PT88409B - Processo para a preparacao de lactamas triciclicas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE LACTAMAS TRICICLICAS

em que Im representa um grupo imidazolilo com a fórmula:

R²

R⁴

R² e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo selecciona do entre galquilo, Cg galquenilo, Cg ^galquinilo, Cg ^cicloalquilo, Cg_^cicloalquil-C₁_₄alquilo, fenilo, fenil-C₁_galquilo, fenilmetoximetilo, fenoxietilo , fenoximetilo,

-co₂r-COR'

-CONr5r6 ou -S02R$ (em que R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo C^_galquilo, ou Cg_^cicloalquilo ou um grupo fenilo ou fenil-(C^^alquilo, em que o grupo fenilo é substituido facultativamente por um ou mais grupos C^ ₄alquilo, C, .alcoxi ou hidroxi ou por átomos de halogénio, com „ ⁴¹ 5 a condição de que R nao representa um atomo de hidrogénio

5 5 quando R representa um grupo -CO„R ou -SO~R ); um dos gru2 3 4^{Z Z} pos representados por R , R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo C^ galquilo, Cg_^cicloalquilo, Cg galquenilo, fenilo ou fenil-C^_galquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_galquilo; n representa 2 ou 3; e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.

Estes compostos são antagonistas potentes e selectivos do efeito do 5-HT nos receptores 5-HTg e são Uteis, por exemplo, no tratamento de perturbações psicóticas, ansiedade, náuseas e vómitos.

processo de preparação consiste, por exemplo em se alquilar um eomposto de fórmula (II)

dl) άι com um composto de fórmula LCH^-Im, em que L representa um grupo separável.

Este invento relaciona-se com derivados lactâmicos, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização médica .

Em particular o invento relaciona-se com compostos que são antagonistas potentes e selectivos da 5-hidroxitriptamina nos receptores 5-HT do tipo localizado nas extremidades terminais dos nervos aferentes primários. Os receptores deste tipo são actualmente designados como receptores δ-ΗΤ^ e estão também presentes no sistema nervoso central. A 5-HT ocorre amplamente (largamente) nas vias neuronais no sistema nervoso central e sabe-se que perturbações destas vias contendo 5-HT alteram os síndromas comportamentais tais como o estado de espirito (humor), a actividade psicomotora, o apetite e a memória .

Os compostos que possuem actividade antagonista nos receptores 5-HTg foram descritos préviamente.

Assim por exemplo a Apresentação Detalha da da Patente do Reino Unido No. 2.153.821A e as Apresentações Detalhadas publicadas Nos. 191.562, 219.193 e 210.840 indicam 3-imidazolilmetiltetrahidrocarbazolonas que podem ser representadas pela fórmula geral:

R⁴ R³ I /

II

«II II \// \

em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo selec

cionado entre ^alquilo, Cg galqueniló’ ^C3_xQ^alquinilo,

Cg ^cicloalquilo, Cg_^cicloalquiloC^_^alquilo, fenilo ou fenilC, -alquilo, e no caso em que Q representa um átomo de hi1 5 5 5 6 drogénio, R pode também representar -CO-R , -COR , -CONR R°

5 6 ou ~^δθ2^Κ (^em *3^{ue R} e R , que podem ser iguais ou diferentes representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo C^_galquilo ou Cg_yCÍcloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenilC^_^alquilo, em que o grupo fenilo é substituido facultati vamente por um ou mais grupos C^ ^alquilo, C^_^alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de que R⁵ não representa um átomo de hidrogénio quando R^ representa um

5 2 grupo -CO2R ou -SOgR ); um dos grupos representados por R , e é um átomo de hidrogénio ouum grupo C^_galquilo,

Cg ^cicloalquilo, C? galqueniló, ou fenilC^_galquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes , representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^ galquilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo h.idroxi, C, .alcoxi, fenilC, ,-alcoxi ou /o 7 8^^ 7 8

Cj_q alquilo ou um grupo -NR R ou -CONR'R° (em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representa cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_^alquilo ou Cg_^alqueni lo, ou juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado com 5 a 7 membros); e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.

Descobrimos actualmente um novo grupo de compostos que diferem na sua estrutura dos compostos descritos préviamente, e que são potentes antagonistas do efeito do 5-HT nos receptores 5-HTg.

presente invento proporciona um lactam triciclico com a fórmula geral (I):

-6/Λ \\ / \ / • Ν

/ \ / \Im Ν ch₂) η

(I)

R¹ em que Im representa um grupo imidazolilo com a fórmula:

/

N jiiR³ \\/ ou

R² e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre C^_galquilo, C^galquenilo, Cg_iQalquinilo , C^-^cicloalquilo , C3_7CicloalquilC-j._4alqu.ilo , fenilo, fenilC.,--.alquilo , fenilmetoximetilo, fenoxietilo, f enoximetilo, -CC^R , -COR , -CONR R ou -^δθ2^Κ (em *5^{ue R} e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo C^ ^alquilo ou C^ 7 cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenilC^-^alquilo, em que o grupo fenilo é substituido facultativamente por um ou mais grupos C^ ^alqui1°, C,_. alcoxi ou hidroxi ou átomo de halogénio, com a condição de que R não represente um átomo de hidrogénio quando

5 5·

R representa um grupo -CO^R ou -SO„R );

^Z 2 3 4 um dos grupos representados por R , R e R e um átomo de hidrogénio ou um grupo C^ ^alquilo, C3_7cicloalquilo

Cg_galquenilo, fenilo ou fenilC^_₃alquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo _galquilo;

n representa 2 ou 3;

e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto, o invento proporciona compostos com a fórmula (I) em que R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre C₁_galquilo, C₃__galquenilo , C^galquinilo , Cj^cicloalquilo , C2_yCÍcloalquiloC^_₄alquilo, fenilo ou fenilC^_₃alquilo sendo <h e Im tal como foram definidos na fórmula (I)).

Os sais apropriados fisiológicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por exemplo, clorohidretos, bromohidretos, sulfatos, alquil- ou arilsulfonatos (por exemplo metanossulfonatos ou p-toluenossulfonatos) , fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos e maleatos. Os solvatos podem, por exemplo, ser hidratos.

Todos os isómeros ópticos de compostos com a fórmula geral (I) e as suas misturas incluem as suas misturas racémicas, sendo abrangidos pelo invento todos os isómeros geométricos de compostos com a fórmula (I).

Refaindo-se à fórmula geral (I), um grupo alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, 2-metilprop-2-ilo, n-pentilo, pent-3-ilo ou n-hexilo. Um grupo C₃__g álquenilo pode ser, por exemplo, um grupo propenilo ou butenilo. Quando representa um gru3 po C₃__galquenilo ou C^j^alquinilo, ou R representa um grupo C₃_g álquenilo, ou R? ou R^ representa um grupo C₃_₄alquenilo, a dupla ou tripla ligação pode não ser adjacente ao átomo de azoto. Um grupo fenilC₁_₃ alquilo pode ser, por exemplo,um

grupo benzilo, fenetilo ou 3-fenilpropilo. Um grupo Cg ^cicloalquilo pode ser, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.

Uma classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_₆alquilo (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo), Cg_^alquenilo (por exemplo prop-2-enilo), C₃_₄alquinilo (por exemplo prop-2-inilo) , C₅_₆cicloalquilo (por exemplo ciclopentilo), C₅_gCicloalquilmetilo (por exemplo ciclopentilmetilo), fenilC^ 2^alq^uil° (por exemplo benzilo), fenilmetoximetilo, N,N-diC^_g, alquilcarboxamido (por exemplo N,N-dimetilcarboxamido) ou galquilsulfonilo (por exemplo metilsulfonilo). Com maior preferência R¹ representa um ^alquilo (por exemplo metilo ou npropilo), Cg_₄alquinilo (por exemplo prop-2-inilo), Cg_gcicloalquilo (por exemplo ciclopentilo), Cg_gCicloalquilmetilo (por exemplo ciclopentilmetilo), fenilC^ galquilo (por exemplo benzilo), fenilmetoximetilo, ou N ,N-diC^_₃alquilcarboxamido (por exemplo N,N-dimetilcarboxamido).

Uma outra classe preferida de compostos r

com a fórmula (I) é aquela em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^alquilo (por exemplo metilo), com maior preferência um átomo de hidrogénio.

Uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C₁_₃alquilo (por exemplo metilo), com maior preferência um átomo de hidrogénio.

Ainda uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que R^ representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo C^_₃alquilo (por exemplo metilo ou npropilo). Com a maior preferência R^ representa um grupo metilo.

drogénio, R⁴ é de preferência C^_galquilo, C^-^cicloalquilo, C^-galquenilo ou fenilC^-galquilo, mais particularmente θalquilo.

Uma outra classe de compostos de fórmula (I) é aquela em que n representa 2.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) é aquele em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou grupo ₄ alquilo, C^_₄ alquenilo, C^_₄ alquinilo, Cj-_g cicloalquilo , C^_g cicloalquilmetilo, f enilCj^alquilo , fenilmetoximetilo, N,N-diC,__qalquilcarboxamido ou C, ^alquil2 ^X , z ^X3^J 4 sulfonilo; R representa um átomo de hidrogénio; e R e R representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo C^-^alquilo.

Um grupo particularmente preferido de compostos com a fórmula (I) é aquela em que R^ representa um grupo metilo, n-propilo, prop-2-inilo, ciclopentilo, ciclo2 3 pentilmetilo, benzilo ou N,N-dimetilcarboxamido; R e R representa cada um deles um átomo de hidrogénio; e R⁴ representa um grupo metilo.

Entre os grupos de compostos preferidos e particularmente preferidos atrás indicados , um grupo de compostos especialmente preferidos é aquele em que n representa

2.

Os compostos preferidos de acordo com o invento são:

2.3.4.5- tetrahidro-5-metil-2-/(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona;

2.3.4.5- tetrahidro-5-(fenilmetil)-2-/^-5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona;

5-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-2-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona;

' 7 ·-10-

2.3.4.5- tetrahidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-propil-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona;

5-(ciclopentilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-piridó/^-4,3-b7indol-l-ona;

3.4.5.6- tetrahidro-6-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7azepi.no/~4,3-b7indol-l(2H )-ona;

2,3,4 ,5-tetrahidro-N ,N-dimetil-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il) metil7-l-oxo-5H-pirido/^-4,3-b7indole-5-carboxamida;

2,3,4 ,5-tetrahidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-(2-propinil)-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona; e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.

antagonismo potente e selectivo do 5-HT nos receptores 5-HTg por compostos deste invento foi demonstrado pela sua capacidade para inibira ligação a 3-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-1-/ l-(metil-tg)-lH-indol-3-il7-l-propanona nos homogenisados do córtex entorhinal (seguindo o processo geral descrito por G. Kilpatrick et al. em Nature, 1987, 330, 746), e/ou pela sua capacidade para inibir a despolarização induzida por 5-HT da preparação do nervo vago isolado do rato.

Para além da sua actividade como antagonistas potentes e selectivos de 5-HT nos receptores 5-HTg, certos compostos de acordo com o invento têm a vantagem de um tempo de acção prolongado.

Um composto particularmente preferido devido tanto à sua potência como à duração da acção é 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis. Os sais preferidos deste composto são o clorohidreto e o maleato.

