MXPA01010915A - Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos que tienen la formula (I) o una sal, profarmaco o solvato, farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde; R1 es H o metilo; R2 es 5?(-H o 5 ?-H; R3 es un grupo heteroarilo enlazado a N, opcionalmente sustituido, o un grupo -X-R4; R4 es un grupo heteroarilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X es O, S o N. La invencion se enfoca tambien al uso de esteroides sustituidos con 3?- hidroxi-3?-metoximetilo, como sedantes/hipnoticos y para inducir anestesia.

Description

ESTEROIDES SUSTITUIDOS CON 3 ALFA-HIDROXI-3 BETA METOXIMETIL-21-HETEROCICLO, CON ACTIVIDAD ANESTÉSICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la química medicinal y a novedosos derivados esteroides y métodos para modular la excitabilidad del cerebro. Más específicamente la invención se refiere a 5a-pregnan-20-onas y 5a-pregnan-20-onas sustituidas con 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21, con propiedades deseables para el uso como sedantes/hipnóticos y anestésicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los esteroides neuroactivos naturales no son apropiados como sedantes/hipnóticos, debido a que tienen una pobre biodisponibilidad oral, presumiblemente debido al rápido metabolismo de primer paso (Hogen amp. D. J. et al . J. Med. Chem . 40:6172 (1997)). La adición de la sustitución 3ß da por resultado esteroides neuroactivos que en efecto muestran una potente actividad oral en animales, pero que en general dura demasiado para que sean útiles como sedantes/hipnóticos. Un sedante/hipnótico deberá tener una vida media de eliminación, en humanos, menor que 5 horas, REF.: 133975 para evitar los efectos residuales el próximo día y la acumulación durante una dosificación continua por las noches (Nicholson, A. N. Drugs 31: 164-176 (1986)). Sin embargo, se ha encontrado que los esteroides sustituidos con 3D-metoximetilo, a la vez que mantienen la actividad oral de otros esteroides neuroactivos sustituidos en 3D, tienen una duración de acción que los hace útiles como sedantes/hipnóticos y anestésicos. Bolger et al . en la patente Norteamericana No. 5,232,917 describe compuestos de la fórmula siguiente: en donde de Ri a R?3 se seleccionan individualmente a partir de una gran número de grupos. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos, sedantes/hipnóticos y anestésicos. La Solicitud Internacional Publicada WO 95/21617 describe compuestos de la fórmula siguiente: en donde R, de Ri a Rio se seleccionan individualmente a partir de una gran número de grupos. Se describe que los compuestos son útiles como anticonvulsivos, sedantes/hipnóticos y anestésicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 50(-pregnan-20-onas y 5ß-pregnan-20-onas, sustituidas con 3(X-hidroxi-3ß-metoximetil-21, con propiedades especialmente deseables para el uso como sedantes/hipnóticos y anestésicos . La presente invención se enfoca también al uso de un compuesto de fórmula I como un anestésico. Un primer aspecto de la presente invención se enfoca a los novedosos esteroides sustituidos con metoximetilo, de fórmula I. Un segundo aspecto de la presente invención se enfoca a los novedosos compuestos de fórmula I como sedantes-hipnóticos . Un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar un método para inducir anestesia mediante la administración de un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesite de ese tratamiento. Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que los novedosos esteroides sustituidos con 3ß-metoximetil-3(X-hidroxi, de fórmula I, tienen duración de acción que los hace especialmente útiles como sedantes/hipnóticos y anestésicos. Los compuesto útiles en este aspecto de la presente invención son esteroides sustituidos con 3ß-metoximetil-3(X-hidroxi, representados por la fórmula I: o una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Ri es H o metilo; R2 es 5<X-H o 5ß-H; R3 es un grupo heteroarilo enlazado a N, opcionalmente sustituido, o un grupo -X-R4; R4 es un grupo heteroarilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X es O, S o N. Un grupo de compuestos de fórmula I, preferido, son los compuestos en donde R,, es un grupo heteroarilo, bicíclico, enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X = 0. Un grupo de compuestos de fórmula I, preferido, adicional, son aquellos en donde: R4 es un grupo heteroarilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X = S. Otro grupo preferido incluye compuestos de fórmula I en donde R3 es un grupo heterocíclico, monocíclico, enlazado a N, opcionalmente sustituido. Los esteroides neuroactivos, preferidos, incluyen la 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin-6-iloxi) -5(X-pregnan-20-ona y la 21- (5' -amino- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-iltio) -3?í-hidroxi-3ß-metoximetil-50(-pregnan-20-ona. Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I son los compuestos en donde R4 es el N-óxido de un grupo heteroarilo, bicíclico, enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X = 0. Otros grupos más preferidos incluyen compuestos de fórmula I en donde R3 es un imidazol o tetrazol, enlazado a N, que puede estar opcionalmente sustituido. Especialmente preferidos son los siguientes compuestos : 3(X-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5(X-pregnan-20-ona y su sal clorhidrato, la 30(-hidroxi-21— (1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5ß-pregnan-20-ona y su sal clorohidrato, la 3(X-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (2' -tetrazolil) -5<X-pregnan-20-ona y el N-óxido de 3(X-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin-6-iloxi) -5(X-pregnan-20-ona. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención incluyen, sin limitación: 30(-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3ß-metoximet?l-50(-pregnan-20-ona; 3a-hidroxi-21- ( 1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5ß-pregnan-20-ona; 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (2' -tetrazolil) -50(-pregnan-20-ona; N-óxido de 3<X-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin-6-iloxi) -5a-pregnan-20-ona; y 21- (5'-amino-[l,3,4]-tiadiazol-2-iltio) -3a-hidroxi-3ß-metoximetil-5o:-pregnan-20-ona. Los grupos arilo útiles son el arilo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente el arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, típicos, incluyen los grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Los grupos cicloalquilo útiles son el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, cinclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo . Los grupos carboxílicos saturados o parcialmente saturados, útiles, son los grupos cicloalquilo como se definieron anteriormente, así como los grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, ciclo eptenilo y cielooctenilo. Los grupos heteroarilo útiles incluyen cualesquiera de los siguientes: tienilo, benzo [b] tienilo, nafto [2, 3-b] tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4íf-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolílo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, tiadiazolilo, 1,4-dihidroquinoxalina-2, 3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona, 1, 2-benzoisoxazol-3-il, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo . Los grupos halo o halógeno útiles incluyen el flúor, cloro, bromo e yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, más preferentemente los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, típicos, incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. También contemplado se encuentra un grupo trimetileno sustituido sobre dos posiciones adyacentes sobre el anillo de benceno de los compuestos de la invención. Los grupos alquenilo útiles son los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente el alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, típicos, incluyen el etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y sec-butenilo . Los grupos alquinilo útiles son los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente el alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, típicos, incluyen los grupos etinilo, propinilo, butinilo y 2-butinilo. Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, mencionados anteriormente, sustituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen el bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los grupos arilalquenilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono mencionados anteriormente, sustituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono mencionados anteriormente.

