FI89484B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89484B FI89484B FI884049A FI884049A FI89484B FI 89484 B FI89484 B FI 89484B FI 884049 A FI884049 A FI 884049A FI 884049 A FI884049 A FI 884049A FI 89484 B FI89484 B FI 89484B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- pyrido
- indol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- LHVTTXNFFKRCFI-UHFFFAOYSA-N 6H-azepino[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1(N=CC=CC=2NC=3C=CC=CC=3C=21)=O LHVTTXNFFKRCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- QNOYFRGBFHEZDK-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC2=C3C=CC=CC3=NC21)CC4=CN=CN4 Chemical compound C1CN(CC2=C3C=CC=CC3=NC21)CC4=CN=CN4 QNOYFRGBFHEZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 213
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 claims 1
- JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- -1 prop-2-enyl Chemical group 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 32
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 28
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound CC1=C(CCl)N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHHFSTCSFJWTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 3
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJKKXAFDOWIQI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n,5-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=NC(CCl)=C1C DGJKKXAFDOWIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXOVPJWOAZQOHI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(CCl)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C OXOVPJWOAZQOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZGVDQPSCBOBDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(CO)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C RZGVDQPSCBOBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYOGCJNAPXFIY-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-n,n-dimethyl-5-propylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CCCC1=C(C=O)N=CN1S(=O)(=O)N(C)C PMYOGCJNAPXFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)NCC2 GLHMAFAXJJECMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CCNC(=O)C1 RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N (1-tritylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DVQYFYUODSFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTHVDSYBNXUCPJ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-cyclopentyl-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C3CCCC3)CC2)=O)=C1C ZTHVDSYBNXUCPJ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PBEUMTWYLAGXEX-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-4-(2-methyl-2-phenylhydrazinyl)-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)NC(CC1)=CC(=O)N1CC=1N=CNC=1C PBEUMTWYLAGXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCQSQGMGBIKRP-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]piperidine-2,4-dione Chemical compound N1=CNC(CN2C(CC(=O)CC2)=O)=C1C PNCQSQGMGBIKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNBOGDIGQGMHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-4,4a,5,9b-tetrahydro-3H-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound CC1=C(N=CN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CN1C(C2C(NC=3C=CC=CC2=3)CC1)=O MHNBOGDIGQGMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRMSUNJKHZGPW-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(methoxymethyl)-5-methylimidazol-4-yl]methyl]-5-methyl-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound COCN1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C ZJRMSUNJKHZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLMOORTNOTZCO-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1I WSLMOORTNOTZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZHIDLFGPDBGBLX-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2,3,4,4a-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2N=2)C=2C(=O)CC1CC1=NC=CN1 ZHIDLFGPDBGBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(CCl)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ADCUCAMWCWNHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQIOWCWDLZUJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(3-iodo-1-methylindol-2-yl)ethylamino]methyl]-n,n,5-trimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=NC(CNCCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2I)C)=C1C JWQIOWCWDLZUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYOAXVRVDNQPV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-[(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(OC)=CC(=O)N1CC1=C(C)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 KUYOAXVRVDNQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLSUROOFACDBW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dihydro-1h-pyridin-6-one Chemical compound COC1=CC(=O)NCC1 UTLSUROOFACDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTCFYSYEZIRIM-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=COC=1CCl DUTCFYSYEZIRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRDRAUKLDOVIH-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopentylmethyl)-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)CC3CCCC3)CC2)=O)=C1C XZRDRAUKLDOVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKONBGHYUPYPDL-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound N1=CNC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C3CCCC3)CC2)=O)=C1C QKONBGHYUPYPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- CEMLEXILBQLXAX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound N1C=NC(CN2C(C=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3C=C2)=O)=C1C CEMLEXILBQLXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHLGJBTMKMCPV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1N(C)C1=CC=CC=C12 RHHLGJBTMKMCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNFZJVLXZKXAJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2C1C(=O)NCC2 DTNFZJVLXZKXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBEPQIWKQBNTQW-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CN1C2=C(C=3C=CC=CC13)C(NCC2)=O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C2(CCCC2)CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(N(CC1)CC=1N=CNC1C)=O Chemical compound C1(CCCC1)CN1C2=C(C=3C=CC=CC13)C(NCC2)=O.C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C2(CCCC2)CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(N(CC1)CC=1N=CNC1C)=O RBEPQIWKQBNTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOQAWJBNKZQNR-UHFFFAOYSA-N C1(NCCC=2NC=3C=CC=CC3C21)=O.C2(CCCC2)CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(NCC1)=O Chemical compound C1(NCCC=2NC=3C=CC=CC3C21)=O.C2(CCCC2)CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(NCC1)=O PPOQAWJBNKZQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDSOYCUCDXFMN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C3=CN(C=CC3=N2)CC4=CN=CN4 Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=CN(C=CC3=N2)CC4=CN=CN4 VEDSOYCUCDXFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QZAOCGWNEVZQKY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)CN2C=CC3=C(C2=O)C4=CC=CC=C4N3C(C5=CC=CC=C5)OC Chemical compound CC1=C(N=CN1)CN2C=CC3=C(C2=O)C4=CC=CC=C4N3C(C5=CC=CC=C5)OC QZAOCGWNEVZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOQJEPJXPFWHJ-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C3=CC=CC=C31)C(=O)N(C=C2)CC4=CN(C=N4)C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7 Chemical compound CN1C2=C(C3=CC=CC=C31)C(=O)N(C=C2)CC4=CN(C=N4)C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7 SAOQJEPJXPFWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMXOACVEMJYEC-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=3C=CC=CC13)C(CC2)=O.CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(CC1)=NO Chemical compound CN1C2=C(C=3C=CC=CC13)C(CC2)=O.CN2C1=C(C=3C=CC=CC23)C(CC1)=NO XFMXOACVEMJYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- SZWPFJFILJVMQS-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methyl-4-[(5-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)N=CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SZWPFJFILJVMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCC1 KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- DPHAUVNCHJVBKA-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1C=CN=C1 DPHAUVNCHJVBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- VYTGQXRZQNZIRX-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-2-[(5-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]imidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C(C)=CN=C1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VYTGQXRZQNZIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZIBACELZNVJG-UHFFFAOYSA-N n-(9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=NO)CCC2 RNZIBACELZNVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)N=CC=C3N=C21 ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 89484
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido(4,3-b)indoli- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-[(imidazol-4-yl)metyl]pyri-do(4,3-b)indol- och azepino-[4,3-b]indol-1-oner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido-(4,3-b)indoli- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja, joilla on yleiskaava (I)
O
Π—(i> %/A NJ— (CH2,n jossa R·^ on vetyatomi tai seuraavista valittu ryhmä: C^.galkyyli, C3_6alkenyyli, C3_iQalkynyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_7sykloalkyyliC1_4alkyyli, fenyyliC1_3alkyyli, fenyy1imetok-simetyyli, -CONR^R® tai -SC^R^ (jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C^_galkyy-li, edellyttäen että R~> ei ole vetyatomi, kun R·^ on ryhmä -so2R5); R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai C^.galkyy-liryhmä, n on 2 tai 3; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja soivaatteja.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja sen tyyppi- 2 89484 sissä 5-HT-reseptoreissa, jotka sijaitsevat primääristen tuojahermojen terminaaleilla. Tämän tyyppisiä reseptoreita kutsutaan S-HTj-reseptoreiksi ja niitä on mukana myös keskushermosto järjestelmässä . 5-hydroksitryptamiinia esiintyy laajalti keskushermostojärjestelmän neuronaalisissa johtoradoissa. Näiden 5-HT-pitoisten johtoratojen häiriön tiedetään muuttavan käyttäytymisoireistoa kuten mielialaa, psykomotorista aktiivisuutta, ruokahalua ja muistia.
Jo aikaisemmin on kuvattu yhdisteitä, joilla on antagonistinen aktiivisuus ö-HTj-reseptorei1 la.
Siten esim. julkaistussa UK-patenttijulkaisussa No. 2153821A ja julkaistuissa eurooppalaisissa patenttijulkaisuissa not. 191562, 219193 ja 210840 on esitetty 3-imidatsolyyli-metyy1itetrahydrokarbatsolone ja, jotka voidaan esittää yleis-kaavalla Q R1* R3
Il I / Q · · · · —·
N/ \ / Λ / \l—J
I II II I \ // • · · · · V V V 1>
Rl jossa R^· on vetyatomi tai joukosta, johon kuuluvat C^-ioalkyy-li, C3_6alkenyyli, C3_10alkynyyli» C3_7sykloalkyyli, C3_7syk-loalkyyliCj^alkyyli, fenyyli tai fenyyliCj^alkyyli, valittu ryhmä ja siinä tapauksessa, että Q on vetyatomi, voi olla myös -CO2R5, -COR5, -CONR5R6 tai -SO2R5 (jossa R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C^_g-alkyyli- tai C3_7sykloalkyyliryhmä, tai fenyyli- tai fenyyli-Cj^alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä on valinnaisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla Cj^alkyyli-, Cj^alkoksi- tai hydroksiryhmä 11ä tai haiogeeniatomi11 a, edellyttäen että R^ ei ole vetyatomi, kun on ryhmä -CO2R® tai -SC^R^); 3 89484 yksi ryhmistä H2, R3 ja R4 on vetyatomi tai C^.galkyyli-, C3_6sykloalkyyli-, C2-galkenyyli- tai fenyylic^^al kyy 1iryhmä, ja kukin näistä kahdesta muusta ryhmästä, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomi tai _gal kyy1iryhmä; Q on vetyatomi tai haiogeeniatomi tai hydroksi-, C^_4alkoksi-, fenyyliC1_3alkoksi- tai C^.galkyyliryhmä tai ryhmä -NR7R8 tai -CONR7R8 (jossa R7 ja R8, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1_4alkyyli- tai C3_4alkenyyli-ryhmä, tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydytetyn 5-7 - jäsenisen renkaan); ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja.
Olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän yhdisteitä, jotka eroavat rakenteeltaan aiemmin kuvatuista ja jotka ovat tehokkaita 5-hydroksitryptamiinin vaikutuksen antagonisteja 5-HT3-reseptorei11a.
Keksintö tuo myös esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R·*- on vetyatomi tai joukosta, johon kuuluvat C^_galkyyli, C3_galkenyyli, C3_^Qalkenyyli, C3_7sykloalkyyli, C3_7syklo-alkyyliC^_4alkyyli tai fenyyliC^_3alkyy 1i (n, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I)), valittu ryhmä.
yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, alkyyli- tai aryylisulfonaatit (esim. metaanisulfonaatit tai p-toiueenisul-fonaatit), fosfaatit, asetaatit, sitraatit, sukkinaatit, tartraatit, fumaraatit ja maleaatit. Liuottimet voivat olla esimerkiksi hydraatteja.
Keksinnöllä saadaan yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset, mukaan lukien niiden raseemiset seokset, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki geometriset isomeerit.
