JPH01268686A - 三環式ケトン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、三環式ケトンを含む医薬組成物およびその治
療的使用に関するものである。より詳しくは、本発明は
、第一次求心性神経末端に位置する型の５−ヒドロキシ
トリプタミン（５−ＨＴ）レセプタに作用する、医薬組
成物に関するものである。

第−次求心性神経上に位置する型の“ニューロン上”　
　（ｎｅｕｒｏｎａｌ）　５−　ＨＴレセプターで拮抗
作用を有する化合物は、すでに記載されている。

例えば、英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書及びヨー
ロッパ特許第１９１５６２号明細書には、一般式が下記
の通りのテトラヒドロカルバゾロンについて記載されて
いる。

ここに於て、Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、１−１゜ Ｃシクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４ア
ルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
フェニル又はフェニル”１−８アルキル基を表わし、さ
らに、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって表わされる基の一
つは水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃシクロアルキル
、Ｃ２−６フルケニル又はフェニルＣ１−３アルキル基
であり、さらに、この他の二つの基の各々は、同一でも
異なっていてもよくて、水素原子又はＣ１−６アルキル
基を表わしている。

〔発明の詳細な説明〕

本発明者らは、これらのすでに記載されたものとは構造
的に異なり、さらに５ＨＴの“ニューロン上“レセプタ
ーに於る５−ＨＴの作用と拮抗しうる、新規な化合物群
を見出すに至った。

化合物 従って、本発明は一局面に於て、下記の一般式（１）の
三環式ケトン、その生理的に許容しうる塩及び溶媒和物
を提供するものである：Ｉ！＋１ ここに於てＩｍは以下の式のイミダゾリル基を表わす： い Ｒ１は、水素原子、又はＣ１−６アルキル、Ｃアルケニ
ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロ
アルキルＣ１−４アルこに於て、Ｒ５およびＲ６は同一
でも異なっていてもよくて、各々水素原子、Ｃ１−８ア
ルキル又はＣ３−７シクロアルキル基又はフェニル又は
フェニルＣ１−４アルキル基を表わしくここに於てこの
フェニル基は場合により一つ又は二つ以上の０１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はヒドロキシ基又はハロ
ゲン原子によって置換されるが、但しこの場合には、Ｒ
が基−Ｃ０２Ｒ又は −Ｓｏ　　Ｒ５基を表わす時、Ｒ５は水素原子を表わさ
ない。））。

Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって表わされる基の一つは、
水素原子、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、ＣＢ−８フルケニル、フェニル又はフェニルＣ１
−３アルキル基で、他の二つの基の各々は、同一でも異
なっていてもよくて、水素原子又はＣ１−８アルキル基
を表わす。

Ｑは、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキーＣ０Ｎ
Ｒ７Ｒ８を表わす（ここに於て、Ｒ７およびＲ８は、同
一でも異なっていてもよくて、各々水素原子又はＣアル
キル各はＣ３−４アルケニル基、又は、Ｒ７およびＲ８
が結合する窒素原子と共に、飽和５〜７員環を形成する
。）ｎは１．２又は３を表わす。

Ａ−Ｂは、基ＣＨ＝ＣＨ２又はＣ−ＣＨを表わす。

一般式（１）の化合物の適切な生理学的に許容しうる塩
には、無機又は有機酸で形成される酸付加塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル又はアリールス
ルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、又はバラ−ト
ルエンスルホン酸塩）リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩が
含まれる。

溶媒和物は、例えば、水和物である。

Ａ−ＢがＣＨ−ＣＢ２を表わす時、炭素原子Ａは不整で
、Ｒ−又はＳ−配置中に存在してもよいということは理
解できよう。さらに置換基、Ａ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４およびＱの特性によって、光学及び幾可異性体の
中心はこの分子中の他の場所に生じるかもしれない。式
（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体およびその混合物
はそのラセミ混合物および式（１）の化合物の幾可異性
体のすべてを含み、本発明に含まれるものである。

式（１）の化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＱによって表わされるア
ルキル基は直鎖でも分岐アルキル基でもよくて、例えば
メチル、エチル、プロピル、プロブ−２−イル、ブチル
、ブドー２−イル又は２−メチルプロブ−２−イルであ
り、Ｒ１−Ｒ６およびＱの場合には、ペンチル、ベント
−３−イル又はヘキシルであってよい。アルケニル基は
、例えば、プロペニル又はブテニル基であってよい。

アルキニル基は、例えば、プロブ−２−イニル、又はオ
クト−２−イニル基であってよい。

Ｒ７又はＲ８がＣアルケニル基を表わす時、二重又は三
重結合は窒素原子に隣接しないであろうことは理解でき
るところである。

フェニルＣアルキル基（フェニルＣ１−３アルコキシ基
又はその一部分の如き）は、例えば、ベンジル、フェネ
チル、又は３・フェニルプロピル基である。シクロアル
キル基（シクロアルキルアルキル基又はその一部分の如
き）は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへブチル基であ
る。

Ｒが０３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル基を表わ
す時、アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、プロブ−２−イル又はブチル基である。Ｑが０１
−４アルコキシ基をあられす時、Ｑは、例えば、メトキ
シ基である。Ｑがハロゲン原子を表わす時、Ｑは、例え
ばフッ素、塩素、又は臭素原子である。置換基Ｑは、イ
ンドール部分のａＳｂ、ｃ又はｄ位にあってよい： ！ 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１が水素原子
又はＣ１−３アルキル（例えばメチル）、Ｃ３−４アル
ケニル（例えばプロブ−２−エニル）、Ｃ３−４フルキ
ニル（例えばプロブ−２−イニル）、Ｃ５−６シクロア
ルキル（例えばシクロペンチル）、Ｃ５−６シクロアル
キルメチル（例えば、シクロペンチルメチル）、フェニ
ルＣｌ−２アルキル（例えばベンジル”　Ｃ１−３アル
コキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、Ｎ
、Ｎ−ジＣ１−３アルキルカルボキシアミド（例えば、
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）又はフェニルスル
ホニル基を表わすものである。より好ましくは、Ｒ１は
、水素原子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）、
Ｃ３−４フルケニル（例えば、プロブ−２−エニル）、
Ｃ３−４フルキニル（例えば、プロブ−２−イニル）　
、Ｃ，６シクロアルキルメチル（例えば、シクロペンチ
ルメチル）、フェニルＣ１−２アルキル（例えばベンジ
ル”Ｃｔ−ａアルコキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル）、又はＮ、　Ｎ−ジＣ１−３アルキルカル
ボキシアミド（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシア
ミド）基である。もっとも好ましいものは、Ｒ１は、水
素原子、又はＣ１−３アルキル（例えばメチル）、Ｃ３
−４アルケニル（例えば、プロブ−２−エニル）Ｃ３−
４フルキニル（例えば、プロブ−２−イニル）Ｃ５−６
シクロアルキルメチル（例えば、シクロペンチルメチル
）、フェニルＣｌ−２アルキル（例えば、ベンジル）又
はＮ、　Ｎ−ジＣ１−３アルキルカルボキシアミド（例
えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）基である。

他の好ましい、式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒが水素
原子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）基、より
好ましくは水素原子、であるものである。

式（１）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ４が水
素原子又はＣアルキル（メチル基）■−３ を表わすものである。

式（１）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｑが水素原
子、ハロゲン原子（例えばフッ素）、又はヒドロキシ、
Ｃｌ−３アルコキシ（例えば、メトキシ）又はＣｔ−ａ
アルキル（例えば、メチル）基であるものである。より
好ましくは、Ｑは、水素原子、ハロゲン（例えば、フッ
素）原子又はヒドロキシ基を表わす。もっとも好ましく
は、Ｑは、水素原子又はフッ素原子を表わす。

Ｑが水素原子以外の置換基を表わす時は、Ｑは、好まし
くは、インドール部分のｂ又は０位にある。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ａ−ＢがＣ
Ｈ−ＣＨ２を表わすものである。

式（１）の化合物のさらに好ましいクラスは、ｎが２又
は３、特に好ましくは２、であるものである。

式（１）の化合物の好ましい基は、Ｒ１が水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ５
−６シクロアルキルメチル、フェニルＣアルキル、Ｃｌ
−１アルコキシカルボニル、又はＮ、Ｎ−ジＣ１−３ア
ルキルカルボキサミド基を表わし、Ｒ２およびＲ３が各
々、水素原子を表わし、Ｒが水素原子又はＣ１−３アル
キル基を表わし、Ｑが水素原子又はハロゲン原子又はヒ
ドロキシ基を表わし、Ａ−ＢがＣＨ−ＣＨ２又はＣ−Ｃ
Ｈを表わし、ｎが２又は３を表わすものである。

式（１）の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ１が水
素原子又はメチル、プロブ−２−エニル、プロブ−２−
イニル、シクロペンチルメチル、ベンジル、又はＮ、Ｎ
−ジメチルカルボキシアミド基を表わし、ＲおよびＲ３
各々が水素原子を表わし、Ｒ４がメチル基をあられし、
Ｑが水素原子又はフッ素原子をあられし、Ａ−Ｂが ＣＨ−ＣＨ２をあられし、ｎが２又は３であるものであ
る。

上記の好ましいおよび特に好ましい化合物のグループの
うちで、特に重要な化合物のグループは、ｎが２である
ものである。

本発明による好ましい化合物は、下記のものならびにそ
れらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物である。

（イ）　６−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−（（５−メチル−１旦−イミダゾル
ー４−イル）−メチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オ
ン、 （ロ）１．２．３．９−テトラヒドロ−３−〔（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕　−４Ｈ
−カルバゾル−４−オン、（ハ）　９−　（シクロペン
チルメチル）−１，２゜３．９−テトラヒドロ−３−Ｃ
Ｃ５−メチル−１旦−イミダゾルー４−イル）メチル〕
　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、 （ニ）１，２．３．９−テトラヒドロ−３−〔（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル）−９−（
２−プロピニル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン。

本発明によるさらに好ましいｆ″、合物は、６，７゜８
．９−テトラヒドロ−５−メチル−９−（（５−メチル
−１旦−イミダゾルー４−イル）メチルツーシクロへブ
ト（ｂ）インドルー１０　（５Ｈ）−オン、およびその
生理学的に許容しうる塩および溶媒和物である。

本発明に従って特に好ましい化合物は、１，２゜３．９
−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチルツー４旦−力ルバゾ
ルー４−オンおよびその生理学的に許容しうる塩および
その溶媒和物（例えば水和物）である。

この化合物の好ましい形は、塩酸塩及びマレイン酸塩で
ある。特に好ましい形は、塩酸塩−水和物である。

本発明が、本発明の化合物と生理学的に許容しうる同等
物、すなわち、式（１）のもとの化合物にインビボで変
換される、生理学的に許容しうる化合物にもひろがると
いうことは理解されるところである。

化合物の利用／医薬 本発明の化合物は、ラットの分離迷走神経調製物の５−
ＨＴ誘発反応の強力かつ選択性のある拮抗剤で、従って
、第−次求心性神経上のニューロン５−ＨＴレセプター
（“ｎｅｕｒｏｎａｌ”　５−ＨＴ　ｒｅｃｅｐ−ｔｏ
ｒ　ｔｙｐｅ　）の強力かつ選択的拮抗剤として作用す
る。このタイプのレセプターを、５−　ＨＴ　３レセプ
ターと呼ぶ。このようなレセプターは、又、中枢神経系
にも存在する。５−ＨＴは、中枢神経系のニューロン経
路に広く出現し、この５−ＨＴを含む経路の障害は、行
動型、例えば、気分、精神運動活性、食欲および記憶、
を変えることがしられている。

５−ＨＴ３レセプターの５−ＨＴの作用に拮抗する、式
（Ｉ）の化合物は、精神病疾患（例えば、精神分裂症、
繰病）、不安、吐き気、嘔吐（特に癌治療や放射線療法
に関連したもの）のような症状の治療に有用である。式
（Ｉ）の化合物は又胃液停留、および消化不良、消化性
潰瘍、反茹性食道炎、鼓張および刺激性腸症候で生じる
ような胃腸機能障害、偏頭痛および痛みの治療にも有用
である。式（１）の化合物は、又乱用薬物又は物質依存
性、うつ病および痴呆、およびその他の認識に関する疾
患の治療にも使用してもよい。

上記疾患のあるものに対する現在の薬物療法と異なり、
本発明の化合物は、５−ＨＴ３レセプターに対する強い
選択性により、望ましくない副作用を生じないであろう
と思われる。従って、例えば、神経弛緩剤は錐体外路系
作用、例えば晩発性運動障害を生じるかもしれないし、
ベンゾジアゼピンは薬物依存性をおこすかもしれない。

別の局面では、本発明は、精神病、例えば精神分裂病又
は踵病、又は不安症、特に癌の化学療法や放射性治療に
伴う吐き気や嘔吐、胃液停溜、胃腸機能障害、例えば消
化不消、反別性食道炎、消化性潰瘍、鼓張および刺激性
腸症候群、又は偏頭痛又は痛みの症状を有する患者や患
畜の治療法を提供するもので、この治療法は、式（Ｉ）
の化合物又は生理学的に許容しうる塩又はその溶媒化合
物の有効量を投与することからなる。

従って、本発明は、又、医学又は獣医学領域での使用の
ために、一般式（１）の三環式ケトン誘導体、それらの
生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば水和物）
、の内から選ばれた少なくとも一つの化合物からなり、
便利な投与経路で投与するために製剤化された医薬組成
物を提供するものである。

そのような組成物は、一つ又は二つ以上の生理学的に許
容しうる担体および／又は賦形剤を用いて通常の方法で
製剤化されよう。

従って、本発明のこの化合物は、経口、口内用（ｂｕｃ
ｃａｌ）　、非経口用、直腸用、経皮投与用に、又は、
吸入又は注入（口又は鼻のいずれかを通じて）投与に適
した形で、製剤することができる。

経口投与用には、この医薬組成物は、医薬的に許容しう
る賦形剤を用いる通常の手段によって、例えば、錠剤や
カプセルの形にしてもよい。この賦形剤は、例えば、結
合剤（例えばゲル化とうもろこしでんぷん、ポリビニル
ピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース
）、充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、又
はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、錠剤分解物質（
例えば、ばれいしょデンプン、又はでんぶんグリコレー
トナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）である。この錠剤は当技術分野に於て公知の方
法でコーティングしてもよい。口内投与用の溶液調製物
は、例えば、水溶液、シロップ又は懸濁液の形にしても
よいし、又使用前に水又は適切な他の担体で構成するた
めに乾燥製品として提供されてもよい。このような溶液
調製物は、医薬的に許容しうる添加剤、例えば、浮遊剤
（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は
水素化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン又はアカシ
ア）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油脂エステル
、エチルアルコール、又は分画植物油）および保存剤（
例えばメチル又はプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又はソルビン酸）を用いて通常の手段で調製されても
よい。この調製物は、緩衝塩、香料、着色料および甘味
料を適切に含んでいてもよい。

経口投与用調製物は、活性化合物の制御された遊離のた
めに、適切に製剤化されてもよい。

口内投与用には、この化合物は通常の方法で製剤化され
た錠剤又はトローチ剤の形であってもよい。

本発明の化合物は、例えば団塊注入又は持続的輸液によ
る注射による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射
用製剤は、単一投与量の形で、例えばアンプルで、又は
マルチドース（ｌｌａｌｔｌ−ｄｏｓｅ）用容器に添加
保存剤と共に入れて提供されてもよい。この組成物は、
懸濁液、溶液、又は、油又は水性担体中の乳剤のような
形であっｔもよいし、製剤化用物質、例えば浮遊剤、安
定剤および／又は、分散剤を含んでいてもよい。別な方
法として、活性成分は、使用前に適切な担体、例えば滅
菌発熱物質非混入水で構成するために粉末の形であって
もよい。