Los grupos arilalquinilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente, sustituidos por cualesquiera de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen el feniletinilo y fenilpropinilo. Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, sustituidos por cualesquiera de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente . Los grupos haloalquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluorometilo, 1, 1-difluoroetilo y triclorometilo. Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos con hidroxi, por ejemplo grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. Los grupos alcoxi útiles incluyen el oxígeno sustituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos alquiltio útiles incluyen el azufre sustituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos acilamino útiles son cualquier acilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcanoilo) unido a un nitrógeno de amino, por ejemplo acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido, así como grupos acilo sustituidos de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos con arilo. Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo de 1 a 6 átomos de carbono (alcanoilo) unido a un grupo oxi (-0-) por ejemplo acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y similares. Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados, útiles, incluyen los grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoilo y tetra oilo. Los grupos heterocicloalquilo útiles, incluyen cualesquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente, sustituidos por algunos de los grupos heterocíclicos mencionados anteriormente . Los grupos amino útiles incluyen -NH2, -NHR5 y -NR5R6, en donde R5 y R6 son grupos cicloalquilo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, como se definió anteriormente. Los grupos aminocarbonilo útiles son grupos carbonilo sustituidos por -NH2, -NHR5, y -NR5R6, en donde R5 y Rd son grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Los sustituyentes opcionales sobre cualesquiera de los anillos heteroarilo en la fórmula I incluyen cualesquiera de uno de los grupos halo, haloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y alquiltiol, mencionados anteriormente. Los sustituyentes opcionales, preferidos, incluyen: halo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, nitro, alquilo, alcoxi y amino. Ciertos de los compuestos de fórmula I pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye tanto las mezclas racémicas de esos isómeros ópticos como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos de sales de adición, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citratro, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, ácido acético, ácido dicloroacético y oxalato. Ejemplos de profármacos incluyen esteres o amidas de los compuestos de fórmula I con sustitución opcional incluyendo hidroxialquilo o aminoalquilo, y estos se pueden preparar haciendo reaccionar esos compuestos con anhídridos tales como el anhídrido succínico. Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención estén contenidos en una cantidad que sea efectiva para conseguir su propósito. Aunque las necesidades de los individuos varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada uno de los componentes se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo humanos, oralmente, a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por día, del peso corporal del mamífero al cual se le trate el insomnio. Para inyección intramuscular, la dosis es en general aproximadamente la mitad de la dosis oral . La dosis oral unitaria puede comprender desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 miligramos, preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 miligramos del compuesto. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces, diariamente, como una o más tabletas, cada una de las cuales contenga desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10, convenientemente desde aproximadamente 0.25 hasta 50 miligramos del compuesto o sus solvatos. Además de administrar el compuesto como un producto químico sin procesar, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contenga portadores farmacéuticamente aceptables, apropiados, que comprendan excipientes y auxiliares que faciliten el procesado de los compuestos a fin de producir preparaciones que puedan usarse farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden administrarse oralmente y que pueden usarse para el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas y cápsulas, y también preparaciones que puedan administrarse rectalmente, tales como supositorios, así como soluciones apropiadas para la administración por inyección u oralmente, contienen desde aproximadamente 0.01 hasta 99 por ciento, preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta 75 por ciento del (de los) compuesto (s) activo (s), junto con el excipiente. También incluidas dentro del alcance de la presente invención se encuentran las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos se forman mezclando una solución del compuesto heteroarilo particular, de la presente invención, con una solución de un ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del compuesto heteroarilo, de la presente invención, con una solución de una base no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Principalmente entre esos animales se encuentran los mamíferos, por ejemplo los humanos, aunque la invención no pretende estar limitada a los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a través de cualesquiera medios para conseguir su propósito. Por ejemplo, la administración puede ser a través de las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente, o de manera concurrente, la administración puede ser a través de la ruta oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del que reciba el tratamiento, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento, y de la naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en una manera que por sí misma es conocida, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulación, fabricación de grageas, disolución o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse mediante la combinación de los compuestos activos, que ventajosamente pueden estar micronizados, con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de adicionar auxiliares apropiados, si se desean o son necesarios, para obtener tabletas o núcleos de gragea.

