DK169922B1

DK169922B1 - Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne

Info

Publication number: DK169922B1
Application number: DK377889A
Authority: DK
Inventors: Ian Harold Coates; Alexander William Oxford; Peter Charles North; Barry John Price
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-08-02
Filing date: 1989-08-01
Publication date: 1995-04-03
Also published as: PT91336B; AU3918689A; NO893101D0; FI893634A0; DE68926553D1; IL91167A0; NO169714B; PT91336A; FI92067B; DK377889D0; NZ230154A; EP0353983A3; AU631131B2; GR3020349T3; ES2088389T3; FI893634A; DE68926553T2; CA1336906C; ATE138659T1; NO893101L

Description

DK 169922 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderiva-ter, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende dem.

5 Opfindelsen angår forbindelser, som er potente og selektive antagonister for 5-hydroxytryptamin (5-HT) ved 5-HT receptorer af den type, der befinder sig på primære, afferente nerveender. Receptorer af denne type betegnes nu 5-HT3-receptorer og er også til stede i det centrale nervesystem. 5-HT 10 forekommer udbredt i de neuronale baner i det centrale nervesystem, og det er kendt, at forstyrrelse af disse baner indeholdende 5-HT ændrer adfærdssyndromer såsom sindsstemning, psykomotorisk aktivitet, appetit og hukommelse.

Forbindelser med antagonistaktivitet ved 5-HT3-receptorer er 15 tidligere beskrevet.

Således beskriver fx DE 3740352 forbindelser, som kan angives ved den almene formel: 0

II

• · B

// \ / W V

• ·-· A Im

5-+ 11 11 Ju N

\ Λ /* n

• N

hvor Im betegner en imidazolylgruppe med formlen: /' /' > .......» · —·

fi rift3 eller R3N N

\\ / \ // ]> h 20 R1 betegner hydrogen eller en gruppe valgt blandt C1.6-alkyl, C3. g - alkenyl, C3.1Q-alkynyl, C3_7-cycloalkyl, C3.7-cycloalkyl- 2 DK 169922 B1

Ci.4-alkyl, phenyl, phenyl-C^-alkyl -, -C02R5, -COR5, -CONR5R6 eller -S02R5 (hvor R5 og R6, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, C-^g-alkyl eller C3.7-cycloalkyl, eller phenyl eller phenyl-C·,^-alkyl, hvor phe-5 nylgruppen eventuelt er substitueret med én eller flere C1.4-alkyl-, C1.4-alkoxy- eller hydroxygrupper eller halogenatomer, med det forbehold at R5 ikke betegner hydrogen, når R1 betegner -C02R5 eller -S02R5) ; én af grupperne R2, R3 og R4 betegner hydrogen eller C-^g-10 alkyl, C3.7-cycloalkyl, C3.g-alkenyl, phenyl eller phenylC·^-alkyl, og hver af de to andre grupper, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Cx_6-alkyl; Q betegner hydrogen eller halogen, hydroxy, C1.4-alkoxy, phenyl-C1.3-alkoxy eller C1.6-alkyl eller -NR7R8 eller 15 -C0NR7R8 (hvor R7 og R8, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller C1.4-alkyl eller C3.4-alkenyl eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en mættet 5- til 7-leddet ring); n betegner tallet 1, 2 eller 3; 20 og A-B betegner gruppen CH-CH2 eller C=CH; og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.

Der er nu blevet fundet en hidtil ukendt klasse af forbindelser, som adskiller sig strukturelt fra de, der tidligere er beskrevet, idet forbindelserne ifølge den foreliggende op-25 findelse er lactamer, som i modsætning til de fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.740.352 kendte forbindelser har en plan ringstruktur og derfor bærer methylimidazolgruppen i en fikseret orientering, og idet forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse mangler de kendte forbindelsers 30 asymmetriske center ved A (se formlen ovenfor). Forbindelserne ifølge opfindelsen er potente antagonister til 5-HT-virk-ningen ved 5-HT3-receptorer og udviser en forøget virknings-varighed i forhold til de kendte forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår substituerede (imidazol-4-35 yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater med den , almene formel (I): i 3 DK 169922 B1

O

Q. y-N^lm ΓΪνγ (i) Q R1 hvor Im betegner en imidazolylgruppe med formlen: V=( eller V=( n^/nh hn^n R1 betegner hydrogen, C1.4-alkyl (fx methyl eller isopropyl), 5 C3_4-alkynyl (fx prop-2-ynyl) eller C4.6-cycloalkylmethyl (fx cyclopentylmethyl); R4 betegner Cx.4-alkyl (fx methyl eller n-propyl); Y betegner CH=CH eller (CH2)n, hvor n betegner tallet 2 eller 3; 10 Q betegner halogen (fx fluor eller brom), hydroxy, phenyl-Ci.3-alkoxy (fx phenylmethoxy) , Cx.3-alkyl (fx methyl) eller cyano; Q' betegner hydrogen eller fluor; og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.

15 Egnede fysiologisk acceptable salte af forbindelser med formlen (I) omfatter syreadditionssalte dannet med organiske eller uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller arylsulfonater (fx methansulfonater eller p-toluensulfonater), phosphater, acetater, citrater, 20 succinater, tartrater, fumarater og maleater. Solvaterne kan fx være hydrater.

Opfindelsen omfatter også alle optiske isomerer af forbindelser med formlen (I) og blandinger deraf herunder racemiske 4 DK 169922 B1 blandinger deraf, og alle geometriske isomerer af forbindelser med formlen (I). *

Med henvisning til den almene formel (I) kan alkyl være lige-kædet eller forgrenet, fx methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, 5 n-butyl, but-2-yl eller 2-methylprop-2-yl. Halogen kan fx være fluor, chlor eller brom.

Substituenten Q' kan sidde i indolgruppens a-, b-, eller c-stilling. Når Q' er fluor, sidder Q' fortrinsvis i a-stil-1ingen.

e A / b· ·_· I I i c· · · w 7 Vx

d I

10 En foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor R4 betegner methyl.

En anden foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor Q betegner fluor.

Endnu en foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) 15 er den, hvor Y betegner (CH2)2.

En yderligere foretrukken klasse af forbindelser med formlen (I) er den, hvor Q' betegner hydrogen. Når Q' betegner fluor, betegner Q især halogen (fx fluor).

Inden for de ovenfor foretrukne og særligt foretrukne grupper 20 af forbindelser er en særlig vigtig gruppe af forbindelser den, hvor Y betegner (CH2)2, og Q' betegner hydrogen.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol- 4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on; 5 DK 169922 B1 2.3.4.5- tetrahydro-5,6-dimethyl-2 - [(5 -methyl-IH-imidazol- 4 -yl)-methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on; 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2 -[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3- b] indol-1-on; 5 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-methyl]-5-(2-propynyl)-IH-pyrido[4,3 -b] indol-1-on; 2.3.4.5- tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-1-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-carbonitril; og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.

10 Den potente og selektive 5-HT-antagonisme ved 5-HT3-recep-torer, der udvises af forbindelserne ifølge opfindelsen, er blevet påvist ved deres evne til at inhibere 3-(5-methyl-IH-imidazol-4-yl) -1- [1- (methyl-t3) -lH-indol-3-yl] -1-propanon-binding i entorhinale cortexhomogenater fra rotter (ifølge 15 den generelle fremgangsmåde beskrevet af G. Kilpatrick et al. i Nature, 1987, 330. 746), og/eller ved deres evne til at inhibere den 5-HT-inducerede depolarisering af isolerede . vagusnervepræparater fra rotter.

Visse forbindelser ifølge opfindelsen besidder foruden deres 20 aktivitet som potente og selektive 5-HT-antagonister ved 5-HT3-receptorer fordelen med en forlænget virkningsvarighed.

Virkningsvarigheden af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan kvantificeres ved bestemmelse af virkningen af forbindelserne på 5-HT Bezold-Jarisch(B-J)-refleksen. B-J-25 refleksen er den reflektoriske nedgang i hjertepuls, som kan observeres i pattedyr efter aktivering med 5-HT af receptorer i hjerteregionen.

På katte udføres dette forsøg i henhold til fremgangsmåden beskrevet af A Butler et al. (Br. J. Pharmacol. 94, 397-412 30 (1988)). 2-Methyl-5HT benyttes i stedet for 5-HT hos katte, fordi denne forbindelse virker specifikt ved 5-HT3-receptorer og ikke ved andre 5-HT-receptorundertyper. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blokerer selektivt virkningen af 2-methyl-5-HT ved receptorerne i hjertet.

6 DK 169922 B1

Resultaterne af undersøgelsen kan udtrykkes i fom af virkningsvarighed, specielt i fom af varigheden af DR5 (Dur/DR5) . DR5 er den omtrentlige dosis, der kræves for at give en 5-ganges højreforskydning af dosis/respons-kurven 5 overfor 2-methyl-5-HT, og varigheden af DR5 er det tidsrum, i hvilket en sådan flytning opretholdes. Dvs., at store Dur/DR5-værdier indicerer, at forbindelserne har lang virkningsvarighed.

o

' 1 CHS

itW

—γ N^NH

Q Me DE 3.740.352 Forbindelser ifølge Q Q’ Y Z Dur/DR5 (min) opfindelsen Dosis = 1/ig/kg i.v.