本発明の化合物は、通常の生薬基剤、例えばココアバタ
ーや他のグリセリドを含む直腸用組成物の形で、例えば
生薬又は持続浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｎｅｍａ）の
形で、製剤化されてもよい。

先きに述べた製剤に加えて、本発明の化合物は、又、デ
ボ−剤として製剤化されてもよい。そのような長期作用
性製剤は、移植（例えば皮下に、又は皮肉に、又は筋肉
内に）、又は筋肉注射によって投与されてよい。したが
って、例えば、本発明の化合物は適切なポリマー又は疎
水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤として）又はイ
オン交換樹脂とともに製剤化してもよいし、又難溶誘導
体として、例えば難溶塩として製剤化してもよい。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は、適切な
推進体、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロ
フルオロメタン、ジクロロフルオロエタン、炭酸ガス又
は他の適切なガス、を用いて、加圧箱又は粉霧器から、
エアゾールスプレー調製物の形で、都合よく放出される
。加圧エアゾールの場合には、投与単位量は、所定量を
放出するようにバルブを規定することによって決定され
よう。

吸入器又は注入器に於て使用するための、例えばゼラチ
ンのカプセル又はカートリッジは、本発明の化合物と適
切な粉末ベース、例えばラクトースやでんぷん、の混合
粉末を含むように製剤化されてもよい。

鼻腔内投与のためには、本発明の化合物は、適切な測定
装置又は、単一投与装置による投与溶液として又は、別
な方法では、適切な分配用装置を用いた、投与用の適切
な担体を含む粉末として、製剤化されてもよい。

式（Ｉ　）の化合物は、他の治療薬と組合せて投与して
もよい。したがって、例えば、胃液停溜、胃腸機能障害
症候群および吐き気や嘔吐の治療では、式（Ｉ）の化合
物は、分泌抑制剤、例えばヒスタミンＨ２−レセプター
拮抗薬（例えばラニチジン、スホチジン又はロクスチジ
ン）又はＨ”Ｋ＋アデノシントリフォスファターゼ（例
えばオメブラゾール）と組合わせて投与されてもよい。

ヒト（およそ体重が７０ｋｇ）に投与するための、本発
明の化合物の推奨される投与量は、単位投与量当り活性
成分、０．００１〜１００ｍｇ、例えば０．０１〜５０
＋＋＋ｇ、より好ましくは、０．１〜２０ａｇで、これ
は、例えば１日１〜４回投与してもよい。この投与量は
投与経路および症状に依存する。症状の重篤度と同様に
、患者の年令及び体重によって、投与量のきまりきった
変化が必要であるかもしれないということは理解しえよ
う。

化合物の製造 本発明のさらに別の局面に従って、一般式（Ｉ）の化合
物、およびその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和
物は、下記に要点を述べた一般的方法で調製することが
できる。下記に於ては、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ
ｓ　Ｂｓ　Ｑｓ　ｎおよび１ｍは、特に記載がなければ
、一般式（Ｉ）の化合物のために定義されたものである
。

第一の一般的な方法（Ａ）に従って、Ａ−ＢがＣ−ＣＨ
基を表わす、一般式（１）の化合物は、式（ｎ）の化合
物又は式（ＩＩ）の保護基を＾ｌ 有する誘導体（以下、保護体ということがある）の脱水
および必要に応じてその後の脱保護によって調製するこ
とができる。

脱水工程は、通常の方法で、例えば、有機又は無機酸（
例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸又は塩酸）を、適当な溶媒中で、例えば
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、アルコール（
例えばメタノール）又は氷酢酸で、０−１００℃の温度
範囲で用いることによって、行なうことができる。

この方法の具体例に従って、一般式（１）の化合物（こ
こに於てＡ−Ｂは基Ｃ−ＣＨを表わす）は、式（ｍ）の
化合物 ｉｌ 又は、その保護体を、式（ＩＶ）の化合物ＯＨＣ−Ｉｍ
　　　　　　　　（■） 又はその保護体と、不活性溶媒例えばエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）中で、塩基例えばアルカリ金属ア
ミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下
で、直接反応させることによって調製することができる
。その後、脱水を“その場°で上記の適当な条件を用い
て行ない、続いて必要な脱保護を行なう。式（ＩＩ）の
化合物は、工程（Ａ）の好ましい具体化では、中間体と
して分離してもよい。

この工程の他の具体例に従って、一般式（Ｉ）の化合物
（ここに於てＡ−Ｂは基Ｃ−ＣＨを表わす）は、式（ｎ
）の化合物のヒドロキシ基を、脱離性基例えばヒドロカ
ルビルスルホネート（例えば、メシレート又はトリフル
オロメタンスルホネート）、に塩基（例えば、トリエチ
ルアミン又は水酸化ナトリウム水溶液）の存在下に、エ
ーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又はアルコール
（例えば、メタノール）のような溶媒中で、通常の方法
を用いて変換することによって、調製することができる
。

他の一般的な方法（Ｂ）に従って、一般式（１）の化合
物は、通常の技法を用いて、式（１）の別の化合物に変
換してもよい。このような通常の技術には、水素化、ア
ルキル化、アシル化、および酸接触切断（必要な場合に
は保護および脱保護を行なう）が包含される。

従って、変換工程（Ｂ）の一つの具体例に従って、式（
Ｉ）の化合物（ここに於てＡ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨを表わ
し、Ｒ１はＣアルケニル又はＣ３−１ｏアルキニル基以
外のものであり、および／又はＱはベンジロキシ基以外
のものである）は、対応する化合物（ここに於てＡ−Ｂ
は基Ｃ−ＣＨを表わす）を水素化することによって調製
することができる。水素化は、又、アルケニル又はアル
キニル置換体をアルキル置換体に、又はアルキニル基を
アルケニル置−換体に、又は、ベンジルオキシ置換体を
ヒドロキシ基に変換するためにも用いられよう。

一般的な方法（Ｂ）による水素化は、通常の工程を用い
て、例えば貴金属触媒（例えばパラジウム、ラネーニッ
ケル、白金又はロジウム）の存在下で水素を用いて、行
なうことができる。この触媒は、例えば木炭、アルミナ
に担持したものであってもよいし、均一な触媒、例えば
塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを用い
てもよい。水素化は一般的には、溶媒中、例えば、アル
コール（例えばメタノール又はエタノール）、エーテル
（例えばジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジ
クロロメタン）又はエステル（例えば酢酸エチル）又は
それらの混合物中で、−２０℃〜＋１００℃、好ましく
は０〜５０℃の温度範囲で行なわれよう。

この変換工程（Ｂ）の他の具体例によれば式（Ｔ）の化
合物（ここに於てＲ１はＣアルキル、Ｃ３−７シクロア
ルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１ｏアルキニル、
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はフェニル
Ｃｌ−３アルキル基）又はＲおよびＲ３の少なくとも一
つが、Ｃアル１−［ｉ キル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６フルケニル又
はフェニルＣ１−３アルキル基を表わす化合物、又はＱ
がＣアルコキシ又はフェニルＣｌ−３°ｒルコキシ基を
表わす化合物、又はＲ７および／又はＲ８がＣアルキル
又はＣアルケニル基を表わす化合物を、式（Ｉ）の化合
物（ここに於て、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の
うちの一つ又は二つ以上が水素原子を表わし、Ｑが水酸
基を表わす）をアルキル化することによって調製しても
よい。

一般的方法（Ｂ）に従って用語“アルキル化”は、従っ
て、他の基、例えばシクロアルキル、アルケニル又はフ
ェナルキル基、を導入することを包含するものである。

上記のアルキル化反応は、式Ｒ９Ｚの化合物から選ばれ
る適切なアルキル化剤を用いて行なうことができる。こ
こで、式ＲＺのＲ９はＣアルキル、Ｃシクロアルキル、
Ｃ３−６アルケニ３−フ ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル−ｌＯ Ｃアルキル、又はフェニルＣ１−３アルキル基を害わし
、２は脱離性原子又は基、例えばハロゲン原子（例えば
塩素、臭素、ヨー素）、アシロキシ基（例えばトリフル
オロアセチルオキシ、又はアセトキシ）、又はスルホニ
ルオキシ基（例えばトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニ
ルオキシ）を表わす。又このアルキル化反応は、式（Ｒ
９）　ＳＯの硫酸エステルを用いて行なっでもよい。

このアルキル化反応は、不活性な有機溶媒、例えば置換
アミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例
えばテトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えば
トルエン）中で好ましくは塩基の存在下で、都合よ〈実
施される。適切な塩基には、例えば、アルカリ金属水素
化物（例えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド
（例えばナトリウムアミド、又はリチウムジイソプロピ
ルアミド）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウ
ム）又はアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウム
又はカリウムメトキシド、エトキシド、又はｔ−ブトキ
シド）がある。この反応は−８０から＋１００℃、好ま
しくは一８０℃から＋５０℃の間の温度範囲で、都合よ
く行なうことができる。

一般的方法（Ｂ）の別の具体例によれば、式（Ｉ）の化
合物（ここに於てＲ１は、 −Ｃｏ　　Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−
ＳＯＲ５を表わす）は、式（１）の化合物（ここに於て
Ｒ１は水素原子を表わす）をアシル化することによって
調製することができる。このアシル化反応は、通常の工
程に従って適切なアシル化剤を用いて行なうことができ
る。

適切なアシル化剤には、ハロゲン化アシル（例えば、塩
化、臭化、又はヨー化アシル、アルキルスルホニル又は
アリルスルホニル）混合および対称性無水物（例えば、
式（ＲＣ０）２０の対称性無水物）、低級アルキルハロ
フォーメート（例えば低級アルキルクロロフォーメート
）、スルホネート（例えばヒドロカルビルスルホネート
、例えばｐ−）ルエンスルホネート）、ハロゲン化カル
バモイル（例えば、式Ｒ５Ｒ６ＮＣＯＣｌの塩化カルバ
モイル）、カルボン酸塩及びイソシアネート（例えば式
Ｒ５ＮＧＯのイソシアネート）がある。

この反応は、塩基の存在下に行なうことが便利である。

その場合の塩基としては、たとえば金属水素化物（たと
えば水素化ナトリウムまたはカリウム）、炭酸アルカリ
金属（たとえば、炭酸ナトリウムまたはカリウム）、ア
ルカリ金属アルコキシド（たとえば、カリウムｔ−ブト
キシド）、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドまたは有機第三アミン（たとえば、トリエチルアミ
ンまたはピリジン）、がある。

一般的方法（Ｂ）のアシル化に使うことのできる適当な
溶媒には、アミド類（たとえば、ジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミド）、エーテル類（たとえば
テトラヒドロフランまたはジオキサン）、ハロゲン化炭
化水素（たとえば、メチレンクロリド）、ニトリル類（
たとえば、アセトニトリル）およびエステル類（たとえ
ば、酢酸エチル）がある。反応は、−１０〜＋１５０℃
で行なうのが便利である。

一般的方法（Ｂ）のさらに他の具体例によれば、Ｑがヒ
ドロキシル基である式（１）の化合物は、Ｑがアルコキ
シまたはベンジルオキシ基である対応化合物を酸接触分
解することによってつくることができる。この反応は、
ルイス酸たとえば三臭化ホウ素または三塩化アルミニウ
ムを使用し、溶媒たとえばハロゲン化炭化水素（たとえ
ば、ジクロロメタン）中で行なうことができる。反応温
度は、−８０〜＋１００℃の範囲にあることが便利であ
る。

他の一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（１）の化合物
であって、Ａ−ＢがＣＨ−ＣＨ２であるものは、式（Ｉ
［Ｉ）の化合物またはその保護体を式（■）： Ｌ　ＣＨ２Ｉ　ｍ （ここで、Ｌは脱離性原子または基、たとえばハロゲン
原子またはアシルオキシないしスルホニルオキシ基（Ｚ
について前記したようなもの）を示す）と塩基の存在下
に反応させ、続いて必要な場合には保護基を除くことに
よってつくることができる。適当な塩基には、アルカリ
金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウムまたはカリ
ウム）、アルカリ金属アルコキシド（たとえば、カリウ
ムｔ−ブトキシド）またはアルカリ金属アミド（たとえ
ば、リチウムジイソプロピルアミド）がある。

この反応は、不活性溶媒たとえばエーテル（たとえば、
テトラヒドロフラン）、置換アミド（たとえば、ジメチ
ルホルムアミド）、または芳香族炭化水素（たとえば、
トルエン）の存在下に、−８０〜＋５０℃の範囲の温度
で行なうのが便利である。

他の一般的方法（Ｄ）によれば、一般式ＣＩ＞の化合物
でＡ−ＢがＣＨ−０Ｍ２を示すものは、式（Ｖｌ）の化
合物： Ｌｌ （ここで、Ａは水素原子またはヒドロキシ基を示す）ま
たはその塩または保護体を酸化し、続いて必要に応じて
保護基を除くことによってつくることができる。

この酸化反応は、慣用の方法および試薬を使用して行な
うことができるが反応条件はインドール部分または他の
官能基の酸化を生じないように選ぶべきである。従って
、酸化は温和な酸化剤を使用して行なうのが好ましい。

式（ＶＴ）の化合物でＡが水素原子であるものを酸化す
るときは、適当な酸化剤には水存在下のキノン類（たと
えば、２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノンまたは２．３゜５．６−テトラクロル−１
，４−ベンゾキノン）、二酸化セレン、セリウム（ＩＶ
）酸化剤（たとえば、硝酸セリウムアンモニウム）およ
びクロム（Ｖｌ）酸化剤（たとえば、クロム酸アセトン
溶液、たとえばジョーンズ試薬、あるいはピリジン中三
酸化クロム）がある。

式（ＶＩ）の化合物でＡがヒドロキシ基のものを酸化す
るときは、適当な酸化剤には水存在下および塩基（たと
えば、アルミニウムｔ−ブトキシド）存在下のキノン類
（たとえば２．３−ジクロル−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノンまたは２、３．　５．６−テトラクロ
ル−１，４−ベンゾキノン）、ケトン類（たとえば、ア
セトン、メチルエチルケトンまたはシクロヘキサノン）
、クロム（Ｖｌ）酸化剤（たとえば、クロム酸のアセト
ン溶液たとえばジョーンズ試薬、またはピリジン中二酸
化クロム）、Ｎ−ハロスクシンイミド類（たとえば、Ｎ
−クロルスクシンイミド）　、Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドまたはアシルハライド（たとえ
ばオキザリルクロリドまたはトシルクロリド）存在下の
ジアルキルスルホキシド類（たとえば、ジメチルスルホ
キシド）、ピリジン−三酸化イオウコンプレックス、お
よび脱水素触媒（たとえば銅クロマイト、酸化亜鉛、銅
または銀）がある。

適当な溶媒は、ケトン類（たとえば、アセトンまたはブ
タノン）、エーテル類（たとえばテトラヒドロフランま
たはジオキサン）、アミド類（たとえば、ジメチルホル
ムアミド）、アルコール類（たとえば、メタノール）、
炭化水素（たとえば、ベンゼンまたはトルエン）、ハロ
ゲン化炭化水素（たとえばジクロルメタン）および水な
らびにこれらの混合物がある。

この方法は、−７０〜＋５０℃の温度で行なうことが便
利である。酸化剤に何を選んだかによって好ましい反応
温度が変ることは理解されるところである。

式（ＩＩ）および（Ｖｌ）の化合物は新規化合物であっ
て、本発明の特徴の一つを成すものである。

他の一般的方法（Ｅ）によれば、式（１）の化合物でＡ
−ＢがＣＨ−ＣＪのものは、式（■）の化合物： またはその塩または保護体を環化させ、続いて必要に応
じて保護基を除くことによってつくることができる。

