CZ404591A3 - Tricyclic ketones - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká tricyklických ketonů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich medicinálního použití. Zejména se vynález týká sloučenin, které působí na 5-hydroxytryptaminové /5-HT/ receptory umístěné na zakončeních primárních přívodních nervů.

Dosavadní stav techniky

Již dříve byly popsány sloučeniny, mající antagonistickou aktivitu na neuronálních 5-HT receptorech typu umístěného na primárních přívodních nervech.

^xak například publikovaný popis UK patentu Č.2153821 A a publikovaný popis evropského patentu č. 191562 popisuje tetrahydrokarbazolony obecného vzorce

i ve kterém R¹ představuje atom vodíku nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se J až 7 atomy uhlíku, G₃_y cykloalkyl-^alkyl, alkenyl se 3 až o atomy uhlíku,

-2alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl-C.

3 2·* alkyl a jedna ze skupin představovaných R , R^J a R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl-C^^ alkyl, a každá z dalších dvou skupin, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhliku.

Ryní byla nalezena nová skupina sloučenin, které se svoji strukturou liší od sloučenin popsaných dříve a které jsou účinnými antagonisty vlivu 5-HT na 5-HTaeuro nální receptory.

Podstata vynálezu

Z· jednoho aspektu se předložený vynález týká tricyk lických ketonů obecného vzorce I

kde Im představuje imidazolylovou skupinu obecného vzorce

nebo

I ,2

R představuje atom vodíku nebo skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až ó atomy uhlíku, alkinyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, -cyklo_ cJ-íc alkyl-C. .alkyl, fenyl, fenylC. ₇alkyl, -C0_oR , R ¹ £ + E C ' - J £ <

-C0NR⁵R ⁵ nebo -SOgR⁵ Ade R⁵

COR' které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo fenyl-C^_^alkylovou skupinu, kde fenylové skupina je popřípadě substituována jednou nebo více C^^alkylovými, C,alkoxylovými nebo hydroxylovými skupinami nebo atomy halogenu, s tou podmínkou, že R*⁷' nepředstavuje atom vodíku jestliže R¹ představuje skupinu vzorce -CO„S⁵ nebo -SO«R⁵/j * £ 2 ? 4 jedna ze skupin představovaných R , R^J a R je atom vodíku, nebo C^&alkyl, C^-^cykloalkyl, C^^^alkenyl, fenyl nebo feny1-C_₃alkyl, a každá z ostatních dvou skupin, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo C^^alkylovou skupinu,

Q představuje vodík nebo atom halogenu, nebo hydroxy,

C₁ alkoxy, feny 1-C₁ ,alkoxy nebo C^^alkyl nebo skupinu -NR ^R® nebo -CONR^R® , kde R? a Εθ, které mohou byt stejné nebo rozdílné, každý představuje atom -/vodíku nebo C^^alkyl nebo C^^alkenyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,tvoří nasycený 5 až 7 členný kruh/}

-4n představuje 1 , 2 nebo 3, a A-B představuje skupinu CH-CHg nebo C=CH, a jejich fyziologicky přijatelných solí a jejich solvátů.

Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční sole s kyselinami, vytvořenými s organickými nebo anorganickými kyselinami, napři klad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkyl- nebo arylsulfonáty /např. methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty/, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fumaráty a maleáty. Solváty mohou být například hydráty.

Jestliže A-3 představuje CH-CHg, je uhlíkový atom A asymetrický a může existovat v R- nebo S-konfiguraci. Jále v závislosti na charakteru substituentů A-B, R¹,

R , R^J, R* a Q, mohou centra optické a geometrické isomerie vznikat kdekoliv v molekule. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, zahrnující jejich racemické směsi a všechny geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I.

Alkylové skupiny v obecném vzorci I představované R¹ , R^, R^, R^t r5, r7, p⁸ a q mohou být alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, propyl, pro-2-yl, butyl^ but-2-yl, nebo

2-methylprop-2-yl a v případě R¹-R a Q pentyl, pent-3-yl nebo hexyl. Alkenylovou skupinou může být například propenylová nebo butenylová skupina. ALkinylovou skupinou může být například prop-2-inylová nebo okt-2-iny lová skupina.

-5V případě, že R¹ nebo R^ představuje C^_galkenylovou skuninu nebo R¹ představuje C₉ ,.alkinvlovou skupinu, nebo 7 8 * -3

R' nebo R představuje Cj_^alkenylovou skupinu, nemůže být dvojná nebo trojná vazba připojeny k atomu dusíku.

Fenylovou-C!alkylovou skupinou /jako takovou nebo částí fenyl-Cjalkoxylové skupiny/ může být, například, benzylová, fenylethylová nebo 3-fenylpropylová skupina. Cykloalkylovou skupinou /jako takovou nebo jako částí cyklo alkyl alkylové skupiny/ může být, například’, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina, Jestliže R¹ představuje C^^ycykloalkyl-Calkylovou skupinu, může být alkylová skupina, například methylová, ethylová, propylová, prop2-ylová nebo butylová skupina. Jestliže Q představuje C].4alkoxyskupinu, může to být například methoxyskupina. Jestliže Q představuje atom halogenu, může jím být například, atom fluoru, chloru nebo bromu. Substituent Q může být v poloze a, b, c nebo ď, indolové skupiny:

a

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce 1 znamená R¹ atom vodíku nebo C^alkyl /např. methyl/_; ^3.4 alkenyl /např. prop-2-enyl/, C-^alkinyl /např.prop-2inyl/, C^gC.ykloalkyl /např. cyklopentyl/, C-_-cvkloalkylmethyl /např. cyklopentylmethyl/, fenvl-C^alkyl /např.benzyl/, alkoxykarbonyl /např. methoxykarbonyl/, Ν,Ν-diCjalkylkarboxamido /např. N,N-dimethylkarboxamido/ nebo fenylsulfonylovou skupinu. Výhodněji

R^ představuje atom vodíku nebo C^^alkyl /napr. methyl/,

C₃_4alkenyl /např. prop-2-enyl/, C^_₄alkinyl /např.

prop-2-inyl/, C^gc.ykloalkylmethyl /např. cykl open ty lmethyl/, fenyl-Cj^alkyl /např. benzyl/, C₁ ^alkoxykarbonyl /např.

methoxykarbonyl/, nebo Ν,Ν-diC alkylkarboxamido /např.

N,N-dimethylkarboxsmido/ skupinu. Nejvýhodněji R představuje atom vodíku nebo C^^alkyl /např. methyl/,

C^_₄alkenyl /např. prop-2-enyl/, alkinyl /např.

prop-2-inyl/, ^cykloalkylmethyl /např. cyklopentylmethyl/, fenyl-C₁alkyl /např. benzyl/ nebo Ν,Ν-diC^jalkylkarboxamido /např. N.,N-dimethylkarboxamido/ skupinu.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I 2 jsou sloučeniny, kde R představuje atom vodíku nebo alkyl /např. methyl/ skupinu, výhodněji atom vodíku.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R^ představuje atom vodíku nebo Cj ^alkyl /např. methyl/skupinu, výhodněji atom vodíku.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce 1 jsou ty, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo ^alkylovou /např. methylovou/ skupinu. Nejvýhodněji R ⁴ představuje methylovou skupinu.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce 1 jsou sloučeniny, kde Q představuje atom vodíku, atom halogenu /např. fluoru/, nebo hydroxylovou, Calkoxylovou /např. methoxy/ nebo ^alkylovou /např. methylovou/ skupinu. Výhodněji Q představuje atom vodíku, atom halogenu /např.fluoru/ nebo hydroxyskupinu. Nejvýhodněji Q představuje atom vodíku nebo fluoru.

-7«Jestliže Q představuje substituent jiný než atom vodíku je Q výhodně v b- nebo c- poloze indolové skupiny

Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde A-B představuje CH-CH^·

Salší výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce?

jsou ty, kde m má hodnotu 2 nebo 3, výhodněji 2.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R¹ představuje atom vodíku nebo alkyl, ^C2_4~ alkenyl, C₃_4alkinyl, C^^cyklo alky lme thyl, fenyl-C^^alkyl, C-, ₇ alkoxykarbony 1 nebo Ν,Ν-di-C alky Iksr box ami doskupinu; R a R-³ představuje každý atom vodíku; R* představuje atom vodíku nebo ^alkylovou skupinu;

Q představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxyskupinu; A-B představuje CH-CH^ nebo C=CH a n. znamená nebo 3.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde R^ znamená atom vodíku nebo methyl, prop-2-enyl, prop-2-inyl, cyklooentylmethyl, benzyl něho N,N-dimethylkarboxamidoskupinu'$ R a R·³ každý představuj atom vodíku; R^ představuje methylovou skupinu; Q představuje atom vodíku nebo atom fluoru; A-B znamená CH-Cl·^ a n· znamená 2 nebo 3.

Mezi výše uvedenými výhodnými a zvláště výhodnými skupinami sloučenin je zvláště důležitou skupinou sloučenin ta, ve které n znamená 2.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

6-fluor-1 ,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-//5-methyl-1Kimidazol—4-yl/_methyl7-4H-karbezol~4—on,

-81 ,2,3,9-tetrahydro-3-/“/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyl74H-karbazol-4-on,

9-/cyklopentylmethyl/-1,2,3,9-tetrahydro-3-/”/5-methy11H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on, ,2,3,9-tetrahydro-3-/“/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methy1.79-/2-propinyl/-4H-karbazol-4-on, a další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 6,7,8,9tetrahydro-5-methyl-9-/“/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methy17 cyklohept/b/indol-1 0/5H/-on, a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/”/5-methy1-1H-imidazol4-yl/aethyl7-4H-karbazol-4-on a jeho fyziologicky přijatelné sole a solváty /např. hydráty/.

Výhodnými formami těchto sloučenin jsou hydrochloridy a maleáty. Zvláště výhodný je monohydrát hydrochloridu.

Vynález rovněž zahrnuje i další fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin podle vynálezu, tj, fyziologicky přijatelné sloučeniny, které se převedou in vivo na základní sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními antagonisty 5-HT-indukovaných odezev na izolovaných přípravcích krysích vagus nervů a tak působí jako účinní a selektivní antagonisté neuronálních 5-HT receptorů typu umístěného na primárních přívodních nervech. &eceptory tohoto typu jsou nyní označovány jako 5-HT^ receptory. ^xakové receptory jsou také přítomny v centrálním nervovém systému. 5-HT působí v širokém rozdahu v neuronální ch drahách v centrálním nervovém systému a naruše-9ní těchto 5-HT obsahujících drah, jak známo, mění syndromy chování jako je nálada, osychomotorická aktivita, apetit a pamět.

Sloučeniny obecného vzorce I, které antagonizují účinek 5-HT u 5-HT^ receptorů, jsou použitelné při léčbě takových stavů jako jsou psychotické poruchy /např. schizofrenie a mánie/; úzkost; a nausea a dávení, zejména spojené s chemoterapií a radioterapií rakoviny. Sloučeniny obecného vzorce Z jsou také použitelné při léčbě gastrických stasí; symptomů gastrointestinálních poruch jako jsou ty, spojené s dyspepsií, peptickým vředem, refluxní oesofagitidou, flatulencí a dráždivým střevním syndromem; migrénou a bolestí. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také použity při léčbě závislosti na léčivech a nadměrně užívaných substancích, deprese a demence a jiných kognitivních poruchách.

Na rozdíl od existujících ošetření léky pro některé výše uvedené stavy, sloučeniny podle vynálezu, vzhledem k jejich vysoké selektivitě k 5-HTj receptorům, by neměly vykazovat nežádoucí vedlejší účinky. Například, neuroleptická léčiva mohou vykazovat extrapyramidální účinky jako je pozdní dyskinese? a benzodiazepiny mohou působit závislost.

Rodle jiného aspektu poskytuje vynález metodu léčby lidského nebo zvířecího subjektu, trpícího psychotickou poruchou jako je schizofrenie nebo mánie, nebo úzkost, nausea nebo dávení, zejm^a spojených s chemoterapií nebo radioterapií rakoviny; gastrických stasí; symptomů gastrointestinálních poruch jako je dyspepsie, refluxní oesofagitida, peptický vřed, flatulence a dráždivý střevní syndrom, migréna nebo bolest, která zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I

-10nebdr její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu.

V souladu s tím vynález se také týká farmaceutických přípravků, které zahrnují alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny derivátů tricyklických ketonů obecného vzorce 1, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů /např. hydrátů/, pro použití v lidské nebo' veterinární medicíně, a jsou připraveny pro podání jakýmkoliv běžným způsobem.

Takové přípravky mohou být formulovány běžným způsobem za použití jednoho nebo více fyziologicky přijatelných nosičů a/nebo přísad.

Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro orální, bukální, rektální nebo transdermální podání nebo být ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací /buď ústy nebo nosem/.

Pro orální podání mohou být farmaceutické přípravky ve formě, např. tablet nebo kapslí připravených, obvyk lými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivá /např. předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvin.ylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza/; plniva /např. laktóza, mikrokrystalické celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý/; kluzné látky /např. stearan hořečnatý, talek nebo silikát, desintegrační činidla /např. bramborový škrob? nebo sodný škrobový glykolát/, nebo smáčecí činidla /např. laurylsulfát sodný/. Tablety mohou být potaženy metodami známými v oboru, kapalné přípravky pro orální podání mohou mít formu například, roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě suchého produktu pro konstituci vodou nebo jiným vhodným

-11vehikulem před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby spolu s. farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou suspendační činidla /např. sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydroge nované jedlé tuky/, emulgační činidla /např. lecitin nebo akácie/, nevodná vehikula /např. mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje/ a ochranné látky /např. methyl nebo propylp-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová/. Přípravky mohou také obsahovat pufrovací soli, příchuti, barviva a sladidla podle-: potřeby.

Přípravky pro orální podání mohou být vhodně formulovány tak, že uvolňují řízeně účinnou složku.

Pro bukální podání mohou být přípravky ve formě tablet nebo lozengů formulovaných obvyklým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí např. injekcí bolusu nebo kontinuální infuzí. Přípravky pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě, např. v ampulích nebo vícedávkových kontějnerech, s přídavkem chránících přísad. Přípravky mohou být také formulovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejovitých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka ve formě prášku pro konstituci se vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou, před uoužitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být formulovány do rektálních přípravků jako jsou čípky nebo retenč nich střevních nálevů, např. obsahujících běžné čípkové

-1 2báze jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

^imo výše uvedených přípravků mohou být sloučeniny podle vynálezu také formulovány jako depotní přípravky. ^Aakové dlouhodobě působící přípravky mohou být podávány implantací /např. subkutánně, transkutánně nebo intramuskulárně/ nebo intramuskulární injekcí. Tak napříklaď mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány se vhodnými polymerními nebo hydrobfobními materiály /např. jako emulze ve vhodném oleji/ nebo iontovýměnné pryskyřice, nebo jako málo rozpustné deriváty, například jako málo rozpustné sole.

