pA2-værdier, som er den negative logaritme af den molære koncentration af antagonist, der skal til for at reducere virkningen af 2 gange ED50 af 5-HT til virkningen af ED50 i fravær af antagonist. 1 det følgende er angivet testresultater, der tydeligt viser 20 fordelene, der opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med de kendte forbindelser.

DK 169675 B1 41

Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse

Eks. nr. R1 R2 R3 R4 pA2 5 8 CH3 Η H CH3 10,2 9 _ Η Η H CH3 9,8 25 CH2Ph Η H CH3 11,0 27 CH2C=CH Η H CH3 11,7

10 Forbindelser kendt fra GB 215 381 A

Eks. nr. R1 R2 R3 R4 pA2 la CH3 CH3 Η H 8,6 15 3b H CH3 Η H 9,0 4e CH2Ph CH3 Η H 8,2

Forbindelse kendt fra EP-A 181 562 20 Eks. nr. R1 R2 R3 R4 pA2 2 ' CH2C=CH CH3 Η H 9,3 Følgende eksempler illustrerer farmaceutiske formuleringer 25 ifølge opfindelsen indeholdende 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1-H-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on som den aktive bestanddel. Fysiologisk acceptable salte og/eller solvater af denne forbindelse og andre forbindelser med formlen I og fysiologisk acceptable salte og/eller solvater 30 deraf kan formuleres på lignende måde.

Tabletter til oral administration

Der kan fremstilles tabletter ved normale metoder såsom direkte presning eller vådgranulering.

DK 169675 B1 42

Tabletterne kan filmovertrækkes med egnede filmdannende materialer såsom hydroxypropylmethylcellulose under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne sukker-overtrækkes.

5 Direkte presning

Tablet mg/tablet

Aktiv bestanddel 0,50

Calciumhydrogenphosphat BP* 87,25

Croscarmellose-natrium NF 1,80 10 Magnesiumstearat BP 0,45

Pressevægt 90,00 * af en kvalitet, der er egnet til direkte presning.

Den aktive bestanddel blev passeret gennem en sigte med en 15 maskevidde på 0,25 mm, blandet med calciumhydrogenphosphatet, croscarmellose-natrium og magnesiumstearat. Den resulterende blanding blev presset til tabletter under anvendelse af en Manesty F3 tabletmaskine udstyret med 5,5 mm, flade stempler med rejfet kant.

20 Sublingual tablet mg/tablet

Aktiv bestanddel 0,5

Komprimerbart sukker NF 64,5

Magnesiumstearat BP 0,5 25 Pressevægt 65,0

Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte, blandes med excipienseme og komprimeres under anvendelse af egnede stempler. Tablets med andre styrker kan fremstilles ved at ændre på enten forholdet mellem aktiv bestanddel og excipiens 30 eller pressevægten og anvende stempler, der passer dertil.

DK 169675 B1 43 Vådgrarmlerina

Konventionel tablet mg/tablet

Aktiv bestanddel 0,5

Lactose BP 153,5 5 Stivelse BP 30,0

Forgelatineret raajsstivelse BP 15,0

Magnesiumstearat BP 1,5

Pressevægt 200,0 10 Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med lactose, stivelse og forgelatineret majsstivelse. Egnede mængder renset vand tilsættes, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter til tabletter under anvendelse af 15 stempler med en diameter på 7 mm.

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre på forholdet mellem aktiv bestanddel og lactose eller pressevægten og af dertil passende stempler.

Sublingual tablet mg/tablet 20 Aktiv bestanddel 0,5

Mannitol BP 58,5

Hydroxypropylmethylcellulose 5,0

Magnesiumstearate BP 1,0 25 Pressevægt 65,0

Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med mannitolet og hydroxypropylmethylcellulosen: Egnede mængder renset vand tilsættes, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og presses til tabletter under 30 anvendelse af egnede stempler.

DK 169675 B1 44

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre på forholdet mellem aktiv bestanddel og mannitol eller pressevægten og anvende dertil svarende stempler.

Kapsler mg/kapsel 5 Aktiv bestanddel 0,5 * Stivelse 1500 98,5

Magnesiumstearat BP 1,0 Påfyldningsvægt 100,0 10 * en form for direkte komprimerbar stivelse.

Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler, størrelse 2, under anvendelse af egnet maskineri. Andre doser kan fremstilles ved at ændre på påfyldningsvægten og om nødvendigt ændre 15 kapselstørrelsen, så at den passer.

Sirup

Dette kan være enten en saccharoseformulering eller en sac-charosefri formulering A. Saccharosesirup mg/5 ml dosis 20 Aktiv bestanddel 0,5

Saccharose BP 2750,0

Glycerol BP 500,0

Buffer )

Smagsstof ) 25 Farvestof ) efter behov

Konserveringsmiddel ) —

Renset vand BP ad 5,0 ml

Den aktive bestanddel, buffer, smagsstof, farvestof og konserveringsmiddel opløses i noget af vandet, og glycerolet DK 169675 B1 45 tilsættes. Resten af vandet opvarmes for at opløse saccharo-sen bliver derefter afkølet. De to opløsninger samles, justeres op til volumen og blandes. Siruppen klares ved filtrering.

5 B. Saccharosefri sirup mg/5 ml dosis

Aktiv bestanddel 0,5

Hydroxypropylmethylcellulose USP (viskositetstype 4000) 22,5

Buffer ) 10 Smagsstof )

Farvestof ) efter behov

Konserveringsmiddel ) Sødemiddel ) - Renset vand BP ad 5,0 ml 15 Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i vamt vand og afkølés' og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende den aktive bestanddel og de øvrige komponenter i formuleringen. Den resulterende opløsning justeres op til volumen og blandes. Siruppen klares ved filtrering.

20 Iniektionsopløsnincr til intravenøs administration mg/ml

Aktiv bestanddel 0,05 0,5

Natriumchlorid BP efter behov efter behov

Vand til injektionsbrug BP ad 1,0 ml 1,0 ml 25 Natriumchlorid kan tilsættes for at justere toniciteten i opløsningen, og pH kan under anvendelse af syre eller base indstilles, således at der opnås optimal stabilitet, og/eller opløsning af den aktive bestanddel lettes. Alternativt kan der anvendes egnede buffersalte.

30 Opløsningen fremstilles, klares og fyldes i ampuller af passende størrelse, der forsegles ved smeltning af glasset.

DK 169675 B1 46

Injektionsopløsningen steriliseres ved opvarmning i en autoklav under anvendelse af én af de acceptable cycler. Alternativt kan opløsningen steriliseres ved filtrering og fyldes i sterile ampuller under aseptiske betingelser. Opløsningen kan 5 pakkes under en inert atmosfære af nitrogen eller en anden egnet gas.

Aerosol under tryk med afmålt dosis

Suspensionsaerosol mg/afmålt dosis pr. dåse

Aktiv bestanddel, mikroniseret 0,050 12,0 mg 10 Oliesyre BP 0,020 4,80 mg

Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g

Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g

Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluidenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde. Oliesyren blandes med 15 trichlorfluormethanet ved en temperatur på 10-15°C, og det mikroniserede lægmiddel blandes i opløsningen med en højforskydningsblander. Suspensionen måles ud i aluminiumsaerosol-dåser, og passende doseringsventiler, der afgiver 85 mg suspension, krympes på dåserne, hvorefter dichlordifluor-20 methanet under tryk fyldes i dåserne gennem ventilerne.

Aerosolopløsninq mg/afmålt dosis pr. dåse

Aktiv bestanddel 0,05 12,0 mg

Ethanol BP 7,500 1,80 g 25 Trichlorfluormethan BP 18,875 4,53 g

Dichlordifluormethan BP 48,525 11,65 g

Oliesyre BP eller et egnet overfladeaktivt middel, fx Span 85 (sorbitan-trioleat) kan også inkluderes.

DK 169675 B1 47

Den aktive bestanddel opløses i ethanolet sammen med olie-syren eller overfladeaktivt middel, hvis dette anvendes. Den alkoholiske opløsning måles ud i aerosolbeholdere efterfulgt af trichlorfluormethan. Egnede doseringsventiler krympes på 5 beholderne, og dichlordifluormethan påfyldes under tryk gennem ventilerne.

Inhalationspatroner mg/patron

Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,05 10 Lactose BP ad 25,00

Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluidenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde, før den blandes med lactose af normal tabletteringskvalitet i en højenergiblander. Pulverblandingen fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 3 på en 15 egnet maskine til påfyldning af kapsler. Indholdet i patronerne administreres under anvendelse af en pulver-inhalator.