10 Eksempel nr. Eksempel nr.

10 c-F H -(CH2)2- C 8 23 b-F H -(CH2)2- C 3 1 d-F H -(CH2)2- N 52 12 HH -(CH2)3- C 46; 0a 7 d-F H -(CH2)3- N 51b; >54a

N/A

14 d-F H -CH-CH- N >125°

15 N/A

6 d-F F -(CH2)2- N 80a a = dosis på 3 mg/kg intradermalt b = middelværdi af to værdier, 13 og 90 c = dosis på 10 mg/kg intravenøst N/A = findes ikke, idet Y ikke må være -CH=CH- i DE 3.740.352 20 Som det fremgår af ovenstående tabel udviser forbindelserne - ifølge opfindelsen klart længere virkningsvarigheder end de 7 DK 169922 B1 fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.740.352 kendte forbindelser samt andre ketoner med Y * -CH=CH- eller Q' = F.

6- Fluor- 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol- 4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on og fysiologisk accep-5 table salte og solvater deraf er en særligt foretrukken forbindelse med hensyn til både dens potens og virkningsvarighed. Foretrukne salte af denne forbindelse er hydrochloridet, maleatet og benzoatet.

Forbindelser med formlen (I), som antagoniserer 5-HT's virk-10 ning ved 5-HT3-receptorer er nyttige til behandling af tilstande såsom psykotiske sygdomme (fx skizofreni og mania); angst; og kvalme og opkastning, især i forbindelse med cancerkemoterapi og radioterapi. Forbindelser med formlen (I) er også nyttige til behandling af gastrisk stasis; gastroin-15 testinale dysfunktionssymptomer som forekommer i forbindelse med dyspepsia, mavesår, refluks oesophagitis, flatulens og irritabelt tamsyndrom; migræne; obesitas og tilstande såsom bulimi; og smerte. Forbindelser med fomlen (I) kan også anvendes til behandling af lægemiddelafhængighed og stofmis-20 brug, depression og dementia og andre kognitive sygdomme.

Opfindelsen muliggør en metode til behandling af mennesker eller dyr, der lider af en psykotisk sygdom såsom skizofreni eller mania; eller af angst; kvalme eller opkastning; gastrisk statis; gastrointestinale dysfunktionssymptomer såsom 25 dyspepsia, reflux oesophagitis, mavesår, flatulens og irritabelt tamsyndrom; migræne; obesitas og tilstande såsom bulimi; smerte; lægemiddelafhængighed eller stofmisbrug; depression; eller dementia eller andre kognitive sygdomme, hvilken metode omfatter administration af en virksom mængde af en 30 forbindelse med fomlen (I) eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf.

Opfindelsen angår således også et farmaceutisk præparat, som omfatter mindst én forbindelse valgt blandt forbindelser med fomlen (I) og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf 8 * DK 169922 B1 (fx hydrater) sammen med mindst ét fysiologisk acceptabelt bærestof eller hjælpestof, til anvendelse i human- eller veterinærmedicin og formuleret til administration ad en hvilken som helst egnet vej.

5 Sådanne præparater kan formuleres på konventionel måde ved at anvende ét eller flere fysiologisk acceptable bærerstoffer og/eller hjælpestoffer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således formuleres til oral, bukkal, parenteral eller rektal administration eller i 10 en form, der er egnet til administration ved inhalation eller insufflation (enten gennem munden eller næsen).

Til oral administration kan de farmaceutiske præparater foreligge i form af fx tabletter eller kapsler fremstillet på konventionel måde med farmaceutisk acceptable hjælpestoffer 15 såsom bindemidler (fx prægelatineret majsstivelse, polyvinyl-pyrrolidon eller hydroxypropylmethylcellulose); fyldemidler (fx lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumhydro-genphosphat); glittemidler (fx magnesiumstearat, talkum eller siliciumdioxid); sprængemidler (fx kartoffelstivelse eller 20 natriumstivelsesglycollat); eller befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletterne kan overtrækkes ved metoder, der er kendte inden for området. Flydende præparater til oral administration kan foreligge i form af fx opløsninger, syrupper eller suspensioner, eller de kan foreligge som et 25 tørprodukt til rekonstitution med vand eller andet egnet vehikel før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer såsom suspenderingsmidler (fx sorbitolsyrup, cellulosederivater eller hydrogenerede spiselige fedtstof-30 fer); emulgeringsmidler (fx lecithin eller akacie); ikke-vandige vehikler (fx mandelolie, olieagtige estere, ethyl-alkohol eller fraktionerede vegetabilske olier); og konserveringsmidler (fx methyl eller propyl-p-hydroxybenzoater eller sorbinsyre). Præparaterne kan om nødvendigt også indeholde 9 DK 169922 B1 buffersalte, aromagivende, farvegivende stoffer og sødemidler.

Præparater til oral administration kan hensigtsmæssigt formuleres til opnåelse af kontrolleret afgift af den aktive 5 forbindelse.

Til bukkal administration kan præparaterne foreligge i form af tabletter eller pastiller, der er formuleret på konventionel måde.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til paren-10 teral administration ved bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Injektionsformuleringerne kan foreligge i enheds-doseringsform fx i ampuller eller i flerdosisbeholdere, med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne kan foreligge i form af suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olie-15 agtige eller vandige vehikler og kan indeholde formulerings-midler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller disperseringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform til rekonstitution før anvendelsen med et egnet vehikel, fx sterilt, pyrogenfrit vand.

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionsklys-tre, fx indeholdende konventionelle suppositoriegrundmasser såsom kakaosmør eller andre glycerider.

Ud over de ovenfor beskrevne præparater kan forbindelserne 25 ifølge opfindelsen også formuleres som depotpræparater. Sådanne langtidsvirkende præparater kan administreres ved implantation (fx subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injektion. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således fx formuleres med egnede polymere eller hydrofobe 30 materialer (fx som emulsion i en acceptabel olie) eller ionbytterharpiks, eller som tungtopløselige derivater, fx som et tungtopløseligt salt.

10 DK 169922 B1

Til administration ved inhalation afgives forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosolspray a fra overtryksbeholdere eller en nebulisator under anvendelse af en egnet drivgas, fx dichlordifluormethan, trichlorfluor-5 methan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden egnet gas. Når en overtryksaerosol anvendes kan doseringen bestemmes ved hjælp af en ventil, der er beregnet til at afgive en afmålt mængde. Kapsler og patroner af fx gelatine til anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formu-10 leres indeholdende en pulverblanding af en forbindelse ifølge opfindelsen og en egnet pulvermasse såsom lactose eller stivelse.

Til intranasal administration kan forbindelserne ifølge opfindelsen formuleres som opløsninger til administration via 15 en egnet måle- eller enhedsdosisanordning eller alternativt som en pulverblanding med et egnet bærerstof til administration under anvendelse af en egnet afgivelsesanordning.

Forbindelserne med formlen (I) kan også administreres i kombination med andre terapeutiske midler. Ved behandling af 20 gastrisk statis, gastrointestinale dysfunktionssymptomer og kvalme og opkastning kan forbindelserne med formlen (I) således fx administreres i kombination med antisekretoriske midler såsom histamin H2-receptorantagonister (fx ranitidin, sufotidin, cimetidin, famotidin, nizatidin eller roxatidin) 25 eller H+K+ATPase-inhibitorer (fx omeprazol) . Ved behandlingen af kvalme og opkastning kan forbindelser med formlen (I) også administreres i kombination med dexamethason eller en cyclo-oxygenaseinhibitor såsom piroxicam.

En foretrukken dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen til 30 administration til mennesker (med en legemsvægt på ca. 70 kg) er 0,001-100 mg, især 0,01-50 mg, fortrinsvis 0,1-20 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis udtrykt som vægten af fri base, hvilken dosis kan administreres fx 1-4 gange dagligt. Det kan selvfølgelig være nødvendigt at lave rutineæn-35 dringer, hvad angår doseringen, afhængig af patientens alder 11 DK 169922 B1 og tilstand. Doseringen afhænger også af administrations-vejen.

Forbindelser med den almene formel (I) og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf kan fremstilles ved de almene 5 fremstillingsmåder, der er beskrevet i det følgende. I den efterfølgende beskrivelse har R1, Y, Q, Q' og Im samme betydning som anført for forbindelser med formlen (I), medmindre andet er anført.

Ifølge den første fremgangsmådevariant (A) kan en forbindelse 10 med den almene formel (I) fremstilles ifølge opfindelsen ved, at en forbindelse med formlen (II):

O

>NH

r*YV

Q 'R1 alkyleres med en forbindelse med formlen (III): X-Im (III) hvor Q, Q', R1 og Y har de ovenfor anførte betydninger eller 15 et beskyttet derivat deraf, hvor Im har de ovenfor anførte betydninger og X betegner -CH2L, og L betegner en fraspaltelig enhed såsom halogen (fx chlor, brom eller iod) eller acyloxy (fx trifluoracetyloxy eller acetoxy), eller sulfonyl-oxy (fx trifluormethansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy eller 20 methansulfonyloxy), og omsætningen sker i nærværelse af en base; eller X betegner -CH20H, og omsætningen udføres i nærværelse af en syre ved en forhøjet temperatur efterfulgt, om nødvendigt, af fjernelse af en hvilken som helst beskyttelsesgruppe.

12 DK 169922 B1

Ifølge én udførelsesform (a) af fremgangsmåden (A) udføres omsætningen med en forbindelse med formlen (III), hvor X ? betegner -CH2L, og L især er halogen (fx chlor). Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel såsom ether (fx di-5 methoxyethan, diglym eller tetrahydrofuran), et substitueret amid (fx dimethyl formamid eller N-methylpyrrolidon), et aromatisk carbonhydrid (fx toluen), en keton (fx acetone) eller dime thy 1 sul f oxid ved en temperatur på mellem omgivelses temperatur og 100°C i nærværelse af en base. Egnede baser omfatter 10 alkalimetalhydrider (fx natriumhydrid), alkalimetalcarbonater (fx natriumcarbonat), alkalimetalamider (fx natriumamid), alkalimetalalkoxider (fx kalium t-butoxid) eller alkalimetal-hydroxider (fx natrium- eller kaliumhydroxid).