Pro podání inhalací jsou sloučeniny podle vynálezu obvykle uvolňovány ve formě aerosolových sprejů v tlakovém balení nebo nebulizéru, za použití vhodného propelantu, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakového aerosolu,qjůže být dávková jednotka stanovena tak, že je použit ventil pro uvolnění odměřeného množství. Kapsle a patrony např· želatina pro použití v inhalátorech nebo insulfátorycři mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze jako je laktóza nebo škrob.

Rro intranasální podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako roztoky pro podání vhodným zařízením, odměřujícím dávku nebo pro jednotkovou dávku nebo alternativně jako prášková směs se vhodným nosičem pro podání za použití vhodného uvolňujícího zařízení.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také podávány v kombinaci s jinými terapeutickými činidla. Tak například

-13při léčbě gastrických stásí, symptomů gastrointesfinálních poruch a nausei a dávení, mohou být sloučeniny obec ného vzorce I podávány v kombinaci s antisekretorickými činidla jako jsou antagonisté histamin ^-receptorů /např. ranitidin, sufotidin nebo loxtidin/ nebo inhibitory H⁺K⁺ATPázy /např. omeprazol/.

Navržená dávka sloučenin podle vynálezu pro podání člověku /přibližně 70 kg tělesné hmotnosti/ je 0,001 až 100 mg·, např. 0,01 až 50 mg, nejvýhodněji 0,1 až 20 mg účinné složky na jednotku dávky, která bude podána např. 1 až 4krát denně. Dávka bude záviset na způsobu podání a léčených podmínkách. Bude samozřejmě nutné a možné provádět rutinní změny v dávkování v závislosti na věku a hmotnosti pacienta jakož i na nebezpečnosti léčeného stavu.

Podle¹ dalšího aspektu vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny metodami popsanými zde dále. V následujícím popisu skupiny R¹ , R^, R^, r\

A, 3-, Q, n a Im mají význam definovaný u sloučenin obecného vzorce I pokudnení uvedeno jinak.

Rodle prvního obecného postupu A mohou být sloučeniny obecného vzorce 1, kde A-3 představuje skupinu C=CH připraveny dehydratací sloučenin obecného vzorce II *

-14-·

nebo jejich chráněných derivátů s následujícím, odštěpením jakýchkoliv chránících skupin, je-li to potřebné.

Dehydratační proces může být uskutečněn za použití běžnýchmmetod,například použitím organické nebo minerální kyseliny /např. kyseliny p-toluensulfonová, methan· sulfonové, trifluoroctové nebo chlorovodíkové/ ve vhodném rozpouštědle jako je ether /např. tetrahydrofuran/, alkoholu /např. methanolu/ nebo ledové kyselině octové, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C.

Podle výhodného provedení tohoto postupu, může být sloučenina obecného vzorce I, kde A-3 představuje skupinu C=CH, připravena přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce III

/111/ nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce IV

-15OHC - Im /IV/ nebo jejím chráněným derivátem, za přítomnosti báze jako je amid alkalického kovu /např. lithiumdiisopropylamid/ v inertním rozpouštědle jako je ether /např. tetra hydrofuranu/. Dehydratace se pak provede in šitu za použití vhodných podmínek popsaných výše, s následujícím odstraněním chránících skupi v případě potřeby. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být izolovány jako meziprodukty ve výhodném provedeni postupu A.

Podle dalšího provedení tohoto postupu, může být sloučenina obecného vzorce I, kde A~3 představuje skupinu C=CH, připravena převedením hydroxyskupiny ve sloučenině vzorce II na odštěpitelnou skupinu jako je hydrokarbylsulfonát /např. mesylát nebo trifluormethansulfonát/ za použití obvyklých metod, za přítomnosti báze /např. triethylaminu nebo vodného hydroxidu sodného/ v rozpouštědle jako je ether /např. tetrahydrofuranu/ nebo v alkoholu /např. methanolu/.

Podle dalšího obecného způsobu 3, může být sloučenina obecného vzorce I převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I za použití obvyklých technik. Tyto obvyklé techniky zahrnují hydrogenaci, alkylaci, acylaci a kyselinou katalýzováné štěpení za použití chránění *

a odstraňování chránících skupin v případě nutnosti.

Podle jednoho provedení interkonverzního postupu B, se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A-3 znamená skupinu CH-CH₂ a R¹ je jiný než C^^alkenyl nebo C^_₁Qalkinyl a/nebo Q je jiná než benzyloxyskupina, moho

-16připravit hydrogenaci odpovídajících sloučenin, ve kterých A-B představuje skupinu C=CR. Hydrogenáce může být také použita pro převedení alkenylového nebo alkinylového substituentu na alkylový substituent nebo alkinylu na alkenylový substituent, nebo benzyloxysubstituentu na hydroxylovou skupinu.

Hydrogenáce podle obecného postupu B může být uskutečněna obvyklými postupy, nypříklad za použití vodíku na přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu /např. palladia,' Raney niklu, platiny nebo rhodia/. Katalyzátor může být umístěn na nosiči, například aktivním uhlí, oxidu hlinitém- nebi alternativně může být použit homogenní katalyzátor jako je tris/trifenylfosfin/rhodiumchloriď. Hydrogenáce se obvykle bude provádět v rozpouštědle jako je alkohol /např. methanol nebo ethanol/, etheru /např. dioxanu/, halogenovaném uhlovodíku /např. dichlormethanu/ nebo esteru /např. ethylacetátu/ nebo jejich směsi, a pří teplotě v rozmezí -20 až +100 °C, výhodně 0 až 50 °C.

Podle jiného provedení interkonverzního postupu 3 může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje C^galkyl, C^ycykloalkyl, C^galkenyl, C3_1Qalkinyl, C^yCykloalkyi-C^alkyl nebo feny 1-C1 _β-alkyl, nebo sloučenina, ve které alespoň jeden R^ a R·³ představuje C^galkyl, C^ycykíoalkyl, C^^galkenyl nebo fen.yl-C^^ alkyl nebo sloučenina, ve které Q představuje C^^alkoxy nebo fenyl-C. alkoxyskuDinu nebo sloučenina, ve které R a/nebo R představuje _4alkylovou nebo alkenylovou skuoinu, připravena alkylací sloučeniny obecného 1 n2 „3

8 a R znamevzorce I, kde jeden nebo více R , R^fc, R^J, R nají atom vodíku nebo Q znamená hydroxylovou skupinu.

-i 7Výraz alkylace podle obecného postupu 3 tak také zahrnuje zavedení jiných skupin jako jsou skupiny cykloalkylové, alken.ylové nebo fenylalkylové.

Výše uvedené alkylační reakce mohou být provedeny za použití vhodného alkylačního činidla vybraného ze skuó Q piny sloučenin obecného vzorce HZ, kde R⁷ představuje C^galkyl, C^yC.ykloalkyl, C^galkenyl, ^alkinyl,

C^ycykloalkyl-C^ _^alkyl nebo feny 1-C₁ alkyl a Z znamená odštěpitelný atom nebo skupinu jako je atom halogenu /např. chlor, brom nebo jod/, acyloxyskupinu /např. trifluoracetyloxy nebo acetoxy/ nebo sulfonyloxyskupinu /např.trifluormethansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo methansulfonyloxy/, nebo sulfát obecného vzorce /r⁹/₂so₄.

Alkylační reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je substituovaný amiď /např. dimethylformamid/, ether /např. tetrahydrofuran/ nebo aromatický uhlovodík /např. toluen/, výhodně za přítomnosti báze. Vhodná báze zahrnují například hydridy alkalických kovů /např. hydrid sodný/, amidy alkalických kovů /např. amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid/, uhličitany alkalických kovů /např. uhličitan sodný/ nebo aikoxidy alkalických kovů /např. methoxid sodný nebo draselný, ethoxid nebo terč, butoxiď sodný nebo draselný/. Reakce může být výhodně prováděna při teplotě v rozmezí -30 až +100 °C, výhodně -80 až +50 °C.

Podle dalšího orovedení obecného Dostunu 3 může být sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená -CO₂R , -COR’, -CONR^R⁶ nebo -3O₂R⁵ připravena acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R ¹ představuje atom vodíku. Acy-18lační reakce mohou být provedeny za použití vhodného acylačního činidla běžnými postupy.

Vhodná acylační činidla zahrnují acylhalogenidy /např. acyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonylchlorid, bromid nebo jodid/, směsné a symetrické anhydridy /např. symetrický anhydrid vzorce /R CO/gO/, nižší aikylhalogeníormiát /např. nižší alkyl chlorformiáty/, sulfonáty /např. hydrokyrbylsulfonáty jako je p-toluensulfonát/, karbamoylhalogenidy /např. karbamoylchloridy c X obecného vzorce R , R NCOC1/, uhličitany a isokyanáty /např. isokyanáty obecného vzorce R^NCO/.

Reakce může být běžně prováděna za přítomnosti báze jako je hydrid alkalického kovu /např. hydrid sodný nebo draselný/, uhličitanu alkalického kovu /např. uhličitan sodný nebo draselný/, alkoxiď alkalického kovu /např. terč.butoxid draselný/, buthyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo organické terciární aminy /např. triethylamin nebo pyridin/.

Vhodná rozpouštědla, která mohou být použita při acylaci v obecném postupu 9 zahrnují amidy /např. dimethylf ormamid nebo dimethylacetamid/, ethery /např·. tet ryhydrofuran nebo dioxan/, halogenované uhlovodíky /např methylenchlorid/, nitrily /např. acetonitril/ a estery /např. ethylacetát/. Reakce může být běžně prováděna při teplotě od -10 do +150 °C.

Podle ještě dalšího provedení obecného postupu 3, může být sloučenina obecného vzorce I, ve které Q představuje hydroxylovou skupinu, připravena z odpovídající

-19sloučeniny, ve které Q znamená alkoxylovou nebo benzyloxyskupinu, kysele katalýzováným štěpením. Reakce může být provedena za použití lewisovy kyselina jako je bromid boritý nebo chlorid hlinitý, v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík /např. dichlormethan/. Reakční teplota může být obvykle v rozmezí -80 až +100 °C.

Podle dalšího obecného postupu C, může být sloučenina obecného vzorce I, kde A-3 znamená skupinu CH-CH'₂ připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou obecného vzorce V:

LCH₂ - Im /V/ kde L znamená odštěpítelný atom nebo skupinu, jako je atom halogenu nebo acyloxy nebo sulfonyloxyskupinu jako byla definována dříve pro Z, nebo jejím chráněným derivátem, za přítomnosti báze s následujícím odstraněním chránících skupin, je-li to nutné. Vhodné báze zahrnují hydrid.y alkalických kovů /např. hydrid sodný nebo drasel ný/, alkoxidy alkalických kovů /např. terc.butoxid draselný/ nebo amidy alkalických kovů /např. lithiumdiisopropylamid/. Reakce může být výhodně provedena v inertním rozpouštědle jako je ether /např. tetrahydrofuran/, substituovaný amid /např. dimethylformamid/, nebo aromatickém uhlovodíku /např. toluenu/ a při teplotě v· rozmezí -80 až +50 °t.

Podle jiného obecného postupu D může být sloučenina obecného vzorce I, kde A-B znamená skupinu &H-CH₂ připravena oxidací sloučeniny obecného vzorce VI:

-20lm kde A znamená atom vodíku nebo. hydroxylovou skupinu nebo její sůl nebo její chráněný derivát, s následujícím odštěpením chránících skupin v případě nutnosti.

Oxidační proces může být proveden obvyklými metodami a činidla a reakční podmínky by měly být voleny tak, aby nepůsobily oxidaci indolové skupiny nebo jiných funkčních skupin. Oxidační proces se výhodně provádí za použití mírného oxidačního činidla.

Jestliže se oxiduje sloučenina vzorce 71, ve kterém A znamená atom vodíku, zahrnují vhodná oxidační činidla chinony za přítomnosti vody /např. 2,3-dichlor5,6-dikyana-1,4-benzochinon nebo 2,3,5,6-tetrachlor1,4-benzochinon/, oxid seleničitý, oxidační činidla na bázi čtyřmocného chrómu /např. dusičnan ceričitoamonný/ a šestimocného chrómu /např. roztok kyseliny chromové v acetonu, např. Jonesovo činidlo nebo oxid chromový v pyridimu/.

Při oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém A znamená hydroxylovou skupinu, zahrnují vhodná oxi dační činidla chix;. _iy za přítomnosti vody /např. 2,3dichlor-5,ó-dikyano-1,4-benzochinon nebo 2,3,5,6-tetrachlor-1,4-benzochinon/, ketony /např. aceton, methyl-21eth.ylketon nebo cyklohexanon/ za přítomnosti báze /např. aluminium-terč.butoxidu/, oxidačního činidla na bázi šestimocného chrómu /např. roztok kyseliny chromové v acetonu, např. Jonesovo činidlo nebo oxid chromový v pyridinu/, řT-halogensukcinimidů /např. N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu/, dialkylsulfoxidů /např. dimethylsulfoxidu/ za přítomnosti aktivačního činidla jako je N,N*-dicyklohexylkarbodiimiď nebo acylhalogenidu /např. oxalylchloridu nebo tosylchloridu/, komplexu pyridin-oxid sírový a dehydrogenačnich katalyzátorů /např. chromanu měďnatého, oxidu zinečnatého, mědi nebo stříbra/.

Vhodná rozpouštědla mohou být zvolena z ketonů /např. acetonu nebo butanonu/, etherů /např. tetrahydrofuranu nebo dioxanu/, amidů /např. dimethylformamidu/, alkoholů./např. methanolu/, uhlovodíků'/např. benzenu nebo toluenu/, halogenovaných uhlovodíků /např. dichlormethanu/ a vody a jejich směsí.

Postup se obvykle provádí při teplotě od -70 do +50 °C. Volba oxidačního činidla bude ovlivňovat výhodnou reakční teplotu.

Sloučeniny vzorců II a VI jsou nové sloučeniny a tvoří další aspekt předloženého vynálezu.

Podle dalšího obecného postupu E mohou být sloučeniny obecného vzorce I, kde A-3 znamená skupinu CH-CH₂ připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce VII:

-22/VII/

nebo její soli nebo jejího chráněného derivátu, s následujícím odštěpením chránících skupin v případě nut nosti.

Sloučeniny obecného vzorce VII mohou existovat ve formě tautomerního enol hydrazonu.

Cyklizace může být provedena ve vodném nebo nevodném mediu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jestliže se použije vodné medium, může být použita voda nebo vodné organické rozpouštědlo jako je vodný alkohol /např. methanol, ethanol nebo isopropanol/ nebo vodný ether /např. dioxan nebo tetrahydrofuran/ jakož i směsi takových rozpouštědel a kyselým katalyzátorem může být např. anorganická kyselina jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová./V některých případech kyselý katalyzátor může také působit jako reakční rozpouštědlo/. V bezvodém reakčním mediu, které může zahrnovat jeden nebo více alkoholů nebo etherů /např. popsaných výše/, karboxylové kyseliny /např. kyselina octová/ nebo estery /např. ethylacetát/, bude obecně kyselým katalyzátorem Lewisova kyselina jako je fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid horečnatý. Cyklizační reakce může být běžně prováděna při teplotách od 20 do 200 °C, výhodně 50 až 125 °C

-23ALternativně může být způsob proveden za přítomnosti polyfosfátového esteru v reakčním mediu, které může obsahovat jedno nebo více organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků jako je chloroform dichlormethaň, dichlorethan, dichlordifluormethan nebo jejich směsi. Polyfosfátový ester je směs esterů, které mohou být připraveny z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu podle metody popsané v Reagents for Grganic Synthesis, /Fieser anď Fieser, John Wiley and Sons 1967/.