Os compostos com a fórmula (I), que antagonizam o efeito do 5-HT nos receptores 5-HTg , _s§_o úteis no tratamento de situações tais como perturbações psicóticas (por

exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; e náusea e vómitos, particularmente quando associados à quimioterapia e radioterapia do cancro. Os compostos com a fórmula (I) são também úteis no tratamento da estáse gástrica; de sintomas de disfunção gastrointestinal tais como os que ocorrem com a dispepsia, úlcera peptica, esofagite por refluxo, ftatulência e sindroma do intestino irritável; enxaqueca; e dôr. Os compostos com a fórmula (I) podem também ser usados no tratamento da dependência de drogas e de substâncias usadas abusivamente, da depressão e demência e de outras perturbações cognitivas .

De acordo com um outro aspecto, o invento proporciona um método para o tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma perturbação psicótica tal como esquizofrenia ou mania; ou de ansiedade; de náusea ou vómito; de estase gástrica; de sintomas de disfunção gastrointestinal tais como dispepsia, esofagite por refluxo, úlcera péptica, ftatulência e sindroma do intestino irritável; enxaqueca; ou dor, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável.

Consequentemente, o invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto seleccionado entre compostos com a fórmula geral (I), e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis (por exemplo hidratos), para utilização em medicina humana ou veterinária, e formulados para administração por uma qualquer via conveniente.

Essas composições podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais veículos e/ou excipientes fisiológicamente aceitáveis.

Assim os compostos do invento podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica ou rec

tal ou sob uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca querdo nariz).

Uma dose proposta dos compostos do inven to para administração ao ser humano (com aproximadamente 70 kg de peso corporal) é de 0,001 a 100 mg, de preferência de 0,01 a 50 mg, com maior preferência de 0,1 a 20 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem expressa como o peso da base livre, aqual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. Deverá ser tomado em consideração que pode ser necessário fazer alterações de rotina á dosagem (posologia) dependendo da idade e da situação do doente. A dosagem (posologia) dependerá também da via de administração.

Os compostos com a fórmula geral (I) e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis podem ser preparados pelos métodos gerais indicados aqui a seguir. Na descrição que se segue, os grupos , n, e Im são tal como foram definidos para compostos com a fórmula geral (I) a não ser que indicado de um modo diferente.

De acordo com o primeiro processo geral (A), um composto com a fórmula geral (I) pode ser preparado por alquilação de um composto com a fórmula (II):

/Λ Λ • ·_· MU

I 11 11 I \\ Λ /' k^H2^} (Π) com um composto com a fórmyla (III):

LCH₂-Im (III)

-13ou um seu derivado protegido, em que L representa um átomo ou grupo separável, tal como um átomo de halogénio (por exemplo cloro, bromo ou iodo), ou um grupo aciloxi (por exemplo trifluoroacetiloxi ou acetoxi), ou um grupo sulfoniloxi (por exemplo trifluorometanossulfoniloxi), p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi), seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos de protecção. L é de preferência um átomo de halogénio (por exemplo um átomo de cloro).

A reacção pode ser realizada num solvente inerte tal como um éter (por exemplo dimetoxietano, diglima ou tetrahidrofurano), uma amida substituida (por exemplo dimetilformamida ou N-metilpirrolidona), um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno), uma cetona (por exemplo acetona), ou dimetil sulfóxido, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 1002C, na presença de uma base. As bases apropriadas incluem hidretos de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio), carbonatos de metal alcalino (por exemplo carbonatode sódio), amidas de metal alcalino (por exemplo amida de sódio), alcóxidos de metal alcalino (por exemplo t-butóxido de potássio) ou hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio).

De acordo com um outro processo geral (B), um composto com a fórmula geral (I) em que n representa 2, pode ser preparado por hidrogenação de um composto com a fórmula (IV):

/Λ / \ /\ • N Im (IV) \\ / \ / \ // ou um seu derivado protegido, seguindo-se quando necessário a

remoção de quaisquer grupos protectores.

A hidrogenação de acordo com o processo geral (B) pode ser realizada usando processos convencionais, por exemplo usando hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre (por exemplo paládio, níquel de Raney, platina ou ródio). 0 catalisador pode ser suportado sobre, por exemplo, carvão ou alumina, ou pode ser usado alternativamente um catalisador homogéneo tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio. A hidrogenação será geralmente realizada num solvente tal como um álcool (por exemplo metanol ou etanol), um éter (por exemplo dioxano), ou um éster (por exemplo acetato de etilo), ou uma mistura de um álcool e, ou um hidrocarboneto (por exemplo tolueno), ou um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano), a uma temperatura variando entre -20 e +100SC, e sob uma pressão variando entre 1 e 10 atmosferas.

De acordo com um outro processo geral (C), um composto com a fórmula geral (I) pode ser preparado ciclizando um compsoto com a fórmula (V) :

// \ / (V) / \ / \ » N Im -(CH_) \\ / \ / • N—Y Rl em que W representa um átomo de hidrogénio e Y representa o grupo NH, ou W representa um átomo de halogénio e Y representa uma ligação, ou um seu sal ou derivado protegido, seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos protecto-15-

De acordo com uma apresentação (a) do processo (C), a reacção é realizada com um composto com a fórmula (V) em que W representa um átomo de hidrogénio e Y representa o grupo NH, e a ciclização pode ser realizada num meio aquoso ou não-aquoso, na presença de um catalisador ácido .

Deverá ser tomado em consideração que estes compostos com a fórmula (V) podem existir sob a correspondente forma tautomérica enol hidrazona.

Quando se utiliza um meio aquoso este pode ser água ou uma mistura de água e de um solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol) ou um éter (por exemplo dioxano ou tetrahidrofurano).

catalisador ácido pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou sulfúrico concentrados. Em alguns casos o catalisador ácido pode também actuar como o solvente da reacção. Num meio de reacção anidro, o qual pode compreender um ou mais álcoois ou éteres (por exemplo tal como foi atrás descrito), ácidos carboxílicos (por exemplo ácido acético) ou ésteres (por exemplo acetato de etilo), o catalisador ácido pode alternativamente ser um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, cloreto de zinco ou cloreto de magnésio. A reacção de ciclização pode ser realizada convenientemente a temperaturas variando entre 20 e 200°C, de preferência entre 20 e 1252C.

Alternativamente a ciclização de acordo com a apresentação (a) do processo (C) pode ser realizada na presença de éster polifosfato num meio de reacção que pode compreender um ou mais solventes orgânicos, de preferência hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano , dicloroetano, diclorodifluorometano, ou suas misturas. O éster polifosfato é uma mistura de ésteres que podem ser preparados a partir de pentóxido fosforoso, , éter dietílico e clorofórmio de acordo com o método descrito em 'Reagents for

Organic Synthesis¹, (Fieser and Fieser, Jonh Wiley and Sons, 1967).

De acordo com uma outra apresentação (b) do processo (C) , a reacção é realizada com um composto com a fórmula (V) em que W representa um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de cloro ou, com maior preferência, um átomo de bromo ou iodo, Y representa uma ligação, e a ciclização é efectuada fotoquímicamente.

A reacção pode ser convenientemente realizada por irradiação com uma lampada de mercúrio, de preferência uma lampada de mercúrio de pressão média ou elevada.

Os solventes apropriados incluem nitrilos (por exemplo acetonitrilos) , hidrocarbonetos clorinados (por exemplo tetracloreto de carbono) e éteres cíclicos (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano) e suas misturas. A reacção pode ser convenientemente realizada na presença de uma base tal como uma amina terciária (por exemplo trietilamina).

De acordo com um outro processo geral (D ta um ), um composto com a fórmula geral (I) em que represenum átomo de hidrogénio, pode ser preparado pela reacção de composto com a fórmula (VI):

// \ / \ fr

I II II , I II I • · ·—(CH_O) · · \\ / \ / ² n / \ // . N R⁴ N (VI) ou de um seu derivado protegido, tura variando entre 150 e 2002C, com formamida, a uma tempera seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos protectores-.

De acordo com um outro processo geral (E), um composto com a fórmula geral (I) pode ser preparado por reacção de um composto com a fórmula (VII):

• ·_·

J- ii n • · · \\ / \ / \ • N (CH₂) NHCH₂Im (VII)

R¹ em que G representa um átomo de hidrogénio, ou um seu derivado protegido, com fosgénio na presença de um ácido de Lewis; ou por reacção de um composto com a fórmula (VII) em que G representa um átomo de iodo ou de bromo, ou um seu derivado protegido, com monóxido de carbono na presença de um sal de paládio (II), seguindo-se quando necessário a remoção de quais quer grupos protectores.

De acordo com uma apresentação do processo (E), um composto com a fórmula (VII), em que G representa um átomo de hidrogénio, é reagido com fosgénio na presença de um ácido de Lewis tal como tricloreto de alumínio anidro ou cloreto de estanho. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno) ou um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) , ou suas misturas, e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 1002C.

De acerdo com uma outra apresentação do processo (E), um composto com a fórmula (VII), em que G re-18-

presenta um átomo de iodo ou de bromo, é reagido com monóxido de carbono na presença de um sal de paládio (II) (por exemplo acetato de paládio ou cloreto de paládio) e de preferência na presença de trifenilfosfina. A reacção pode ser efectuada convenientemente num solvente tal como uma amina terciária (por exemplo tri-n-butilamina), facultativamente na presença de um co-solvente tal como um éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou de um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno), a uma temperatura variando entre 100 e 150°C, e sob pressão atmosférica.

De acordo com um outro processo geral (F), um composto com a fórmula geral (I) pode ser convertido num outro composto com a fórmula (I) usando técnicas convencionais. Essas técnicas convencionais incluem hidrogenação, alquilação e acilação usando protecção e desprotecção quando necessário.

Assim, de acordo com uma qoresentação do processo de interconversão (F), a hidrogenação pode ser utilizada para converter um substituinte alquenilo ou alquinilo num substituinte alquilo, ou um alquinilo num substituinte alquenilo. A hidrogenação pode também ser usada para substituir um grupo fenilmetoximetilo por um átomo de hidrogénio.

A hidrogenação de acordo com o processo geral (F) pode ser realizado usando processos convencionais, por exemplo, usando hidrogénio na presença de um catalisador, tal como foi atrás descrito no processo geral (B).

A expressão 'alquilação' de acordo com o processo geral (F) inclui a introdução de grupos tais como grupo cicloalquilo, alquenilo ou fenalquilo.

Assim, por exemplo, um composto com a fórmula (I) em que (R^ representa um grupo Cj_galquilo, Cg galquenilo, ^c3_₁₀alquinilo, C₃_₇cicloalquilo, C₃_₇cicloalquiloCi_₄ alquilo, fenil C^_₃ alquilo, fenilmetoximetilo, fenoxi-19-

etilo ou fenoximetilo pode ser preparado por alquilação de um composto com a fórmula (I) em que R^x representa um átomo de hidrogénio, ou um composto em que R representa um grupo C₁_galquilo, Cg_₇cicloalquilo, Cg ₆alquenilo ou fenilC₁_galquilo pode ser preparado por alquilação do correspondente composto com a fórmula (I) em que R representa um átomo de hidrogénio, usando processos convencionais, por exemplo tal como foram descritos na Especificação da Patente Europeia publicada No. 242.973. Assim as reacções podem ser realizadas usando um agente de alquilação apropriado com a fórmula R Z 7 x (em que R é o grupo a ser introduzido e Z é um átomo ou grupo separável), de preferência na presença de uma base.

