CZ281680B6 - Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ281680B6
CZ281680B6 CS90474A CS47490A CZ281680B6 CZ 281680 B6 CZ281680 B6 CZ 281680B6 CS 90474 A CS90474 A CS 90474A CS 47490 A CS47490 A CS 47490A CZ 281680 B6 CZ281680 B6 CZ 281680B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
tetrahydro
pyrido
compound
Prior art date
Application number
CS90474A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Harold Coates
Alexander William Oxford
Peter Charles North
Barry John Price
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Priority to CS90474A priority Critical patent/CZ47490A3/cs
Publication of CZ281680B6 publication Critical patent/CZ281680B6/cs
Publication of CZ47490A3 publication Critical patent/CZ47490A3/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Popisuje se způsob výroby sloučenin vzorce I, ve kterém Im znamená imidazolylovou skupinu vzorce (a) a R.sup.1.n. znamená vodík, C.sub.1-6.n.-alkyl, -CH.sub.2.n.-C.sub.2-5.n.-alkinyl nebo C.sub.3-7.n.-cylkoalkyl-C.sub.1-4.n.-alkyl, n znamená číslo 2 nebo 3, Q znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, fenyl-C.sub.1-3.n.-alkoxyskupinu, C.sub.1-6.n.-alkylovou skupinu nebo kyanoskupinu, Q' znamená atom vodíku nebo atom fluoru a jejich fyziologicky použitelných solí a jejich solvátů. Sloučeniny vzorce I jsou silnými a selektivními antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech 5-HZ.sub.3.n.. Používají se jako léčiva například při léčení psychotických poruch, stavů úzkosti, nausey a zvracení.ŕ

Description

Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů laktamu, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto nové sloučeniny jako účinnou složku, jakož i použití těchto nových sloučenin jako léčiv.
Zvláště pak se vynález týká sloučenin, které jsou silnými a selektivními antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech, přítomných na zakončeních primárních aferentních nervů. Receptory tohoto typu jsou nyní označovány jako receptory 5-HT3 a jsou rovněž přítomny v centrálním nervovém systému. 5-hydroxytryptamin (5-HT) se hojně vyskytuje v neuronových drahách v centrálním nervovém systému. O podráždění drah, obsahujících 5-hydroxytryptamin (5-HT), je známo, že ovlivňují syndromy chování, jako je nálada, psychomotorická aktivita, chuť a paměť.
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin, které se od dříve popsaných sloučenin tohoto typu strukturálně odlišují a které jsou silnými antagonisty působení 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na receptory 5-HT3.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou tricyklické laktamy obecného vzorce I
(I), ve kterém
Im znamená imidazolylovou skupinu vzorce
-1CZ 281680 B6
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CH2-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n znamená číslo 2 nebo 3,
Q znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a
Q* znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.
Vhodnými fyziologicky použitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkylnebo arylsulfonáty (například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty), fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fumaráty a maleáty. Jako solváty přicházejí v úvahu například hydráty.
Pod rozsah předloženého vynálezu spadají všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, včetně racemických směsí uvedených sloučenin, jakož i všechny geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, prop-2-inylovou skupinu nebo cyklopentylmethylovou skupinu,
Q znamená atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
Q' znamená atom vodíku a n znamená číslo 2.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methy1-2-((5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on;
2,3,4,5-tetrahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on;
6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on;
6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-5- (2-propinyl)-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on;
-2CZ 281680 B6
2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-1-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-karbonitril;
6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on;
jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.
Výrazný a selektivní antagonismus 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na receptory 5-HT3 v důsledku působení sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat in vitro jejich schopností inhibovat vazbu 3-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-1-[1-(methyl-t3)-lH-indol-3-yl]-1-propanonu v homogenátech entorhinální části krysy (obecný postup popisují G. Kilpatrick a další, Nátuře, 1987, 330. 746). Výsledky těchto testů jsou vyjádřeny jako hodnoty pKi. Sloučeniny z příkladů 1 a 3 až 12 vykázaly hodnoty pKi vyšší než 9,0.
Shora zmíněný výrazný a selektivní antagonismus lze dále demonstrovat schopností inhibovat depolarizaci izolovaného vagu krysy, která byla vyvolána 5-hydroxytryptaminem.
Antagonismus odezev, vyvolaných 5-hydroxytryptaminem (5-HT) na receptory 5-HT3 pomocí sloučenin podle vynálezu lze stanovit in vivo určením účinku těchto sloučenin na Bezold-Jarischův reflex u kočky, který byl vyvolán 5-HT. Tento test se provádí postupem popsaným D. P. Collinsem a D. H. Fortunem v časopisu British Journal of Pharmacology, 1983, 80, 570P. Výsledky jsou vyjádřeny v níže uvedené tabulce jako doba trvání účinku DRg, přičemž sloučenina se aplikuje intravenózně v dávce 1 μg/kg. Dávka DRg je přibližná dávka, nutná k vyvolání 5-násobného posunu křivky, znázorňující vztah dávka-odezva na 2-methyl-5-HT vpravo.
Sloučenina z příkladu č. trvání účinku DRg v minutách
87
63
Navíc ke své aktivitě jakožto účinní a selektivní antagonisté 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech 5-HT3 mají určité sloučeniny podle vynálezu výhodu v prodlouženém trvání účinku.
Zvláště výhodnou sloučeninou s ohledem na intenzitu jejího účinku a na průběh jejího účinku je 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on a jeho fyziologicky použitelné soli a solváty. Výhodnými solemi této sloučeniny jsou hydrochloridy, maleáty a benzoáty.
Sloučeniny obecného vzorce I, které antagonizují účinek 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech 5-HT3, jsou použitelné při léčení stavů, jako jsou psychotické poruchy (například schizofrénie a mánie); úzkost; nausea a zvracení, zejména v souvislosti s chemoterapií a radioterapií rakoviny a s pooperačními stavy. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné při terapii pomalého vyprazdňování žaludku, dále při symptomech gastrointestinální disfunkce, jako jsou dyspepsie, peptický vřed, zánět jícnu v důsledku refluxu, plynatost a syndrom dráždivého tračníku; dále při terapii migrény, obezity a stavů, jako je vlčí hlad a bolest. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou rovněž používat při léčbě závislosti na lécích a zneužívání léků, při depresi, jakož i při demenci a jiných kognitivních poruchách.
Předmětem předloženého vynálezu je v souhlasu s tím rovněž farmaceutický přípravek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu, zvolenou ze sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky použitelných solí a jejich solvátů, například hydrátů, pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, přičemž složení farmaceutického přípravku je upraveno pro podání kterýmkoli běžným způsobem.