Γ 4 89484
Seuraavassa viitataan yleiskaavaan (I). Alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli, n-butyyli, but-2-yyli, 2-me-tyyliprop-2-yyli, n-pentyyli, pent-3-yyli tai n-heksyyli. C3_galkenyyliryhmä voi olla esim. propenyyli- tai butenyyli-ryhmä. Kun R1 on C3_galkenyyli- tai C3_10alkynyyliryhmä, kaksoissidos tai kolmoissidos ei voi olla typpiatomin vieressä. FenyyliC3_3alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli- tai 3-fenyylipropyyliryhmä. C3_7sykloalkyyliryhmä voi olla esim. syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli- tai sykioheptyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä hyvin pidetyssä luokassa R1 on veyatomi tai Cj.galkyyli- (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, prop-2-yyli), C3_4alkenyyli- (esim. prop-2-enyy-li), C3_4alkynyyli- (esim. prop-2-ynyy1i), Cg.gsykloalkyy1i-(esim. syklopentyyli), fenyyliCj^alkyyli- (esim. bentsyyli), fenyylimetoksimetyyli-, N,N-diC^_3alkyylikarboksamido (esim.
N,N-dimetyylikarboksamido) tai C^_3alkyylisulfonyyli (esim. metyylisulfonyyli) -ryhmä. R1 on mieluummin C1_4alkyyli-(esim. metyyli tai n-propyyli), C3_4alkynyyli- (esim. prop-2-ynyyli), C5_gsykloalkyyli- (esim. syklopentyyli), C5_gsyklo-alkyylimetyyli- (esim. sykiopentyy1imetyyli), fenyyliCj^al-kyyli- (esim. bentsyyli), fenyylimetoksimetyy1i- tai N,N-di-C2_3alkyylikarboksamido- (esim. N,N-dimetyylikarboksamido) -ryhmä.
Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R3 on vetyatomi tai C^_3alkyyli (esim. metyyli) -ryhmä, vieläkin mieluummin vetyatomi.
Eräässä toisessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa R4 on vetyatomi tai C^_3alkyyli (esim. metyyli tai n-propyyli) -ryhmä. Kaikkein parhaiten R4 on metyyli ryhmä.
5 89484
Kun R3 tarkoittaa vetyatomia, R4 on mieluummin C1_6alkyyli.
Eräässä toisessa kaavan (I) yhdisteiden hyvänä pidetyssä luokassa n on 2.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden eräässä hyvänä pidetyssä ryhmässä R1 on vetyatomi tai C1_4alkyyli-, C3_4alkenyyli-, c3-4a^ynyyl i~ ' c5-6sykl oalkyy limetyy 1 i - , f enyy 1 iCj^alkyy 1 i - , fenyylimetoksimetyyli-, N,N-diC1_3alkyy1ikarboksamido- tai C1_3alkyylisulfonyyliryhmä; ja R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C^_3alkyyliryhmä.
Eräässä erityisen hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä R1 on metyyli-, n-propyyli-, prop-2-ynyyli-, sykiopentyyli-, syklopentyylimetyyli-, bentsyyli- tai N ,N-dimetyyl ikarboksamidoryhmä; R3 on vetyatomi; ja R4 on metyyli-ryhmä .
Edellä mainituista hyvänä pidetyistä ja erityisen hyvänä pidetyistä yhdisteryhmistä erityisen tärkeässä yhdisteryhmässä n on 2.
Hyvänä pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyy1i-2-[(5-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyy1 imetyyli)-2-[(5-metyyli-lH-imi-datsol-4-yy1i)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 5-sykiopentyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol- 4- yy1i)metyy1i]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5- propyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 5- (syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni; 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yy1i)metyyli]-atsepino[4,3-b]indol-1(2H)-oni ; 2,3,4,5-tetrahydro-N,N-dimetyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-l-okso-5H-pyrido[4,3-b]indoli-5-karboksamidi; 6 8 9 4 G 4 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyy1i-1H-imidatsoi-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propynyy1i)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden tehokkaasta ja selektiivisestä 5-hydroksitryptamiinin antagonismista 5-HT3-resep-toreilla on osoituksena kyky ehkäistä 3-(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)-l-[l-(metyyli-t3)-lH-indol-3-yyli]-l-propanonin sitoutuminen rotan entorinaalisissä korteksihomogenaateissa (kun noudatetaan yleismenetelmää: G. Kilpatrick et ai., Nature, 1987, 330, 746) ja/tai niiden kyky ehkäistä rotasta eristetyn kiertäjähermopreparaatin depolarisoituminen, joka on indusoitu 5-HT:lla.
Sekä tehokkuutensa että vaikutuksen kestoaikansa ansiosta eräs erityisen hyvänä pietty yhdiste on 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyy-1i-2 -[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido-[4,3-b]indol-1-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit. Tämän yhdisteen hyvänä pidettyjä suoloja ovat hydrokloridi ja maleaatti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka vaikuttavat 5-hydroksitryptamiinin vastaisesti 5-HT3-reseptorei1 la, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin psykoottiset taudit (esim. skitrofrenia ja mania); tuskaisuutta; ja pahoinvointia ja oksentelua, erityisesti kun nämä liittyvät syövän kemotera-piaan ja radioterapiaan. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös hoidettaessa mahasalpausta; gastrointestinaa-lisen toimintahäiriön oireita, esim. oireita, joita esiintyy ruuansulatushäiriöissä, itsesulatushaavaumassa, takaisinvuota-vassa ruokatorvessa, ilmavaivoissa ja ärtyvän suolen syndroomassa; migreeniä ja kipua. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa riippuvuutta lääkkeistä ja aineiden väärinkäyttöä, depressiota ja dementiaa sekä muita kognitiivisia tauteja.
7 89484
Keksinnönmukaisten yhdisteiden annos, joka on ehdotettu annettavaksi ihmiselle (jonka paino n. 70 kg), on 0,001 - 100 mg, mieluummin 0,01 - 50 mg, vieläkin mieluummin 0,1 - 20 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohti vapaan emäksen painosta laskettuna. Tämä annos voidaan antaa esim. yhtenä - neljänä kertana päivässä. Huomattakoon, että annostukseen voi olla tarpeen tehdä rutiininomaisia muutoksia riippuen potilaan iästä ja tilasta. Annostus riippuu myös antamistiestä.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat tai solvaatit voidaan valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleismenetelmi11ä. Seuraavassa kuvauksessa tarkoittavat ryhmät R^-, n ja Im samaa kuin yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, ellei toisin ole mainittu.
Ensimmäisessä yleisemetelmässä (A) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa alkyloimalla kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos
O
ö (II) . Il _(CH2)n A1 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä LCH2-Im (III) tai sen suojatulla johdoksella, jossa kaavassa L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni ja Im tässä kaavassa ja seuraavissa tarkoittaa ryhmää p4 -m;3
N NRJ
s 89484 minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät.
Reaktio voidaan suorittaa inertissä 1iuottimessa kuten esterissä (esim. dimetoksietaani, diglyymi tai tetrahydrofuraani), substituoidussa amidissa (esim. dimetyyliformamidi tai N-me-tyylipyrrolidoni), aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolu-eeni), ketonissa (esim. asetoni) tai dimetyylisulfoksidissa, ympäristön lämpötilasta 100°C:een ulottuvassa lämpötilassa emäksen läsnäollessa. Sopiviin emäksiin kuuluvat alkalimetal-lihydridit (esim. natriumhydridi), aikaiimetal1ikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatit), aikaiimetal1iamidit (sim. nat-riumamidi), aikaiimetal1ialkoksidit (esim. kalium t-butoksidi) tai ai kaiimetal1ihydroksidit (esim. natrium- tai kaiiumhydrok-sidi).
Toisessa yleismenetelmässä (B) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 2, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste
O
Im (IV) cxo R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Yleismenetelmän (B) mukainen hydraus voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. käyttämällä vetyä, jalo-metal1ikatalyytin (esim. palladium, Raney-nikkeli, platina tai rodium) läsnäollessa. Katalyytti voi olla tuettu esim. hiilelle tai alumiinioksidille tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää homogeenista katalyyttiä kuten tris(trifenyy1 ifosfiini)rodium-kloridia. Hydraus suoritetaan yleensä liuottimessa kuten alkoholissa (esim. metanoli tai etanoli), eetterissä (esim. diok- 9 89484 saani) tai esterissä (esim. etyyliasetaatti) tai alkoholin ja joko hiilivedyn (esim. tolueeni) tai halogenoidun hiilivedyn (esim. dikloorimetaani) seoksessa 1ämpöti1 avali11ä -20 - +100° ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.
Yleisemetelmässä (C) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa sykiisoimal1 a kaavan (V) yhdiste
O
'ί^Χ[] [Λ (V) }-(CH2)n
N-NH
Rl NH tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät. Syklisointi voidaan suorittaa vesipitoisissa tai vedettömissä mediumeissa happo-katalyytin läsnäollessa.
Huomattakoon, että nämä kaavan (V) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vastaavassa enolihydratsoni-tautomeerisessa muodossa.
Kun käytetään vesipitoista mediumia, tämä voi olla vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen kuten alkoholin (esim. meta-noli, etanoli tai isopropanoli) tai eetterin (esim. dioksaanin tai tetrahydrofuraanin) seos. Happokatalyytti voi olla esim. epäorgaaninen happo kuten suolahappo tai rikkihappo. Eräissä tapauksissa voi myös happokatalyytti toimia reaktion liuottimena. Vedettömässä reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esim. edellä kuvatut), karboksyylihappoa (esim. etikkahappo) tai esteriä (esim. etyyliasetaatti), happokatalyytti voi vaihtoehtoisesti olla Lewisin happo kuten booritrif 1uoridi, sinkkikloridi tai magnesiumkloridi. Syklisointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 20 - 200°C, mieluummin 20 - 125°C.
ίο 8 9 4 8 4
Menetelmän (C) mukainen syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa polyfosfaattiesterin läsnäollessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, mieluummin halogenoitua hiilivetyä kuten kloroformia, dikloo-rimetaania, dikloorietaania, diklooridif1uorimetaania tai näiden seoksia. Polyfosfaattiesteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista julkaisussa "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser ja Fieser, John Wiley and Sons, 1967) kuvatulla menetelmällä.
Menetelmän (D) mukaan syklisoidaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste
O
I ff Im (XVIII) ^-(CH2) n
Rl jossa W on halogeeniatomi, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa säteilyttä-mällä elohopealampulla, mieluummin keski- tai korkeapaineisella elohopealampulla. Sopiviin liuottimiin kuuluvat nitriilit (esim. asetonitriili), klooratut hiilivedyt (esim. hiilitetra-kloridi) ja sykliset eetterit (esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani) ja näiden seokset. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa emäksen kuten tertiäärisen amiinin (esim. trietyyliamiini) läsnäollessa.