De acordo com uma outra apresentação do processo geral (F), um composto com a fórmula (I) em que R^ representa -CC^R^, -COR^, -CONR^R^ ou -SC^R⁵ pode ser preparado por acilação ou sulfonilação tal como seja apropriado, de um composto com a fórmula (I) em que R^ representa um átomo de hidrogénio. As reacções de acilação/sulfonilação podem ser realizadas usando um agente de acilação/sulfonilação apropriado de acordo com processos convencionais, por exemplo, tal como foi descrito na Especificação da Patente Europeia No. 210.840.

Deve ser tomado em consideração que nas transformações atrás indicadas pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula do composto em questão para evitar reacções secundárias indesejáveis. Por exemplo, pode ser necessário proteger o os átomos de azoto do indole e/ou imidazole, por exemplo com um arilmetilo (por exemplo tritilo), arilmetoximetilo (por exemplo fenilmetoximetilo), alquilo (por exemplo t-butilo), alcoximetilo (por exemplo metoximetilo), acilo (por exemplo benziloxicarbonilo) ou um grupo sulfonilo (por exemplo N,N-dimetilaminossulfonilo ou p-toluenossulfonilo).

Assim, de acordo com um outro processo

geral (G), pode ser preparado um composto com a fórmula geral (I) pela remoção de quaisquer grupos protectores de uma forma protegida de um composto com a fórmula (I). A desprotecção pode ser realizada usando técnicas convencionais tais como as descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis¹ by T.W. Greene (Jonh Wiley and Sons, 1981).

Por exemplo, um grupo arilmetoximetilo protector em N pode ser clivado (separado) por hidrogenólise na presença de um catalisador (por exemplo paládio sobre carvão). Um grupo tritilo pode ser clivado (separado) por hidrólise ácida (por exemplo usando ácido clorídrico ou acético diluído). Um grupo alcoxialquilo pode ser removido usando um ácido mineral (por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico diluido). Um grupo acilo pode ser removido por hidrólise em condições acídicas ou básicas (por exemplo usando brometo de hidrogénio, ácido clorídrico diluido ou hidroxido de sódio). Um grupo sulfonilo pode também ser removido por hidrólise alcalina ou acídica, e pode também ser removido um grupo N,N-dimetilaminossulfonilo (por exemplo a partir de um átomo de azoto do imidazole) por fotolise.

Os compostos com a fórmula (II) podem ser obtidos por meio de um re-arranjo (re-disposição) de Beck mann de uma oxima com a fórmula (VIII):

HO \

N

II

Λ Λ i |Γ~5 I (vni) *\\ /*\ /’ em que m representa 1 ou 2, ou um seu derivado protegido. O

re-arranjo (a re-disposição) de Beckmann pode ser realizado(a) usando métodos convencionais, por exemplo usando um ácido (por exemplo ácido polifosfórico ou sulfúrico, ou uma mistura de ácido clorídrico, anidrido acético e ácido acético) num solvente inerte tal como um éter (por exemplo dioxano), uma amida (por exemplo dimetilformamida) ou um hidrocarboneto (por exemplo tolueno ou ciclohexano), a uma temperatura elevada de, por exemplo, 50 a 120°C. Alternativamente, o grupo hidroxi da oxima com a fórmula (VIII), pode ser convertido num grupo separável tal como um cloreto (usando, por exemplo, pentacloreto de fósforo) ou um sulfonato de hidrocarbilo (por exemplo um mesilato ou um tosilato) ou um grupo trifluoroacetato (usando métodos de acilação convencionais).

O subsequente aquecimento a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 1502C, num solvente inerte tal como foi atrás descrito, dá origem a um composto com a fórmula (II).

Os compostos com a fórmula (VIII) podem ser preparados a partir da correspondente cetona triciclica com a fórmula (IX):

//\ / \ (IX)

CHJ

R¹ em que m representa 1 ou 2, ou um seu derivado protegido usando métodos convencionais, por exemplo usando clorohidreto de hidroxilamina num solvente tal como piridina.

Os compostos com a fórmula (IV) podem ser .preparados, por exemplo, ppr reacção de um composto com a fórmula (X):

// \ / \ . .-. ΝΗ

I ιι ιι I • · · · \\ / \ / \ // • Ν

R¹ (X) ou de um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula (III) em que L é tal como foi préviamente definido, ou um seu derivado protegido, usando as condições descritas no processo (A).

Oscompostos com a fórmula (X) podem ser preparados aquecendo um composto com a fórmula (II) em que n representa 2, com um catalisador de metal nobre tal como paládio, óido de paládio, platina ou niquel, a uma temperatura de, por exemplo, 300 a 3502C. 0 catalisador pode ser suportado (apoiado) sobre, por exemplo , carvão ou alumina, e a reacção pode facultativamente ser realizada napresença de um solvente inerte tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo p-cimeno).

Compostos com a fórmula (V) em que W representa um átomo de hidrogénio e Y representa o grupo NH podem ser preparados pela reacção de um composto com a fórmula (XI):

/Λ • ·

I II • ♦ \\ / \ , > · nr¹nh₂ (XI)

1/

ou um seu sal, com um composto com a fórmula (XII):

lí • N Im (XII)

ou um seu derivado, num solvente apropriado tal como um álcool aquoso (por exemplo metanol), e a uma temperatura de, por exemplo, entre 20 e 1002C.

Um derivado protegido de um composto com a fórmula (XII) pode por exemplo ter o grupo ceto carbonilo protegido (por exemplo como um éter enólico). Será tomado em consideração que quando é usado um composto com a fórmula (XII) em que o grupo ceto carbonilo é protegido, pode ser necessário remover o grupo protector a fim de que ocorra a reac ção com o composto com a fórmula (XI). A desprotecção pode ser realizada por métodos convencionais , por exemplo hidrólise acídica (por exemplo usando ácido sulfúrico ou clorídrico diluídos). Se desejado, a desprotecção pode ser realizada in situ.

Os compostos com a fórmula (XII) podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (XIII):

(XIII) // / \

NH

ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula

(III) em que L é tal como foi préviamente’definido, ou um seu derivado protegido, usando as condições descritas no processo (A).

Os compostos com a fórmula (V) em que W representa um átomo de halogénio e Y representa uma ligação podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (XIV):

• W · // \ / / \ • · · NH

I u ii I \ Λ • N

R¹ (XIV) em que W representa um átomo de halogénio, ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula (III) em que L é tal como foi definido préviamente, ou um seu derivado protegido, usando as condições descritas no processo (A).

Os compostos com a fórmula (XIV) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XV):

i :

\\ Λ .

• NHR¹ (XV) com um composto com a fórmula (XIII), a uma temperatura elevada .

Os compostos com a fórmula (VI) podem

ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (II), ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula (XVI):

(XVI) em que L é tal como foi definido préviamente, usando as condições descritas no processo (A).

Os compostos com a fórmula (VII) em que G representa um átomo de halogénio podem ser preparados , por exemple reagindo um composto com a fórmula (VII) em que G re presenta um átomo de hidrogénio, ou um seu derivado protegido, com um halogénio e haleto de metal alcalino apropriados (por exemplo iodo e iodeto de potássio), num solvente apropriado tal como um álcool aquoso (por exemplo etanol aquoso)

Os compostos com a fórmula (VII) em que G representa um átomo de hidrogénio podem ser preparados,por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (XVII):

//\ • .-i ; ; (xvii) \\ / \ / \ • N (CHJ nh₉ i, n ² ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula

(III) em que L é tal eomo foi préviamente definido, ou um seu derivado protegido, usando as condições descritas no processo (A).

Os compostos com a fórmula (III) e os seus derivados protegidos ou são conhecidos, ou podem ser preparados, por exemplo, por meio dos métodos descritos (na Patente Alemã) em German Offenlegungsschrift No. 3.740.352.

Os compostos com a fórmula (IX) podem ser preparados, por exemplo, pelo método ou métodos análogos aos descritos por H. lida et al. em J. Org. Chem. , 1980, 45, 2938.

Os compostos com as fórmulas (XI), (XIII), (XV), (XVI) e (XVII) são ou conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por processos convencionais .

Quando se deseja isolar um composto do invento sob a forma de um sal, por exemplo um sal fisiológicamente aceitável, isso pode ser conseguido fazendo reagir o composto com a fórmula (I) sob a forma da base livre com um ácido apropriado, de preferência com uma quantidade equivalente, num solvente apropriado tal como um álcool (por exemplo etanol ou metanol), um álcool aquoso (por exemplo etanol aquoso), um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano), um éster (pro exemplo acetato de etilo) ou um éter (por exemplo tetrahidrofurano).

Os sais fisiológicamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais fisiológicamente aceitáveis, do composto com a fórmula (I) usando métodos convencionais.

Os enantiómeros individuais dos compostos do invento podem ser obtidos por separação de uma mistura de enantiómeros (por exemplo uma mistura racémica), usando meios convencionais, tais como um ácido de separação ópticamente ac tivo; ver por exemplo 'Stereochemistry of Carbon Compounds' por E.L.Eliel (McGraw Hill, 1962) e 'Tables of Resolving Agents' por S.H. Wilen.

Os métodos atrás descritos para a preparação dos compostos do invento podem ser usados para a introdução dos grupos desejados em qualquer estádio da forma escalonada dos requeridos compostos, e será tomado em consideração que estes métodos podem ser combinados de diferentes modos nesses processos de multi-estadios (com vários passos).

A sequência das reacções nos processos de multi-estadios (com vários passos) deve evidenisnente ser escolhida de modo a que as condições da reacção usadas não afectem grupos na molécula que sejam desejados no produto final.

invento é ainda ilustrado pelos Intermediários e Exemplos que se seguem. Todas as temperaturas são indicadas em SC. A cromatografia de placa delgada foi realizada sobre silica, e a cromatografia de coluna luminosa sobre sílica (Merck 9385). 0 Sistema Solvente A tal como foi usado para cromatogiafia indica uma solução de diclorometano: :etanol:0,88 amónia. Os extractos orgânicos foram secos, quando indicados, sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. São usadas as abreviaturas que se seguem:DMF:dimetilfor mamida:THP - tetrahidrofurano; DME- dimetoxietano. Os espectros de ¹H-R.m.n. foram obtidos a 250 MHz para soluções dilui das em d,-dimetil sulfóxido.

Intermediário 1

4-(Clorometil)-1-(trifenilmetil)-lH-imidazole

Adicionou-se, cloreto de tionilo (0,82 g) durante 1 minuto a uma suspensão agitada de 1-(trifenilmetil)-l-H-imidazole-4-metanol (1,3 g) numa mistura de diclorometano (50 ml) e DMF (1,0 ml) a 23°. A solução assim obtida foi agitada durante 15 minutos e extraída com solução de bicarbonato de sódio a 8% (80 ml). A fase orgânica foi lavada com água (50 ml), seca e evaporada para dar origem a um óleo que solidificou. O sólido foi transformado em pasta em hexano e filtrado para dar origem ao composto do título (1,28 g), p.f. 139-141°.