Suppositorium

Aktiv bestanddel 0,5 mg * Witepsol H15 ad 1,0 g 20 * Witepsol H15 er en navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus

Ph. Eur.

En suspension af den aktive bestanddel fremstilles i den smeltede Witepsol og fyldes under anvendelse af passende maskineri i suppositorieforme med en størrelse, der kan 25 indeholde 1 g.

Claims (15)

1. 4 R4 ^.R ^ s* N^v/NR3 R L eller T2 R R R1 betegner hydrogen eller en gruppe valgt blandt C-^g-alkyl, C3_i0-alkynyl eller phenyl-C-^-alkyl; hver af grupperne R2, R1 og R4, som er ens eller forskellige, 10 betegner hydrogen eller ^.g-alkyl; n betegner 1, 2 eller 3; og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydrogen, 15 alkyl, C3_4-alkynyl eller phenyl-Cx_2-alkyl. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2, R1 og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C1_3-alkyl. DK 169675 B1 49
3. 4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R2 og R3 hver betegner hydrogen, og R4 betegner methyl.
4. 5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 5 kendetegnet ved, at n betegner 2 eller 3,
5. 6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydrogen, C·^-alkyl, C3_4-alkynyl eller phenyl-0χ_2-alkyl; R2 og R3 hver betegner hydrogen; R4 betegner C-^-alkyl; og n betegner 2 10 eller 3.
6. 7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydrogen eller methyl, prop-2-ynyl eller benzyl; R2 og R3 hver betegner hydrogen; R4 betegner methyl; og n betegner 2 eller 3.
7. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [ (5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on samt fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
8. 9. Forbindelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den er l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl) methyl]-4H-carbazol-4-on hydrochlorid monohydrat.
9. 10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (+)-1,2,3,9-tetrahydro-25 9-methyl-3- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -4H-carbazol-4-on eller (-)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on samt fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
10. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 30 almene formel (I) som defineret i et hvilket som helst af DK 169675 B1 50 kravene 1-11 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf, kendetegnet ved, at man (A) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 5 er forskellig fra C3_10-alkynyl, dehydratiserer en forbindelse med formlen (II) O OH I 1 R eller et beskyttet derivat deraf, og hydrogenerer de således opnåede produkter, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper 10 om nødvendigt fjernes; eller at man (B) omsætter en forbindelse med formlen (III) O n R eller et beskyttet derivat deraf med en forbindelse med formlen (IV)
11. 15 OHC-Im (IV) eller et beskyttet derivat deraf, dehydratiserer den opnåede forbindelse med formlen (I) in situ, og hydrogenerer det således opnåede produkt, hvorefter eventuelle (beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes; eller at man DK 169675 B1 51 (C) omsætter en forbindelse med formlen (III) O Οζώ
12. 11 R eller et beskyttet derivat deraf med en forbindelse med formlen (V)
13. 5 LCH2-Im (V) hvor L betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller et beskyttet derivat deraf i nærværelse af en base, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes; eller at man 10 (D) oxiderer en forbindelse med formlen (VI) nnCC"1 —(CH2)n (vi)
14. 11 R . eller et salt eller beskyttet derivat deraf, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes; eller at man 15 (E) cycliserer en forbindelse med formlen (VII) O Ol (vid ΊΜ-N li I R H eller et salt eller beskyttet derivat deraf cycliseres, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes; eller at man DK 169675 B1 52 (F) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori R1 er C^.g-alkyl, C3_10-alkynyl eller phenyl-C1_3-alkyl, eller en forbindelse, i hvilken mindst én af R2 og R3 er C^.g-alkyl, alkylerer en forbindelse med formlen (I), hvori én 5 eller flere af R1, R2 og R3 er hydrogen eller et beskyttet derivat deraf, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes; og, når forbindelsen med formlen (I) er vundet som en blanding af enantiomerer, at blandingen eventuelt opspaltes, 10 hvorved der fås den ønskede enantiomer; og/eller, hvis forbindelsen med formlen (I) er i form af en fri base, den frie base eventuelt omdannes til et salt.
15. 12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter mindst én for-15 bindelse med den almene formel (I) som defineret i krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med mindst én fysiologisk acceptabel bærer eller excipiens.