式（■）の化合物が対応エノールヒドラゾン互変移体の
形で存在することは理解されるところである。

この環化は、水性または非水性媒体中で、酸触媒の存在
下に、行なうことができる。水性媒体採用の際は、これ
は水または水性有機溶媒たとえば水性アルコール（たと
えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツール
）または水性エーテル（たとえば、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン）並びにこれらの溶媒の混合物であろ
うし、酸触媒はたとえば無機酸たとえば濃塩酸または硫
酸である（ある場合には、酸触媒は反応溶媒としても働
く）。非水性反応媒体中たとえば一種または二種以上の
アルコール類またはエーテル類（たとえば、上記したも
の）、カルボン酸類（たとえば、酢酸）またはエステル
類（たとえば、酢酸エチル）からなる媒体中では、酸触
媒は一般にルイス酸たとえば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛
または塩化マグネシウムである。環化反応は、２０〜２
００℃、好ましくは５０〜１２５℃、の温度で行なうこ
とが便利である。

あるいはまた、この方法は一種または二種以上の有機溶
媒からなる反応媒体中でポリリン酸エステルの存在下に
行なうことができる。その場合の溶媒としては、ハロゲ
ン化炭化水素たとえばクロロホルム、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、ジクロルジフルオルメタン、またはこ
れらの混合物が好ましい。ポリリン酸エステルは、五酸
化リン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムから、「
リエージエンツ・フォー・オーガニック・シンセシスＪ
　　（Ｐｌｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｐｌｅｓｅｒ：Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ　「ｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｌｓ
、Ｊｏｈｎ　Ｗｌｌｃｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９６７
）に述べられた方法に従ってつくることができるエステ
ルの混合物である。

方法（Ｅ）の具体例の一つによれば、一般式（Ｉ）の化
合物は、式（■）の化合物：°翫／−＼ ・　ＮＲＩＮＨ。

またはその塩を式（ＩＸ）の化合物ニ またはその保護体と上記の適切な条件下で反応させ、続
いて必要に応じて脱保護を行なうことによって直接つく
ることができる。式（■）の化合物は、この具体例では
中間体として単離させることができる。

式（ＩＸ）の化合物の保護体は、たとえば、カルボニル
基の一方または双方を保護したものである（たとえば、
エノールエーテルとして）。式（ＩＸ）の化合物の３−
位のカルボニル基を保護したちのを使用するときは、式
（■）の化合物との反応が生じるようにするためにはこ
の保護基を除くことが必要であろう。脱保護は、下記す
るような便利な方法によって行なえばよい。所望ならば
、脱保護は「その場で（１ｎ　５ｌｔｕ）Ｊ行なっても
よい。

上記の転換反応においは、問題の化合物の分子中の敏感
な基を保護することが必要ないし望ましいことは理解さ
れるところである。たとえばケト基をたとえばケタール
またはチオケタールとしであるいはエノールエーテルと
して保護することが必要であろう。カルバゾロンおよび
（または）イミダゾール窒素原子をたとえばアリールメ
チル（たとえば、ベンジルまたはトリチル）、アルキル
（たとえば、ｔ−ブチル）、アルコキシメチル（たとえ
ば、メトキシメチル）、アシル（たとえば、ベンジルオ
キシカルボニル）またはスルホニル（たとえば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノスルホニルまたはｐ−）ルエンスルホ
ニル）基で保護することも必要であろう、Ｑがヒドロキ
シ基を示す場合は、このヒドロキシ基をアリールメチル
（たとえば、ベンジルまたはトリチル）基で保護するこ
とが必要であろう。

従って、他の一般的方法（Ｆ）によれば、一般式（１）
の化合物は、式（１）の化合物の保護体から保護基を除
くことによってつくることができる脱保護は、慣用技術
たとえば「プロテクティブ・グループス・イン−オーガ
ニック・シンセシスｊ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　ｗ、Ｇｒｅ
ｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　
Ｏｒ−ｇａｎＩｃ　５ｙｎｔｈｅｓｌｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９８１）に記載されて
いるものを採用して行なえばよい。

たとえば、ケタールたとえばアルキレンケタール基は、
鉱酸たとえば塩酸による処理によって除くことができる
。チオケタール基は、適当な溶媒たとえばエタノール中
で水銀塩（たとえば塩化水銀（マーキュリツク））によ
る処理によって外すことができる。エノールエーテルは
、水性酸（たとえば、希硫酸または塩酸）の存在下に加
水分解することができる。アリールメチルＮ−保護基は
触媒存在下に水素化分解によって、トリチル基は酸加水
分解によって（たとえば、希塩酸または酢酸使用）、外
すことができる。アルコキシアルキル基は、ルイス酸た
とえば三臭化ホウ素を使用して除くことができる。アシ
ル基は酸性または塩基性条件下（たとえば、臭化水素ま
たは水酸化ナトリウム使用）の加水分解によって除くこ
とができる。スルホニル基は、アルカリ性加水分解によ
って除くことができる。アリールメチルＯＨ保護基は、
酸性条件下（たとえば、希酢酸、臭化水素酸または三臭
化ホウ素により）で、あるいは触媒（たとえば木炭担持
パラジウム）存在下の水素化分解によって、外すことが
できる。

式（ｒｌ）の化合物は、式＜ｍ＞の化合物またはその保
護体を式（ＩＶ）の化合物またはその保護体と、塩基た
とえばアルカリ金属アミド（たとえば、リチウムジイソ
プロピルアミド）の存在下に、不活性溶媒たとえばエー
テル（たとえば、テトラヒドロフラン）中で、縮合させ
ることによってつくることができる。

式（１）の化合物は、たとえば、オイカワおよびヨネミ
ツ：　Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩｌ、１９７７．４２．１２
１３に記載された方法に類似の方法によってつくること
ができる。

式（ＩＶ）の化合物は、たとえば、式（ＸＩ）の対応ヒ
ドロキシメチルイミダゾール： ＨＯＣＨ２−Ｉ　ｍ　　　　　　（Ｘ　Ｉ　）またはそ
の保護体を酸化剤たとえば二酸化マンガンで酸化するこ
とによってつくることができる。

式（Ｖ）の化合物でＬがハロゲン原子であるものは、式
（ＸＩ）の化合物またはその保護体をハロゲン化剤たと
えばチオニルクロリドまたは三ハロゲン化リン（たとえ
ば、三塩化リン）と反応させることによって得ることが
できる。式（Ｖ）の化合物でＬがアシルオキシ基または
スルホニルオキシ基であるものは、式（ＸＩ）の化合物
を適当なアシル化またはスルホニル化剤たとえば無水物
またはスルホニルハライド（たとえば、メタンスルホニ
ルクロリド）と必要に応じて塩基（たとえば、トリエチ
ルアミンまたはピリジン）の存在下に反応させることに
よってつくることができる。

式（Ｖｌ）の化合物はたとえば、式（１）の化合物を適
当な還元剤と反応させることによってつくることができ
る。従って、式（ＶＩ）の化合物で八が水素原子である
ものは、式（Ｉ）の化合物を水素化物還元剤たとえば、
ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはナトリウ
ムボロノ１イドライドと反応させることによってつくる
ことができる。

ジイソブチルアルミニウムハイドライドを使用するとき
は、水素化工程を追加することが必要であろう。

水素化は、常法たとえば方法（Ｂ）で述べた方法を採用
して行なうことができる。式（ＶＴ）の化合物でＡがヒ
ドロキシ基のものは、たとえば、式（１）の化合物をア
ルカリ金属水素化物（たとえばリチウムハイドライド）
と反応させることによってつくることができる。

式（■）の化合物は、たとえば、式（■）の化合物また
はその塩を式（ＩＸ）の化合物またはその保護体と、適
当な溶媒たとえばアルコール類中で、たとえば２０〜１
００℃の温度で、反応させることによってつくることが
できる。

式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物またはその保
護体を適当な１．３−ジケトンまたはその保護体と適当
な条件（方法（Ｃ）について上記したようなもの）の下
で反応させることによってつくることができる。

式（■）および（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、あ
るいは公知化合物から常法によってつくることができる
。

本発明の化合物を塩たとえば生理学上許容される塩の形
で単離したいときは、遊離塩基の形の式（１）の化合物
を、適当な酸（好ましくは、当量の量）と、適当な溶媒
たとえばアルコール（たとえば、エタノールまたはメタ
ノール）、水性アルコール（たとえば、水性エタノール
）、エステル（たとえば、酢酸エチル）またはエーテル
（たとえば、テトラヒドロフラン）中で反応させればよ
い。

生理学上許容される塩は、式（１）の化合物の他の塩（
他の生理学上許容される塩を包含する）から常法によっ
てつくることもできる。

本発明の化合物のエナンチオマーの個々のものは、エナ
ンチオマー混合物（たとえば、ラセミ混合物）を常法た
とえば光学的活性分割剤によって分割することによって
得ることができる。たとえば、「ステレオケミストリー
・オブ・カーボン・コンバウンヅＪ　　（Ｅ、Ｌ、Ｅｌ
ｌｅｌ：ＭｃＧｒａｖＨＩＩｌ、１９８２）および「テ
ーブルズ・オブΦレゾルピング・エージェンツＪ　　（
Ｓ、Ｈ，Ｗｌｌｅｎ）参照。

ラセミ化合物と塩を形成すべく用いられる光学活性分割
剤酸には、有機カルボン酸およびスルホン酸たとえば酒
石酸、ジ−ｐ−トルイル酒石酸、カンファースルホン酸
および乳酸の（Ｒ）および（Ｓ）形のものがある。生成
する異性体塩の混合物は、たとえば分別結晶化によって
ジアステレオ異性体とすることによって、分離すること
ができる。そして、希望するならば、所要光学活性異性
体を遊離塩基に転換することができる。

本発明の化合物をつくる上記の方法は、合成シーフェン
スの最終主要工程として採用することができる。同じ一
般的方法を、所要化合物の段階的形成の際の中間工程で
所望の基を導入するのに利用することができ、またこれ
らの−数的方法をそのような多段階プロセス中で異なっ
た態様で組合せることができることは理解されるところ
である。

多段階プロセスでの反応の順序は、採用反応条件が最終
産物中に希望する分子中の基に影響を及ぼさないように
選ぶべきであることは勿論である。

下記の踏倒は、本発明を更に説明するためのものである
。温度はすべて℃である。薄層クロマトグラフィー（ｔ
、１．ｃ、）はシリカ上で行なったものであり、フラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィー（ＦＣＣ）およびシ
ョート・バス・カラム・クロマトグラフィー（ＳＰＣＣ
）はシリカ（それぞれ「メルク９３８５Ｊおよび「メル
ク７７４７Ｊ）上で行なったものである。クロマトグラ
フ用溶媒系Ａは、ジクロルメタン：エタノール：Ｏ，Ｓ
Ｓアンモニア溶液を意味する。ＩＨ−Ｎ、　ｍ、　　ｒ
。

スペクトルは、２５０ＭＨｚ（インテグレーション、マ
ルチプリシティ−）で得られたものである。

マルチプリシティ−記号：Ｓ−シングレット、ｄ鴫ダブ
レット、１−）リブレット、ｍ−マルチブレット、ｂｒ
−ブロード。有機性抽出物は、硫酸マグネシウムまたは
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。下記の略号が使用され
ている：ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＭＦ−ジメチ
ルホルムアミド、ＩＭＳ−工業用メチル化酒精。

中間体１ 乾燥ＤＭＦ　（８０ｍｌ）中のトリフェニルクロロメタ
ン（１３，１ｇ）溶液を、−滴づつ３０分にわたって、
乾燥ＤＭＦ　（７５ｍｌ）中の４−メチル−５−イミダ
ゾールメタノール塩酸塩（７，０ｇ）及びトリエチルア
ミン（９，５２ｇ）の撹拌溶液に窒素ガス下で室温で加
えた。撹拌は２．５時間継続した。この懸濁液を氷（６
００ｍｌ）の上に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過した。生
じた固形物（１２，０ｇ＞をアセトン中で（２Ｘ２５０
ｍｌ）二度つぶし、表記の化合物（８，４ｇ）で、薄層
クロマトグラフィー（システムＡ９４．５：５：０．５
）のＲｆ値０．１９なるものを得た。

中間体２ ５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−メタノール（４，０ｇ）二酸化マンガン
（活性化したもの）（４０ｇ）およびジオキサン（２２
５ｍｌ）の混合物を室温で、１晩撹拌した。この懸濁液
を濾過し、固形物を熱クロロホルム（１ｇ）で洗浄した
。濾過物を集め、真空中で乾燥して、固形物（４，０ｇ
）を得た。

これをクロロホルムを溶出剤とするＦＣＣにより精製し
て、固形物を得、ヘキサン（約５０ｍ１）で粉末化して
、表記の化合物（２，９９ｇ）でｍ、ｐ。

１８４−１８８℃（分解）なるものを得た。

中間体３ チル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン ｎ−ブチルリチウム（１，５７Ｍ、１．０８ｍ１）を撹
拌しつつ一７８℃で、乾燥Ｔ　ＨＦ　（７ｍｌ　）中の
ジイソプロピルアミン溶液に加え、さらに０℃で３０分
撹拌した。この溶液を一７８℃に冷却し、カニユーレに
よって、１．２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−
４Ｈ−カルバゾル−４−オンに、−７８℃で窒素ガス下
で撹拌しつつ加えた。

−７８℃で１時間後、ざらに０℃に１時間置いて、この
混合物を一７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の中
間体２（５００ｍｇ）で処理した。−７８℃で４時間後
、この混合物を２３℃まで昇温させ、１４時間撹拌した
。生じた固形物（反応混合物を蒸発させたもの）を−７
８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理し、さらに
酢酸（１ｍｌ）で処理し、０℃まで暖め、飽和重炭酸ナ
トリウム（５０ｍｌ）水溶液に注いだ。この混合物をジ
クロロメタン（２８６０ｍｌ）で抽出し、一つにまとめ
た、乾燥有機抽出物を蒸発させた。残留物をシステムＡ
　（９６７：　３０　：　３）を溶出剤とする５ＰＣＣ
で精製し、表記の化合物（２８０ｍｇ）で、ｍ、ｐ。

１４１−１４７℃なるものを得た。

中間体４ 水（１００ｍｌ）中の３−フルオロフェニルヒドラジン
塩酸塩（９，３５ｇ）を、２Ｎの水酸化ナトリウム（２
９ｍｌ）で処理し、生じた溶液を、窒素ガス下で水（１
００ｍｌ）中のシクロヘキサン−１，３−ジオン（６，
６５ｇ）の撹拌溶液に２時間にわたって加えた。この混
合物を１８時間撹拌し、生じた沈澱物を濾過し、さらに
水（１５０ｍｌ）とともに撹拌した。固形物を再び濾過
し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、粉末（９，９
０ｇ）を得た。これをヘキサン（２Ｘ２００ｍｌ）　で
洗浄し、さらにこの固形物を集めて表記の化合物（５，
３ｇ）（ｗ、ｌ）、１４２−１４４℃）を得た。

中間体５ 氷酢酸（２５ｍｌ）　、３−　　（３−フルオロフエニ
ルヒドラゾノ）−１−シクロヘキセン−１−オール（１
，１ｓｒ）および融成塩化亜鉛の混合物を２０時間１０
０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水（３５ｍｌ）
に注ぎ、ジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。