Intermediário 2

4-Formil-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Adicionou-se cloreto de dimetilsulfamoilo (0,67 ml) a uma solução agita*da de 5-propil-lH-imidazole-4-carboxaldeido (860 mg) e trietilamina (0,87 ml) em diclorometano seco (10 ml) sob azoto. A solução foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, deixada arrefecer, mergulhada em água (50 ml) e extraída com diclorometano (3x25 ml). Os extractos orgânicos secos combinados foram evaporados para darem origem a um óleo (1,9 g) o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano (1:1) para dar origem ao composto do título (500 mg), p.f. 57-582.

Intermediário 3

4-(hidroximetil)-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Adicionou-se borohidreto de sódio (139 mg a uma solução agitada de 4-formil-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida (450 mg) em etanol absoluto (5 ml) sob

azoto. Após 3 horas a mistura foi mergulhada em água (30 ml) e extraída com diclorometano (3x15 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a um sólido (425 mg) o qual foi triturado com éter (2x10 ml) para dar origem ao composto do título (350 mg), p.f. 86-882.

Intermediário 4

4-(Clorometil)-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma solução de cloreto de tionilo (0,12 ml) em diclorometano seco (1,2 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada fria (02) de 4-(hidroximetil)-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida (340 mg) em diclorometano seco (7,5 ml) sob azoto. Após 1,5 horas a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 8% (2x15 ml) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (15 ml), secos e evaporados para dar origem ao composto do título (180 mg) sob a forma de um óleo, cromatografia'de placa delgada (acetato de etilo) Rf 0,68.

Intermediário 5

3,4-Dihidro-4-metilciclopent/^_b_7indol-l-(2H)-ona oxima

3,4-Dihidro-4-metilciclopent/^-b 7indol-l(2H)-ona (1,7 g) e clorohidreto de hidroxilamina (1,925 g) em piridina foram aquecidos a 602 durante 18 horas e arrefecidos. A mistura da reacção foi evaporada in vacuo até se obter um resíduo ao qual se adicionou bicarbonato de sódio a 8% (150 ml). A extracção com acetato de etilo (300 ml) produziu uma suspensão na camada orgânica; esta camada e o sólido associado foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etilo (250 ml). Os extractos orgânicos combinados (e sólido suspenso) foram evaporados até se obter um resíduo, submetidos a ebulição com uma mistura de etanol (150 ml) e metanol (150 ml) e arrefecidos até cerca de

502. o resíduo foi adsorvido a partir desta solução em sílica de cromatografia de coluna luminosa e aplicado a uma coluna de cromatografia de coluna luminosa. A eluição com acetato de etilo/3-10% de metanol proporcionou o composto do título (1,69 g), p.f. 219-224° (decomp.).

Intermediário 6

2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-metil-lH-pirido/~4,3-b 7indol-l-ona

3, 4-Dihidro-4-metilciclopent/^-b 7indol-l(2H)-ona oxima (1,53 g), ácido fosfórico (40 g) e dioxano (15 ml) foram aquecidos a 110-120° durante 2,2 horas sob azoto. A mistura da reacção foi arrefecida, e tratada com solução de carbonato de sódio 2N (11). A suspensão foi extraída com acetato de etilo (4x400 ml) e os extractos combinados foram secos. A evaporação deu origem a um sólido (1,43 g) o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/ciclohexano. Este sólido foi purificado por cromatografia de coluna luminosa, fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:10:1) para dar origem a um sólido (1,26 g) o qual foi recristalizado a partir de etanol para proporcionar o composto do título (960 mg), p.f. 234-2382.

Intermediário 7

3,4,5,6-Tetrahidro-6-metilazepino/^-4,3-b 7indol-l (2EI)-ona

1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona oxima (24 g) e ácido polifosfórico (600 g) em dioxano (500 ml) foram tratados de acordo com o método descrito para o intermediário 6. O sólido (22 g) obtido por evaporação dos extractos orgânicos foi re-cristalizado a partir de acetato de etilo (300 ml) para dar origem a um sólido (19,2 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem ao composto do título (5,5 g). p.f. 212-215°.

-31X ·.

Intermediário 8

5,6-Dihidro-4-(fenilamino)-l(2H)-piridinona

Uma mistura de 2,4-dioxopiperidina (1,13 g) e anilina (930 mg) foi aquecida a 1203 sob uma corrente de azoto durante 15 minutos. 0 sólido resultante foi triturado com éter e eliminado por filtração para dar origem ao composto do título (1,74 g), p.f. 235-2382.

Intermediário 9

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-pirido/^-4,3-b_7indol-l-ona

Uma solução de 5,6-dihidro-4-(fenilamino ) —1 (2HI)-piridinona (1,5 g) e acetato de paládio (150 mg) em DMF seca (50 ml) foi trátadacom acetato de cúprico (3,2 g) e a mistura resultante foi aquecida sob azoto a 120-1302 durante 1,5 horas. A mistura foi então concentrada in vacuo para dar origem a um sólido que foi triturado com ácido clorídrico 2N (250 ml). O ácido foi decantado, e o sólido resultante foi extraído com acetato de etilo durante 18 horas.

O ácido decantado foi basificado com hidróxido de sódio 2N e extraído com acetato de etilo (3x100 ml). Estes extractos foram combinados com os prévios (anteriores) extractos de ace tato de etilo e adsorvidos por sílica. A purificação por cro matografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) deu origem ao composto do título (874 mg), p.f. 212-2152.

Intermediário 10

2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-/~(fenilmetoxi)metil7-lH-pirido/4,3-fc>7-indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (1,12 g) em DMF seca (60 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 480 mg) e a mistura resultante foi agitada sob azoto até cessar a efer-

vescência. A mistura foi então arrefecida até 02 e adicionou-se éter benzílico (clorometilico) solução (10% p/v em DMF; 0,835 ml) durante 10 minutos. A agitação foi mantida durante mais 5 minutos sendo então adicionada água (10.ml). A mistura da reacção foi concentrada in vacuo para dar origem a um óleo que foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e lavado com água (3x100 ml). A fase orgânica foi seca e adsorvida em sílica de cromatografia de coluna luminosa. A purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) deu origem ao composto do título (1,1 g), p.f. 133-1352C.

Os Intermediários 11 a 14 feram preparados de um modo semelhante ao do Intermediário 10, isto é tratado 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido-/^-4,3-b7indol-l-ona com hidreto de sódio seguindo-se um agente de alquilação apropriado. 0 isolamento e a purificação dos produtos foram idênticos aos descritos para o Intermediário 10 a não ser que indicado de um modo diferente.

Intermediário 11

5-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-pirido/^-4,3-b_7indol-l-ona (931 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%); 400 mg) sendo então agitada com iodeto de etilo (solução v/v 10% em DMF; 4 ml) para dar origem ao composto do título (758 mg), p.f. 203-204,52.

Intermediário 12

2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-(1-metiletil)-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-pirido/^-4,3-fo7indo’l -1-ona (931 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 328 mg) sendo então agitada com 2-bromopropano (615 mg) â temperatura ambiente durante 72 h. A purificação

por cromatografia de coluna luminosa com o Sistema A (200:8:1) deu origem a uma espuma (324 mg) a qual foi posteriormente purificada por recristalização a partir de acetato de etilo:hexano (1:1) para dar origem ao composto do título (294 mg), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,58.

Intermediário 13

2,3,4,5-Tetrahidro-5-(fenilmetil)-lH-pirido/^-4,3-b_7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-pirido/ 4,3-b7indol-1-ona (559 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 73% em óleo; 197 mg) sendo então agitada com brometo de benzilo (513 mg) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com diclorometano:etanol (80:1) deu origem ao composto do título (374 mg), p.f. 209-2122..

Intermediário 14

5-(Ciclopentilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido/^-4,3-b7indol-1-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-lH-pirido/~4,3-b_7-indol-l-ona (950 mg) foi tratado com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 408 mg) sendo então agitada com ciclopentilo (sulfonato de metilo) (909 mg) à temperatura ambiente durante 7 dias. O sólido (570 mg) obtido por cromatografia de coluna luminosa foi posteriormente purificado por evaporação lenta a partir de uma solução em metanol para dar origem ao composto do título, p.f. 179-1812.

Intermediário 15

2,3,4,5-Tetrahidro-2-/^-/“5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de cloreto de trifenilmetilo

(3,36 g) em DMF seca (40 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (2,8 g) em DMF seca (50 ml) contendo trietilamina (1,52 g). Quando a adição ficou completa a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então mergulhada em água (1.000 ml) e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (3x300 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x500 ml), secos e concentrados em sílica. A cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) deu origem ao composto do título (4,3 g), p.f. 235-2362.

Intermediário 16

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/“/^-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma mistura de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (0,3 g) e hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80%; 0,05 g) em DMF seca (5 ml) foi agitada sob azoto a 502 até cessar a libertação de hidrogénio (cerca de 0,5 horas). A mistura foi arrefecida até 402 e adicionou-se uma solução de 4-(clorometil)-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (0,53 g) em THF seco (3 ml). A mistura foi agitada cfe 402 a 232 durante 2 horas, mergulhada em água (100 ml) e extraída com diclorometano (3x100 ml). A fase orgânica seca foi evaporada para dar origem a um semi-sólido o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com diclorometano:acetato de etilo:etilamina (50:50:1) para dar origem a um sólido. Este foi transformado em pasta em hexano e filtrado para dar origem ao composto do título (0,37 g), p.f. 205-2102 (decomp.).

Intermediário 17 ,5-Dihidro-5-metil-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma mistura de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil

-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (500 mg) ê óxido de paládio a 10% sobre catalisador carbono (pasta aquosa a 50%; 250 ml) foi aquecida a 320° durante 10 minutos. O sólido arrefecido foi triturado com etanol (cerca de 100 ml), filtrado e o filtrado resultante foi evaporado para dar origem ao composto do título (470 mg), p.f. 242,52.

Intermediário 18

Maleato de 2,5-dihidro-5-metil-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7-lH-pirido/4,3-b7indol-l-ona

Hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 80 mg) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2,5-dihidro-5-metil-lH-pirido/4,3-b7indol-l-ona (440 mg) em dimetoxietano seco (25 ml) sob azoto e a mistura foi aquecida a 50° durante 6 horas. Adicionou-se então 4-(clorometil )-5-metil-1-(trifènilmetil)-lH-imidazole (910 mg), e a seguir foi mantida a 50° durante 20 horas. Adicionaram-se água (4,5 ml) e ácido acético (4,5 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura foi mergulhada em solução de bicarbonato de sódio a 8% (80 ml) e extraída com diclorometano:etanol (10:1; 3x40 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um sólido (cerca de 1,5 g) o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:10:1) para dar origem à base livre do compsoto do título sob a forma de um sólido (384 mg). Uma amostra deste sólido (100 mg) foi dissolvido em etanol absoluto (20 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (40 mg) em etanol absoluto (1 ml). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter seco (3x20 ml) para dar origem a um sólido (115 mg) o qual foi re-cristalizado a partir de metanol-acetato de etilo para dar origem ao compsoto do título (40 mg), p.f. 166-1682C.