Ifølge en anden udførelsesform (b) af fremgangsmåden (A) 15 udføres omsætningen med en forbindelse med formlen (III), hvor X betegner -CH20H, i nærværelse af en syre. Syren kan fx være en stærk mineralsyre (fx saltsyre) eller en hydrocarbyl-sulfonsyre (fx p-toluensulfonsyre). Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et højtkogende polært opløsningsmiddel 20 såsom N-methylpyrrolidinon eller dimethylacetamid ved en forhøjet temperatur, fx i området 100-200°C. Alternativt kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i vand eller en alkohol (fx isopropanol) ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

25 Ifølge den anden fremgangsmådevariant (B) kan en forbindelse med den almene formel (I) ifølge opfindelsen omdannes til en anden forbindelse med formlen (I) ved anvendelse af konventionelle teknikker. Sådanne konventionelle teknikker omfatter hydrogenering, alkylering og acylering om nødvendigt under 30 anvendelse af beskyttelse og afbeskyttelse.

Ifølge én udførelsesform af omdannelsesmetoden (B) kan en forbindelse med formlen (I), hvor Y betegner (CH2)2 således fremstilles ved hydrogenering af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor Y betegner CH=CH. Hydrogenering kan 35 også anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen 13 DK 169922 B1 (I) , hvor Q betegner hydroxyl ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor Q betegner phenylmethoxy. Hydrogenering kan også anvendes til omdannelse af en alkenyl-eller alkynylsubstituent til en alkylsubstituent eller en 5 alkynylsubstituent til en alkenylsubstituent. Hydrogenering ifølge den almene fremgangsmåde (B) kan udføres under anvendelse af konventionelle metoder, fx ved anvendelse af hydrogen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator (palladium, Raney-nikkel, platin eller rhodium). Katalysatoren kan fx 10 være båret på trækul eller aluminiumoxid, eller alternativt kan der anvendes en homogen katalysator såsom tris(triphenyl-phosphin)rhodiumchlorid. Hydrogenering udføres almindeligvis i et opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx methanol eller ethanol), en ether (fx dioxan) eller en ester (fx ethylace-15 tat) eller i en blanding af en alkohol og enten et carbon-hydrid (fx toluen) eller et halogeneret carbonhydrid (fx dichlormethan) ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C og ved et tryk på fra 1 til 10 atmosfære.

Udtrykket "alkylering" ifølge den almene fremgangsmåde (B) 20 omfatter indføring af grupper såsom cycloalkyl, alkenyl eller phenalkyl.

En forbindelse med formlen (I) , hvor R1 betegner C^-alkyl, C3_4-alkynyl eller C4.6-cycloalkyl-methyl, kan således fx fremstilles ved alkylering af en forbindelse med formlen (I), 25 hvor R1 betegner hydrogen, under anvendelse af konventionelle metoder, fx som beskrevet i EP 242973. Omsætningerne kan således udføres under anvendelse af egnede alkyleringsmidler med formlen R12Z (hvor R12 er den gruppe, der skal indføres, og Z er en fraspaltelig enhed), fortrinsvis i nærværelse af 30 en base.

Forbindelser med formlen (I) kan også fremstilles ud fra andre forbindelser med formlen (I) ved konventionelle omdannelsesreaktioner mellem funktionelle grupper eller ved en række af sådanne reaktioner.

14 DK 169922 B1

Det er klart, at ved de ovennævnte omdannelser kan det for at undgå uønskede sidereaktioner være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte en hvilken som helst følsom gruppe i den omtalte forbindelses molekyle. Fx kan det være nødvendigt at beskytte 5 indol- og/eller imidazolnitrogenatomer, fx med arylmethyl (fx trityl), arylmethoxymethyl (fx phenylmethoxymethyl) , alkyl (fx t-butyl), alkoxymethyl (fx methoxymethyl), acyl (fx benzyloxycarbonyl) eller sulfonyl (fx N,N-dimethyl-aminosul-fonyl eller p-toluensulfonyl). Når Q betegner hydroxyl, kan 10 det være nødvendigt at beskytte hydroxylgruppen, fx med arylmethyl (fx benzyl eller trityl).

Ifølge den tredje fremgangsmådevariant (C) ifølge opfindelsen kan en forbindelse med formlen (I) således fremstilles ved fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper fra en beskyttet 15 form af en forbindelse med formlen (I).

Afbeskyttelse kan udføres under anvendelse af konventionelle teknikker såsom de, der er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" af T. W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

20 Arylmethoxymethyl som N-beskyttelsesgruppe kan således spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium-på-trækul). En tritylgruppe kan spaltes ved syrehydrolyse (fx ved anvendelse af fortyndet saltsyre eller eddikesyre) . En alkoxyalkylgruppe kan fjernes ved at anvende en 25 mineralsyre (fx fortyndet saltsyre eller brombrintesyre). En acylgruppe kan fjernes ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser (fx under anvendelse af hydrogenbromid, fortyndet saltsyre eller natriumhydroxid). En sulfonylgruppe kan også fjernes ved basisk eller sur hydrolyse, og en N,N-dimethyl-30 aminosulfonylgruppe kan også fjernes (fx fra et imidazol-nitrogenatom) ved fotolyse. Arylmethyl som OH-beskyttelses-gruppe kan spaltes under sure betingelser (fx med fortyndet eddikesyre, brombrintesyre eller bortribromid) eller ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator (fx palladium-35 på-trækul).

15 DK 169922 B1

Forbindelser med formlen (II), hvor Y betegner (CH2)n, og R1 betegner hydrogen, kan fx fremstilles ved cyklisering af en forbindelse med formlen (IV):

°WX A

I jf .NH

ιγλΝΛ'(σΗ2)η (IV)

Q H

5 hvor X betegner hydrogen eller halogen (fx brom eller iod). Cykliseringen kan udføres under anvendelse af metoder, der er analoge med de, der er beskrevet af H. Iida et al. i J. Orcr. Chem.. 1980, 4£, 2938.

Forbindelser med formlen (II), hvor Y betegner (CH2)n, og R1 10 er forskellig fra hydrogen, kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen (II) , hvor R1 betegner hydrogen, ved konventionelle alkylerings-, acylerings- og sulfonylerings-metoder som fx beskrevet i omdannelsesmetoden (B) ovenfor.

Forbindelser med formlen (II), hvor Y betegner CH=CH, kan 15 fremstilles ved opvarmning af en forbindelse med formlen (II), hvor Y betegner (CH2)2 eller et beskyttet derivat deraf, med en ædelmetalkatalysator såsom palladium, palladiumoxid, platin eller nikkel ved en temperatur på fx 200-350°C. Katalysatoren kan fx være båret på trækul eller alumi-20 niumoxid, og omsætningen kan eventuelt udføres i nærværelse af et inert opløsningsmiddel såsom aromatisk carbonhydrid (fx p-cymen) eller ethylenglycol.

Forbindelser med formlen (IV) kan fx fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (V): 16 DK 169922 B1

Q· X

(v) i nh2

Q

hvor X har den ovenfor anførte betydning , omsættes med en forbindelse med formlen (VI): 0 /\„ (vi> i—0:¾) 0 5 ved forhøjet temperatur.

Forbindelser med formlen (III) og beskyttede derivater deraf er enten kendte eller kan fx fremstilles ved metoder, der er analoge med de, der er beskrevet i EP 242973.

Forbindelser med formlen (V) og (VI) er enten kendte eller 10 kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved konventionelle metoder.

Isolering af en forbindelse ifølge opfindelsen som et salt, fx et fysiologisk acceptabelt salt, kan, om ønsket, opnås ved at omsætte forbindelsen med formlen (I) i fri baseform med en 15 egnet syre, fortrinsvis i ækvivalent mængde, i et egnet opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx ethanol eller methanol) , en vandig alkohol (fx vandig ethanol), et halogeneret carbonhydrid (fx dichlormethan), en ester (fx ethylacetat) eller en ether (fx tetrahydrofuran).

20 Fysiologisk acceptable salte kan også fremstilles ud fra andre salte, herunder andre fysiologisk acceptable salte, af 17 DK 169922 B1 forbindelsen med formlen (I) under anvendelse af konventionelle metoder.

Individuelle enantiomerer af forbindelser ifølge opfindelsen kan opnås ved opspaltning af en blanding af enantiomerer (fx 5 en racemisk blanding) under anvendelse af konventionelle metoder, såsom en optisk aktiv opspaltningssyre; se fx "Stereochemistry of Carbon Compounds" af E. L. Eliel (McGraw Hiil, 1962) og "Tables of Resolving Agents" af S. H. Wilen.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af 10 forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til indføring af de ønskede grupper på et hvilken som helst stadium i den trinvise dannelse af de ønskede forbindelser, og det er klart, at disse metoder kan kombineres på forskellige måder i sådanne flertrinsprocesser. Reaktionssekvensen i en fler-15 trinsproces bør selvfølgelig vælges således, at de anvendte reaktionsbetingelser ikke påvirker de molekylgrupper, som ønskes i slutproduktet.