一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発させて油を得、
これをエチル酢酸／ヘキサン（３：　２）を溶出剤とす
る５ｐｃｃで精製して、表記化合物（０，１５ｇ）を粉
末として得た（ｓ、ｐ、　２３１−２３３℃）。

中間体６ 乾燥ＤＭＦ　（８ｍｌ）中の７−フルオロ−１，２゜３
．９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（１
，０ｇ）溶液を、予め洗浄した（ヘキサン、２Ｘ１０ｍ
ｌ）乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中
に７８％の濃度分散液、１７５ｍｇ）の撹拌、水冷懸濁
液に、窒素ガス下で一滴づつ加えた。さらに撹拌を１．
５時間、室温で続けた。この溶液を０℃まで冷却し、ヨ
ードメタン（０，３５ｍ１）を−滴づつ加え、さらに撹
拌を０℃で２時間継続した。この懸濁液を８％重炭酸ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（
２Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一つにまとめた、乾燥有機抽
出物を蒸発させ、真空中で１００℃で１８時間乾燥して
、表記化合物（１，０３ｇ）を、ｉ、ｐ、１−／４−１
７５℃の固形物として得た。

中間体７ −４−オン 乾燥ＤＭＦ　（４０ｍｌ）中のトリフェニルクロロメタ
ン（４，２ｇ）溶液を、乾燥ＤＭＦ　（３５ｍｌ）中の
１．２，３．９−テトラヒドロ−３−ＣＣ５−メチル−
１旦−イミダゾルー４−イル）メチルゴー４旦−カルバ
ゾルー４−オン（３，７３ｇ）及びトリエチルアミン（
１，７５ｍ１）に−滴づつ加えた。４時間撹拌後、この
混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３
Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一つにまとめた抽出物を水
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥して、油を
得（約９ｇ）これをシステムＡ　（２００二１０　：　
１）を溶出剤とするＦＣＣで精製して、表記化合物（４
，５７ｇ）を薄層クロマトグラフィーでＲｆ値０，３２
（システムＡ　　２００：１０：１）のあわとして得た
。

中間体８ 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化チオニル溶液
（１，３ｍ１）を、５分間にわたって、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）及び乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２ｍｌ　）の混
合物中の５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（５，０ｇ）の撹拌
懸濁液に０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分撹拌
し、連続して８％重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、４０℃より低い温度
で真空中で蒸発させて油（５ｇ）を得た。これをエーテ
ル（１００ｍｌ）に溶解し、生じた溶液をシリカパッド
で濾過し、さらにエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で溶出さ
せた。一つにまとめた濾過物を４０’Ｃより低い温度で
蒸発させて泡状物を得て、これを冷ヘキサンで粉末化し
、さらに濾過して、表記の化合物（４，２ｇ）を固形物
（麿、ｐ、１３３−１３５℃）として得た。

中間体９ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５８Ｍ。

２１ｍ１）を、−７８℃で窒素ガス下で、乾燥ＴＨＦ（
７５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４，６ｍ１）の
撹拌溶液に加え、この溶液をＯ’Ｃ１３０分撹拌した。

この溶液を一７８℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ　（２５ｍ
ｌ）中の３−メトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン
（３，４ｇ）溶液に、撹拌しつつ、窒素ガス下で加えた
。−７８℃で１時間、さらに０℃で３０分間撹拌後、こ
の溶液を−７８℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ　（１００ｍ
ｌ）中の４−（クロロメチル）−５−メチル−１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ）溶
液を一滴づつ、窒素ガス下で撹拌しつつ加えた。

この溶液を一７８℃で３時間、さらにＯ℃３０分間撹拌
し、８％重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で処理
し、酢酸エチル（２Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一つに
まとめ、乾燥した有機抽出物を蒸発させて油（約１３ｇ
）を得、これを、システムＡ　（９６７：　３０　：　
３）を溶出剤とする５ｐｃｃで精製して、表記化合物（
３，２８ｇ）　　（ｉ、ｐ。

１４５−１４８℃）を得た。

中間体１０ 乾燥ＤＭＦ　（３ｍｌ）中の１．２，３．９−テトラヒ
ドロ−３−［（５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾルー４−イルコメチル〕　−４Ｈ−
カルバゾル−４−オン（５００ａ＋ｇ）を乾燥ＤＭＦ（
１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中の７３％懸濁液、
３８■）の撹拌懸濁液に、−滴づつ窒素ガス下で加えた
。２０分後、臭化ベンジル（０，１４ｍ１）を加え、こ
の混合物を３時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、こ
の懸濁液を、ジクロロメタン（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出し
た。一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発させて油（
約８５０ｍｇ）を得、これを酢酸エチルとへキサン（４
：１）を溶出剤とするＦＣＣで（酢酸エチル：ヘキサン
：トリエチルアミン−７９：２０：１で作製したカラム
）精製して、表記の化合物（２６５ｍｇ）を１．ｐ、　
７８−８０℃の固形物として得た。

中間体１１ 中間体１０のために上で述べた工程を用いてイ。

２、　３．　９−テトラヒドロ−３−ＣＣ５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−
イルコメチル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５０
０ｍｇ）を水素化ナトリウム（７３％油中懸濁液、３８
ｍｇ）で処理し、さらにシクロペンタンメタノール（ｐ
−トルエンスルホネート）（２９２ｍｇ）で２４時間撹
拌した。上記の処理及びＦＣＣ精製で表記の化合物（２
８３ｍｇ）　　（ｓ、ｐ、１７７−１７９℃）を得た。

中間体１２ 臭化プロパルギル（０，０８６ｍ１）を、アセトン（１
０ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−３
−（（５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾルー４−イル〕　−メチルゴー４Ｈ−力ルバ
ゾルー４−オン（５００ｍｇ）および炭酸カリウム（２
６５ａ＋ｇ）の懸濁液に加え、この混合物を窒素ガス下
６０時間撹拌した。さらに臭化プロパルギル（０，０８
６ｍ１）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌し、
さらに６時間環流させた。水（５０ｍｌ）を加え、この
懸濁液を、ジクロロメタン（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した
、一つにまとめた乾燥有機抽出物を蒸発させてガム（６
５０ｍｇ）を得、これを酢酸エチルとへキサン（４：１
）を溶出剤とするＦＣＣ（酢酸エチル：ヘキサン：トリ
エチルアミン８０：１９：１で作製されたカラム）で精
製して、Ｅｔ３Ｎ含浸Ｓ　ｉ　Ｏ２上での薄層クロマト
グラフィーＲｆ値が０．３０の泡状体として表記化合物
（９５ａｇ）を得た。

中間体１３ １．２，３．９−テトラヒドロ−３−（（５−メチル−
１旦−イミダゾルー４−イル）メチルゴー９−メチル−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン（０，’ｚｒ）の乾燥ジク
ロロメタン（１５０ｍｌ）中懸濁液を、−５７℃で窒素
ガス中で、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（シク
ロヘキサン中１．０Ｍ、６ｍ１）で処理し、この混合物
を５℃まで暖めつつ、４時間撹拌した。メタノール（５
ｍｌ）を加え、この混合物をさらに１時間撹拌し、濾過
した。ゼラチン様沈澱物をさらにジクロロメタン（５０
ｍｌ）で洗浄し、一つにまとめた濾過物を真空中で蒸発
させた。残留オイル（約０．５５ｇ）をシステムＡ　（
９５：５：０．５）を溶出剤とするＦＣＣで精製して、
固形物（１９８ａ＋ｇ）を得た。

エタノール（１５ｍｌ）中のこの固形物（１７５ｍｇ）
の混合物を室温、大気圧で４時間にわたって、炭素担持
還元１０％パラジウム（５０％水性ペースト、２０ｍｇ
）のエタノール（１０ｍｌ）中懸濁液の撹拌物で水素化
した。この混合物を濾過し、真空中で蒸発させ、残留ガ
ムを０．２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０
ｍｌ、廃棄）で分配分画した。この酸性層を塩基性にし
く２Ｎ水酸化ナトリウム）、クロロホルム（３Ｘ２０ｍ
ｌ）で抽出した。

これら後者のクロロホルム層を乾燥し真空中で蒸発させ
てガム（１５５ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン：
メタノール（１：　１）　　（１５ｍ１）に溶解し、マ
イレン酸（６５ｍｇ）、メタノール（０、３ｍｌ　）溶
液で処理した。真空中で約２ｍｌまで濃縮し、乾燥エー
テルで希釈して、表記化合物（１７６＋ａｇ）をｍ、ｐ
、　１７５−１７９℃（分解）の固形物として得た。

中間体１４ 乾ｉＤＭＦ　（１０ｍ１）中のトリフェニルクロロメタ
ン（２８６ｍｇ）溶液を乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の
１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３
−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチ
ル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（２９２ｍｇ）とト
リエチルアミン（１０１＋ａｇ）の撹拌溶液に一滴づつ
加え、生じた溶液を窒素ガス下室温で３．５時間撹拌し
た。この反応混合物をそれから水（１００ｍｌ）に注ぎ
、生じた懸濁液を、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。一つにまとめた、乾燥有機抽出物をＦＣＣシ
リカに吸着させ、カラムにかけ、システムＡ（１５０：
８：１）を溶出剤とするＦＣＣで精製して固形物を得、
ジクロロメタン：ヘキサン（２：１）による結晶化でさ
らに精製して、表記化合物（３０４ｍｇ）（８１，１）
、　１９３−１９５℃）を得た。

中間体１５ 乾燥ジクロロメタン中の塩化ジメチルスルファモイル（
０，１６ｍ１）溶液を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）
中の１．２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル
〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（４３８ｍｇ）及び
トリエチルアミン（０，２５ｍ１）の撹拌混合溶液に加
え、この混合物を環流で１８時間熱した。反応混合物を
冷却後、ＦＣＣシリカに吸着させ、カラムにかけ、シス
テムＡ　（１５０：８：　１）を溶出剤とするＦＣＣで
油を得た。これは固化し、乾燥へキサン（３０ｍｌ）で
粉砕して粉末状にした。この粉末をさらに乾燥ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）で溶解により精製し、乾燥へキサン
（１０ｍｌ）の添加により結晶化して、ｓ、ｐ、１２２
−１２４℃の表記化合物（５１８■）を得た。

中間体１６ ン（４：１） クロロホルム（１０ｍｌ）中のクロロメチル　メチルエ
ーテル（０，２２ｍ１）溶液を、クロロホルム（０、５
ｍｌ　）中の１．２．３．９−テトラヒドロ−３１（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕　−
９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（０，４４ｔ
ｒ）及びトリエチルアミン（０、５ｍｌ　）の撹拌溶液
に、窒素ガス下で加えた。生じた溶液を２０℃で２時間
撹拌し、クロロホルム（２５ｍｌ）と２Ｎ重炭酸ナトリ
ウム溶液（２Ｘ３０ｍｌ）で分配抽出した。乾燥有機抽
出物を蒸発させ残渣（０，４５ｇ）をシステムＡ（２０
０：　８　：　１）を溶出剤とするＦＣＣにより精製し
、薄層クロマトグラフィー（システムＡ７５：８：１）
でＲｆ値０．５のガムとして、表記化合物（０，２５ｇ
）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）で表記化合物は４：１
の比率であることがわかった。

中間体１７ −ＩＨ−カルバゾルー３−イル）メチル〕−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−カルボキシレートおよびフクロロホルム
（１０１！＋１）中の塩化カルボベンゾキシ（０，２６
ｍ１）溶液をクロロホルム（３０ｍｌ）中の１．２，３
．９−テトラヒドロ−３−（（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾルー４−イル）メチル〕−９−メチルー４Ｈ−カル
バゾル−４−オン（０，４４ｇ）及びトリエチルアミン
（０，２５ｍ１）の撹拌溶液に窒素ガス下で加えた。生
じた溶液を２０℃で２時間撹拌し、クロロホルム（２５
ｍｌ）及び２Ｎ重炭酸ナトリウム（２Ｘ３０ｍｌ）で分
配抽出した。この有機抽出物を乾燥し、蒸発させガム（
０，８ｓｒ）を得、これをシステムＡ（２００７８：　
１）を溶出剤とするＦＣＣで精製し、固形物（０，６４
ｇ）を得、これをエタノール（３ｍｌ）で結晶化して、
薄層クロマトグラフィー（システムＡ２００　：　８　
：　１）でＲｆ値０．４７の表記化合物（０，６２ｇ）
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）で表記化合物は９７：３
の比率であることがわかった。

例　　　１ 氷酢酸（１００ｍｌ）中の１．２．　３．　９−テトラ
ヒドロ−３−〔ヒドロ牛シ〔５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イルコメチル
〕　−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（２，
７０ｇ）をｐ−）ルエンスルホン酸−水塩（１０，８０
ｓｒ）で処理し、この撹拌液を環流で４時間熱した。こ
の冷却した暗色溶液を蒸発させ、水性飽和重炭酸ナトリ
ウム（２５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（４Ｘ　２５
０ｍ１）で抽出した。一つにまとめた、乾燥有機抽出物
を蒸発させ、５ｐｃｃで精製した。システムＡ（９７８
：　２０　：　２→９４５：５０：５）で溶出させて、
淡黄褐色固形物（４８８ｍｇ）として表記化合物の遊離
塩基を得た。エタノール（約１６ｍ１）中の遊離塩基（
８７＋ｇ）の熱い溶液を、エタノール（１ｍｌ）中のマ
レイン酸（３８ｍｇ）の熱した溶液で処理し、冷却して
、沈澱物を集め、ｍ、ｐ。

２０５−２０９℃の表記化合物（８１ｍｇ）を得た。

分析値はＣ，６５，１：Ｈ，５，２。

Ｎ、１０．２であった。Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ３０゜Ｃ４Ｈ４
０４の計算値はＣ，６４，９；Ｈ，５，２，Ｎ、１０．
３％である。

例　　　２ リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラ
ン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ、４５ｍ１）を乾燥Ｔ
）ＩＦ　（５００ｍｌ）中の１．２，３゜９−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５，０ｇ）の冷（
−７０℃）溶液に一滴づつ、窒素ガス下で加えた。この
溶液を一７０℃で１時間撹拌し、これに中間体２　（１
０ｇ）を加え、この混合物を室温に達するまで３時間に
わたって放置した。さらにこれを−７０℃に冷却し、酢
酸（８０ｍｌ）を、続いてｐ−トルエンスルホン酸（５
１，４ｇ）を加えた。生じた溶液を環流で２０時間熱し
、溶媒を真空中で除去した。残渣を８％重炭酸ナトリウ
ム溶液（２１りで処理し、ジクロロメタン（３Ｘ１［）
で抽出した。一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発さ
せて、ガム（約２０．８ｇ）を得、これをシステムＡ（
１００：１０：１）を溶出剤とするＦＣＣで精製して、
薄層クロマトグラフィー（システムＡ１００　：　１０
　：１）Ｒｆ値０，３５表記化合物（５，２ｇ）を得た
。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ４−メタノール）６２．３９（３Ｈ，
ｓ）　、３．０９　（２Ｈ，ｔ）　、３．５０（２Ｈ，
ｂ　ｒ　ｔ）　、７．１５−７．２５　（２Ｈ。

ｍ）　、７．３３−７．４３　（ＩＨ，ｍ）、７．５３
　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、７．６９　（ＩＨ。