Intermediário 19

5,6-Dihidro-4-metoxi-l-/~/^-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-2(1H)-piridinona

Suspendeu-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80%; 360 mg) em DME seco (50 ml) sob azoto e adicionou-se lentamente 5,6-dihidro-4-metoxi-2(1H)-piridinona (1,27 g) em DME seco (20 ml). A suspensão resultante foi agitada a 20° durante 1 hora. Adicionou-se 4-(clorometil)-5-metil-1-(trifenilmetil)-lH-imidazole (3,72 g) em DME seco (50 | ml) , e depois da diminuição da reacção inicial a mistura foi aquecida até 502 durante 4 horas sendo então arrefecida. Adicionou-se gota a gota metanol (5 ml), e o solvente foi removido in vacuo. Adicionou-se ao resíduo solução de bicarbonato de sódio aquoso a 8% (300 ml) e a solução resultante foi extraída com diclorometano (2x300 ml), seca e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem ao composto do título (2,84 g) , p.f. 181-184°.

Intermediário 20

2,4-Dioxo-l-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7piperidina

A uma solução de 5,6-dihidro-4-metoxi-l-/ /^-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-2(1H)-piridinona (500 mg) em THF (4 ml) adicionou-se ácido clorídrico (5M; 1 ml) , e a mistura foi agitada a 50° durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo, adicionou-se trietilamina (1 ml), e a mistura foi de novo evaporada até à secura.

A cromatografia de coluna luminosa do resíduo fazendo-se a eluição com acetato de etilo:metanol:trietilamina (8:4:1) deu origem ao composto do título (139 mg), p.f. 100-1062 (decomp.)

-3 7-

Intermediário 21

5,6-Dihidro-l-/^-5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4-(2-metil-2-fenilhidrazino)-2(lH)-piridinona

2,4Dioxo-l-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7pipcridina (20 mg) foi dissolvida em etanol (2 ml) adicionou-se N-metilfenilhidrazina (26 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (75:8:1) para dar origem ao composto do título (24 mg) sob a forma de um sólido, cromatograf ia de placa delgada (Sistema A, 75:8:1) Rf 0,27.

Intermediário 22

N,N-Trimetil-4-/~/~trimetilsilil)oxi7metil7-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma suspensão de clorohidreto de 4-(hidroxi )-5-metilimidazole (14,9 g) em diclorometano seco (500 ml) contendo trietilamina (50 g) foi tratada com cloreto de trimètilsililo (21,7 g) e a mistura da reacção foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se cloreto de dimetilsulfamoilo (14,3 g) e a mistura da reacção foi agitada de novo á temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com diclorometano (100 ml). O filtrado foi concentrado em sílica e a purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com hexano:éter (4:1) deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo (7,2 g), cromatografia de placa delgada (éter) Rf 0,5.

Intermediário 23

4-(Hidroximetil )-N,N-5-trimetil-lH-imidazol-l-sulfonanida

Uma solução de N,N5-trimetil-4-/~/^-trimetilsilil)oxi7metil7-lH-imidazole-l-sulfonamida (2,59 g) em THF seco (50 ml) foi tratada com uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1M êm THF; 10 ml), e o THF foi imediatamente removido in vacuo. O resíduo foi dividido entre água (100 ml) e diclorometano (100 ml) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). As fracções orgânicas secas, combinadas, foram concentradas para dar origem ao composto do titulo (1,63 g) sob a forma de um sólido, p.f. 134-136°.

Intermediário 24

4-(clorometil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma suspensão de 4-(hidroximetil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida (2,86 g) em diclorometano seco (200 ml) contendo DMF (0,5 ml) foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de tionilo (1,178 g) em diclorometano (10 ml). A mistura da reacção foi arrefecida em gelo durante a adição e coberta com azoto. Quando a adição ficou completa (cerca de 5 minutos), a agitação foi mantida a 0° durante mais 30 minutos. Adicionou-se então água (200 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio a 8% (100 ml), seca e concentrada para dar origem ao composto do titulo (2,3 g) sob a forma de um sólido, p.f. 115-118°.

Intermediário 25

5,6-Dihidro-4-/ (2-iodofenil)metilamino7-2(1H)-piridinona

Uma mistura de 2-iodo-(N-metil)anilina (1,17 g) e 2,4-dioxopiperidina (565 mg) foi aquecida sob uma corrente de azoto durante 7 horas a 110-120°. Após arrefecimento a mistura da reacção foi dissolvida em metanol e a soΧ_- ·

-39lução foi adsorvida em sílica de cromatografia de coluna luminosa. A purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) deu origem ao composto do titulo (1,03 g), p.f. 163-164°.

Intermediário 26

N ,N,5-Trimetil-4-/^-l,2,3,6-tetrahidro-4-/^-(2-iodofenil)-metilamino7-6-oxo-l-piridinil7metil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma suspensão de 5,6-dihidroxi-4-/~(2-iodofenil)metilamino7-2(lH)-piridinona (984 mg) em DME seco (50 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 140 mg), e a mistura foi agitada sob azoto durante 6 horas. Adicionou-se então 4-(clorometil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida (832 mg) e a mistura resultante foi agitada a 60° durante a noite. Após arrefecimento a mistura da reacção foi mergulhada em água (100 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml). Os extractos orgânicos secos; combinados, foram concentradas, e o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao composto do titulo (712 mg), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 150:8:1) Rf 0,41.

Intermediário 27

N,N,5-Trimetil-/ (2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido Γ4,3-b7indol-2-il)metil7-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma solução de cloreto de dimetilsulfamoilo (0,107 ml) em diclorometano seco foi adicionada a uma solução agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/~(5-metil-lIi-imidazol-4-il )metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (0,294 g) e trietilamina (0,2 ml) em diclorometano seco (30 ml) sob azoto, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante cerca de 24 horas. Após arrefecimento a solução foi concentrada sobr sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificada por

cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem a um óleo. Este óleo foi triturado com éter para dar origem a um sólido o qual foi posteriormente purificado por meio de evaporação lenta a partir de uma solução em acetato de etilo para dar origem ao composto do título (122 mg), p.f. 194-1962, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,43.

Intermediário 28

5-Metil-4-/^-(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido/^-4,3-b7indol-2-il)metil7-lH-imidazole-l-carboxilato de fenilmetilo

Adicionou-se uma solução de cloroformato de benzilo (0,28 ml) em diclorometano (10 ml) a uma solução agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona (294 mg) e trietilamina (0,4 ml) em diclorometano (30 ml) a 202 sob azoto, e a mistura foi agitada durante a noite. Esta foi então concentrada em sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem ao composto do titulo (62 mg), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,50.

Intermediário 29

2,3,4,5-Tetrahidro-2-/“/^-l-(metoximetilo)-5-metil-lH-imidazol-4-il7metil7-5-metil-lfI-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona e 2,3,4,5 -Tetrahidro-2-/ / 1-(metoximetil)-4-metil-lH-imidazol-5-il7metil7-5-metil-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de éter clorometil metílico (0,26 ml) èm diclorometano (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/“4,3-b 7indol-I-ona (500 mg) e

trbtilamina (0,49 ml) em diclorometano (50 ml) a 202 sob azoto , e a solução foi agitada durante 4 dias. Foi então dividida entre diclorometano (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio (2x50 ml). 0 extracto orgânico foi seco, concentrado sobre sílica de cromatografia de coluna luminosa, sendo então purificado por cromatografia de coluna luminosa com o Sistema A (100:8:1) para dar origem ao composto do título (139 mg). Uma porção dos compostos do título (64 mg) foi misturada com acetato de etilo quente e purificada por meio de evaporação lenta a partir de acetato de etilo para dar origem aos compostos do título.

Análise Encontrados.: C, 67,3; H, 6,9; N, 16,5;

^C19^H22^N4°2 ^re<3^{uere C}' θ ,6; N, 16,6%.

Intermediário 30

2,3,4,5-Tetrahidro-2-/ (4-metiloxazol-5-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 600 mg) a uma suspensão agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-pirido/4,3-b7indol-l-ona (1,5 g) em DME seco (150 ml) sendo então a mistura agitada a 602 durante 5 horas sob azoto. Adicionou-se 5-clorometil-4-metiloxazole (1,2 g) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se uma outra quantidade de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 600 mg) e a mistura foi agitada a 60° durante 4 horas, sendo em seguida tratada cuidadosamente com água (100 ml). A mistura foi extraída com diclorometano contendo metanol (cerca de 1%) (3x100 ml) e os extractos combinados foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem ao composto do titulo (300 mg) sob a forma de um sólido cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1). Rf 0,4.

Intermediário 31

N-/ (l-Metil-lH-indol-2-il)etil7trifluoroacetamida

Uma solução de 2-(l-metil-lH-indol-2-ilJetanamina (3,48 g) em diclorometano seco (50 ml) conteni do trietilamina (2,53 g) foi arrefecida num banho de gelo, e adicionou-se anidrido trifluoroacético (5,25 g) gota a gota durante 15 minutos. A mistura foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 3 horas. Após este período de tempo a mistura da reacção foi mergulha! da em água (100 ml), a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi lavada com diclorometano (2x50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram concentrados sobre sílica de cromatografia de coluna luminosa e a purificação por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com éter deu origem ao composto do titulo (4,2 g) sob a forma de um sólido. Uma amostra deste composto foi depois purificada por meio de evaporação lenta a partir de uma solução em diclorometano, p.f. 124-126°.

Intermediário 32

N,N,5-Trimetil-4-/ / (l-metil-lH-indol-2-il)-N-trifluoroacetilamino7etil7imidazole-l-sulfonamida

Uma solução de N-/^_(l-metil-lH-indol-2-il )etil7trifluoroacetamida (2,7 g) em DMF seca (100 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 480 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então 4-(clorometil)-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida (2,37 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este período de tempo a mistura da reacção foi mergulhada em água (500 ml) e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (2x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (5x250 ml), secos e adsorvidos por sílica de cromatografia de coluna luminosa. A purificação por cromatografia

de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) deu origem ao compsoto do titulo (1,9 g), p.f. 156-158°.

Intermediário 33

4-ΓΓΓ(l-Metil-lH-indol-2-il)etil7amino7metil7-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma mistura de N,N,5-trimetil-4-/~/^-(l-metil-lH-indol-2-il)-N-trifIuoroacetilamino7etil7imidazoleI -1-sulfonamido (260 mg), metanol (10 ml) e solução de carbonato de potássio aquosa saturada (5 ml) foi aquecida até 60° durante 1,5 horas. Após arrefecimento a mistura foi mergulhada em água (50 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml). Os extractos orgânicos, secos, combinados foram concentrados em sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao composto do titulo (143 mg) sob a forma de um óleo, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,51.

Intermediário 34

4-/ / / (3-Iodo-l-metil-lH-indol-2-il)etil7trifluoroacetili —-----—---amino7metil7-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida

Uma solução de 4-/^-/^-/^-(1-metil-lH-indol-2-il )etil7amino7metil7-N ,N ,5-trimetil-lfi-imidazole-l-sulf onamida (471 mg) em metanol (25 ml) contendo carbonato de potás-s sio (138 mg) foi tratada com uma solução de iodo (254 mg) e iodeto de potássio (166 mg) em água (30 ml) durante 30 minutos Quando a adição ficou completa a mistura da reacção foi agitada durante mais 2 horas. Após este tempo adicional o metanol, foi removido in vacuo e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (3x25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados em sílica de cromatografia de coluna

luminosa e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao compsoto do titulo (367 mg), p.f. 141-143Q.