Opfindelsen er yderligere illustreret ved følgende mellemprodukter og eksempler. Tyndtlagskromatografi (TLC) blev udført 20 på silica og flash-søjlekromatografi (FCC) på silica (Merck 9385). Anvendt til kromatografi betegner Solvent system A dichl orme than: ethanol:0,88 ammoniakopløsning. Organiske ekstrakter blev, hvor dét er angivet, tørret over magnesiumsulfat eller natri-25 umsulfat. Følgende forkortelser anvendes: DMF - dimethylformamid; THF - tetrahydrofuran; DME - dimethoxyethan. 1H-NMR spektre blev optaget ved 250 MHz for fortyndede opløsninger i d6-dimethylsulphoxid. Chloridformen af Amberlite harpiks IRA 400 var fra B.D.H.

Mellemprodukt 1 18 DK 169922 B1 4-[(2-Fluorphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinon

En blanding af 2-fluoranilin (0,98 g) og 2,4-dioxopiperidin (1,0 g) blev opvarmet ved 120°C i 2 timer. Den afkølede 5 blanding blev tritureret med tør ether (5 x 40 ml), og opløsningsmidlet blev dekanteret, hvilket gav titelforbindelsen (1,495 g), smeltepunkt 98-100°C.

Mellemprodukt 3 5,6-Dihydro-4-[(2-methylphenyl)amino]-2(IH)-pyridinon 10 En blanding af o-toluidin (943 g) og 2,4-dioxopiperidin (1,0 g) blev opvarmet ved 120°C i 30 minutter. Olien blev afkølet, tritureret med ether (30 ml) , og opløsningsmidlet blev dekanteret, hvilket gav titelforbindelsen (1,74 g), smeltepunkt 155-158°C.

15 Mellemprodukt 4 4-[(2,6-Dibromphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinon

En blanding af 2,6-dibromanilin (4,4 g) og 2,4-dioxopiperidin (2,0 g) blev opvarmet ved 120°C i 2,5 time. Blandingen blev derefter afkølet (0°C) og tritureret med ether (100 ml), 20 hvilket gav et fast stof som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (100:8:1), hvilket gav titelforbindelsen (1,8 g), smeltepunkt 240-243°C.

Mellemprodukt 6 4-[(2,5-Difluorphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinon 25 En blanding af 2,5-difluoranilin (6,45 g) og 2,4-dioxopiperidin (5,66 g) blev opvarmet under nitrogen i 6 timer. Reaktionsblandingen blev derpå opløst i ethanol (50 ml), adsor- 19 DK 169922 B1 beret på silica og oprenset ved FCC under eluering med system A (150:8:1), hvilket gav titelforbindelsen (2,3 g), smeltepunkt 252-255°C.

Mellemprodukt 7 5 3-[(2-Fluorphenyl) amino]-2-cyclohexen-1-on 2-Fluoranilin (10 g) og cyclohexan-1,3-dion (10 g) blev opvarmet sammen under nitrogen ved 120°C i 1 time. Den afkølede blanding blev tritureret med ether og filtreret, hvilket gav titelforbindelsen (14,8 g), smeltepunkt 116-10 118 °C.

Mellemprodukt 8 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-1- on

Kupriacetat (2,71 g) blev sat til en omrørt opløsning af 4-[(2-fluorphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH) -pyridinon (1,4 g) og 15 palladium(II)-acetat (280 mg) i tør DMF (28 ml) under nitrogen. Blandingen blev opvarmet ved 130°C i 1,5 time, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev behandlet med varm methanol (50 ml), og suspensionen blev filtreret og vasket med varm methanol (3 x 50 ml) . De samlede filtrater 20 blev inddampet, hvilket gav en gummi (2,16 g), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (200:10:1), hvilket gav titelforbindelsen (490 mg), smeltepunkt 255-257°C.

Mellemprodukt 10 25 2,3,4,5-Tetrahydro-6-methyl-IH-pyrido[4,3-b]indol-1-on

Kupriacetat (2,9 g) blev sat til en omrørt opløsning af 5,6-Dihydro-4- [ (2-methylphenyl) amino] -2 (IH) -pyridinon (1,5 g) og palladium (II)-acetat (200 mg) i tør DMF (40 ml). Blandingen blev opvarmet ved 130°C i 1 time, inddampet i vakuum, og 20 DK 169922 B1 remanensen blev ekstraheret med methanol (250 ml). Opløsningen blev koncentreret i vakuum og remanensen blev oprenset ved FCC under eluering med system A (100:8:1), hvilket gav titelforbindelsen (360 mg), smeltepunkt 300-302°C.

5 Mellemprodukt 11 6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on 4-[(2,6-Dibromphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinon (0,5 g) blev cykliseret ifølge metoden beskrevet under mellemprodukt 10, hvilket gav titelforbindelsen (250 mg), smeltepunkt 10 268-270°C.

Mellemprodukt 13 6,9-Difluor-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on 4-[(2,5-Difluorphenyl)amino]-5,6-dihydro-2(IH)-pyridinon (2,24 g) blev cykliseret ifølge metoden beskrevet under 15 mellemprodukt 8, hvilket gav titelforbindelsen (900 mg), smeltepunkt 221-223°C.

Mellemprodukt 14 8-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on 3-[(2-Fluorphenyl)amino]-2-cyclohexen-l-on (14,8 g), palla-20 dium (II) acetat (1 g) og kobber(II)acetat (29,5 g) blev opvarmet sammen i DMF (100 ml) under nitrogen ved 140°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev oprenset ved FCC under eluering med ether, hvilket gav titelforbindelsen (10,1 g), smeltepunkt 222-224°C.

Mellemprodukt 16 21 DK 169922 B1 2.3.4.5- Tetrahydro-6-(phenylmethoxy)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

En blanding af 2-(phenylmethoxy)anilin (7,6 g) og 2,4-dioxo-5 piperidin (4,5 g) blev opvarmet ved 120°C under nitrogen i 3 timer. Blandingen blev derefter afkølet og oprenset ved FCC under eluering med system A (100:8:1), hvilket gav et fast stof (5,4 g). Det faste stof blev behandlet ifølge den metode, der er beskrevet under mellemprodukt 10, hvilket gav 10 titelforbindelsen (4,0 g), smeltepunkt 182-185°C.

Mellemprodukt 17 6 -Fluor-2,3,4,5-1etrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-1- on

Natriumhydrid (60% dispersion i olie; 196 mg) blev sat til en 15 omrørt suspension af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyri- do[4,3-b]indol-l-on (500 mg) i tør DMF (10 ml) under nitrogen. Efter 30 minutter blev opløsningen afkølet (0°C), og methyliodid (0,153 ml) blev tilsat. Efter omrøring i 15 minutter blev suspensionen hældt i vand (50 ml) og ekstra-20 heret med dichlormethan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev inddampet, hvilket gav et fast stof (ca. 530 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (250:10:1), hvilket gav titelforbindelsen (130 mg), smeltepunkt 242°C.

25 Mellemprodukt 19 2.3.4.5- Tetrahydro-5,6-dimethyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on

Natriumhydrid (60% dispersion i olie; 196 mg) blev sat til en omrørt opløsning af 2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl-lH-pyrido-[4,3-b]indol-l-on (350 mg) i tør DMF (20 ml) ved 21°C under 30 nitrogen. Efter 15 minutter blev opløsningen afkølet (0°C) og 22 DK 169922 B1 en 10% (v/v) opløsning af methyliodid i DMF (1,6 ml) blev dråbevis tilsat. Efter 10 minutter, blev vand (150 ml) tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml) . De samlede, organiske ekstrakter blev vasket med vand 5 (3 x 50 ml), derefter med saltvand (100 ml) og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev oprenset ved FCC under eluering med dichlormethan:methanol (80:1), hvilket gav titelforbindelsen (190 mg), smeltepunkt 298-300°C.

Mellemprodukterne 20 og 22 blev fremstillet på tilsvarende 10 måde som mellemprodukt 19, dvs. ved methylering af den relevante 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on under anvendelse af natriumhydrid og methyliodid i DMF.

Mellemprodukt 20 6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on 15 Methylering af 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (200 mg) gav titelforbindelsen (80 mg), smeltepunkt 212-214°C.

Mellemprodukt 22 6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]in-20 dol-l-on

Methylering af 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol-l-on (900 mg) gav titelforbindelsen (110 mg), smeltepunkt 226-229°C. (FCC-eluent var system A (150:8:1)).

Mellemprodukt 24 25 8-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on

Til en suspension af natriumhydrid (80% dispersion i olie; 1,15 g) i tør DMF (50 ml) under nitrogen blev sat til 8- 23 DK 169922 B1 fluor-l,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-on (6,5 g) i tør THF (50 ml), og blandingen blev omrørt i 1 time. Methyliodid (4,1 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 3 timer. Blandingen blev derefter hældt i saltvand (300 ml) og ekstra-5 heret med ether (2 x 300 ml) . De samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev inddampet i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen (5,77 g), smeltepunkt 126-128°C.

Mellemprodukt 25 2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-6-(phenylmethoxy)-lH-pyrido[4,3-10 b]indol-l-on 2.3.4.5- Tetrahydro-6- (phenylmethoxy) - lH-pyrido[4,3-b] indol-1-on (2,0 g) blev methyleret ifølge metoden beskrevet under mellemprodukt 17, hvilket gav titelforbindelsen (950 mg), smeltepunkt 199-201°C. (FCC-eluent var system A (100:8:1)).

15 Mellemprodukt 26 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(phenylmethoxy)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-l-on 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (800 mg) blev alkyleret med benzylchlormethylether (0,55 ml) 20 ifølge metoden beskrevet under mellemprodukt 17, hvilket gav titelforbindelsen (220 mg), smeltepunkt 130-132°C. (FCC-eluent var system A (300:10:1)).