Los excipientes apropiados son, en particular, materiales de relleno tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio, así como aglutinantes tales como la pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxi etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden adicionar agentes desintegrantes tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todas las cosas, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos apropiados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden usarse soluciones sacáridas concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes. A fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas tale como el ftalato de acetilcelulosa o el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden adicionar materias colorantes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o grageas, por ejemplo, para la identificación o a fin de caracterizar las combinaciones de las dosis del compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje fabricadas a partir de gelatina, así como cápsulas blandas selladas, fabricadas a partir de gelatina y un plastificante tal como gliclerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos que pueden estar mezclados con materiales de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o se suspenden preferentemente en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además se pueden adicionar estabilizantes. Las posibles preparaciones farmacéuticas, que se pueden usar rectalmente, incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos, con una base para supositorio. Las bases para supositorio apropiadas son, por ejemplo, los triglicéridos naturales o sintéticos, o los hidrocarburos parafínicos. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina, que consistan de una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales para base incluyen, por ejemplo, los triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos parafínicos . Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones aceitosas para inyección, apropiadas. Los vehículos o solventes lipofílicos, apropiados, incluyen los aceites grasos, por ejemplo, el aceite de ajonjolí, o los esteres de ácidos grasos, sintéticos, por ejemplo el oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, la carboximetilcelulosa sódica, el sorbitol y/o el dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas de la variedad de condiciones y parámetros que normalmente se encuentran en la terapia clínica y que son obvios para los experimentados en la técnica, se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención. Las 3 -hidroxi-3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-onas y las 3 -hidroxi-3ß-metoximetil-5ß-onas, se prepararon a partir de la ( 3R) -espiro [oxirano-2' , 5 - o 5ß-pregnan] -20-ona y metóxido de sodio, como se describe en Hogenkamp, et al., "Synthesis and in Vitro Activity of 3ß-Subsitituted- 3oí-hydroxypregnan-20-onas: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor," J. Med. Chem . 40:61-72 (1997). Los estereoides 21-sustituidos fueron preparados a partir de los 21-bromo esteroides correspondientes que fueron sintetizados a partir de los 20-cetoesteroides usando Br2 en MeOH con HBr catalítico.