Intermediário 35

4-/ / /^_(3-Iodo-l-metil-lH-indol-2-il)etil7amino7metil7-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida

4-/ ΓΓ(3-Iodo-l-metil-lH-indol-2-il)etil7trifluoroacetilamino7-metil7-N,N,5-trimetil-lH-imidazole-1-sulfonamida (199 mg) foi desprotegida de acordo com o método descrito no Intermediário 33 para dar origem ao composto do titulo (50 mg) sob a forma de um óleo, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 150:8:1) Rf 0,51.

Exemplo 1

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Uma mistura de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (0,6 g) e cerca de 78% de dispersão de hidreto de sódio em óleo minearal (0,109 g) em DMF seca (15 ml) foi agitada sob azoto a 50° até cessar a libertação de hidrogénio (cerca de 1,5 horas). A mistura foi arrefecida até 40° e adicionou-se uma solução de 4-(clorometil)-5-metii-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (1,12 g) em THF seco (15 ml). A reacção foi então agitada a 40° durante 3 horas, a 20° durante 16 horas e adicionou-se uma outra porção de 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (1,12 g) em THF seco (15 ml). A mistura resultante foi aquecida a 40° durante 3 horas, arrefecida rapidamente com água (20 ml) e ácido acético (20 ml), e aquecida até 100° durante 2 horas.

A mistura foi então concentrada in vácuo até cerca de 60 ml, diluida com ácido cloridrico 1M (40 ml) e lavada com acetato de etilo (3x50 ml). A fase orgânica foi eliminada e a fase aquosa acídica foi baisifiçada (pH 9) com carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo: etanol (20:1, 3x100 ml). Os extractos foram combinados, secos e evaporados para dar origem a uma goma castanha (cerca de 1 g). Esta goma foi adsorvida em sílica e purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem a um sólido castanho claro (0,8 g) p.f. 238-240° (decomp.). Este sólido foi dissolvido numa mistura de etanol e metanol quente, (1:1; 100 ml) e tratado com uma solução etanólica de ácido maleico (318 g). A solução resultante foi con centrada até cerca de 20 ml e diluida com éter dietílico seco (cerca de 8 ml) para precipitar o composto do titulo (0,75 g) sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 160-1622.

Análise Encontrados: C, 61,6; H, 5,5; N, 13,6.

17^H18^N4^O,C4^H4O₄ requere C, 61,5; H, 5,4; N, 13,8%.

Exemplo 2

Maleato de 3,4,5,6-tetrahidro-6-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-azepino/~4,3-b7indol-l(2H)-ona ,4 ,5 , 6-Tetrahidro-6-metílazepino/~4,3-b7indol-l(2H)-ona {0,64 g) foi tratada com hidreto de sódio (cerca de 75-80% de dispersão em óleo; 0,108 g) sendo então agitada com 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole tal como foi descrito no Exemplo 1. A mistura da reacção foi então mergulhada em água (300 ml) e extraída com diclorometano (4x250 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a um produto semi-sólido (cerca de 1,8 g) o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem a uma goma (0,7 g). Esta goma (0,7 g) foi dissolvida numa mistura de ácido acético, THF e água (1:1:1; cerca de 70 ml) e aquecida num banho de vapor durante 1 hora.

Uma manipulação tal como foi descrita no Exemplo 1 deu origem a uma goma (0,22 g) a qual foi purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem a um sólido (0,11 g). A formação de maleato deu origem a uma goma que foi seca in vacuo para dar origem a uma espuma a qual foi triturada com uma mistura de éter e etanol (50:1; cerca de 25 ml) para dar origem ao composto do titulo (0,145 g) sob a forma de um sólido, p.f. 132-133°.

^H-R.m.n. indicou 0,39 mol de etanol presente.

Análise de água Encontrados 0,583% p/p = 0,14 mol t^O.

Análise Encontrados: C 61,4; H,5,7; N,lí ,6;

^C18^H20^N4°- ^C4^H4°4.0,39EtOH. 0,14H₂0 requere C 61,4; H,6,0, N,ll,6%.

Exemplo 3

Maleato de 2,3,4,5-Tetrahidro-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil 7-5-/^-(fenilmetoxi)metil7lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma suspensão de 2,3,4,5-tetrahidro-5-/ fenilmetoxi)metil7lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (920 mg) em DME seco (75 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 180 mg) sob azoto e a mistura da reacção foi agitada a 602 durante 6 horas.

Adicionou-se então 4-(clorometil)-5-metil -1-(trifenilmetil)-lH-imidazole (1,11 g) e a mistura foi agitada a 602 durante a noite. Adicionaram-se então ácido acético (10 ml), água (10 ml) e THF (10 ml) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, adicionou-se hidróxido de sódio 2N (100 ml) e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3x100 ml).

Os extractos foram adsorvidos em sílica de cromatografia de coluna luminosa, e a cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) deu origem á base livre do composto do titulo (1,08 g) sob a forma de uma espuma. Uma pequena quantidade deste composto (200 mg) foi dissolvido em metanol (30 ml) e a solução resultante foi tratada com ácido maleico (58 mg). A solução foi aquecida durante 10 minutos, arrefecida, adicionando-se éter seco para precipitar o composto do titulo (170 mg), p.f. 165-1682.

Análise de Agua Encontrados 0,22% p/p = 0,06 mol

Análise Encontrados: C,64,5; H,5,6; N,10,7;

^C24^H24^N4°-^C4^H4°4· °'^{06 H}2° ^rec3^uere C,65,0; H,5,5; N,10,8%.

Os Exemplos 4 a 7 foram preparados de um modo semelhante ao do Exemplo 3.

Exemplo 4

Maleato de 5-etil-2,3,4,5-tetrahidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol

-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

5-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido/~4,3 -b7indol-l-ona (500 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dis persão em óleo a 60%; 138 mg) sendo então agitada com 4-(clorometil )“5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (927,5 mg) pa ra dar origem à base livre do composto do título (320 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (380 mg), p.f. 175,5-177°.

Análise Encontrados: C,62,l; H,5,7; N,13,0;

^C18^H20^N4°-^C4^H4°4 ^re<3^uere C62,2; H,5,7; N,13,2%.

Exemplo 5

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-(1-metiletil)—2—/^—(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-5-(1-metiletil)-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona (228 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 60 mg) sendo então agitada com 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (371 mg) para dar origem à base livre do composto do título (180 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do título (172 mg), p.f. 203-205°.

Análise Encontrados: C,62,6; H,6,0; N,12,6;-^19^Η22^Ν4θ^<:'4^4θ4 ^re<3^uere C,63,0; H,6,0; N,12,8%.

Exemplo 6 .

Maleato monohidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-(fenilmetil)-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7~lH-pirido/^-4,3-b7indol-1-ona

2,3,4,5-tetrahidro-5-(fenilmetil)-lH-pirido/~4,3-b7indcfl-I-ona (960 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 132 mg) sendo então agitada com 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (1,3 g). A base livre do composto do título (571 mg) foi obtida sob a forma de um sólido por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (175:8:1). A for mação de maleato deu origem ao composto do título (420 mg), p.f. 198-2002, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,3.

Exemplo 7

Maleato de 5-(ciclopentilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

5-(Ciclopentilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-líl-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona (200 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 60 mg) sendo então agitada com 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (280 mg). A base livre do composto do título foi obtida sob a forma de um sólido (96 mg) por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1). A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (60 mg), p.f. 81-832, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,20.

Exemplo 8

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-propil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 25 mg) a uma suspensão agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-pirido/^_4,3-b7-indol-l-ona (124 mg) em DME seco (5 ml) sob azoto. A mistura foi aquecida a 502 durante 7 horas sendo então tratada com uma solução de 4-(clorometil)-N,N-dimetil-5-propil-lH-imidazole-l-sulfonamida (165 mg) em DME seco (3 ml) e a agitação foi mantida (continuada) a 502 durante 20 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 2N (5 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A solução foi mergulhada numa solução de bicarbonato de sódio a 8% (50 ml) e extraída com diclorometano (3x25 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um sólido (200 mg) o qual foi purificado por cromatograf ia de coluna luminosa com um Sistema A (200:10:1) para dar origem à base livre do composto do título (58 mg) sob a forma de um sólido. Este foi dissolvido em etanol absoluto quente (5 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (21 mg) em etanol (0,5 ml). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cristalizado a partir de etanol:éter para dar origem ao composto do título (58 mg), p.f. 137-1382.

Análise Encontrados: C,62,7; H,5,9; N,12,4;

^C19^H22^N4°^C4^H4°4 ^re<3^{uere c},⁶³,°; H,6,0; N,12,8%.

Exemplo 9

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-N,N-dimetil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-l-oxo-5H-pirido/^-4,3-b7indole-5-carboxamida

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/~/5

-meti 1-1- (trif enilmetil) -lH-imidazol-4-il7-líi-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (261 mg) em DMF seca (25 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 30 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 15 minutos. Adicionou-se então cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo (so lução 1M em DMF; 1 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante mais 15 min. Adicionou-se cuidadosamente água (1 ml), e a mistura da reacção foi então mergulhada em água (100 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x100 ml) e concentrados para dar origem a um óleo. O óleo foi dissolvido numa mistura de água (10 ml), ácido acético glacial (10 ml) e THF (10 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento a solução foi basificada pela adição de hidróxido de sódio 2N (100 ml) e a mistura resultante foi extraida com acetato de etilo (2x75 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram adsorvidos em sílica de cromatografia de coluna luminosa e a base livre do composto do título (110 mg) foi obtida por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) sob a forma de um sólido. Este foi dis solvido em metanol seco (10 ml) e aquecido com ácido maleico (36 mg) num banho de vapor durante 5 minutos. Ao arrefecer, adicionou-se éter seco (3 ml) para preciptar o composto do titulo (105 mg), p.f. 161-1632. Análise de Agua Encontrados 1,85% p/p p 0,49 mol E^O. C,57,8; H,5,4; N,14,3;

Análise Encontrados:

Os Exemplos 10, 11 e 12 foram preparados

de um modo semelhante ao do Exemplo 9 a não ser que indicado de um modo diferente.

Exemplo 10

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7-5-(metilsulfonil)-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-2-/^-/~5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/^_4,3-b7indol-l-ona (261 mg) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 30 mg) e foi então agitada com cloreto de metanos sulfonilo (solução 1M em DMP em DMF seca; 1 ml) durante 45 minutos. A desprotecção, manipulação e purificação deram origem à base livre do composto do título (60 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (57 mg), p.f. 152-155°.

Análise Encontrados: C,53,2; H,4,7; N,ll,7;

^C17^H18^N4°3^S*^C4^H4°4 ^rec3^{uere c}-⁵³,²; H,4,7; N,ll,8%.

Exemplo 11

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-(2-propinil)-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma suspensão de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/ / 5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (522 mg) e carbonato de potássio (276 mg) em acetona seca (75 ml) foi tratada com brometo de propargilo (solução 1M em acetona; 2 ml) e a mistura foi aqueci da sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a acetona em excesso foi removida in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi dividido entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (50 ml) e os extractos orgânicos combinados foram concentrados

in vacuo. A desprotecção, manipulação e purificação deram origem à base livre do composto do título (100 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (89 mg), p.f. 202-2052, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,29.