Yleisemenetelmässä (E) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste 11 89484 I il—I f li—f <VI)
Ux J—<cn2,n KJ
N R4
Rl tai sen suojattu johdos reagoimaan formamidin kanssa lämpöti-lavälillä 150 - 200°C:ssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Yleismenetelmässä (F) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste
G
_/
Il II (vh) ^>/"^'N/^^'(CH2) nNHCH2Im Rujossa G on vetyatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan fosfeenin kanssa Lewisin hapon läsnäollessa.
Menetelmän (F) mukaan saatetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on vetyatomi, reagoimaan fosgeenin kanssa Lewisin hapon kuten vedettömän alumiinitrikloridin tai stannikloridin läsnäollessa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueeni) tai haiogenoidussa hiilivedyssä (esim. di-kloorimetaani) tai näiden seoksessa lämpötilassa joka ulottuu ympäristön lämpötilasta 100°C:een.
Menetelmän (G) mukaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 12 89484
OnC (νιι) (CH2) nNHCH2 Im Rl jossa G on bromi- tai jodiatomi tai sen suojattu johdos, saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)-suolan läsnäollessa; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.
Menetelmässä (G) saatetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on jodi- tai bromiatomi, reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)suolan (esim. palladiumasetaatti tai pal 1adiumkloridi) läsnäollessa ja mieluummin trifenyylifosfii-nin läsnäollessa. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa kuten tertiäärisessä amiinissa (esim. tri-n-butyy1iamiini), valinnaisesti ko-liuottimen kuten eetterin (esim. tolueeni) läsnäollessa lämpötilavälillä 100 - 150°C ja ilmakehän paineessa.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa tavanomaisilla tekniikoilla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tällaisiin tavanomaisiin tekniikoihin kuuluvat hydraus, alky-lointi ja asylointi käyttämällä tarvittaessa suojausta ja suojauksen poistoa.
Keksinnön mukaisessa eräässä muuntamismenetelmässä (H) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on C3_galkyy-liryhmä, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^-on C3_galkenyyliryhmä tai C3_galkynyyliryhmä, tai sen suojattu johdos; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät.
Eräässä soellutuksessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi, hydrogenoidaan kaavan (I) 13 89484 mukainen yhdiste, R1 on fenyy1imetoksimetyy1iryhmä tai sen suojattu johdos, jota tarvittaessa seuraa läsnäolevien suoja-ryhmien poistaminen. Yleismenetelmän (H) ja (I) mukainen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. käyttämällä vetyä edellä yleismenetelmän (B) yhteydessä kuvatun katalyytin läsnäollessa.
Menetelmässä (J) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on C^.galkyyli, C3_galkenyyli, C3_ioal kynyyl i , C3_7sykloalkyyli, C3_7sykl oalkyyl iC1_4alkyyl i , f enyyl iC;L_3al -kyyli tai fenyy1imetoksimetyy1iryhmä, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen.
Menetelmässä (K) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on C^-galkyyli, alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, ja tarvittaessa tämän jälkeen poistetaan läsnäolevat suojaryhmät. Alkylointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. 242973. Reaktiot voidaan siten suorittaa käyttämällä sopivaa R^Z mukaista alkylointiainetta (jossa R on liitettävä ryhmä ja Z on poistuva atomi tai -ryhmä), mieluummin emäksen läsnäollessa.
Menetelmässä (L) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r1 on -CONR^R^ tai -SC^R^, asyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R* on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. Asy1ointi/sulfony1ointireaktiot voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa asy1ointi/sulfony1ointiainetta tavanomaisilla menetelmillä, esim. menetelmillä, joita on kuvattu julkaistussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro. 210840.
Huomattakoon, että edellä mainituissa muunnoksissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseessä olevan yhdisteen molekyylissä mahdollisesti olevat arat ryhmät, jotta vältet- 14 6 9 4 04 täisiin ei-toivotut sivureaktiot. Esim. voi olla tarpeen suojata indoli- ja/tai imidatsoli-typpiatomit, esim. aryyli-metyyli- (esim. trityyli), aryylimetoksimetyyli- (esim. fenyy-1imetoksimetyyli), alkyyli- (esim. t-butyyli), alkoksimetyyli-(esim. metoksimetyyli), asyyli- (esim. bentsyylioksikarbonyy-li) tai sulfonyyli- (esim. N,N-dimetyyliaminosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli ) -ryhmällä.
Yleismenetelmässä (M) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa poistamalla mahdolliset suojaryhmät kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta. Suojauksen poisto voi tapahtua käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kuten menetelmiä, joita on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
Aryylimetoksimetyyli N-suojaryhmä voidaan esim. lohkaista pois l hydrogenolysoimalla katalyytin (esim. pal 1adium/hii1i) läsnäollessa. Trityyliryhmä voidaan lohkaista hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa suola- tai etikkahappoa). Alkoksialkyyliryhmä voidaan poistaa käyttämällä mineraalihap-poa (esim. laimea suola- tai bromivetyhappo). Asyyliryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla happamissa tai emäksissä olosuhteissa (esim. käyttämällä bromivetyä, laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia). Sulfonyyliryhmä voidaan poistaa alkalisen tai happamen hydrolyysin avulla ja N,N-dimetyyliaminosulfonyy-liryhmä voidaan poistaa (esim. imidatsoli-typpiatomista) foto-lyysin avulla.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada kaavan (VIII) mukaisesta oksiimista Beckmannin toisiintumisen kautta H°\
N
II
M \ J \ (viii) 1 ! !-lcH2)m
V V
R> is 894C4 jossa m on 1 tai 2, tai sen suojatusta johdoksesta. Beckmannin toisiintuminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. käyttämällä happoa (esim. polyfosforihappo tai rikkihappo tai suolahapon, etikkahappoanhydridin ja etikkahapon seos) inertissä liuottimessa kuten eetterissä (esim. diok-saani), amidissa (esim. dimetyyliformamidi) tai hiilivedyssä (esim. tolueeni tai sykioheksaani) korotetussa lämpötilassa (esim. 50 - 120°C:ssa. Kaavan (VIII) mukaisen oksiimin hydrok-siryhmä voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa poistuvaksi ryhmäksi kuten kloridi- (käyttämällä esim. fosforipentakloridia) tai hydrokarbyylisulfonaatti- (esim. mesylaatti tai tosylaatti) tai trif1uoriasetaattiryhmäksi (käyttämällä tavanomaisia asylointimenetelmiä). Kun tämän jälkeen kuumennetaan esim.
20 - 150°C:n lämpötilassa, edellä kuvatussa inertissä liuottimessa, saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta (IX) mukaisesta trisyklisestä ketonista 0
II
/Λ Λ i m i (ιχ) \\Λ /—(ςΗΛ
• N
fl· jossa m on 1 tai 2, tai sen suojatusta johdoksesta käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esim. käyttämällä hydroksyy1iamiini-hydrokloridia liuottimessa kuten pyridiinissä.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste ie 89 48 4 o /Λ Λ ί 1 ϊ Γ (X) • · · · \\ / \ / \ // • Ν · R1 tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa menetelmän (A) yhteydessä kuvatuissa olosuhteissa.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa n on 2, jalometallika-talyytin kuten palladiumin, palladiumoksidin, platinan tai nikkelin kanssa esim. 300 - 350°C lämpötilassa. Katalyytti voi olla tuettu esim. hiilelle tai alumiinioksidille, ja reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa inertin liuottimen kuten aromaattisen hiilivedyn (esim. p-symeeni) läsnäollessa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste CX i <xi) nr1nh2 tai sen suola reagoimaan kaavan (XII) 89484 o
II
/ V \m (ΧΠ) 1-icH2) // n
O
tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli) ja esim. 20 -100°C 1ämpöti1assa.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esim. ketokarbonyy1i-ryhmä suojattu (esim. enolieetteri-nä). Huomattakoon, että käytettäessä kaavan (XII) mukaista yhdistettä, jossa ketokarbonyy1iryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla tarpeen poistaa, että reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa voisi tapahtua. Suojaus voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa rikki- tai suolahappoa). Suojaus voidaan haluttaessa poistaa in situ.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste 0 • * \h (XIII) 0 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmän (A) yhteydessä kuvattuja olosuhteita.
Kaavan (XVIII) mukaiset yhdisteet, joissa W on halogeeni, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIV) ie 89 484 0 1 .
• N Im (XII)
O
tai sen suojatun johdoksen kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. raetanoli) ja esim. 20 - 100°C lämpötilassa.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esim. ketokarbonyyli-ryhmä suojattu (esim. enolieetterinä). Huomattakoon, että käytettäessä kaavan (XII) mukaista yhdistettä, jossa ketokarbonyyliryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla tarpeen poistaa, että reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa voisi tapahtua. Suojaus voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. hydrolysoimalla hapolla (esim. käyttämällä laimeaa rikki- tai suolahappoa). Suojaus voidaan haluttaessa poistaa in situ.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste 0 • / \h (XIII) /L(i„2,n 0 tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmän (A) yhteydessä kuvattuja olosuhteita.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa M on halogeeniatomi ja Y on sidos, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XIV) 89484 mukainen yhdiste 0 • w · // \ / / \ • · · ΝΠ 1 · 1—Λ ) (XIV) \\ / \ / 2 n
• N
il* jossa W on halogeeniatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.
Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XV) mukainen yhdiste
• W
/ V
I ί (XV) \\ Λ .
• NHR1 reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen kanesa korotetussa lämpötilassa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suojattu johdos reagoimaan kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa I I (XVI) • · J \//
R1* N
jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa G on halogeeniatomi, 20 89484 voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa G on vetyatomi, tai sen suojattu johdos reagoimaan sopivan halogeenin tai alkalimetallihalogenidin (esim. jodi tai kaliumjodidi) kanssa sopivassa liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoinen etanoli).
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa G on vetyatomi, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VXII) mukainen yhdiste ί i i (xvii) • ♦ · \\ / \ / V % • ^ (CH2)nNH2 R1 ° tai sen suojattu johdos, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suojatun johdoksen kanssa käyttämällä menetelmässä (A) kuvattuja olosuhteita.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet tai sen suojatut johdokset ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa saksalaisessa kuulutusjulkaisussa No. 3740352 kuvatuilla menetelmillä.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. menetelmällä tai menetelmillä, joita on kuvannut H. Iida et ai., J. Org. Chem., 1980, 45, 2938.
Kaavojen (XI), (XIII), (XV), (XVI) ja (XVII) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.
Kun keksinnönmukainen yhdiste halutaan eristää suolana, esim. fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, tämä voidaan tehdä saattamalla vapaan emäksen muodossa oleva kaavan (I) mukainen 2i 89 484 yhdiste sopivan hapon kanssa, jota on mieluummin ekvivalentti-määrä, sopivassa liuottimessa kuten alkoholissa (esim. etanoli tai metanoli), vesipitoisessa alkoholissa (esim. vesipitoinen etanoli), halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaani), esterissä (esim. etyyliasetaatti) tai eetterissä (esim. tetra-hydrofuraani).
Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen muista suoloista, mukaan lukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden yksittäiset enantiomeerit voidaan saada erottamalla enantiomeerien seos (esim. raseeminen seos) tavanomaisilla keinoilla, kuten optisesti aktiivisen erotushapon avulla; kts. esim. 'Stereochemistry of Carbon Compounds', E.L. Eliel, (McGraw Hill, 1962) ja S.H. Wilen 'Tables of Resolving Agents'.
Menetelmiä, joita edellä on kuvattu keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistamista varten, voidaan käyttää liittämään halutut ryhmät missä tahansa vaiheessa haluttujen yhdisteiden vaiheittain tapahtuvassa rakentamisessa. Huomattakoon, että näitä menetelmiä voidaan yhdistää eri tavoin tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä. Reaktioiden järjestys monivaiheisissa menetelmissä tulisi luonnollisesti valita siten, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta molekyylin niihin ryhmiin, jotka halutaan lopulliseen tuotteeseen.
Keksintöä on edelleen havainnollistettu seuraavissa välituotteissa ja esimerkeissä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin silikalla ja flash-pylväskromatografia (FCC) silikalla (Merck 9385). Kromatogra-fiaan käytetty liuotinsysteemi A on dikloorimetaani:etanoli: 0,88 ammoniakki-liuos. Osoitetuissa kohdissa orgaaniset uutteet 22 8 9 4 8 4 kuivattiin magnesiumsulfaatilla tai natriumsulfaatilla. Seuraa-via lyhennyksiä on käytetty: DMF - dimetyyliformamidi; THF -tetrahydrofuraani; DME - dimetoksietaani. lHNM-spektrit saatiin taajuudella 250 MHz laimeissa liuoksissa de-dimetyylisulfoksi-dissa.
Välituote 1 4-(kloorimetyyli)-1-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli
Tionyylikloridia (0,82 g) lisättiin minuutin aikana 1-(trifenyylimetyyli )-lH-imidatsoli-4-metanolin (1,3 g) sekoitettuun suspensioon dikloorimetaanin (50 ml) ja dimetyyliformamidin (1,0 ml) seoksessa 23°.ssa. Näin saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia ja uutettiin 8%:sella natriumbikarbonaattiliuoksella (80 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy jähmettyi kiinteäksi aineeksi, joka lietettiin heksaaniin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,28 g), sp. 139-141°.
Välituote 2 4-formyyli-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi
Dimetyylisulfamoyylikloridia (0,67 g) lisättiin typen alla 5-propyyli-lH-4-karboksaldehydin (860 mg) ja trietyyliamiinin (0,87 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml). Liuosta kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia, annettiin jäähtyä, kaadettiin veteen (50 ml) Ja uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (1,9 g), joka FCC-puhdistettiin eluoi-malla etyyliasetaatti:heksaanilla (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (500 mg), sp. 57-58°.
Välituote 3 4-(hydroksimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 23 89404
Natriumboorihydridiä (139 mg) lisättiin typen alla 4-formyyli-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (450 mg) sekoitettuun liuokseen absoluuttisessa etanolissa (5 ml). 3 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (425 mg) hierrettiin eetterin kanssa (2 x 10 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (350 mg), sp. 86-88°.
Välituote 4 4- {kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsoli-l-sulf onamidi
Tionyylikloridin (0,12 ml) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (1,2 ml) lisättiin tipottain 4-(hydroksimetyyli)-N,N-dimetyyli- 5- propyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (340 mg) kylmään (0°) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (7,5 ml) typen alla. 1,5 tunnin kuluttua liuos pestiin 8% natriumbi-karbonaattiliuoksella (2 x 15 ml) ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (180 mg) öljynä, TLC (etyyliasetaatti)
Rf 0,68.
Välituote 5 3.4- dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol-1(2H)-oni-oksiimi 3.4- dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol-l(2H)-onia (1,7 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,925 g) pyridiinissä kuumennettiin 60°:ssa 18 tuntia ja jäähdytettiin. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi, johon lisättiin 8% natriumbikarbonaattia (ISO ml). Uuttamalla etyyliasetaatilla (300 ml) saatiin suspenio orgaanisessa kerroksessa; tämä kerros ja siihen liittyvä kiinteä aine erotettiin vesikerroksesta. Vesi-kerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (250 ml). Yhdis- 24 89484 tetyt orgaaniset uutteet (ja suspendoitu kiinteä aine) haihdutettiin jäännökseksi, kiehutettiin etanolin (150 ml) ja metano-lin (150 ml) seoksen kanssa ja jäähdytettiin noin 50**:een. Jäännös absorboitiin tästä liuoksesta FCC-silikalle ja vietiin FCC-pylvääseen. Eluoiraalla etyyliasetaatti/3-10% metanolilla saatiin otsikkoyhdiste, (1,69 g), sp. 219-224** (haj.).
Välituote 6 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 3,4-dihydro-4-metyylisyklopenttb]indol-1(2H)-oni-oksiimia (1,53 g), polyfosforihappoa (40 g) ja dioksaania (15 ml) kuumennettiin typen alla 110 - 120**:ssa 2,2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja käsiteltiin 2N natriumkarbonaattiliuoksella (1 1). Suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 400 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin. Uuttamalla saatiin kiinteää ainetta (1,43 g), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/syklo-heksaanista. Tämä kiinteä aine puhdistettiin FCC-kromatografi-sesti eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (1,26 g). Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (960 mg), sp. 234-238**.
Välituote 7 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyliatsepino(4,3-b)indol-1(2H)-oni 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-4H-karbatsol-4-oni-oksiimia (24 g) ja polyfosforihappoa (600 g) dioksaanissa (500 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin on kuvattu välituotteen 6 yhteydessä.
Kiintä aine (22 g), joka oli saatu haihduttamalla orgaaniset uutteet, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (300 ml), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (19,2 g). Tämä FCC-puhdistet-tiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,5 g), sp. 212-215**.
25 89484 Välituote 8 -2.- 5.6- dihydro-4-(fenyyliamino)-1(2H)-pyridinoni 2,4-dioksopiperidiinin (1,13 g) ja aniliinin (930 mg) seosta kuumennettiin 15 minuuttia 120°:ssa typpivirran alla. Saatu kiinteä aine hierrettiin eetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,74 g), sp. 235-238°.
Välituote 9 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5.6- dihydro-4-(fenyyliamino)-1(2H)-pyridonin (1,5 g) ja palla-diumasetaatin (150 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml) käsiteltiin kupari(II)asetaatilla (3,2 g) ja saatua seosta kuumennettiin typen alla 1,5 tuntia 120 - 130°:ssa. Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine hierrettiin 2N suolahapon kanssa (250 ml). Happo dekantoitiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aines uutettiin etyyliasetaatilla 18 tunnin ajan. Dekantoitu happo tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteett yhdistettiin aikaisempien etyyliasetaattiuutteiden kanssa ja adsorboitiin silikalla. FCC-puhdietus systeemillä A (100:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (874 mg), sp. 212-215°.
Välituote 10 2.3.4.5- tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,12 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (60 ml) käsiteltiin natrium-hydridillä (60% dispersio öljyssä; 480 mg) ja saatua seosta sekoitettiin typen alla, kunnes kuohuminen lakkasi. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0°.-een ja 10 minuutin aikana lisättiin bentsyyli(kloorimetyyli)eetteriä (10 w/vÄ liuos DMF:ssa; 0,835 ml). Sekoittamista jatkettiin vielä 5 minuuttia ja sen jälkeen 26 89 48 4 lisättiin vettä (10 ml). Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä.
Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja peetiin vedellä (3 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja adsorboitiin FCC-silikalle. FCC-puhdistus systeemillä A (150:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (1,1 g), sp. 133-l3Se.
Välituotteet 11 - IA valmistettiin välituotteen 10 mukaisella tavalla, so. käsittelemällä 2,3,A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3- b]indol-l-oni natriumhydridillä ja sen jälkeen sopivalla alky-lointiaineella. Tuotteet eristettiin ja puhdistettiin samalla tavoin kuin välituotteen 10 yhteydessä, ellei toisin ole mainittu .
Välituote 11 5-etyyli-2,3,A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-lH-pyridotA,3-b)indol-l-oni (931 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; A00 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin etyylijodidin kanssa (10 v/v% liuos DMF:ssa; A ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (758 mg), sp. 203-20A**.
Välituote 12 2.3, A,5-tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni (931 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 328 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 2-bromipropaanin (615 mg) kanssa 72 tuntia huoneenlämpötilassa. FCC-puhdistettiin systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin vaahtoa (32A mg), joka edelleen puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti:heksaani (1:1) -seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (29A mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,58.
27 89404 Välituote 13 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyylimetyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyridoi4,3-b]indol-l-oni (559 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 197 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin bentsyylibromidin (513 mg) kanssa 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. FCC-puhdistus uuttamalla di-kloorimetaani.etanoli (80;1) -seoksella tuotti otsikkoyhdisteen (347 mg), sp. 209-212°.
Välituote 14 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (950 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 408 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin syklopentyyli(metyylisulfonaatti):n (909 mg) kanssa huoneenlämpötilassa 7 päivää. FCC-kromatografi-sesti saatu kiinteä aine (570 mg) puhdistettiin edelleen haihduttamalla hitaasti metanoliliuoksesta, jolloin eaatiin otsikkoyhdiste, sp. 179-181°.
Välituote 15 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-i-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni
Trifenyylimetyylikloridin (3,36 g) liuos kuivassa dimetyyli-formamidissa (40 ml) lisättiin tipottain 2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (2,8 g) ja kuivan dimetyyliformamidin (50 ml) sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (1,52 g). Lisäyksen tapahduttua sekoitettiin seosta yön yli. Tämän jälkeen seos kaadettiin veteen (1000 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 28 89404 pestiin vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin ja väkevöitiin silakalla. FCC-puhdistus systeemillä A (100:8:1) tuotti otsikko-yhdisteen (A,3 g), sp. 235-236°.
Välituote 16 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[[1-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-A-yyli]metyyli]-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-onin (0,3 g) ja natriumhydridin (807. dispersio öljyssä; 0,05 g) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (5 ml) sekoitettiin typen alla 50°:ssa kunnes vedyn kehitys lakkasi (noin 0,5 tuntia). Seos jäähdytettiin A0°:een ja lisättiin A-(klooriraetyyli)-l-(di-fenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (0,53 g) liuos kuivassa tetra-hydrofuraanissa (3 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia AO -23°:ssa, kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (3 x 100 ml). Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja saatu puolikiinteä aine puhdistettiin FCC-kromatografi-sesti eluoimalla dikloorimetaani.-etyyliasetaatti:trietyyli-amiini (50:50:1) -seoksella. Saatu kiinteä aine lietettiin heksaaniin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,37 g), sp. 205-210° (hajoaa).
Välituote 17 2.5- dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-oni 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[A,3-b]indol-l-onin (500 mg) ja 10% palladiumoksidi/hiilikatalyytin (50% vesitahna; 250 mg) seosta kuumennettiin 10 minuuttia 320°:ssa. Jäähdytettiin kiinteä aines hierrettiin etanolin (n. 100 ml) kanssa, suodatettiin ja saatu suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (A70 mg), sp. 2A2,5°.