Ejemplo 1 3a-hidroxi-21- (1' -imidiazolil) -3ß-metoximetil-5a-pregna-20- ona 21-Bromo-3 -hidroxi-3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-ona A una solución de 3 -hidroxi-3ß-metoximetil-5 -pregnan-20-ona (30.0 g, 82.9 milimoles) en 900 mL de metanol, con agitación a temperatura ambiente, se adicionaron 3 gotas de una solución acuosa de HBr al 48%. Luego se adicionó bromo (13.9 g, 87.1 milimoles), gota a gota, como una solución en 200 mL de metanol, durante 2 horas, durante lo cual se protegió de la luz. Después de 30 minutos adicionales, la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) (1% de acetona/cloruro de metileno) indicó la ausencia de material de partida y la formación de un producto menos polar. La reacción se concentró hasta aproximadamente 300 L. Luego se adicionó CH2C12 (400 L) y la reacción se vertió en un embudo de separación que contenía 200 L de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 200 L de solución acuosa saturada de NaHC03, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida proporcionando el bromuro como una espuma de color amarillo pálido. No se llevó a cabo purificación adicional. 3a-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-ona.

A una suspensión del bromuro preparado anteriormente (36.7 g, 82.9 milimoles) en 800 mL de CH3CN se adicionó imidazol (28.2 g, 415 milimoles) y la reacción se calentó a reflujo bajo Ar. La reacción finalizó después de 1 hora a reflujo (TLC, 95:4.5:0.5 CH2Cl2:MeOH: Trietilamina (TEA) ) . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en 600 mL de CH2CI2, se lavó con una solución diluida de NaHC03 (4 x 200 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo . La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 95:4.5:0.5 CH2C12 :MeOH: TEA produjo 18 gramos del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 185-187 °C (evacuado capilarmente) . Análisis calculado para C26H40N.2O3: C, 72.86; H, 9.41; N, 6.54. Encontrado: C, 72.64; H, 9.35; N, 6.42. RMN ?K (300 MHz, CDC13) d 7.40 (s, ÍH) , 7.08 (s, ÍH), 6.84 (s, ÍH) , 4.72 (d, ÍH, J= 17.7 Hz) , 4.64 (d, ÍH, J = 18 Hz), 3.39 (s, 3H) , 3.18 (s, 2H) , 2.57 (t, ÍH, J = 8.7 Hz), 0.76 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) .

Ejemplo 2 Sal clorhidrato de 3a-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-ona.