Exemplo 12

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-5-(2-propenil)lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-Tetrahidro-2-/ / 5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (1,0 g) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 114 mg) e foi então agitada com brometo de alilo (460 mg) durante 1 hora. A desprotecção, manipulação e purificação deram origem à base livre do compsoto do título (380 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (160 mg), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,3.

Análise Encontrados: C ,63,2; H,5,5; N,12,5;

^C19^H20^N4°-^C4^H4°4 ^re<3^uere C,63,3; H,5,5; N,12,8%.

Exemplo 13

Maleato de 5-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/ / 5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-òna (523 mg) em DMF seca (30 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 46 mg) e agitada durante 15 minutos a 212 sob azoto. Adicionou-se então gota a gota brometo de ciclopentil (298 mg), e a mistura foi agitada durante 1 hora sendo então aquecida sob refluxo

durante 4 horas. A solução foi deixada a 212 durante 2 dias, sendo então tratada com uma mistura de ácido acético (7 ml), água (7 ml) e THF (8 ml). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, sendo então basifiçada com hidró xido de sódio 2N e extraída com diclorometano (3x25 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2x50 ml), concentrados in vacuo e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem á base livre do composto do título (42 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do título (38 mg), p.f. 1802 (decomp.), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,3.

Exemplo 14

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-5-propil-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/ (metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-(2-propenil)-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (248 mg) numa mistura de etanol (20 ml) e ácido clorídrico 2N (0,5 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre um catalisador óxido de paládio sobre carbono a 10% pré-reduzido (pasta aquosa a 50%; 50 mg). A mistura foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi basifiçado com hidróxido de sódio 2N (10 ml) e ex traído com diclorometano (3x20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (30 ml) e evaporados para dar origem â base livre do composto do título (258 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do titulo (345 mg), cromatografia de placa delgada (Sis tema A, 100:8:1) Rf 0,4.

Análise de Água Encontrados 1,13% p/p £ 0,28 mol H₂0.

Análise Encontrados: C,62,l; H,5,9; N,12,5;

^C19^H22^N4°-^C4^H4°4 ^θ,^2θΗ2^Ο C,62,2; H,6,0; N12,6%.

Exemplo 15

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Uma suspensão de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-/ fenil(metoximetil)7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (400 mg) em etanol (20 ml) e ácido acético glacial (5 ml) foi hidrogenado durante a noite à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre um catalisador de oxido de paládio sobre carbono a 10% pré-reduzido (pasta aquosa a 50%; 100 mg). A mistura da reacção foi filtrada e o resíduo foi lavado com etanol (100 ml). 0 filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo, ao qual se adicionou hidróxido de sódio 2N (50 ml). A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (2x50 ml) e os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a um sólido. Este foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (75:8:1) para dar origem à base livre do composto do título sob a forma de um sólido (240 mg) o qual foi então dissolvido em metanol seco (50 ml). A formação de maleato deu origem ao compos to do titulo (261 mg), cromatografia de placa delgada (Sistema A, 75:8:1) Rf 0,2.

Análise Encontrados: C,60,3; H,5,2; N,13,8;

^C16^H16^N4^O,C4^H4°4 ^rec3^{uere C}/⁶⁰,⁶; H,5,l; N,14,l%.

Exemplo 16

Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(l,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 40 mg) a uma suspensão agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pi-56-

rido/~4,3-b7indol-l-ona (300 mg) em DMF seca (3 ml) sob azoto. Após 30 minutos a suspensão foi arrefecida até 02 e adicionou-se iodometano (0,076 ml) gota a gota. A mistura foi deixada alcançar (atingir) a temperatura ambiente, foi agitada durante 1,5 horas, sendo então mergulhada em água (30 ml) e extraída com diclorometano (3x15 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a um óleo (cerca de 545 mg) o qual foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:8:1) para dar origem a um sólido (95 mg). Uma porção deste material (90 mg) foi dissolvido em etanol absoluto (3 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (35 mg) em etanol absoluto (1 ml). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter seco (3x5 ml) para dar origem ao composto do título (122 mg), p.f. 178-1802.

Análise Encontrados: C,62,l; H,5,7; N,13,l;

^C18^H20^N4°*^C4^H4°4 ^re<l^uere C,62,3; H,5,7; N,13,2%.

Exemplo 17

Dimaleato de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/~(lH-imidazol-4-il)metil7-5-metil-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/ / 1-(trif enilmetil)-lfl-imidazol-4-il7metil-lH-pirido/4,3-b7indol-l-ona (0,22 g) numa mistura de ácido acético,

THP e água (1:1:1; 10 ml) foi aquecida num banho de vapor durante 30 minutos. A suspensão assim obtida foi diluida com ácido clorídrico 1M (20 ml) e lavado com acetato de etilo (3x20 ml). A fase aquosa acidica foi basificada com carbonato de sódio sólido e extraída com diclorometano:metanol (9:1; 3x20 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a uma espuma a qual foi dissolvida em metanol (5 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (0,15 g) em metanol (5 ml). A solução transparente foi evaporada para dar origem a uma goma a qual por trituração com

-5 7éter proporcionou o composto do titulo (0,17 g) sob a forma de um sólido, p.f. 117-118°.

Análise Encontrados: C,56,l; H,4,3; N,10,5;

^C16^H16^N4^O,2C4^H4°4 ^re<3^uere C,56,2; H,4,7; N,10,9%.

Exemplo 18

Clorohidreto de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/~(5-metil-lH-imi3azol-4-il )metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (1,00 g) foi suspensa em etanol (40 ml) e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1,00 ml). A mistura foi aquecida até 402 e adicionou-se carvão (0,25 g). A suspensão resultante foi agitada e aquecida durante 5 minutos sendo então filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo até cerca de 20 ml e foi deixado arrefecer até 20°. Adicionou-se éter (40 ml) com agitação durante 5 minutos, e a mistura foi armazenada a 4t? durante a noite. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com éter (2x10 ml), seco in vacuo à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 70° durante 7 horas para dar origem ao composto do titulo (0,95 g), p.f. 288-2912. ' '

Análise Encontrados: C,61,4; H,5,8; N,16,7; Cl,10,7; ^C17^H18^N4°-^HC1 requere C,61,7; H,5,8; N,16,9; Cl,10,7%.

Exemplo 19

Sulfato de 2,3 ,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (0,81 g) foi suspensa em etanol absoluto (6 ml) e foi aquecida a 502 com ácido sulfúrico concentrado (0,15 ml). Adicionou-se mais

etanol (4 ml) e a mistura foi agitada com carvão (0,1 g). A suspensão foi então filtrada e o sólido recolhido foi lavado com etanol (cerca de 3 ml). O filtrado resultante foi agitado durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente, tendo-se adicionado lentamente éter terc-butil metilico (10 ml) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com etanol:éter terc-butil metilico (1:1; 6 ml), em seguida com éter terc-butil metilico (6 ml), e seco in vacuo a 402 durante 4 dias para dar origem ao composto do título (0,4 g), p.f. 205-2092.

Análise Encontrados: C,49,5; H,5,6; N,13,5; S,8,4;

^17^H18^4°* reguere C,49,9; H,5,4; N,13,3; S,8,4%.

Exemplo 20

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma suspensão de2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (400 mg) em DME seco (50 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60% 100 mg), e a mistura foi agitada a 602 sob azoto durante 6 horas. Adicionou-se 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil ) -lH-imidazole (474 mg) e a mistura da reacção foi agitada a 602 sob azoto durante a noite. Adicionaram-se então áci do clorídrico 2N (10 ml) e água (10 ml), e a mistura foi aque cida sob refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura foi basificada com hidróxido de sódio 2N e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram concentrados em sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao composto do titulo (352 mg) sob a forma de um sólido, cromatografia de placa del gada (Sistema A, 100:8:1) Rf 0,28. ''H-R.m.n.: 2,2{3H,s),

3,04(2H,t), 3,62(2H,t), 3,72(3H,s), 4,53(2H,s), 7,1-7,28 (2H,

-59m), 7,43(lH,s ) ,

7,47-7,55 (lH,dd), 7,94-8,03 (lH,dd).

Exemplo 21

2,3,4,5-Tetra'nidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3- b7indol-l-ona

Uma mistura de 2,5-dihidro-5-metil-2-/ / (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-1-ona (50 mg) e catalisador óxido de paládio a 10% sobre carbono (pasta aquosa a 50%; 25 mg) em etanol absoluto (10 ml) foi aquecida a 80° numa atmosfera de hidrogénio a 80 libras por polegada (p.s.i.) durante 24 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a um óleo (49 mg) o qual foi puifiçado por cromatografia de coluna de trajectória curta sobre gel de sílica (Merck 7739) fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:10:1) para dar origem ao composto do titulo (8 mg) sob a forma de um sólido, cromatografia de placa delgada (Sistema A, 150:10:1) Rf 0,36. Os dados de ^H-R.m.n. obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 22

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-2/ /(5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona (261 mg) em DMF seca (25 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%; 30 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 15 minutos. Adicionou-se então iodometano solução (0,5M em DMF;2 ml) e a agitação foi mantida durante mais 15 minutos. A mistura da reacção foi então mergulhada em água (100 ml) e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50

ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x100 ml), secos e concentrados para dar origem a um sólido. Este foi dissolvido numa mistura de água (10 ml),

THF (10 ml) e ácido acético glacial (10 ml) e aquecido sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, o THF residual foi removido in vacuo e a solução resultante foi basificada (até pH 14) pela adição de hidróxido de sódio 2N. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml) e os extractos orgânicos secos , combinados foram concentrados em silica-(Merck 7385). A cromatografia em coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) deu origem ao composto do titulo (81 mg) sob a forma de um sólido. Os dados de ^xH-r.m.n. e c.p.d. (cromatografia de placa delgada obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 23

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de N,N,5-trimetil-4-/l,2,3,6-tetrahidro-4-/^-(2-iodofenil)-metilamino7-6-oxo-l-piridinil7metil-lH-imidazole-l-sulfonamida (264 mg) numa mistura de dioxano e acetonitrilo (2:1; 200 ml) contendo trietilamina (2 ml) foi irradiado num recipiente de pyrex para imersão com uma lampada de mercúrio 125W de pressão média â temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura da reacção foi então concentrada em sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A(150:8:1) para dar origem ao composto do titulo (87 mg) sob a forma de um sólido. Os dados ¹H-r.m.n e c.p.d. obtidos para este material foram consistentes com os' obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 25

2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-metil-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de N,N,5-trimetil-/^-( 2,3,4,5_T -tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido/^-4,3-b7indol-2-il)metil7-lH-imidazole-l-sulfonamida (86 mg) em ácido clorídrico 2N (10 ml) e etanol absoluto (2 ml) foi aquecida a 100-1102 durante 4 horas. A mistura da reacção foi então arrefecida e adicionou-se hidróxido de sódio 2N (50 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (2x50 ml) e os extractos orgânicos secos, combinados foram concentrados sobre silica de cromatografia de coluna luminosa e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem a um sólido (36 mg). Este foi misturado com acetato de etilo quente e purificado por meio de evaporação lenta para dar origem ao composto do titulo (12 mg). Os dados de ^H-r.m.n. e c.p.d. obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 26

