JP2022009567A - Cns障害を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願第62/064,961号(2014年10月16日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(-70mVから-50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
strual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、PMSの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない(Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573-581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16-17(1986))。
例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
1つの実施形態において、R2、R3a、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1個は、水素ではない。例えば、1つの実施形態において、R2、R3a、R4aまたはR4bのうちの少なくとも2個は、水素ではない。
式(I-a)において:R6は、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、-ORA6、-C(=O)ORA6、-SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6であり、ここでRA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリル、またはC1~6ハロアルキルであり、そしてRB6は、置換もしくは非置換のC1~6アルキルまたは置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリルであり;そしてnは、0、1、2、または3である。
bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;R4aは、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し;R6は、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、-ORA6、-C(=O)ORA6、-SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6であり、ここでRA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリル、またはC1~6ハロアルキルであり、そしてRB6は、置換もしくは非置換のC1~6アルキルまたは置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリルであり;そしてnは、0、1、2、または3である。
ここでRA3は、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3~6カルボシクリル、例えばヒドロキシルまたはアルコキシである。
~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン(例えば、-F、-Br、-Cl)、シアノ、-ORA6、-C(=O)ORA6、-SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6であり、RA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル、エチル)、C1~6ハロアルキル(例えば、-CF3)であり、そしてRB6は、置換または非置換のC1~6アルキルである。
組成物が提供される。
式(I)のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期
表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New
York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
%のエナンチオマー的に純粋なS-化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なS-化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約95重量%のS-化合物および多くとも約5重量%のR-化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
る。一般的なアルキルの略号としては、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
ールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
キル基は、置換C3~10シクロアルキルである。
テロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書中で5,6-二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6-二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;またはC3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)である。
置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよび1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1~6個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個~4個の炭素原子を有する。
またはC1~C8アルキルを表し;存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
Raaの各存在は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5
個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;ここで、X-は、対イオンである。
ロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上で定義されたとおりである。
これらに限定されない。
Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79を参照のこと。
、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中に一般に記載されるように、本発明は、例えば、GABA調節因子として作
用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドを提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
1つの局面において、式(I):
GABA機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic-1)、(Ic-2)、(II)、(II-a1)、または(II-a2)の化合物)、その薬学的に受容可能な塩または化合物のうちの1つの薬学的組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
薬学的組成物
window)内の化合物を提供するように意図されている。
げられるが、これらに限定されない。
第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
使用および処置の方法
くように設計された、C21置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば神経変性疾患などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
性舞踏病)、ジスキネジー(単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば気分障害などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
黙および昏迷状態になり得、そして寝たきりであるか、または無意味なもしくは奇妙な行動を示す。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば不安障害などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
摂食障害
、下剤乱用による腸の痛みおよび刺激、体液の瀉下による深刻な脱水、電解質不均衡(これは、心臓発作または脳卒中をもたらし得る)が挙げられる。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば国際公開第2013/112605号および国際公開第2014/031792号(これらの内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される)に記載されているようなてんかん、てんかん発作重積状態、または発作などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
てんかん発作重積状態(SE)
発作
作;強直発作;強直間代発作;単純性部分発作;複雑性部分発作;二次性全般性発作;非定型欠神発作;欠神発作;無緊張発作;良性のローランド発作;熱性発作;情動発作;焦点性発作;笑い発作;全般性発症発作;点頭痙攣;ジャックソン発作;汎発性両側性ミオクローヌス発作;多焦点性発作;新生児期発症発作;夜間発作;後頭葉発作;外傷後発作;微細発作;シルヴァン発作(Sylvan seizures);視覚性反射発作;または離脱発作を含むことができる。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば振顫などの本明細書中に記載される障害の処置において使用され得る。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される方法において、例えば麻酔または鎮静を誘導するために使用され得る。麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静(不安緩解)から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
間、3週間、1か月、2か月)にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ICUにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
等価物および範囲
されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
材料および方法
rep 10μm C18、19×250mm。移動相:アセトニトリル、水(NH4HCO3)(30Lの水、24gのNH4HCO3、30mLのNH3.H2O)。流量:25mL/分
実施例1。1の合成。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.02-3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.48-3.30 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 5H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.73-1.48 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.99-0.88 (m, 4H), 0.80-0.68 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
1H NMR (2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.19 (m, 11H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.69
(s, 3H).
1H NMR (3): (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.32-
5.09 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.20 (m, 11H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
1H NMR (A3): (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.91-1.71
(m, 4H), 1.70-1.57 (m, 8H), 1.57-1.42 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.89-0.81 (m,
1H).
L)に添加し、そして得られた溶液をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/100)により精製して、A4(5.2g、91%)を白色固体として得た。
1H NMR (A4) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.03 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 7H), 1.43-1.11 (m, 6H), 1.11-1.04 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 12H), 0.2 (s, 6H).
1H NMR (A5) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 4H), 1.51-1.33 (m, 5H), 1.22-1.08 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 11H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.2 (s, 6H).
1H NMR (A6) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.34 -2.27 (m, 1H),0.96-0.92 (m, 4H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.78-0.72 (m,
1H), 0.2 (m, 6H).
1H NMR (A7) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.93 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.96-1.31 (m, 20H), 1.30-1.06 (m, 8H), 1.02-0.91 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 10H), 0.83-0.72 (m, 5H), 0.2 (m, 6H).
1H NMR (A8) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.02 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 8H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
1H NMR (A9) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H),
3.71-3.68 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 7H), 1.67-1.48 (m, 10H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.77-0.86 (m, 4H).
1H NMR (4) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 5.28-5.26 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.48-2.57 (m,
1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.41-1.07 (m, 8H), 1.04-0.93 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 5H).
1H NMR (5) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 3H), 7.69 (s, 3H), 5.38-
5.27 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.19-5.11 (d, J=18Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H),
3.81-3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 9H), 0.98 (s,
3H), 0.93-0.78 (m, 7H).
1HNMR (A11): (400MHz, CDCl3) δ 5.32-5.18 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H),
3.79-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).
00mL×3)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、A12(2.88g、99%)を白色固体として得た。
1HNMR (A12): (400MHz, CDCl3) δ 5.18-5.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H),
3.75-3.68 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 3H), 1.31-1.10 (m, 8H), 0.89-0.86 (m, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.03 (s, 6H).
1HNMR (A13): (400MHz, CDCl3) δ 4.34-4.26 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H),
3..73-3.64 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 7H), 1.19-1.10 (m, 9H), 1.10-0.94 (m, 3H), 0.86 (s, 12H),
0.78-0.73 (m, 1H), 0.03 (s, 6H).
1H NMR (A14) (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.80 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.31-2.15
(m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.40-1.05 (m, 13H), 0.95-0.84 (m, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
1H NMR (A15) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.18
(m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 8H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 9H), 1.25-1.14 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
L)中の溶液に、MeOH(1mL)中のHBr(0.08mL)およびBr2(0.16mL)を添加した。得られた溶液を25℃で1.5時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をDCM(50mL×2)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物A16(510mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (A16) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.66-2.60
(m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 7H), 1.41-1.24 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 8H), 0.63 (s, 3H).
1H NMR(6)(400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 2H), 5.21-5.20 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR(7)(400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.26-5.10
(m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.31-2.20 (m,
1H), 1.98-1.78 (m, 7H), 1.46-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 7H), 0.68 (s, 3H).
1H NMR(A19): (400 MHz, CDCl3) δ 4.74-4.61 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.35-3.31 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16-3.05
(m, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.38-2.13 (m, 8H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
1H NMR (8): (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.62 (m, 2H), 5.32-5.18 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 7H), 1.11-1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.82 (m, 1H).
1H NMR (9): (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.31-5.25 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.20-5.14 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H),
4.12-4.03 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.13-1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 4H).
1H NMR (A25) (400 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.52 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.98-1.63 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 12H), 0.91 (s,
3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノンA25(6.0g、18.04mmol)のMeOH(100mL)中の撹拌溶液に、HBr(0.29g、3.61mmol)を添加し、次いで、Br2(1.35mL、27.06mmol)を滴下により添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、そしてpH=7に調整した。次いで、水(200mL)を添加し、そして固体を沈殿させた。この固体を濾過し、そして石油(100mL×2)で洗浄した。この固体を収集し、減圧により乾燥させた。2-ブロモ-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノンA26(6.0g)を白色固体として得た。
1H NMR (A26) (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.57-1.47 (m, 8H), 1.26-1.10
(m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
1H NMR (10) (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 3H),
1.54-1.35 (m, 8H), 1.33-0.95 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
LCMS tR=1.268min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H37N3O2Na[M+Na]+のMS ESI計算値446、実測値446。
1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.86 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 =
6.4 Hz, 2H), 5.52-5.47 (m, 2H), 2.66-2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.55-1.27 (m, 14H), 1.22-1.08 (m,
2H), 0.94 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS tR=1.512min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H40N3O2[M+H]+のMS
ESI計算値450、実測値432([M+H-18].
1H NMR( 12): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.
51-7.40 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.41-5.40 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 14H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.438mi
n(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値450、実測値450.
1H NMR (13): (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 5.13-5.12 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H),
1.94-1.59 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=0.93min(1.5分間のクロマトグラ
フィー)、5-95AB、C25H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値414.
1H NMR (14): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.43-5.42 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.25-2.12 (m,
2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.53-1.48 (m, 8H), 1.44-1.26 (s, 8H), 1.24-1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71(s, 3H). LCMS Rt=0.993min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
1H NMR (15): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.36-5.35 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H),
2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 8H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.944min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
1H NMR (16): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.54-1.45 (m, 9H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=0.939min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
1HNMR (17): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.35-7.27 (m,
1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.59-5.50 (m, 2H), 2.67 (d, J=4Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.59-1.44 (m, 8H), 1.27-1.12 (m, 10H), 0.97 (s, 3H),
0.74 (s, 3H). LCMS Rt=0.992min(1.5分間のクロマトグラフ
ィー)、5-95AB、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値450[M+H-18].
1HNMR (18): (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H) 7.04 (t, J=8Hz ,1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 2.70 (t, J=12Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 10H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.27-1.09 (m, 11H),0.96 (s, 3H),0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.402min(2分間のクロマトグラフィー)、
10-80AB、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (19): (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 6.58 (d, J=2Hz, 1H)
,5.02-4.91 (m, 2H), 2.59 (d, J=8Hz, 1H), 2.06-1.72 (m, 7H), 1.59-1.42 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS
Rt=2.667min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H38F3N2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値449[M+H-18].
1H NMR (20): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.60 (d, J=1.6Hz, 1H) ,5.05-4.91 (m, 2H), 2.75 (t, J=8Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-0.95 (m, 10H), 0.92 (d , J=8Hz ,6H). LCMS Rt
=2.687min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H38F3N2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値449[M+H-18].
1H NMR (21): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m,1H), 7.46 (d, J=8Hz, 1H) ,7.20 (t, J=20Hz, 1H) 5.49-5.44 (m, 2H), 2.64(t, J=16Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 8H), 1.56-1.43 (m, 7H), 1.33-0.96 (m, 10H),0.83 (s, 3H),0.73
(s, 3H). LCMS Rt=2.712min(3分間のクロマトグラフィー)、1
0-80AB、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値450([M+H]+-18).
1H NMR (22): δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.16 (t,J=9.2Hz,1H), 6.99-6.96 (m,
1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.72 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.28-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=2.589min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (23): (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d,J=8Hz,1H), 7.28 (t, J=12Hz,
2H) ,5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8Hz, 1H), 2.16-1.75 (m, 7H), 1.58-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LC
MS Rt=2.569min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (24): (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d,J=1.6Hz,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H) , 5.04-4.89 (m, 2H), 2.60(d, J=4Hz, 1H), 2.58-1.72 (m, 8H), 1.58-1.42 (m, 8H), 1.31-1.07 (m, 10H),0.95 (s, 3H),0.65 (s, 3H). LCMS Rt=2.385min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H38N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値406[M+H-18
]+.
1H NMR (25): (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H)
, 6.75 (s, 1H), 5.09-4.89 (m, 2H), 2.76 (d,J=4Hz,1H),1.88-1.81 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 10H),1.01 (d, J=48Hz, 6H). LCMS Rt=2.415min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H37N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値446[M+23]+.
1H NMR (26): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s ,1H), 7.68 (t, J=20Hz, 2H)
, 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (t, J=16Hz, 2H) ,5.25-5.14 (m, 2H), 2.63 (d, J=8Hz, 1H), 2.20-1.72 (m, 9H), 1.57-1.42 (m, 6H), 1.26-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.194min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H41N2O2[M+H]+のMS ESI計算値449、実測値449.
1HNMR (27): (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s ,1H), 7.75 (t, J=8Hz, 1H) ,
7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H) , 5.14 (m, 2H), 2.61 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.69 (m, 9H), 1.55-1.42 (m,7H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.213min(2分間のクロ
マトグラフィー)、30-90AB、C29H41N2O2[M+H]+のMS ESI計算値449、実測値449.
1HNMR (28): (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d , J=8Hz ,1H), 6.91 (t, J=20Hz, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J=16Hz, 1H), 2.20 -1.74 (m, 8H), 1.60-1.43 (m,8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=2.662min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、化学式:C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (29): (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d , J=8Hz ,2H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.52-5.37 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.12 -1.75 (m, 9H), 1.59-1.45 (m,6H), 1.36-1.10 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). L
CMS Rt=2.576min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1HNMR (30): (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.79 (m ,2H), 5.43-5.31 (m, 2H)
, 2.70 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.57-1.44 (m,8H), 1.35-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=2.551min(3分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (31): (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.02(m, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H),
2.46 (s, 3H), 2.16-1.76 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.33-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.070min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C24H39N4O2[M+H]+のMS ESI計算値415、実測値415.
1H NMR (32): (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.96-1.52 (m, 8H), 1.49-1.27 (m, 7H), 1.23-1.09 (m,
10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=2.447min(3
分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C24H39N4O2[M+H]+のMS ESI計算値415、実測値415.
1H NMR (33): (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s,1H), 7.86 (s,1H) ,7.64 (d, J=8Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 5.55-5.34(m, 2H), 4.28 (s,1H), 2.51 (s,1H), 1.86 -1.47 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 6H), 1.27-1.02 (m, 9H),
0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt=1.444min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
1H NMR (34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s,1H), 7.86 (s,1H) , 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H) , 7.13 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 2.62 (d,
J=8.8Hz ,1H), 221-1.95 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 6H), 1.49-1.27 (m, 8H),1.25-1.08 (m, 8H) ,0.97 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.4
76min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
1H NMR (35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d , J=1.6Hz ,1H), 7.82 (d ,
J=4.4Hz ,1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 2.65 (d, J=4Hz ,1H), 2.23-2.00 (m,2H), 1.96-1.58 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08
(m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=1.311min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C28H38ClN3O2[M+H]+のMS ESI計算値484、実測値[M+H-18]+466.
1H NMR (36): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d , J=4.6Hz ,1H), 7.34 (d ,
J=6.4Hz ,2H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.21-2.14 (m,2H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 9H), 1.44-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.230min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C28H38ClN3O2[M+H]+のMS ESI計算値484、実測値484.
1H NMR (37): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.44 (d , J=8Hz ,1H), 7.30 (d, J=20Hz ,1H) 5.45-5.34 (m, 2H), 2.70 (d, J=4Hz ,1H), 2.19-2.17 (m,2H), 1.96-1.74 (m, 6H), 1.56-1.51 (m, 9H), 1.46-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.261min(2分間の
クロマトグラフィー)、30-90AB、C28H38ClN3O2[M+H]+のMS
ESI計算値484、実測値484.
1HNMR (38): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.25 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.09 (t, J=2.4Hz, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4, 1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.48-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.145min(2分間
のクロマトグラフィー)、30-90AB、C30H41FN2O2[M+H]+のMS
ESI計算値467、実測値467.
1HNMR (39): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.2Hz, 1H),
7.14 (d, J=6Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 2.61 (t, J=8.8, 1H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.117min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
1H NMR (A28): (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.52 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.20-2.12(m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.45-1.09 (m, 11H), 1.03-0.89 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).
洗浄し、濃縮して、A30(6g)を黄色固体として得た。
1H NMR (A31): (400 MHz, CDCl3) δ 3.19-3.11 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 17H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72-0.63 (m, 1H) , 0.59 (s, 3H).
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.88 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.23-2.13 (m , 1H), 1.94-1.78 (m,
3H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.44-1.12 (m, 14H), 0.96 -0.89 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.62 (s, 3H)
1H NMR (40): (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.87 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.40 (dd, J =7.6 Hz, J =14.8 Hz,
2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m , 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.90 -1.61 (m, 6H), 1.52-1.15 (m, 17H), 1.03 -0.92 (m, 4H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.66
(s, 3H)
1H NMR (A34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.30-5.18 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.48-1.15 (m, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (42): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.31-5.16 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 3H),
1.45-1.11 (m, 16H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.83 - 0.874 (m, 1H), 0.70 (s, 3H)
クロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-モルホリノエタノン(0.47g)を明黄色固体として得た。
1H NMR (43): (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.05 (m, 25H),
0.93 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt=0.973min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C26H44NO3[M+H]+のMS ESI計算値418、実測値418.
1HNMR (44): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 5.58 (d, J=1.6Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 5H), 1.46-1.41 (m, 7H), 1.27-1.09 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 071 (s, 3H). LCMS Rt
=0.943min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、C29H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480
1HNMR (45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz,
1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.67 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.77-1.55 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 070 (s, 3H). LCMS Rt=1.113min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480
1HNMR (46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2Hz, 1H), 9.30 (t, J=8Hz, 1H), 6.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.65-2.60
(m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 7H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 072 (s, 3H). LCMS Rt=1.16
8min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値[M+H-18]+462.
1HNMR (47) (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (d,
J=8.4Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 5H), 1.45-1.07 (m, 19H), 0
.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.214min(2分間のクロ
マトグラフィー)、30-90AB、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
1HNMR (48): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H),
7.20 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4,
1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.52 (m, 6H), 1.48-1.11 (m, 18H), 0.96
(s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.239min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB;C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
1HNMR (49): (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2, 1H), 7.76 (d, J=2, 1H), 5.51-5.34 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8, 1H), 2.21-1.97 (m,2H), 1.78 -1.54 (m, 5H), 1.47-1.30 (m, 9H), 1.28-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=1.137min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C27H37ClN4O2[M+H]+のMS ESI計算値485、実測値467[M+H-18]+
1HNMR (50): (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2, 1H), 8.22 (d, J=2, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.53 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=0.977min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H37ClN4O2[M+H]+のMS ESI計算値485、実測値467[M+H-18]+
1HNMR (51): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 1H) , 7.06 (d, J=8.2,
1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8, 1H), 2.19-1.96 (m,2H), 1.87
-1.55 (m, 7H), 1.46-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.96 (s, 3H),
0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.234min(2分間のクロマトグラフィー
)、30-90AB、C28H37ClFN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値502.
1HNMR (52) (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8, 1H) , 7.36-7.33 (m,
1H), 5.52 (s, 2H), 2.72 (d, J=8.4, 1H), 2.20-1.97 (m,2H), 1.84 -1.55
(m, 7H), 1.47-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.71
(s, 3H). LCMS Rt=1.013min(1.5分間のクロマトグラフィー)
、C28H37ClFN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値502.
1HNMR (53): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J=8.8, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 2H), 2.65 (t, J=8.8, 1H), 2.20-2.04 (m,2H), 1.77 -1.57 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=1.310min(2分間のクロマトグラフィー)、
C28H37ClFN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値484[M+H-18]+.
1HNMR (54): (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.45 (s ,2H), 2.63 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.19-1.54 (m, 8H), 1.50-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=0.899min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C23H36N4O2[M+H]+のMS ESI計算値401、実測値[M+H-18]+383
1HNMR (55): (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 5.33-5.16 (m ,2H), 2.67 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 10H), 0.95(s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=0.8827min(
1.5分間のクロマトグラフィー)、C23H36N4O2[M+H]+のMS ESI計算値401、実測値[M+H-18]+383
1.2当量)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で16時間撹拌した。次いで、TLCは、材料が消失したことを示した。この混合物を水(20mL)で希釈し、そしてEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2/1~EA)により精製して、1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタノン(120mg、285umol)および1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタノン(130mg、309umol)を灰白色固体として得た。
1H NMR (A35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.28-5.19 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (A36): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.64 (d,
J = 8Hz, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 0.95 (s, 3H),
0.66 (s, 3H).
1H NMR (56): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.49-1.25 (m, 8H), 1.24-1.07 (m, 9H),1.04-1.00 (m, 3H),
0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt=0.945min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値396([M+H-18]
1H NMR (57): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.40 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 10H), 1.42-1.00 (m, 10H), 0.95 (s, 3H),
0.67 (s, 3H). LCMS Rt=0.927min(1.5分間のクロマトグラフ
ィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値396([M+H-18]+
合物を3時間25℃で撹拌した。TLCは、材料が消失したことを示した。この反応を水でクエンチし、そしてEA(2×30mL)で抽出した;合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をPrep-HPLC(0.5%HCl)により精製して、(R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オン(41.5mg、98.5umol)および(S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オン(24.5mg、58.5umol)を白色固体として得た。
1H NMR (58): (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.47 (q, J = 7.6Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m,3H), 1.66-1.64 (m, 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.054min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値396([M+H-18]
1H NMR (59): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.64 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.75 (m,2H), 1.69-1.54 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.40-1.00 (m, 10H), 0.93
(s, 3H), 0.51 (s, 3H). LCMS Rt=1.012min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値396([M+H-18]
イル)エタノン(95.0mg、211umol)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(290.0mg、612umol)を灰白色固体として得た。
1H NMR (A37): 400MHz δ 7.87 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.39 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.52-5.51 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (A38): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H),
7.40-7.26 (m, 2H), 5.42-5.41 (m, 2H),2.72-2.68 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
1H NMR (60): 400MHzδ 7.88 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 7.40 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.74-5.68 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.25-2.1(m, 1H), 2.00-1.75(m, 8H), 1.60-1.29 (m, 10H), 1.28-1.25 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.997min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2[M+H]+のMS ESi計算値464、実測値446([M+H-18]
1H NMR (61): 400MHz δ 7.88 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.42
(dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 5.54-5.49 (m,1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 8H), 1.48-1.30 (m, 8H), 1.28-1.15 (m, 9H), 1.13-1.04 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)
LCMS Rt=1.006min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2[M+H]+のMS ESi計算値464、実測値446([M+H-18]
パン-1-オン(41mg、84.7umol)および(S)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)プロパン-1-オン(47.5mg、100umol)を白色固体として得た。
1H NMR (62): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H),
7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 8H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.25(m, 8H), 1.24-1.00 (m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS tR=1.161m
in(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H41N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値446([M+H-18]
1H NMR (63): 400MHz δ 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H),
7.42-7.39 (m, 2H), 5.64-5.58 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 7H), 1.50-1.25(m, 10H), 1.25-1.10 (m, 8H), 1.24-1.03 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.186m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値446([M+H-18]
1HNMR (64): (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.37-5.21 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77 -1.58 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.937min(2分間のクロマトグラフィ
ー)、C27H38N4O2[M+H]+のMS ESI計算値451、実測値473[M+23]+.
1HNMR (65): (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.44 (d, J=2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.36-5.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.24-1.87 (m, 2H), 1.74 -1.54 (m, 6H), 1.46-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=0.916min(1.5
分間のクロマトグラフィー)、C27H38N4O2[M+H]+の451、実測値451.
1HNMR (66): (400 MHz, CDCl3) 7.94 (s,1H) ,7.66-7.62 (m, 1H) , 7.29 (
s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.64 (s,1H), 2.13-2.00 (m,2H), 1.95 -1.54 (m, 6H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95
(s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.949min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H41FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
1HNMR (67): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s,1H) ,7.69-7.66 (m, 1H) , 6.96-6.93 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.12-5.03 (m, 2H), 2.62 (t, J=9.2,
1H), 2.17-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.151m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
1HNMR (68): (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=8.4, 1H), 7.12 (t, J=8, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.87
-1.70 (m, 7H), 1.43-1.27 (m, 5H), 1.12-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H),
0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.968min(1.5分間のクロマトグラフ
ィー)、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486.
1HNMR (69): (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J=8Hz, 2H), 5.52-5.42 (m, 2H), 2.64 (t, J=9.2, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.87 -1.53 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LC
MS Rt=1.004min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値[M+H-18]+468.
PMA)は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。その有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/2)により精製して、71(17.3mg)を白色固体として得た。
1HNMR (71): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s , 1H), 5.04-4.89 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (d, J=9.2Hz ,1H) , 2.19-1.52 (m,7H),
1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
LCMS Rt=1.265min(2分間のクロマトグラフィー)、化学式:C26H40N2O4S[M+H]+のMS ESI計算値477、実測値[M+H-18]+459.
1H NMR (A39): 400MHz δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
トリル(35mg、79.9umol)を白色固体として得た。
1H NMR (72): 400MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 2H),
1.70-1.65 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 10H), 1.43-1.02 (m, 11H), 0.94 (s,
3H), 0.55 (s, 3H). LCMS Rt=1.122min(2分間のクロマトグラ
フィー)、C27H39N3O2[M+H-18]+のMS ESI計算値420、実測値460([M+23]
1H NMR (73): 400MHz δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.04 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.92-1.88 (m,3H), 1.67-1.62(m, 6H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.27-1.06 (m, 11H), 0.94 (s, 3H),
0.65 (s, 3H). LCMS Rt=1.132min(2分間のクロマトグラフィー
)、C27H39N3O2[M+H-18]+のMS ESI計算値420、実測値460([M+Na]+.
1HNMR (74) (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),
7.28 (d, J=1.6Hz, 1H) 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.55
(s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.468min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値478[M+H-18]+.
1HNMR (75) (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H),
7.23 (d, J=8.8Hz, 1H) 5.42-5.32 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.96-1.52 (m, 7H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96
(s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.963min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値496.
1HNMR (76): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.25 (m,
1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.69 (t, J=8.8, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 8H), 1.51-1.27 (m, 6H), 1.24-1.08 (m, 12H),
0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.160min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値496.
1HNMR (77): (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H),
5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.18-1.96 (m,2H), 1.76-1.54
(m, 5H), 1.45-1.30 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.67
(s, 3H). LCMS Rt=0.973min(1.5分間のクロマトグラフィー)
、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.1HNMR (78): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H),
5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.15-1.96 (m,2H), 1.77-1.54
(m, 6H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69
(s, 3H). LCMS Rt=1.252min(2分間のクロマトグラフィー)、C
28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
1H NMR (A41): 400MHz δ 2.53-2.48 (m, 1H), 2.00 (S, 3H),1.81-1.58 (m, 9H), 1.38-1.16 (m,12H), 1.29-1.07 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 067 (s, 3H).
工程2。A42の合成。A41(21g、65.9mmol)のDCM(300mL)中の溶液に、Dess-Martin試薬(41.9g、98.8mmol)を0℃で添加した。添加後、この混合物を25℃で3時間撹拌した。このとき、H NMRが、出発物質が消費され、所望の生成物が生成されたことを示した。この反応をNa2S2O3(3g)、飽和NaHCO3(50mL)溶液でクエンチし、Na2SO4(10g)で乾燥させ、そして濃縮して、A42(20g)を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1HNMR (A42): 400MHz δ 2.55-2.53 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 4H), 2.00 (S, 3H),1.69-1.62(m, 3H), 1.43-1.19 (m, 14H), 0.92(s, 3H), 062(s, 3H).
)中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(9.45mmol、3.15mL、エーテル中3M)を-70℃で添加した。この混合物をこの温度で2時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1、PMA)は、反応が終了したことを示し、そして2つの主要スポットが見られた。飽和NH4Cl(20mL)を混合物に添加し、次いで、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをcombi-flash(PE:EA=100%~60%)により精製して、A43(0.3g)を白色固体として得た。
1H NMR (A43): (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.70-1.18 (m, 23H), 1.05-0.85 (m, 1H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
1H NMR (A44): (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.81 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 22H),
1.00-0.75 (m, 2H), 0.74 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
1H NMR (79): (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, H), 1.05-0.76 (m, 4H), 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=1.312min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O2[M+H]+のMS ESI計算値423、実測値406[M+H-H2O]+.
1H NMR (80): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 2.49 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.80 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=1.370min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値438、実測値420[M+H-H2O]+.
1H NMR (81): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS Rt=1.374min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値438、実測値420[M+H-H2O]+.
1HNMR (106): (400MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (s, 1H), 783 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.77-1.25 (m, 25H), 1.18-0.85 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS:Rt=0.861min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H43N3O3[M+Na]+のMS ESI計算値492、実測値492.
1H NMR (A45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.28-5.10 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.68 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
1H NMR (A46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 2H), 5.29-5.18 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.75 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (90): (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 5.28-5.22 (m, 1H), 2.24 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, H), 0.71(s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt=1.381min
(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計
算値414、実測値414.
1H NMR (91): (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, 23H), 0.74 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.349mi
n(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値414.
1H NMR (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.05 (m, 26H), 1.00-0.74
(m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.295min
(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値414.
1H NMR (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). LCMS Rt=1.260min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値414.
添加した。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCは、反応が終了したことを示した。この混合物に水(5mL)を添加し、次いで、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをcombi-flash(PE:EA=100%~50%)により精製して、2-(2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(96、0.1g)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(97、0.2g)を白色固体として得た。
1H NMR (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (97): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (98): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H),
5.54-5.49 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.69 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LC
MS Rt=1.493min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値446[M+H-H2O]+.
1H NMR (99): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H),
5.72-5.66 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LC
MS Rt=1.466min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値464.
ロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)プロパン-1-オン(100、3.8mg)、(S)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)プロパン-1-オン(101、10.3mg)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(102、24.7mg)を白色固体として得た。
1H NMR (100): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 2.34 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.70-0.75 (m, 24H), 0.71 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
LCMS Rt=1.411min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値464.
1H NMR (101): (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 2.70 (t,
J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.70-0.75 (m,
24H), 0.73 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt=1.391min(2
分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O2[M+H]+のMS ESI計算値464、実測値464.
1H NMR (102): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 2.32 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.00
(m, 22H), 0.90-0.50 (m, 10H). LCMS Rt=1.467min(2分間の
クロマトグラフィー)、C30H44N3O2[M+H]+のMS ESI計算値478、実測値478.
1H NMR: (103): 400MHz δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2Hz, 1H), 5.61-5.51 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (d, J=8.8Hz,
1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.96-1.53 (m, 5H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.877m
in(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O3S[M+H]+のMS
ESI計算値512、実測値494[M+H-18]+.
1H NMR: (104): 400MHz δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.88 (t, J=1.6Hz, 1H), 5.64-5.55 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (t, J=8.8Hz,
1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.96-1.54 (m, 6H), 1.51-1.44 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.913m
in(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O4S[M+H]+のMS
ESI計算値528、実測値510[M+H-18]+.
1HNMR (105): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.86 -1.55 (m, 5H), 1.47-1.44 (m, 10H),1.29-1.09(m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=0.994min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H38F3N3O3[M+H]+のMS ESI計算値534、実測値534.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.22 (m, 4H), 2.15-1.75 (m, 6H), 1.70-1.20 (m, 10H), 1.10-0.65 (m, 8H).
-17(2H)-オン(A50、6.5g、21.3mmol)の溶液を一度に添加した。この反応混合物を60℃で16時間撹拌し、この時点で、TLC分析(PE:EA=3:1、PMA)は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を冷却し、水(200mL)で希釈し、そしてEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてcombi-flash(PE:EA=100%~85%)により精製して、(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-17-エチリデン-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(A51、5.5g)を白色固体として得た。1H(400MHz,CDCl3)δ 5.12-5.09(m,1H),2.40-2.10(m,4H),1.75-1.10(m,23H),1.05-0.75(m,8H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.25-1.80 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 20H), 1.05-0.63 (m, 10H).
,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(A54、0.2g、0.486mmol)のアセトン(2mL)中の溶液に、4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(75.3mg、0.486mmol)を添加し、その後、K2CO3(134mg、0.972mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌し、この時点で、TLCは、反応が終了したことを示した。この反応物を水(5mL)で希釈し、次いで、EtOAc(5mL×3)で抽出し、そして合わせた有機相を濃縮して残渣を得、これをprep-HPLCにより精製して、2-(4,5-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(化合物107、51.9mg)および2-(4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,10,13-トリメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(化合物108、36.3mg)を白色固体として得た。
化合物107:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS:Rt=1.421min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H3
8F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486.
化合物108:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.73 (m, 8H). LCMS Rt=1.475m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値468[M+H-18]+.
化合物109:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.47-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz,
1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.55 (m, 9H). LC
MS:Rt=1.387min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
化合物110:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.33 -
7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.76 - 2.67 (m,
1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 1.81-1.10 (m, 19H), 1.09 - 0.80 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS:Rt=1.408min(2分間の
クロマトグラフィー)、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
化合物111:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.45 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS:Rt=1.460min(2分
間のクロマトグラフィー)、C28H38FClN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値502.
化合物112:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37
(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.33-2.06 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.06-0.64 (m, 9H). LCMS:Rt=
1.525min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38FClN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値484[M+H-18]+.
化合物113:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.74 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.90-1.13
(m, 21H), 1.10-0.63 (m, 9H). LCMS:Rt=1.482min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38FClN3O2[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値484[M+H-18]+.
化合物114:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.79 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). LCMS:Rt=1.369min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H41SN2O2[M+H]+のMS ESI計算値445、実測値445.
化合物115:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.36 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.69-2.65
(m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS:Rt=1.384min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
化合物116:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66-7.59 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.64-5.52 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.7 -2.63
(m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 22H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 6H). LCMS:Rt=1.373min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.化合物117:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.42 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.65-2.60
(m, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS:Rt=1.397min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
化合物118:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 5.49-5.30 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 19H),
1.05-0.70 (m, 9H). LCMS:Rt=1.305min(2分間のクロマトグラフィー)、C23H37N4O2[M+H]+のMS ESI計算値401、実測値401.
化合物119:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.06 (m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.72 (m, 9H). LCMS Rt=1.360mi
n(2分間のクロマトグラフィー)、C28H40N3O2[M+H]+のMS ESI計算値450、実測値450.
化合物120:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37(m,
2H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.17-0.74 (m, 9H). LCMS:Rt=1.008min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H40N3O2[M+H]+のMS ES
I計算値450、実測値450.
化合物121:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.47(m, 1H), 6.73-6.72 (m,
1H), 5.05-4.88 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). LCMS Rt=0.949min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値406[M+H-18]+.
化合物122:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.44 (m, 1H), 6.77 - 6.71
(m, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.10 (m, 58H), 1.06 - 0.69 (m, 15H). LCMS:Rt=1.373min(2分間
のクロマトグラフィー)、C26H37N3O2Na[M+Na]+のMS ESI計算値446、実測値446.
化合物124:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 22H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.404min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486.
化合物125:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.77-7.73 (m, 1H), 7.13 - 7.0
6 (m, 1H), 5.53-5.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 3H), 1.90-0.72 (m, 30H). LCMS:Rt=1.422min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
化合物126:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.96-7.87 (m, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J=5.8 Hz, 2H),
3.86 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.83 - 1.12 (m, 21H), 0.75 (d, J=17.6 Hz, 9H). LCMS:Rt=1.362min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
化合物127:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.95-7.89 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J=17.3 Hz, 2H), 7.0 -6.98 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 5.59-5.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.26-2.07 (m,
2H), 1.82-1.11 (m, 18H), 1.07-0.65 (m, 9H) LCMS:Rt=1.359min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
化合物128:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37
- 7.28 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.87 - 1.09 (m, 20H), 0.75 (d, J=11.3 Hz, 9H). LCMS:Rt=1.446min(2分間のクロマトグラフィー)
、C28H39FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値450[M+H-18]+.
化合物129:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H),
5.00-4.84 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.79-1.53 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 19H), 1.02-0.85 (m, 19H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS:Rt=0.901min(1.5分間のクロマトグラ
フィー)、C26H37N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424.
化合物130:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H),
4.90-4.77 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 15H), 0.80-0.79 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS:Rt=0.927min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物131:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 2H), 5.02-4.86 (m,
2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.73-1.51 (m, 6H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.85-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67(s, 3H).
LCMS:Rt=0.983min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H37F3N2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物133:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H),
4.94 - 4.76 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.63-1.35 (m, 11H), 1.34-1.18 (m, 9H),
1.17-1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS:Rt=1.127min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H37ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値433、実測値433.
化合物134:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 1.02 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt=1.332min(2分間のクロマトグラフィー)
、C26H37F3N2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物135:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H),
4.66-4.54 (m, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.27-2.00 (m, 5H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.47-1.21 (m, 18H), 0.84-0.80 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.65(s, 3H). LCMS:Rt=0.795min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.化合物136:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 6.62(s, 1H),
5.03-4.77 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H) 2.04-1.63 (m, 5H), 1.44-1.15 (m, 27H), 1.07-0.75 (m, 4H), 0.72
(s, 3H), 0.59(s, 3H). LCMS:Rt=1.087min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物137:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),
4.93-4.78 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 4H), 1.27-1.17 (m, 18H), 0.81-0.80 (m, 3H) 0.75 (s, 3H),
0.66(s, 3H). LCMS:Rt=0.953min(1.5分間のクロマトグラフィ
ー)、C25H37ClN2O2[M+Na]+のMS ESI計算値433、実測値433.
化合物138:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.79
- 4.68 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.02 (m, 29H), 0.96 (s, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 3H). LCMS:R
t=0.891min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H37N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424.
)のMeOH(200mL)中の溶液に、MeONa(12.2g、226mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃に加熱し、そして4時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)が、反応が完了したことを示したら、反応をNH4Cl水溶液(300mL)でクエンチした。この反応物をEtOAc(200mL×2)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(メトキシメチル)-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール(AA3、25g)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ= 3.78-3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.89-1.32
(m, 26H), 1.29-0.75 (m, 14H).
2.40-2.12 (m, 3H), 1.66-1.16 (m, 25H), 1.10-0.70 (m, 9H)
:EtOAc=3:1)は、反応がほぼ完了したことを示し、そして極性が高い主生成物が見られた。0℃に冷却した後、NaOHの溶液(230mL、3M)を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、H2O2(104mL、33%)をゆっくりと添加し、そして内部温度を10℃未満に維持した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(200mL×2)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物(AA6、25g)を黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
30 5u、勾配:44~74%B(A=0.05%アンモニア-ACN、B=アセトニトリル)、流量:25mL/分)により精製して、化合物139(53.6mg)を白色固体として得た。1HNMR (クロロホルム-d, 400 MHz) δ = 7.34 (s, 1H), 7.17
(s, 1H), 4.77-4.91 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.10-1.50 (m, 12H), 0.94-1.02 (m,
1H), 0.80-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.67 ppm (s, 3H). LCMS
Rt=2.848min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3[M+Na]+のMS ESI計算値465.3、実測値465.1([M+H-18]+).
化合物140(64.3mg):1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz) δ = 7.72 (s,
2H), 4.86-5.02 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.72-0.80
(m, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS:Rt=3.106min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H39F3N2O3[M+H]+のMS ESI計算値497.3、実測値497.1([M+H]+).
化合物141(59.4mg):1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 9.65 (br. s., 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.72 (t, J=9.0
Hz, 1H), 2.20 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.49-1.80 (m, 10H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS:Rt=2.074min(4
分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O3[M+Na]+のMS ESI計算値451.3、実測値451.2([M+Na]+.
化合物141(59.4mg):1HNMR (クロロホルム-d, 400MHz) δ = 7.86 (s,
1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H),
2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77
(m, 4H), 1.14-1.55 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=2.827min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454.3、実測値454.2([M+H]+.
化合物143:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.04
(d, J=1.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 1.02 (m, 27H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS:R
t=1.367min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3[M+H+Na]+のMS ESI計算値424、実測値424.
化合物145:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 4.86-4.73 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-1.70 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 22H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LC
MS:Rt=0.918min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
化合物146:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),
5.05 - 4.83 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 1.01 (m, 28H),
0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt=1.330min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H37N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値426、実測値426.
化合物147:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H),
4.91 - 4.75 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 1.00 (m, 31H),
0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=1.264min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物148:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),
4.86-4.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 17H),0.80-0.79 (m, 3H) 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.306min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O3[M+Na]+のMS ESI計算値429、実測値429.
化合物149:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.05 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.67-1.18 (m, 24H), 0.78-0.77 (m, 3H)
0.73 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt=1.334min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3[M+Na]+のMS ESI計算値443、実測値443.
化合物149:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H),
4.84-4.71 (m, 2H), 4.14-4.13 (m, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 24H), 1.36-1.19 (m, 22H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=0.957min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H44N2O3[M+Na]+のMS ESI計算値479、実測値479.
化合物151:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H),
5.03-4.86 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 16H), 0.99-0.82 (m, 2H) 0.76 (s, 3H),
0.66 (s, 3H). LCMS Rt=0.940min(1.5分間のクロマトグラフ
ィー)、C25H37N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値426、実測値426.
CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 2.54 (t,
J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20(m,
15H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=0.754min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+Na]+のMS ESI計算値436、実測値436.
7.09 (s, 1H), 4.91-4.78 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.40-1.17(m, 19H), 0.97-0.79 (m, 3H),
0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.205min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値456、実測値456.
化合物154:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-1.92 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 22H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=0.888min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H37N3O2[M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424.
A56の合成。ブロモトリフェニル(プロピル)ホスホラン(11.6g、30.3mmol)の無水THF(160mL)中の懸濁物に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート(3.40g、30.3mmol)を、N2雰囲気下25℃で添加した。得られた混合物を65℃で1時間撹拌し、この時点で、無水THF(40mL)中のA50(3.1g、10.1mmol)を65℃で添加した。この混合物を65℃で16時間撹拌し、この時点で、TLC(PE:EA=2:1)は、出発物質が消費されたことを示した。反応を水(100mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、そして合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)により精製して、A56(2.2g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 - 4.90 (m, 1H), 2.37 (dd, J=6.8, 16.3 Hz, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.77 - 1.10 (m, 23H), 1.04 - 0.67 (m, 13H).
て、A58(1.05g)を黄色固体として得た。
(m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). LCMS Rt=1.013min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H45NO3[M+H]+のMS ESI計算値432、実測値432([M+H]+).
1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 5H), 1.45-1.21 (m, 14H), 0.99-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS:Rt=0.862m
in(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H38N2O4[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.77-1.20 (m, 18H), 0.98-0.81
(m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.66(s, 3H). LCMS Rt=0.839min(
1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H41N3O3[M+Na]+のMS ESI計算値455、実測値478.
化合物158(34mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.12
(s, 1H), 4.81-4.97 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.3
Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.11-1.61 (m, 15H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS:Rt=2.776min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O4[M+H]+のMS ESI計算値459.3、実測値459.2[M+H]+.
化合物159(33.2mg):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.36 (s, 1H
), 7.18 (s, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (s, 2h), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.33 (br. s.,
1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 4H), 1.17-1.54 (m, 12H), 1.15 (d, J=10.0 Hz, 4H), 1.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.82-0.95 (m, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS:Rt=2.869min(4分間のクロマトグラフィー)、C28H44N2O4[M+H]+のMS ESI計算値473.3、実測値473.6([M+H]+.
A61の合成。K2CO3(937mg、6.78mmol)を、アセトン(15mL)中のA55(1.5g、3.39mmol)およびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(616mg、4.4mmol)に25℃で添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、この時点で、TLCは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、次いで、EtOAc(50mL×3)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄した。その有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル:PE中EtOAc20~50%)により精製して、A61(1.4g、82.8%)を白色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.81-5.04 (m, 2H),
4.28-4.33 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.15-1.55 (m, 19H), 0.99 (td, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 3H), 0.47-0.73 (m, 3H). LCMS:Rt=0.911min(1.5分間のクロマ
トグラフィー)、C29H44N2O5[M+H]+のMS ESI計算値501.3、実測値501.7([M+H]+.
(400 MHz, CDCl3) δ = 7.87-8.10 (m, 2H), 4.83-5.07 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.61 (br. s., 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.12-1.60 (m, 14H), 0.94-1.05 (m, 1H),
0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS:Rt
=2.542min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H40N2O5[M+H]+のMS ESI計算値473.2、実測値473.3([M+H]+.
s., 1H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.96 (br.
s., 3H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.12-1.59 (m, 13H),
0.95-1.03 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt=2.487min(4分間のクロマトグラフィー)、C28H43N3O4[M+H]+のMS ESI計算値486.3、実測値486.2([M+H]+.
化合物162(83.2mg):1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.81 (m, 2H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 8H), 2.60 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s,
3H), 0.67 ppm (s, 3H). LCMS Rt=2.572min(4分間のクロマトグラフィー)、C29H45N3O4[M+H]+のMS ESI計算値500.3、実測値500.2([M+H]+.
化合物163(102mg):1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (br. s., 1h), 7.80 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 2H), 4.94 (d, J=19.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2h), 2.61 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1h), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.90 (br. s., 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.12-1.60 (m,
13H), 0.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 0.84 (t, J=9.8 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS:Rt=2.293min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H41N3O4[M+H]+のMS ESI計算値472.3、実測値472.2([M+H]+.
化合物164(8.2mg):1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.82-5.00 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t,
J=8.4 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.09-1.58 (m, 15H), 0.96-1.05 (m, 1H), 0.86 (t, J=9.8 Hz,
1H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS:Rt=2.760min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454.4、実測値454.1([M+H]+.
化合物165(15.6mg):1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.12-1.54 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.73 ppm (s, 3H). LCMS:Rt=3.012min(4分間のクロマトグラフィー)、C29H40ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514.2、実測値514.1([M+H]+.
化合物166:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.25 -
1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt=1.263min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O3[M+H]+のMS ESI計算値429、実測値429.
化合物167:1H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.11 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 1.06 (m, 27H),
1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS:Rt=1.166min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H39N3O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値424、実測値424.
化合物168:1H NMR (CDCl3, 400MHz): Δ 8.01 - 7.76 (m, 2h), 6.10 (br. s., 1h), 4.96 (br. s., 2h), 2.97 (br. s., 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.28 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt
=0.818min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値438、実測値438.
化合物169:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.80 - 7.72 (m, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 1H), 3.12 (br. s., 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 0.99 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS:Rt=1.194min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H43N3O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値452、実測値452.
- 0.99 (m, 29H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS:Rt=1.0
19min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O2[M+H-H2O]
+のMS ESI計算値396、実測値396.
0.98 (m, 32H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS:Rt=1.180min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H41N3O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値438、実測値438.
化合物172:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (br. s., 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 2.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.28 - 1.00 (m, 32H), 0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt=1.072min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物173:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.07 (br. s., 1H), 4.89 - 4.64
(m, 2H), 4.17 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.25
- 1.00 (m, 31H), 0.94 (s, 3H), 0.75 - 0.56 (m, 3H). LCMS Rt=1.338min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H44N2O3[M+H]+のMS ESI計算値457、実測値457.
化合物174:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.23 (br. s., 1H), 6.99 - 6.97
(m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 - 4.77 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 2.27 - 1.01 (m, 28H), 0.99 - 0.87 (m, 3H), 0.66 (s, 3H). LC
MS:Rt=1.065min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物175:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48
(s, 1H), 5.37-5.10 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (m, 3H), 1.72-1.10 (m, 20H), 1.05-0.74 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt=0.775min(1
.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O2[M+H]+のMS ESI計算値413、実測値413.
化合物176:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.61 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.17-2.04
(m, 3H), 1.54-1.20 (m, 19H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.75 (s, 1H), 0.66
(s, 1H). LCMS Rt=1.200min(2分間のクロマトグラフィー)、C
26H40N2O3[M+H]+のMS ESI計算値429、実測値429.
化合物177:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24-2.02
(m, 2H), 1.72-1.51 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.172min(2分間のクロ
マトグラフィー)、C26H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値442、実測値442.
化合物178:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H), 1.14-1.55 (m,
14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s,
3H). LCMS:Rt=2.827min(4分間のクロマトグラフィー)、C27H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454.3、実測値454.2([M+H]+.
化合物179:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.07 (s,
1H), 4.78 (d, J=19.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.39 (s, 3H),
3.18 (s, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.69 (d, J=3.3 Hz, 5H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.49 -
1.35 (m, 4H), 1.31 (d, J=6.0 Hz, 11H), 1.25 - 1.12 (m, 4H), 1.02
- 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
LCMS Rt=1.046min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H46N2O4[M+H]+のMS ESI計算値487、実測値487.
- 8.06 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 (s, 1H),
2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.13 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.
042min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H39N3O5[M+H]+のMS ESI計算値456、実測値456([M+H]+).
1H), 4.85 - 4.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m
, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m,
2H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.12 (m, 7H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=0.446min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3[M+H]のMS ESI計算値=444.
- 2.52 (m, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.55 - 1.49 (m, 3H), 1.30 (s, 15H), 1.04 - 0.92 (m, 1H),
0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=0.898min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H43N3O4[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486([M+H]+).
化合物183:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.35 (s, 1H), 5.03-5.21 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.10-1.58 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=2.657min(4分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値444.3、実測値444.1([M+H]+.
化合物184:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ7.49 (s, 1H), 5.46 (d, J=18.6
Hz, 1H), 5.23 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.80 (t, J=9.0 Hz, 1h), 2.67 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J=16.6 Hz, 4H), 1.49 (d, J=9.0 Hz, 13H), 0.93 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (d, J=9.6
Hz, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt=2.683min
(4分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値444.3、実測値444.1([M+H]+.
化合物185:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 5.38 (q, J=18.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.73 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.97-1.06 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.78
(s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=3.150min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C29H40ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514.1、実測値514.1([M+H]+.
化合物186:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.04-5.16 (m, 2H), 3.39 (s,
3H), 3.19 (s, 2H), 2.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.01
(s, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.13-1.54 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=3.269min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C30H41ClN2O3[M+H]+のMS ESI計算値513.3、実測値513.0([M+H]+.
化合物187:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.43 (s, 1H), 5.15 (d, J=4.6 H
z, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.09-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.70 ppm (s, 3H). LCMS:Rt=2.873min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3[M+H]+のMS ESI計算値444.3、実測値444.2([M+H]+.
化合物188:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.14-1.58 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H),
0.81-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS:Rt=2.194min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443.3、実測値443.2([M+H]+.
化合物189:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 (t,
J=8.8 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.71-1.22 (m, 22H), 0.99-0.84 (m,
2H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=0.818min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O4[M+Na]+のMS ESI計算値481、実測値481.
化合物190:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.07-1.71 (m,
8H), 1.57-1.11 (m, 23H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (s, 1H). LCMS Rt
=0.823min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N2O3[M+H]+のMS ESI計算値429、実測値429.
化合物191:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 3.41 (s,
3H), 3.21 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.17 (m, 8H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=1.217min(2分間のクロマトグラフィー)、C30H41ClN2O3[M+H]+のMS ESI計算値513、実測値513.
化合物193:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.20 - 5.03 (m, 1H), 3.41 (s,
3H), 3.21 (s, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.15 (m, 13H), 1.08 - 0.94 (m, 1H),
0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.999min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H40N4O3[M+H]+のMS ESI計算値445、実測値445.
化合物194:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.45 - 5.29 (m, 2H), 3.41 (s,
3H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.14 (m, 14H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)LCMS:Rt=1.056min(2分間のクロマトグラフィー
)、C25H40N4O3[M+H]+のMS ESI計算値445、実測値445.
化合物195:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.24 (S, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.05 - 4.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2h), 2.68 (br. s.,
3h), 2.20 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.90 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.16 (m, 14H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=0.681min(2分間のクロ
マトグラフィー)、C27H42N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
H=3:1:0.1)により精製して、A64(20g)を白色固体として得た。
(m, 1H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.80-1.10 (m, 20H), 0.82 (s, 3H), 0.69
(s, 3H).
て2時間撹拌した。次いで、この反応溶液が透明になるまで、この混合物を飽和Na2S2O3水溶液(500mL)で希釈し、次いで、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物A69(2.0g)を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
(s, 3H).
MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.79 (t, J = 8.6Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.10 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt=1.205min(2分間のクロマ
トグラフィー)、C26H36N3O3[M+H]+のMS ESI計算値437、実測値420[M-18]+.
化合物197:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=
1.142min(2分間のクロマトグラフィー)、C24H36N3O3[M+H]+のMS ESI計算値414、実測値414.
化合物198:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.68 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 2H)
, 2.76-2.71 (m, 1H), 2.61-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.180min(2分間のクロマトグラフィー)、C24H36N3O3[M+H]+のMS ESI計算値420、実測値420.
化合物199:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H),
2.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H),
0.70 (s, 3H). LCMS Rt=3.190min(4.0分間のクロマトグラフ
ィー)、C30H44O3[M+H]+のMS ESI計算値513.11、実測値513.1([M+H]+.
A72の合成:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1H), 6.33-6.41 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 3H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 13H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.81-0.89 (m,
1H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS S Rt=1.942m
in(4.0分間のクロマトグラフィー)、C26H39FN2O3[M+H]+のMS
ESI計算値447、実測値447.
測値447.
化合物202:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.66 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H),
0.78-1.03 (m, 3 H), 1.55 (s, 27 H), 2.00 (s, 1 H), 2.04 (br. s.,
1 H), 2.03-2.03 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.57 (t, J = 8.78
Hz, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 4.82 (s, 1 H), 4.87-4.94 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H). LCMS Rt=1.
283min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C24H36N2O2[M+H]+のMS ESI計算値463、実測値463.
化合物203:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1 H), 6.37 (dd, J =
8.16, 1.63 Hz, 1 H), 4.48-4.68 (m, 2 H), 2.56 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 1.63-1.81 (m, 4 H), 1.10-1.61 (m, 18 H), 0.89-1.03 (m, 1 H), 0.71-0.86 (m, 4 H), 0.65 (s, 3 H). LCMS:C25H37FN2O2[M+H]+)のMS計算値417;実測値:417.
化合物204:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 8H), 1.37-1.31
(m, 4H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.18-1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.088min(2分間のクロマトグラフィー)、C2
8H42N2O4[M+H]+のMS ESI計算値471、実測値471.
化合物205:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.17-5.04 (m, 2H), 2.68-2.64 (m,
1H), 2.47 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83
(m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.241min
(2.0分間のクロマトグラフィー)、C24H38N4O2[M+H]+のMS ESI計算値415、実測値415.
化合物206:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.40-5.31 (m, 2H), 2.65-2.56 (m,
1H), 2.24 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83
(m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.290min
(2.0分間のクロマトグラフィー)、C24H38N4O2[M+H]+のMS ESI計算値415、実測値415.
化合物207:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (s, 2H), 5.30 - 5.17 (m,
2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=0.904min(1.5分間のクロマトグラフィー
)、C24H37N3O2[M+H-H2O]+のESI計算値382、実測値382.化合物208:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.28
- 1.03 (m, 32H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=0.8
64min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C24H37N3O2[M+H]+のMS ESI計算値400、実測値400.
化合物209:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m,
2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS
Rt=1.342min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C27H41N3O4[M+Na]+のMS ESI計算値494、実測値494.
化合物210:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.17 (s, 1H), 5.32 - 5.12 (m,
2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.29 - 1.02
(m, 33H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)LCMS Rt=1.278min(
2分間のクロマトグラフィー)、C27H41N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値454、実測値454.
Rt=0.874min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C25H37N3O4[M+Na]+のMS ESI計算値446、実測値446.
化合物212:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.58 (s, 1H), 5.60 - 5.53 (m
, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.27 (brs., 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H),
2.20-1.00 (m, 26H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt=0.
837min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C25H37N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値425、実測値425.
化合物214:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.13 (s, 1h), 6.58 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 1.03 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.189min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H38N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値465、実測値465.
ロマトグラフィー)、C25H36N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値407、実測値407.
化合物216:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.02 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.32-1.07 (m, 25H), 0.98 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt=1.532min(2分間のクロマトグラフィー)、C25H36N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値407、実測値407.
化合物217:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.66 (s, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.26-1.01 (m, 27H), 0.96 (s, 3H),
0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.165min(2分間のクロマトグラフィー
)、C25H39N3O3[M+Na]+のMS ESI計算値452、実測値452.化合物218:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.62 (s, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.33-1.00 (m, 27H), 0.95 (s, 3H),
0.65 (s, 3H). LCMS Rt=1.138min(2分間のクロマトグラフィー
)、C25H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値430、実測値430.
化合物219:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.38 - 5.12 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.10 (m, 35H), 1.05 -
0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt=2.135min(4分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C28H38FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-85.326.
化合物220:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.12 (m, 21H), 0.97 (dq,
J=5.5, 12.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s,
3H). LCMS Rt=2.631min(4分間のクロマトグラフィー)、C28H38FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.19F NMR(CDCl3,400MHz):δ-84.137.
化合物221:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 14H), 1.08 - 0.84 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.928min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H40FN3O3[M+H]+のMS ESI計算値498、実測値498.
化合物222:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.15 (m, 14H), 1.08 - 0.83 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.950min(1.5分間のクロマトグ
ラフィー)、C29H40FN3O3[M+H]+のMS ESI計算値498、実測値498.
.209min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値479、実測値479.
化合物224:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H),
3.38 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 0.99 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=0.891min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H44N4O4[M+Na]+のMS ESI計算値523、実測値523.
化合物225:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.12 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 2H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.01 (m, 30H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.263min(2分間のクロマ
トグラフィー)、C29H44N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値519、実測値519.
化合物226:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.64 (s, 1H), 5.25 - 5.11 (m,
2H), 4.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.10 (m, 23H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85
- 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.211min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値430、実測値430.
化合物227:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.63 (s, 1H), 5.31 - 5.04 (m,
2H), 4.84 (s, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.13 (m, 30H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.167min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H39N3O3[M+H]+のMS ESI計算値430、実測値430.
化合物225:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.40-8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.58 (m, 5H), 1.54 - 1.31 (m, 7H), 1.29 -
1.08 (m, 10H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt=0.922min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値479、実測値479.
化合物229:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.62-5.36 (m, 2H), 3.22 - 3.22 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.71 -
1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 7H), 1.26 - 0.98 (m, 15H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt=1.123min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N4O3[M+Na]+のMS
ESI計算値493、実測値493.
化合物230:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.64 - 5.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 5H), 1.57 - 1.31 (m,
10H), 1.26 - 0.95 (m, 11H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt=1.186min(1.5分間のクロマトグ
ラフィー)、C28H44N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値507、実測値507.
化合物231:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.59 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.75- 2.72 (m, 1H), 2.10 - 0.95
(m, 26H), 0.91 (s, 3H), 0.75 - 0.47 (m, 6H). LCMS Rt=1.3
37min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H42N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値505、実測値505.
化合物232:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 18.1 Hz, 1H),
4.28 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.12 - 1.11 (m, 25H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt=1.474min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H42N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値541、実測値541.
化合物233:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.90-6.85 (m, 1H), 6.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 18H), 1.17-0.85 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=0.974min(1.5分
間のクロマトグラフィー)、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486.
化合物234:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59-2.12 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.47-1.24 (m, 18H), 1.21-0.84 (m, 2H),
0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt=1.011min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H37F2N3O2[M+H]+のMS ESI計算値486、実測値468
化合物236:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H) 5.37-5.24 (m, 2H), 2.70 (t, J
= 8 Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 7H), 1.50-1.20 (m, 16H), 0.99-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.336min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H38N4O2[M+H]+のMS ESI計算値451、実測値451.
化合物237:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 2.64 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.81-0.78 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1
.389min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物238:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz,, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H),
2.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt=1.436min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物239:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.15 (d, J = 6 Hz,, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 8H), 1.37-1.21 (m,
16H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt
=0.963min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物240:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.89 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.24 (t, J = 2 Hz,, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz,, 1H),
5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 18H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=0.986min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H39FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値467、実測値467.
化合物242:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.63 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.26
(s, 1H) 5.37-5.20 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.86-0.83 (m, 3H), 0.77
(s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt=1.257min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H38N4O2[M+H]+のMS ESI計算値451、実測値451.
化合物244:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m,, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.14-2.15 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 8H), 1.41-1.24(m, 15H), 1.21-0.84(m, 2H),
0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.373min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
化合物245:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.05-8.01 (m, 1H), 7.17 -7.12 (m,, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 6H), 1.41-1.25 (m, 16H), 1.21-0.84(m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt=1.392min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H38FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
化合物246:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.87-7.84 (m, 1H), 7.47 -7.44 (m, 1H), 7.20 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.54-5.44 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.46-1.24 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.
999min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H38FN3O2[M+H]+のMS ESI計算値468、実測値468.
化合物247:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 2.69 (t,
J = 9.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.41-1.21 (m, 17H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt=1.002min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値496.
化合物248:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 6H), 1.41-1.21 (m, 16H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
LCMS Rt=0.970min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値496.
化合物249:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.11 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.40-1.23 (m, 17H), 1.20-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt=0.959min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41N3O2S[M+H]+のMS ESI計算値496、実測値496.
化合物250:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (s, 1H),7.68 (s, 1H), 7.60
(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.28-1.21
(m, 20H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt=0.993min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
化合物251:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H),7.65 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H),
1.38-1.21 (m, 22H), 1.18-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
LCMS Rt=1.019min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
化合物252:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 19H), 1.18-0.98 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.016min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
化合物253:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 2.64
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 21H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS
Rt=1.013min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H39ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値483、実測値483.
1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 8H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.07 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.64
(s, 3H).
Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). LCMS Rt=1.383min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H3
9FO2[M+H]+のMS ESI計算値427、実測値409.3([M-H2O+H]+).
化合物255:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88
(d, J=8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (d, J=7.8 Hz, 3H), 1.59 -
1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 8H), 1.35 - 1.04 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt=1.224min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42O3[M-18+H]+のMS ESI計算値421、実測値421.
化合物256:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 -
7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.67 (t,
J=8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.92
- 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 9H), 1.36 - 1.26 (m, 5H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.240min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H40O2[M-18+H]+のMS ESI計算値391、実測値391.
化合物258:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 - 7.00 (m, 4H), 3.78 -
3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 4H), 0.66 (s, 3H). LCMS 1.484min(2分間のクロマトグラフィー)、C28F40FO2[M+H]+のMS ESI計算値427、実測値409[M-18]+.
化合物259:1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.01 (s, 1H), 6.38 (dd, J=8.2,
1.5 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.75 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 9H), 1.22-1.29 (m, 8H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt=2.747min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C25H37FN2O2[M+H]+のMS ESI計算値417.28、実測値417.0([M+H]+.
これをHPLC分離(カラム:Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm×4um、勾配:50~80% 条件:(0.05%HCl-ACN)、流量:25mL/分)により精製して、260(16mg)を白色固体として得た。
1H NMR (260): (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 8H), 1.42-1.27 (m, 9H), 1.23-1.05 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR=1.238min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H46N4O3[M+Na]+のMS ESI計算値521、実測値521.
1H NMR (261): (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.98 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 2H), 4.98-4.68 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 16H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
LCMS Rt=1.213min(2分間のクロマトグラフィー)、30-90AB、C29H46N4O3 [M+Na]+のMS ESI計算値521、実測値521.
反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um、勾配:52~77%B(A=0.05%HCl-ACN、B=アセトニトリル)、流量:30mL/分)により精製して、262(14mg、25%)を白色固体として得た。
1H NMR (262): (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.63
- 5.36 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.14 - 1.00 (m, 34H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (m, 3H). LCMS tR=1.472min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C29H46N4O3[M-H2O+H]+のMS ESI計算値481、実測値481.
1H NMR (263): (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H),
4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 1.06 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (m, 3H). LCMS tR=1
.333min(2分間のクロマトグラフィー)、10-80AB、C28H42N4O3[M-H2O+H]+のMS ESI計算値453、実測値453.
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を下記に記載する。
TBPS結合のステロイド阻害
ペレットを、200mM NaCl/50mMリン酸Na-K pH7.4緩衝液に再懸濁し、4℃、10,000×gにおいて10分間遠心分離する。この洗浄手順を2回繰り返し、ペレットを10体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート(100μL)を、3nM[35S]-TBPS、および5μM GABAの存在下のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解された試験薬物(最終0.5%)の5μLのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む1.0mLという最終体積が生じる。非特異的結合が、2μM非標識TBPSの存在下において測定され、それは、15~25%の範囲である。室温での90分間のインキュベーションの後、細胞回収器(Brandel)を使用するガラスファイバーフィルター(Schleicher and Schuell No.32)での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で3回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Prism(GraphPad)を使用して行う。F検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、F検定によって平方和が有意に低い場合、1成分阻害モデルの代わりに2成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、TBPS結合を強く阻害することが実証されているからである。
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのGABAAレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量(GABA EC20=2μM)でGABAによって媒介される電流に影響する能力について試験する。LTK細胞を、GABAレセプターのα1β2γ2サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてCHO細胞を、リポフェクタミン法によって、α4β3δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約50%~80%のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない2mlの培養完全培地を含む35mmの滅菌培養ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる(Pritchettら, Science, 1988, 242, 1306-1308)。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性(Verdoornら, Neuron 1990, 4, 919-928)に起因して、細胞を、1個の細胞の記録を可能にする密度で(他の細胞との目に見える連結がないように)培養した。
ウェアを使用して、またはハイスループットQPatchプラットフォーム(Sophion)を使用することによって、測定した。全ての実験のためのバッチ溶液を、以下のものを(mM単位で)含有した:NaCl 137mM、KCl 4mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 10mM、D-グルコース10mM、pH(NaOH)7.4。いくつかの場合において、0.005%のクレモフォールもまた添加した。細胞内(ピペット)溶液は、以下のものを含有した:KCl 130mM、MgCl2 1mM、Mg-ATP 5mM、HEPES 10mM、EGTA 5mM、pH7.2。実験中に、細胞および溶液を室温(19℃~30℃)で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した(1ml/分)。パッチ電極と細胞との間でのGigaohmシールの形成後に(ピペットの抵抗範囲:2.5MΩ~6.0MΩ;シールの抵抗範囲:>1GΩ)、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした(ホールセルパッチコンフィギュレーション)。QPatchシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてQPatchシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
(項1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~5ハロアルキル(例えば、C1~3ハロアルキル)、C1~5ア
ルキル(例えば、C1~3アルキル)、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであるか;あるいはR4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し;
R5は存在しないか、または水素であり;
R7aおよびR7bの各々は独立して、水素またはハロゲンであり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;そして
の一方が二重結合である場合、R5は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項2)
前記化合物は、式(I-a):
の化合物であり、
式(I-a)において:
R6は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ORA6、C(=O)RA6、C(=O)ORA6、SRB6、S(=O)RB6、S(=O)2RB6、N(RC6)(RD6)、C(=O)N(RC6)(RD6)、N(RC6)C(=O)RA6であり;そして
nは、0、1、2、または3であり;
ここでRA6は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、またはC1~6ハロアルキルであり;RB6は、C1~6アルキルまたはC3~6カルボシクリルであり;そしてRC6およびRD6の各々は独立して、水素、C1~6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、あるいはRC6およびRD6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成する、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項3)
Aは、炭素結合(例えば、Aが炭素原子を介して連結している)5もしくは6員ヘテロアリール、または6員アリールである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項4)
Aは、
であり、
ここで:
Xは、-O-、-S-、または-N(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-S(=O)2N(RGA)2、または窒素保護基であり;
R6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eの各例は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)
C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または3~6員ヘテロシクリルであるか;あるいはR6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eのうちの2個はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し;そして
RGAの各例は独立して、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、3~6員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、上記項3に記載の化合物。
(項5)
R6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eのうちの少なくとも1個は、水素である、上記項4に記載の化合物。
(項6)
R6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eのうちの少なくとも1個は、C1~2アルキル、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、C1~2アルキルである、上記項4に記載の化合物。
(項7)
R6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eのうちの少なくとも1個は、-CH3である、上記項5に記載の化合物。
(項8)
R6a、R6b、R6c、R6d、およびR6eは、水素である、上記項4に記載の化合物。
(項9)
Aは、少なくとも1個の窒素原子を含む環である、上記項4に記載の化合物。
(項10)
前記化合物は、式(II-b):
の化合物であり、式(II-b)において:
環Eは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
Eは、少なくとも1個の窒素原子を含む環である、上記項10に記載の化合物。
(項12)
Eは、
から選択される、上記項11に記載の化合物。
(項13)
Aは、
である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項14)
Eは、少なくとも2個の窒素原子を含む環である、上記項10~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
Eは、少なくとも2個の窒素原子を含む環であり、そしてR2、R3a、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1個は、水素ではない、上記項14に記載の化合物。
(項16)
Eは、少なくとも3個の窒素原子を含む環である、上記項10~15のいずれか1項に記載の化合物。
(項17)
Eは、4個の窒素原子を含む環である、上記項10~16のいずれか1項に記載の化合物。
(項18)
R2、R3a、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1個は、水素ではない、上記項17に記載の化合物。
(項19)
Eは、2個、3個または4個の窒素原子を含む環である、上記項10~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項20)
Eは、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、ピラゾロピラジン、またはモルホリンから選択される環である、上記項10~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項21)
Aは、6員ヘテロシクリル環(例えば、少なくとも2個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル環)である、上記項1~2のいずれか1項に記載の化合物。
(項22)
Aは、5~6員ヘテロシクリル環であり、そしてnは、1または2である、上記項1~2のいずれか1項に記載の化合物。
(項23)
Eは、モルホリンであり、そしてnは、1または2である、上記項10に記載の化合物。(項24)
Aは、アリール環である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項25)
Aは、フェニルであり、そしてnは、1または2である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項26)
R1は、水素、置換のC1~3アルキル、または非置換のC1~3アルキルである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
R1は、水素、メチル、またはメトキシメチルである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項28)
R1は、メチルである、上記項27に記載の化合物。
(項29)
R2は、水素、-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル、エチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項30)
R3aは、-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。(項31)
R3aとR3aとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成する、上記項1に記載の化合物。
(項32)
R4aは、水素、置換のC1~6アルキル、または非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項33)
R4bは、水素、または置換のC1~6アルキル、または非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項34)
R4aは、水素であり、そしてR4bは、置換のC1~6アルキルまたは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、上記項1に記載の化合物。
(項35)
R4aおよびR4aの各々は独立して、非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項36)
R4aおよびR4aの各々は独立して、水素である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項37)
R5は、水素である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項38)
nは、0である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項39)
nは、1であり、そしてR6は、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン(例えば、-F、-Br、-Cl)、シアノ、-ORA6、-C(=O)ORA6、-SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6であり、ここでRA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル、エチル)、C1~6ハロアルキル(例えば、-CF3)であり、そしてRB6は、置換または非置換のC1~6アルキルである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項40)
nは、1であり、そしてR6は、ハロゲン(例えば、-F、-Br、-Cl)またはシアノである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項41)
nは、1であり、そしてR6は、置換または非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項42)
nは、1であり、そしてR6は、C1~6ハロアルキル、-ORA6、または-C(=O)ORA6であり、ここでRA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル、エチル)、C1~6ハロアルキル(例えば、-CF3)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項43)
nは、1であり、そしてR6は、SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6であり、ここでRB6は、置換または非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル)である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項44)
nは、2であり、そしてR6は独立して、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロゲン(例えば、-F、-Br、-Cl)、シアノ、-ORA6、-C(=O)ORA6、-SRB6、-S(=O)RB6、またはS(=O)2RB6から選択され、ここでRA6は、水素または置換もしくは非置換のC1~6アルキル(例えば、メチル、エチル)、C1~6ハロアルキル(例えば、-CF3)であり、そしてRB6は、置換または非置換のC1~6アルキルである、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項45)
nは、2であり、そしてR6は独立して、ハロゲン(例えば、-F、-Br、-Cl)から選択される、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項46)
nは、2であり、そしてR6のうちの1個は、フッ素である、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。
(項47)
R1は、非置換のC1~3アルキルであり、そしてR2、R3a、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1個は、水素ではない、前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物。(項48)
前記化合物は式(II-b)の化合物であり、そしてEは、少なくとも3個の窒素原子を
含むヘテロアリール環である、上記項10に記載の化合物。
(項49)
前記化合物は、
である、上記項1に記載の化合物。
(項50)
前出の上記項のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項51)
被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し、
R7aは、水素またはハロゲンであり;
R7bは、水素であり;
R5は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;そして
の一方が二重結合である場合、R5は存在しない、
方法。
(項52)
有効量の上記項1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または化合物の薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
(項53)
前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、上記項52に記載の方法。
(項54)
前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、上記項52に記載の方法。
(項55)
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、上記項52に記載の方法。
(項56)
前記化合物は、慢性的に投与される、上記項52に記載の方法。
(項57)
前記被験体は、哺乳動物である、上記項52に記載の方法。
(項58)
前記被験体は、ヒトである、上記項57に記載の方法。
(項59)
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、上記項52に記載の方法。
(項60)
被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し、
R7aは、水素またはハロゲンであり;
R7bは、水素であり;
R5は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで
の一方が二重結合である場合、他方の
の一方が二重結合である場合、R5は存在しない、
方法。
(項61)
被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し、
R7aは、水素またはハロゲンであり;
R7bは、水素であり;
R5は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;そして
の一方が二重結合である場合、R5は存在しない、
方法。
(項62)
前記てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態)または非痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態)である、上記項61に記載の方法。
(項63)
GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてGABA機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式(I):
の化合物、その薬学的に受容可能な塩または化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩のうちの1つの薬学的組成物を投与する工程を含み;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アル
キル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し、
R7aは、水素またはハロゲンであり;
R7bは、水素であり;
R5は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;そして
の一方が二重結合である場合、R5は存在しない、
方法。
(項64)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の前出の上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項65)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、上記項64に記載の方法。
(項66)
前記化合物は、経口投与される、上記項64に記載の方法。
(項67)
前記化合物は、筋肉内投与される、上記項64に記載の方法。
(項68)
前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、上記項64に記載の方法。
(項69)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、上記項64に記載の方法。
(項70)
前記CNS関連障害は、うつ病(例えば、産後うつ)である、上記項64に記載の方法。(項71)
前記CNS関連障害は、振顫(例えば、本態性振顫)である、上記項64に記載の方法。(項72)
前記CNS関連障害は、摂食障害(例えば、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、悪液質)である、上記項64に記載の方法。
(項73)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットであって;式(I)において:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R2は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素またはC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR3bは、水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aは、水素、C1~6アルキル、または-ORA4であり、ここでRA4は、水素、C1~6アルキル、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、C2~6アルキニル、またはC3~6カルボシクリルであり、そしてR4bは、水素またはC1~6アルキルであり;R4aとR4bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成するか;あるいはR4aとR4bとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環(例えば、3~6員環(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環))を形成し、
R7aは、水素またはハロゲンであり;
R7bは、水素であり;
R5は存在しないか、または水素であり;そして
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- CNS障害。
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