Se burbujeó gas clorhídrico (Aldrich) a través de una solución de 3a-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3D-metoximetil-5oí-pregnan-20-ona (1.00 g, 2.33 milimoles) disuelta en 35 L de CH2C12 por 7 minutos. Se formó un precipitado blanco. El solvente se eliminó in vacuo, proporcionando 1.10 gramos de la sal clorhidrato como un sólido blanco, p.f.: 230-233 °C. RMN X (300 MHz, CDC13) d 9.66 (s, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 5.45 (d, ÍH, J = 18 Hz), 5.26 (d, ÍH, J = 18 Hz), 3.39 (s, 3H) , 3.19(s, 2H) , 2.72 (t, 1H, J - 8.7 Hz) , 0.76 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .

Ejemplo 3 3D-Hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3D-metoximetil-5D-pregnan-20- ona A una solución de 3a-hidroxi-3D-metoximetil- 5D-pregnan-20-ona (2.0 g, 5.53 milimoles) en 10 mL de MeOH se adicionó una gota de una solución acuosa de HBr al 48%, seguida de una solución de bromo (955 miligramos, 5.97 milimoles) en MeOH adicionada gota a gota durante 1 hora. La TLC (2% de acetona/CH2Cl ) indicó una reacción finalizada. La reacción se diluyó con 50 mL de CHCI2 y se dividió entre 100 mL tanto de CH2C12 como de una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separó y se lavó con CH2C12 (3 x 25 L) . Las capas orgánicas recolectadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo . El residuo resultante se disolvió en CH3CN (100 mL) y se trató con imidazol sólido (5 equivalentes; 1.88 g, 27.6 milimoles) . Después de una hora a reflujo, la reacción se dejó enfriar y se concentró hasta sequedad. El residuo se dividió entre CH2C12 y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se separó y se lavó con CH2CI2 (3 x 25 L) . Las capas orgánicas recolectadas se secaron (NaS04) y se concentraron in vacuo . La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 95:4.5:0.5 CH2C12 :MeOH: TEA proporcionó 1.9 gramos del compuesto del título como un sólido. RMN 1H(CDC13, 300 MHz)d 7.42 (s, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 4.69 (m, 2H) , 3.40 (m, 5H) , 2.57 (t, ÍH) , 0.94 (s, 3H) , 0.67 (s, 3H) .

Ejemplo 4 3a-Hidroxi-3ß-rnetoximetil-21- (2' tetrazolil) -5ct-pregnan-20- ona Se calentaron a reflujo, durante toda la noche, bajo argón, 21-Bromo-3a-hidroxi-3ß-metoximetil-5oí-pregnan-20-ona (1.70 g, 3.85 milimoles), lH-tetrazol (Aldrich; 0.27 g, 3.85 milimoles) y carbonato de potasio (2.60 g, 19.3 milimoles) en THF anhidro (15 mL) . La mezcla se dividió después entre agua (50 mL) y EtOAc (75 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:1), proporcionando 830 miligramos (50%) del compuesto del título, p.f.:165-167 °C. RMN X (300 MHz), CDC13) d 8.56 (s, ÍH) , 5.45 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.19 (s, 2H) , 0.77 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .

Ejemplo 5 21- (5' -Amino- [1,3,4 ] -tiadizol-2-iltio) -3a-hidroxi-3ß- metoximetil-5a-pregnan-20-ona Se disolvió 21-Bromo-3a-hidroxi-3ß-metoximetil-5 -pregnan-20-ona (4.00 g, 9.72 milimoles) en 200 mL de acetonitrilo y se adicionó 5-amino- [1, 3, 4] -tiadiazol-2-tiol sólido (1.42 g, 10.7 milimoles) en una porción. La adición de trietilamina pura (1.49 mL, 10.7 milimoles) dio una solución clara. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se había formado un precipitado blanco y la TLC (3:1 hexano: acetona) mostró una reacción finalizada. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y el precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con acetonitrilo. El sólido obtenido se secó bajo vacío proporcionando 3.86 g (80%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 169-172 °C. RMN X (CDCl3):d 5.07 (s. amplio, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.18 (s, 2H) , 2.74 (t, ÍH) , 0.75 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . Análisis calculado para C25H39N3O3S2: C, 60.82; H, 7.96; N, 8.51; S 12.99. Encontrado: C, 60.70; H, 7.78; N, 8.51; S, 12.67.