Takovéto přípravky se mohou připravovat obvyklým způsobem za použití jedné nebo několika fyziologicky použitelných nosných látek nebo/a pomocných prostředků.
Tak se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na přípravky vhodné pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo na formu, vhodnou pro aplikaci inhalací nebo insuflací (zaváděním do ústní nebo nosní dutiny).
Předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro aplikaci lidem (o tělesné hmotnosti cca 70 kg) činí 0,001 až 100 mg, výhodně 0,01 až 50 mg, a zejména 0,1 až 20 mg účinné látky na dávkovanou jednotku, vztaženo na hmotnost volné báze, která se může aplikovat například jednou až čtyřikrát denně. Pokud se to ukáže potřebným, pak je zřejmé, že uvedenou dávku lze změnit, a to v závislosti na stáří a stavu pacienta. Velikost dávky rovněž závisí na způsobu aplikace.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli, jakož i jejich solváty, se mohou připravovat podle obecných metod, které jsou uvedeny v další části.
Podle prvního obecného postupu (postup A) lze sloučeniny obecného vzorce I připravovat alkylací sloučenin obecného vzorce II
-4CZ 281680 B6 ve kterém
R1, Q, Q' a n mají shora uvedený význam, působením sloučenin obecného vzorce III
X - Im (III), ve kterém
Im má shora uvedený význam a
X znamená skupinu -CH2L, přičemž
L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, jako atom halogenu (například atom chloru, bromu nebo jodu) nebo acyloxyskupinu (například trifluoracetyloxyskupinu nebo acetoxyskupinu), nebo sulfonyloxyskupinu (například trifluormethansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo methansulfonyloxyskupinu), a reakce se provádí v přítomnosti báze; nebo X znamená skupinu -CH2OH, a reakce se provádí v přítomnosti kyseliny při zvýšené teplotě, nebo působením chráněných derivátů sloučenin vzorce III, načež se popřípadě odstraní chránící skupiny.
Podle jednoho provedení (a) postupu (A) se reakce provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu -CH2L, a L znamená výhodně atom halogenu (například atom chloru). Tato reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako v etheru (například v dimethoxyethanu, diglymu nebo tetrahydrofuranu), v substituovaném amidu (například v dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu), v aromatickém uhlovodíku (například v toluenu), v ketonu (například v acetonu), nebo v dimethylsulfoxidu, při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 ‘C, v přítomnosti báze. Jako báze lze použít hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného), uhličitanů alkalických kovů (například uhličitanu sodného), amidů alkalických kovů (například amidu sodného), alkoxidů alkalických kovů (například terc.butoxidu draselného) nebo hydroxidů alkalických kovů (například hydroxidu sodného nebo draselného).
Podle dalšího provedení (b) postupu (A) se reakce provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu -CH20H, v přítomnosti kyseliny. Kyselinou může být například silná minerální kyselina (například chlorovodíková kyselina) nebo organická sulfonová kyselina (například p-toluensulfonová kyselina). Reakce se může provádět obvykle ve vysocevroucím polárním rozpouštědle, jako v N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylacetamidu, při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od 100 do 200 “C. Alternativně se může reakce provádět ve vodě nebo v alkoholu (například v isopropylalkoholu) při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
-5CZ 281680 B6
Podle dalšího obecného postupu (B) se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce IV
Q R1 H ve kterém
Q, Q', R1, Im a n mají shora uvedené významy, nebo solí či chráněných derivátů takových sloučenin, načež se popřípadě odstraní chránící skupiny.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce IV mohou existovat v odpovídající enol-hydrazonové formě. Cyklizace se může provádět ve vodném nebo v nevodném prostředí, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru. Pokud se používá vodného prostředí, pak může toto vodné prostředí představovat voda nebo směs vody a organického rozpouštědla jako alkoholu (například methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu), nebo etheru (například dioxanu nebo tetrahydrofuranu). Jako kyselého katalyzátoru lze používat například anorganické kyseliny, jako koncentrované chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny. V některých případech může tento kyselý katalyzátor sloužit také jako rozpouštědlo. V bezvodém reakčním prostředí, které může obsahovat jeden nebo několik alkoholů nebo etherů (například shora uvedených), karboxylových kyselin (například octové kyseliny) nebo esterů (například ethylacetát), může být kyselým katalyzátorem alternativně Lewisova kyselina, jako fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid hořečnatý. Cyklizační reakce se může obvykle provádět při teplotách od 20 do 200 ’C, výhodně při teplotách od 20 do 125 °C.
Alternativně se cyklizace podle provedení (a) postupu (B) může provádět v přítomnosti esteru polyfosforečné kyseliny v reakčním prostředí, které zahrnuje jedno nebo několik organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan, nebo směsi těchto rozpouštědel. Estery polyfosforečné kyseliny představují směs esterů, která se může připravit z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu podle metody, popsané v Reagents for Organic Synthesis (Fieser a Fieser, John Wiley and Sons, 1967).
Podle dalšího obecného postupu (C) se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce V
-6CZ 281680 B6 (V),
ve kterém
Q', Q, R1 a n mají shora uvedené významy, nebo jejich chráněných derivátů, s formamidem, při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C, a následným případným odstraněním chránících skupin.
Podle dalšího obecného postupu (D) se mohou sloučeniny obecného vzorce I přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I za použití obvyklých metod. Takové obvyklé metody zahrnují alkylaci, použití chránících skupin a případné odstranění chránících skupin.
Výraz alkylace podle obecného postupu (D) zahrnuje zavedení skupin, jako je cykloalkylalkylová skupina a alkinylová skupina. Tak například se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CH2-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, může připravit alkylaci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, za použití obvyklých postupů, například postupů, popsaných v publikované evropské patentové přihlášce č. 242 973. Reakce se mohou provádět za použití příslušného alkylačního činidla obecného vzorce R2 - Z (ve kterém R2 znamená skupinu, která má být zavedena a Z znamená odštěpitelný atom nebo odštěpitelnou skupinu), výhodně v přítomnosti báze.