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de N,N,5-trimetÍ1-/T2,3,4,5) -tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido/^-4,3-b7indol-2-il)metil7-lH-imidazole-l-sulfonamida (401 mg) numa mistura de dioxano (150 ml) e acetonitrilo (150 ml) contendo trietilamina (1 ml) foi irradiada à temperatura ambiente com uma lampada de mercúrio de pressão média durante 24 horas. A mistura da reac- . ção foi então concentrada in vacuo em sílica da cromatografia de coluna luminosa e purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para _ dar origem ao composto do titulo (203 mg) sob a forma de um

sólido. Os dados de ^H-r.m.n. e c.p.d. obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 27

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 5-metil-4-/~(2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-l-oxo-lH-pirido/~4,3-b7indol-2-il)metil7-l^-imidazole-l-carboxilato de fenilmetilo, (134 mg) numa mistura de etanol absoluto e ácido clorídrico 2n (2:1; 30 ml) foi aquecida num banho de vapor durante 15 minutos. Após arrefecimento, a solução foi concentrada in vacuo até cerca de 20 ml e diluida com água (40 ml). A mistura foi então lavada com acetato de etilo (2x40 ml) e a camada aquosa acídica foi basificada com solução de carbonato de potássio. A solução foi então extraída com acetato de etilo (3x50 ml) e os extrac tos orgânicos secos, combinados, foram concentrados em silica de cromatografia de coluna luminosa e purificados por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem a um sólido. Este foi dissolvido em metanol quente e triturado com éter para dar origem ao composto do título (69 mg). Os dados de ^H-r.m.n. e c.p.d obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 28

2,3,4 ,5-Tetrahidro-5-metil-2-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 2,3,4,5-tetrahidro-2“/ /~1-(metoximetil)-5-metil-lH-imidazol-4-il7metil7-5-metil-63-

-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona e 2,3,4,5-tètrahidro-2-/^-/^-(1-(metoximetil)-4-metil-lH-imidazol-5-il7metil7-5-metil-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona (34 mg) em 49% de ácido bromídrico (2 ml) foi aquecida num banho de vapor durante cerca de 3 horas. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi basificada pela adição de solução de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo (3x50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram concentrados in vacuo para dar origem ao composto do titulo (6 mg) sob a forma de um sólido. Os dados de ^H-r.m.n. e c.p.d. obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

Exemplo 29

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona

Uma mistura de 2,3,4,5-tetrahidro-2-/”(4-metiloxazol-5-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona (100 mg) em formamida (20 ml) foi aquecida a 1802 durante 24 horas. A mistura foi então arrefecida, diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (3x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem ao composto do titulo (40 mg) sob a forma de um sólido. Os dados de ¹H-r.m.n e c.p.d. para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20.

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x

Exemplo 30

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

Uma solução de 4-/^-/^-/^-(1-metil-lH-indol -2-il)etil7amino7metil7N,N,5-trimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (140 mg) em diclorometano seco (15 ml) foi arrefecida até 52 e a mistura foi agitada sob azoto enquanto se adicionava gota a gota fosgénio (solução 12% p/p em tolueno; 1 ml). A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente duran te 2 horas, polvilhou-se e adicionou-se tricloreto de alumínio (60 mg), e a agitação foi mantida durante a noite. Após este período de tempo adicionou-se metanol (1 ml) e a mistura da reacção foi adsorvida em silica de cromatografia de coluna luminosa e purificada por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao derivado protegido do composto do titulo (42 mg), sob a forma de um sólido, idêntico (por c.p.d. e p.f.) ao produto do intermediário 27. A desprotecção tal como foi descrita em qualquer um dos Exemplos 25 ou 26 dá origem ao composto do titulo.

Exemplo 31

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-b7indol-l-ona

Uma mistura de 4-//~/~(3-iodo-l-metil-lH-indol-2-il)-etil7amino7metil7-N,N,5-trimetil-lH-imidazol-1-sulfonamida (70 mg), trifènilfosfina (52 mg) e acetato de paládio (22 mg) em tri-n-butilamina (5 ml) e THF seco (1 ml) foi aquecida sob uma atmosfera de monóxido de carbono a 1202 durante 1 hora. Após arrefecimento a mistura da reacção foi mergulhada em ácido clorídrico 2N (50 ml) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml; eliminado).

A solução acidica foi então basificada com carbonato de potássio 2N e a suspensão básica resultante foi extraída com acetato de etilo (2x50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram concentrados in vacuo para dar origem a um óleo e a tri-ri-butilamina residual foi removida por destilação para dar origem a um sólido. Este foi adsorvido em sílica de cromatografia de coluna luminosa e purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem ao derivado protegido do composto do titulo (21 mg) sob a forma de um sólido, idêntico (por c.p.d. e p.f.) ao produto do Intermediário 27. A desprotecção tal como foi descrita em qualquer um dos Exemplos 25 ou 26 dá origem ao composto do titulo.

Exemplo 32

2,3,4,5-Tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il )metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona

5,6-Dihidro-l-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4-(2-metil-2-fenilhidrazino)-2(1H)-piridinona (60 mg) foi dissolvido em ácido acético glacial (4 ml). Adicionou-se cloreto de zinco anidro (600 mg), e a mistura foi aquecida a 85° durante 1,5 horas. A mistura arrefecida foi mergulhada numa solução de bicarbonato de sódio aquoso a 8% (100 ml) e extraída com acetato de etilo:metanol (10:1) (2x100 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados in vacuo para dar origem a um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna luminosa fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem ao composto do titulo (26 mg). Os dados de ^H-r.m.n. e c.p.d. obtidos para este material foram consistentes com os obtidos para o produto do Exemplo 20

Claims (11)

1. REIVINDICAÇOES lê. - Processo para postos com a fórmula geral (i) a preparação de com- (I) em que

   Im representa um grupo imidazolilo com a fórmula

   R² ou e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre C₁__galquilo, C₃__galquenilo, ^c3_₁₀alquinilo, C_{3 7}cicloalquilo C₃_ ^cicloalquil-C-^ ^alquilo, fenilo, fenil-C^_₃alquilo, fenilmetoximetilo, fenoxietilo, fenoximetilo, -CO-R^, r / C £

   -COR , -CONR R ou -502^° (em que R^b e R^b, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo C^_galquilo ou C₃_₇cicloalquilo ou um grupo fenilo ou fenil-C^-^alquilo, em que o grupo fenilo é substituido facultativamente por um ou mais grupos C^ ^alquilo, C^ coxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de que

   R não representa um átomo de hidrogénio quando R represen5 5 ta um grupo -CO„R ou -SO„R ); um dos grupos representados 2 3 4 ^z por R , R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo ^alquilo, Cg_₇cicloalquilo, Cg_galquenilo, fenilo ou fenil-C^_galquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C-L-galquilo; n representa 2 ou 3; e de seus sais e solvatòs fisiologicamente aceitáveis,- caracterizado por compreender:

   (A) a alquilação de um composto com a fórmula (II) com um composto com a fórmula (III)

   LCH₂-Im (III) ou com um seu derivado protegido, em que L representa um átomo õu grupo separável, seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou (B) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que n é 2, a hidrogenação de um composto com a fórmula (IV) (IV)

   -681 t ou de um seu derivado protegido, seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou (C) a ciclização de um composto com a fórmula (V) (V) em que

   W representa um átomo de hidrogénio e Y representa o grupo NH, ou W representa um átomo de halogénio e Y representa uma ligação, ou um seu sal ou derivado protegido, seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou

   D) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que R representa um átomo de hidrogénio, a reacção de um composto com a fórmula (VI) ou de um seu derivado protegido, com tormamida, seguindo-se se necessário a remoção de.quaisquer grupos presentes; ou

   E) a reacção de um composto com a fórmula (VII) ‘•(CH₂) _nNHCH₂Im (VII) em que

   G representa um átomo de hidrogénio, ou de um seu derivado protegido com fosgénio na presença de um ácido de Lewis; ou quando G representa um átomo de bromo ou iodo, ou um seu derivado protegido, com monóxido de carbono na presença de um sal de paládio (II); seauinao-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores presentes, ou

   F) a conversão de um composto com a fórmula geral (I) usando técnicas convencionais; ou

   G) a remoção do(s) grupo(s) protector(es) a partir de uma forma protegida de um composto com a fórmula (I);

   e quando se obtem o composto com a fórmula (1) sob a forma de uma mistura de enantiómeros, a resolução facultativa da mistura para se obter o enantiómero desejado; e/ou quando o composto com a fórmula (I) se apresenta sob a forma de uma base livre, a conversão facultativa da base livre num sal.
2. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar composto em que R¹ representa um grupo ^alquilo, Cg ^alquinilo, gCicloalquilo, Cj-_gcicloalquilmetilo , f enil-C^^alquilo , fenilmetoximetiio, ou N,N-di-C^ galquilcarboxamido.
3. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar compostos em que

   2 3 4

   RR e R representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_galquilo.
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos em que R^x representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_^alquilo, Cg^alquenilo, Cg_^alquinilo, Cg_₆cicloalquilo , Cg_gcicloalquilmetilo, fenil-C. -alquilo, fenilmetoximetilo, N,N-di^1-Z 2

   -Ci-salquilcarboxamido ou C₁_galquilsulfonilo; R representa

   -ΊΟ3 4 um átomo de hidrogénio; e R e R representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo ^alquilo.
5. 5&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos cem que R^ representa um grupo metilo, n-propilo, prop-2-inilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, benzilo ou N,N-dimetilcarboxami2 3 , , do; R e R representam cada um deles um atomo de hidrogénio;¹ e R representa um grupo metilo.
6. 6§. - processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por se preparar compostos em que n representa 2.
7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/~4,3-fo7indoi—1-ona; e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.
8. 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir de:

   2.3.4.5- tetra-hidro-5-(fenilmetil)-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona;

   5-ciclopentil-2,3,4,5—tetra-hidro-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pirido/ 4,3-b7indol-l-ona;

   2.3.4.5- tetra-hidro-2-/ (5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-5-propil-lH-pirido/^-4,3-b7indol-l-ona;

   5-ciclopentilmetil-2,3,4,5-tetra-hidro-2-/^-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-lH-pírido/^-4,3-b7indoI-l-ona;

   3 ,4 ,5,6-tetra-hidro-6-metil-2-/-(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-azepino/^- 4,3-b7 indo 1-1 (2E1 )-ona;

   2,3,4 ,5-tetra-hidro-N,N-dimetil-2-/^-(5-metil-lH-imidazoI-4-il)metil7-l-oxo-5H-pirido/~4,3-b7indole-5-carboxamida;

   2,3,4,5-tetra-hxdro-2-/~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil-5-(2-propinil)-lH-pirido/~4,3-b7indol-i-ona;

   e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.
9. 9ã. Processo ae acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (I) sob a forma de um sal cloridrato, bromidrato, sulfato, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosfato, acetato, citrato, succinato, tartarato, fumarato ou maleato.
10. 10^. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o composto sob a forma de um sal cloridrato.

    llã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o composto sob a forma de um saí maleato.

    *

    -72/«Λ ' ¢/,
11. 12ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (I) em que R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre C^_galquilo, Cg_galquenilo, ^C3_^q alquinilo, Cg_₇cicloalquilo, Cg^cicloalquil-C^ ₄alquilo, fenilo ou fenilC^ ^alquilo.