Välituote 18 2.5- dihydro-5-metyyli-2-((5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyy- 29 8 9484 li]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti
Natriurahydridiä {73% dispersio öljyssä; 80 mg) lisättiin 2,5-dihydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (440 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (25 ml) typen alla ja seosta kuumennettiin 6 tuntia 50e:ssa. Sen jälkeen lisättiin A-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsolia (910 mg) ja sekoittamista jatkettiin 20 tuntia 50e:ssa. Lisättiin vettä (4,5 ml) ja etikkahappoa (4,5 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Seos kaadettiin natriumbikabonaatin 8% liuokseen (80 ml) ja uutettiin dikloori-metaani:etanoli (10:1; 3 x 40 ml) -seoksella. Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aines (n. 1,5 g) puhdistettiin FCC-kromatografisesti eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs kiinteänä aineena (384 mg). Näyte (100 mg) tästä kiinteästä aineesta liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (40 mg) liuoksella absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin (3 x 20 ml) kanssa. Saatu kiinteä aine (115 mg) kiteytettiin uudelleen metanoli-etyyli-asetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (40 mg), sp. 166-168°.
Välituote 19 2,5-dihydro-4-metoksi-l-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-2{1H)-pyridinoni
Natriumhydridiä (80% dispersio öljyssä; 360 mg) suspendoitiin kuivaan dimetoksietaaniin (50 ml) typen alla ja lisättiin hitaasti 5,6-dihydro-4-metoksi-2(lH)-pyridonia (1,27 g) kuivassa dimetoksietaanissa (20 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin 1 tunti 20°:ssa. Lisättiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-iraidatsolia (3,72 g) kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) ja sen jälkeen kun alkureaktio oli vaimennut, 30 8 9 4 8 4 kuumennettiin seosta 4 tuntia 50°:ssa ja tämän jälkeen jäähdytettiin. Lisättiin tipottain metanolia (S ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin 8% vesiliuosta {300 ml) ja saatu liuos uutettiin dikloorimetaa-nilla (2 x 300 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,84 g), sp. 181-184°.
Välituote 20 2.4- diokso-l-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperi-diini 5.6- dihydro-4-metoksi-l-[[S-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-2(lH)-pyridinonin (500 mg) liuokseen tetrahydrofuraanissa (4 ml) lisättiin suolahappoa (5M; 1 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 50°.-ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä, lisättiin trietyyliamiinia (1 ml) ja seos haihdutettiin jälleen kuiviin. Jäännöksen FCC-käsittely eluoimalla etyyliasetaatti :metanoli:trietyyliamiini (8:4:1) -seoksella tuotti otsikkoyhdisteen (139 mg), sp. 100-106° (hajoaa).
Välituote 21 5.6- dihydro-l-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli )-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(1H)-pyridinoni 2.4- diokso-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]piperi-diiniä (20 mg) liuotettiin etanoliin (2 ml) ja lisättiin N-metyylifenyylihydratsiniin (26 mg). Seosta sekoitettiin 1 tunti ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (75:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (24 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 75:8:1) Rf 0,27.
Välituote 22 N,N,5-trimetyyli-A-[[(triraetyylisilyyli)oksi]metyyli]-lH- imidatsoli-l-sulfonamidi 31 8 9 484 A-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli-hydrokloridin (IA,9 g) ja kuivan diklooriraetaanin (500 ml) suspensio, joka sisälsi trietyyliamiinia (50 g), käsiteltiin trimetyylisilyyliklori-dilla (21,7 g) ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Lisättiin dimetyylisulfamoyylikloridia (IA,3 g) ja reaktioseosta sekoitettiin jälleen yön yli huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aine pestiin dikloorimetaanilla (100 ml). Suodos väkevöitiin silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla heksaani .-eetteri {A:1) -seoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (7,2 g), TLC (eetteri) Rf 0,5.
Välituote 23 A-(hydroksimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfon- amidi N,N,5-trimetyyli-A-[[(triraetyylisilyyli)oksi]metyyli]-1H-imidatsoli-i-sulfonamidin (2,59 g) liuos kuivassa tetrahydro-furaanissa (50 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluoridin liuoksella (IM liuos tetrahydrofuraanissaj 10 ml) ja THF poistettiin välittömästi tyhjössä. Jäännös jaettiin veden (100 ml) ja dikloorimetaanin (100 ml) kesken ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset jakeet väkevöitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,63 g) kiinteänä aineena, sp. 13A-136**.
Välituote 2A
A-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi A-(hydroksimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (2,86 g) ja kuivan dikloorimetaanin (200 ml) suspensio, 32 89484 joka sisälsi dimetyyliformamidia (0,5 ml), käsiteltiin tipot-tain tionyylikloridin (1,178 g) liuoksella dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseos jäähdytettiin jäillä lisäyksen aikana ja suojattiin typellä. Lisäyksen tapahduttua (n. 5 minuuttia) jatkettiin sekoittamista 0°:ssa vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin vettä (200 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 8% natriumbikarbonaatilla (100 ml), kuivattiin ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,3 g) kiinteänä aineena, sp. 115-118°.
Välituote 25 5.6- dihydro-4-[(2-jodifenyyli)metyyliamino]-2(1H)-pydidinoni 2-jodi-(N-metyyli)aniliinin (1,17 g) ja 2,4-dioksopiperidiinin (565 mg) seosta kuumennettiin typpivirrassa 7 tuntia 110 -120°:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se liuotettiin metanoliin ja liuos absorboitiin FCC-silikalla. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä A (150:8:1) tuotti otsikkoyhdisteen (1,03 g), sp. 163-164°.
Välituote 26 N,N,5-trimetyyli-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-[(2-jodifenyyli)-metyyliamino]6-okso-l-pyridinyyli]metyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 5.6- dihydro-4-[(2-jodifenyyliJmetyyliamino]-2(lH9-pyridinonin (984 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 140 mg) ja seosta sekoitettiin typen alla 6 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (832 mg) ja saatua seosta sekoitettiin yön yli 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin ja saatu kiinteä aine puhdistettiin FCC:11a eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin 33 8 9 4 0 4 saatiin otsikkoyhdiste (712 mg) TLC (systeemi A, 150:8:1) Rf 0,41 .
Välituote 27 N,N,5-trimetyyli-[{2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi
Dimetyylisulfamoyylikloridin (0,107 ml) liuos kuivassa di-kloorimetaanissa lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido-[4,3-b]indol-l-onin (0,294 g) ja trietyyliamiinin (0,2 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden n. 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1). Saatu öljy hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin edelleen hitaasti haihduttamalla etyyliasetaatti-liuoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (122 mg) sp. 194-196°, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,43.
Välituote 28
Fenyylimetyyli-5-metyyli-4-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1-karboksylaatti
Bentsyyliklooriformaatin (0,28 ml) liuosta dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (294 mg) ja trietyyliamiinin (0,4 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (30 ml) 20e:ssa typen alla ja seosta sekoitettiin yön yli. Sen jälkeen se väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (62 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,50.
3* 89484 Välituote 29 2,3, 4 ,5-tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni ja 2,3,4,5,-tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-4-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-i-oni
Kloorimetyylimetyylieetterin (0,26 ml) liuos diklooriraetaanissa (10 ml) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol- 1-onin (500 mg) ja trietyyliamiinin (0,49 ml) sekoitettuun liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) 20**:ssa ja liuosta sekoitettiin 4 päivää. Sen jälkeen se jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja natriumbikarbonaattiliuoksen (2 x 50 ml) kesken. Orgaaninen uute kuivattiin, väkevöitiin FCC-silikalla ja sen jälkeen FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteet (139 mg). Osa otsikkoyhdisteistä (64 mg) otettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja puhdistettiin haihduttamalla hitaasti etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen .
Analyysi Ci^HaaN^Oas saatu: C 67,3 H 6,9 N 16,5 laskettu: C 67,4 H 6.6 N 16,6¾.
Välituote 30 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(4-metyylioksatsol-5-yyli)raetyyli]-1H-pyrido[4,3-b]indol-l-oni
Natriumhydridiä (60% dispersio öljyssä; 600 mg) lisättiin 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (1,5 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (150 ml) ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 60e:ssa 5 tuntia typen alla. Lisättiin 5-kloorimetyyli-4-metyylioksatsolia (1,2 g) ja seosta sekoitettiin yön yli. Lisättiin lisää natriumhydridiä (607. dispersio öljyssä; 600 mg) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 60e:ssa, minkä jälkeen käsiteltiin varovasti vedellä (100 ml).
35 89484
Seos uutettiin dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (n.
17.) (3 x 100 ml), ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (300 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,4.
Välituote 31 N-[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriasetamidi 2-(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etaaniamiinin (3,48 g) ja kuivan dikloorimetaanin (50 ml) liuos, joka sisälsi trietyyliamiinia (2,53 mg), jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin tipottain 15 minuutin aikana trifluorietikkahappoanhydridiä (5,25 g). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml), orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi pestiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistet-tiin eluoimalla eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,2 g) kiinteänä aineena. Näyte tästä yhdisteestä puhdistettiin edelleen haihduttamalla hitaasti dikloorimetaaniliuoksesta, sp. 124-126e.
Välituote 32 N,N,5-trimetyyli-4-[[1-metyyli-lH-indol-2-yyli)-N-trifluori-asetyyliamino)-etyyli]imidatsoli-l-sulfonamidi N-[(1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriasetamidin (2,7 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (607, dispersio öljyssä; 480 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidia (2,37 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa yön yli. Tämän ajan kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla 36 89484 (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (5 x 250 ml), kuivattiin ja adsorboitiin FCC-silikalla. FCC-puh-distettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,9 g), sp. 156-158°.
Välituote 33 4-[[[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonaraidi N,N,5-trimetyyli-4-[[(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)-N-trifluori-asetyyliamino]etyyli]imidatsoli-l-sulfonamidin (260 mg), meta-nolin (10 ml) ja natriumkarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen (5 ml) seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 60e:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50^ ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste (143 mg) öljynä, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,51.
Välituote 34 4-[[((3-jodi-l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriase-tyyliamino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfon-amidi 4-([[(1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (471 mg) ja metanolin (25 ml) liuos, joka sisälsi kaliumkarbonaattia (138 mg), käsiteltiin jodin (254 mg) ja kaliumjodidin (166 mg) liuoksella vedessä (30 ml) 30 minuutin aikana. Lisäyksen tapahduttua reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua poistettiin lisätty metanoli tyhjössä ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (367 mg), sp. 141-143°.
37 894C4 Välituote 35 4-[[[(3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi 4-[[[(3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]trifluoriase-tyyliamino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-iH-imidatsoli-l-sulfon-amidista (199 mg) poistettiin suojaus välituotteessa 33 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (50 mg) öljynä, TLC (systeemi A, 150:8:1) Rf 0,51.