Ejemplo 6 N-óxido de 3a-Hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolina-6- iloxi) -5a-pregnan-20-ona 3a-Hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin-6-iloxi) -5a-pregnan-20-ona.

A una suspensión de 6-hidroxiquinolina (Acros, 99% y más; 4.74 g, 32.6 milimoles) en 600 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, se adicionó una solución 1.0 M de ter-butóxido de potasio en THF (32.6 mL, 32.69 milimoles). Después de agitar durante 15 minutos, se adicionó el 21-bromuro preparado en el ejemplo 2 (12.0 g, 27.2 milimoles) como un sólido y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. El análisis por TLC (1:1 hexano/acetato de etilo) indicó el consumo completo del bromuro y la formación de un producto mucho más polar, activo con la radiación UV. Se adicionó agua (aproximadamente 750 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La suspensión se filtró a vacío proporcionando el compuesto del título (12.6 g, 91%) como un sólido color canela, p.f.: 178-180 °C. Una muestra de este material se sometió al análisis de combustión obteniéndose los siguientes resultados: calculado para C32H43N04-l/8 H20: C, 75.67; H, 8.58; N, 2.76. Encontrado: C, 75.31; H, 8.74; N, 2.63.

N-óxido de 3a-Hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin-6-iloxi) - 5a-pregnan-20-ona A una solución de la quinolina preparada anteriormente (12.0 g, 23.7 milimoles) en 400 mL de diclorometano, se adicionó ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich, 57-83%; 6.53 g, aproximadamente 26 milimoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La TLC (1:1 diclorometano/acetato de etilo) indicó un consumo completo de la quinolina y la formación de un producto mucho más polar. La reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas recolectadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo . El sólido anaranjado resultante se trituró con 100 mL tanto de hexano como de acetonitrilo, durante toda la noche. La filtración a vacío de la mezcla dio el producto (9.59g, 78%) como ún sólido color canela claro, p.f.: reblandece a 180 °C, funde a una temperatura de 197 a 200 °C. Una muestra de este material se sometió al análisis de combustión obteniéndose los siguientes resultados: Calculado para C32H43N05-l/2 H20: C, 72.42; H, 8.35; N, 2.64. Encontrado: C, 72.40; H, 8.48; N, 2.44. La recristalización en EtOAc/MeOH dio el compuesto del título como prismas de color canela claro, p.f.:210-212 °C (evacuado capilarmente). RMN :H (300 MHz, CDC13) d 8.68 (d, ÍH, J = 9.6 Hz), 8.39 (d, ÍH, J = 6.3 Hz), 7.59 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.44 (dd, ÍH, J = 2.6, 9.4 Hz) , 7.24 (m, ÍH) , 7.00 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 4.71 (d, ÍH, J = 16.5 Hz) , 4.62 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 3.39 (s, 3H) , 3.18 (s, 2H) , 2.83 (t, ÍH) , 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H) .

Ejemplo 7 Duración de la acción de esteroides sustituidos con 3a- hidroxi-3ß-metoximetilo La Tabla I posterior compara las potencias in vi tro [capacidad para inhibir el enlazamiento del [j5S]-biciclofosforotionato de ter-butilo (TBPS)], TD50 de la prueba rotorod (dosis a la cual la mitad de los animales analizados falla al tratar de permanecer en una varilla giratoria por un minuto) y el tiempo antes de que todos los animales analizados sean capaces de pasar la prueba rotorod (duración de acción) de pares de esteroides de 3ß-metil y 3ß-metoximetilo de estructura estrechamente relacionada.

Estos métodos para medir la actividad in vi tro e in vivo, de los compuestos de la invención, se describen totalmente en la Patente Norteamericana No. 5,232,917. El ensayo TBPS proporciona la potencia in vi tro de los compuestos, mientras que el ensayo rotorod estima la actividad sedante/hipnótica de los compuestos. Dado que la duración de la acción de un compuesto es dependiente de la dosis y será prolongada a mayores dosis, la duración de acción se midió en la dosis más baja en donde todos los animales fallaron en la prueba rotorod. Para los compuestos con duración de acción mayor que 240 minutos, el número de animales que pasaron la prueba rotorod a los 240 minutos, 50 se proporciona entre paréntesis. En cada par, el esteroide 3ß-metilo tiene una duración biológica de la acción mayor que 240 minutos, mientras que en cada uno de los esteroides de 3ß-metoximetilo correspondientes, la duración de la acción se reduce a 180 minutos o menos. Además, los esteroides de 3ß-metilo muestran que menos de la mitad de los animales pasan la prueba rotorod en 240 minutos, sugiriendo una duración de la acción significativamente más larga. En dos de los pares de esteroides de 3ß-metoximetilo y 3ß-metilo, listados en la Tabla 1, el precedente tiene una duración de acción más corta que el último, a pesar de ser dos veces más potente in vi tro . De esta manera, los esteroides neuroactivos sustituidos con 3ß-metoximetilo, específicos, proporcionaron perfiles farmacocinéticos únicos e inesperados, haciéndolos especialmente útiles como agentes sedantes/hipnóticos y anestésicos.

Tabla 1. Comparación de potencias in vitro y la duración de acción biológica de los esteroides de 3ß-metilo y 3ß- metoximetilo, en rataa Tabla 1 (Continuación) . Comparación de potencias in vitro y la duración de acción biológica de los esteroides de 3ß- metilo y 3ß-metoximetilo, en rata3 aIC50 es la dosis de esteroide que inhibe el 50% del enlazamiento específico del [35S] -biciclofosforotionato de terbutilo (TBPS) . TD50 de RR es la dosis a la cual la mitad de los animales fallan en la prueba rotorod, en rata. La duración de la acción, medida a la dosis más baja, en donde todos los animales fallaron en la prueba rotorod, es el tiempo requerido para que todos los animales analizados pasen una vez más la prueba rotorod. Habiendo ya descrito totalmente esta invención, los experimentados en la técnica comprenderán que la misma puede llevarse a cabo dentro de una amplia y equivalente gama de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente, se encuentran incorporadas completamente como referencia en la presente, en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I: o una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Ri es H o metilo; R2 es 5CX-H o 5ß-H; R3 es un grupo heteroarilo enlazado a N, opcionalmente sustituido, o un grupo -X-R4; R4 es un grupo heteroarilo enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X es O, S o NH; con la condición de que ese compuesto no sea la 3 -hidroxi-3 ß-metoximet il-21 - (pirid- 4 -iltio) -5a-pregnan-20-ona. 2. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque:
3. R3 es un grupo heteroarilo, monocíclico, enlazado a N, opcionalmente sustituido. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es -X-R4; R4 es un grupo heteroarilo, bicíciclico, enlazado a carbono, opcionalmente sustituido; y X = 0.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R3 es un grupo ( 1 ' -imidazolilo ) opcionalmente sustituido o un grupo (2'-tetrazolilo) opcíonalmente sustituido.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R4 es una quinolina o isoquinolina, opcionalmente sustituida, enlazada a carbono, o el N-óxido correspondiente; y X = 0.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque: R3 es -X-R4; R4 es un grupo heteroarilo, monocíclico, enlazado a carbono; y X = S .
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es la 3a-hidroxi-21- (1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-ona o la 3a-hidroxi-21- ( 1' -imidazolil) -3ß-metoximetil-5ß-pregnan-20-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque es la 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21- (2' -tetrazolil) -5 -pregnan-20-ona.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es el N-óxido de la 3 -hidroxi-3ß-metoximetil-21- (quinolin—6-iloxi) -5 -pregnan-20-ona.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es la 21- (5' -amino-[1,3,4] -tiadiazol-2-iltio) -3a-hidroxi-3ß-metoximetil-5a-pregnan-20-ona .
11. 11. Un composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. 12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para aliviar o prevenir el insomnio en un sujeto animal.
13. 13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para inducir anestesia en un sujeto animal que necesite ese tratamiento .