Mellemprodukt 27 2.3.4.5- Tetrahydro-6- (phenylmethoxy) -5- [ (phenylmethoxy) me-25 thyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on 2,3,4,5 -Tetrahydro- 6- (phenylmethoxy) - IH-pyrido [4,3 -b] indol -1-on (1,8 g) blev alkyleret med benzylchlormethylether (0,86 ml) ifølge metoden beskrevet under mellemprodukt 19, hvilket 24 DK 169922 B1 gav titelforbindelsen (600 mg), smeltepunkt 188-190°C. (FCC-eluent var system A (100:8:1)).

Mellemprodukt 28 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-lH-pyrido[4,3-5 b]indol-l-on

En omrørt opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-[4,3-b]indol-l-on (1,006 g) i tør DMF (50 ml) blev behandlet med natriumhydrid (73,2% dispersion i olie; 333 mg) og omrørt under nitrogen i 1 time. Isopropylbromid (663 mg) blev der-10 efter tilsat, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og derefter ved 50°C i 12 timer. En yderligere mængde isopropylbromid (150 mg) blev derefter tilsat, og blandingen blev derefter omrørt under nitrogen ved 50°C i ca. 60 timer. Blandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur 15 og sat til vand (300 ml). Blandingen blev derefter ekstraheret med dichlormethan (3 x 200 ml), adsorberet på silica og oprenset ved FCC under eluering med system A (150:8:1), hvilket gav et fast stof (240 mg), som blev tritureret med ether, hvilket gav titelforbindelsen (130 mg), smeltepunkt 20 183-184°C.

Mellemprodukt 29 5-(Cyclopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyri-do[4,3-b]indol-l-on

En omrørt opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyri-25 do[4,3-b] indol-l-on (1,023 g) i tør DMF (50 ml) blev behandlet med natriumhydrid (73,2% dispersion i olie; 331 mg) og omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 30 minutter. En opløsning af cyclopentylmethyl(methylsulfonat) (893 mg) i tør DMF (20 ml) blev derefter tilsat i løbet af 15 minutter, og 30 omrøring fortsattes i 5 dage. Vand (20 ml) blev sat til reaktionsblandingen, som derefter blev koncentreret i vakuum, hvilket gav et fast stof. Dette blev opløst i ethylacetat 25 DK 169922 B1 (300 ml) og methanol (1 ml), og den resulterende opløsning blev vasket med mættet natriumchloridopløsning (3 x 100 ml) og derefter adsorberet på silica. Oprensning ved FCC under eluering med system A (150:8:1) gav et fast stof (283 mg), 5 som blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav titel-forbindelsen (237 mg), smeltepunkt 175-176°C.

Mellemprodukt 30 8 -Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4 -on-oxim

En blanding af 8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carba-10 zol-4-on (3,0 g) og hydroxylaminhydrochlorid (2,92 g) i pyridin (ca. 35 ml) blev opvarmet ved 60°C i 3 timer. Opløsningen blev koncentreret i vakuum, derefter tørret azeo-tropt med toluen (2 x 10 ml) . Remanensen blev behandlet med 8% natriumhydrogencarbonatopløsning (125 ml) og ekstraheret 15 med ethylacetat (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter blev filtreret og koncentreret i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen (1,8 g) som et fast stof, TLC (system A, 100:8:1), Rf 0,66.

Mellemprodukt 31 20 7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazepino[4,3-b]indol-1(2H)- on

En blanding af 8-fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol -4 -on -oxim (1,8 g) og polyphosphorsyre (ca 20 ml) i dioxan (30 ml) blev omrørt under nitrogen ved 100-110°C i 1 time.

25 Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i isvand (1 1), og den resulterende suspension blev ekstraheret med dichlor-methan. Det organiske ekstrakt blev koncentreret i vakuum, hvilket gav et fast stof, som blev taget op i methanol og adsorberet på silica. Oprensning ved FCC under eluering med 30 system A (200:8:1) gav titelforbindelsen (850 mg), smeltepunkt 233-235°C.

Mellemprodukt 32 26 DK 169922 B1 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1-oxo-IH-pyrido[4,3-b]indol-6-carbonitril

En blanding af 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyri-5 do[4,3-b] indol-l-on (1,1 g) og kuprocyanid (1,0 g) i 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidon (30 ml) blev opvarmet ved 180°C i 24 timer. Blandingen blev hældt på is (ca. 500 ml) og ferri(III) chlorid (20 g) og omrørt i 1 time.

Den blev derefter ekstraheret med dichlormethan (3 x 300 ml), 10 og de samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand (2 x 300 ml) og koncentreret i vakuum. Remanensen blev tritureret med hexan (250 ml) efterfulgt af en ether/hexan-blanding (50:50; 100 ml) og til slut med ether (60 ml), hvilket gav titelforbindelsen (620 mg), smeltepunkt 230-231°C.

15 Mellemprodukt 34 6-Fluor-2,5 -dihydro-5-methyl-IH-pyrido[4,3-b]indol-1-on

En blanding af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyri-do[4,3-b]indol-l-on (300 mg) og 10% palladiumoxid-på-trækul (50% vandig pasta; 150 mg) som katalysator i ethylenglycol 20 (30 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling under nitrogen i 24 timer. Den afkølede blanding blev filtreret og inddampet, hvilket gav et fast stof (ca. 300 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (200:10:1), hvilket gav et fast stof (100 mg). En prøve af dette faste stof blev yderli-25 gere oprenset ved HPLC på en Spherisorb 55W kolonne, under eluering med system A (95:5:0,5) med en hastighed på 15 ml/minut, hvilket gav titelforbindelsen, smeltepunkt 294-296°C.

m

Mellemprodukt 35 27 DK 169922 B1 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-5-[(phenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

Natriumhydrid (60% dispersion i olie; 28 mg) blev sat til en 5 omrørt suspension af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(phenyl-methoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (190 mg) i tør DME (10 ml). Blandingen blev opvarmet ved 50°C i 6 timer, derefter behandlet med 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylme-thyl)-lH-imidazol (261 mg), og omrøring fortsattes under 10 nitrogen i 18 timer. Vand (2 ml) og eddikesyre (2 ml) blev tilsat, og opløsningen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2,5 time. Opløsningen blev hældt i en 8% natriumhydrogencarbonat-opløsning (50 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev inddam-15 pet, hvilket gav en olie (ca. 750 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (200:10:1), hvilket gav titelforbindelsen (188 mg), TLC (system A, 200:10:1), Rf 0,33.

Mellemprodukt 36 20 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1-(triphenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

En opløsning af triphenylmethylchlorid (0,625 g) i tør DMF (10 ml) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 6-fluor- 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-1H-25 pyrido[4,3-b]indol-l-on (530 mg) i tør DMF (20 ml) indeholdende triethylamin (0,25 g). Reaktionsblandingen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 20 timer, sat til vand (500 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand (2 x 300 ml), 30 tørret og adsorberet på silica. Oprensning ved FCC under eluering med system A (150:8:1) gav titelforbindelsen (509 mg), smeltepunkt 252-253°C.

Mellemprodukt 37 28 DK 169922 B1 2,3,4,5-Tetrahydro-2 -[(5-methyl-iH-imidazol-4-yl)methyl]-6-(phenylmethoxy)-5-[(phenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on 5 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(phenylmethoxy)-5-[(phenylmethoxy)me- thyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (500 g) blev omsat med 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylmethyl)-lH-imidazol (671 mg) ifølge metoden beskrevet under mellemprodukt 35, hvilket gav titelforbindelsen (340 mg), smeltepunkt 170-172°C. (FCC-10 eluent var system A (100:8:1)).

Mellemprodukt 38 4-[(6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1-oxo-lH-pyrido[4,3- b]indol-2-yl)methyl]-N, N, 5-1rime thyl-IH-imidazol-1-sulfonamid

Dimethylsulfamoylchlorid (0,31 ml) blev dråbevis sat til en 15 omrørt suspension af 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (1,1 g) og triethylamin (0,48 ml) i tør dichlormethan (100 ml). Blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 18 timer, hvorefter en yderligere mængde triethylamin (0,48 ml) 20 og dimethylsulfamoylchlorid (0,31 ml) blev tilsat. Opløsningen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 8 timer og henstod ved 2l°C i ca. 60 timer. Opløsningen blev koncentreret i vakuum og oprenset ved FCC under eluering med system A (100:8:1), hvilket gav et fast stof, som blev tritureret med hexan 25 (50 ml), hvilket gav titelforbindelsen (500 mg), smeltepunkt 182-185°C.

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol- 4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat EKSEMPEL 1 29 DK 169922 B1

Natriumhydrid (60% dispersion i olie; 25 mg) blev sat til en 5 omrørt suspension af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b] indol-l-on (115 mg) i tør DME (7,5 ml) under nitrogen. Blandingen blev opvarmet ved 50°C i 6 timer, derefter behandlet med 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(triphenylme-thyl)-IH-imidazol (236 mg), og omrøring fortsattes ved 50°C i 10 18 timer. Vand (1,25 ml) og eddikesyre (1,25 ml) blev tilsat, og opløsningen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningen blev hældt i 8% natriumhydrogencarbonatopløsning (40 ml) og ekstraheret med dichlormethan (3 x 20 ml). De samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev inddampet, hvil-15 ket gav et fast stof (375 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (200:10:1), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen som et fast stof (147 mg). Dette blev opløst i dichlormethan (3 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (55 mg) i absolut ethanol (0,5 ml).