Nutno uvést, že při shora zmíněných přeměnách může být potřebné nebo žádoucí chránit citlivé skupiny v molekule sloučeniny, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Tak například je nutné chránit atomy dusíku indolu nebo/a imidazolu, například arylmethylovou skupinou (například tritylovou skupinou), arylmethoxymethylovou skupinou (například fenylmethoxymethylovou skupinou), alkylovou skupinou (například terc.butylovou skupinou), alkoxymethylovou skupinou (například methoxymethylovou skupinou), acylovou skupinou (například benzyloxykarbonylovou skupinou) nebo sulfonylovou skupinou (například Ν,Ν-dimethylaminosulfonylovou skupinou nebo p-toluensulfonylovou skupinou). Znamená-li hydroxylovou skupinu, pak může být zapotřebí chránit hydroxylovou skupinu například arylmethylovou skupinou (například benzylovou skupinou nebo tritylovou skupinou).
-7CZ 281680 B6
Podle dalšího obecného postupu (E) se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 připravovat odstraněním kterékoli chránící skupiny z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I. Odstraňování chránících skupin se může provádět za použití obvyklých technik, jak se popisují například v Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greenem (John Wiley and Sons, 1981).
Tak například se může arylmethoxymethylová skupina, chránící atom dusíku, odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí). Tritylová skupina se může odštěpit kyselou hydrolýzou (například za použití zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo octové kyseliny). Alkoxyalkylová skupina se může odstranit za použití minerální kyseliny (například zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo bromovodíkové kyseliny). Acylová skupina se může odstranit hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek (například za použití bromovodíku, zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo hydroxidu sodného). Sulfonylová skupina se může rovněž odstranit alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, a N,N-dimethylaminosulfonylová skupina se může rovněž odstranit fotolýzou (například z atomu dusíku imidazolu). Arylmethylovou chránící skupinu hydroxylové skupiny lze odštěpit za kyselých podmínek (například působením zředěné kyseliny octové, bromovodíkové kyseliny nebo bromidu boritého) nebo hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku, se mohou připravovat například cyklizaci sloučenin obecného vzorce VI
Q* o
Q H ve kterém
X znamená atom vodíku nebo atom halogenu (například atom bromu nebo atom j odu).
Cyklizace se může provádět za použití metod, které jsou analogické metodám, které popsali H. Ilida a další v J. Org. Chem., 1980, 45, 2938.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená jinou skupinu než atom vodíku, se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku, obvyklými alkylačními postupy, které se popisují například v souvislosti se vzájemnými přeměnami sloučenin vzorce I shora v případě postupu (D).
-8CZ 281680 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat například reakcí sloučenin obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
X má shora uvedený význam a
Q a Q' mají význam uvedený pod vzorcem I, VIII se sloučeninami vzorce
(VIII), při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce III a jsou bud známými sloučeninami, nebo se klad analogickými metodami, jako se evropské patentové přihlášce č. 242 973 jejich chráněné deriváty mohou připravovat napřipopisují v publikované
Sloučeniny obecných vzorců IV a V se mohou připravovat například metodami, analogickými metodám, které jsou popsány v publikované evropské patentové přihlášce č. 306 323A.
Sloučeniny obecného vzorce VII a sloučenina vzorce VIII jsou bud známými sloučeninami, nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin obvyklými metodami.
Pokud je žádoucí izolovat sloučeniny podle vynálezu ve formě soli, například ve formě fyziologicky použitelné soli, pak toho lze dosáhnout reakcí sloučeniny vzorce I ve formě volné báze s příslušnou kyselinou, výhodně v ekvivalentním množství, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol (například ethanol nebo methanol), vodný alkohol (například vodný ethanol), halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan), ester (například ethylacetát ) nebo ether (například tetrahydrofuran).
-9CZ 281680 B6
Fyziologicky použitelné soli se mohou rovněž připravovat z jiných solí, včetně jiných fyziologicky použitelných solí, sloučenin vzorce I za použití obvyklých metod.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu lze získat štěpením směsi enantiomerů (například racemické směsi) za použití obvyklých činidel, jako opticky aktivní štěpící kyseliny; srov. například Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen.
Metody, popsané shora pro přípravu sloučenin podle vynálezu, lze použít pro zavedení požadovaných skupin na kterémkoli stupni vícestupňového způsobu výroby požadovaných sloučenin. Je zřejmé, že tyto metody lze kombinovat různými způsoby v případě takovýchto vícestupňových postupů. Posloupnost reakcí v případě vícestupňových postupů se má ovšem volit tak, aby používané reakční podmínky negativné nepůsobily na ty skupiny molekuly, které jsou žádoucí v konečném produktu.
Vynález je v další části ilustrován následujícími meziprodukty a následujícími příklady. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelu a velmi rychlá chromatografie (FCC) se provádí na sloupci silikagelu (Merck 9385). Rozpouštědlový systém A, používaný pro chromatografii, je představován směsí dichlormethanu, ethanolu a 0,88 roztoku amoniaku. Organické extrakty se - pokud je to uvedeno - suší síranem hořečnatým nebo síranem sodným. 1H-NMR spektra byla měřena při 250 MHz pro zředěné roztoky v perdeuterovaném dimethylsulfoxidu.
Příklady provedeni vynálezu
Meziprodukt 1
4-[(2-Fluorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon
Směs 0,98 g 2-fluoranilinu a 1,0 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 120 ’C. Ochlazená reakční směs se celkem pětkrát trituruje vždy s 50 ml absolutního etheru. Produkt se oddělí od rozpouštědla dekantací, přičemž se získá 1,495 g sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 98 až 100 ’C.
Meziprodukt 2
5,6-Dihydro-4-[(2-methylfenyl)amino]-2(1H)pyridinon
Směs 943 mg o-toluidinu a 1,0 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 30 minut na teplotu 120 °C. Získaný olejovitý roztok se ochladí, trituruje se s 30 ml etheru a produkt se oddělí od rozpouštědla dekantací. Získá se 1,74 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 158 ’C.
-10CZ 281680 B6
Meziprodukt 3
4-[(2,6-Dibromfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon
Směs 4,4 g 2,6-dibromanilinu a 2,0 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 120 °C. Potom se směs ochladí (na teplotu 0 °C) a trituruje se se 100 ml etheru, přičemž se získá pevná látka, která se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití rozpouštědlového systému A (100:8:1). Získá se 1,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 240 až 243 C.
Meziprodukt 4
4-[(2,5-Difluorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon
Směs 6,45 g 2,5-difluoranilinu a 5,66 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 6 hodin pod atmosférou dusíku. Poté se reakční směs rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se adsorbuje na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití rozpouštědlového systému A (150:8:1). Získá se 2,3 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 252 až 255 ’C.
Meziprodukt 5
3-[(2-Fluorfenyl)amino]-2-cyklohexen-l-on '10 g 2-fluoranilinu a 10 g cyklohexan-1,3-dionu se společně zahřívá po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 120 °C. Ochlazená reakční směs se trituruje s etherem a poté se zfiltruje. Získá se 14,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 116 až 118 ’C.