Podle výhodného provedení způsobu E může být sloučenina obecného vzorce I připravena přímo reakcí sloučeniny obecného vzorce VII ''⁵'5/^X‘ítR^,BH₂ /VIII/ nebo jeich solí, se sloučeninou obecného vzorce IX

/IX/ nebo jejím chráněným derivátem, za použití vhodných podmínek jak jsou popsány výše, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin v případě nutnosti. Sloučeniny obecného vzorce VII mo-24hou být izolovány jako meziprodukty při tomto zvláštním provedení.

Chráněné deriváty obecného vzorce 1 mohou mít například jednu nebo obě karbonylové skupiny chráněné /např. jako enolether/. Jestliže se použije sloučenina vzorce IX, ve které je karbonylová skupina v poloze 3 chráněna, bude patrně nezbytné odstranit chránící skupinu, aby mohlo dojít k reakci se sloučeninou vzorce VIII. Odstranění chránící skupiny může být provedeno běžnými metodami jak jsou popsány výše. Je-li to žádoucí, může být odstranění chránící skupiny provedeno in šitu.

Výše uvedené transformace mohou být nutné nebo žádoucí pro ochranu jakýchkoliv citlivých skupin v molekule sloučeniny při řešemí problému nežádoucích vedlejších reakcí. Například může být nezbytné chránit ketoskupinu, například jako ketal nebo thioketal nebo jako enolether. ^ůže být také nezbytné chránit atomy dusíku v karbazolonu a/nebo imidazolu, například arylmethylem /např. benzylem nebo tritylem/, alkylem /např. terc.butylem/, alkoxymethylem /např. methoxymethylem/, acylem /např.benzyloxykarbonylem/ nebossulfonylem /např. N,Ndimethylaminosulfonylem nebo p-tolensulfonylem/. Jestliže Q znamená hydroxylovou skupinu, může být nezbytné hydroxylovou skupinu chránit, například arylmethvlovou /např. benzylovou nebo tritylovou/ skupinou.

Podle dalšího obecného postupu F může být sloučenina obecného vzorce I připravena odstraněním. jakýchkoliv chránících skupin z chráněné sloučeniny obecného vzorce I. Odstranění chránících skupin může být prove-25deno 'za použití obvyklých technik jako jsou metody popsané v Protective Groups in Qrganic Synthesis Theodora W.Greenea /John Wiley and Sons, 1981/.

Například ketalová jako alkylenketalová skupina může být odstraněna zpracováním s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková. Thioketalová skupina může být odštěpena zpracováním se rtutnatou solí /např. chloridem rtutnatým/ ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol. Enolether může být hydrolyzován za přítomnosti vodné kyseliny /např. zředěné sírové nebo chlorovodíkové kyseliny/. Arylmethyl-N-chráníc.í skupina může být odštěpena hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru /např. palladia na aktivním uhlí/ a tritylová skupina může být také odštěpena kyselou hydrolýzou /např. použitím zředěné chlorovodíkové nebo octové kyseliny/. Alkoxy alkyl ová skupina může být odstraněna za použití Lewisovy kyseliny jako je bromid boritý. Acylová skupina může být odstraněna hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek /např. použitím bromovodíku nebo hydroxidu sodného/. Sulfonylová skupina může být odstraněna alkalickou hydrolýzou. Arylmethyl-OH-chránící skupina může být odštěpena za kyselých oodmínek /např. zředěnou kyselinou octovou, kyselinou bromovodíkovou nebo bromidem boritým/ nebo hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru /např. palladia na uhlí/.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce llí nebo jejího chráněného derivátu,se sloučeninou obecného vzorce IV nebo jejím chráněným derivátem, za přítomnosti báze jako je amid alkalického kovu /např. lithiumdiisopropylamid/ v inertním rozpouštědle jako je ether /např. tetrahydrofuran/.

-26Sloučeniny obecného vzorce III mohou být přípravě ny například metodou nebo metodami analogickými těm·, které popsal Qikawa a Yonemitsu v J.Org.Chem., 1977, 42, 1213.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny například oxidací odpovídajícího hydroxymethylimidazolu obecného vzorce XI

HOCH₂-Im /XI/ nebo jeho chráněného derivátu, s oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých L znamená atom halogenu mohou být získány reakcí sloučeniny vzorce XI nebo jejího chráněného derivátu, s halogenačním činidlem jako je thionylchlorid nebo halogenid fosfority /např. chlorid fosforitý/. Sloučeniny vzorce V, ve kterých L představuje acyloxyskupinu nebo sulfonyloxy skupinu mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XI se vhodným acylačním nebo sulfonylačním činidlem jako je anhydrid nebo sulfonylhalogenid /např. methansulfonylchlorid/, popřípadě za přítomnosti báze /např. triethylaminu nebo pyridinu/.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny například reakcí sloučeniny obecného vzorce I, se vhodným redukčním činidlem. lak sloučenina vzorce VI, kde A oředstavuje atom vodíku může být připravena reakcí sloučeniny vzorce I s hydridovým redukčním činidlem jako je diisobutylaluminiumhydriď, nebo borohydrid sodný.

-27Jestliže se použije diisobutylaluminiumhydrid?, může být nezbytné provést další hydrogenační stupeň.

hydrogenace může být provedena za použití běžných postupů, například jak je popsáno v postupu B. Sloučenina vzorce VI, kde A představuje hydroxylovou skupinu může být připravena například reakcí sloučeniny vzorce I s hydridem alkalického kovu /např. lithiumhydridem/.

Sloučeniny vzorce VII mohou být připravena například, reakcí sloučeniny vzorce VIII nebo její soli, se sloučeninou vzorce IX nebo jejím chráněným derivátem, ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol a při teplotě například od 20 do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce V nebo jejího chráněného derivátu, se vhodným 1,3-diketonem, nebo jeho chráněným dérivátem, za podmínek postupu C popsaného výše.

Sloučeniny obecných vzorců VIII a XI jsou buď známé nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin běžnými postupy.

Jestliže je žádoucí izolovat sloučeninu podle vynálezu jako sůl, například jako fyziologicky přijatelnou sůl, může to být dosaženo reakcí sloučeniny vzorce R ve formě volné báze se vhodnou kyselinou, výhodně s ekvivalentním množstvím, ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol /např. ethanol nebo methanol/, vodný alkohol/napr. vodný ethanol/, ester /např. ethylacetát/ nebo ether /např. tetrahydrofuran/.

Fyziologicky přijatelné soli mohou být také připra-28veny z jiných solí, zahrnujících jiné fyziologicky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I za použití běžných metod.

Individuální enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být získány resolucí směsi enentiomerů /např. racemické směsi/ za použití běžných metod, jako je štěpení opticky aktivní kyselinou^ víz např. Stereochemistry of* Carbon Compounds od E.L.Eliela /McGraw Hill 1962/ a Tables of Resolving Agents⁴ od S.H.Wilena.

Příklady opticky aktivních štěpících kyselin mohou být použity pro tvorbu solí s racemickými sloučeninami, zahrnujícími /R/ a /S/ formy organických karboxylových a sulfonových kyselin jako je kyselina vinná, di-p-toluen vinná kyselina, kafrsulfonová kyselina a kyselina mléčná. Vzniklá směs isomerních solí může být oddělena, například, frakční krystalizací na diastereoisomery a je-li to žádoucí, získaný opticky aktivní isomer může být převeden na volnou bázi.

^tody uvedené výše pro přípravu sloučenin,podle vynálezu mohou být použitý jako hlavní stupeň v preparativním sledu. Stejné obecné metody mohou být použity pro zavedení požadovaných skupin v meziproduktovém stadiu ve stupňovité přípravě požadované sloučeniny a je nutno vzít v úvahu, že tyto obecné metody mohou být různými způsoby kombinovány ve vícestupňových postupech.

^ostup reakcí ve vícestupňovém postupu by měl být volen tak, aby reakční podmínky neovlivňovaly skupiny v molekule, které jsou požadovány ve finálním produktu.

Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Všechny teploty jsou ve °C. Chromatografie na

-29tenké vrstvě /tle/ byla prováděna na oxidu křemičitém, a rychlá chromatografie /Flash column chromatography·FCC/ a chromatografie na krátkém sloupci /short-path column chromatography - SPCC/ na oxidu křemičitém /Merck 9385 a M^rck 7747/. Fro chromatografií použitý systém A znamená roztok dichlormethanxethanol :0,88 amoniak.

’H-NMR spektra-byla získána při 250 mHz /integrace, multiplicita/, vysvětlivky multiplicity: s = singlet, d - dublet, t ^triplet, m= multiplet, br = široký, Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým nebo síranem sodným ^yly použity následující zkratky:

THF - tetrahydrofuran, DMF - dimethylformamiď, IMS průmyslově methylované lihy. Merck je registrovaná ochranná známka.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

5-Methyl-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-methanol

Roztok trifenylchlormethanu /13,1 g/ v suchém DMF /80 ml/ se přikape během 30 min k míchanému roztoku 4methyl-5-imidazolmethanol-hydrochloridu /7,0 g/ a triethylaminu /9,52 g/ v suchém DMF /75 ml/ při teplotě míst nosti pod dusíkem a míchá se dále 2,5 h. Suspenze se nalije na led /600 ml/, míchá se 30 min a zfiltruje. Výsledná pevná látka /12,0 g/ se trituruje dvakrát s acetonem /2 x 250 ml/ za vzniku titulní sloučeniny /8,4 g/, tle /systém A 94,5:5:0,5/ Rf' 0,1 9·

Meziprodukt 2

5-óiethyl-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-karboxaldehyd Směs 5-methyl-1-/trifenyImethyl/-1H-imidazol-4methanolu /4,0 g/, oxidu hořečnatého /aktivovaného/ /4^W g/ a dioxanu /225 ml/ se míchá při teplotě místnosti přes .noc. -Suspenze se odfiltruje a pevná látka se

-30promyje horkým chloroformem /1 1/. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu na pevnou látku /4,0 g/, která se čistí pomocí FCC za eluce chloroformem, získá se pevná látka, která se trituruje hexanem ⁷asi 50 ml/, získá se titulní sloučenina /2,99 g/, t.t. 184 až 188 °/rozkl./.

Meziprodukt 3 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/~hydroxyZ”5-methyl-1-/trifenylrnethyl/-! H-imidazol-4-yl/methyl7-S-methyl-4H-karbazol4-on n_butyllithium /1,57 M, 1,08 ml/ se přidá při -78 ⁰ pod dpsíkem za míchání k roztoku diisopropylaminu /0,24 ml/ v suchém THF /7 ml/ a míchá se 30 &in při teplotě 0 °. Roztok se ochladí na -78 ⁰ a kanylou se přidá 1 ,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on /282 mg/ při -78 °C pod dusíkem za míchání. Po 1 h při -78 ⁰ a 1 h při 0 ⁰ _se směs ochladí na -78 ⁰ a zpracuje se s meziproduktem 2 /500 mg/ v THF /6 ml/. Po 4 h při -78 ⁰ se směs nechá ohřát na 23 ° a míchá se 14 h. Vzniklá pevná látka /reakční směs byla odpařena/ se ochladí na -78 °, zpracuje s THF /10 ml/, s kyselinou octovou /1 ml/, nechá ohřát na 0 ⁰ a nalije do vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného /50 ml/. Směs se extrahuje dichlormethanem /2x60 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se odpaří, úbytek se čistí pomocí SPCC za eluce systémem A /967:30:5/, získá se titulní sloučenina /230 mg/, t.t. 141 až 147 °.

Meziprodukt 4

3-/3-Fluorfenylhydrazono/-1-cyklohexan-1-ol

Hydrochlorid 3-fluorfenylhydrazinu /9,35 g/ ve vodě /100 ml/ se zoracuje se 2ΓΓ vodným hydroxidem sodným /29 ml/ a výsledný roztok se přidá během 2 h k míchanému

-31roztcku cyklohexan-1,3-dionu /6,65 g/ ve vodě /100 ml/ pod dusíkem. T_at₀ směs se míchá 18 hodin a výsledná sraženina se odfiltruje a pak se míchá s vodou /150 ml/. Pevná látka se opět odfiltruje, promyje se vodou /50 ml/ a sušením se získá prášek /9,90 g/. Tento se promyje hexanem /2 x 200 ml/ a pevná látka se spojí a získá se tak titulní sloučenina /5,3 g/, t.t. 142 až 144 °C.

Meziprodukt 5

7-Pluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on

Směs ledové kyseliny octové /25 ml/, 3-/3-fluorfenylhydrazono/-1-cyklohexen-1-olu /1,1 g/ a taveného chloridu zinečtaného /1,0 g/ se zahřívá na 100 ⁰ po 20 h. Chlazená reakční směs se nalije do vody /35 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /2 x 30 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří a získá se olej, který se čistí pomocí SPCC za eluce ethylacetát em^hexanem /3:2/, ziská se titulní sloučenina /0,15 g/ jako prášek, t.t. 231 až 233 °·

Meziprodukt 6

7-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H”karbazol-4-on Roztok 7-fluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4onu /1,0 g/ v suchém DMF /8 ml/ se přikape k míchané, ledem chlazené suspenzi předem promytého /hexan: 2 x 10 ml/ hydridu sodného /78% disperze v oleji, 175 ml/ v suchém DMF /5 ml/ pod dusíkem a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 1 ,5 h. Roztok se ochladí na θ , přikape se jodmethan /0,35 al/ a v míchání se pokračuje při 0 ⁰ po 2 hodiny. Suspenze se nalije do 8% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného /30 ml/, extrahuje se dichlormethanem /2x30 ml/ a spojené organické

-32extrakty se suší ve vakuu při 100 ⁰ 18 hodin, získá se titulní sloučenina /1,03 g/ jako pevná látka, t.t.

174 až 175 °·

Meziprodukt 7 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/“/5-methyl-1-/trifenylmethyl/1H-imidazol-4-yl/methyi7-4H-karbazol-4-on

Roztok trifenylchlormethanu /4,2 g/ v suchém DMF /40 ml/ se přikape k roztoku 1,2,3,9-tetrahydro-3-/7/5methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-onu /3,5 g/ a triethylaminu /1,75 ml/ v suchém DMF /35 ml/ pod dusíkem. ?o 4 h míchání se směs nalije do vody /300 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3x1 00 ml/. Spojené extrakty se promvjí vodou /200 ml/, suší a odpařením se získá olej /asi 9 g/, který se čistí FCC eluci systémem A /200:10:1/, získá se titulní sloučenina /4,57 g/ jako pěna, tle /systém A 200:10:1/ Rf 0,32.