20 Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tritureret med tør ether (3 x 5 ml), hvilket gav titelforbindelsen (185 mg), smeltepunkt 178-180°C.

Analyse Ci7Hi7FN40.C4H404

Fundet: C, 59,0; H, 5,0; N, 12,85; 25 Beregnet: C, 58,9; H, 4,9; N, 13,1%.

Eksemplerne 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12 og 13 blev fremstillet på en tilsvarende måde som anført i eksempel 1, dvs. ved omsætning af den relevante lactam med 4-(chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-IH-imidazol (i det følgende betegnet 30 forbindelse X) i DME i nærværelse af natriumhydrid. Afbe-skyttelse blev udført med eddikesyre og vand, og hvorefter opløsningen blev gjort basisk med 2N natriumhydroxidopløsning frem for 8% natriumhydrogencarbonatopløsning. Den basiske opløsning blev derefter ekstraheret med dichlormethan (eller 30 DK 169922 B1 i eksemplerne 6 og 12 ethylacetat), og de samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev inddampet i vakuum. Remanensen blev oprenset ved FCC under eluering med system A [eksemplerne 3, 6, 7, 12, 13 (150:8:1) og eksemplerne 4, 9, 10 (100:8:1)3, 5 hvilket gav den fri base af titelforbindelsen. Maleatdannel-sen blev udført som beskrevet i eksempel 1 bortset fra, at methanol blev anvendt (i stedet for ethanol) som omkrystallisationsopløsningsmiddel, og blandingen blev opvarmet på dampbad i 10 minutter. Produktet blev opnået ud fra denne 10 methanoliske opløsning enten ved inddampning til tørhed i vakuum og efterfølgende triturering af den resulterende remanens med ether (eksemplerne 4 og 9) eller omkrystallisation af remanensen fra en blanding af methanol og ether (eksempel 10), eller produktet blev udfældet fra methanolop-15 løsningen ved tilsætning af ether (eksemplerne 3, 6, 7, 12, 13) .

EKSEMPEL 3 2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat 20 Omsætningen af 2,3,4,5-tetrahydro-5,6-dimethyl-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (150 mg) med forbindelse X (260 mg) gav den fri base af titelforbindelsen (120 mg). Maleatdannelsen gav titelforbindelsen (110 mg), TLC (system A, 150:8:1), Rf 0,3.

^-NMR 62,35 (3H,s), 2,75 (3H,s), 3,08 (2H,t), 3,64 (2H,t), 25 3,93 (3H,s), 4,62 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,90 (lH,brd), 7,01 (IH,t), 7,88 (lH,brd), 8,73 (lH,brs).

S-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2 -[(5-methyl-IH-imidazol- 4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat 31 DK 169922 B1 EKSEMPEL 4

Omsætningen af 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyri-5 do[4,3-b] indol-l-on (140 mg) med forbindelse X (280 mg) gav den fri base af titelforbindelsen (130 mg). Maleatdannelse gav titelforbindelsen (170 mg), smeltepunkt 155°C.

Vandanalyse fundet 2,86 vægtprocent s 0,79 mol H20.

Analyse C17H17BrN40.C4H404.0,79 H20 10 Fundet: C, 50,1; H, 4,4; N, 10,7;

Beregnet: C, 50,1; H, 4,5; N, 11,1%.

EKSEMPEL 6 6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on-maleat 15 Omsætningen af 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH- pyrido[4,3-b]indol-l-on (1,0 g) med forbindelse X (1,7 g) gav den fri base af titelforbindelsen (846 mg). Maleatdannelse gav titelforbindelsen (920 mg), smeltepunkt 206-208°C.

Analyse C17H16N4°-C4H4°4 20 Fundet: C, 56,1; H, 4,6; N, 12,6;

Beregnet: C, 56,5; H, 4,5; N, 12,6%.

7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol- 4-yl)me-thyl]-azepino[4,3-b]indol-1(2H)-on-maleat 32 DK 169922 B1 EKSEMPEL 7

Omsætningen af 7-fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazepi-5 no[4,3-b]indol-1(2H)-on (850 mg) med forbindelse X (1,64 g) gav den fri base af titelforbindelsen (358 mg). Maleatdannel-se gav titelforbindelsen (383 mg), smeltepunkt 143-145°C.

Vandanalyse fundet 1,19 vægtprocent s o,296 mol H20.

Analyse C18H19N4OF.C4H4O4.0,296 H20 10 Fundet: C, 59,2; H, 5,6; N, 12,5;

Beregnet: C, 59,0; H, 5,3; N, 12,5%.

EKSEMPEL 9 2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)-methyl]-6-(phenylmethoxy)-lH-pyrido[4,3-b] indol-1-on-maleat 15 Omsætningen af 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (900 mg) med forbindelse X (1,6 g) gav den fri base af titelforbindelsen (800 mg). En del af den fri base (90 mg) blev behandlet med maleinsyre, hvilket gav titelforbindelsen (90 mg), smeltepunkt 158-160°C. TLC (system A, 20 100:8:1), Rf 0,2.

EKSEMPEL 10 2.3.4.5- Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-1-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-carbonitril-maleat

Omsætningen af 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido-25 [4,3-b]indol-6-carbonitril (550 mg) med forbindelse X (1,3 g) gav den fri base af titelforbindelsen (410 mg). En del af den .

33 DK 169922 B1 fri base (100 mg) blev behandlet med maleinsyre, hvilket gav titelforbindelsen (50 mg), TLC (system A, 100:8:1), Rf 0,2.

Analyse C18H17N50.C4H404

Fundet: C, 60,4; H, 4,8; N, 15,6; 5 Beregnet: C, 60,7; H, 4,9; N, 16,0%.

EKSEMPEL 12 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(l-methylethyl)-2-[ (5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl] -lH-pyrido [4,3-b] indol-l-on-maleat

Omsætningen af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(l-methylethyl)-10 lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (130 mg) med forbindelse X (295 mg) gav den fri base af titelforbindelsen (69 mg). En del af den fri base (66 mg) blev behandlet med maleinsyre, hvilket gav titelforbindelsen (79 mg), smeltepunkt 185-187°C.

Analyse C19H21FN40.C4H404 15 Fundet: C, 60,2; H, 5,6; N, 12,0;

Beregnet: C, 60,5; H, 5,5; N, 12,3%.

EKSEMPEL 13 34 DK 169922 B1 5- (Cyclopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl -IH-imidazol-4-yl)methyl]-IH-pyrido[4,3 -b3 indol-1-on-maleat 5 Omsætningen af 5-(cyclopentylmethyl)- 6- fluor-2,3,4,5-tetrahy-dro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (222 mg) med forbindelse X (317 mg) gav den fri base af titelforbindelsen (100 mg). Maleatdannelse gav titelforbindelsen (85 mg), smeltepunkt 164-166°C.

10 Analyse C22H25FN4° · C4H4°4

Fundet: C, 62,5; H, 5,9; N, 11,0;

Beregnet: C, 62,9; H, 5,9; N, 11,3%.

EKSEMPEL 14 6- Fluor-2,5-dihydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-15 yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat 6-Fluor-2,5-dihydro-5-methyl-IH-pyrido[4,3 -b]indol-1-on (140 mg) blev blandet med forbindelse X (290 g) ifølge metoden fra eksempel 1, hvilket gav den fri base af titelforbindelsen (143 mg). Dette materiale blev opløst i dichlormethan:ethanol 20 (1:1, 20 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (56 mg) i ethanol (2 ml). Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvilket gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/methanol, hvilket gav titelforbindelsen (75 mg), smeltepunkt 183-184°C.

25 Analyse C17Hi5FN40 . C4H404

Fundet: C, 59,2; H, 4,3; N, 12,9;

Beregnet: C, 59,2; H, 4,5; N, 13,1%.

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-propyl-lH-imidazol- 4-yl)methyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat EKSEMPEL 15 35 DK 169922 B1

Natriumhydrid (73%'s dispersion i olie; 66 mg) blev sat til 5 en omrørt suspension af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-IH-pyrido[4,3-b] indol-l-on (289 mg) i tør DME (30 ml), og blandingen blev opvarmet ved 60°C under nitrogen i 6 timer.

4- (Chlormethyl) - N, N - dimethyl - 5 - propyl - IH - imidaz ol -1 - sul f ona -mid (467 mg) blev derefter tilsat som en suspension i DME (5 10 ml), og omrøring blev fortsat ved 60°C i 18 timer. 2N saltsyre (2 ml) blev derefter tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev hældt i 8%'s natriumhydrogencarbonatopløsning (100 ml) og ekstraheret med dichlormethan:ethanol (10:1; 4 x 50 ml). De samlede, tørrede, 15 organiske ekstrakter blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav et fast stof, som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (100:10:1), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen (279 mg) . Den fri base blev opløst i absolut ethanol (10 ml) og behandlet med en opløsning af malein-20 syre (100 mg) i absolut ethanol (2 ml). Ether (ca. 5 ml) blev sat til opløsningen, der afkøledes til udfældning af titel-forbindelsen (265 mg), smeltepunkt 145-148°C.

Analyse Ci9h21fn4o.c4h4o4

Fundet: C, 60,6; H, 5,5; N, 12,1; 25 Beregnet: C, 60,5; H, 5,5; N, 12,3%.