Meziprodukt 6
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on
2,71 g octanu médnatého se přidá k míchanému roztoku 1,4 g 4-[(2-fluorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinonu a 280 mg octanu palladnatého ve 28 ml absolutního dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 130 ’C a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá horký methanol (50 ml) a suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se třikrát promývá vždy 50 ml horkého methanolu. Spojené filtráty se odpaří, přičemž se získá 2,16 g pryžovitého produktu, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití rozpouštědlového systému A (200:10:1). Získá se 490 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 255 až 257 C.
Meziprodukt 7
2,3,4,5-Tetrahydro-6-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
2,9 g octanu médnatého se přidá k míchanému roztoku 1,5 g 5,6-dihydro-4-[(2-methylfenyl)amino[-2(lH)-pyridinonu a 230 mg
-11CZ 281680 B6 octanu palladnatého ve 40 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 130 C, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje 250 ml methanolu. Získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 360 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 300 až 302 °C.
Meziprodukt 8
6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
0,5 g 4-(2,6-dibromfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinonu se cyklizuje metodou, popsanou v případě meziproduktu 7, přičemž se získá 250 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 268 až 270 “C.
Meziprodukt 9
6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
2,24 g 4-[(2,5-difluorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinonu se cyklizuje metodou, popsanou v případě meziproduktu 6, přičemž se získá 900 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 221 až 223 ’C.
Meziprodukt 10
8-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on
14,8 g 3-[(2-fluorfenyl)amino]-2-cyklohexen-l-onu, 1 g octanu palladnatého a 29,5 g octanu mědnatého se společně zahřívá ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku na teplotu 140 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 10,1 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 222 až 224 ’C.
Meziprodukt 11
2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
Směs 7,6 g 2-(fenylmethoxy)anilinu a 4,5 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 3 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 120 ’C. Směs se potom ochladí a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 5,4 g pevné látky. Tato pevná látka se dále zpracuje postupem, popsaným v případě meziproduktu 7, přičemž se získá 4,0 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 182 až 185 ’C.
-12CZ 281680 B6
Meziprodukt 12
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
196 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchané suspenzi 500 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml absolutního dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se roztok ochladí na 0 ’C a přidá se k němu 0,153 ml methyljodidu. Po 15-minutovém míchání se suspenze vylije do 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 25 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 530 mg pevné látky, která se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (250:10:1) jako elučního činidla. Získá se 130 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 242 ’C.
Meziprodukt 13
2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-on
140 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchanému roztoku 350 mg 2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl-XH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 15 ml absolutního dimethylformamidu při teplotě 21 °C pod atmosférou dusíku. Po 15 minutách se roztok ochladí na teplotu 0 ’C a po kapkách se k němu přidá 1,14 ml 10% (objem/objem) roztoku methyljodidu v dimethylformamidu. Po 10 minutách se přidá 100 ml vody a směs se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, poté se odpaří a vzniklá pevná látka se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 80:1 jako elučního činidla. Získá se 190 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 298 až 300 ’C.
Meziprodukty 14 a 15 se připraví podobným způsobem jako meziprodukt 13, tj. methylací odpovídáj ícího 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu za použití hydridu sodného a methyljodidu v dimethylformamidu.
Meziprodukt 14
6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-on
Methylací 200 mg 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se získá 80 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 212 až 214 ’C.
Meziprodukt 15
6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido(4,3-b]-indol-1-on
Methylací 900 mg 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se získá 110 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 226 až 229 ’C. (Jako elučního činidla při velmi rychlé chromatografii bylo použito systému A (150:8:1)).
-13CZ 281680 B6
Meziprodukt 16
8-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on
K suspenzi 1,15 g hydridu sodného (80% disperze v oleji) v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 6,5 g 8-fluor-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá 4,1 ml methyljodidu a směs se míchá 3 hodiny. Směs se poté vylije do 300 ml solanky a extrahuje se dvakrát 300 ml etheru. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 5,77 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 126 až 128 °C.
Meziprodukt 17
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-6-(fenylmethoxy)-IH-pyrido[4,3-b]-indol-l-on
2,0 g 2,3,4,5-tetrahydro—6-(fenylmethoxy)-1H—pyrido[4,3-b]indol-l-onu se methyluje postupem podle metody, popsané v případě meziproduktu 12, přičemž se získá 950 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 199 až 201 ’C (jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii se používá systému A (100:8:1)).
Meziprodukt 18
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
800 mg 6—fluor-2,3,4,5—tetrahydro—1H—pyrido[4,3—b]indol-1— -onu se alkyluje 0,55 ml benzylchlormethyletheru za použití metody, která byla popsána v případě meziproduktu 12. Získá se 220 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 130 až 132 ’C. (Jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii se používá systému A (300:10:1)).
Meziprodukt 19
2,3,4,5-Tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-5-[(fenylmethoxyJmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
1,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se alkyluje benzylchlormethyletherem (0,86 ml) za použití metody, popsané v případě meziproduktu 13. Získá se 600 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 188 až 190 ’C. (Jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii se používá systému A (100:8:1)).
Meziprodukt 20
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
-14CZ 281680 B6
K míchanému roztoku 1,006 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-bJindol-l-onu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 333 mg hydridu sodného (73,2% disperze v oleji) a směs se míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Potom se přidá 663 mg isopropylbromidu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom 12 hodin při teplotě 50 ’C. Poté se přidá další část, tj. 150 mg isopropylbromidu a reakční směs se poté míchá asi 60 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě 50 “C. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se ke 300 ml vody. Směs se poté extrahuje třikrát 200 ml dichlormethanu, extrakt se adsorbuje na silikagelu, a produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (150:8:1) jako elučního činidla. Získá se 240 mg pevné látky, která se trituruje s etherem, přičemž se získá 130 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 183 až 184 ’C.
Meziprodukt 21
5-(Cyklopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
K míchanému roztoku 1,023 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 331 mg hydridu sodného (73,2% disperze v oleji) a směs se míchá 30 minut pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Potom se v průběhu 15 minut přidá roztok 893 mg cyklopentylmethyl (methylsulfoná tu) ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a v míchání se pokračuje po dobu 5 dnů. Poté se přidá 20 ml vody a reakční směs se poté zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a 1 ml methanolu a výsledný roztok se promyje třikrát 100 ml nasyceného roztok chloridu sodného a poté se adsorbuje na silikagelu. Čištění metodou velmi rychlé chromatografie se provádí za použití systému A (150:8:1) jako elučního činidla, přičemž se získá 283 mg pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu. Takto se získá 237 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 175 až 176 ’C.
Meziprodukt 22
8-Fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on-oxim
Směs 3,0 g 8-fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu a 2,92 g hydrochloridu hydroxylaminu v asi 35 ml pyridinu se zahřívá 3 hodiny na teplotu 60 C. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a poté se vysuší azeotropickou destilací s toluenem (dvakrát 10 ml). Zbytek se smísí s přídavkem 125 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A 100:8:1):Rf=0,66.
Meziprodukt 23
7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazepino[4,3-b]indol-l(2H)-on
-15CZ 281680 B6
Směs 1,8 g 8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on-oximu a asi 20 ml polyfosforečné kyseliny ve 30 ml dioxanu se míchá pod atmosférou dusíku 1 hodinu při teplotě 100 až 110 ’C. Po ochlazení se reakční směs vylije do 1 litru ledové vody a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se vyjme methanolem a získaný roztok se adsorbuje na silikagelu. Čištění metodou velmi rychlé chromatografie se provádí za použití systému A (200:8:1) jako elučního činidla. Získá se 850 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 233 až 235 “C.
Meziprodukt 24
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3,-b]indol-6-karbonitril
Směs 1,1 g 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu a 1,0 g kyanidu mědného ve 30 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidonu se zahřívá 24 hodin na teplotu 180 C. Směs se poté vylije na asi 500 ml ledu a 20 g chloridu železitého a směs se míchá 1 hodinu. Poté se směs extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 300 ml vody a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje 250 ml hexanu a poté se smési etheru a hexanu v poměru 50:50 (100 ml) a konečně se trituruje 160 ml etheru. Získá se 620 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 230 až 231 ’C.
Meziprodukt 25
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-5-[(fenylmethoxy)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchanému roztoku 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu (190 mg) v 10 ml absolutního dimethoxyethanu. Směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 50 ’C a poté se k ní přidá 261 mg 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-1H-imidazolu a v míchání se pokračuje 18 hodin pod atmosférou dusíku. Poté se k reakční směsi přidají 2 ml vody a 2 ml octové kyseliny a roztok se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se získaný reakční roztok vylije do 50 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se třikrát extrakce vždy 25 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 750 mg oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (200:10:1) jako elučního činidla. Získá se 188 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (systém A (200:10:1)): Rf = 0,33.
Meziprodukt 26
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-methyl-l-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]methyl}-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
Roztok 0,625 g trifenylmethylchloridu v 10 ml absolutního
-16CZ 281680 B6 dimethylformamidu se přikape k míchanému roztoku 530 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu, který obsahuje 0,25 g triethylaminu. Reakční směs se potom míchá 20 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá k 500 ml vody a provede se extrakce třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 300 ml vody, vysuší se a adsorbují se na silikagelu. Čištění metodou velmi rychlé chromatograf ie se provádí za použití systému A (150:8:1) jako elučního činidla. Získá se 509 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 252 až 253 ’C.
Meziprodukt 27
2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-(fenylmethoxy)-5-[(fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on
500 mg 2,3,4,5-tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-5-[(fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se nechá reagovat s 671 mg 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-IH-imidazolu podle metody, popsané v případě meziproduktu 25, přičemž se získá 340 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 170 až 172 ’C. Jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografií bylo použito systému A (100:8:1).
Meziprodukt 28
4-Amino-5,6-dihydro-l-[(5-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-2(1H)-pyridinon
K roztoku 1,0 g 5,6-dihydro-4-methoxy-l-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2(lH)-pyridinonu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,3 ml chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 ’C. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml methanolu, získaný roztok se adsorbuje na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatograf ie za použití systému A (50:8:1) jako elučního činidla. Získá se 286 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 268 až 271 ’C.
Meziprodukt 29
4-[2-(2-Fluorfenyl)-2-methylhydrazin]-5,6-dihydro-l-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2(1H)-pyridinon
Směs 57 mg l-(2-fluorfenyl)-1-methylhydrazinu a 70 mg 4-amino-5,6-dihydro-l-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2(1H)-pyridinonu ve 3 ml absolutního ethanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom 20 hodin při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (75:10:1) jako elučního činidla. Získá se 85 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A (200:10:1)): Rf = 0,27.
-17CZ 281680 B6
Meziprodukt 30
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(4-methyloxazol-5-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
167 mg hydridu sodného (73% disperze v oleji) se přidá k míchané suspenzi 500 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu ve 150 ml absolutního dimethoxyethanu a suspenze se míchá při teplotě 60 ’C pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin. Potom se přidá 440 mg 5-chlormethyl-4-methyloxazolu a směs se míchá přes noc při teplotě 60 ’C. Poté se přidá další podíl, tj. 84 mg hydridu sodného (73% disperze v oleji) a směs se míchá 3 hodiny a potom se ochladí na teplotu 0 ’C. Poté se přidá 200 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 550 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 158 až 161 ’C.
Meziprodukt 31
Fenylmethy1-4-[(6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]-5-methyl-lH-imidazol-l-karboxylát
Roztok 0,47 ml benzylchlormravenčanu v 1 ml dichlormethanu se přidá k míchanému roztoku 496 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-onu a 0,67 ml triethylaminu v 50 ml absolutního dichlormethanu při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku a potom se směs míchá přes noc. Ochlazená reakční směs se potom přidá k 2N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a poté se směs dvakrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatograf ie za použití systému A (200:8:2) jako elučního činidla. Získá se 442 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje z horkého ethylacetátu a výsledná pevná látka se trituruje s etherem. Získá se krystalická pevná látka o teplotě tání 126 až 128 ’C.
Příklad 1
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchané suspenzi 115 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 7,5 ml dimethoxyethanu (absolutního) pod atmosférou dusíku. Směs se zahřívá na teplotu 50 ’C po dobu 6 hodin a potom se k ní přidá 236 mg 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-lH-imidazolu. V míchání reakční směsi se pokračuje 18 hodin při teplotě 50 C. Potom se přidá 1,25 ml vody a 1,25 ml kyseliny octové a roztok se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije do 40 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se třikrát extrakce
-18CZ 281680 B6 vždy 20 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá 375 mg pevné látky, která se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (200:10:1) jako elučního činidla. Získá se 147 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Tato báze se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá roztok 55 g meleinové kyseliny v 0,5 ml absolutního ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se 3-krát trituruje vždy s 5 ml absolutního etheru. Získá se 185 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 178 až 180 C.
Analýza pro C17H17FN4O.C4H4O4:
nalezeno: 59,0 % C, 5,0 % H, 12,85 % N;
vypočteno: 58,9 % C, 4,9 % H, 13,1 % N.
Sloučeniny uvedené v příkladech 2 až 9 se připravují podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, tj. reakcí příslušného laktamu s 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-(trifenylmethyl)-lH-imidazolem (který je označován dále jako sloučenina X) v dimethoxyethanu za přítomnosti hydridu sodného. Odstranění chránících skupin se provádí za použití octové kyseliny a vody, pozdější zalkalizování roztoku se provádí spíše 2N roztokem hydroxidu sodného než 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazický roztok se potom extrahuje dichlormethanem (nebo ethylacetátem v případě příkladů 4 a 8), a spojené vysušené extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Čištění zbytku se provádí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A [příklady 2, 4, 5, 8 a 9 (150:8:1) a příklady 2, 6 a 7 (100:8:1)] jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získává ve formě volné báze. Maleát se připravuje způsobem, popsaným v příkladu 1 s tím, že se místo ethanolu použije methanolu jako rozpouštědla pro překrystalování a směs se zahřívá na parní lázni po dobu 10 minut. Produkt se získá z tohoto methanolického roztoku bud odpařením k suchu za sníženého tlaku a následující triturací výsledného zbytku s etherem (příklady 3 a 6). nebo překrystalováním zbytku ze směsi methanolu a etheru (příklad 7), nebo se produkt přesráží z methanolického roztoku přidáním etheru (srov. příklady 2, 4, 5, 8 a 9).
Příklad 2
2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-on-maleát
Reakcí 150 mg 2,3,4,5-tetrahydro-5,6-dimethyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 260 mg sloučeniny X se získá 120 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě volné báze. Převedením na maleát se získá 110 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Chromatografie na tenké
vrstvě (systém A, 150:8:1) : Rf = o,: 3.
1H-NMR spektrum (S): 2,35 (3H, S) , 2,75 (3H, s) , 3,08 (2H, t)
3,64 (2H, t) , 3,93 (3H, s) , 4,62 (2H, s)
6,07 (2H, S) , 6,90 (1H, šd), 7,01 (1H, t)
7,88 (1H, šd), 8,73 (1H, šs).
-19CZ 281680 B6
Příklad 3
6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Reakcí 140 mg 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido -[4,3-b]indol-l-onu s 280 mg sloučeniny X se získá 130 mg vodné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Převedením volné báze na maleát se získá 170 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 155 °C.
Analýza pro C17H17BrN4O.C4H4o4.0,79 H2O:
vypočteno: 50,1 % C, 4,5 % H, 11,1 % N;
nalezeno: 50,1 % C, 4,4 % H, 10,7 % N.
Analýza vody: nalezeno 2,86 % (hmotnost/hmotnost) = 0,79 mol H2O.
Příklad 4
6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Reakcí 1,0 g 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 1,7 g sloučeniny X se získá 846 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Převedením na maleát se získá 920 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 206 až 208 ’C.
Analýza pro: C17H16N4O‘C4H4°4: vypočteno: 56,5 % C, 4,5 % H, 12,6 % N;
nalezeno: 56,1 % C, 4,6 % H, 12,6 % N.
Příklad 5
7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]azepino[4,3-b]indol-1(2H)-on-maleát
Reakcí 850 mg 7-fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazepino[4,3-b]indol-1(2H)-onu s 1,64 g sloučeniny X se získá 358 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Převedením na maleát se získá 383 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 143 až 145 ’C.
Analýza pro: C18H19N4OF.C4H4O4.0,296 H2O:
vypočteno: 59,0 % C, 5,3 % H, 12,5 % N;
nalezeno: 59,2 % C, 5,6 % H, 12,5 % N.
Analýza vody: nalezeno 1,19 % (hmotnost/hmotnost)) 0,296 mol H2O.
-20CZ 281680 B6
Příklad 6
2,3,4,5-Tetrahydro-5-metyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-6— (fenylmethoxy)-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Reakcí 900 mg 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 1,6 g sloučeniny X se získá 800 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. 90 mg volné báze se nechá reagovat s male inovou kyselinou, přičemž se získá 90 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 158 až 160 ’C. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 100:8:1): Rf = 0,2.
Příklad 7
2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl] -l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-karbonitril-maleát
Reakcí 550 mg 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-karbonitrilu s 1,3 g sloučeniny se získá 410 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. 100 mg z této volné báze se převede působením kyseliny maleinové na 50 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 100:8:1): Rf = 0,2.
Analýza pro C18H17N50,C4H4°4: vypočteno: 60,7 % C, 4,9 % H, 16,0 % N;
nalezeno: 60,4 % C, 4,8 % H, 15,6 % N.
Příklad 8
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Reakcí 130 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro~5-(l-methylethyl)~ -lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 295 mg sloučeniny X se získá 69 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. 66 mg z této volné báze se nechá reagovat s maleinovou kyselinou, přičemž se získá 79 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 187 ’C.
Analýza pro C19H21FN4°-C4H4°4: vypočteno: 60,5 % C, 5,5 % H, 12,3 % N;
nalezeno: 60,2 % C, 5,6 % H, 12,0 % N.
Příklad 9
5-(CyklopentyImethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Reakcí 222 mg 5-(cyklopentyImethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 317 mg sloučeniny X se získá 100 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Převedením na maleát se získá 85 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 164 až 166 ’C.
-21CZ 281680 B6
Analýza pro C22H25FN4°'C4H4°4: vypočteno: 62,9 % C, 5,9 % H, 11,3 % N; nalezeno: 62,5 % C, 5,9 % H, 11,0 % N.
Příklad 10
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-5-(2-propinyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát metodou velmi A (100:8:1) jako
K míchanému roztoku 228 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5~ -methyl-1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu ve 40 ml absolutního acetonu a 116 mg bezvodého uhličitanu draselného se přidá 1 ml 10% roztoku (objem/objem) propargylbromidu v absolutním acetonu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se nadbytek acetonu odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml vody a spojené vodné extrakty se promyjí 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml vody, 10 ml ledové kyseliny octové a 15 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazený roztok se potom zalkalizuje asi 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se rychlé chromatografie za použití systému elučního činidla, přičemž se báze sloučeniny, uvedené v názvu. Tato báze se málním množství horkého absolutního methanolu a dá 32 mg kyseliny maleinové. Roztok se zahřívá získá 95 mg volné rozpustí v minik roztoku se přia potom se nechá ochladit. Přídavkem etheru se vysráží v názvu, o teplotě tání 123 až 124 ’C.
mg sloučeniny, uvedené
Analýza pro C19H17FN4°-C4H4°4: vypočteno: 61,1 % C, 4,7 % H, 12,4 % N; nalezeno: 60,9 % C, 4,7 % H, 12,0 % N.
Příklad 11
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát
Roztok 175 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-5-(fenylmethoxymethyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-onu v 10 ml absolutního ethanolu a 2,5 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (50% vodná pasta; 45 mg) ve 2 ml absolutního ethanolu po dobu 20 hodin. Potom se přidá dalších 45 mg katalyzátoru a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Na zbytek se působí 50 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce dichlormethanem celkem třikrát vždy 25 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 130 mg oleje, který se čistí metodou velmi
-22CZ 281680 B6 rychlé chromatografie za použití systému A (150:10:1) jako elučního činidla, přičemž se získá 102 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Tato báze se rozpustí v asi 2 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá roztok 42 mg maleinové kyseliny v 0,5 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje celkem pětkrát vždy s 5 ml absolutního etheru. Získá se 120mmg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 186 až 188 ’C.
Analýza pro C16H15FN4°-C4H4°4: vypočteno: 58,0 % C, 4,6 % H, 13,5 % N;
nalezeno: 57,8 % C, 4,7 % H, 13,2 % N.
Příklad 12
2,3,4,5-Tetrahydro-6-hydroxy-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-1-on-maleát
Roztok 600 mg 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-(fenylmethoxy)-5-[(fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 80 ml absolutního ethanolu a 4 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 10% palladia na uhlí (50% vodná pasta, 100 mg) jako katalyzátoru po dobu 24 hodin. Směs se potom zflitru je a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá asi 150 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zfiltruje. Odfiltrovaná pevná látka se potom promyje asi 100 ml vody, rozpustí se ve 200 ml ethanolu a získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 320 mg pevné látky, která se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 100 mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. Roztok 100 mg volné báze ve 20 ml methanolu se smísí s přídavkem 39 mg maleinové kyseliny. Získaný roztok se zahřívá 10 minut na parní lázni a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá asi 80 ml etheru. Získá se 100 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 130 'C.
Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 100:8:1) (dvojnásobná eluce): Rf = 0,3.
Příklad 13
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-hydrochlorid
Roztok 260 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml methanolu se nechá reagovat s etherickým chlorovodíkem a směs se potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s 15 ml etheru, přičemž se získá 230 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 275 až 278 °C.
Analýza pro C17H17FN4O.HC1.0,75 H2O:
-23CZ 281680 B6 vypočteno: 56,3 % C, 5,4 % H, 15,4 % N; nalezeno: 55,8 % C, 5,3 % H, 15,2 % N.
Příklad 14
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-benzoát
Roztok 170 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml methanolu se nechá reagovat s 66 mg benzoové kyseliny. Poté se přidá asi 20 ml etheru a vyloučená pevná látka se odfiltruje, přičemž se získá 220 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 169 až 171 ’C.
Analýza pro C17H17FN4O.C7H6O2:
vypočteno: 66,3 % C, 5,3 % H, 12,9 % N;
nalezeno: 66,3 % C, 5,4 % H, 12,8 % N.
Příklad 15
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
K roztoku 100 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml N-methylpyrrolidinonu se přidá 17 mg monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny a 37 mg hydrochloridu 3-hydroxymethyl-5-methylimidazolu. Směs se potom zahřívá na teplotu 125 ’C po dobu 18 hodin a během této doby se přidají 3 další podíly hydrochloridu 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu (37 mg) po 1, 2 a 3 hodinách. Roztok se potom vylije do 100 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje celkem třikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se zahustí za sníženého tlaku a N-methylpyrrolidinon se oddestiluje při 100 °C. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (200:8:1) jako elučního činidla. Získá se 100 mg sloučeniny, uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, ^H-NMR spektrum (δ): 2,36 (3H, s), 3,12
3,90 (3H, s), 4,66
6,95 - 7,2 (2H, m), s) .
100:8:1): Rf (2H, t), 3,67 (2H, s), 6,07
7,80 (1H, d),
0,3 (2H, (2H,
8,80
t) , s) , (1H,
Příklad 16
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl-lH-pyrido]4,3-b]indol-l-on
K 65 mg 4-[2-(2-fluorfenyl)-2-methylhydrazino]-5,6-dihydro-l-((5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-2(lH)-pyridinonu se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se ponechá v klidu po dobu 5 minut. Roztok se potom zneutralizuje přidáním 30 ml 8%
-24CZ 281680 B6 roztoku hydrogenuhlióitanu sodného a třikrát se extrahuje vždy 15 ml směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 5:1. Spojené vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá 52 mg oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (200:10:1) jako elučního činidla. Získají se 3 mg sloučeniny, uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 200:10:1): Rf = 0,28.
Data XH-NMR spektra, získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěna pro produkt z příkladu 15.
Příklad 17
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on
Směs 180 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(4-methyloxazol-5-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu a 20 ml formamidu se zahřívá 18 hodin na teplotu 180 C. Roztok se poté ochladí na teplotu 0 ’C, zředí se 100 ml vody a extrahuje se třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se zahustí za sníženého tlaku a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 110 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 230 až 233 ’C.
Data XH-NMR spektra, získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěna pro produkt z příkladu 15.
Příklad 18
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
K míchanému roztoku 100 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-methyl-1-(trifenyImethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 15 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 10,5 mg hydridu sodného (73,2% disperze v oleji) a smés se míchá 20 minut pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Potom se přidá 1 ml methyljodidu [2,3% (objem/objem) roztok v absolutním dimethylformamidu] a roztok se míchá dalších 20 minut. K reakční směsi se potom přidá 100 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku až do vzniku pevného produktu. Pevný produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrof uranu, 10 ml vody a 10 ml ledové kyseliny octové a roztok se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbylý roztok se přidá k 2N roztoku hydroxidu sodného (pH 14) a provede se extrakce celkem třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatograf ie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 45 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 234 až 235 *C.
-25CZ 281680 B6
Data ^-H-NMR spektra, získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěna pro produkt z příkladu 15.
Příklad 19
6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-on
Roztok 100 mg fenylmethyl-4-[(6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]-5-methyl-lH-imidazol-l-karboxylátu ve 20 ml ethanolu a 10 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se zahřívá 10 minut na parní lázni. Ochlazená reakční směs se potom přidá k 5 ml vody a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se dvakrát extrahuje vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, přičemž se získá 50 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 232 až 233 ’C.
Data ^H-NMR spektra, získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěna pro produkt z příkladu 15.
Následující příklady ilustrují farmaceutický přípravek podle vynálezu, který obsahuje jako účinnou složku 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methy1-2-[(5-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on. Podobným způsobem lze k přípravě farmaceutického přípravku použít fyziologicky použitelné soli nebo/a solváty této sloučeniny nebo/a jiné sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli nebo/a solváty.
Tablety pro perorální aplikaci
Tablety se mohou připravovat obvyklými metodami, jako přímým stlačením směsi jednotlivých složek, nebo granulací zvlhčené směsi jednotlivých složek.
Tablety se mohou opatřovat vrstvou filmu za použití vhodného filmotvorného materiálu, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, a za použití standardních metod. Alternativně se mohou tablety povlékat cukerným roztokem.
Složení tablet pro přímé stlačení mg/tableta účinná složka 1,00 bezvodá laktóza (USNF) 79,00 mikrokrystalická celulóza (USNF) 19,55 hořečnatá sůl kyseliny stearové (BP) 0,45 hmotnost vylisované tablety 90,00 mg
-26CZ 281680 B6
Aktivní složka se proseje sítem (0,246 mm), smísí se s bezvodou laktózou, mikrokrystalickou celulózou a horečnatou solí kyseliny stearové. Výsledná směs se na tabletovacím stroji slisuje do tablet o průměru 5,5 mm.
Tablety s jiným obsahem účinné složky se mohou připravovat analogickým způsobem s tím, že se změní vzájemný poměr účinné složky vůči laktóze, nebo se změní hmotnost vylisované tablety.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tricyklické laktamy obecného vzorce I ve kterém
    Im znamená imidazolylovou skupinu vzorce
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CH2-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n znamená číslo 2 nebo 3,
    Q znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a
    -27CZ 281680 B6
    Q' znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.
  2. 2. Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku l, v nichž
    Ř1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, prop-2-inylovou skupinu nebo cyklopentylmethylovou skupinu, Q znamená atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu, Q’ znamená atom vodíku, a n znamená číslo 2.
  3. 3. Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku 1, kterými j sou 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on a jeho fyziologicky použitelné soli a jeho solváty.
  4. 4. Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny, zahrnující 1,2,3,4,5-tetrahydro-5,6-dimethyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on,
    6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4 ,3-b/indol-l-on,
    6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-5-(2-propinyl)-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on,
    2,3,4,5-tetrahydro-5-methy1-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/- l-oxo-pyrido/4,3-b/indol-6-karbonitril,
    6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-l-on, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.
  5. 5. Způsob výroby tricyklických laktamů obecného vzorce I, definovaného v kterémkoli z nároků 1 až 4, nebo jejich fyziologicky použitelných solí nebo jejich solvátů, vyznačuj ící se tím, že se
    A) alkyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    Q', Q, R1 a n mají shora uvedený význam, působením sloučeniny obecného vzorce III
    -28CZ 281680 B6
    X - Im (III), nebo působením chráněného derivátu této sloučeniny, přičemž
    X znamená skupinu -CH2L, kde L znamená odštěpítelnou skupinu nebo odštěpitelný atom, a reakce se provádí v přítomnosti báze, nebo
    X znamená skupinu -CH20H a reakce se provádí v přítomnosti kyseliny při teplotě 80 až 200 *C, načež se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se
    B) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV (IV), nebo sůl nebo chráněný derivát této sloučeniny, přičemž
    Q, Q', R , n a Im maj i význam uvedený v nároku 1, načež se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se
    C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V nebo chráněný derivát této sloučeniny, přičemž
    -29CZ 281680 B6
    Q, Q', R1 a n mají významy uvedené v nároku 1, s formamidem, načež se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se
    D) sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu vzorce I za použiti obvyklých metod, nebo se
    E) odstraní chránící skupina či chránící skupiny z chráněné formy sloučeniny vzorce X, a jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě směsi enantiomerů, pak se popřípadě tato směs štěpí za vzniku žádaného enantiomerů nebo/a jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, pak se popřípadě volná báze převede na sůl.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro léčení stavů, které se mohou zlepšit antagonizováním 5-HT3-receptorů, vyznačuj i c i se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, definovanou v nároku 1, nebo její fyziologicky použitelnou sůl nebo její solvát společné s alespoň jednou fyziologicky použitelnou nosnou látkou nebo pomocnou látkou.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 ve formě, upravené pro perorální nebo parenterální aplikaci.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on nebo jeho fyziologicky použitelnou sůl nebo jeho solvát.
CS90474A 1990-02-01 1990-02-01 Tricyclic lactams, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ47490A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS90474A CZ47490A3 (en) 1990-02-01 1990-02-01 Tricyclic lactams, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS90474A CZ47490A3 (en) 1990-02-01 1990-02-01 Tricyclic lactams, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ281680B6 true CZ281680B6 (cs) 1996-12-11
CZ47490A3 CZ47490A3 (en) 1996-12-11

Family

ID=5336899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS90474A CZ47490A3 (en) 1990-02-01 1990-02-01 Tricyclic lactams, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ47490A3 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ47490A3 (en) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169922B1 (da) Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
US4997831A (en) Lactam derivatives
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US4725615A (en) Carbazole derivatives and their use as 5HT-induced antagonists
CZ404491A3 (en) Lactam derivatives
US4985422A (en) Lactam derivatives
SK404391A3 (en) 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents
US5045545A (en) [(Imidazol-4(and 5)-yl)methyl] tetracyclic ketones having 5-HT3 antagonist activity
EP0385722B1 (en) Tricyclic lactam derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL115236A (en) 2-£DIHYDRO-2-(THI) OXOBENZAZOLYL-ALKYL| TETRAHYDROPYRIDO- £3, 4-b| AND £4, 3-b| INDOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
HU207078B (en) Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SK1292000A3 (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy
EP0725068A1 (en) Indole derivative
US5360800A (en) Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
US4939144A (en) Tricyclic ketone derivatives as 5-HT antagonists
CZ281680B6 (cs) Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
RU2067980C1 (ru) Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
DK170506B1 (da) Pyrido- og azepino-indolforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende dem samt anvendelse af forbindelserne
CA2011107A1 (en) Lactam derivatives
HU204049B (en) Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU199142B (en) Process for producing tricyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DD291765A5 (de) Verfahren zur herstellung von lactamderivaten