Meziprodukt 8

4- /Chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1 H-imidazol

Roztok thionylchloridu /1,3 ml/ v suchém dichlormethanu /10 ml/ se během 5 min přidá k míchané suspenzi

5- methyl-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-methenolu /5,0 g/ ve směsi dichlormethanu /100 ml/ a suchého DMF /2 ml/ při 0 °. Směs se míchá při 0 ⁰ po 30 minut a postup ně se promyje 8% hydrogenuhličitanem sodným /2 x 50 ml/, vodou /50 ml/, suší se a odpaří ve vakuu při teplotě pod 40 °, získá se olej /5 g/. Tento se rozpustí v etherr. /100 ml/ a výsledný roztok se zfiltruje přes sloupeček silikagelu, který se dále eluuje etherem /2 x 100 ml/. Spojené filtráty při odpaření pod 40 ⁰ poskytnou pěnu, která se trituruje se studeným hexanem a filtrací poskytne titulní sloučeninu /4,2 g/ jako pevnou látku, t.t. 133 až 135 °.

-33Meziprodukt 9

3-Juethoxy-6-/7Z7 5-me thyl-1-/1rifenylmethyl/-1 H-imidazol-4-yl7methyl7-2-cyklohexen-1-on n-Ai tyllithium /1,53M v hexanu: 21 ml/ se přidá při -75 pod dusákem k míchanému roztoku diisoprpylaminu /4,6 ml/ v suchém THF /75 ml/ a roztok se míchá při °C po 30 min. Roztok se ochladl me -78 ⁰ a přidá se k roztoku 3-methpxy-2-cyklohexen-1-onu /3,4 g/ v suchém THF /25 ml/ při -78 ⁰ pod dusíkem za míchání. Po 1 hodině míchání při -78 ⁰ a 30 min při 0 ⁰ se roztok ochladí na -78 ⁰ a za míchání pod dusíkem se přikape roztok 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1 Himidazolu /10 g/ v suchém THF /100 ml/. Roztok se míchá při -78 ⁰ 3 hodiny a při 0 ⁰ 30 min, zpracuje se s 8% vodným hydrogenuhličitanem sodným /400 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /2 x 300 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej /asi 13 g/, který se čistí pomocí SPCC za eluce systémem A /967:30:3/, získá se titulní sloučenina /3,28 g/, t.t. 145 až 148 °.

Meziprodukt 10 ,2,3,9-Tetrahydro-3-Z~ £5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1Himidazol-4-yl7methyJL7-9-/fenylmethyl/-4H-karbazol-4-on

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-3-Z”Z~5-methyl-1-/trifenvlmethyl/-1H-imid azol-4-yl7methyl7-4H-karbazol-4-on /500 mg/ v suchém DMF /3 ml/ se přikape k míchané suspenzi hydridu sodného /73% disperze v oleji, 38 mg/ v suchém DMF /1 ml/ pod dusíkem. Po 20 min se Dřidá benzylbromid /0,14 ml/ a směs se míchá 3 hodiny. Přidá se voda /50 ml/ a suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej /asi 850 mg/, který se čistí pomocí FCC /sloupec připraven v ethylacetátu_hexanu:triethylaminu 79:20:1/ za eluce ethylacetátem_hexanem /4:1/. Získá se titulní sloučenina /265 mg/ jako pevná látka, t.t.

-347S až 80 °.

Meziprodukt 11

9-/C.yklopentylmethyl/-1,2,3,9-tetrahydro-3-/”/“5-methyl1 -/tr if eny lme thyl/-1 H-imidazol-4-yl7methyl7-4H-karbazol4-on použití postupu uvedeného výše pro meziprodukt 10, se zpracuje 1,2,3,9-tetrahydro-3-/7/”5-methyl-1/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-yl7methyl7-4H-karbazol4-on /500 mg/ s hydridem sodným /73% disperze v oleji, mg/ a pak se míchá s cyklopetanmethanolem /p-toluensulfonát/ /292 mg/ 24 hodin- Výše uvedeným zpracováním a FCC se získá titulní sloučenina /283 mg/, t.t. 177 až 179 °.

Meziprodukt 12 ,2,3,9-Tetrahydro-3-Z7Z”5-methyl-1 -/trif eny lme thyl/1H-imidazol-4-yl7methyX7-9-/2-propinyl/-4H-karbazol4-on ^Aropargylbromid /0,086 ml/ se přidá k suspenzi 1 ,2,3,9-tetrahydro-3-/ /5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1Himidazol-4-yl7methyl7-4H-karbazol-4-onu /500 mg/ a uhličitanu draselného /265 mg/ v acetonu /10 ml/ a směs se míchá pod dusíkem po 60 h. ^walší propargylbromid se přidá /0,086 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h a pak se 6 h refluxuje. Přidá se voda /50 ml/ a suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se guma /650 mg/, která se čistí pomocí FCC /sloupec připraven v ethylacetátu^hexa-u+triethylaminu 80:19:1/ za eluce ethylacetátem:hexanem /4:1/, získá se titulní sloučenina /95 mg/ jako pěna, tle na SiO₂ impregnovaném St^N ^zethylacetát:hexan 4:1/ Rf 0,30·

-35Meziprodukt 13 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z /5-methy1-1H-imidazol4-yl/methyl7-4H-karbazol-maleát

Suspenze 1,2,3,9-tetrahydro-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-9-methyl-4K-karbazol-4-onu /0,5 g/ v suchém dichlormethanu /150 ml/ při -57 ⁰ pod dusíkem se zpracuje s roztokem diisobutylaluminiumh.ydridu /1 ,0M v cyklohexanu, 6 ml/ a směs se míchá 4 h, ohřeje se přitom na 5 Rřidá se methanol /5 ml/ a směs se míchá další 1 hodinu a pak se odfiltruje, ^elovitá sraženina se dále promyje dichlormethanem /50 ml/ a spojené filtráty se odpaří ve vakuu, ^bylý olej /asi 55 g/ se čistí pomocí FCC za eluce systémem A /95:5:0,5/, získá se pevná látka /198 mg/. Směs této pevné látky /175 mg/ v ethanolu /15 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku nad míchanou suspenzi předredukovaného palladia na uhlí /50% vodná pasta, 20 mg/ v ethanolu /10 ml/ po 4 h. Směs se odfiltruje, odpaří ve vakuu a zbylá guma se rozdělí mezi 0,2N kyselinu chlorovodíkovou /20 ml/ a dichlormethan /20 ml,odloží se/ kyselá vrstva se zalkalizuje /2N hydroxid sodný/ a extrahuje se chloroformem /3 x 20 ml/. Tyto chloroformové vrstvy se suší a odpaří ve vakuu, získá se guma /155 mg/, která se rozpustí v dichlormethanuimethanolu /1:1//15 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /65 mg/ v methanolu /0,3 ml/, “ahuštěním ve vakuu na asi 2 ml a zředěním suchým etherem se získá titulní sloučenina /176 mg/ jako pevná látka, t.t. 175 až 179 °/rozkl./.

meziprodukt 14 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-/Z”5-methyl-1-/trifenylrnethyl/-! H-imid azol-4-yl7methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok trifenylchlormethanu /286 mg/ v suchém DMF /10 ml/ se přikape k míchanému roztoku 1,2,3,9-tetrahydro 9-methyl-3~Z /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karba-36zol-4-onu /292 mg/ a triethylaminu /101 mg/ v suchém DMF /20 ml/ a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 3,5 h. Reakční směs se pak nalije do vody /100 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se adsorbují na FCC oxidu křemičitém, který se pak převede do sloupce a FCC se provede elucí systémem A /150:8:1/, získá se pevná látka, která se dále čistí krystalizaci z dichlormethanu_hexanu /2:1/, získá se titulní sloučenina /304 mg/, t.t. 193 až 195 °.

Meziprodukt 15

N,N-5-Trimethyl-4-Z/2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4oxo-1 H-karbazol-3-yl/methy17-1H-imidazol-1-sulfonamid

Roztok dimethylsulf amo.ylchloridu /0,16 ml/ v suchém dichlormethanu se přidá k míchanému roztoku 1,2,3,9tetrahydro-9-methyl-3-^”/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyl7 4H-karbazol-4-onu /438 mg/ a triethylaminu /0,25 ml/ v suchém dichlormethanu /30 ml/ a směs se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs adsorbuje na FCC oxid křemičitý, který se pak aplikuje do sloupce a FCC se provede elucí systémem A /150:8:1/, získá se olej, který tuhne na prášek po trituraci se suchým hexanem /30 ml/, Iento prášek se pak dále čisti rozpuštěním v suchém diešblarsaethsnu /30 ml/ a krystalizací přídavkem suchého hexanu /10 ml/ se získá titulní sloučenina /518 mg/, t.t. 122 až 124 °, meziprodukt 16 ,2,3,9-Tetrahydro-3-^”Z~ 1-/methoxymethyl/-5-methyl-1Himid azol-4-y^7methyl/-9-methyl-4H-karb azo1-4-on a 1 ,2,3,9-te trahydro-3-Z’ C1 -/me thoxyme thyl/ -4-me thyl-1Himidazol-5-yl7methyl7-9-methyl-4H-karbazol-4-on /4:1/

Roztok chlormethylmethyletheru /0,22 ml/ v chloro-37formu /10 ml/ se přidá k míchanému roztoku 1,2,3,9tetrahydro-3-Z /5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-9-methyl 4H-karbazol-4-onu /0,44 g/ a triethylaminu /0,5 ml/ v chloroformu /30 ml/ pod dusíkem. Výsledný roztok se míchá při 20 ⁰ 2 hodiny a rozdělí se mezi chloroform /25 ml/ a 2N roztok hydrogenuhličitanu sodného /2 x 30 ml/.

°uáený organický extrakt se odpaří a zbytek /0,45 g/ se čistí pomocí FCC elucí systémem A /200:8:1/, získá se titulní sloučenina /0,25 g/ jako guma, tle /systém A 75:8:1/ Rf 0,5. HMR /CDCl^/ prokazuje titulní sloučeniny v poměru 4:1.

Meziprodukt 17 ^£enyIme thyl-5-me thyl-4-/“/2,3,4,9-1e tr ahydro-9-me thy 14-ΟΧΟ-1H-karbazol-3-yl/methyl/-1H-imidazol-1-karboxylát a fenyImethy1-4-methyl-5-/~/2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl4-oxo-1H-karbazol-3-yl/methy17-1H-imidazol-1-karboxylát /97:3/

Roztok karbobezoxychloridu /0,26 ml/ v chloroformu /10 ml/ se přidá k míchanému roztoku 1,2,3,9-tetrahydro3- /7/5-me thyl-1 H-imidazol-4-.yl/methyl7-9-methyl-4Hkarbazol-4-onu /0,44 g/ a triethylaminu /0,25 ml/ v chloroformu /30 ml/ pod dusíkem. Výsledný roztok se míchá při 20 ⁰ po 2 hodiny a rozdělí se mezi chloroform /25 ml/ a 2N roztok hydrogenuhličitanu sodného /2 x 30 ml/. Organický extrakt se suší a odpařením se získá guma /0,8 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se pevná látka ^z0,64 g/, která se krystaluje z ethanolu /3 ml/, získá se titulní sloučenia /0,62 g/, tle /systém A 200:8:1/ Rf 0,47. NMR /CDCl^/ prokazuje titulní sloučeniny v poměru 97:3·

Příklad 1 /E/-1 ,2,3,9-Tetrah.ydro-9Tmethyl-3-/7/5-me thyl-1 H-imidazol4- yl/methylen7-4H-karbazol-4-on-maleát

-38Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-3-Z”hydroxy/5-methyl-1/trifenylmethyl·/-1H-imidazol-4—yl7methy17-9-methy14H-karbazol-4-onu /2,70 g/ v ledové kyselině octové /100 ml/ se zpracuje s monohydrátem kyseliny p-toluensulfonové /10,80 g/ a míchaný roztok se zahřívá na teplotu refluxu 4 hodiny. Ochlazená, tmavá kapalina se odpaří, zpracuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným /250 ml/ a extrahuje se do ethylacetátu /4 x 250 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří a čistí pomocí SPCC. Eluci systémem A/978:20:2—945:50:5/ se získá volná báze titulní sloučeniny jako světle žlutohnědá pevná látka /488 mg/. Horký roztok volné báze /87 mg/ v ethanolu /asi 16 ml/ se zpracuje s horkým roztokem kyseliny maleinové /38 mg/ v ethanolu /1 ml/ a po vychladnutí se oddělí sraženina, získá se titulní sloučenina /81 mg/, t.t. 205 až 209 °.

Analýza pro CjqHj ^O.C^O^ vypočteno 64,9 % C, 5,2 % H, 10,3 % N nalezeno 65,1 % C, 5,2 % H, 10,2 % N.

Příklad 2 /E/-1,2,3,9-Tetrahydro-3-ZT/5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-on

Lithiumdiisopropylamid-mono/tetrahydrofuran//1 ,5M v cyklohexanu, 45 ml/ se přikape ke chladnému /-70 °/ roztoku 1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu /5,0 g/ v suchém THE /500 ml/ pod dusíkem. Roztok se míchá při -70 ⁰ po 1 h, pak se přidá meziprodukt 2 /10 g/ a směs se nechá během 3 hodin ohřát na teplotu místnosti. Potom se ochladí na -70 ⁰ a přidá se kyselina octová /80 ml/

-39a dále kyselina p-toluensulfonová /51,4 g/. Výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 20 h a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zpracuje s 8% roztokem hydrogenuhli &L tanu sodného /2 l/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 1 1/. Spojené sušené organické extrakty se odpaří, získá se guma ⁷ asi 20,8 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A /100:10:1/, získá se titulní sloučenina /5,2 g/, tle /systém A 100:10:1/ Rf 0,35.

¹H-NMR /d₄-methanol/ 2,39/3H,s/, 3,Q9/2H,t/, 3,50/2H, brt/, 7,15-7,25/2H,m/, 7,33-7,43/1H,m/, 7,53/1 H,brs'/, 7,69/1H,s/, 8,10-8,18/1 H,m/.

Přiklaď 3 /E/-7-Fluo r-1,2,3,9-1 e trahydro-9-me thy1-3-Z”/5-methy11 H-imidazol“4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-on

Lithiumdiisopropylamiď-mono/tetrahydrofuran//1,5M v cyklohexanu, 3,3 ml/ se přikape během 10 min při -70 ⁰ pod dusíkem k míchané suspenzi 7-fluor-1,2,3,9tetrahydřo-9-methyl-4H-karbazol-4-onu /975 mg/ v suchém THE /30 ml/. Po 1,5 h se přidá suspenze meziproduktu 2 /1,74 g/ v suchém TH? /10 ml/ a suspenze se míchá při -10 ⁰ 2 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na -70 ⁰ a přidá se kyselina octová /12 ml/. Roztok se pak nechá ohřát na -10 ⁰ a přidá se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové /5,8 g/ a roztok se míchá při refluxu 20 h. Nechá se pak ochladit a odpaří se a zbytek se rozdělí mezi 8% vodný hydrogenuhličitan sodný /100 ml/ a dichlormethan /70 ml/. Suspenze se zfiltruje a výsledná pevná látka se /1,02 g/ krystaluje z methanolu /100 ml/, získá se titul· lí sloučenina /366 mg/, t.t. 290 až 295 °.

Analýza pro C^H^gFIT^O vypočteno 69,9 % C, 5,2 % H, 13,6 % N nalezeno 69,9 % C, 5,2 % H, 13,2 % N

-40Přiklad 4 /Ξ/-1 ,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methy1-3-/7/5-methyl1 H-imidazol-4-yl-meth.ylen7-4K-karbazol-4-on

N-3ut.yllithium /1,39M v hexanu, 5,0 ml/ se přikape ke chladnému /-70 °/ míchanému roztoku diisopropylaminu /0,98 ml/ v suchém THF /10 ml/ pod dusíkem. Roztok se míchá při 0 ⁰ po 30 min, ochladí se na -70 ⁰ a přikape ke studenému /-70 °/ míchanému roztoku 1,2,3,9-tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-4H-karbazol-4-onu /640 mg/ v suchém THF /20 ml/ pod dusíkem a výsledný roztok se nechá během 1 h stoupnout na 0 °. Potom se ochladí na -70 ⁰ a přikape se suspenze meziproduktu 2 /985 mg/ v suchém THF /10 ml/ a během 3 hodin se nechá za míchání stoupnout teplota směsi na teplotu místnosti. Rotom se ochladí na -70 ⁰ a zpracuje se s kyselinou octovou /8 ml/ dále s kyselinou p-toluensulfonovou /5,3 g/ a zahřívá se na teplotu refluxu 16 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje s 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného /150 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /4 x 50 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se odpaří, získá se guma /asi 2 g/, která se čistí FCC za eluc systémem A /200:10:1/, získá se titulní sloučenina /220 mg/ jako pevná látka, t.t. 133 až 135 °, tle /systém A 200:1 0:1/ Rf 0,24.

Příklad 5 /Z/-6,7,3,9-Tetrahydro-5-methyl-9-/”/5-methy1-1H-imidazol 4-yl/methylen7cyklohept/b/indol-10/5H/-on-maleát

Roztok lithiumdiisopropylamidu /1 ,5M v cyklohexanu,

3,2 ml/ se přidá ke chlazené /-70 °/ míchané suspenzi 5 -methyl-6,7,8,9-tetrahydrocyklohept/b/indol-1 0/5H/-onu /0,96 g/ v suchém THF /30 ml/ pod dusíkem. Výsledný roztok se míchá při -70 ⁰ do 15 min a pak při 20 ⁰ _D0

-41 30 min, ochladí se na -70 ⁰ a zpracuje s roztokem meziproduktu 2 /1,6 g/ v THF /30 ml/, ^eakční směs se pak míchá při -70 ⁰ po 30 min, při 20 ⁰ po 1 h, ochladí se na -70 ⁰ a zpracuje se s kyselinou octovou /25 ml/. Výsledný roztok se zahřívá na parní lázni 1 hodinu a zahustí ve vakuu na asi 10 ml a rozdělí se mezi nasycený roztok uhličitanu draselného /90 ml/ a ethylacetát /3 x 90 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, zbytkem je guma /asi 2 g/, která se rozpustí v THF /100 ml/ a zpracuje s monohydrátem kyseliny p-toluensulfonové /8,5 g/ při 100 ⁰ po 3 hodiny. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu na asi 5 ml a rozdělí mezi ethylacetát /3 x 90 ml/ a nasycený uhličitan draselný /90 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, zbyde guma /asi 2 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se guma /asi 0,75 g/, která se rozdělí mezi 2N kyselinu chlorovodíkovou /30 ml/ a ethylacetát /30 ml/. Vý_si_edná sraženina, ze které se opatrně slije kapalina, se rozdělí mezi nasycený uhličitan draselný /30 ml/ a ethylacetát /3 x 30 ml/. Spojené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /asi 260 mg/, která se krystaluje z absolutního ethanolu /15 ml/, získá se volná báze titulní sloučeniny /0,15 g/. ?evná látka se rozpustí v horkém ethanolu /30 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /57 mg/ v ethanolu /2 ml/, ochlazením se vysráží titulní sloučenina /90 mg/, t.t. 175 až 176 °.

•'fcalýza pro ^Η·| vypočteno 65,5 8 C, 5,5 % H, 10,0 8 N.

nalezeno 65,2 8 Q, 5,4 8 H, 9,8 8 N.

-42Příklad 6 /E/-6,7,3,9-Tetrahydro-5-methyl-9-//5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methyleo7cyklohept/b/indol-10/5H/-on

Eluce FCC sloupce z příkladu 5 také poskytne polopevnou látku /asi 0,45 g/, která krystaluje z absolutního ethanolu /25/ a poskytne titulní sloučeninu /0,3 g/, t.t. 230 až 232 °.

4ialýza pro C^H^N^O vypočteno 74,7 % C, 6,3 % H, 13,8 % N nalezeno 74,3 % C, 6,3 % H, 13,6 % H

Příklad 7

1,2,3,9-Ietryhydro-9-methy1-3-/”/1H-imidazol-4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-on

Roztok diisopropylaminu /1 ,54 ml/ v suchém THF /20 ml/ při -78 ⁰ se zpracuje po kapkách s n-butyllithiem /1 ,32 M v hexanu, 8,3 ml/. Směs _Se nechá ohřát na 0 ⁰ a znovu se ochladí na -78 °. Fotom se během 3 min přidá k míchané suspenzi 1,2,3,9-tetΓahydΓO-9-methyl-4HkaΓbazol-4-onu /2,0 g/ v suchém THF /80 ml/ při -78. Výsledná suspenze se pak míchá při -78 ⁰ 2 hodiny a pak se zpracuje s 1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-karboxal dehydem /3,72 g/. Směs se míchá další 2 hodiny přičemž se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a pak se ochladí na -78 ⁰ a reakce se ukončí kyselinou octovou /2 ml/. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a nalije se do 9% vodného hydrogenuhličitanu sodného /600 ml/.

Směs se pak extrahuje dichlormethanem /3 x 150 ml/ a spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pěna. Roztok této pěny a monohydrátu kyseliny p-toluensulf onové /18 g/ ve směsi kyseliny octové /25 ml/ a suchého THF /150 ml/ se zahřívá pod refluxem 5 hodin.

-43Ochlazená směs se opatrně přidá k 8% vodnému hydrogenuhličitanu sodnému /650 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 150 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se odpaří, získá se tak pevná látka, která se čistí FCC za eluce systémem A /100:10:1/. Získá se titulní sloučenina /1,42 g/, t.t. 225 až 232 °.

Analýza pro CjyHj^N^O vypočteno 73,6 % C, 5,5 % H, 15,1 % N nalezeno 73,$ % C, 5,5 % H, 15,1 % N.

Přiklad 9 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-/”/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methyX7-4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-9-methy1-3-ΖΓ/5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-onu /3,50 g/ v DMF /85 ml/ a ethanol /50 ml/ k předredukované suspenzi 10% oxidu palladia na uhlí /3,4 g/ v ethanolu /50 ml/ a hydrogenuje se při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku až do ukončení spotřeby /270 ml/, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se adsorbuje z methanolu /170 ml/ na SPCC oxid křemičitý a aplikuje se na FCC kolonu. Elučním gradientem systému A /967:30:3 — 912:80:8/ se získá volná báze titulní sloučeniny jako pevná látka /2,32 g/. Část této pevné látky /500 mg/ v horkém ethanolu /15 ml/ se zpracuje s horkým roztokem kyseliny maleinové /224 mg/ v ethanolu /2 ml/ a po ochlazeni se oddělí sraženina, ziská se titulní sloučenina /415mg/, t.t. 130,5 - 137 °, tle /systém A /200:10:1/ 0,30.

Analýza pro C j _gHj ^N^O.C^H^O^O, 33^0 vypočteno 63,6 % C, 5,7 % H, 10,1 % N nalezeno 63,2 % C, 5,5 % H, 9,7 % N.

Stanovení vody: nalezeno: 1,55 % hmotn./hmotn. 0,33 mol

-44¹ Η,-NMR /dg-DMSO/ ί 1 ,8-1 ,93/1 Η,m/, 2,1-2,25/1 Η,m/,

2,25/1H,m/, 2,25/3H,s/, 2,68-2,84/2H,m/, 2,85-3,3/3H,m/, 3,75/3H,s/, 6,0/2H,s-maleát/,7,18-7,32/2H,m/, 7,57/1H, brd/, S,03/1H,brd/, 8,88/1 H,s/.

Příklad 9

1,2,3,9-Tetrahydro-3-/7/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl74H-karbazol-4-on-maleát

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-3-/“/5-methy1-1H-imidazol-4-yl/aethylen7-4K-karbazol-4-onu /5,2 g/ v ethanolu /100 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad míchanou suspenzí předredukovaného oxidu palladia na uhlí /50% vodná pasta: 1,0 g/ v ethanolu /30 ml/ po 4,5 h. Směs se pak zfiltruje a odpařením se získá olej /asi 5 g/, který se čistí pomocí FCC za eluce systémem A/100:10:1/, získá se volná báze titulní sloučeniny /3,96/ jako olej. Vzorek /400 mg/ se rozpustí v ethanolu /4 ml/ a zpracuje se roztokem kyseliny maleinové /170 mg/ v ethanolu /1,25 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje se suchým etherem /5 x 25 ml/, získá se pevná látka /555 mg/, ato pevná látka /asi 500 mg/ se rozpustí v horkém methanolu /5 ml/ a přidá se ethylacetát /15 ml/. Roztok se zahustí na objem 10 ml a nechá vychladnout. Po 1 h se sraženina oddělí, získá se titulní sloučenina /314 mg/, t.t. 160 až 162 °.

Stanovení vody: nalezeno % hmotn./hmotn.=, 0,06 mol

Aialýza pro yN^O.C^H^O^.O ,061^0 vypočteno 63,6 % C, 5,4 % H, 10,6 % N nalezeno 63,3 % C, 5,3 % H, 10,2 % N.

Příklad 10

7-Fluor-l ,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-Z*/5-meth.yl-1Himidazol-4-yl/-methal7-4H-karbazol-4-on-maleát

-45Roztok A-fluor-1 ,2,3,9-tetrahyάΓ0-9-αlethyl-3-/,/5methyi-1 H-imidazol-4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-onu /315 mg/ v ethanolu /25 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad předredukovan.ým 10% oxidu palladia na uhlí /50% vodná pasta; 300 mg/ po 2 hodiny. Směs se zfiltruje a odpaří, získá se pěna, která se čistí FCC eluci systémem A /912:80:8/. Ve formě volné báze se získá titulní sloučenina /230 mg/ jako pevná látka, ^ato se rozpustí v horkém ethanolu /30 ml/ a zpracuje se roztokem kyseliny maleinové /85 mg/ v horkém ethanolu /3 ml/. Výsledný roztok se odpaří a zbylý olej se trituruje s etherem /40 ml/, získá se prášek /210 mg/. Tento se spojí s matečnými louhy, odpaří se, zpracují s vodným hydrogenuhličitanem sodným /25 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /3 x 20 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka, která se rozpustí v horkém ethanolu /20 ml/ a zředí se roztokem kyseliny maleinové /86 mg/ v ethanolu /3 ml/. Roztok se odpaří a zbylá pevná látka se krystaluje z ethanolu /5 ml/. Získá se titulní sloučenina /202 mg/, t.t. 153 až 156 °.

Analýza pro C₁θΗ^gFN^O.C^H^O^ vypočteno 61,8 % C, 5,2 % H, 9,8 % N nalezeno 61,6 % C, 5,2 % H, 9,6 % N.

Příklad 11 ,2,3,9-Tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-Z”/5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok /E/-1,2,3,9-tetrahydro-6-methoxy-9-methyl3-//5-methyl-1 H-imidazol-4-yl/methylen-4H-karbazol-4onu /200 mg/ v absolutním ethanolu /15 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad míchanou suspenzí 10% oxidu palladia na uhlí /50% vodná pasta, 100 mg/ v absolutním ethanolu /5 ml/. Směs se zfiltruje a odpařením se získá pěna /asi 200 mg/, která

-46se čistí pomocí FCC za eluce systémem A /200:10:1/, získá se titulní sloučenina /154 mg/ jako pevná látka, t.t.

227 až 229 °, tle /systém A 200:10:1/ Rf 0,26.

Příklad 12

6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-/~/5-methyl-1H-imicazol4-yl/methyl7-cyklohept/b/indol-10/5H/-on-maleát

Roztok /E/- a /Z/-6,7,8,9-tetrahydro-5-methyl/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methylen7cyklohept/b/indol-1 0/5H/-onu /0,4 g/ v ethanolu /250 ml/ se hydrňgenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad 10% oxidu palladia na uhlí /100 mg/ asi 5 h. Katalyzátor se odfiltruje s promyje.se dalším ethanolem /100 ml/. Filtráty se spojí a odpařením se získá guma /0,4 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A /200:8:1/, získá se olej /0,32 g/. Tento se rozpustí v absolutním ethanolu /15 ml/ a zpracuje se roztokem kyseliny maleinové /120 mg/ v ethanolu /5 ml/. Výsledný roztok se zahustí na asi 5 ml a zředí se suchým etherem /5 ml/ pro vysráženi titulní sloučeniny /0,41 g/, t.t. 160 až 162 °. Analýza pro ^H^N^O.C^H^O^ vypočteno 65,2% C, 6,0 % H, 9,9% N.

nalezeno 64,9 % C, 6,0 % H, 9,8 % N.

Přiklad 13 ,2,3,9-Έβtrahydro-9-methyl-3-/7/1H-imidazol-4-yl/methy17 4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-Z”/1 H-imidazol-4-yl/methylen7-4H-karbazol-4-onu /1,37 g/ v ethanolu /100 ml/ se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti nad 10% palladiu na uhlí /50% vodná pasta, 130 mg/. Ro asi 30 min se vytvoří sraženina a přidá se pro její rozpuštění THF /asi 30 ml/. Směs se míchá další 4 h a pak se zfiltruje. Filtrát se zpracuje s kyselinou maleinovou /569 mg/ a výsledný roztok se odpa-47ří, získá se pevná látka, která se rekrystaluje- ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se titulní sloučenina /l,35g/, t.t. 175 až 177 °.

Analýza pro C_] vypočteno 63,8 8 C, 5,4 8 H, 10,6 % N nalezeno 64,2 8 C, 5,5 8 H, 10,6 8 N.