Esimerkki 1 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyridot4,3-b]indol-l-onin (0,6 g) ja natriumhydridin (n. 78¾ dispersio mineraaliöljyssä, 0,109 g) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml) sekoitettiin typen alla 50e.-ssa, kunnes vedyn kehitys lakkasi (noin 1,5 tuntia). Seos jäähdytettiin 0e:een ja lisättiin 4-(kloori-metyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-iraidatsolin (1,12 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 40°:ssa, 16 tuntia 20**:ssa ja lisättiin uusi erä 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli )-lH-imidatsolia (1,12 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Saatua eeosta kuumennettiin 40**:ssa 3 tuntia, sammutettiin vedellä (20 ml) ja etikkahapolla (20 ml) ja kuumennettiin 2 tuntia 100°:ssa. Seos väkevöitiin tämän jälkeen tyjössä noin 60 ml:ksi, laimennettiin IM suolahapolla (40 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaninen faasi heitettiin pois ja hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi (pH 9) kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatti:etanoli (20.1, 3 x 100 ml) -seoksella. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kumimaista ainetta (n. 1 g). Tämä kumi adsorboitiin silikalle ja FCC-puhdistettiin elucimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin vaalean- 3Θ 89484 ruskeaa kiinteätä ainetta (0,8 g), sp. 238-240° (hajoaa). Tämä kiinteä aine liuotettiin kuuman etanolin ja metanolin seokseen (1:1; 100 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (318 g) etanoli-liuoksella. Saatu liuos väkevöitiin noin 20 ml:ksi ja laimennettiin kuivalla dietyylieetterillä (n. 8 ml). Tämä saosti otsikkoyhdisteen (0,75 g) epäpuhtaanvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 160-162°.
Analyysi C17HleN^O . CUH^Cu saatu: C 61,6 H 5,5 N 13,6 laskettu: C 61,5 H 5,4 N 13,8%.
Esimerkki 2 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-atsepino[4,3-b]indol-l(2H)-oni-maleaatti 3.4.5.6- tetrahydro-6-metyyliatsepino[4,3-b]indol-l(2H)-oni (0,64 g) käsiteltiin natriumhydridillä (n. 75-80% dispersio öljyssä; 0,108 g) ja sen jälkeen sekoitettiin esimerkissä l kuvatulla tavalla 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-{trifenyyli-metyyli)-lH-imidatsolin kanssa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 250 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu puolikiinteä aine (n. 1,8 g) FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kumimaista ainetta (0,7 g). Tämä kumimainen aine (0,7 g) liuotettiin etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden (1:1:1; noin 70 nl) seokseen ja kuumennettiin höyryhauteella 1 tunti. Jatkokäsittely tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin kumimaista ainetta (0,22 g), joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,11 g). Muodostamalla maleaatti saatiin kumimaista ainetta, joka kuivattiin tyhjössä. Saatu vaahto hierrettiin eetterin ja etanolin (50:1; noin 25 ml) seoksen kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (0,145 g) kiinteänä aineena, sp. 132-133°.
lH-NMR:n perusteella mukana 0,39 mol etanolia.
39 89 48 4
Vesianalyysi, saatu 0,583 p-% s 0,14 mol HÄ0.
Analyysi CleHaON.*0 . CUH-*CU . 0,39EtOH . 0,14HaO saatu: C 61,4 H 5,7 N 12,6 laskettu: C 61,4 H 6,0 N 12,6%.
Esimerkki 3 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-t(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-male-aatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (920 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (75 ml) käsiteltiin typen alla natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 180 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia 60°:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolia (1,11 g) ja seosta sekoitettiin yön yli 60°.-ssa. Tämän jälkeen lisättiin etikkahappoa (10 ml), vettä (10 ml) ja tetrahydrofuraania (10 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 2N natriumhydroksidia (100 ml) ja saatu suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoiraalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (1,08 g) vaahtona. Pieni määrä tätä yhdistettä (200 mg) liuotettiin metanoliin (30 mg) ja saatu liuos käsiteltiin maleiinihapolla (58 mg). Liuosta kuumennettiin 10 minuuttia, jäähdytettiin ja seostettiin lisäämällä kuivaa eetteriä otsikkoyhdiste (170 mg), sp. 165-168°. Vesianalyysi, saatu 0,22 p-% s o,06 mol HaO.
Analyysi Ca^Ha^N^.0 . C*H.*Cu . 0,06 HaO saatu: C 64,5 H 5,6 N 10,7 laskettu: C 65,0 H 5,5 N 10,8%.
Esimerkit 4-7 valmistettiin esimerkin 3 mukaisella tavalla.
i0 89484
Esimerkki 4 5-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 5-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (500 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 138 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (927,5 mg) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (320 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (380 mg), sp.
175.5- 177®.
Analyysi Οι·ΗζοΝ^Ο saatu: C 62,1 H5,7 N 13,0 laskettu: C 62,2 H 5,7 N 13,2%.
Esimerkki 5 2.3.4.5- tetrahydro-5-(1-metyylietyyli)-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyridoi 4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-S-(1-metyylietyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (228 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 60 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)- 5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-IH-imidatsolin (371 mg) kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen (180 mg) vapaa emäs kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (172 mg), sp. 203-205°.
Analyysi Ci»H3»N.*0 . C* HU Cu saatu: C 62,6 H 6,0 N 12,6 laskettu: C 63,0 H 6,0 N 12,8%.
Esimerkki 6 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyylimetyyli)-2-t(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti-monohydraatti 41 89424 2.3.4.5- tetrahydro-5-(fenyyliraetyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni (960 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (73% dispersio öljyssä; 132 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloorimetyyli)-5-raetyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsoli (1,3 g) kanssa. Otsikkoyhdisteen vapaa emäs (571 mg) saatiin kiinteänä aineena FCC;11a eluoimalla systeemillä A (175:8:1). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (420 mg), sp. 198-200®, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.
Esimerkki 7 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 5-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3- b]indol-l-oni (200 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 60 mg) sen jälkeen sekoitettiin 4-(kloori-metyyli ) -5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolin (280 mg) kanssa. Otsikkoyhdisteen vapaa emäs saatiin kiinteänä aineena (96 mg) FCC:lla eluoimalla systeemillä A (200:8:1). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (60 mg), sp. 81-83°, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,20.
Esimerkki 8 2.3.4.5- tetrahydro—5-metyyli-2-[(5-propyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti
Natriumhydridiä (60% dispersio öljyssä; 25 mg) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indoli-l-onin (124 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetoksietaanissa (5 ml). Seosta kuumennettiin 7 tuntia 50®.-ssa sen jälkeen käsiteltiin 4-(kloorimetyyli)-N,N-dimetyyli-5-propyyli-lH-imidatsol-l-sulfonamidin (165 mg) liuoksella dimetoksietaanissa (3 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20 tuntia 50®:ssa. Lisättiin 2N suolahappoa (5 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Liuos kaadettiin 8% natriumbikarbonaattiliuokseen (50 42 8 9 48 4 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu kiinteä aine (200 mg) puhdistettiin FCC.lla eluoimalla systeemillä A (200:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (58 mg) kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin lämpimään absoluuttiseen etanoliin (5 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (21 mg) liuoksella etanolissa (0,5 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli:eetteri-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (58 mg), sp. 137-138e.
Analyysi Cι*yH22N*0 C4H4O4 saatu: C 62,7 HS,9 N 12,4 laskettu: C 63,0 H 6,0 N 12,8%.
Esimerkki 9 2.3.4.5- tetrahydro-N,N-dimetyyli-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4- yyli)metyyli]-l-okso-5H-pyrido[4,3-b]indoli-5-karboksiamido-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (261 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 30 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia (IM liuos DMF:ssa; 1 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 15 minuuttia. Lisättiin varovasti vettä (1 ml) ja reaktioseos kaadettiin sen jälkeen veteen (100 ml). Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin veden (10 ml), jääetikan (10 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seokseen ja liuosta kuumennettiin 1,5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 2N natriumhydroksidia (100 ml) ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet adsorboitiin FCC-silikalle ja 43 8 9 4 S 4 otsikkoyhdisteen vapaa emäs (110 mg) saatiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:8:1) kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin kuivaan metanoliin (10 ml) ja kuumennettiin maleiinihapon (36 mg) kanssa 5 minuuttia höyryhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin kuivaa eetteriä (3 ml) otsikkoyhdisteen saostamiseksi (105 mg), sp. 161-163«.
Vesianalyysi, saatu 1,85 p-% = 0,49 mol Ha0.
Analyysi CivHziNoOz C4Ο4 0,49 HzO
saatu: C 57,8 H5,4 N 14,3 laskettu: C 68,0 H 5,5 N 14,7%.
Esimerkit 10, il ja 12 valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkki 9, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 10 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(metyylisulfonyyli)-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[(5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onia (261 mg) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 30 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin raetaanisulfonyylikloridin (IM liuos kuivassa dimetyyliformamidissa; 1 ml) kanssa 45 minuuttia. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (60 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (57 mg), sp. 152-155«.
Analyysi Cx-rHxehUOoS . C-*H.*CU
saatu: C 53,2 H 4,7 N 11,7 laskettu: C 53,2 H 4,7 N 11,8%.
Esimerkki 11 2.3.4.5- tetrahydro-2-((5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propynyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 8 9 4 C 4 2,3, A,5-tetrahydro-2-[[5-raetyyli-1-(trifenyylimetyyli)- 1H-imidatsol-4-yyli]raetyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (522 mg) ja kaliumkarbonaatin (276 mg) suspensio kuivassa asetonissa (75 ml) käsiteltiin propargyylibromidilla (IM liuos asetonissa; 2 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin ylimääräinen asetoni tyhjössä. Saatu öljy jaettiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen (100 mg) vapaa emäs kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (Θ9 mg), sp. 202-205*», TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,29.
Esimerkki 12 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-5-(2-propenyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)- 1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-oni (1,0 g) käsiteltiin natriumhydridillä (607. dispersio öljyssä; 114 mg) ja sen jälkeen sekoitettiin allyylibromidin (460 mg) kanssa 1 tunti. Poistamalla suojaus, jatkokäsittelemällä ja puhdistamalla saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (380 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiete (160 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.
Analyysi Ci»H=toN^O . C«H«Q« saatu: C 63,2 H5,5 N 12,5 laskettu: C 63,3 H 5,5 N 12,87..
Esimerkki 13 5-syklopentyyli-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-1H- 45 8 9 4 8 4 imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (523 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60¾ dispersio öljyssä; 46 mg) ja sekoitettiin 15 minuuttia 21e:ssa typen alla. Tämän jälkeen lisättiin syklopentyylibromidia (292 mg) tipottain ja seosta sekoitettiin 1 tunti ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuoksen annettiin seistä 2 päivää 21~:ssa ja käsiteltiin sen jälkeen etikkahapon (7 ml), veden (7 ml) ja tetrahydrofuraanin (8 ml) seoksella. Saatua liuosta kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia, minkä jälkeen tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 50 ml), väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin FCC:lla eluoiraalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs (42 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (38 mg), sp. 180e (hajoaa), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,3.
