JP2002543218A - 麻酔活性を有する、３α−ヒドロキシ−３βメトキシメチル−２１−複素環式置換ステロイド - Google Patents

麻酔活性を有する、３α−ヒドロキシ−３βメトキシメチル−２１−複素環式置換ステロイド

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JP2002543218A JP2000615643A JP2000615643A JP2002543218A JP 2002543218 A JP2002543218 A JP 2002543218A JP 2000615643 A JP2000615643 A JP 2000615643A JP 2000615643 A JP2000615643 A JP 2000615643A JP 2002543218 A JP2002543218 A JP 2002543218A
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ダーク ジェイ． ホーゲンカンプ，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関し、ここで、Ｒ1がＨまたはメチルであり；Ｒ2が５α−Ｈまたは５β−Ｈであり；Ｒ3が、Ｎで結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるかまたは基−Ｘ−Ｒ4であり；Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そしてＸがＯ、ＳまたはＮである。本発明はまた、鎮静薬／催眠薬としての、および麻酔を誘導するための、３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル置換ステロイドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、医化学の分野に関し、そして脳の興奮性を調節するための、新規な
ステロイド誘導体および方法に関する。より詳細には、鎮静薬／催眠薬および麻
酔薬としての使用に望ましい特性を有する、３α−ヒドロキシ−３β−メトキシ
メチル−２１−置換−５α（および５β−）プレグナン−２０−オンに関する。
【０００２】 （関連する背景技術） 天然に存在する神経刺激性ステロイドは、鎮静薬／睡眠薬として適切ではない
。なぜなら、それらは、おそらく迅速な初回通過代謝に起因して、不十分な経口
バイオアベイラビリティーしか有さないからである（Ｈｏｇｅｎｋａｍｐ，Ｄ．
Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：６１〜７２（１９９７））。３β−置換
の付加は、動物において強力な経口活性を示すが一般には長く持続し過ぎて有用
な鎮静薬／催眠薬ではない、神経刺激性ステロイドを生じる。鎮静薬／催眠薬は
、５時間未満のヒトにおける除去半減期を有して、翌日の残存効果および連続す
る毎夜の投薬に関する蓄積を回避すべきである（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．Ｎ．
、Ｄｒｕｇｓ ３１：１６４〜１７６（１９８６））。しかし、本発明者らは、
３β−メトキシメチル置換ステロイドが、他の３β置換神経刺激性ステロイドの
経口活性を維持すると同時に、その３β−メトキシメチル置換ステロイドを鎮静
薬／催眠薬および麻酔薬として有用にする持続作用を有することを、見出した。
【０００３】 Ｂｏｌｇｅｒらは、米国特許第５，２３２，９１７号において、以下の式の化
合物：
【０００４】
【化２】 を開示し、ここで、Ｒ1〜Ｒ13は、多数の基から個々に選択される。この化合物
は、抗痙攣薬、鎮静薬／催眠薬および麻酔薬として有用であると記載されている
。
【０００５】 国際特許出願ＷＯ ９５／２１６１７は、以下の式の化合物：
【０００６】
【化３】 を開示し、ここで、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ10は、多数の基から個々に選択される。この化
合物は、抗痙攣薬、鎮静薬／催眠薬および麻酔薬として有用であると記載されて
いる。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、鎮静薬／催眠薬および麻酔薬としての使用に特に望ましい特性を有
する、３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−置換−５α−（および
５β−）プレグナン−２０−オンに関する。
【０００８】 本発明はまた、麻酔薬としての式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００９】 本発明の第１の局面は、式Ｉの新規なメトキシメチル置換ステロイドに関する
。
【００１０】 本発明の第２の局面は、鎮静催眠薬としての式Ｉの新規な化合物に関する。
【００１１】 本発明の第３の局面は、麻酔を誘導する方法を提供することであり、この方法
は、そのような処置が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することによる。
【００１２】 本発明の第４の局面は、式Ｉの化合物の有効量を１つ以上の薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤との混合物中に含む、薬学的組成物を提供することであ
る。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉの新規な３β−メトキシメチル−３α−ヒドロキシ置換ステロ
イドが、そのステロイドを鎮静薬／催眠薬および麻酔薬として特に有用にする作
用期間を有するという発見から生じる。
【００１４】 本発明のこの局面において有用な化合物は、式Ｉ：
【００１５】
【化４】 により示される３β−メトキシメチル−３α−ヒドロキシ置換ステロイド、ある
いはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物であって、 Ｒ1がＨまたはメチルであり； Ｒ2が５α−Ｈまたは５β−Ｈであり； Ｒ3が、Ｎで結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるかまた
は基−Ｘ−Ｒ4であり； Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そ
して ＸがＯ、ＳまたはＮである。
【００１６】 式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換され
た二環式ヘテロアリール基であり；そして Ｘ＝Ｏである、化合物である。
【００１７】 式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、 Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そ
して Ｘ＝Ｓである。
【００１８】 別の好ましい群としては、Ｒ3が、Ｎで結合する必要に応じて置換された単環
式ヘテロアリール基である、式Ｉの化合物が挙げられる。好ましい神経刺激性ス
テロイドとしては、３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリ
ン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オンおよび２１−（５’−ア
ミノ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルチオ）−３α−ヒドロキシ−
３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オンが、挙げられる。
【００１９】 式Ｉの化合物のより好ましい群は、Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換
された二環式ヘテロアリール基のＮ−オキシドであり；そして Ｘ＝Ｏである、化合物である。
【００２０】 他のより好ましい群としては、Ｒ3が、必要に応じて置換され得る、Ｎで結合
するイミダゾールまたはテトラゾールである、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００２１】 特に好ましいのは、以下の化合物である：３α−ヒドロキシ−２１−（１’−
イミダゾリル）−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オンおよび
その塩酸塩、３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキ
シメチル−５β−プレグナン−２０−オンおよびその塩酸塩、３α−ヒドロキシ
−３β−メトキシメチル−２１−（２’−テトラゾリル）−５α−プレグナン−
２０−オンおよび３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリン
−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オン，Ｎ−オキシド。
【００２２】 本発明のこの局面において有用な化合物としては、以下が挙げられるが、限定
ではない： ３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル−
５α−プレグナン−２０−オン； ３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル−
５β−プレグナン−２０−オン； ３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（２’−テトラゾリル）−
５α−プレグナン−２０−オン； ３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリン−６−イルオキ
シ）−５α−プレグナン−２０−オン，Ｎ−オキシドおよび ２１−（５’−アミノ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルチオ）−
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン。
【００２３】 有用なアリール基は、Ｃ6〜14アリールであり、特に、Ｃ6〜10アリールである
。代表的なＣ6〜14アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナント
リル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェ
ニレニル基およびフルオレニル基が、挙げられる。
【００２４】 有用なシクロアルキル基は、Ｃ3〜8シクロアルキルである。代表的シクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシク
ロヘキシルおよびシクロヘプチルが、挙げられる。
【００２５】 有用な飽和炭素環式基または部分飽和炭素環式基は、上記に規定されるような
シクロアルキル基、ならびにシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル基
、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基）である。
【００２６】 有用なヘテロアリール基としては、以下のうちの任意の１つが挙げられる：チ
エニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニ
ル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェ
ノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、
インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キ
ノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル
（ａｃｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ペリイミイジニル、フェナントロリニル、フェナジ
ニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェ
ノキサジニル、チアジアゾリル、１，４−ジヒトロキノキサリン−２，３−ジオ
ン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１
，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシイン
ドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリル。
【００２７】 有用なハロまたはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が、
挙げられる。
【００２８】 有用なアルキル基としては、直鎖および分枝のＣ1〜10アルキル基、より好ま
しくは、Ｃ1〜6アルキル基が、挙げられる。代表的Ｃ1〜10アルキル基としては
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基、およびオクチル基が
、挙げられる。また、意図されるのは、本発明の化合物のベンゼン環上の２つの
隣接する位置にて置換された、トリメチレン基である。
【００２９】 有用なアルケニル基は、Ｃ2〜6アルケニル基、好ましくはＣ2〜4アルケニルで
ある。代表的なＣ2〜6アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロ
ペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが、挙げられる。
【００３０】 有用なアルキニル基は、Ｃ2〜6アルキニル基、好ましくは、Ｃ2〜4アルキニル
である。代表的Ｃ2〜4アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチ
ニル基、および２−ブチニル基が、挙げられる。
【００３１】 有用なアリールアルキル基としては、上述の任意のＣ6〜14アリール基により
置換された、上述の任意のＣ1〜10アルキル基が、挙げられる。有用な価（ｖａ
ｌｕｅ）としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが、挙げられる
。
【００３２】 有用なアリールアルケニル基としては、上述の任意のＣ6〜14アリール基によ
り置換された、上述の任意のＣ2〜4アルケニル基が、挙げられる。
【００３３】 有用なアリールアルキニル基としては、上述の任意のＣ6〜14アリール基によ
り置換された、上述の任意のＣ2〜4アルキニル基が、挙げられる。有用な値（ｖ
ａｌｕｅ）としては、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる
。
【００３４】 有用なシクロアルキルアルキル基としては、上述の任意のシクロアルキル基に
より置換された、上述の任意のＣ1〜10アルキル基が、挙げられる。
【００３５】 有用なハロアルキル基としては、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子により置換されたＣ1〜10アルキル基（例えば、フルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、
１，１−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基）が、挙げられる。
【００３６】 有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシにより置換されたＣ1〜10
アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプ
ロピル基およびヒドロキシブチル基）が、挙げられる。
【００３７】 有用なアルコキシ基としては、上述のＣ1〜10アルキル基のうちの１つにより
置換された酸素が、挙げられる。
【００３８】 有用なアルキルチオ基としては、上述のＣ1〜10アルキル基のうちの１つによ
り置換されたイオウが、挙げられる。
【００３９】 有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ1〜6アシル（アルカ
ノイル）（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノアミド、ブタノイ
ルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド）ならびにアリール置換Ｃ 2 〜6置換アシル基である。
【００４０】 有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ1〜6アシル
（アルカノイル）（例えば、アセトオキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）である。
【００４１】 有用な飽和複素環式基または部分飽和複素環式基としては、テトラヒドロフラ
ニル基、ピラニル基、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）基、ピペリジニ
ル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミ
ダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モル
ホニル基、イソクロロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニ
ル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が、挙げられる。
【００４２】 有用なヘテロシクロアルキル基としては、上述の任意の複素環式基により置換
された上述の任意のＣ1〜10アルキル基が、挙げられる。
【００４３】 有用なアミノ基としては、−ＮＨ2、−ＮＨＲ5、および−ＮＲ5Ｒ6が挙げられ
、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記に規定されたようなＣ1〜10アルキル基または
Ｃ1〜10シクロアルキル基である。
【００４４】 有用なアミノカルボニル基は、−ＮＨ2、−ＮＨＲ5、および−ＮＲ5Ｒ6により
置換されたカルボニル基であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、Ｃ1〜10アルキル基
である。
【００４５】 式Ｉ中のヘテロアリール環のいずれかにおける必要に応じた置換基としては、
上述のハロ基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロ基、シクロアルキル
基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールア
ルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアル
キル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、シクロア
ルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基
、ウレイド基、シアノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、アシル
オキシ基、アジド基、アルコキシ基、カルボニル基、アミノカルボニル基、およ
びアルキルチオール基のうちの任意の１つが挙げられる。好ましい必要に応じた
置換基としては、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、
ニトロ、アルキル、アルコキシおよびアミノが、挙げられる。
【００４６】 特定の式Ｉの化合物は、光学異性体として存在し得、そして本発明は、このよ
うな光学異性体のラセミ混合物、ならびに当業者に周知である方法によって分離
され得る個々のエナンチオマーの両方を含む。
【００４７】 薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩（
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩およ
びシュウ酸塩）が、挙げられる。
【００４８】 プロドラッグの例としては、必要に応じた置換（ヒドロキシアルキルまたはア
ミノアルキルを含む）を有する式Ｉの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ
、そしてこれらは、無水コハク酸のような無水物とこのような化合物を反応させ
ることによって調製され得る。
【００４９】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。
【００５０】 本発明の範囲内の組成物としては、本発明の化合物がその意図される目的を達
成するために有効な量で含まれている組成物全てが挙げられる。個々の必要性は
変化するが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。代
表的には、この化合物は、１日あたり、用量０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇ（不
眠症について処置される哺乳動物の体重）でかまたはその薬学的に受容可能な塩
の等価な量で、哺乳動物（例えば、ヒト）に経口投与され得る。筋肉内注射につ
いて、その用量は一般的には、この経口用量の約１／２である。
【００５１】 その単位経口用量は、その化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０
．１〜約１０ｍｇを含み得る。その単位用量は、その化合物またはその溶媒和物
の約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には約０．２５〜５０ｍｇを各々含む１つ以上
の錠剤として、１日に１回以上投与され得る。
【００５２】 未加工の化学物質としてその化合物を投与することに加えて、本発明の化合物
は、薬学的に使用され得る調製物へとその化合物を処理するのを容易にする適切
な薬学的に受容可能なキャリア（賦形剤および補助剤を含む）を含む薬学的組成
物の一部として、投与され得る。好ましくは、この調製物（特に、経口投与され
得、そして投与の好ましい型（例えば、錠剤、糖剤、およびカプセル）に使用さ
れ得る調製物、そしてまた直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに
注射または経口投与に適切な溶液）は、賦形剤とともに、約０．０１〜９９％、
好ましくは約０．２５〜７５％の活性化合物を含む。
【００５３】 また、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受
容可能な塩である。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を
、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）
の溶液と混合することによって形成される。塩基性の塩が、本発明のヘテロアリ
ール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合する
ことによって、形成される。
【００５４】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動
物に投与され得る。このような動物中の第１は、哺乳動物（例えば、ヒト）であ
るが、本発明はそのように限定されることは意図されない。
【００５５】 本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって
投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経
路、腹腔内経路、経皮経路、または口腔粘膜経路により得る。あるいは、または
同時に、投与は、経口経路により得る。投与される投薬量は、受容者の年齢、健
康、および体重、同時処置の種類（ある場合）、処置の頻度、ならびに所望され
る効果の性質に依存する。
【００５６】 本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、粒状化、糖剤生成、溶解また
は凍結乾燥のプロセスによって、それ自体が公知である様式で製造される。従っ
て、経口使用のための薬学的調製物は、有利には微粉化され得る活性化合物を、
固体賦形剤と混合すること、必要に応じて生じた混合物を粉砕すること、そして
所望するかまたは必要な場合は、適切な補助剤の添加後に顆粒の混合物を処理し
て、錠剤または糖剤コアを得ることによって、得られ得る。
【００５７】 適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはス
クロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／また
はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム
））、ならびに結合剤（例えば、スターチペースト（例えば、トウモロコシスタ
ーチ、コムギスターチ、イネスターチ、ジャガイモスターチ）、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用す
る）である。所望ならば、崩壊剤（例えば、上述のスターチおよびカルボキシメ
チル−スターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはそ
の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、添加され得る。補助剤は、とりわ
け、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）お
よび／またはポリエチレングリコール）である。糖剤コアは、所望ならば胃液に
抵抗性の適切なコーティングを施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用
され得、これは必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適
切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に抵抗性のコーティングを生成
するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレート
またはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート）の溶液が、使用され
る。染料材料または色素が、例えば、活性化合物用量の組み合わせを同定するた
めまたは特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【００５８】 経口で使用され得る他の薬学的に受容可能な調製物としては、ゼラチンで作製
された押し込みはめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可
塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作製された軟性の密封され
たカプセルが、挙げられる。この押し込みはめカプセルは、充填剤（例えば、ラ
クトース）、結合剤（例えば、スターチ）および／または潤滑剤（例えば、タル
クまたはステアリン酸マグネシウム）そして必要に応じて安定化剤と混合され得
る、顆粒の形態の活性化合物を含み得る。軟性カプセルにおいて、その活性化合
物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶
解または懸濁される。さらに、安定化剤が添加され得る。
【００５９】 直腸で使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、坐剤基剤との１つ
以上の活性化合物の組み合わせからなる、坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤は
、例えば、天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。
さらに、基剤との活性化合物の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用
することもまた、可能である。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリ
セリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が、挙げられる。
【００６０】 非経口投与に適切な処方物としては、水可溶性形態の活性化合物の水性溶液（
例えば、水可溶性塩およびアルカリ溶液）が挙げられる。さらに、適切な油状注
入坐剤としての活性化合物の懸濁物が、投与され得る。適切な脂肪親和性溶媒ま
たはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（
例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコー
ル−４００（この化合物はＰＥＧ−４００中で可溶性である）が、挙げられる。
水性注入懸濁物は、その懸濁物の粘度を増加し、そして例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、
物質を含み得る。必要に応じて、その懸濁物はまた、安定化剤も含み得る。
【００６１】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。
臨床治療にて通常に遭遇しそして当業者に明らかである状態およびパラメーター
の種類の他の適切な改変および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
【００６２】 ３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−（および５β−）プレグナ
ン−２０−オンは、Ｈｏｇｅｎｋａｍｐら「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ３β−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３α
−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｇｎａｎ−２０−ｏｎｅｓ：Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍ
ｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＡＢＡA Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．４０：６１〜７２（１９９７）により記載されるように、（３Ｒ
）−スピロ［オキシラン−２’，５α−（または５β−）プレグナン］−２０−
オンおよびナトリウムメトキシドから調製した。２１置換ステロイドは、ＭｅＯ
Ｈ中のＢｒ2および触媒ＨＢｒを使用して２０−ケトステロイドから合成した、
対応する２１−ブロモステロイドから調製した。
【００６３】 （実施例１） （３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル
−５α−プレグナン−２０−オン） （２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナ
ン−２０−オン） ９００ｍＬのメタノール中の３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α
−プレグナン−２０−オン（３０．０ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で
攪拌しながら、３滴の４８％ＨＢｒ水溶液を添加した。次いで、臭素（１３．９
ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのメタノール中の溶液として２時間かけ
て滴下し、この間に、この反応を光から遮蔽した。さらに３０分後、ＴＬＣ（１
％ アセトン／塩化メチレン）は、出発物質の非存在およびより極性の低い生成
物の形成を示した。この反応物を、約３００ｍＬまで濃縮した。次いで、ＣＨ2
Ｃｌ2（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を、２００ｍＬの水を含む分
液漏斗に注いだ。この相を分離し、そしてこの水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、２００ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和水溶液で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮してこのブロミドを淡黄色
発泡体として得た。さらなる精製は行わなかった。
【００６４】 （３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル
−５α−プレグナン−２０−オン） ８００ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の上記で調製したブロミド（３６．７ｇ，８２．９
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（２８．２ｇ，４１５ｍｍｏｌ）を添加し
、そしてこの反応物をＡｒ下で還流するまで加熱した。この反応は、１時間の還
流後に完了した（ＴＬＣ，９５：４．５：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：トリ
エチルアミン（ＴＥＡ））。この反応物を室温まで冷却し、次いでこれを減圧下
で濃縮した。得られた油状物を６００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＮａＨＣＯ 3 希釈溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下
で濃縮した。９５：４．５：０．５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＴＥＡで溶出する
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを介する精製で、１８ｇの表題
化合物を白色固体として得た。ｍｐ １８５〜１８７℃（減圧（ｅｖａｃｕａｔ
ｅｄ）キャピラリー）。分析、Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ3についての計算値：Ｃ，７２．８
６；Ｈ，９．４１：Ｎ６．５４。実測値：Ｃ，７２．６４；Ｈ，９．３５；Ｎ，
６．４２。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），
７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７
．７Ｈｚ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３
．１８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），０．７６（ｓ，
３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】 （実施例２） （３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル
−５α−プレグナン−２０−オン、塩酸塩） ３５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾ
リル）−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン（１．００ｇ，
２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ガス（Ａｌｄｒｉｃｈ）を７分間（７ｍ）通
して泡立てた。白色の沈殿物が形成した。この溶媒を減圧下で除去して、１．１
０ｇの塩酸塩を白色固体として得た。ｍｐ ２３０〜２３３℃。1Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．２６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．７
２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ
）。
【００６６】 （実施例３） （３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル
−５β−プレグナン−２０−オン） １００ｍＬのＭｅＯＨ中の３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５β−
プレグナン−２０−オン（２．０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％のＨ
Ｂｒ水溶液を１滴添加し、続いてＭｅＯＨ中の臭素（９５５ｍｇ，５．９７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。ＴＬＣ（２％ アセトン／ＣＨＣｌ2）
は、反応の完了を示した。この反応物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして
各１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3飽和水溶液との間で分配した。この水
層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で洗浄した。プールした有機層
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ3ＣＮ
（１００ｍＬ）に溶解させ、そして固体のイミダゾール（５当量；１．８８ｇ，
２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間還流後、この反応物を冷却し、そして乾
燥するまで濃縮した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3飽和水溶液との間で
分配した。この水層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で洗浄した。
プールした有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。９５：４
．５：０．５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＴＥＡで溶出するシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーを介する精製で、１．９ｇの表題化合物を固体として
得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．
１０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），３．４０（
ｍ，５Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３
Ｈ）。
【００６７】 （実施例４） （３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（２’−テトラゾリル）
−５α−プレグナン−２０−オン） 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メトキ
シメチル−５α−プレグナン−２０−オン（１．７０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、
１Ｈ−テトラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．２７ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（２．６０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、還流温度で一晩加
熱した。次いで、この混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との
間で分配した。この有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そし
てエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、８３０ｍｇ（５０％）の表
題化合物を得た。ｍｐ １６５〜１６７℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ
），３．１９（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。
【００６８】 （実施例５） （２１−（５’−アミノ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルチオ）
−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン） ２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン
−２０−オン（４．００ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのアセトニトリ
ルに溶解させ、そして固体の５−アミノ−［１，３，４］−チアジアゾール−２
−チオール（１．４２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ニートなトリ
エチルアミン（１．４９ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）の添加によって、透明な溶液
を得た。室温で３０分間攪拌した後、白色の沈殿物が形成し、そしてＴＬＣ（３
：１ ヘキサン：アセトン）は反応の完了を示した。この混合物を０℃まで冷却
し、そしてこの沈殿物を濾過によって単離し、そしてアセトニトリルで洗浄した
。この得られた固体を真空下で乾燥させて、３．８６ｇ（８０％）の表題化合物
を白色固体として得た。ｍｐ １６９〜１７２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ５．０７（ｂｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３
．１８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．６４
（ｓ，３Ｈ）。分析、Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，６０．８２；
Ｈ，７．９６；Ｎ，８．５１；Ｓ，１２．９９。実測値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，
７．７９；Ｎ，８．５１；Ｓ，１２．６７。
【００６９】 （実施例６） （３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリン−６−イルオ
キシ）−５α−プレグナン−２０−オン，Ｎ−オキシド） （３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリン−６−イルオ
キシ）−５α−プレグナン−２０−オン） ６００ｍＬのアセトニトリル中の６−ヒドロキシキノリン（Ａｃｒｏｓ，９９
＋％；４．７４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴＨＦ中のカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液（３２．６ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を
添加した。１５分間攪拌した後、実施例２において調製した２１−ブロミド（１
２．０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そしてこの反応物を室温で
一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）による分析は、このブ
ロミドの完全な消費およびさらに極性が高くＵＶ活性な生成物の形成を示した。
水（〜７５０ｍＬ）を添加し、そしてこの得られた混合物を１５分間（１５ｍ）
攪拌した。この懸濁液を吸引濾過して、表題化合物（１２．６ｇ，９１％）を黄
褐色固体として得た。ｍｐ １７８〜１８０℃。この物質のサンプルを燃焼分析
に供し、結果は以下のようであった：Ｃ32Ｈ43ＮＯ4−１／８Ｈ2Ｏについての計
算値：Ｃ，７５．６７；Ｈ，８．５８；Ｎ，２．７６。実測値：Ｃ，７５．３１
；Ｈ，８．７４：Ｎ，２．６３。
【００７０】 （３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（キノリン−６−イルオ
キシ）−５α−プレグナン−２０−オン，Ｎ−オキシド） ４００ｍＬのジクロロメタン中の上記で調製したキノリン（１２．０ｇ，２３
．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５
７〜８３％；６．５３ｇ，〜２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室
温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：１ ジクロロメタン／酢酸エチル）は、キノリ
ンの完全な消費およびより極性の高い生成物の形成を示した。この反応物を分液
漏斗に移し、そしてＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。プ
ールした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた
橙色固体を、各１００ｍＬのヘキサンおよびアセトニトリルで一晩粉砕した。こ
の混合物の吸引濾過によって、生成物（９．５９ｇ，７８％）を淡黄褐色固体と
して得た。ｍｐ １８０℃で軟化、１９７〜２００℃で融解。この物質のサンプ
ルを燃焼分析に供し、その結果は以下のようであった：Ｃ32Ｈ43ＮＯ5−１／２
Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，８．３５；Ｎ，２．６４。実測
値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，８．４８；Ｎ，２．４４。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから
の再結晶により、表題化合物を淡黄褐色のプリズム状晶として得た。ｍｐ ２１
０〜２１２℃（減圧キャピラリー）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．６，９．４Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６．５Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ
，１Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）。
【００７１】 （実施例７） （３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル置換ステロイドの作用の持続時間
） 以下の表１は、インビボ力価［［35Ｓ］−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロホスホロ
チオネート（ＴＢＰＳ）の結合を阻害する能力］、ロトロド（ｒｏｔｏｒｏｄ）
ＴＤ50（試験した動物の半分が、回転ロッドの上に１分間留まることに失敗する
用量）、および３β−メチルステロイドおよび３β−メトキシメチルステロイド
の構造的に密接に関連した対の、試験した動物の全てがロトロド試験に合格でき
る前の時間の長さ（作用の持続時間）を比較する。本発明の化合物のインビトロ
活性およびインビボ活性を測定するこれらの方法は、米国特許第５，２３２，９
１７号に完全に記載される。ＴＢＰＳアッセイは、化合物のインビトロ力価を与
えるが、一方、このロトロドアッセイは、化合物の鎮静／催眠活性を評価する。
化合物の作用の持続時間が用量に依存し、そしてより高用量で延長されるため、
作用の持続時間を、全ての動物がロトロド試験に失敗する最も低用量で測定した
。作用の持続時間が２４０分より長い化合物について、２４０分でロトロド試験
を合格する動物の数が、括弧内に示される。各々の対において、３β−メチルス
テロイドは、２４０分より長い生物学的持続作用を有し、一方、対応する３β−
メトキシメチルステロイドの各々における作用の持続時間は、１８０分以下まで
減少した。さらに、３β−メチルステロイドは、２４０分でロトロドを合格する
動物の半分未満を示し、これは有意に長い作用の持続時間を示唆する。表１に列
挙される３β−メトキシメチルステロイドおよび３β−メチルステロイドの対の
２つにおいて、前者は、インビトロで２倍より強力であるにもかかわらず、後者
よりも短い作用の持続時間を有する。従って、特定の３β−メトキシメチル置換
神経刺激性ステロイドは、独特かつ予想外の薬物動態学的プロフィールを示し、
これらを特に鎮静／催眠薬および麻酔薬として有用にする。
【００７２】
【表１】 aＩＣ50は、［35Ｓ］−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢ
ＰＳ）の特異的結合の５０％を阻害するステロイドの用量である。ＲＲ ＴＤ50 は、ラットにおいて、動物の半分がロトロド試験に失敗する用量である。作用の
持続時間（全ての動物がロトロド試験に失敗する最も低用量で測定した）は、試
験した全ての動物がもう一度ロトロド試験を合格するために必要とする時間であ
る。
【００７３】 ここで本発明を完全に記載したが、本発明は、本発明の範囲またはその任意の
実施形態に影響することなく、広範かつ等価な範囲の条件、処方物、および他の
パラメータ内で行われ得ることが当業者によって理解される。本明細書中に列挙
される全ての特許および刊行物は、本明細書中でその全体において参考として完
全に援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA12 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA04 ZA05 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 EE05 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM01 NN01 PA02 PA07 PB02 QQ01

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物で
    あって、 Ｒ1がＨまたはメチルであり； Ｒ2が５α−Ｈまたは５β−Ｈであり； Ｒ3が、Ｎで結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるかまた
    は基−Ｘ−Ｒ4であり； Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そ
    して ＸがＯ、ＳまたはＮである、 化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ3が、Ｎで結合する必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール基である
    、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ3は−Ｘ−Ｒ4であり； Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール基であ
    り；そして Ｘ＝Ｏである、 化合物。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、 Ｒ3が、必要に応じて置換された（１’−イミダゾリル）基であるか、または必
    要に応じて置換された（２’−テトラゾリル）基である、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ4が、炭素で結合する必要に応じて置換されたキノリンもしくは炭素で結合
    する必要に応じて置換されたイソキノリン、または対応するＮ−オキシドであり
    ；そして Ｘ＝Ｏである、 化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ3が−Ｘ−Ｒ4であり； Ｒ4が炭素結合単環式ヘテロアリール基であり；そして Ｘ＝Ｓである、 化合物。
  7. 【請求項７】 請求項４に記載の化合物であって、３α−ヒドロキシ−２１
    −（１’−イミダゾリル）−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−
    オンであるか、もしくは３α−ヒドロキシ−２１−（１’−イミダゾリル）−３
    β−メトキシメチル−５β−プレグナン−２０−オンであるか、またはそれらの
    薬学的に受容可能な塩である、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項４に記載の化合物であって、３α−ヒドロキシ−３β
    −メトキシメチル−２１−（２’−テトラゾリル）−５α−プレグナン−２０−
    オンである、化合物。
  9. 【請求項９】 請求項５に記載の化合物であって、３α−ヒドロキシ−３β
    −メトキシメチル−２１−（キノリン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−
    ２０−オン，Ｎ−オキシドである、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項６に記載の化合物であって、２１−（５’−アミノ
    −［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β
    −メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オンである、化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含む、薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 動物被検体における不眠症を緩和または予防する方法であ
    って、そのような処置が必要な該動物被検体に、請求項１に記載の化合物の有効
    量を投与する工程を包含する、方法。
  13. 【請求項１３】 麻酔を誘導する処置が必要な動物被検体において麻酔を誘
    導する方法であって、そのような処置が必要な該動物被検体に、請求項１に記載
    の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
JP2000615643A 1999-04-29 2000-04-28 麻酔活性を有する、３α−ヒドロキシ−３βメトキシメチル−２１−複素環式置換ステロイド Withdrawn JP2002543218A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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