Příklad 14

1, 2,3,4-Tetrahydro-N,N-dimethyl-3-Z’/5-methy1-1 H-imidazol 4-yl/methyl7-4-oxo-9H-karbazol-9-karboxamid-maleát

Roztok meziproduktu 7 /500 mg/ v suchém DMF /3 ml/ se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného /528 disperze v oleji, 53 mg/ v suchém DMF /1 ml/ poď dusíkem. Fo 20 min se přidá dimethylkarbamylchloridu /0,11 ml/ a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda /50 ml/ a suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej /asi 800 mg/, který se rozpustí ve směsi THF /10 ml/, kyseliny octové /10 ml/ a vody /10 ml/ a zahřívá se pod refluxem 1 ,5 h. Směs se nalije do nasyceného roztoku uhličitanu draselného /60 ml/ a extrahuje-· se dichlormethanem /3 x 30 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej /asi 800 mg/, který se čistí FCC za eluce systémem A /200:10:1/, získá se pěna /188 mg/. Tato se rozpustí v ethanolu /3 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /64 mg/ v ethanolu /0,5 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje se suchým etherem /5x5 ml/, získá se titulní sloučenina /195 mg/, t.t. 157 až 158 °.

Analýza pro ^C2<^2^N4^O2*^C4^H4°4 vypočteno 61,8 8 C, 5,68 H, 12,0 8 N nalezeno 61,4 8 C, 5,7 8 H, 11,8 8 N.

Příklady 15 a 16 byly provedeny podobným způsobem jako příklad 14.

-48Příklad 1 5 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7< 9-/fibnylsulf on,yl/-4H-karbazol-4-on-maleát

Meziprodukt 7 /500 mg/ se nechá reagovat s benzensulfonylchloridem /0,15 ml/, získá se titulní sloučenina /215 mg/, t.t. 154 až 156 °.

Analýza pro ^C23^íí21^ír3°3^S*^C4^H4°4 vypočteno 60,6 % C, 4,7 % H, 7,9 % N nalezeno 60,3 % C, 4,7 % E, 7,5 % N.

Příklad 16

Me thyl-1,2,3,9-te trahydro-3-/”/5-methyl-1H-imid azol4-yl/methyl7-4-oxo-9H-karbazol-9-acetát-maleát

Meziprodukt 7 /500 mg/ se nechá reagovat s methylchlorformiátem /0,09 ml/, získá se titulní sloučenina /155 mg/, t.t. 167 až 168 °.

Analýza pro Cj vypočteno 60,9 % C, 5,1 % H, 9,3 % 5ř nalezeno 60,8 % C, 5,0 % H, 9,1 % K.

Přiklaď 17 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/* /5-methy1-1H-imidazol-4-yl/methy17 9-/2-propenyl/-4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok meziproduktu 7 /500 mg/ v suchém DMF /10 ml/ se přidá po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného /73% olejová disperze, 36 mg/ v suchém DMF pod dusíkem a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po 30 min, pak se přidá allylbromid /121 mg/ v suchém DMF /1 ml/ a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu. ^Λβakční směs se nalije do vody /500 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /4 x 100 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /3 x 250 mi/, suší a zahustí. £íská se olej, který se rozpustí ve směsi THF /5 ml/, vody /5 ml/ a kyseliny octové /5 ml/ a zahřívá se pod refluxem 1,5 h. Po ochlazení se roztok zalkali-49zuje 2N roztokem uhličitanu sodného a pak se extrahuje dichlormethanem /2 x 50 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se zahustí, získá se tak olej, který se čistí pomocí FCC za eluce systémem A /150:8:1/, získá se volná báze titulní sloučeniny /151 mg/ jako pevná látka. Tato se rozpustí v suchém methanolu /20 ml/, kyseliná maleinové /55 mg/ se přidá a výsledný roztok se zahřívá na parní lázni po 10 min. Roztok se pak ochladí a přidá se ether /10 ml/ pro vysrážení titulní sloučeniny /174 mg/, t.t. 194 až 196 °.

Analýza pro C_2QH₂₁ vypočteno 66,1 % C, 5,8 % ff, 9,65 % N nalezeno 65,7 % C, 6,0 % H, 9,3 % N.

Příklad 18

1,2,3,9-Tetrahydro-3-Z” /5-methyl-1H-imidazol-4-y1/methy 9-/cyklopentyl/-4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok meziproduktu 7 /500 mg/ v suchém DMF /30 ml/ se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného /75% olejová disperze, 50 mg/ v suchém DL3F /5 ml/ pod dusíkem a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 30 min.

Přidá se roztok bromcyklopentanu /223 g/ v suchém DMF /5 ml/ a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 8 h a pak při 100 až 110 ⁰ po dalších 18 h.

Fa ochlazení se reakční směs nalije do vody /500 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /2 x 500 ml/, suší a zahuštěním se získá olej, který se adsorbuje na FCC oxid křemičitý. FCC pomocí eluce systémem A /100:8:1/ poskytne volnou uazi titulní sloučeniny jako olej /77 mg/. T_ento se rozpustí v suchém methanolu /10 ml/, přidá se kyselina maleinová /26 mg/ a výsledný roztok se zahřívá na parní lázni po 10 min. Roztok

-50se ochladí a přidá se ether /10 ml/ pro vysrážení titulní sloučeniny /82 g/, t.t. 194 až 196 °, tle /systém A 100:8:1/, Rf 0,35.

Příklad 19 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z”P -methyl-1H-imidazol4-yl/methy l7-4H-karbazo1-4-on-maleét ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z~/1 H-imidazol-4-.yl/methyl7-4H-karbazol-4-on-maleát /600 mg/ se zpracujes 8% vodným hjídrogenuhlčitanem sodným /70 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 25 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pěna /483 mg/, která se rozpustí v suchém DME /25 ml/ při 5 ⁰ a zpracuje se s hydridem sodným /73% disperze v oleji, 59 mg/. Směs se míchá při 5 ⁰ 20 min a zpracuje se s methyljodidem /0,95 ml/. Roztok se míchá další 1 h a zpracuje se a 8% vodným hydrogenuhličitanem sodným /10 ml/. Suspenze se zředí vodou /120 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 40 ml/. Spojené sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /641 mg/, která se čistí pomocí FCC. Eluce gradientem systému A /100:3:0,3 —¹ 100:10:1/ se získá vosk /432 mg/, který se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografii /HPLC//Spherisorb 5 sw kolona 25 cm x 20 mm/ za eluce směsí chloroform:hexan:methanol:voda 200:80:15:1 při rychlosti 20 ml.min“¹. ° ako první se eluuje u.v. aktivní složka , olej /110 mg/. Roztok tohoto oleje a kyseliny maleinové /44 mg/ v ethanolu /15 ml/ se odpaří do sucha, získá se titulní sloučenina /154 mg/ jako pevná látka, t.t. 138 až 141 °, tle /systém A 100:10:1/ Rf 0,4.

Příklad 20 , 2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-4?/3-methyl-1 H-imidazol4-yl/methyL7-4H-karbazol-4-on-maleát

-51•°alší elucí HPLC kolony z příklaču 19 se získá pevná látka /50 mg/. Roztok této pevné látky a kyseliny maleinové /20 mg/ v ethanolu /10 ml/ se odpaří do sucha, získá se titulní sloučenina /70 mg/, t.t. 122 až

125 °, tle /systém A 100:10:1/ Rf 0,4.

Příklad 21 ,2,3,9-Ietrahydro-6-hydroxy-9-methyl-3-Z”/5-meth,yl1 H-imidazol-4-yl/methyl/-4H-karbazol-4-on-maleát

3romid boritý /IM v dichlormethanu, 1,4 ml/ se přikape ke chladnému /0°/ míchanému roztoku 1,2,3,9tetrahydro-6-methoxy-9-methyl-3-Z/5-methyl-1H-imidazol 4-yl/methyl7-4H-karbazol_4-onu /150 mg/ v suchém dichlormethanu /15 ml/ pod dusíkem, Po 1 h se přidá metha nol /10 ml/ a roztok se odpaří·» úbytek se čistí FCC elu cí systémem A/100:10:1/, získá se pevná látka /83 mg/, která se rozpustí v ethanolu /asi 20 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /32 mg/ v ethanolu /asi 2 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje? se suchým etherem /3 x 25 ml/, získá se titulní sloučenina /90 mg/, t.t. 197 až 199 °, tle /sys tém A 100:10:1/ Rf 0,33.

Příklad 22

3.4- Dihydro-4-methyl-2-/“/5-methyl-1K-imidazol-4-yl/methyl7cyklopent/b/indol-1/2H/-on-maleát a hemimaleát

Roztok lithiumdiisopropylamidu /1 ,5M v cyklohexanu o ml/ se přikape ke studené i /-70°/ míchané suspenzi

3.4- dih,ydro-4-methylcyklopent/b/indol-1 /2H/.onu /1,5 g/ v suchém THF /90 o/ / pod dusíkem. Výsledný roztok se míchá při -70 ⁰ po 15 min a při 20 ⁰ po 30 min. Roztok se pak znovu ochlaří na -70° a zpracuje se s 4-/chlormethyl/-5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1H-rimidazolem /3,0 g/. Směs se míchá při -70° po 2 h a pak při 20° po 2 h

-52a přeruší se kyselinou octovou /30 ml/ a vodou /30 ml/. Výsledná směs se ponechá přes noc a pak se zahřívá na parní lázni po 1 h, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát /200 ml, odloží se/ a 2N kyselinu chlorovodíkovou /2 x 100 ml/, kyselá vodná vrstva se zalkalizuje /na pH 9/ uhličitanem draselným a extrahuje se směsí ethylacetát: ethanol /20:1, 3 x 150 ml/. Spojené, suáené organické extrakty se odpaří, zbyde pěna /asi 2 g/, která se čistí FCC za eluce systémem A/1 50:8:1/, získá se pevná látka /0,72 g/, která se trituruje s absolutním ethanolem /5 ml/. Tato pevná látka /0,45 g/ se rozpustí v horkém absolutním ethanolu /20 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /187 mg/ v ethanolu /5 ml/. Výsledný roztok se zahustí na asi 5 ml a zředí se suchýn etherem /10 ml/ pro vysrážení pevné látky /0,6 g/, která rekrystaluje ze směsi ethylacetát:methanol /15:1, asi 15 ml/, získá se titulní sloučenina hemimaleát, 0,2 g, t.t. 207 až 208°.

Stanovení vody, nalezeno 0,211 % hmo tn./hmo tn. = 0,04 mol H^O

Analýza pro Cj γΗ^ γΝ^Ο.0,5C₄H₄0^.0,04^0 vypočteno 67,5 % C, 5,7 % ^h, 12,4 % N nalezeno 67,1 % C, 5,7 % H, 12,2 % N.

Získá se také druhý podíl titulní sloučeniny /úplná maleátová sůl, 0,3 g/, t.t. 143 až 145°, tle /systém A 75:3:1/ Rf 0,26.

Příklad 23 a

S-Fluor-1 12,3,5-tetr ahy dro-9-me thy 1-3-/*/5-me thyl-1 Himidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok 3-<nethoxy-6-/“/5-<neth,yl-1 -/trifenylmethyl/1 H-imidazol-4-yl/methyl7-2-cykiohexen-1-onu /1,2 g/ ve

-53směsi vody /15 ml/ a 2N kvseliny chlorovodíkové /2,7 ml/ se míchá pod dusíkem 18 h. Přidá se 1-methyl-1-/4fluorfenyl/hvdrazin /378 mg/ a suspenze se míchá pod refluxem a pod dusíkem 2 h. ^chlazená směs se nalije áo 88 vodného hydrogenuhličitanu sodného /60 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří a získá se tak olej /asi

1,2 g/, který se čistí SPCC za eluce systémem A /923:

70:7/, získá se volná báze titulní sloučeniny /240 mg/ jako prášek. Tento se rozpustí v horkém ethanolu /15 ml/, přidá se roztok kyseliny maleinové /99 mg/ v teplém ethanolu /2 ml/ a výsledný roztok se odpaří. Pevný zbytek se krystaluje z ethanolu /6 ml/, získá se titulní sloučenina /175 mg/, t.t. 143 až 150°*

Stanovení vody, nalezeno 2,17 8 hmotn./hmotn. mol H₂Q Analýza pro C_]QH_{1 8}FN₃O.C₄H₄O₄.O,53H₂O vypočteno 60,5 8 C, 5,3 8 H, 9,6 8 N nalezeno 60,5 8 C, 5,2 8 K, 9,4 8 N.

Přiklaď 24 ,2,3,9-Tetrahydro-o,9-dimethyl-3-ZT/5-methyl-lH-imidazol-4-yl/methyl_>7-4H-karbazol-4-on-maleát ^rodobným způsobem jako v příkladu 23 reaguje 3-methoxy-6-/“/5-methyl-1-/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-yl/methyl/

2-cyklohexen-1-on /1,14 g/ s 1-methyl-1-/4-methylfenyl/hydrazinem /350 mg/, čistí se pomocí SPCC systémem A /934:60:6/, získá se volná báze titulní sloučeniny /350 mg/ jako pevná látka. Tvorbou maleátu se získá titulní slouč-^ina /205 mg/, t.t. 150 až 152°.

Analýza pro ^C1 9^H21 ^ίΓ2°.°4^Η4°4 vypočteno 65,2 8 C, 6,0 8 H, 9,9 8 N nalezeno 54,8¾ C, 5,3 8 H, 9,7 8 N.

-54Příklač 25 ,2,3,9-Tetrahyčro-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl?-9-/fenylmethyl/-4H-karbazol-4-on-maleát

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-3-/“/”5-methyl-1-/trif enylme thy l/-1H-imidazol-4-yl/methy 17-9-/feny lme thyl/4H-karbazolon-4-onu /240 mg/ ve směsi kyseliny octové /7 ml/, vody /7 ml/ a THF /7 ml/ se zahřívá pod refluxem 2 h. Směs se nalije do nasyceného roztoku uhličitanu draselného /40 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 20 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /256 mg/, která se čistí pomocí SFCC eluci systémem A /200:10:1/, získá se pevná látka /99 mg/. Tato se rozpustí v ethanolu /3 ml/ a zpracuje se s roztokem kyseliny maleinové /33 mg/ v ethanolu /1 ml/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje se suchým etherem, získá se titulní sloučenina /128 mg/, t.t. 142 až 144°.

Stanovení vody, nalezeno 0,27 % hmotn./hmotn.= 0,07 mol H₂O

Analýza pro Cg^Hg^N^O.C^H^O^.O,07H₂0 vypočteno 69,1 % C, 5,6 % H, 8,6 % H nalezeno 68,7 % C, 5,6 % H, 8,5 % N.

Příklady 26 a 27 byly provedeny obdobným způsobem jako příklad 25 za použití vhodně chráněných meziproduktů.

Příklad 26

9-/C.yklopentylmethyl/-1 ,2,3,S-tetrahydro-3-/”/5-methyl1 H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on-maleát

Odstraněním chránící skupiny z 1,2,3,3-tetrahydro9-'^/ cyklopentylmethvl/-3-/75-methyl-1-/trifenylmethyl/1H—iciidazol—4—yl/methyl—4K—karbazol—4—onu /255 mg/ se

-55získá volná báze titulní sloučeniny /127 mg/. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /144 mg/, t.t.

178 až 180°.

Stanovení vody nalezeno: 0,37 % hmotn./hmotn.=0,1 mol HgO Aaalýza pro Ο^^γΝ^Ο,Ο^Η^Ο^.Ο,1 H₂O vypočteno 67,7 % C,'6,6 % H, 8,8 % N nalezeno 67,3 C, 6,2 % H, 8,9 % N.