ｓ）　、８．１０−８．１８　（１、ｍ）。

例　　　３ リチウムジイソプロピルアミドモノ　（テトラヒドロフ
ラン）（シクロヘキサン中１．５Ｍ。

３、　３ｍ１）を、乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の７−
フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（９７５ｍｇ）の撹拌懸
濁液に、窒素ガス下、−７０℃で１０分間にわたって、
−ｍづつ加えた。１．５時間後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ
）中の中間体２　（１，７４ｇ）の懸濁液を加え、この
懸濁液を一１０℃で２時間撹拌した。生じた溶液を、−
７０℃まで冷却し、酢酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶
液を一１０℃まで加温し、ｐ−）ルエンスルホン酸１水
和物（５，８ｇ）を加え、この溶液を２０時間、環流で
撹拌した。それから冷却し、蒸発させ、残渣を８％重炭
酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とジクロロメタン（
７０ｍｌ）で分配抽出した。この懸濁液を濾過し、生じ
た固形物（１，０２ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）で
結晶化し、ｓ、ｐ、２９０−２９５℃の表記化合物（３
６６＋ａｇ）を得た。

分析値はＣ，６９，９、Ｈ，５，２。

Ｎ、１３．２％であった。Ｃｌ８Ｈ１６ＦＮ３０の計算
値はＣ，６９，９；Ｈ，５，２，Ｎ、　　１３．６％で
ある。

例　　　４ 一オン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．３９Ｍ。

５、　０ｍ１）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソ
プロピルアミン（０，９８ｍ１）の冷（−７０℃）、撹
拌溶液に一滴づつ加えた。この溶液を０℃で３０分間撹
拌し、−７０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の
１．２．３．９−テトラヒドロ−６−メトキシ−９−メ
チル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（６４０ｍｇ）の冷
（−７０℃）撹拌溶液に一滴づつ窒素ガス下で加えた。

さらに生じた溶液を１時間にわたって０℃に達するよう
にした。

これをさらに−７０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中の中間体２（９８５＋ａｇ）の懸濁液を一滴づつ
加え、この撹拌混合物を、３時間にわたって室温に達す
るようにした。さらに−７０℃に冷却し、酢酸（８ｍｌ
　）で続いてｐ−トルエンスル央ン酸（５，３ｇ）で処
理し、環流で１６時間熱した。この溶媒を真空中で除去
し、残渣を８％重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で
処理し、ジクロロメタン（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発させ、ガム（約
２ｇ）を得、システムＡ　（２００：　１０　：　１）
を溶出剤とするＦＣＣで精製し、薄層クロマトグラフィ
ー（システムＡ　　２００：１０：１）Ｒｆ値が０．２
４で、１．ｐ、が１３３−１３５℃である固形物として
表記化合物（２２０ｍｇ）を得た。

例　　　５ チル−９−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルーリチウ
ムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中で１．５Ｍ
、３．２ｍ１）溶液を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−
メチル−６、７，８，９−テトラヒドロシクロヘプト（
ｂ）インドルー１０（５Ｈ）−オン（０，９６ｇ）の冷
（−７０℃）撹拌溶液に、窒素ガス下で加えた。生成溶
液を一７０℃で１５分間撹拌し、さらに２０℃で３０分
撹拌して、−７０℃まで冷却した。これをＴＨＦ　（：
３０ｍ１）中の中間体２　（１，６ｇ）溶液で処理した
。反応混合物をさらに、−７０℃３０分、２０℃１時間
撹拌して、−７０℃に冷却して、酢酸（２５ｍｌ）で処
理した。生成溶液をスチームバスで１時間熱し、真空中
で約１０ｍ１まで濃縮して、飽和炭酸カリウム溶液（９
０ｍｌ）と酢酸エチル（３Ｘ９０ｍｌ）とで分配抽出し
た。一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発させてガム
（約２ｇ）を得、ＴＨＦ　（１００ｍ１）に溶解し、１
００℃３時間、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（８，
５ｇ）で処理した。生成溶液を真空中で約５ｍｌまで濃
縮し、酢酸エチル（３Ｘ９０ｍｌ）および飽和炭酸カリ
ウム（９０ｍｌ）とで分配抽出した。一つにまとめた、
乾燥有機抽出物を蒸発させて、ガム（約２ｇ）を得、シ
ステムＡ（２００：８：１）を溶出剤とするＦＣＣで精
製して、ガム（約０．７５ｇ）を得た。これを２Ｎ塩酸
（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とで分配抽出し
た。液体を注意深くデカンテーションで除き、生成沈澱
物を、飽和炭酸カリウム（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３
Ｘ３０ｍｌ）とで分配抽出した。一つにまとめた有機抽
出物を蒸発させて、固形物（約２６０ｍｇ）を得、絶対
エタノール（１５ｍｌ）で結晶化し、表記化合物の遊離
塩基（０，１５ｇ）を得た。この固形物を熱エタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、エタノール（２ｍｌ）中のマレ
イン酸（５７＋ａｇ）溶液で処理し、冷却して表記化合
物（９０ｍｇＳＩＩ−ｐ−１７５−１７６℃）の沈澱を
得た。

分析値はＣ，６５，２、Ｈ，５，４： Ｎ、９．８％であった。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３０、Ｃ４Ｈ４
０４の計算値はＣ，６５，５；Ｈ，５，５，Ｎ、１０．
０％である。

例　　　６ 例５のＦＣＣカラムの溶出により、半固形物（約０．４
５ｓｒ）も得た。これを絶対エタノール（２５ｍｌ）で
結晶化し、表記化合物（０，３ｇ。

ｍ、ｐ、　２３０−２３２℃）を得た。

分析値はＣ，７４，３、Ｈ，６，３。

Ｎ、　　１３．６％であった。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３０の計
算値はＣ，７４，７，Ｈ，６，３；Ｎ、１３．８％であ
った。

例　　　７ 一７８℃の乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のシイツブｌ′
ロビルアミン（１，５４ｍ１）溶液を、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中で１．　３２Ｍ、　８．　３ｍ１）で
−滴づつ処理した。この混合物を０℃まで温め、−７８
℃まで再冷却した。これを−７８℃の乾燥ＴＨＦ　（８
０ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−９
−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（２，０ｇ）の
撹拌懸濁液に、３分にわたって加えた。生成懸濁液をさ
らに一７８℃で２時間撹拌し、さらに１−　（トリフェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−カルボキシアル
デヒド（３，７２ｇ）で処理した。この混合物をさらに
２時間撹拌しつつ、ゆっくりと室温まで温め、さらに−
７８℃まで冷却し、酢酸（２ｍｌ）で急冷した。生成溶
液を室温まで温め、８％重炭酸ナトリウム溶液（６００
ｍｌ）に注いだ。

この混合物をジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出
し、一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸発させて泡状
体を得た。酢酸（２５ｍｌ）と乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ
）との混合物中のこの泡状体とｐ−トルエンスルホン酸
−水和物との溶液を環流で５時間熱した。この冷却した
混合物を注意深く８％重炭酸ナトリウム溶液（６５’０
ｍ１）に加え、ジクロロメタン（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽
出した。一つにまとめた乾燥有機抽出物を蒸発させて固
形物を得た。これをシステムＡ　（１００：　１０　：
　１）を溶出剤とするＦＣＣで精製して、ｉ、ｐ、　２
２５＝２３２℃の表記化合物（１，４２ｇ’）を得た。

この分析値はＣ，７３，３，Ｈ，５，６゜Ｎ、　　１４
’、　　７％であった。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３０の計算値は
Ｃ，７Ｂ、６；Ｈ，５，５，Ｎ、１５．１％である。

例　　　８ 酸塩 ＤＭＦ　（８５ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−テト
ラヒドロ−９−メチル−３−Ｃ（５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー４−イル）メチレン〕　−４Ｈ−カルバゾル
−４−オン（３，５０ｇ）溶液をエタノール（５０ｍｌ
）中のカーボン上１０％酸化パラジウムの前還元懸濁液
に加え、大気圧下室温で水素取込みがなくなるまで水素
加した（２７０ｍｌ）。

触媒をこしとり、濾過物を蒸発脱水した。残渣をメタノ
ール（１７０ｍｌ）から５ｐｃｃシリカ上に吸着させ、
ＦＣＣカラムにかけた。システムＡ（９６７：　３０　
：　３→９１２：８０：８）で勾配溶出し、固形物とし
て、表記化合物の遊離塩基（２，３２ｇ）を得た。熱エ
タノール（１５ｍｌ）中のこの固形物の一部分（５００
ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）中の熱マレイン酸（２２
４ｍｇ）溶液で処理し、冷却して沈澱物を集め、ｍ、ｐ
、　１３０．５〜１３７℃で薄層クロマトグラフィー（
システムＡ　　２００：　　１−０：１）Ｒｆ値０．３
０である表記化合物（４１５ｍｇ）を得た。

この分析値はＣ，６３，２，Ｈ，５，５；Ｎ、９．７％
であった。Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０、Ｃ４Ｈ４０４−０，３
３Ｈ２０の計算値はＣ，６３，６；Ｈ，５，７；Ｎ、１
０．１％である。含まれる水の分析値は、１，５５％Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１，８−１．９８　（
ＩＨＳｍ）　、２．１−２．２５　（ＩＨ。

ｍ）　、２．２５　（３ＨＳｓ）　、２．６８−２．８
４　（２Ｈ，ｍ）　、２．８５−３．３　（３Ｈ。

ｍ）　、３．７５　（３Ｈ−ｓ）　、６−　０　（２］
Ｈ１ｓ−マレイン酸）　、７．１８−７．３２　（２Ｈ
Ｓｍ）７．５７　（ＩＨ，ｂｒｄ）　、８．０３　（Ｉ
Ｈ。

ｂ　ｒｄ）　、８．８８　（１，Ｈ，ｓ）。

例　　　９ エタノール中の１．２，３．９−テトラヒドロ−３−（
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−メチレ
ン〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５，２ｇ＞を、
還元１０％酸化パラジウムカーボン担持触媒（５０％水
性ペースト、１．Ｏｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中撹
拌懸濁液上で、４．５時間、室温、大気圧下°で水素化
した。この混合物を濾過し、蒸発脱水して油（約５ｇ）
を得、システムＡ　（１００：　１０　二１）を溶出液
とするＦＣＣで精製し、油として表記化合物の遊離塩基
（３，９６ｓｒ）を得た。これからサンプル（４００＋
ａｇ）をとり、エタノール（４ｍｌ　）に溶解し、エタ
ノール（１，２５ｍ１）中のマレイン酸（１７０ｍｇ）
溶液で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を乾燥エ
ーテル（５Ｘ２５ｍｌ）中で粉末化し、固形物（５５５
＋ｎｇ）を得た。この固形物（約５００ｍｇ）を熱メタ
ノール（５ｍｌ　）に溶がし、酢酸エチル（１５ｍｌ）
を加えた。この溶液を１０ｍ１の容積まで濃縮し、冷却
させた。１時間後、沈澱した固形物を集め、肩、ｐ、　
１６０−１６２℃なる表記化合物（３１４＋Ｉ１ｇ）を
得た。

含まれる水の分析値は０．３６％Ｖ／Ｗ　−０，０６Ｉ
ｌｏＩＨ２０゜元素分析はＣ，６３，３；Ｈ，５，３；
Ｎ、１０．２％であった。

Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０俸Ｃ４Ｈ４０４・０．０６Ｈ２０の
計算値はＣ，６３，６；Ｈ，５，４；Ｎ、１０．６％で
ある。

例１０ エタノール（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１゜２．３
．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチレン〕　−４Ｈ−
カルバゾル−４−オン（３１５ｍｇ）溶液を還元１０％
酸化パラジウムのカーボン担持触媒（５０％水性ペース
ト、３００ｍｇ）の上で、大気圧室温で２時間水素化し
た。この混合物を濾過し、蒸発させて、泡状体を得、こ
れをシステムＡ　（９１２：　８０　：　８）を溶出剤
とするＦＣＣで精製して、固形物として表記化合物の遊
離塩基（２３０ｓｒ）を得た。これを熱エタノール（３
０ｍｌ）中に溶解し、温エタノール（３ｍｌ）中のマレ
イン酸（８５ｒｎｇ）溶液で処理した。生成溶液を蒸発
させて、残渣油をエーテル（４０ｍｌ）で粉末化して、
２１０ｍｇの粉末を得た。これを母液と一緒にし、蒸発
させて、８％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で処
理し、酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一つに
まとめた、乾燥有機抽出物を、蒸発させて、固形物を得
、熱エタノール（２０ｍｌ）に溶解してさらにエタノー
ル（３ｍｌ　）中のマレイン酸（８６ｍｇ）溶液で稀釈
した。この溶液を蒸発させて、残余固形物をエタノール
（５ｍｌ）から結晶化させ、ｉ、ｐ、１５３−１５６℃
の表記化合物（２０２ａｇ）を得た。

分析値はＣ，６１，６；Ｈ，５，２； Ｎ、９．６％であった。ＣｔａＨ、ｓ　Ｆ　Ｎ　３０　
”Ｃ４Ｈ４０４の計算値はＣ，６１，８；Ｈ，５，２；
Ｎ、　　９．　８％である。

例１１ ４−オン 絶対エタノール（１５ｍｌ）中の（Ｅ）　　−１，２゜
３．９−テトラヒドロ−６−メトキシ−９−メチル−３
−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチ
レン−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（２００ｍｇ）を、
還元１０％酸化パラジウムカーボン担持触媒（５０％水
性ペースト、１００ａ＋ｇ）の絶対エタノール（５ｍｌ
　）中懸濁液上で、室温大気圧下で水素化した。この混
合物を濾過し、蒸発させて泡状体（約２００ｍｇ）を得
、これをシステムＡ　（２００：　１０　：　１）を溶
出剤とするＦＣＣで精製し、薄層クロマトグラフィー（
システムＡ２００　：　１０　：　１）Ｒｆ値０．２６
でｍ、ｐ、　２２７−２２９℃なる表記化合物の固形物
（１５４ｍｇ）を得た。

例１２ エタノール（２５０ｍｌ）中の（Ｅ）　　−および（Ｚ
）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−９−
［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチレ
ンコシクロヘプト（ｂ）　　−インドルー１０（５Ｈ）
−オン（０，４＋ｒ）を、カーボン上１０％酸化パラジ
ウム（１００Ｉｌ１ｇ）上テ室温、大気圧下で約５時間
水素化した。この触媒を濾過除去し、エタノール（１０
０ｍｌ）でさらに洗浄した。濾過液を一つに集め、蒸発
脱水して、ガム（０，４ｇ＞を得、これをシステムＡ（
２００：８：１）を溶出液とするＦＣＣで精製し、油（
０，３２ｇ）を得た。これを絶対エタノール（１５ｍｌ
）に溶解し、エタノール（５ｍｌ）中のマレイン酸（１
２０１１Ｉｇ）溶液で処理した。生成溶液を約５＋ｎｌ
まで濃縮し、さらに乾燥エーテル（５ｍｌ）で稀釈して
、ｓ、ｐ、１６０　１６２℃の表記化合物（０，４１ｇ
）を沈澱させた。

この分析値はＣ，６４，９、Ｈ，６，０。

Ｎ、９．８％であった。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４
０４の計算値はＣ，６５，２゜Ｈ，６，０；Ｎ、９．９
％である。

例　　１３ エタノール（１００ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−
テトラヒドロ−９−メチル−３−（（ＩＨ−イミダゾル
ー４−イル）メチレン〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オ
ン（１，３７ｇ）溶液を木炭上１０％酸化パラジウム触
媒（５０％水性ペースト、１３０ａ＋ｇ）で、大気圧下
室温で水素化した。約３０分後、沈澱物が生成したので
、ＴＨＦ　（約３０ｍ１）を加えて、この沈澱物を再溶
解した。この混合物をさらに４時間撹拌し、濾過した。

濾液をマレイン酸（５６９■）で処理し、生成溶液を蒸
発させて、固形物を得、メタノールと酢酸エチルの混合
物から再結晶化して、ｍ、ｐ、１７５−１７７℃なる表
記化合物（１，３５ｇ）を得た。

分析値はＣ，６４，２，Ｈ，５，５゜ Ｎ、１０．６％であった。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０・Ｃ４Ｈ
４０４の計算値はＣ，６Ｂ、　８；Ｈ，５，４；Ｎ、１
０．６％である。

例１４ 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（３ｍｌ　）中の中間体７（５００ａ
＋ｇ）溶液を、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリ
ウム（５２％の油中懸濁液、５３ｍｇ）の撹拌懸濁液に
、窒素ガス下で一滴づつ加えた。２０分後、塩化ジメチ
ルカルバミル（０，１１ｍ１）を加え、混合物を２時間
撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、この懸濁液をジクロ
ロメタン（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、
乾燥有機抽出物を蒸発させて、油（約８００ｍｇ）を得
、これをＴＨＦ　（１０ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、環流で１．５時間熱
した。混合物を飽和炭酸カリウム溶ＩＪ＆（６０ｍｌ）
に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。

一つに集めた、乾燥有機抽出物を蒸発させ、油（約８０
０ｍｇ）を得、これをシステムＡ　（２００：　１０　
：　１）を溶出液とするＦＣＣで精製し、泡状体（１８
８ｍｇ）を得た。これをエタノール（３ｍｌ　）に溶解
し、エタノール（０，５ｍ１）中のマレイン酸（６４ｍ
ｇ）溶液で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を乾
燥エーテル（５Ｘ５ｍｌ）で粉末化し、脂、ｐ。

１５７−１５８℃の表記化合物（１９５ｍｇ）を得た。

この分析値はＣ，６１，４、Ｈ，５，７。

Ｎ、　　１１．　８９６であった。Ｃ２ｏＨ２２Ｎ４０
２・Ｃ４Ｈ４０４の計算値はＣ，６１，８；Ｈ，５，６
；Ｎ、１２．０％ある。

例１５及び１６は例１４と同一の方法で調製された。

例　　］−５ 中間体７（５００＋ａｇ）を塩化ベンゼンスルホニル（
０，１５ｍ１）で処理して鵬、ｐ、１５４−１５６℃の
表記化合物（２１５ｓｇ）を得た。

この分析値はＣ，６０，３、Ｈ，４，７。

Ｎ、７．５％であった。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３０３Ｓ・Ｃ４
Ｈ４０４の計算値はＣ，６０，６；Ｈ，４，７；Ｎ、７
．９％である。

例１６ 中間体７（５００ｍｇ）をメチルクロロホルメート（０
，０９ｍ１）を反応させ、ｓ、ｐ、　１６７−１６８℃
の表記化合物（１５５ｍｇ）を得た。

この分析値はＣ，６０，８：Ｈ，５，０；Ｎ、９．１％
であった。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３０３・Ｃ４Ｈ４０４の計算
値はＣ，６０，９；’、５．　１；　Ｎ、ｇ、３！３ｇ
である。

例１７ 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体７（５００ｍｇ）溶
液を、乾燥ＤＭＦ巾の水素化ナトリウム（７３％油中懸
濁液、３６ｍｇ）の撹拌懸濁液に、窒素ガス下で一滴づ
つ加え、生成懸濁液を室温で３０分間撹拌した。さらに
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の臭化アリル（１２１ｍｇ）溶
液を加え、生成混合液を室温で１時間撹拌した。反応混
合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（４Ｘ
　１００ｍ１）で抽出した。一つに集めた有機抽出物を
水（３Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して油を
得た。これを、ＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）および
酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解し、環流で１．５時間熱
した。冷却後、この溶液を、２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液
で、塩基化し、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出
した。一つに集めた、乾燥有機抽出物を油となるまで濃
縮し、システムＡ（１５０：８：１）で溶出しつつＦＣ
Ｃで精製して、表記化合物の遊離塩基（１５１ｍｇ）を
固形物として得た。これを乾燥メタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、マレイン酸（５５＋ｎｇ）を加え、生じた溶
液をスチームバスで１０分間熱した。この溶液をさらに
冷却し、エーテル（１０ｍｌ）を加えて、ｍ、ｐ、　１
．９４−１９６℃の表記化合物（１７４ｍｇ）を沈澱さ
せた。

この分析値はＣ，６５，７，Ｈ，６，０；Ｎ、９．３％
であった。Ｃ２ｏＨ２１Ｎ３０＠Ｃ４Ｈ４０４の計算値
はＣ，６６，１゜Ｈ，５，８；Ｎ、９．６５％であった
。

例１８ 乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の中間体７（７５０１１Ｉ
ｇ）溶液を、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（５ｍｌ　）中の水素化
ナトリウム（７３％油中懸濁液、５０ｍｇ）の撹拌懸濁
液に窒素ガス下で加え、生成混合物を室温で３０分間撹
拌した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のブロモシクロペンタ
ン（２２３ｇ）溶液を加え、生成溶液を室温で窒素ガス
下で８時間撹拌し、さらに１０〇−１１０℃で１８時間
撹拌した。冷却後、この反応混合物を、水（５００ｍｌ
）に注ぎ、生じた懸濁液をジクロロメタン（２Ｘ５００
ｍｌ）で抽出した。

一つに集めた有機抽出物を水（２Ｘ５００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、濃縮して油を得た。これをＦＣＣシリカ上
に吸着させた。システムＡ（１００：８：１）を溶出液
とするＦＣＣで表記化合物の遊離塩基（７７■）を浦と
して得た。これを乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶解し
、マレイン酸（２６ｍｇ）を加えて、生成溶液をスチー
ムバスで１０分間熱した。この溶液を冷却し、エーテル
（１０ｍｌ）を加えて、薄層クロマトグラフィー（シス
テムＡ　　１００：８：１）Ｒｆ値０．３５で履、ｐ、
１９４−１９６℃なる表記化合物（８２ｍｇ）を得た。

例１９ ン酸塩 １、２．　３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（
（ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチルクー４Ｈ−カル
バゾルー４−オンマレイン酸塩（６００■）を８％重炭
酸ナトリウム（７０ｍ１．）で処理し、ジクロロメタン
（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機
抽出物を蒸発させて、泡状体（４８３■）を得た。これ
を５℃の乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ナ
トリウム（７３％油中懸濁液、５９ｍｇ）で処理した。

この混合物を５℃で２０分撹拌し、ヨウ化メチル（０，
９５ｍ１）で処理した。この溶液をさらに１時間撹拌し
、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理した
。この懸濁液を水（１２０ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメ
タン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥
有機抽出物を蒸発させて、固形物を得、これをＦＣＣで
精製した。システムＡ　（１００：３：０．３→１００
　：　１０　：　１）の勾配溶出でワックス（４３２Ｉ
Ｉ１ｇ）を得、これを、溶出液クロロホルム：へキサン
二メタノール：水２００：８０：１５：　１、で２０ｍ
１／分の速度で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）（スフエリソーブ（ＳｐｈｅｒＩｓｏｒｂ）　Ｓ　ｓ
　ｗカラム２５ｃｍＸ２Ｑｍｍ）で精製し、第一段階溶
出ＵＶ活性成分として、油（１１０＋ｎｇ）を得た。エ
タノール（１５ｍｌ）中のこの油とマレイン酸（４４Ｉ
Ｉ１ｇ）の溶液を、蒸発乾固し、薄層クロマトグラフィ
ー（システムＡ、１００　：　１０　：　１）ＲｆＯ，
４、ｍ、ｐ、　１３８−１４１℃の固形物として表記化
合物（１５４■）を得た。

例２０ ン酸塩 例１９のＨＰＬＣカラムをさらに溶出に付して、固形物
（５０ＩＩ１ｇ）を得た。エタノール（１０ｍｌ）中の
この固形物とマレイン酸（２０ｍｇ）の溶液を、蒸発乾
固し、薄層クロマトグラフィー（システムＡ　　１００
：１０：１）Ｒｆ値０．４でｍ、ｐ。

１２２−１２５℃の表記化合物（７Ｃ）＋ｇ）を得た。

例２１ 三臭化ボロン（ジクロロメタン中ＩＭ、　１．４ｍ１）
を、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１゜２、　３
．　９−テトラヒドロ−６−メトキシ−９＝メチル−３
−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチ
ル〕　−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（１５０ｍｇ）の
冷（０℃）撹拌溶液に一滴づつ窒素ガス下で加えた。１
時間後、メタノール（１０ｍｌ）を加え、溶液を蒸発さ
せた。残渣をシステムＡ　（１００：　１０　：　１）
を溶出剤とするＦＣＣで精製し、固形物（８３＋ａｇ）
を得た。これをエタノール（約２０ｍ１）に溶解し、エ
タノール（約２ｍ１）中のマレイン酸（３２ｍｇ）溶液
で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、乾燥エー
テル（３ｘ２５ｍｌ）で粉末化して、薄層クロマトグラ
フィー（システムＡ　　１００：１０：１）Ｒｆ値０．
３３でｍ、ｐ、１９７　１９９℃の表記化合物（９０銅
ｇ）を得た。

例２２ リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中で１
．　５Ｍ、　６ｍ１）溶液を乾燥ＴＨＦ　（９０ｍｌ）
中の３，４−ジヒドロ−４−メチル−シクロベント−（
ｂ）−１（２Ｈ）　　−オン（１，５ｇ）の冷（−７０
℃）撹拌懸濁液に、−滴づつ窒素ガス下で加えた。生成
溶液を一７０℃で１５分、さらに２０℃で３０分撹拌し
た。この溶液をさらに一７０℃に再冷却し、４−　（ク
ロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダシル（３，０ｇ）で処理した。混合物を一７０℃で
２時間、さらに２０℃で２時間撹拌し、酢酸（３０ｍｌ
）と水（３０ｍｌ）で急冷した。生成混合物を一装置き
、さらにスチームバスで１時間、熱し、冷却し、酢酸エ
チル（２００ｍｌ廃棄）及び２Ｎ塩酸（２Ｘ１００ｍｌ
）とで分配抽出した。酸水性層を炭酸カリウムで塩基化
（ｐＨ９まで）し、酢酸エチル：エタノール（２０：１
．３Ｘ１５０ｍｌ）の混合物で抽出した。一つに集め、
乾燥した有機抽出液を蒸発させ、泡状体（約２ｇ）を得
た。これをシステムＡ（１５０：８：１）を溶出剤とす
るＦＣＣで精製し、固形物（０，４５ｇ）を得、絶対エ
タノール（５ｍｌ）で粉末化した。この固形物（０，４
５ｇ）を、熱絶対エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、エ
タノール（５ｍｌ）中のマレイン酸（１８７Ｉｌ１ｇ）
溶液で処理した。生成溶液を約５ｍｌまで濃縮し、乾燥
エーテル（１０ｍｌ）で稀釈し、固形物（０，６ｇ’）
を沈澱させた。これを、酢酸エチル：メタノール（１５
二１、約１５ｍ１）の混合液で再結晶化し、１１１．９
．が２０７−２０８℃の表記の化合物（ヘミマレイン酸
塩、０．２ｇ）を得た。

含有水の分析値は０．２１１％ｗ／ｖ−０，０４ｍｏｌ
Ｈ２０゜元素分析はＣ，６７’、　　１　；Ｈ，５，７
；Ｎ、１２．２％であった。

ＣＨＮｏ・０．．５Ｃ４Ｈ４０４Φ０．０４Ｈ２０の計
算値はＣ，６７、５；Ｈ，５，７゜Ｎ、１２．４％であ
る。

第二の溶出物の表記化合物（完全マレイン酸塩、０．３
ｇ）も得られた。これは爾、ｐ、が１４３−１４５℃で
薄層クロマトグラフィー（システムＡ７５：８：１）の
Ｒｆ値は０．２６であった。

例２３ 水（１５ｍｌ）と２Ｎ塩酸（２、７ｍｌ　）の混合液中
の３−メトキシ−６−（（５−メチル−１−（トリフェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチル〕
　−２−シクロヘキセン−１−オン（１，２ｇ）溶液を
窒素ガス下、１８時間撹拌した。１−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジン（３７８ｍｇ）を加え
、この懸濁液を窒素ガス下が速波下で２時間撹拌した。

冷却混合物を８％重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一つに
集めた、乾燥有機抽出物を蒸発させ、油（約１，２ｇ）
を得た。これをシステムＡ　（９２３：　７０　ニア）
を溶出剤とする５ｐｃｃで精製し、表記化合物の遊離塩
基（２４０ａ＋ｇ）をパウダーとして得た。

これを熱エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、温エタノー
ル（２ｍｌ　）中のマレイン酸（９９ｍｇ）溶液を加え
、生じた溶液を蒸発させた。固形残渣をエタノール（６
ｍｌ）で結晶化し、瀉、ｐ、１４８−１５０℃の表記化
合物（１７５■）を得た。

分析含有水は２．１７％ｙ／ｙ　−Ｑ、　　５３ｍｏｌ
Ｈ２０゜元素分析はＣ，６０，５，Ｈ，５，２；Ｎ、９
．４％であった。Ｃｌ８Ｈ１８ＦＮ３０゜ＣＨｏ　　・
０．５３Ｈ２０の計算値はＣ，６０，５；Ｈ，５，３，
Ｎ、９．６％である。

例２４ 例２３で述べたのと同一の方法で、３−メトキシ−６−
（（５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾルー４−イル）メチルツー２−シクロヘキセン
−１−オン（１，１４ｇ）を１−メチル−１−（４−メ
チルフェニル）ヒドラジン（３５０■）と反応させた。

システムＡ（９３４：　６０　：　６）を溶出液とする
５ｐｃｃで精製して、固形物として表記化合物の遊離塩
基（３５０ｍｇ）を得た。マレイン酸塩を形成させて、
麿、ｐ、１５０−１５２℃の表記化合物（２０５ａ＋ｇ
）を得た。

分析値はＣ，６４，８，Ｈ，５，８； Ｎ、９．７％であった。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４
０４の計算値はＣ，６５，２゜Ｈ，６，０、Ｎ、９．９
％である。

例２５ マレイン酸塩 酢酸（７ｍｌ）　、水（７ｍｌ）及びＴＨＦ（７ｍｌ）
の混合液中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−３
＝　〔５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾルー４−イル）メチル〕　−９−（フェニル
メチル）−４Ｈ−カルバゾル−４−オンマレイン酸塩（
２４０ｍｇ）を環流で２時間熱した。この混合物を飽和
炭酸カリウム溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン
（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機
抽出物を蒸発させて、固形物（２５６＋＋＋ｇ）を得、
これをシステムＡ（２００：　１０　：　１）を溶出剤
とする５ｐｃｃで精製して固形物（９９ｍｇ）を得た。

これをエタノ−ル（３ｍｌ）に溶解し、エタノール（１
ｍｌ）中のマレイン酸（３３ｍｇ）溶液で処理した。真
空中で溶媒を除き、残渣を乾燥エーテルで粉末化して、
信、ｐ、　１４２−１４４℃の表記化合物（１２８ｆｌ
Ｉｇ）を得た。

含水分析は０．２７％ｖ／ｖ”０．　０７ｍｏｌＨ２０
であった。元素分析はＣ，６８，７；Ｈ’、　　５．　
６　；Ｎ、　　８．　５％であった。

ＣＨＮ　　Ｏ−ＣＨ０・０．０７Ｈ２０の計算値はＣ，
６９，１、Ｈ，５，６；Ｎ、８．６％である。

例２６及び例２７は、例２５と同一の方法で、適切に保
護基を付与した中間体から調製された。

例　　２６ １．２，３．９−テトラヒドロ−９−（シクロペンチル
メチル）−３−（５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イルコメチル−４Ｈ−カ
ルバゾル−４−オン（２５５ａ＋ｇ）の脱保護によって
、表記化合物の遊離塩基（１２７ｍｇ）を得た。マレイ
ン酸塩形成により、■、９．１７８−１８０℃の表記化
合物（１４４ｍｇ）を得た。

含水分析は０．３７％ｖ／ｖ−０．　１ｒａｏｌ　Ｈ２
Ｏである。元素分析はＣ，６７，３；Ｈ，６，２゜Ｎ、
８．９％であった。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３０・ＣＨｏ　　・
０．ｌＨ２Ｏの計算値は Ｃ，６７，７、Ｈ，６，６、Ｎ、８．８％である。

例２７ １、　２．３．　９−テトラヒドロ−３−〔５−メチル
−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４
−イル）メチル）−９−（２−プロピニル）−４Ｈ−カ
ルバゾル−４−オン（９０ｏ＋ｇ）の脱保護及びＦＣＣ
による精製によって、表記化合物の遊離塩基（３０ｍｇ
）を得た。マレイン酸塩形成によってｍ、ｐ、　１８９
〜１９１℃の表記化合物（４０ａ＋ｇ）を得た。

含水分析は１．４％ｖ／ｖ−０，３４ｍｏｌＨ２００元
素分析はＣ，６５，０，Ｈ，５，４；Ｎ、９．１％であ
った。Ｃ２ｏＨ１９Ｎ３０・Ｃ４Ｈ４０４・０．３４Ｈ
２ｏ・ ０．１２５Ｃ２Ｈ５０Ｈの計算値はＣ，６５，４；Ｈ，
５，５；Ｎ、９．４％でった。

例　　２８ リチウムジイソプロピルアミド（ｎ−ブチルリチウム、
ヘキサン中で１．　５５Ｍ　（５７，３ｍ１）及びＴＨ
Ｆ　（４５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１１，６
４ｍ１）からフを、ＴＨＦ　（５１０ｍ１）中の１．　
２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−力
ルバゾル−４−オン（１５ｇ）の撹拌懸濁液に、窒素ガ
ス下−５℃で、１５分にわたって一滴づつ加えた。４５
分後、中間体２（２６，５ｓｒ）を一部分加え、生じた
溶液を一５〜＋５℃で１．７５時間撹拌した。この溶液
を２０℃より低い温度で酢酸で処理し、１時間撹拌した
。メタンスルホン酸（３４ｍｌ）を加え、混合物を撹拌
し、環流で１６時間熱した。生成懸濁液を５℃まで冷却
し、５℃より低い温度で１時間撹拌し、固形物を濾過し
た。生成物をＴＨＦ　（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空
中で５０℃で乾燥し、固形物（２８，５ｇ）を得た。こ
れをメタノールで再結晶化し、■、ｐ、２６４．５−２
６７℃の表記化合物（１７ｇ）を得た。

元素分析はＣ，５４，５；Ｈ，５，３；Ｎ、９．７５％
で、Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ３０・１．４ＣＨ４０３Ｓの計算値
はＣ，５４，７；Ｈ，５，３５，Ｎ、９．９％である。

例２９ メタノール（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３、
６ｍｌ　）中の（Ｅ）−１，２，３，９−テトラヒドロ
−９−メチル−３−ＣＣ５−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ー４−イル）メチレンコメタンスルホネート（１０ｇ）
を、メタノール（１０ｍｌ）中の還元カーボン上１０％
酸化パラジウム触媒（水性ペースト１ｇ）の懸濁液で、
大気圧下室温で水素化した。この混合物を濾過し、約１
００ｍ１まで濃縮して環流で熱した。水（５０ｍｌ）を
加え、さらに０℃まで冷却した。生成固形物を濾過し、
水（約５０ｍ１）で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥して
表記化合物（３，８０ｇ）を得た。この物質を１Ｈ−Ｎ
ＭＲ及び薄層クロマトグラフィーでしらべたところ、例
８の生成物について得たものと一致した。

例３〇 一水和物 ＩＭＳ　（２００ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−テ
トラヒドロ−３−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー
４−イル）メチル〕　−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル
−４−オン＜２０ｇ）を沸とうするまで熱し、２Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）を加えた。生成溶液２０℃まで冷し、生成
懸濁液を１時間撹拌してさらに２時間４℃で冷却した。

生成物を濾過し、真空中で５５℃で乾燥し、ｍ、ｐ、　
２９０℃（分解）の表記化合物（２０，８ｇ）を得た。

元素分析はＣ，６２，１、Ｈ，６，２５；Ｎ、１２．０
５；Ｃ１，９，８５％であった。

Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０−ＨＣｌ−Ｈ２Ｏの計算値はＣ，６
２，５；Ｈ，６，４；Ｎ、１２．１５；Ｃ１，１０，２
５％である。

例３１ ヱ 温メタノール（３０ｍｌ）中の（±）−１，２゜３．９
−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（５−メチル−１
旦−イミダゾルー４−イル）メチル〕−４旦−カルバゾ
Ａｌ−４−；ｌｒン（５００ｍｇ）をメタノール（１０
ｍｌ）中の（十）−２，３−ビス−〔〔（４−メチルフ
ェニル）カルボニル〕オキシ〕ブタンジ酸で処理し、こ
の溶液を３１］間０’Ｃに置いた。さらに濾過し、固形
物を残し、これをメタノールで再結晶化して、１．ｐ、
　１４６−１４８℃の所望の塩（１９５ｍｇ）を得た。

この塩の一部（１８６＋ｎｇ）を水（１０ｍｌ）に懸濁
させ、混合物ジクロロメタン（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出し
た。一つに集めた、乾燥有機抽出物を真空中で蒸発させ
、−−４９，７℃（ｃ、、　−０，４１％、ＣＨＣｌ３
）なる表記化合物（７９，２ｍｇ）を得た。

例３２ 乞 温メタノール（３０ｍｌ）中（±）　　−１，２，３゜
９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（５−メチル−
１旦−イミダゾルー４−イル）メチル〕　−４Ｈ，−力
ルバゾル−４−オン（５０Ｏｆｆ１ｇ）溶液を、メタノ
ール（１０ｍｌ）中（−）　　−２，３−ビス−〔〔（
４−メチルフェニル）カルボニル〕オキシ〕ブタンジ酸
（６９０ｍｇ）溶液で処理し、この溶液を３日間０℃に
置いた。これを濾過し、固形物を残して、これを、エタ
ノールで再結晶化して、ＩＵ。

ｐ、１４７−１４９℃の所望の塩（１６２ｍｇ）を得た
。これを水（１５ｍｌ）に分散させ、炭酸カリウム溶液
（１０ｍｌの水にＩｇ）を加え、混合物をジクロロメタ
ン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有
機抽出物を真空中で蒸発させ、■、ｐ、　２３０−２３
２℃、〔α）Ｄ−４８，４℃（ｃ、　−０，４４％、Ｃ
ＨＣＩ　３）なる固形物として、表記化合物（７２，５
ｚｎｇ）を得た。

例３３ 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体７（１９０ａ＋ｇ）溶
液を、乾燥ＤＭＦ　（０，４ｍ１）中水素化ナトリウム
（５２％油中分散液、２０ｍｇ）撹拌溶液に窒素ガス下
で一滴づつ加えた。１５分後ヨードメタン（０，０２７
ｍ１）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。水（２０
ｍｌ）を加えて、懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍ
ｌ）で抽出した。一つにまとめた、乾燥有機抽出物を蒸
発させて、油（約３００ｍｇ）を得、これをＴＨＦ　（
４ｍｌ）　、酢酸（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ　）の混合
液に溶解し、環流で１．５時間熱した。混合物を、飽和
炭酸カリウム溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン
（３×１０ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機
抽出物を蒸発させて、半固形物（約２５５＋ｎｇ）を得
、これをシステムＡ　（２００：　１０　：　１）を溶
出液とする５ＰＣＣで精製して表記化合物（７ｍｇ）を
得た。この物質のＩＨ−ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフ
ィーの結果は例８の産物について得られたものと一致し
ていた。

例３４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４５Ｍ。

２．０７ｍ１）を乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のジイソ
プロピルアミン（０，４２ｍ１）の冷（−７０℃）撹拌
溶液に、窒素ガス下で一滴づつ加えた。この溶液を０℃
に達するまで３０分以上置き、−７０℃に冷却し、乾燥
ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の１．２゜３．９−テトラヒド
ロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５００
ｍｇ）の冷（−７０℃）撹拌溶液に、窒素ガス下で加え
た。ヘキサメチルホスホルアミド（０，４４ｍ１）を加
え、混合物を０℃に達するまで１時間以上置いた。溶液
を一７０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４
−　（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダシル（９３６ｍｇ）の懸濁液
を加え、混合物を約２０℃に達するまで２．５時間以上
置いた。さらに１８時間撹拌し、８％重炭酸ナトリウム
溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０
ｍｌ）で抽出した。一つに集め、乾燥した有機抽出物を
蒸発させ、半固形物を得、酢酸（１０ｍｌ）、水（１０
ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合液で処理して、環
流で１．５時間熱した。この溶液を飽和炭酸カリウム溶
液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍ
１）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機抽出物を蒸発
させて、固形物（約１．８ｇ）を得、システムＡ　（２
００：　１０　：　１）を溶出液とする５ｐｃｃで精製
して表記化合物（１７ｍｇ）を得た。

この物質のＩＨ−ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィー
の結果は例８の産物について得られたちのと一致してい
た。

例３５ １、２．３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イ溶液を０℃に
達するまで３０分以上置き、−７０℃に冷却し、乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中の１，２゜３．９−テトラヒドロ−
９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（５００ｍｇ
）の冷（−７０℃）撹拌溶液に、窒素ガス下で加えた。

ヘキサメチルホスホルアミド（０，４４ｍ１）を加え、
混合物を０℃に達するまで１時間以上置いた。溶液を一
７０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−　
（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダシル（９３６＋ｎｇ）の懸濁液を
加え、混合物を約２０℃に達するまで２．５時間以上置
いた。さらに１８時間撹拌し、８％重炭酸ナトリウム溶
液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出した。一つに集め、乾燥した有機抽出物を蒸
発させ、半固形物を得、酢酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍ
ｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合液で処理して、環流
で１．５時間熱した。この溶液を飽和炭酸カリウム溶液
（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍ１
）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機抽出物を蒸発さ
せて、固形物（約１．８ｇ）を得、システムＡ　（２０
０：　１０　：　１）を溶出液とする５ｐｃｃで精製し
て表記化合物（１７ＩＩ１ｇ）を得た。

この物質のＩＨ−ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィー
の結果は例８の産物について得られたものと一致してい
た。

例３５ １．２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（
５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕　
−４Ｈ−カルバゾールマレイン酸塩（３７ｍｇ）を２Ｎ
重炭酸塩（１０ｍｌ）及びクロロホルム（３Ｘ１５ｍｌ
）で分配抽出した。一つに集めた、乾燥有機層を蒸発さ
せて、遊離塩基（２６ｆｆ１ｇ）を得、これをｌＯ％Ｔ
ＨＦ　（４ｍｌ）水溶液に、窒素ガス下−１０℃で溶解
した。この撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ　（１，６ｍ１）中
の２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン（４９＋ｎｇ）溶液を一滴づつ加え、反応混合
物を３時間にわたって０℃まで昇温させた。この溶液を
真空中で蒸発させて、システムＡ（９４，５゜５：０．
５）を溶出液とするＦＣＣで精製して、固形物として表
記化合物（１０ｍｇ）を得た。この物質のＩＨ−ＮＭＲ
及び薄層クロマトグラフィーは例８の産物について得ら
れたものと一致していた。

例３６ ３−メトキシ−６−（（５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチル−２
−シクロヘキセン−１−オン（２０３ａ＋ｇ）を、水（
５ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（０，４５ｍ１）の混合液で処理
し、生成溶液を室温で窒素ガス下、１８時間撹拌した。

１−メチル−１−フェニルヒドラジン（０，０５ｍ１）
を−滴づつ加え、撹拌を７時間継続した。さらに１−メ
チル−１−フェニルヒドラジン（０，０５ｍ１）を加え
、撹拌を５日間室温で継続した。この浮遊液を、８％重
炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル
（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機
抽出物を蒸発させて、油（約２４０ｍｇ）を得、システ
ムＡ　（１８９＋　１０　：　１）を溶出液とするＦＣ
Ｃで精製して、固形物（５５ｍｇ）を得た。この固形物
の一部分（４０ａ＋ｇ）を融成塩化亜鉛（４５０ｍｇ）
とともに氷酢酸（３ｍｌ）中で８５℃で５時間熱した。

混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍ
１．）に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した
。一つにまとめた乾燥有機抽出物を蒸発させ、油（約２
０ｍｇ）を得、これをシステムＡ　（８９：１０：ｉ）
を溶出液とするＦＣＣで精製し、表記化合物（５ｍｇ）
を得た。この物質のＩＨ−ＮＭＲ及び薄層クロマトグラ
フィーの結果は例８の産物について得られたものと一致
していた。

例３７ 氷酢酸（５ｍｌ）　、ＴＨＦ　（５ｍｌ）及び水（５ｍ
ｌ　）の混合液中の１．　２．　３．　９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−（（５−メチル−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル〕メチル〕カル
バゾルー４−オン（２６８ｍｇ）溶液を８時間１００−
１１０℃に熱した。冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（５０ｍｌ）を加え、生成浮遊液を、ジクロロメタン（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一つに集めた、乾燥有機抽
出物を泡をつくるまでに蒸発させ、これをシステムＡ（
１００：８：１）を溶出液とするＦＣＣで精製し、固形
物として表記化合物（１１４ｍｇ）を得た。この物質の
ＬＨ−ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフィーは例８の産物
について得られたものと一致していた。

例３８ ２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）及び絶対エタノール（５ｍｌ）中
のＮ、Ｎ、５１リメチル−４−（（２，３゜４．９−テ
トラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−ＩＨ−カルバゾ
ル−３−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾール−１−ス
ルホンアミド（４００ｍｇ）を１００−１１０℃に８時
間熱した。例３２で述べたように処理し、ＦＣＣ精製し
て、固形物として表記化合物（２６１■）を得た。この
物質のＩＨ−ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフィーの結果
は例８の産物について得られたものと一致していた。

例３９ チルーＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕　−４９
％臭化水素酸（３ｍｌ　）中の中間体１６からの産物（
０，２ｇ）の溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この混
合物をスチームバスで３０分間熱し、おだやかに（約１
５０℃）１．５時間環流した。混合物を水（２０ｍｌ）
で希釈し、酢酸エチル（２×２０　ｍｌ　ｓ廃棄）で洗
浄した。酸性水性層を炭酸カリウムで塩基化（ｐＨ９に
）シ、酢酸エチル：エタノール（２０：　１．２Ｘ３０
ｍｌ）で抽出した。一つにまとめた乾燥有機抽出物を蒸
発させ、固形物を得、これを乾燥エーテルで粉末化して
、固形物として表記化合物（０，０９ｇ）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフィーの結果は、例
８の産物について得られたものと一致していた。

例４０ 絶対エタノール（２０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）
の混合液中の中間体１７からの産物（０，５ｇ）の混合
液をスチームバスで１時間熱した。生成溶液を真空中で
約２０ｍ１まで濃縮し、水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸
エチル（２Ｘ４０ｍｌ、廃棄）で洗浄した。酸性水層を
炭酸カリウムで塩基化（ｐＨ９）Ｌ、酢酸エチル：エタ
ノール（２０：１．２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一つに
集めた、乾燥有機抽出物を蒸発させて、固形物として表
記化合物（０，３４ｇ）を得た。この物質のＩＨ−ＮＭ
Ｒ及び薄層クロマトグラフィーの結果は、例８の産物に
ついて得られたものと一致していた。

以下の例は、本発明に従って、活性成分として１、　２
．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチル〕　−
４Ｈ−カルバゾル−４−オンを含む医薬製剤を説明する
ものである。この化合物の生理学的に許容しうる塩及び
／又は溶媒和物及び式（Ｉ）の他の化合物及びそれらの
生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物は同様な方
法で製剤化することができる。

経口投与用錠剤 錠剤は、通常の打錠法又は湿式造粒法のような通常の方
法で調製してもよい。

錠剤は、適切なフィルム形成物質で、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、標準手技を用いてフィルム
コーティングしてもよい。別な方法では、錠剤を糖衣錠
としてもよい。

直接打錠法 錠　　剤　　　　　　　　　　　　聞ｇ／錠剤活性成分
　　　　　　　　　　　　０．５０リン酸水素カルシウ
ムＢＰ＊　　８７．２５クロスカルメロースナトリウム ＮＦ　　　　　　　　　　　　　　　　１．８０ステア
リン酸マグネシウムＢＰ　　　０．４５打錠重量　　　
　　　　　　　　９０．　００本直接打錠に適したグレ
ード 活性成分は６０メツシユふるいに通し、リン酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン
酸ナトリウムと混ぜあわせる。生酸混合物を、径５．５
ｍｍで斜角をつけた平坦縁錠剤用型抜器に適合するマネ
スティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）　Ｆ　３錠剤機を用いて、打
錠する。

舌下錠　　　　ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　０・　５圧縮可能
糖ＮＦ　　　　　　　　　　６４．５ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　０．５打錠重ｆｆｉ　　　　　　
　　　　　　　６５．０活性酸分を適切なふるいでふる
い分けし、賦形剤と混ぜあわせ、適切な型抜器を用いて
打錠する。

異なった強度の錠剤は活性成分と賦形剤又は打錠重量と
の比を変え、適合する型抜器を用いて調製することがで
きる。

湿式造粒法 通常錠剤　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成分　　
　　　　　　　　　　　０．５ラクトースＢＰ　　　　
　　　　　１５３．５でんぷんＢＰ　　　　　　　　　
　　３０．０ゼラチン化とうもろこし でんぷんＢＰ　　　　　　　　　　　１５．０ステアリ
ン酸マグネシウムＢＰ　　　　１．５打錠重量　　　　
　　　　　　　２００．　０活性酸分は適切なふるいで
ふるい分けし、ラクトース、でんぷんおよびゲラチン化
前とうもろこしでんぷんと混ぜあわせる。精製水の適量
を加え、粉末を顆粒状とする。乾燥後、顆粒を選別し、
マグネシウムステアリン酸とまぜ合わせる。この顆粒を
径７ｍｍの型抜器を用いて打錠する。

種々の強度の錠剤は、活性成分とラクトース又は打錠重
量との比を変え、適合する型抜器を用いて調製してもよ
い。

舌下錠　　　　ｍｇ　／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．　５マンニト
ールＢＰ　　　　　　　　　５８．５ヒドロキシプロピ
ルメチルセル ロース　　　　　　　　　　　　　　　５．０ステアリ
ン酸マグネシウムＢＰ　　　　１．０打錠重ｊ１　　　
　　　　　　　　　６５．０活性酸分を適切なふるいで
ふるい分けし、マンニトール及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロースをまぜあわせる。精製水の適量を加え、
粉末を顆粒状とする。乾燥後、顆粒を選別し、混ぜあわ
せ適切な型抜器を用いて錠剤にする。

種々の強度の錠剤は、活性成分とマンニトール又は打錠
重量との比を変え、適切に型抜して調製してもよい。

カプセル　　　　　　　　　１ｇ／錠　剤活性成分　　
　　　　　　　　　　　０，５本でんぷん１５００　　
　　　　　９８．５ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　
　　１．０充填重量　　　　　　　　　　　１００．０
本直接圧縮可能でんぷんの形態 活性成分をふるいわけし、賦形剤とまぜあわせる。混合
物をサイズＮｏ２の硬質ゼラチンカプセルに適切な機器
を用いて充填する。種々の服用量カプセルは、充填重量
をかえ、もし必要ならば、カプセルサイズを適合するも
のに変えて調製してもよい。

シロップ これは蔗糖含有又は非含有調製物であってよい。

Ａ、蔗糖シロップ　　　　　　ｍｇ／　５　ｍ１服用量
活性成分　　　　　　　　　　　０．５蔗糖ＢＰ　　　
　　　　　　　２７５．　０グリセリンＢＰ　　　　　
　　５００．　０緩衝剤） 香　料２　　　　　　　　　必要ならば着色料） 保存料） 精製水ＢＰで　　　　　　５．０ｍｌとする活性成分、
緩衝剤、香料、着色料及び保存料を少量の水に溶かし、
グリセリンを加える。残りの水を熱して、糖を溶解し、
その後冷却する。二つの溶液を一つに集め、容量を：Ａ
整し混ぜ合わせる。

濾過によりシロップを清澄にする。

Ｂ、蔗糖未含有シロップ　　　ｍｇ１５ｍ１服用量活性
成分　　　　　　　　　　　０．５ヒドロキシプロピル
メ チルセルロースＵＳＰ （粘稠タイプ４０００）　　　　２２．５緩衝剤） 香　料） 着色料）　　　　　　　　　必要ならば保存料） 甘味料） 精製水ＢＰで　　　　　　５’、　　Ｏｍｌとする。

熱した水にヒドロキシプロピルメチルセルロースを浮遊
し、冷却して、活性成分及びこの剤形のその他の成分を
含む水性溶液と混合する。生成溶液の容量を調整し、混
ぜあわせる。濾過によりシロップを清澄にする。

静脈投与用注射液 ｓｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　０．０５　　　０．５塩化ナトリ
ウムＰＢ　　必要ならば　必要ならば注射液用水ＢＰで
　１．Ｏｍｌとする　１．Ｏｍｌとする塩化ナトリウム
を、溶液の浸透圧を調整するために加えてもよい。酸又
はアルカリを用いて安定化に最適なｐＨＩ：、ｉ整し、
および／又は活性成分の溶解化を促進してもよい。別な
方法では、適切な緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄とし、適切な大きさの、ガラス溶融
で封入されるアンプルに充填する。適切なサイクルのひ
とつを用いて、オートクレーブ（ａｕｔｏｃｌａＶｅ）
で、注射液を加熱滅菌する。別な方法では、この溶液を
濾過滅菌して無菌状態下で滅菌アンプルに充填してもよ
い。この溶液を窒素又は他の適切なガスの不活性ふん囲
気下で充填してもよい。

活性成分　　　　　　０．　０５０　１２．　０ｍｇオ
レイン酸ＢＰ　　　　Ｏ，０２０４，８０ｍｇトリクロ
ロフル オロメタンＢＰ　　　２Ｂ、６４　　　５．６７ｇジク
ロロジフル オロメタンＢＰ　　　６１．２５　　１４．７０ｇ活性
成分を流体エネルギーミルで、微粒子（ｆｉｎｅ　ｐｏ
ｒｔｌｃｌｅ）サイズ範囲まで微細化する。オレイン酸
を１０℃〜１５℃でトリクロロフルオロメタンと混合し
、微細化薬剤を高速剪断ミキサー（ｈｉｇｈ　５ｈｅａ
ｒ　ｌｌ１ｘｅｒ）で溶液と混合する。この浮遊液をア
ルミニウム製エアゾール缶に計り入れ、浮遊液８５ｍｇ
を分配するように、借上の適切な計量ｊバルブに目盛を
つける。ジクロロジフルオロメタンをこのバルブを通し
て缶に加圧充填する。

活性成分　　　　　　０．０５　　　１２．０１ｇエタ
ノールＢＰ　　　　７．５００　　１．８０ｇトリクロ
ロフル オロメタンＢＰ　　　１８．８７５　　４．５３ｇジク
ロロフルオ メタンＢＰ　　　　　４８．５２５　１１．６５ｇオレ
イン酸ＰＢを、適切な界面活性剤、例えばスパン８５　
（Ｓｐａｎ　８５）　（ソルビタントリオレイン酸エス
テル）に加えて用いてもよい。

活性成分を、もし必要ならば、オレイン酸及び界面活性
剤と共に、エタノールに溶解する。このアルコール溶液
を適切なエアゾール容器に計り入れ、続いて、トリクロ
ロフルオロメタンを充填する。容器上の適切な計測用バ
ルブに目盛をっけ、ジクロロジフルオロメタンもバルブ
から加圧充填する。

吸入カートリッジ ｍｇ／カートリッジ 活性成分（微細化）　　　　　０．０５ラクトースＢＰ
で　　　　２５．００＋ｎｇとする強力ミキサーで通常
の錠剤用グレードのラクトースをまぜあわせる前に活性
成分を流体エネルギーミルで微粒子サイズまで微細化す
る。この粉末混合物を、適切な封入機械でＮｏ、３の硬
質ゲラチンカプセルに充填する。カートリッジの内容物
を粉末吸入器を用いて投与する。

生薬 活性成分　　　　　　　　　　０．５ａ＋ｇ本ウィテブ
ゾル（ν１ｔｅｐｓｏｌ） ＨＩ３で　　　　　　　　　　１．０ｇとする本つィテ
ブゾルＨ１５はＡｄｅｐｓ　Ｓｏｌ＋ｄｕｓ　Ｐｈ。

Ｅｕｒ、の専売品である。

活性成分の浮遊液を溶融ウィテブゾルで調製し、適切な
機械を用いて、１ｇサイズの生薬鋳型に充填する。

生物学的データ 「ニューロン性Ｊ　５ＨＴレセプターに於る５ＨＴ誘導
反応の、本発明のｔヒ合物による拮抗作用は、アイルラ
ンドらの記載する方法（Ｉｒｅｌａｎｄ　Ｓ、Ｊ、。

Ｓｔｒａｕｇｈａｎ　Ｄ、Ｗ、およびＴｙｅｒｓ　Ｍ、
Ｂ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒ
ｉａｃｏｌｏｇｙ、７５．１８ページ、　１９８２）に
よって、インビトロで決定することができる。

このようなテストの結果はｐ　Ａ　２値として表現され
る。この値は、ＥＤ５ｏの二倍量の５ＨＴによる効果を
、拮抗剤非存在下で、ＥＤ５ｏの５ＨＴによって惹起さ
れる効果にまで減少させる必要な、拮抗剤のモル濃度の
負の対数値として定義される。

例１．６．８．９．１０．２３．２５．２６及び２７の
化合物のｐ　Ａ　２値は、８．５〜１１，７の範囲にあ
った。例えば、例８の化合物のｐＡ２は１０．２であっ
た。

本発明の化合物による、「ニューロン性」５ＨＴレセプ
ターに於ける５ＨＴ誘導反応拮抗作用は、インビボでは
、ネコに於る５ＨＴ誘発ベツォルト・ヤリッシュ反射（
Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｌｓｃｈｒｃｆ　１ａｘ）に於け
る、本化合物の効果を決定することによって評価するこ
とができる。このテストは、コリンら（Ｃｏｌｌｉｎｅ
　Ｄ、　Ｐ、およびＦｏｒｔｕｎｅ　Ｒ，Ｈ，。

Ｂｒ１ｔｌｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｆｆ
ｌａｃｏｌｏｇｙ、８０．５７０ページ、１９８３）に
よって記載された方法に従って実施される。結果はＤＲ
，、として表わされ、これは、２−メチル−５ＨＴに対
するドースレスポンス曲線を右側に１０倍移動させるに
要する、おおよその投与量である。このテストでは、静
脈注射では、例８の化合物のＤＲｌｏは０．２μｒ／ｋ
ｇであった。

毒性 一般には、この化合物は、治療効果を生じる投与量では
無毒である。例えば、例８の化合物は、イヌに経口的に
与えた時、少なくとも５ａｇ／ｋｇまでの投与量では、
又、ネコに経口的に与えた時には、１０■／ｋｇまでの
投与量では、副作用は生じなかった。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも一つの生理学的に許容しうる担体又は賦
   形剤と共に、一般式（ I ）の化合物又はその生理学的
   に許容しうる塩又はその溶媒和物の少なくとも一つから
   なる、医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここに於て、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式、化
   学式、表等があります▼ Ｒ＾１は、水素原子、又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニ
   ル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェ
   ニルＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５、−Ｃ
   ＯＲ＾５、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６又は−ＳＯ＿２Ｒ＾５
   の内より選ばれる基を表わす。 Ｒ＾５およびＲ＾６は、同一又は異なっていてもよくて
   、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿３＿
   −＿７シクロアルキル基、あるいはフェニル又はフェニ
   ルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わす（ここに於て、フ
   ェニル基は、場合によっては、Ｒ＾１が−ＣＯ＿２Ｒ＾
   ５又は−ＳＯ＿２Ｒ＾５基を表わす時、Ｒ＾５が水素原
   子を表わさないという条件で、一つ又は二つ以上のＣ＿
   １＿−＿４アルキル、Ｃ＿１−＿４アルコキシ又はヒド
   ロキシ基、又はハロゲン原子によって置換されている）
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４によって表わされる基の一つ
   は、水素原子、又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フ
   ェニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、
   残りの二つの基の各々は同一又は異なっていてもよくて
   水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 Ｑは、水素又はハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３アルコキ
   シ又はＣ＿１＿−＿６アルキル基、又は−ＮＲ＾７Ｒ＾
   ８又は−ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８を表わす。 Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一又は異なっていてもよくて
   、各々水素原子、又はＣ＿１＿−＿４アルキル又はＣ＿
   ３＿−＿４アルケニル基を表わし、あるいはそれらが結
   合する窒素原子と共に飽和５〜７員環を形成する。 ｎは、１、２又は３を表わす。 Ａ−Ｂは、基ＣＨ−ＣＨ＿２又はＣ＝ＣＨを表わす。 ２、ニューロン性（“ｎｅｕｒｏｎａｌ”）５ＨＴ機能
   障害によって引きおこされる症状の治療の使用のための
   、請求項１に定義された、一般式（ I ）の化合物又は
   その生理学的に許容された塩又はその溶媒和物。 ３、不安症の治療の使用のための、請求項１に定義され
   た、一般式（ I ）の化合物又は生理学的に許容しうる
   塩又はその溶媒和物。 ４、精神病治療の使用のための、請求項１に定義された
   、一般式（ I ）の化合物又は生理学的に許容しうる塩
   又はその溶媒和物。 ５、活性成分として、請求項１に定義された、一般式（
   I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそ
   の溶媒和物の少なくとも一つを含んでなる、ニューロン
   性５ＨＴ機能障害によって引きおこされる症状の治療の
   ための医薬組成物。 ６、活性成分として、請求項１に定義された、一般式（
   I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそ
   の溶媒和物の少なくともひとつを含んでなる、不安症治
   療のための医薬組成物。 ７、活性成分として、請求項１に定義された、一般式（
   I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそ
   の溶媒和物の少なくとも一つを含んでなる、精神病治療
   のための医薬組成物。 ８、活性成分として、請求項１に定義された、一般式（
   I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそ
   の溶媒和物の少なくとも一つを含んでなる、ニューロン
   性５ＨＴ機能障害により引きおこされる症状の治療のた
   めの治療用薬剤。 ９、活性成分として、請求項１に定義された、一般式（
   I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそ
   の溶媒和物の少なくともひとつを含んでなる、不安症治
   療のための治療用薬剤。 １０、活性成分として、請求項１に定義された、一般式
   （ I ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又は
   その溶媒和物の少なくとも一つを含んでなる、精神病治
   療のための治療用薬剤。