EKSEMPEL 17 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-5-(2-propynyl)-IH-pyrido[4,3-b] indol-l-on-maleat

En omrørt opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-30 methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl)methyl] -lH-pyri-do [4,3-b] indol-l-on (228 mg) i tør acetone (40 ml) og vandfri 36 DK 169922 B1 kaliumcarbonat (116 mg) blev behandlet med propargylbromid (10% v/v opløsning i tør acetone; 1 ml) og opvarmet ved tilbagesvaling natten over. Efter afkøling blev den overskydende acetone fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem 5 vand (100 ml) og ethylacetat (100 ml). Den organiske fase blev vasket med vand (2 x 50 ml), og de samlede, vandige ekstrakter blev vasket med ethylacetat (50 ml). De samlede, organiske ekstrakter blev derefter koncentreret i vakuum, og remanensen blev opløst i en blanding af vand (10 ml), iseddi-10 kesyre (10 ml) og THF (15 ml) og opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Den afkølede opløsning blev derefter gjort basisk med 2N natriumhydroxid (ca. 100 ml) og ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml). De samlede, tørrede, organiske ekstrakter blev adsorberet på silica og oprenset ved FCC under elue-15 ring med system A (100:8:1), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen (95 mg). Denne blev opløst i den mindst mulige mængde varm, tør methanol, og maleinsyre (32 mg) blev tilsat. Opløsningen blev opvarmet og derefter hensat til afkøling. Ether blev tilsat til udfældning af titelforbindelsen 20 (80 mg), smeltepunkt 123-124°C.

Analyse c19h17fn4o.c4h4o4

Fundet: C, 60,9; H, 4,7; N, 12,0;

Beregnet: C, 61,1; H, 4,7; N, 12,4%.

EKSEMPEL 21 25 2,3,4,5-Tetrahydro-6-hydroxy-5-methyl-2-((5-methyl-lH-imida-zol-4-yl)methyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat

En opløsning af 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -6- (phenylmethoxy) -lH-pyrido[4,3-b] in-dol-l-on (500 mg) i absolut ethanol (100 ml) blev hydrogen-30 eret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 10% palladium-på-trækul (50% vandig pasta; 100 mg) som katalysator i 6 timer. Blandingen blev derefter filtreret, koncentreret i * vakuum, og det resulterende faste stof blev omkrystalliseret 37 DK 169922 B1 fra ethanol (ca. 50 ml), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen (90 mg). En del af den fri base i methanol blev behandlet med maleinsyre (18 mg), derefter opvarmet på dampbad i 10 minutter. Den resulterende opløsning blev koncen-5 treret i vakuum, og remanensen blev tritureret med ether (10 ml), hvilket gav titelforbindelsen (60 mg), smeltepunkt 200°C.

1H-NMR 52,37 (3H,s), 3,06 (2H,t), 3,65 (2H,t), 3,97 (3H,s), 4,65 (2H,s), 6,08 (2H,s), 6,58 (lH,d), 6,92 (lH,t), 7,45 10 (lH,d), 8,89 (IH,s).

EKSEMPEL 22 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat

En opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-15 imidazol-4-yl)methyl]-5-(phenylmethoxymethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on (175 mg) i absolut ethanol (10 ml) og eddikesyre (2,5 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 10% palladium-på-trækul (50% vandig pasta; 45 mg) som katalysator i absolut ethanol (2 ml) i 20 timer. Mere 20 katalysator (45 mg) blev tilsat, og omrøring blev fortsat i 20 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Remanensen blev behandlet med 8% natrium-hydrogencarbonatopløsning (50 ml) og ekstraheret med dichlor-methan (3 x 25 ml). De samlede, tørrede, organiske ekstrakter 25 blev inddampet, hvilket gav en olie (ca. 130 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (150:10:1), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen (102 mg). Denne blev opløst i ethanol (ca. 2 ml) og behandlet med en opløsning af maleinsyre (42 mg) i ethanol (0,5 ml). Opløsningsmid-30 let blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tritureret med tør ether (5 x 5 ml), hvilket gav titelforbindelsen (120 mg), smeltepunkt 186-188°C.

38 DK 169922 B1

Analyse Ci6H15FN40.C4H404

Fundet: C, 57,8; H, 4,7; N, 13,2;

Beregnet: C, 58,0; H, 4,6; N, 13,5%.

EKSEMPEL 23 5 2,3,4,5-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4- yl)methyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleat

En opløsning af 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol- 4-yl)methyl]-6-(phenylmethoxy)-5-[(phenylmethoxy)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-l-on (600 mg) i absolut ethanol (80 ml) og 10 iseddikesyre (4 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 10% palladium-på-trækul (50% vandig pasta; 100 mg) som katalysator i 24 timer. Blandingen blev derefter filtreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Remanensen blev behandlet med 8% natriumhydrogencarbonatop-15 løsning (ca. 150 ml) og filtreret. Det filtrerede, faste stof blev derefter vasket med vand (ca. 100 ml), opløst i ethanol (200 ml) og koncentreret i vakuum, hvilket gav et fast stof (320 mg), som blev oprenset ved FCC under eluering med system A (100:8:1), hvilket gav den fri base af titelforbindelsen 20 (100 mg). En opløsning af den fri base (100 mg) i methanol (20 ml) blev behandlet med maleinsyre (39 mg). Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter og koncentreret i vakuum. En opløsning af remanensen i methanol (2 ml) blev behandlet med ether (ca. 80 ml), hvilket gav titelforbindel-25 sen (100 mg), smeltepunkt 130CC.

TLC (system A, 100:8:1) (2 x eluering), Rf 0,3.

* i EKSEMPEL· 24 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2 -[(5-methyl-IH-imidazol- 4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-1-on-hydrochlorid 39 DK 169922 B1

En opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-5 methyl-IH-imidazol-4-yl) methyl] -lH-pyrido [4,3-b] indol-l-on (260 mg) i methanol (10 ml) blev behandlet med etherisk hydrogenchlorid, og blandingen blev derefter koncentreret i vakuum. Remanensen blev tritureret med ether (15 ml), hvilket gav titelforbindelsen (230 mg) som et fast stof, smeltepunkt 10 275-278°C.

Vandanalyse fundet 3,73 vægtprocent s 0,75 mol H20.

Analyse C17H17FN4O.HC1.0,75 H20

Fundet: C, 55,8; H, 5,3; N, 15,2;

Beregnet: C, 56,3; H, 5,4; N, 15,4%.

15 EKSEMPEL 25 6 - Fluor-2,3,4,5- tetrahydro- 5 -methyl -2 - [ (5 -methyl - IH- imidazol - 4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on-benzoat

En opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl - IH- imidazol - 4 - yl) methyl ] - ΙΗ-pyrido [4,3-b] indol -1 - on 20 (170 mg) i methanol (10 ml) blev behandlet med benzoesyre (66 mg). Ether (ca. 20 ml) blev tilsat til udfældning af et fast stof, som blev filtreret fra, hvilket gav titelforbindelsen (220 mg), smeltepunkt 169-171°C.

Analyse Cl7H17^40 · ^7¾¾ 25 Fundet: C, 66,3; H, 5,4; N, 12,8;

Beregnet: C, 66,3; H, 5,3; N, 12,9%.

EKSEMPEL 26 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol- 4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on 40 DK 169922 B1 *

En opløsning af 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyri-5 do[4,3-b]-indol-l-on (100 mg) i N-methylpyrrolidinon (10 ml) blev behandlet med 4-toluensulfonsyremonohydrat (17 mg) og 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid (37 mg). Blandingen blev derefter opvarmet til 125°C i 18 timer, i hvilket tidsrum tre yderligere portioner 4-hydroxymethyl -5-methylimi-10 dazolhydrochlorid (37 mg) blev tilsat efter henholdsvis 1,2 og 3 timer. Opløsningen blev derefter hældt i 8% natrium-hydrogencarbonatopløsning (100 ml) og ekstraheret med di-chlormethan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter blev koncentreret i vakuum, og N-methylpyrrolidinon blev destilleret 15 ved 100°C. Remanensen blev oprenset ved FCC under eluering med system A (200:8:1), hvilket gav titelforbindelsen (100 mg), TLC (system A 100:8:1), Rf 0,3.

^-NMR 52,36 (3H,s), 3,12 (2H,t), 3,6 (2H,t), 3,90 (3H,s), 4,66 (2H,s), 6,07 (2H,s), 6,95-7,2 (2H,m), 7,80 (lH,d), 8,80 20 (IH,S).

Følgende eksempler illustrerer farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholdende 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-IH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on som aktiv bestanddel. Fysiologisk acceptable 25 salte og/eller solvater af denne forbindelse og andre forbindelser med formlen (I) og fysiologisk acceptable salte og/eller solvater deraf kan formuleres på tilsvarende vis.

Tabletter til oral administration

Tabletter kan fremstilles ved sædvanlige metoder såsom direk-30 te komprimering eller vådgranulering.

K

i 41 DK 169922 B1

Tabletterne kan overtrækkes med egnede filmdannende materialer, såsom hydroxypropylmethylcellulose, under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne være sukker-overtrukne.

5 Direkte komprimering

Tablet mg/tablet

Aktiv bestanddel 1,00

Vandfrit lactose USNF 79,00

Mikrokrystallinsk cellulose USNF 19,55 10 Magnesiumstearat BP 0,45

Komprimeringsvægt 90,00 * Af en kvalitet, der er egnet til direkte komprimering

Den aktive bestanddel sigtes gennem en sigte med 0,25 mm 15 maskeåbning (60 mesh), blandes med vandfrit lactose, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Den resulterende blanding komprimeres til tabletter, idet der anvendes en egnet tabletmaskine udstyret med stempler, der har en diameter på 5,5 mm.

20 Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved ændring af forholdet mellem den aktive bestanddel og lactose eller ændring af komprimeringsvægten og under anvendelse af passende stempler.

Sublingual tablet mg/tablet 25 Aktiv bestanddel 1,00

Komprimerbart sukker NF 64,00

Magnesiumstearat BP 0,5

Komprimeringsvægt 65,00 42 DK 169922 B1

Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte, blandes med hjælpestofferne og komprimeres under anvendelse af egnede stempler.

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved ændring af 5 enten forholdet mellem aktiv bestanddel og hjælpestoffer eller komprimeringsvægten og under anvendelse af egnede stempler.

Vådgranulering

Konventionel tablet mg/tablet 10 Aktiv bestanddel 1,0

Lactose BP 153,0

Stivelse BP 30,0

Prægelatineret majsstivelse BP 15,0

Magnesiumstearat BP 1,5 15 _

Komprimeringsvægt 200,00

Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med lactose, stivelse og prægelatineret majsstivelse. Passende volumener af renset vand tilsættes, og pulveret granu-20 leres. Efter tørring sigtes granulatet og blandes med magnesiums tearat. Granulatet komprimeres derefter til tabletter under anvendelse af stempler, der har en diameter på 7 mm.

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved ændring af forholdet mellem den aktive bestanddel og lactose eller 25 ændring af komprimeringsvægten og under anvendelse af egnede stempler.

e i 43 DK 169922 B1

Sublingual tablet mg/tablet

Aktiv bestanddel 1,0

Mannitol BP 58,0

Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 5 Magnesiumstearat BP 1,0

Komprimeringsvægt 65,00

Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med mannitol og hydroxypropylmethylcellulose. Passende volum-10 ener renset vand tilsættes, og pulveret granuleres. Efter tørring sigtes granulatet og blandes med magnesiumstearat. Granulatet komprimeres til tabletter under anvendelse af egnede stempler.

Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved ændring af 15 forholdet mellem den aktive bestanddel og mannitol eller ændring af komprimeringsvægten og under anvendelse af egnede stempler.

Kapsler mg/kapsel

Aktiv bestanddel 1,0 20 * Stivelse 1500 98,0

Magnesiumstearat BP 1,0 Påfyldningsvægt 100,00 * En kvalitet, der er egnet til direkte komprimering 25 Den aktive bestanddel sigtes og blandes med hjælpestofferne. Blandingen fyldes på hårde gelatinekapsler størrelse nr. 2 under anvendelse af en egnet maskine. Andre doser kan fremstilles ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt ved at ændre kapselstørrelsen tilsvarende.

44 DK 169922 B1 I de ovenfor nævnte eksempler med tabletter og kapsler justeres mængden af hovedhjælpestoffet tilsvarende, når den aktive bestanddel er indeholdt som et egnet salt.

Syrup 5 Dette kan være enten et sucroseholdigt eller et sucrosefrit præparat.

A. Sucroseholdig syrup πισ/5 ml dosis

Aktiv bestanddel 1,0

Sucrose BP 2750,0 10 Glycerin BP 500,0

Buffer )

Aromastof )

Farvestof ) efter behov

Konserveringsmiddel ) 15 Renset vand BP til 5,0 ml

Den aktive bestanddel, buffer, aromastof, farvestof og konserveringsmiddel opløses i noget af vandet, og glycerin tilsættes. Den resterende mængde vand opvarmes til opløsning af sucrosen og afkøles derefter. De to opløsninger kombi-20 neres, justeres til volumen og blandes. Syruppen klares ved filtrering.

B. Sucrosefri syrup mg/5 ml dosis

Aktiv bestanddel 1,0

Hydroxypropylmethylcellulose USP

25 (viskositetstype 4000) 22,5

Buffer )

Aromastof )

Farvestof ) efter behov

Konserveringsmiddel ) 30 Sødemiddel )

Renset vand BP til 5,0 ml v

C

45 DK 169922 B1

Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, afkøles og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende den aktive bestanddel og de andre formuleringskomponenter. Den resulterende opløsning justeres til volumen og blandes.

5 Syruppen klares ved filtrering.

Injektionspræparat til intravenøs administration mg/ml

Aktiv bestanddel 0,05 0,5

Natriumchlorid BP efter behov efter behov 10 Vand til injektion BP til 1,0 ml 1,0 ml

Natriumchlorid kan tilsættes til justering af opløsningens tonicitet, og pH kan under anvendelse af syre eller base justeres til den pH-værdi med optimal stabilitet og/eller for at fremme opløsning af den aktive bestanddel. Alternativt kan 15 der anvendes egnede buffersalte.

Opløsningen fremstilles, klares og påfyldes ampuller af passende størrelse, der lukkes ved smeltning af glasset. Injektionsvæsken steriliseres ved opvarmning i en autoklave under anvendelse af én af de acceptable cykler. Alternativt 20 kan opløsningen steriliseres ved filtrering og påfyldes sterile ampuller under aseptiske betingelser. Opløsningen kan emballeres under en inert atmosfære af nitrogen eller anden egnet gas.

Trykaerosol med afmålt dosis 25 Suspensionsaerosol ma/afmålt dosis pr. beholder

Aktiv bestanddel, mikroniseret 0,050 12,0 mg

Lecithin USNF 0,020 4,80 mg

Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g 30 Dichlordifluormehtan BP 61,25 14,70 g

Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluid energy-mølle til et fint partikelstørrelsesområde. Lecithinen blandes med DK 169922 B1 46 .

trichlorfluormethan ved en temperatur på 10-15°C, og det mikroniserede lægemiddelstof iblandes opløsningen med en høj - * forskydningsblander. Suspensionen afmåles i aluminiumaerosol-beholdere, og egnede måleventiler beregnet til afgivelse af 5 85 mg suspension påsættes beholderen, og dichlorfluormethan påfyldes beholderne under tryk gennem ventilerne.

Opløsningsaerosol mq/afmålt dosis pr. beholder

Aktiv bestanddel, mikroniseret 0,05 12,0 mg 10 Ethanol BP 7,500 1,80 mg

Trichlorfluormethan BP 18,875 4,53 g

Dichlordifluormehtan BP 48,525 11,65 g

Oliensyre BP, eller et egnet overfladeaktivt middel, fx Span 85 (sorbitantrioleat) kan også medtages.

15 Den aktive bestanddel opløses i ethanol sammen med oleinsyren eller overfladeaktivt middel, hvis det anvendes. Den alkoholiske opløsning afmåles i egnede aerosolbeholdere efterfulgt af trichlorfluormethan. Egnede måleventiler påsættes beholderne og dichlorfluormethan påfyldes dem under tryk gennem 20 ventilerne.

Inhalationspatroner mg/patron

Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,05

Lactose BP til 25,00 25 Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluid energy-mølle til et fint partikelstørrelsesområde forud for blanding med lactose med en størrelsesorden som ved sædvanlig tabletfremstilling i et high energy-blandeudstyr. Pulverblandingen påfyldes hårde gelatinekapsler nr. 3 med en egnet maskine.

30 Indholdet af patronerne administreres under anvendelse af en pulverinhalator.

Claims

47 DK 169922 B1 Suppositorier Aktiv bestanddel 1,0 mg * Witepsol H15 til 1,0 g * Witepsol H15 er navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus 5 Ph. Eur. En suspension af den aktive bestanddel fremstilles i den smeltede Witepsol og fyldes under anvendelse af en egnet maskine i 1 g suppositorieforme.
1. Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater med den almene formel (I) O O' /"N^lrn VvLy Q 'R1 hvor Im betegner en imidazolylgruppe med formlen: W — Ή' N^NH ΗΝχ^Ν
15 R1 betegner hydrogen, C^-alkyl, C3.4-alkynyl eller C4_6-cycloalkylmethyl; R4 betegner C^-alkyl; Y betegner CH=CH eller (CH2)n, hvor n betegner tallet 2 eller 3; Q betegner halogen, hydroxy, phenyl-Clm3-alkoxy, -alkyl 20 eller cyano; Q' betegner hydrogen eller fluor; 48 DK 169922 B1 og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
2. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y betegner gruppen (CH2)2, og Q betegner hydrogen. 5 3. 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imida- zol-4-yl)methyl]-lH-pyrido [4,3-b] indol-l-on og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et derivat med den almene formel (I) ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 10 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf, kendetegnet ved, at: (A) en forbindelse med formlen (II) O r TVY (ii> q R1 hvor Q, Q', R1 og Y har de i krav 1 anførte betydninger, 15 alkyleres med en forbindelse med formlen (III) X-Im (III) eller et beskyttet derivat deraf, hvor Im har de i krav 1 anførte betydninger og X betegner en gruppe -CH2L, og L betegner en fraspaltelig enhed, og omsætningen udføres i 20 nærværelse af en base? eller X betegner -CH2OH, og omsætningen udføres i nærværelse af en syre ved forhøjet temperatur efterfulgt om nødvendigt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper? eller (B) en forbindelse med den almene formel (I) omdannes til en 25 anden forbindelse med formlen (I) under anvendelse af konventionelle teknikker? eller < « 49 DK 169922 B1 (C) beskyttelsesgrupper fjernes fra en beskyttet form af en forbindelse med formlen (I), og, når forbindelsen med formlen (I) opnås som en blanding af enantiomerer, blandingen eventuelt opspaltes for at opnå den 5 ønskede enantiomer; og/eller, når forbindelsen med formlen (I) foreligger i form af fri base, den fri base eventuelt omdannes til et salt.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter mindst ét derivat 10 med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med mindst ét fysiologisk acceptabelt bærestof eller hjælpestof.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der 15 er beregnet til oral eller parenteral administration.