Příklad 27 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl/9-/2-propinyl/-4H-karbazol-4-on-maleát

Odstraněním chránící skupiny z 1 jS^^-tetrahydrol-^S-methyl-l -/trifenylmethyl/-1H-imidazol-4-yl/methyl79-/2-propinyl/-4E-karbazol-4-onu /90 mg/ a čištěním pomocí FCC se získá volná báze titulní sloučeniny /30 mg/. Tvorbou maleátu se získá titulní sloučenina /40 mg/, t.t. 189 až 191°.

Stanovení vody nalezeno 1,4 % hmotn./hmotn.=0,34 mol H₂O Analýzy pro C^ ^Q.C^O^Q, 34H₂0.0,1 25C₂H₅OH vypočteno 65,4 % C, 5,5 % H, 3,4 % N nalezeno 65,0 % C, 5,4 % H, 9,1 % N.

Příklad 28 /E/-1 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z“ /5-meth.yl-1 H-imidazol-4-yl/methyleo7-4H-karbazol-4-on-methansulfonát

M.thiumdiisoprop.ylamid /z n-butyllithia, 1,55M v hexanu/ /57,3 ml/ a diisopropvlamin /11,64 ml/ v THF /45 ml/ se přikape během 15 min při -5° pod dusíkem k míchané suspenzi 1,2,J,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu /15 g/ v THF /510 ml/. Po 45 min se přidá najednou meziprodukt 2 /26,5 g/ a výsledný roztok se míchá při -5 až +5° po 1,75 h. Roztok se pak zpracuje s kyselinou octovou při teplotě pod 20° a míchá se 1 h.

Přidá se methansulfonová kyselina /34 ml/ a směs se míchá a zahřívá pod refhuxem 16 h. Výsledná suspenze^

-56se ochladí na 5°, míchá při teplotě pod 5° 1 h a pevná látka se odfiltruje. Produkt se promyje THF /2 x 50 ml/ a sušením ve vakuu při 50° se získá pevná látka /28,5 g/, která se rekrystaluje z methanolu, získá se titulní sloučenina /17 g/, t.t. 264,5 až 267°.

Analýza pro C₁γΝ^Ο.1,4CH^O₃S vypočteno 54,7 % 5,35 % H, 9,9 % Ν' nalezeno 54,5 % C, 5,3 % H, 9,75.

Příklad 29 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok /E/-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-47/5-methy11H-imidazol-4-yl/methylen7methansulfonátu /10 g/ v methanolu /150 ml/ a triethylaminu /3,6 ml/ se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad suspenzí předredukovaného 10% oxidu palladia na uhlí /vodná pasta, 1 g/ v methanolu /10 ml/. Směs se pak zfiltruje, zahustí na asi 100 ml a zahřívá pod refluxem. Přidá se voda /50 ml/ a roztok se ochladí na 0°. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou /asi 50 ml/ a suší se ve vakuu při 50°. Získá se titulní sloučenina /3,8θ g/.¹H-NMR a tle tohoto materálu jsou shodné s těmito hodnotami získanými pro produkt z příkladu 8.

Příklad 30 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/“/5-methyl-1H-imidazol-4-yi/methyl7-9-methyl-4H-karbazol-4-on-hydrochlorid-monohydrát

Suspenze: 1,2,3,9-tetrahydro_3-//5-methy1-1H-imidazol 4-yl/methyl7-9-methyl-4H-karbazol-4-cnu /20 g/ v IMS /200 ml/ se zahřívá k varu a přidá se 2N kyselina chlorovodíková /50 ml/. Výsledný roztok se nechá zchladnout na 20°, výsledná suspenze se 1 h míchá a pak nechá vychladnout na 4° a ponechá se tak 2 h. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu při 55°» získá se titulní slouče-57nina /20,8 g/, t.t. 290° /rozkl./.

•«nalýza pro C^gH^N^O.HCl.HgO vypočteno 62,5 % C, 6,4 % H, 12,15 Z N, 10,25 % Cl nalezeno 62,1 % C, 6,25 % H, 12,05 % N, 9,85 % Cl.

Rříklad 31 /+/-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z”/5-methyl-lH-imidazol-4-,yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok /+/-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-ΖΓ/5methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-onu /500 mg/ v teplém methanolu /30 ml/ se zpracuje s roztokem /+/-2,3-bis-/”Z~/4-methylfenyl/karbonyl/ox^r/butandiové kyseliny /690 mg/ v methanolu /10 ml/ a roztok se nechá stát 3 dny při O°. Potom se zfiltruje pevná látka, která se rekrystaluje z methanolu, získá se požadovaná sůl /195 mg/, t.t. 146 až 148°. část této soli /186 mg/ se suspenduje ve vodě /10 ml/ a přidá se roztok uhličitanu draselného /1 g v 15 ml vody/ a směs se extrahuje dichlormethanem /2 x 40 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří ve vakuu, získá se titulní sloučenina /79,2 mg/ jako pevná látka, t.t. 230-232°, /0(/2° ₌ +49,7° /c.=°,41%, CHC1₃/.

Příklad 32 /-/-1 ,2,3,5-Tetrahydro-9-methy1-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok /+/-1,2,3,9-tetrah.ydro-9-methyl-3-Z”/5-methyl1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-onu /500 mg/ v teplém methanolu /30 ml/ se zpracuje s roztokem /-/-2,3bisx/“Z”/4-methylfenyl/karbonvl7oxý7butandiové kyseliny /690 mg/ v methanolu /10 ml/ a roztok se nechá stát při 0° po 3 dny. Potom se filtrací odstraní pevná látka, která rekrystaluje z methanolu, získá se požadovaná sůl /162

-58mg/, t.t. 147 až 149°. T'ato se suspenduje ve vodě /15 tni/ a přidá se roztok uhličitanu draselného /1 g v 10 tni vody/ a směs se extrahuje dichlormethanem /2 x 30 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se'odpaří ve vakuu, získá se titulní sloučenina /72,5 mg/ jako pevná látka, t.t. 230 až 232°,/<*/q⁰ -48,4° /c= 0,44%, CHC1₃/.

Příklad 33 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok meziproduktu 7 /190 mg/ v suchém DMF /1 ml/ se přikape k míchané suspenzi hydridu sodného /52% disperze v oleji 20 mg/ v suchém DMF /0,4 ml/ pod dusíkem. Po 15 min se přidá jodmethan /0,027 ml/ a směs se míchá 1,5 h. Přidá se voda /20 ml/ a suspenze se extrahuje dichlormethanem /3x10 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej- /asi 300 mg/, který se rozpustí ve směsi THF /4 ml/, kyseliny octové /4 ml/ a vody /4 ml/ a zahřívá se pod refluxem

1,5 h. Směs se nalije do nasyceného roztoku uhličitanu draselného /20 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 10 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se polopevná látka /asi 255 mg/, která se čistí pomocí SPCC za eluce systémem A /200:10:1/, získá se titulní sloučenina /7 mg/. ^H-NMR a tle tohto materiálu odpovídají těmto hodnotám pro produkt příkladu 8.

Příklad 34 ,2j3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z~/5-methyl-1 H-imidazol4-yl/methyl7-4K-karbazol-4-on n_.butyllith.ium /1 ,45M v hexanu, 2,0 7 ml/ se přikape ke chladnému /-70°/ míchanému roztoku diisopropyl-59aminu /0,42 ml/ v suchém THF /20 ml/ pod dusíkem. Roztok se nechá ohřát na 0° během 30 min, ochladí se na -70° a přidá se ke chladnému /-7θ°/ míchanému roztoku 1,2,3,3tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu /500 mg/ v suchém THF /10 ml/ pod dusíkem. Hexamethylfosforamid /0,44 ml/ se přidá a směs se nechá ohřát na 0° během 1 h. Roztok se ochladí na -70° a přidá se suspenze 4-/chlormethyl/2-methyl-1-/trifenylmethyl/-lH-iQidazolu /936 mg/ v suchém THF /15 ml/ a směs se nechá ohřát na asi 20° během 2,5 h. Míchá se dalších 18 h, nalije se do roztoku hydrogenuhličitanu sodného /8%, 10 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se polopevná látka, která se zpracuje se směsí kyseliny octové /10 ml/, vody /10 ml/ a THF /10 ml/ a zahřívá se pod refluxem 1,5 h.

Roztok se nalije do nasyceného roztoku uhličitanu draselného /100 ml/ a extrahuje se dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se pevná látka /asi 1,8 g/, která se čistí SBCC za eluce systémem A /200:10:1/. žíská se titulní sloučenina /17 mg/. H-NMR a tle tohoto materálu jsou ve shodě se stejnými hodnotami, získanými u produktu z příkladu S.

Příklad 35 ,2,3,5-Tetrahydro-9-methyl-3-Z/5-methyl-1H-imidazol4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyX7-4H-karbazol-maleát /37 mg/ se rozdělí mezi 2ΙΓ hyr rogenuhličitan /10 ml/ a chloroform /3 x 15 ml/. Spojené, sušené organické vrstvy se odpaří, získá se volná báze /26 mg/, která se rozpustí v 10% vodném THF /4 ml/ při -10° pod dusíkem. Míchá se a k tomuto míchanému roztoku se přikape roztok 2,3-dichlor-5,6-60dikyano-Ί,4-benzochinonu /45 mg/ v suchém THF /1,6 ml/ a reakční směs se nechá ohřát na 0° během i hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a Čistí se FCC za eluce systémem A /94,5:5:0,5/, získá se titulní sloučenina /10 mg/ jako pevná látka. ¹H-NMR a tle tohoto materiálu jsou ve shodě s těmito hodnotami pro produkt z příkladu 8.

Příklad 36

1,2,3,9-Tetrahydro-3-/~ /5-methyl-1K-imidazol-4-yl/me thy17-9-me thyl-4H-k ar b az ol-4-on

3-^ethoxy-6-Z”/5-methyl-1 -/tr if eny lme thyl/-1Himidazol-4-yl/methyl7-2-cyklohexen-1-on /203 mg/ se zpracuje se směsí vody /5 ml/ a 2N kyseliny chlorovodíkové /0,45 ml/ a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 18 h. Přikape se 1-methyl-1-feny1hydrazin /0,05 ml/ a v míchání se pokračuje 7 h. Přidá se další 1-methyl-1-fenylhydrazin /0,05 ml/ a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 5 dnů. Suspenze se nalije do 8% vodného hydrogenuhličitanu sodného /10 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /3x15 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří na olej /asi 240 mg/ a tento se čistí FCC za eluce systémem A/189:1051/, získá se pevná látka /55 mg/. Podíl této pevné látky /40 mg/ se zahřívá na 85° se žíhaným chloridem zinečnatým /450 mg/ v ledové kyselině octové /3 ml/ po 5 h.

Směs se ochladl, nalije do 2N vodného hydroxidu sodného /20 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /3x15 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, získá se olej ^zasi 20 mg/, který se čistí FCC za eluce systémem A /89: 10:1/, získá se titulní sloučenina /5 mg/. ¹H-NMR a tle tohoto materiálu jsou ve shodě se stejnými veličinami produktu z příkladu 8.

-61Příklad 37 ,2,3,9-™etrahydro-9-methyl-3-Z7/5-methyl-1 K-imidazol4-yl/methyl74H-karbazol-4-on

Roztok 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-Z,”Z”5-methyl/trifenyImethyl/-1H-imid azo1-4-yl7methyl7k ar b azol-4-onu /268 mg/ ve směsi ledové kyseliny octové /5 ml/, THF /5 ml/ a vody /5 ml/ se zahřívá na 100 až 110 ⁰ po 8 h.

Po ochlazení se přidá 2H roztok hydroxidu sodného /50 ml/ a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem /2 x 50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se zahusti, získá se pěna, která se čistí FCC eluci systémem A /100:8:1/. Získá se titulní sloučenina /114 mg/ jako pevná látka. ^H-NMR a tle tohoto materálu jsou ve shodě s hodnotami produktu z příkladu 8.

Příklad 38

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-£/5-methyl-1H-imidazo14-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on

Roztok N,N-trimethyl-4-Z/2,3,4,9-tetrahydro-9methyl-4-oxo-1H-karbazol-3-yl/methyl7-1E-imidazol1-sulfonamidu /400 mg/ ve 2N kyselině chlorovodíkové /30 ml/ a absolutním ethanolu /5 ml/ se zahřívá na 100 až 110° 8 h. Zpracuje se a provede se FCC jak je popsáno v příkladu 32, získá se titulní sloučenina /261 mg/ jako pevná látka. ¹H-NMR a tle tohoto materiálu jsou ve shodě s hodnotami produktu z příkladu 8.

Příkladú39 ,2,3,9-Tetrahydro-3-/”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methyl79,methyl-4H-karbazol-4-on

Roztok produktů z meziproduktu 16 /0,2 g/ ve 49% kyselině bromovodíkové /3 ml/ se míchá 20 min při 20°.

Směs se pak zahřívá na parní lázni po 30 min a opatrně reflu·

-62xuje /při asi 150°/ po 1,5 h. Směs se pak zředí vodou /20 ml/ a promyje se ethylacetátem /2 x 20 ml, odloží se/. Ky_Selá vodná fáze se zalkalizuje /na pK 9/ uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem^:ethanolem /20:1, 2 x 30 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří, zbyde pevná látka, která se trituruje se suchýn etherem /5 ml/, získá se titulní sloučenina /0,09 g/ jako pevná látka. ¹H-NMR a tle tohoto materiálu jsou ve shodě s hodnotami získanými pro produkt z příkladu 8.

Příklad 40 ,2,3,9-Tetrahydro-3“Z”/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/methy17 9-meth.yl-4H-karbazol-4-on

Roztok produktů z meziproduktu 17 /0,5 g/ ve směsi absolutního ethanolu /20 ml/ a 2M kyseliny chlorovodíkové /10 ml/ se zahřívá na parní lázni 1 h. Výsledný roztok se zahustí ve vakuu na asi 20 ml, zředí se vodou /40 ml/ a promyje se ethylacetátem /2 x 40 ml, odloží se/ Kyselá vodná vrstva se zalkalizuje /na pH 9/ uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem:ethanolem /20:1, 2x50 ml/. Spojené, sušené organické extrakty se odpaří. Získá se titulní sloučenina /0,34 g/ jako pevná látka.

¹H-NMR a tle tohoto materiálu jsou ve shodě s hodnotami získanými pro produkt z příkladu 8.

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující 1,2,3,9-tetrahydro9-methyl-3-/ /5-methyl-1 K-imidazol-1 -yl/methyi7“4H-karbazol-4-on jako účinnou složku. Podobným způsobem mohou být formulovány fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty této sloučeniny a jiné sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty.

-63Tablety pro orální podání ^Aablety mohou být připraveny běžnými metodami jako je přímé lisování nebo vlhká granulace.

Tablety mohou být potaženy filmem vhodného filmotvorného materiálu jako je hydroxypropylmethylceluloza, za použití standardních technik. Alternativně mohou být tablety potaženy cukrem.

Přímé lisování

Tableta mg/tableta účinná složka 0,50

Čalcium Hy^ogen Phosphate SP^X 87,25 sodná sůl zesítěné karmelozy NF 1,80 stearát hořečnatý BP U,45 lisovat hmotnost 90,00 ^xvhodný pro přímé lisování

Účinná složka se protlačí sítem 60 mesh, smísí se s hydrogenuhličitanem vápenatým, sodnou solí zesítěné karmelozy a stearátem hořečnatým. Výsledná směs se lisuje do tablet za použití tabletovacího zařízení ^anesty F3 opatřeného 5,5 mm, plochou raznicí se zkosenými hr an ami.

3ub-linguální tableta	mg/tableta
účinná složka	0,5
lisovatelný cukr NF	64,5
stearát hořečnatý 3P

lisováxáí hmotnost , θ

-64účinná složka se prošije vhodným sítem, smísí se s přísadami a slisuje se za použití vhodné raznice. Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou buď poměru aktivní složky k přísadám nebo kompresní hmotnosti a použitím odpovídající raznice.

Vlhká granulace

Běžné tablety mg/tableta účinná složka 0,5 laktóza BP 153,5 škrob BP 30,0 předželatinovaný kukuřičný škrob 3P 15,0 stearát hořečnatý BP 1 lisovaná hmotnost 200,0 účinná látka se prošije vhodným sítem a smísí se s laktozou, škrobem a předželatinovaným kukuřičným škrobem. -Přidá se vhodný objem purifikované vody a prášek se granuluje. ?o sušení se granule prošijí a smísí se stearátem hořečnatým. Granule se pak slisují do tablet za použití uaznice o průměru 7 mm.

Tablety jiné síly mohou být připraveny buď změnou poměru účinné složky k laktoze nebo změnou lisovací hmotnosti a použitím odpovídající raznice.

^ub-linguální tableta mg/tableta účinná složka 0,5 mannitol 3P 58,5 hydroxyprop.ylmethylceluloza 5,0 stearát hořečnatý 3P 1,0

-65lisovaná hmotnost 65,0

Účinná složka se prošije vhodným sítem a smísí se s mannitolem a hydroxypropylmethylcelulozou. Přisá se vhodný objem purifikovaná vody a prášek se granuluje. Po sušení se granule prošijí a zpracují do tablet za použití vhodné raznice.

Tablety jiné síly mohou být připraveny změnou poměru účinné složky k mannitolu nebo změnou lisovací hmotnosti a použitím vhodné raznice.

Kapsle mg/kapsle účinná složka 0,5 ^xškrob 1500 98,5 stearát hořečnatý Sp 1,0 hmotnost plnění 100,0 ^xforma přímo lisovatelného škrobu ^činná složka se prošije a smísí s přísadami. Směs se naolní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 za použití vhodného zařízení. Jiná dávka může být připravena změnou hmotnosti náplně a je-li to nutné změnou velikosti kapsle podle potřeby.

•^irup

Může být s obsahem sacharozy nebo bez ní,

A. Sacharozový syrup mg/ml dávka účinná složka sacharoza 8P glycerin 3P θ,5

2750,0

500,0

-6$pufr příchut barvivo ochranné látky purifikované voda BP do podle potřeby

5,0 ml

Účinná složka, pufr, příchut, barvivo a ochranné látky se rozpustí ve vodě a přidá se glycerin, /bylá voda se zahřeje pro rozpuštění sacharózy a pak se nechá zchladnout. Tyto dva roztoky se spojí, upraví se objem a promísí se. Sirup se vyčeří filtrací.

B. Prostý sacharózy mg/5 ml dávku účinná složka 0,5 hydroxypropylmethylceluloza USP /viskozity typu 4000/ 22,5 pufr příchut barvivo ochranné látky sladidlo podle potřeby purifikované voda Bp do

5,0 ml

Hydroxypropylmethylceluloza se disperguje v horké vodě, ochladí a pak se smísí s vodným roztokem, obsahujícím účinnou složku a další složky přípravku. Výsledný roztok se upraví objemově a promísí. Syrup se vyčeří filtrací.

-6^Injekce pro intravenozní podání mg/ml účinná složka 0,5 0,5 chloris sodný 3P podle potřeby voda pro injekce 3P do 1,0 ml 1,0 ml

Přidá se chlorid sodný pro úpravu tonicity roztoku a upraví se pH za použití kyseliny nebo alkalie na optimum stability a/nebo usnadnění rozpustnosti účinné složky. Alternativně mohou být použity vhodné pufrovací sole.

Připraví se roztok, vyčeří a naplní do ampuli vhodné velikosti, které se uzavřou zatavením. Injekce se sterilizuje zahřátím v autoklávu za použití přijatelného cyklu. Alternativně mohou být roztoky sterilizovány filtrací a plněny do ampuli za aseptických podmínek. Roztok může být balen pod inertní atmosférou dusíku nebo jiného vhodného plynu.

Odměřovaná dávka tlakového aerosolu

Suspenze aerosolu mg/odměř.dávku na nádobku mikronizovaná účinná složka kyselino olejová 3p trichlorfluormethan 3p dichlordifluormethan 3p

0,050 12,0 mg

0,020 4,80 mg

23,64 5,67 g

61,25 14,70 g účinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýnu na částice s jemným rozsahem velikosti. Kyselina olejová se smísí s trifluormethanem při teplotě 10 až 15 °0 a v mixéru s vysokou střihovou silou se přimísí k roztoku mikronizovsné léčivo. Suspenze se odměří do hliníkové aerosolové nádobky a tato se bpatří dávkovacím ventilem, uvolňujícím 85 mg suspenze, dichlordifluormethan se pod tlakem naplní pomocí ventilu do nádobky.

Aerosolový roztok

	mg/odměř.dávku	na nádobku
účinná složka	0,05	12,0 mg
ethanol 3P	7,500	1,80 g
trichlorfluormethan BP	18,875	4,53 g
dic lordifluormethan BP	48,525	11,65 g

Může tské být přítomna vhodná povrchově aktivní látka, kyselina olejová 3P, např. Spán 85 /sorbitan trioleát/.

účinná složka se rozpustí v ethanolu spolu s kyselinou olejovou nebo povrchově aktivní látkou, jsou-li použity. Alkoholický roztok se odměří do vhodných aerosolových kontejnerů po trikhlorfluormethanu. Na kontejnery se upevní vhodný dávkovači ventil a dichlordifluormethan se natlakuje do nádobek uvedeným ventilem.

Spán je registrovaná ochranná známka.

Inhalační patrony mg/patrona účinná složka /mikronizovaná/ 0,05 lsktoza 3P do 25,00 účinná složka se mikronizuje ve fluidním mlýnu na jemné částice před smísením s laktozou pro tabletování v mixéru, který je vy^okoenergetický. Směs prášku se

-67naplní do tvrdých želatinových kapslí č. 3 na vhodném kapslovacím zařízení. Obsah patron se podává za použití práškového inhalátoru.

Čípky účinná složka ^xWitepsol H1 5 do

0,5 mg ¹ ,0 g

Witepsol H15 je vhodný Adeps Solidus Ph.Eur.

Suspenze aktivní složky se připraví v roztaveném Witepsolu a naplní se, za použití vhodného zařízení, do Igčípkových forem.

Witepsol je ochranná známka.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ N A R O K Y

   1 . Sloučeniny obecného vzorce I kde lm představuje imidazolylovou skupinu vzorce

   N NR' nebo

   R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje C^g alkyl, C^_galkenyl, ^alkinyl,

   C^ycykloalkyl, ycykloalky1C,_₄alkyl, fenyl, fenylC,_₃alkyl, -CO₂R⁵, -COR⁵, -CCNR⁵R ⁶ nebo -50₂R⁵,

   R² a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý atom vodíku, C^g alkyl nebo C^_ycvkloalkyl, nebo fenyl, nebo fanyl^alkyl, ve kterých je fenylová skupina popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny, zahrnující C^^.ylkyl, C^^alkoxy, nebo hydroxyskuDiny nebo atomy halogenu, s tou podmínkou, 5 í že R neznamená atom vodíku, jestliže R představuje

   6 5 skupinu -CC^R^ nebo -SC^R ,
2. 2 3 4 jedna ze skupin, představovaných R , R^J a R je atom vodíku nebo C^^alkyl, C^_ycykloalkyl, C₃_^alkenyl, fenyl nebo fenyÍC^alkyl a každý z dalších dvou substituentů, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q znamená vodíkový atom nebo atom halogenu, nebo hydroxy, C. .alkoxy, fenylC alkoxy nebo C, _Aalkylskupinu

   7 8 7 8 nebo skupinu -NR'R nebo -CONRR,

   7 8

   R' a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují k__aždý atom vodíku nebo ^alkylovou nebo C₃_4alkenylovou skupinu, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený 5 až 7' členný kruh, n má hodnotu 1,2 nebo 3 a

   A-3 představuje skupinu CH-CH^ nebo C=CH, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

   21 Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, Cj_^alkinylovou, ^cykloalkylovou, C-^gcykloalkylmethylovou, f enyl-C₁ _2 alkylovou, ^^alkoxyk ar bony lovou, Ν,Ν-^ίΟ^^alkylkarboxamidovou nebo fenylsulfonylovou skupinu.
3. 3« Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých_R zna mená atom vodíku nebo _^alkylovou skupinu.
4. 4. Sloučeniny oodle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve Kterých R představuje a:om vodíku nebo ^alkylovou skupinu.
5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterých R představuje atom vosíku nebo C^^alkylovou skupinu.

   &· Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R² a R^ každý představuje atom vosíku a R^ představuje methylovou skupinu.

   7» Sloučeniny podle^kteréhokoliv.. z ^nároků 1 až 6, ve kterých Q znamená atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou, C₁_^alkoxylovou nebo C₁alkylovou skupinu.

   8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve kterých A-B znamená CH-CH₂·

   9o Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve kterých n znamená 2 nebo 3.

   10. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R¹ znamená atom vodíku nebo C₁ ^alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, C^gcykloalkylmethylovou, fenyl^ _₂ alky lovou, C. ,alkoxyk ar bony lovou nebo N,R-diC -,alkylkarbox¹ —^J 2 3 i - J ' a amidovou skupinu, R a R každý znamená atom vodíku, R znamená C₁_₃alkylovou skupinu, Q znamená atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxylovou skupinu, A-S znamená CH-CH₂ nebo C=CH, a n znamená 2 nebo 3.

   -π- v

   11 . Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R znamená atom vodíku nebo methylovou, prop-2-enylovou, prop

   2-inylovou, cyklooentylmethvlovou, benzylovou nebo Ν,Ν-dimethylkarboxamidovou skupinu, R a R^J každý znamená atom vodíku, R^ znamená methylovou skupinu, Q znamená atom vodíku nebo fluoru, A-3 znamená CH-CH^ a n znamená 2 nebo 3.

   12. Sloučeniny podle nároku 10 nebo 11, ve kterých n znamená 2.

   13· 1 ,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-/ /5-methyl-1Himidazol-4-yl/methyi7-4H'-karbazol-4-on a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

   14. Sloučenina podle nároku 13 v® formě hydrochloridové soli.

   15. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-/°/5“methyl-1Himidazol-4-yl/methýl7-4H-karbazol-4-on-hydrochloridmonohydrát.

   1 6. /+/-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-Z~/5-methyl1H-imidazol-4-yl/methyl7-4H-karbazol-4-on, /-/-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-Z”/5-methy11 H-imidazol-4-yl/methyl7-4K-karbazol-4-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich solváty.

   17. 6-Fluo.— 1 ,2ý3,9-tetrahydro-9-methyl-3-Z. /5me thyl-1 H-imidazol-4-yl/-methyl7-4H-karbazol-4-on,

   1 ,2,3,9-tetrahydro-3-//5-me thyl-1 H-imidazol-4-,yl/methyl7

   4H-kar bazol-4-on,

   9-/cyklopentylmethyl/-1,2,3,9-tetrahydro-3-Z”/5-methyl1 H-imid azol-4-y 1/me thy l7-4H-kar bazol-4-orj,

   1 ,2,3,9-tetrahvdro-3-/ /5-methyl-lH-imidazol-4-y1/methyi/ 9-/2-propinyl/-4H-karbazol-4-on,
6. 6> ,S,9-tetrahydro-5-methyl-9-/”/5-methyl-1 H-imidazol4f.yl/ meth.yl7-cyklohept/b/indol-10/5H/-on, a jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich solváty.

   18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, definovaných v jakémkoliv z nároků 1 až 17, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje a/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých

   A-3 znamená skupinu C=CH, dehydrataci sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího chráněného derivátu, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to potřebné, nebo b/ převedňí sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce - za použití obvyklých technik, nebo c/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém A-3 znamená skupinu CK-CH^, reakci sloučenin obecného vzorce III /111/ nebo jejich reaktivních derivátů, se sloučeninou obecného vzorce V

   LCH₂-Im /V/ kde L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, nebo jejím chráněným derivátem, za přítomnosti báze, s následujícím odštěpením jakýchkoliv chránících skupin, které jsou přítomny, nebo d/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých

   A-3 znamená skupinu CH-CH₂, oxidaci sloučenin obecného vzorce VI _-7φ_ /VI/ kde A znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo jejího chráněného derivátu nebo její soli, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to potřebné, nebo e/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A-3 znamená skupinu CH-CH^, cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VII /VII/ nebo její soli nebo chráněného derivátu, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to potřebné, nebo f/ odstranění chránící skupiny /skupin/ z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I, a jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I jako směs enantiomerů, rozštěpí se popřípadě směs za vzniku požadovaného enantiomerů, a/nebo, jestliže je sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze, převede se popřípadě volná báze na sůl

   19. farmaceutický prostředek, vyznačující v

   se t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce i podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo přísadou.

   20. Sloučeniny obecného vzorce II /11/ ve kterém Im, R^ , Q a n jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 11.

   Sloučeniny obecného vzorce VI /VI/ ve kterém A znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a Im, R¹, a n mají význam definovaný v kterémkoliv z nároků 1 až 11.

   22. Sloučeniny obecného vzorce I definované v kterémkoliv z nároků 1 až 17 a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty pro použití při léčení stavů způsobených poruchou neuronální 5HT funkce.

   23. Sloučeniny obecného vzorce I podle· kteréhokoliv z nároků 1 až 17 a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty, pro použití při léčení úzkosti.

   24. Sloučeniny obecného vzorce I definované v kterémkoliv z nároků 1 až 17 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití při léčení psychotických poruch.

   25. Farmaceutický prostředek pro léčení podmínek, způsobených poruchou neuronální 5HT funkce, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 17 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

   -7726. Farmaveutický prostředek pro léčení úzkosti, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 17, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

   27. farmaceutický prostředek pro léčení psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I definovanou v kterémkoliv z nároků

   1 až 17 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

   28. Terapeutické činidlo pro léčení stavů způsobených poruchou neuronální 5HT funkce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku v

   alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 17 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

   29. lerapeutické činidlo pro léčení úzkosti, vyznačující se tím, že obsahuje jako v

   účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 17 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

   30. Terapeutické činidlo pro léčení psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 17 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.