Esimerkki 14 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-propyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-raetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 5-(2-propenyyli)-lH-pyrido[4,3-b]indol-1-onin (248 mg) liuos etanolin (20 ml) ja 2N suolahapon (0,5 ml) seoksessa hydrattiin huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa esipelkistetyllä 10¾ palladiumoksidi/hiili-katalyytillä (50¾ vesipasta; 50 mg). Seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla (10 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (30 ml) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen vapaa emäs (258 mg) kiinteänä aineena. Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (345 mg), TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,4.
Vesianalyysi, saatu 1,13 p-7, = 0,28 mol H*0.
Analyysi CiC.%H4Ο4 0,2ΘΗ2Ο 46 8 9 4 C 4 saatu: C 62,1 H5,9 N 12,5 laskettu: C 62,2 H 6,0 N 12,6¾.
Esimerkki 15 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli]-ΙΗ-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli )metyyli]- 5-[fenyyli(metoksimetyyli)]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (400 mg) suspensio etanolissa (20 ml) ja jääetikassa (5 ml) hydrat-tiin yön yli huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa esi-pelkistetyllä 10¾ palladiumoksidi/hiili-katalyytillä (50¾ vesipasta; 100 mg). Reaktioseos suodatettiin ja jäännös pestiin etanolilla (100 ml). Suodos väkevöitiin tyhjössä. Saatuun öljyyn lisättiin 2N natriumhydroksidia (50 ml). Saatu suspensio uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Tämä FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (75:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen vapaa emäs kiinteänä aineena (240 mg), joka sen jälkeen liuotettiin kuivaan metanoliin (50 ml). Muodostamalla maleaatti saatiin otsikkoyhdiste (261 mg), TLC (systeemi A, 75:8:1) Rf 0,2.
Analyysi Ci«Hi«N*0 saatu: C 60,3 H 5,2 N 13,8 laskettu: C 60,6 H 5,1 N 14,1¾.
Esimerkki 16 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(1,5-dimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-maleaatti
Natriumhydridiä (73¾ dispersio öljyssä; 40 mg) lisättiin typen alla 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-onin (300 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa dimetyyliformamidisBa (3 ml). 30 minuutin kuluttua suspensio jäähdytettiin 0e:een ja lisättiin « 894G4 tipottain jodiraetaania (0,076 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen veteen (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin öljyksi (n. 545 mg), joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (200:8:1), jolloin saatiin kiinteätä ainetta (95 mg). Osa tästä aineesta (90 mg) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (3 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (35 mg) liuoksella absoluuttisessa etanolissa (1 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kuivan eetterin kanssa (3x5 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (122 mg), sp. 178-180°.
Analyysi CxeH^oN^O . CUhUCU
saatu: C 62,1 H5,7 N 13,1 laskettu: C 62,3 H 5,7 N 13,27..
Esimerkki 17 2.3.4.5- tetrahydro-2-[(lH-iraidatsol-4-yyli)metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-dimaleaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[[1-(trifenyylimetyyli)-1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (0,22 g) liuosta etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden (1:1:1; 10 ml) seoksessa kuumennettiin höyryhauteella 30 minuuttia. Näin saatu suspensio laimennettiin IM suolahapolla (20 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Hapan vesifaasi tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloori-metaani:metanolilla (9:1; 3 x 20 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin meta-noliin (5 ml) ja käsiteltiin maleiinihapon (0,15 g) liuoksella metanolissa (5 ml). Kirkas liuos haihdutettiin. Saatu kumimai-nen aines hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (0,17 g) kiinteänä aineena sp. 117-118°.
Analyysi CxeHieN,*0 . 2C.J-UCU
saatu: C 56,1 H 4,3 N 10,5 laskettu: C 56,2 H 4,7 N 10,9¾.
48 8 9 4 G 4
Esimerkki 18 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyridot4,3-b]indol-l-oni-hydrokloridi 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni (1,00 g) suspendoi-tiin etanoliin (40 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (1,00 ml). Seos lämmitettiin 40e:een ja lisättiin hiiltä (0,25 g). Saatua suspensiota sekoitettiin ja lämmitettiin 5 minuuttia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä noin 20 ml:ksi ja annettiin jäähtyä 20°:een. 5 minuutin aikana lisättiin eetteriä (40 ml) samalla sekoittaen ja seosta säilytettiin yön yli 4°:saa. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä (2 x 10 ml), kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja sen jälkeen 70°:ssa 7 tuntia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,95 g), sp. 288-291*».
Analyysi Ci-^HiehUO . HC1 saatu: C 61,4 H 5,8 N 16,7 Cl 10,7 laskettu: C 61,7 H 5,8 N 16,9 Cl 10,77..
Esimerkki 19 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni-sulfonaatti 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyliJmetyyli]-lH-pyridot4,3-b]indol-l-onia (0,81 g) suspendoi-tiin absoluuttiseen etanoliin (6 ml) ja lämmitettiin 50°:ssa väkevän rikkihapon (0,15 ml) kanssa. Lisättiin lisää etanolia (4 ml) ja seosta sekoitettiin hiilen kanssa (0,1 g). Sen jälkeen suspensio suodatettiin ja talteen otettu kiinteä aines pestiin etanolilla (n. 3 ml). Saatua suodosta sekoitettiin noin 1 tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin hitaasti tert-butyyli-metyylieetteriä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolin ja tert-butyy-limetyylieetterin (1:1; 6 ml) seoksella ja tämän jälkeen tert- 4β 8 9 4 G 4 butyyliraetyylieetterillä (6 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°:ssa 4 päivää, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,4 g), sp. 205-209°. Analyysi Ci^HieN^O . 1. IH3SO.* saatu: C 49,5 H 5,6 N 13,5 S 8,4 laskettu: C 49,9 H 5,4 N 13,3 S 8,4%.
Esimerkki 20 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (400 mg) suspensio kuivassa dimetoksietaanissa (50 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (60% dispersio öljyssä; 100 mg) ja seosta sekoitettiin 60°:ssa typen alla 6 tuntia. Lisättiin 4-(kloori-metyyli)-5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli)-lH-imidatsolia (474 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin typen alla 60°:ssa yön yli. Tämän jälkeen lisättiin 2N suolahappoa (10 ml) ja vettä (10 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tehtiin seos emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja puhdistettiin FCC.-lla eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (352 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 100:8:1) Rf 0,28.
XH-NMR: 6 2,2(3H,s), 3,04 (2H, t), 3,62 (2H, t) 3,72 (3H, S), 4,53 (2H, s), 7,1-7,28 <2H, m), 7,43 (1H, s). 7,47-7.55 (1H, dd), 7,94-8,03 (1H, dd).
Esimerkki 21 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-((S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.5- dihydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)me-tyyli]-iH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (50 mg) ja 10% palladium-oksidi /hiilikatalyytin (50% vesipasta; 25 mg) seosta absoluut- so 8 9 4 G 4 tisessa etanolissa (10 ml) kuumennettiin 80°:ssa 24 tuntia 5,6 kp/cmz vetypaineessa. Suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy (49 mg) puhdistettiin lyhyen tien pylväs-kromatografiän avulla silikageelillä (Merck 7739) eluoimalla systeemillä A (150:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8 mg) kiinteänä aineena, TLC (systeemi A, 150:10:1) Rf 0,36. Tälle materiaalille saadut lH-NMR-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka saatiin esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 22 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido(4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[5-metyyli-l-(trifenyylimetyyli) -1H-imidatsol-4-yyli]metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (261 mg) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) käsiteltiin natriumhydridillä (607. dispersio öljyssä; 30 mg) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla 15 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin jodimetaania (0,5M liuoe dimetyyliformamidissa; 2 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen veteen (100 ml) ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä liuotettiin veden (10 ml), tetrahydrofuraanin (10 ml) ja jääetikan (10 ml) seokseen ja kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin THF tyhjössä ja Jäljelle jäänyt liuos tehtiin emäksiseksi (pH-arvoon 14) lisäämällä 2N natriumhydroksidia. Saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin silikalla (Merck 7385). FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (81 mg) kiinteänä aineena. Tälle materiaalille saadut ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
si 8 9 484
Esimerkki 23 2,3, A ,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-iH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(1H)-pyridinonia (20,0 mg) liuotettiin 98% rikkihappoon (1 ml) ja liuosta sekoitettiin 5 minuuttia 25e:ssa. Seos kaadettiin varovasti natriumbikarbonaatin 8% vesiliuokseen (60 ml) ja uutettiin 10% raetanoli:di-kloorimetaanilla (2 x 60 ml). Yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin FCC:lla eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (13,5 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 24 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni N,N,5-trimetyyli-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-[(2-jodifenyyli)-metyyliamino]-6-okso-l-pyridinyyli]metyyli-lH-imidatsoli-1-sulfonamidin (264 mg) liuosta dioksaanin ja asetonitriilin (2:1; 200 ml) seoksessa, joka sisälsi trietyyliamiinia (2 ml), säteilytettiin upotettavassa pyrex-kylvyssä keskipainei- sella 125W elohopealampulla huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puh-distettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (87 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 25 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-iraidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 52 89484 N,N,5-trimetyyli-[2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (86 mg) liuosta 2N suolahapossa (10 ml) ja absoluuttisessa etanolissa (2 ml) kuumennettiin 4 tuntia 100-110°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 2N natrium-hydroksidi (50 ml). Saatu liuos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt, kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikall-a ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin kiinteää ainetta (36 mg). Tämä otettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja puhdistettiin haihduttamalla hitaasti, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (12 mg). Tälle aineelle saadut ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 26 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni N,N,5-trimetyyli-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1-sulfonamidin (401 mg) liuosta dioksaanin (150 ml) ja asetonitriilin (150 ml) seoksessa, joka sisälsi trietyyliamiinia (1 ml), säteilytettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia keskipaineisella elohopelampulla. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä FCC-eilikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (203 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut lH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 27 2.3.4.5- tetrahydre^5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni
Fenyylimetyyli-5-metyyli-4-[(2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-l-okso-lH-pyrido-[4,3-b]indol-2-yyli)metyyli]-lH-imidatsoli-1- 53 β 94S 4 karboksylaatin (134 mg) liuosta absoluuttisen etanolin ja 2N suolahapon seoksessa (2:1; 30 ml) kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos väkevöitiin tyhjössä noin 20 ml:ksi ja laimennettiin vedellä (40 ml). Sen jälkeen seos pestiin etyyliasetaatilla (2 x 40 ml) ja hapan vesikerros tehtiin emäksiseksi kaliurakarbonaattiliuoksella. Tämän jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin kuumaan metanoliin ja hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (69 mg). Tälle aineelle saadut lH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 28 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-5-metyyli-lH-iraidat-sol-4-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin ja 2.3.4.5- tetrahydro-2-[[1-(metoksimetyyli)-4-metyyli-lH-iraidat-sol-5-yyli]metyyli]-5-metyyli-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onin (34 mg) liuosta 49% bromivetyhapossa (2 ml) kuumennettiin höyry-hauteella noin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (6 mg) kiinteänä aineena. Tälle aineelle saadut 1H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 29 2.3.4.5- tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni
Si 8 9 40 4 2.3, A ,5-tetrahydro-2-[(A-metyylioksatsol-5-yyli)metyyli]-1H-pyrido(A,3-b]indol-l-onin (100 mg) seosta formamidissa (20 ml) kuumennettiin 180e:ssa 2A tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin, laimennettin vedellä (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaa-nilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (AO mg) kiinteänä aineena. Tämän aineen ‘H-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Esimerkki 30 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyyli]-lH-pyrido[A,3-b)indol-l-oni A—[CC(l-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidi (1A0 mg) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (15 ml) jäähdytettiin 5**.een ja seosta sekoitettiin typen alla samalla kun lisättiin tipottain fosgee-nia (12 w/wÄ liuos tolueenissa; 1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, lisättiin jauhettua alu-miinitrikloridia (60 mg) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Tämän ajan kuluttua lisättiin metanolia (1 ml) ja reaktioseos adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen suojattu johdos (A2 mg) kiinteänä aineena, joka oli identtinen (TLC:n ja sulamispisteen perusteella) välituotteen 27 tuotteen kanssa. Poistamalla suojaus joko esimerkissä 25 tai 26 annetulla tavalla saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkki 31 2.3, A,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-A-yyli)metyyli]-lH-pyrido[A,3-b)indol-l-oni A—[[[3-jodi-1-metyyli-lH-indol-2-yyli)etyyli]amino]metyyli]-N,N,5-trimetyyli-lH-imidatsoli-l-sulfonamidin (70 mg), tri- SS 8 9 4 G 4 fenyylifosfiinin (52 mg) ja palladiumasetaatin (22 mg) seosta tri-n-butyyliamiinissa (5 ml) ja kuivassa tetrahydrofuraanissa (1 ml) kuumennettiin hiilimonoksidikaasussa 120^:883 1 tunti. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se kaadettiin 2N suolahappoon (50 ml) ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml); heitettiin pois. Tämän jälkeen tehtiin hapan liuos emäksiseksi 2N kaliumkarbonaatilla ja saatu emäksinen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet väkevöitiin tyhjössä öljyksi ja jäljelle jäänyt tri-n-butyyliamiini poistettiin tislaamalla. Jäljelle jäänyt kiinteä aine adsorboitiin FCC-silikalle ja FCC-puhdis-tettiin eluoimalla systeemillä A (150:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdisteen suojattu johdos (21 mg) kiinteänä aineena, joka oli identtinen (TLC:n ja sp.:n perusteella) välituotteen 27 tuotteen kanssa. Poistamalla suojaus joko esimerkissä 25 tai 26 kuvatulla tavalla saatiin otsikkoyhdiste.
Esimerkki 32 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(S-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-oni 5,6-dihydro-l-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-4-(2-metyyli-2-fenyylihydratsino)-2(lH)-pyridonia (60 mg) liuotettiin jääetikkaan (4 ml). Lisättiin vedetöntä sinkkikloridia (600 mg) ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 85e:ssa. Jäähdytetty seos kaadettiin 8% vesipitoiseen natriumbikarbonaatti-liuokseen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatti:metanoli (10:1) -seoksella (2 x 100 ml). Yhdistetyt kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä aine puhdistettiin FCC:11a eluoimalla systeemillä A (100:8:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (26 mg). Tälle aineelle saadut XH-NMR- ja TLC-arvot olivat yhtäpitäviä arvojen kanssa, jotka oli saatu esimerkin 20 tuotteelle.
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro-2-[(imidatsol-4-yy1i)metyyli]pyrido(4,3-b)indol- ja atsepino-[4,3-b]indol-1-oneja , jolla on yleiskaava (I) 0 A- (ClVn NR jossa R^· on vetyatomi tai seuraavista valittu ryhmä: C^.galkyyli, C3_galkenyyli , C3_10alkynyyl i / C3_7sykl oalkyy 1 i , C3_7sykloalkyy 1iC^_4alkyy1i, fenyyliC^_3alkyy1i, fenyylimetok-simetyyli, -CONr5r6 tai -SC^R^ (jossa R^ ja R®, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C^_galkyy-li, edellyttäen että R^ ei ole vetyatomi, kun R^· on ryhmä -S02R5); R^ ja R4 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai C^.galkyy-1i ryhmä, n on 2 tai 3; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja solvaatteja, tunnettu siitä, että (A) alkyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste O ί -1 ΡΗ (II) ^ IL ._(c“2) n A1 57 8 9 434 kaavan (III) mukaisella yhdisteellä LCH 2~Im (III) tai sen suojatulla johdoksella, jossa kaavassa L on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni ja Im tässä kaavassa ja seuraavissa tarkoittaa ryhmää ^ R4 ~Ί=ί N NR3 minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; tai (B) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa n on 2, valmistamiseksi hydrataan kaavan (IV) mukainen yhdiste 0 X Im (IV) (XO R1 tai sen suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (C) syklisoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste O n \ ? Im {V) X-(CH2)n -NH R1 NH tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvitta essa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai „ 8 9 4 C 4 5 o (D) syklisoidaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste 0 I P Im (XVIII) S/X -(ch2 ) n Ahjossa W on haiogeeniatomi, tai sen suola tai suojattu johdos, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (E) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vetyatomi, valmistamiseksi saatetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste R1 tai sen suojattu johdos, reagoimaan formamidin kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (F) kaavan (VII) mukainen yhdiste G Il II (vh) ^/''Ή'^''''(0Η2)ηΙ1ΗΟΗ2Ιη il 59 89484 tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa . Lewisin hapon läsnäollessa; tai (G) kaavan (VII) mukainen yhdiste OrY nNHCH2Im Rl jossa G on bromi- tai jodiatomi tai sen suojattu johdos, saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin kanssa pal 1adium(11)-suolan läsnäollessa; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; tai (H) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on c3-6alkyyliryhmä, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa r! on C3_galkenyyliryhmä tai C3_galkynyyliryhmä, tai sen suojattu johdos; minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; (I) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on vetyatomi, hydrogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, Rl on fenyy1imetoksimetyyliryhmä tai sen suojattu johdos, jota tarvittaessa seuraa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. (J) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! on Ci_galkyy1i, C3_galkenyyli, C3_iQalkynyyli, C3_7sykloalkyy1i, C3-7 sykioalkyyliCi_4alkyyli, fenyyliCi_3alkyyli tai fenyylime-toksimetyyliryhmä, alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa r! on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen; 60 894C4 (K) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 2 on C^_6alkyyli, alkyloimalla kaavan (T) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, ja tarvittaessa tämän jälkeen poistetaan läsnäolevat suojaryhmät; (L) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on -CONR1r6 tai -SO2R3, asyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, tai sen suojattu johdos, jota seuraa tarvittaessa läsnäolevien suojaryhmien poistaminen. (M) poistetaan suojaryhmä (-ryhmät) kaavan (T) mukaisen yhdis-teend suojatusta muodosta; ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan enantiomeeriensä seoksena, valinnaisesti erotetaan seos niin, että saadaan haluttu enantiomeeri; ja/tai kun kaavan (T) mukainen yhdiste on vapaana emäksenä, valinnaisesti muunnetaan vapaa emäs suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-2-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onia; ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaat-te ja. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistetaan yhdistettä hydrokloridi- tai maleaat- 3 t i suolana. 61 894 0 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878720695A GB8720695D0 (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Chemical compounds |
| GB8720695 | 1987-09-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884049A0 FI884049A0 (fi) | 1988-09-02 |
| FI884049A7 FI884049A7 (fi) | 1989-03-04 |
| FI89484B true FI89484B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89484C FI89484C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=10623188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884049A FI89484C (fi) | 1987-09-03 | 1988-09-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR1100744A (fi) |
| CA (1) | CA1339022C (fi) |
| FI (1) | FI89484C (fi) |
| GB (1) | GB8720695D0 (fi) |
| NO (1) | NO168772C (fi) |
| PT (1) | PT88409B (fi) |
| ZA (1) | ZA886538B (fi) |
-
1987
- 1987-09-03 GB GB878720695A patent/GB8720695D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-02 FI FI884049A patent/FI89484C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 NO NO883932A patent/NO168772C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA 576508 patent/CA1339022C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 ZA ZA886538A patent/ZA886538B/xx unknown
- 1988-09-02 PT PT8840988A patent/PT88409B/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100744-3A patent/BR1100744A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI884049A7 (fi) | 1989-03-04 |
| NO168772B (no) | 1991-12-23 |
| PT88409A (pt) | 1989-07-31 |
| ZA886538B (en) | 1989-07-26 |
| FI884049A0 (fi) | 1988-09-02 |
| BR1100744A (pt) | 1999-11-23 |
| NO883932L (no) | 1989-03-06 |
| PT88409B (pt) | 1992-10-30 |
| FI89484C (fi) | 1993-10-11 |
| CA1339022C (en) | 1997-03-25 |
| GB8720695D0 (en) | 1987-10-07 |
| NO168772C (no) | 1992-04-01 |
| NO883932D0 (no) | 1988-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK404491A3 (en) | Tricyclic lactam compounds, pharmaceutical compositions comprising same and their use | |
| DK169675B1 (da) | 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| DE60315270T2 (de) | Pyrrol-2,5-dion derivate und deren verwendung als gsk-3 inhibitoren | |
| DE68926553T2 (de) | Lactamderivate | |
| EP1666462B1 (en) | N-[1h-indol-5-yl]naphthalene-1-sulphonamide derivatives and related compounds as serotonin 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of disorders of the central nervous system | |
| PT95899A (pt) | Processo para a preparacao de derivados indole | |
| JP2000512296A (ja) | セロトニン再取込み阻害 | |
| US4997831A (en) | Lactam derivatives | |
| JP3165181B2 (ja) | 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体 | |
| PL210413B1 (pl) | Pochodne indoliloalkiloaminy | |
| KR20100031578A (ko) | 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4'-치환된 화합물 | |
| US5183820A (en) | Lactam derivatives | |
| US5360800A (en) | Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives | |
| FI89484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydro-2-/(imidazol-4-yl)metyl/pyrido(4,3-b)indol- och azepino-/4,3-b/indol-1-oner | |
| JP2941702B2 (ja) | ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物 | |
| CN101679276A (zh) | 用作nk3拮抗剂的异喹啉酮衍生物 | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| HU204049B (en) | Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU199142B (en) | Process for producing tricyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| DD291765A5 (de) | Verfahren zur herstellung von lactamderivaten | |
| SI8910436A (en) | Lactam derivatives, processes for obtaining them and their pharmaceutical preparations | |
| CZ281680B6 (cs) | Tricyklické laktamy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek | |
| KR20100015933A (ko) | Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체 | |
| HK1003433A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |