KR20230170816A - Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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가브리엘 마티네즈 보텔라
프란체스코 쥐. 살리투로
앨버트 진 로비차우드
보이드 엘. 해리슨
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세이지 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화학식 I의 신경활성 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재된다:
<화학식 I>

상기 식에서 , A, R1, R2, R3a, R4a, R4b, R5, R7a, 및 R7b는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 거동하도록 구상된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 사용 및 치료 방법, 예를 들어 진정 및/또는 마취를 유발하기 위한 방법을 제공한다.

Description

CNS 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CNS DISORDERS}
관련 출원
본 출원은 2014년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/064,961을 우선권 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
뇌 흥분성은 동물의 각성 수준 (혼수 내지 경련 범위의 연속체)으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도 조절을 담당한다. 휴지시, 뉴런 막은 약 -70 ㎷의 전위 (또는 막 전압)를 가지며,CNS 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CNS DISORDERS} 세포 내부는 세포 외부에 대해 음성이 된다. 전위 (전압)는 뉴런 반투관련 출원
본 출원은 2014년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/064,961을 우선권 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.과성 막을 가로지르는 이온 (K+, Na+, Cl-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 저장되며, 뉴런 활동 전위의 영향 하에서 방출된다. 시냅스 간극으로 방출시, 흥분성 화학 전달물질, 예컨대 아세틸콜린은 막 탈분극, 예를 들어 -70 ㎷에서 -50 ㎷의 전위 변화를 유발할 것이다. 이러한 효과는 Na+ 이온에 대한 막 투과성을 증가시키는 아세틸콜린에 의해 자극되는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개된다. 감소된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 뉴런 흥분성을 자극시킨다.
감마-아미노부티르산, GABA 수용체 복합체 (GRC)의 경우, 뇌 흥분성에 대한 영향은 신경전달물질인 GABA에 의해 매개된다. 뇌에서 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 사용하므로 GABA는 전체 뇌 흥분성에 상당한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 클로라이드 이온의 전도도를 조절하여 개개의 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 위의 그의 인식 부위와 상호작용하여, GRC의 전기화학 경사 하에 클로라이드 이온의 세포로의 흐름을 촉진한다. 이러한 음이온의 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 유입에 덜 민감하도록 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서의 클로라이드 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.
GRC는 불안, 발작 활성 및 진정의 매개를 담당하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, GABA 및 GABA처럼 작용하거나 또는 GABA의 효과를 용이하게 하는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상의 특정 조절 부위와의 상호작용에 의해 치료상 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 이제 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 뿐만 아니라, GRC가 신경활성 스테로이드에 대해 특유한 부위를 함유한다는 것을 나타내었다. 예를 들어 문헌 [Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356]을 참조한다.
신경활성 스테로이드는 내생적으로 발생한다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 알려졌다 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
난소 호르몬 프로게스테론 및 그의 대사물은 뇌 흥분성에 큰 영향을 미치는 것으로 입증되었다 (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). 프로게스테론 및 그의 대사물의 수준은 월경 주기의 단계에 따라 달라진다. 프로게스테론 및 그의 대사물의 수준은 월경 개시 이전에 감소되는 것으로 널리 알려져 있다. 월경 개시전 특정 신체 증상이 매월 반복되는 것도 또한 널리 알려져 있다. 월경전 증후군 (PMS)과 연관된 이들 증상은 스트레스, 불안 및 편두통성 두통을 포함한다 (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). PMS를 갖는 대상체는 월경전에는 존재하며, 월경후에는 존재하지 않는 매월 반복되는 증상을 갖는다.
유사한 방식으로, 프로게스테론의 감소는 또한 여성 간질, 즉 월경성 간질에서 발작 빈도 증가와 일시적으로 상관된다 (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). 보다 직접적인 상관관계는 프로게스테론 대사물의 감소와 함께 관찰되었다 (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). 또한, 원발성 전신 소발작 간질을 갖는 대상체의 경우, 발작의 일시적 발생은 월경전 증후군 증상의 발생과 상관된다 (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). 스테로이드 데옥시코르티코스테론은 그의 월경 주기와 상관된 간질성 발작을 갖는 대상체의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
또한 낮은 프로게스테론 수준과 관련된 증후군은 산후 우울증 (PND)이다. 출산 직후, 프로게스테론 수준이 급격하게 감소되어 PND 개시로 이어진다. PND 증상의 범위는 경도 우울증에서 입원을 필요로 하는 정신병까지이다. PND는 또한 중증 불안 및 과민성과 연관된다. PND-연관 우울증은 통상의 항우울제로 치료될 수 없으며, PND를 경험한 여성에서는 PMS 발생률이 증가한다 (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
총괄적으로, 이러한 관찰은 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론, 보다 구체적으로는 월경성 간질, PMS 및 PND와 관련된 증상 또는 발작 활성의 증가로서 나타나는, 뇌 흥분성의 항상성 조절에 있어 그의 대사물에 대한 중대한 역할을 함축한다. 프로게스테론의 감소된 수준과 PMS, PND 및 월경 간질과 관련된 증상 사이의 상관관계 (Backstrom, T. et al., J Psychosom.Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984))는 그의 치료에서 프로게스테론의 사용을 촉구하였다 (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," in Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, 및 Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). 그러나, 프로게스테론은 상기 언급된 증후군의 치료에서 지속적으로 효과적이지는 않다. 예를 들어, PMS의 치료에서 프로게스테론에 대한 용량-반응 관계는 존재하지 않는다 (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
뇌 흥분성에 대한 조정제 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규하며 개선된 신경활성 스테로이드가 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.
C21-치환된 신경활성 스테로이드, 예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된 것이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 대상체에서 마취 및/또는 진정의 유발을 위한 치료제로서 유용한 것으로 구상된다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지의 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)를 치료하기 위한 치료제로서 이를 필요로 하는 대상체에서 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체) 유용한 것으로 구상된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서: 고리 A는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R3a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고; R4a는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -ORA4이고, 여기서 RA4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R4b는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R4a 및 R4b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리 (예를 들어, 3-6-원 고리 (예를 들어, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리)를 형성하고; R7a는 수소 또는 할로겐이고; R7b는 수소이고; R5는 부재하거나 수소이고; 는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서 중 하나가 이중 결합인 경우, 다른 는 단일 결합이고; 중 하나가 이중 결합인 경우, R5는 부재한다.
한 실시양태에서, A는 고리이고, A는 치환된 또는 비치환된 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 질소 함유 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 질소 원자를 통해 부착된다. 한 실시양태에서, A는 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 예를 들어 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 치환기는 본원에 기재된다.
한 실시양태에서, 고리 A는 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착된다. 한 실시양태에서, A는 질소 원자를 통해 연결된 치환된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, A는 질소 원자를 통해 연결된 비치환된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, A는 질소 원자를 통해 연결된 치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 질소 원자를 통해 연결된 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, A는 치환된 또는 비치환된 이미다졸 또는 벤즈이미다졸 (예를 들어, 치환된 이미다졸 또는 벤즈이미다졸)이다. 일부 실시양태에서, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸은 질소 원자를 통해 부착된다.
한 실시양태에서, A는 치환되거나 또는 비치환되고, 하기로부터 선택된다:
.
한 실시양태에서, A는 치환되거나 또는 비치환되고, 하기로부터 선택된다:
.
한 실시양태에서 A는 치환되거나 또는 비치환되고, 하기로부터 선택된다:
.
한 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필 (예를 들어, 메틸)이다. 한 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-3 알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 할로알킬 또는 알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸)이다.
한 실시양태에서, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 2개는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다. 한 실시양태에서, R2는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어, 히드록실 또는 알콕시이다.
한 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다. 한 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어, 히드록실 또는 알콕시이다.
한 실시양태에서, R4a는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -ORA4이고, 여기서 RA4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R4b는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-a의 화합물이다:
<화학식 I-a>
상기 식에서: R6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, C1-6 할로알킬, 할로겐, 시아노, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, 또는 S(=O)2RB6이고, 여기서 RA6은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고, RB6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-b의 화합물이다.
<화학식 I-b>
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-c1 또는 I-c2의 화합물이다.
<화학식 I-c1>
<화학식 I-c2>
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-c1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I-c1>
상기 식에서: 고리 A는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R3a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고; R4a는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -ORA4이고, 여기서 RA4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R4b는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R4a 및 R4b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리 (예를 들어, 3-6-원 고리 (예를 들어, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리)를 형성하고; R6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, C1-6 할로알킬, 할로겐, 시아노, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, 또는 S(=O)2RB6이고, 여기서 RA6은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고, RB6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시양태에서, A는 탄소 결합된 (예를 들어, 탄소 원자를 통해 연결된 A) 치환된 또는 비치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 6-원 아릴이다.
한 실시양태에서, A는 고리이고, A는 치환된 또는 비치환된 질소 함유 헤테로시클릴, 또는 질소 함유 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 질소를 통해 부착된다. 한 실시양태에서, A는 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴, 예를 들어, 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, A는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들어, 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 치환기는 본원에 기재된다.
한 실시양태에서, R1은 수소이다. 한 실시양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
한 실시양태에서, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 예를 들어, 한 실시양태에서, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 2개는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다. 한 실시양태에서, R2는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어, 히드록실 또는 알콕시이다.
한 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다. 한 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어, 히드록실 또는 알콕시이다.
한 실시양태에서, R4a는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -ORA4이고, 여기서 RA4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R4b는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
<화학식 II>
상기 식에서: 고리 E는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II-a1 또는 II-a2의 화합물이다.
<화학식 II-a1>
<화학식 II-a2>
한 실시양태에서, E는 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 고리이다.
한 실시양태에서, A는 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 고리이다.
한 실시양태에서, E는 하기로부터 선택된다:
.
한 실시양태에서, E는 하기로부터 선택된다:
.
한 실시양태에서, A는 하기이다:
.
한 실시양태에서, E는 적어도 2개의 질소 원자를 포함하는 고리이다. 한 실시양태에서, E는 적어도 2개의 질소 원자를 포함하는 고리이고, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-6 알킬이다. 한 실시양태에서, E는 적어도 2개의 질소 원자를 포함하는 고리이고, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, E는 적어도 3개의 질소 원자를 포함하는 고리이다. 한 실시양태에서, E는 4개의 질소 원자를 포함하는 고리이다.
한 실시양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-6 알킬이다.
한 실시양태에서, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, E는 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 고리이다.
한 실시양태에서, E는 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 인다졸, 벤조트리아졸, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피라진, 피라졸로피라진으로부터 선택된 고리이다.
한 실시양태에서, A는 6-원 헤테로시클릴 고리 (예를 들어, 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로시클릴 고리)이다.
한 실시양태에서, A는 5-6-원 헤테로시클릴 고리이고, n은 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, E는 모르폴린이고, n은 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R1은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-6 알킬이다.
한 실시양태에서, R2는 수소, -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸)이다.
한 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
한 실시양태에서, R4a는 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, R4b는 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, R4a는 수소이고, R4b는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐 (예를 들어, -F, -Br, -Cl), 시아노, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, 또는 S(=O)2RB6이고, 여기서 RA6은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-6 할로알킬 (예를 들어, -CF3)이고, RB6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, R6은 할로겐 (예를 들어, -F, -Br, -Cl) 또는 시아노이다. 한 실시양태에서, n은 1이고, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 한 실시양태에서, n은 1이고, R6은 C1-6 할로알킬, -ORA6, 또는 -C(=O)ORA6이고, 여기서 RA6은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-6 할로알킬 (예를 들어, -CF3)이다. 한 실시양태에서, n은 1이고, R6은 SRB6, -S(=O)RB6, 또는 S(=O)2RB6이고, 여기서 RB6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
한 실시양태에서, n은 2이고, R6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐 (예를 들어, -F, -Br, -Cl), 시아노, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6, 또는 S(=O)2RB6으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA6은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), C1-6 할로알킬 (예를 들어, -CF3)이고, RB6은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, n은 2이고, R6은 할로겐 (예를 들어, -F, -Br, -Cl)으로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, n은 2이고, R6 중 1개는 플루오린이다.
한 실시양태에서, n은 0이고, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-6 알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, R2, R3a, R4a 또는 R4b 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 II-a1의 화합물이고, E는 적어도 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 고리이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기이다:
.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진정 및/또는 마취를 유발하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 투여 2시간 내에 진정 및/또는 마취를 경험한다.
한 실시양태에서, 대상체는 투여 1시간 내에 진정 및/또는 마취를 경험한다.
한 실시양태에서, 대상체는 즉시 진정 및/또는 마취를 경험한다.
한 실시양태에서, 화합물은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물은 장기 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 화합물은 또 다른 치료제와 조합되어 투여된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 간질 또는 상태 또는 간질 지속상태를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 간질 지속상태는 경련성 간질 지속상태 (예를 들어, 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태) 또는 비-경련성 간질 지속상태 (예를 들어, 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태)이다.
한 측면에서, GABA 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 I의 화합물 중 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 GABA 기능과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명이다.
한 실시양태에서, 대상체는 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체이다. 한 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명이다. 한 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증 (예를 들어, 산후 우울증)이다. 한 실시양태에서, CNS-관련 장애는 진전 (예를 들어, 본태성 진전)이다. 한 실시양태에서, CNS-관련 장애는 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 폭식-섭식 장애, 악액질)이다.
한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 근육내로 투여된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 멸균 희석제를 포함하는 고체 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 사용 및 치료 방법, 예를 들어 예컨대 진정 및/또는 마취를 유발하기 위한 방법, CNS-관련 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 I의 스테로이드, 그의 하위-속 및 그의 제약상 허용되는 염은 총괄적으로 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예방 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 이러한 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 및 이명으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 장기 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.
다른 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되며, 구체적 관능기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
본원에 사용된 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다 (즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 존재하지 않고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과, 90중량% 초과, 91중량% 초과, 92중량% 초과, 93중량% 초과, 94중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과, 98.5중량% 초과, 99중량% 초과, 99.2중량% 초과, 99.5중량% 초과, 99.6중량% 초과, 99.7중량% 초과, 99.8중량% 초과 또는 99.9중량% 초과의 거울상이성질체를 포함한다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량에 기초한다.
본원에 제공된 조성물 중에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중의 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95중량% R-화합물 및 최대 약 5중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중의 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95중량% S-화합물 및 최대 약 5중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, 기타일 수 있다.
단수 표현은 그 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 예를 들어, "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
값의 범위가 열거되어 있는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 상세한 설명 및 본 발명의 의도하는 범주를 이해하는데 있어서 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬", 또한 본원에서 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상의 알킬 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 삼중 결합은 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐)에 있을 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐)에 있을 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 실시양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 시아노, 히드록시, C1-C8 알콕시, 및 아미노로부터 선택된 기 중 하나 이상으로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 하기를 포함한다:
상기 식에서 R56 및 R57 중 1개는 수소일 수 있고, R56 및 R57 중 적어도 1개는 각각 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, So알킬, SO2알킬, S아릴, So아릴, SO2아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 연결되어, 5 내지 8개의 원자로부터의 시클릭 고리 (포화 또는 불포화)이며, 임의로 기 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있다. R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
융합된 헤테로시클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 하기를 포함한다:
상기 식에서 각각의 W는 C(R66)2, NR66, O, 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카르보닐, NR66, O 및 S로부터 선택되고; R66은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 독립적으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 원자를 의미한다. 용어 "할라이드"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 원자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로 기는 플루오린 또는 염소이다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 기 또는 그의 조합으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 이상의 헤테로원자를 1개 또는 둘 다의 고리에 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있는 것인 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1종 이상의 아릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 것인 고리계를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유한 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기 화학식을 포함한다:
상기 식에서 각각의 Y는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예로서, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하고 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있는 것인 고리계, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있는 것인 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
헤테로시클릴 기의 특정한 예는 하기 예시된 예로 제시된다:
상기 식에서 각각의 W는 CR67, C(R67)2, NR67, O, 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 NR67, O, 및 S로부터 선택되고; R67은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10-원 헤테로아릴이다. 이들 헤테로시클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐 (예를 들어, 아미도), 아미노카르보닐아미노, 아미노술포닐, 술포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 치환 기는, 예를 들어 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는, 카르보닐 또는 티오카르보닐을 포함한다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하고, 여기서 R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (본원에 정의된 바와 같음)이다. "알카노일"은 R20이 수소가 아닌 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는 포르밀 (-CHO), 아세틸 (-C(=O)CH3), 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 (-C(=O)Ph), 벤질카르보닐 (-C(=O)CH2Ph), --C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -C(O)-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, R21은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실아미노"는 라디칼 -NR22C(O)R23을 지칭하고, 여기서 각 경우의 R22 및 R23은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (본원에 정의된 바와 같음)이거나, 또는 R22는 아미노 보호기이다. 예시적인 "아실아미노" 기는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카르보닐아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 예시적인 "아실아미노" 기는 -NR24C(O)-C1-C8 알킬, -NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -NR24C(O)-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)이고, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 각각의 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R25는 H, 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R26은 H, 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; 단 R25 및 R26 중 적어도 1개는 H가 아니다.
"아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R27을 지칭하고, 여기서 R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (본원에 정의된 바와 같음)이다. 대표적인 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 및 벤질카르보닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R28은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 기 -OR29를 지칭하고, 여기서 R29는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 추가의 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 실시양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 할로겐, 5-10원 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 "치환된 알콕시" 기는 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -O-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체로 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 특정한 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CH2OH, 및 -OCH2CH2Nme2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 화학식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭하고, 여기서 R38은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, R38 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R38은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, 또는 C3-C10 시클로알킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알케닐; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알키닐; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된 -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 또는 -(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴) (여기서, t는 0 내지 8의 정수임)로부터 선택되거나; 또는 R38 기 둘 다가 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시적인 "치환된 아미노" 기는 -NR39-C1-C8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR39-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -NR39-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4, 예를 들어 1 또는 2의 정수이고, 각각의 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체로 할로, 치환된 또는 비치환된 아미노, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체로 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위해 용어 '치환된 아미노'는 하기 정의되는 바와 같은 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노, 및 치환된 디알킬아미노 기를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기 둘 다를 포괄한다.
"아지도"는 라디칼 -N3을 지칭한다.
"카르바모일" 또는 "아미도"는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
"치환된 카르바모일" 또는 "치환된 아미도"는 라디칼 -C(O)N(R62)2를 지칭하며, 여기서 각각의 R62는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, R62 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R62는 H, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 단 적어도 1개의 R62는 H가 아니다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"은 라디칼 -CN을 지칭한다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"에테닐"은 치환된 또는 비치환된 -(C=C)-를 지칭한다. "에틸렌"은 치환된 또는 비치환된 -(C-C)-를 지칭한다. "에티닐"은 -(C≡C)-를 지칭한다.
"질소-함유 헤테로시클릴" 기는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정한 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 앞에 용어 "임의로"가 존재하든지 존재하지 않든지 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환시에 안정한 화합물, 예를 들어 전환, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 전환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물을 형성하는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티를 형성하는 수소 치환기 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -Osi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Raa는, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -Osi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Ree는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -Osi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는대로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14-원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 아미노 보호기이다 (또한 본원에서 질소 보호기로 지칭됨). 아미노 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14-원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 아미노 보호기는 관련 기술분야에서 잘 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 아미노 보호기는 포름아미드 및 아세트아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa),; 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), t-부틸 카르바메이트 (BOC), 및 벤질 카르바메이트 (Cbz)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa); p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 메탄술폰아미드 (Ms), 및 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질 (Bn), 트리이소프로필실릴 (TIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 (또한 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 보다 상세하게 기재된다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
다른 정의
본원에 사용된 용어 "조정"은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. "조정제" (예를 들어, 조정제 화합물)는 예를 들어 GABA 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제일 수 있다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국이 아닌 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 미국 약전 또는 다른 보편적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 특히, 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성된 염. 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대이온을 지칭한다. 이러한 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이다. 예를 들어 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.
"용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해, 용매 또는 물과 회합된 화합물의 형태 (또한 "수화물"로 지칭됨)를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화 또는 수화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 수화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 1개 이상의 비-방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어, 중수소 (2H 또는 D), 탄소-13 (13C), 질소-15 (15N) 등을 함유할 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기 원자는 존재하는 경우에, 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있도록 달라질 수 있고, 이러한 원자의 존재 및 배치는 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 방사성동위원소를 사용한 동위원소 변형체의 제조를 포함할 수 있고, 이 경우에 예를 들어 생성된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 또한, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O, 및 13N으로 치환되고, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하게 될 화합물이 제조될 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아닌 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형체가 본 발명이 범주 내에 포괄되도록 의도된다.
"입체이성질체": 또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 특성 및 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
"호변이성질체"는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위로 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2가지 구조는 π 전자 및 원자 (통상적으로 H)의 움직임을 통해 평형상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 또 다른 예는 산 또는 염기로의 처리에 의해 형성될 가능성이 있는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
투여를 고려하는 "대상체"는 인간 (즉 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 느리게 하는, 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있으면서 발생하는 조치를 고려하며 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 이전에 발생하는 조치를 고려한다 ("예방적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 예를 들어 CNS-관련 장애를 치료하기 위해, 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭하고, 마취 또는 진정을 유발하기에 충분하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은, 예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된, C21-치환된 신경활성 스테로이드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 대상체에서 마취 및/또는 진정의 유발을 위한 치료제로서 유용한 것으로 구상된다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 구상된다.
화합물
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서: 고리 A는 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R3a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고; R4a는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -ORA4이고, 여기서 RA4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R4b는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이거나; R4a 및 R4b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리 (예를 들어, 3-6-원 고리 (예를 들어, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리)를 형성하고; R7a는 수소 또는 할로겐이고; R7b는 수소이고; R5는 부재하거나 수소이고; 는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 여기서 중 하나가 이중 결합인 경우, 다른 는 단일 결합이고; 중 하나가 이중 결합인 경우, R5는 부재한다.
한 측면에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진정 및/또는 마취를 유발하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물의 제약 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 투여 2시간 내에 진정 및/또는 마취를 경험한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 투여 1시간 내에 진정 및/또는 마취를 경험한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 즉시 진정 및/또는 마취를 경험한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 장기 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 또 다른 치료제와 조합되어 투여된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 간질 또는 상태 또는 간질 지속상태를 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, GABA 기능과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물 중 하나의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 GABA 기능과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I, Ia, Ib, Ic-1, Ic-2, II, II-a1, 또는 II-a2의 화합물; 및 멸균 희석제를 포함하는 고체 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
제약 조성물
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 (또한 "활성 성분"으로 지칭됨) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예방 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여 (예를 들어, 비강 스프레이)를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
CNS-장애의 개시를 방지하는데 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 감독하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 상태의 가족력이 있거나 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 장기 투여될 수 있다 ("장기 투여"). 장기 투여는 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는, 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 지속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 장기 투여는 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하고자 한다.
본 발명의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위하여 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 몸 전체로 원하는 활성 성분의 전신 수준에 의존하며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하면서, 정맥에 직접 (예를 들어 IV 점적을 통하여) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들어 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 체내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 볼루스 투여로서 우선 투여한 후, 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로는 조성물은 정확한 투여량을 촉진하기 위하여 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰풀 또는 시린지 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제이며, 가공 보조제는 목적하는 투여 형태를 형성하는 것을 돕는다.
경구 투여의 경우, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 통상적으로 3회의 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본원에서 제공된 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량% 범위의 양으로 달성되는 것과 유사한 또는 이보다 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 20 mg/kg/시간 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 초과의 사전부하 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 5 g/일을 넘을 것으로 예상되지 않는다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁화 및 분산제, 착색제, 향미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 주사가능한 부형제에 기초한다. 상기와 같이, 이러한 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로 부차적 성분, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이며, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제제화된다. 연고로서 제제화될 때, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안으로, 활성 성분은 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림 중에 제제화될 수 있다. 이러한 경피 제제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 안정성의 경피 투과를 향상시키기 위하여 추가의 성분을 포함한다. 모든 상기 공지의 경피 제제 및 성분은 본원에 제공된 범주내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 다양체의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기-기재된 성분은 단지 예시일 뿐이다. 다른 물질뿐만 아니라, 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 열거되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 형성하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 주사, 예컨대 정맥내 (IV) 투여에 적합한 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는 목적하는 특정한 투여 형태, 예를 들어 주사에 적합하다면, 임의의 및 모든 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산액 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 보존제, 윤활제 등을 포함한다. 제약 조성물 작용제의 제제화 및/또는 제조에 대한 일반적 고찰은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 부형제는 물, 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 링거액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 추가로 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 흔한 시클로덱스트린은 치환된 또는 비치환된 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화 및 술포알킬에테르 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 결합된 당 모이어티 상에 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는, 각각 6, 7 및 8개의 α-1,4-연결된 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예를 들어 또한 캅티솔®로 공지된 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (물 중 10-50%)을 포함한다.
주사가능한 조성물은, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전-충전되고, 사전-계측된 앰플 또는 시린지를 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40중량%)이고, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.
본원에 제공된 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 또 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 조합 투여는 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에 대한 일반적 고찰은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
사용 및 치료 방법
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은, 예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된, C21-치환된 신경활성 스테로이드에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 대상체에서 마취 및/또는 진정의 유발을 위한 치료제로서 유용한 것으로 구상된다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체)에서 치료제로서 유용한 것으로 구상된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진정 및/또는 마취를 유발는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
앞선 연구 (예를 들어, 문헌 [Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)] 참조)는 특정 3α-히드록실화 스테로이드가 보고되어 있는 다른 것보다 GABA 수용체 복합체 (GRC)의 조정제로서 엄청나게 더 강력함을 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)] 참조). 마예브스카(Majewska) 등 및 해리슨(Harrison) 등은 3α-히드록실화-5-환원 스테로이드가 유일하게 훨씬 더 낮은 수준의 유효성을 가질 수 있음을 교시한다. 시험관내 및 생체내 실험 데이터는 현재 이들 스테로이드의 높은 효력이 스테로이드를 GRC를 통한 뇌 흥분성의 조절에서 치료상 유용하게 하는 것으로 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)] 참조).
다양한 합성 스테로이드는 또한 신경활성 스테로이드로서 제조되어 왔다. 예를 들어 스트레스, 불안, 불면, 발작 장애, 및 GRC-활성제로 치료가능한 기분 장애, 예컨대 우울증을 치료상 유익한 방식으로 치료하는데 유용한 신경활성 스테로이드 화합물을 개시하고 있는 미국 특허 5,232,917을 참조한다. 또한, 이들 스테로이드가 스트레스, 불안, 수면, 기분 장애 및 발작 장애에 대한 치료상 유익한 효과가 이전에 도출된 상호작용의 다른 공지된 부위와 구별되는 GRC 상의 특유한 부위에서 상호작용한다는 것이 이전에 입증되었다 (예를 들어, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 및 GABA) (예를 들어 문헌 [Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; 및 Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)] 참조). 이들 화합물은 그의 지속시간, 효력 및 경구 활성 (다른 투여 형태와 마찬가지로)에 있어서 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 일반적으로 GABA 기능을 조정하고, 이에 따라 대상체에서 CNS-관련 상태의 치료 및 예방을 위한 신경활성 스테로이드로서 작용하도록 설계된다. 본원에 사용된 조정은 GABA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물 및 제약 조성물은 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한 포유동물에서 CNS 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서 용도가 발견된다. 따라서, 및 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은 언급된 치료 방법, 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법을 위해 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 그의 범위 내에 포함하고, 그로 확장된다.
GABA-조정과 관련된 예시적인 CNS 상태는 수면 장애 [예를 들어, 불면증], 기분 장애 [예를 들어, 우울증, 기분저하 장애 (예를 들어, 경도 우울증), 양극성 장애 (예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (예를 들어, 강박 장애 (OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애 [예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애 [예를 들어, 간질 (예를 들어, 간질 지속상태 (SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애 [예를 들어, 주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매)], 운동 장애 [예를 들어, 헌팅톤병, 파킨슨병], 인격 장애 [예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) [예를 들어, 자폐증, 시냅스뇌질환 등의 자폐증의 단생 원인, 예를 들어 레트 증후군, 유약 X 증후군, 앵겔만 증후군], 통증 [예를 들어, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌 손상 (TBI), 혈관 질환 [예를 들어, 졸중, 허혈, 혈관 기형], 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 [예를 들어, 오피에이트, 코카인 및/또는 알콜 중독] 및 이명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함하나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸린 것으로 의심되거나 걸린 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 발작 활성의 완화 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작 활성을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 불면증의 경감 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 불면증을 경감 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지하는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.
또 다른 측면에서, PMS 또는 PND의 완화 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PMS 또는 PND를 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 기분 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 기분 장애는 우울증이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유발하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의한, 인지 증진 또는 기억 장애 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여, 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 장기 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
신경변성 질환 및 장애
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 신경변성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적 상실 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상을 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우를 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군 (MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발 또는 의약-유발된 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발된 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발된 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발된 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 포함한 운동 장애 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발된 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증 (복합 틱, 단순 틱, 및 증후성 틱과 같은 틱 포함), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 국소 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전, 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 국소 이상긴장증, 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의한 유발)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 또한 신경변성 장애의 뉴런 기능 특성의 상실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
기분 장애
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 기분 장애의 치료에 사용될 수 있다.
임상 우울증은 또한 주요 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 및 재발성 우울증으로 공지되어 있고, 낮은 자존감 및 일상적인 즐거운 활동에의 흥미 또는 기쁨의 상실이 수반된 만연하고 지속적인 저조한 기분을 특징으로 하는 정신 장애이다. 임상 우울증을 갖는 일부 사람은 불면, 체중 감소, 및 일반적으로 흥분되고 과민한 느낌을 갖는다. 임상 우울증은 개체가 느끼고, 생각하고, 행동하는 방식에 영향을 미치고, 다양한 감정적 및 신체적 문제를 초래할 수 있다. 임상 우울증을 갖는 개체는 일상 생활을 하는데 어려움이 있을 수 있고, 개체가 삶이 더 이상 살 가치가 없는 것으로 느낄 수 있다.
산후 우울증 (PND)은 또한 출산후 우울증 (PPD)으로 지칭되고, 여성이 출산 후에 걸리는 일종의 임상 우울증을 지칭한다. 증상은 슬픔, 피로, 수면 및 식사 습관의 변화, 감소된 성욕, 우는 삽화, 불안 및 과민성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PND는 치료-저항성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료-저항성 우울증)이다. 일부 실시양태에서, PND는 불응성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 우울증)이다.
비정형 우울증 (AD)은 기분 반응성 (예를 들어, 역설적 무쾌감증) 및 확실성, 유의한 체중 증가 또는 식욕 증가를 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자는 또한 과도한 수면 또는 졸림 (과다수면), 사지가 무거운 감각, 및 지각된 대인관계 거부에 대한 과민성의 결과로서의 사회적 감손을 가질 수 있다.
멜랑콜리성 우울증은 거의 또는 모든 활동에서의 기쁨의 상실 (무쾌감증), 즐거운 자극에 대한 반응 실패, 슬픔 또는 상실감보다 더 심한 우울한 기분, 과도한 체중 감소, 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.
정신병적 주요 우울증 (PMD) 또는 정신병적 우울증은 개체가 망상 및 환각과 같은 정신병 증상을 경험하는, 특히 멜랑콜리성 특성을 갖는, 주요 우울 삽화를 지칭한다.
긴장성 우울증은 운동 행동 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 묵음 및 혼미상태가 될 수 있고, 고정되거나 또는 목적없는 또는 기이한 움직임을 나타낸다.
계절성 정동 장애 (SAD)는 개체가 가을 또는 겨울에 오는 계절성 패턴의 우울 삽화를 갖는 일종의 계절성 우울증을 지칭한다.
기분저하증은 동일한 신체적 및 인지적 문제가 확실한 단극성 우울증과 관련된 상태를 지칭한다. 이들은 중증이 아니고, 보다 오래 (예를 들어, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.
이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증이 주기적으로 끼어드는 매우 우울한 기분 (기분저하증)을 지칭한다.
우울성 인격 장애 (DPD)는 우울 양상을 갖는 인격 장애를 지칭한다.
재발성 단기 우울증 (RBD)은 개체가 개월당 약 1회 우울 삽화를 갖고, 각각의 삽화는 2주 이하 및 전형적으로 2-3일 미만 지속되는 것인 상태를 지칭한다.
경도 우울 장애 또는 경도 우울증은 적어도 2가지 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.
양극성 장애 또는 조울 장애은 감정의 고조 (조증 또는 경조증) 및 저조 (우울증)를 포함하는 극단적인 기분 동요를 유발한다. 조증 기간 동안 개체는 비정상적으로 행복하거나, 활기차거나, 또는 과민한 느낌을 갖거나 이러한 행동을 할 수 있다. 이들은 종종 결과를 거의 고려하지 않고 의사 결정을 제대로 하지 못하게 된다. 수면에 대한 필요가 통상적으로 감소한다. 우울증 기간 동안 울고, 다른 사람과 눈은 잘 맞추지 못하고, 삶에 대한 부정적 견해를 가질 수 있다. 이러한 장애를 갖는 사람에서의 자살 위험은 지난 20년 동안 6%보다 훨씬 더 많이 높고, 자해는 30-40%에서 발생한다. 다른 정신 건강 문제, 예컨대 불안 장애 및 물질 남용 장애는 통상적으로 양극성 장애와 연관된다.
만성 의학적 상태에 의해 유발된 우울증은 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스와 같은 만성 의학적 상태에 의해 유발된 우울증을 지칭한다.
치료-저항성 우울증은 개체가 우울증을 위한 치료를 받았으나, 증상이 개선되지 않는 상태를 지칭한다. 예를 들어, 항우울제 또는 심리 상담 (심리치료)은 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서 우울증 증상을 경감시키지 않는다. 일부 경우에, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체는 증상이 개선되나, 다시 원상태로 돌아온다. 불응성 우울증은 트리시클릭 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 불안완화제 약물을 포함한 표준 약리학적 치료 뿐만 아니라 비-약리학적 치료 (예를 들어, 심리치료, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)에 저항성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
자살경향성, 자살 관념, 자살 행동은 개체가 자살하고자 하는 경향을 지칭한다. 자살 관념은 자살에 대한 생각 또는 자살에 대한 비정상인 집착에 관한 것이다. 자살 관념의 범위는 광범위한데, 예를 들어 잠깐의 생각에서 광범위한 생각, 상세한 계획, 역할 수행, 불완전한 시도이다. 증상은 자살에 대해 말하기, 자살을 위한 수단을 구하기, 사회적 접촉 회피하기, 죽음에 대해 집착하기, 상황에 대해 구속되거나 절망감 느끼기, 알콜 또는 약물 사용의 증가, 위험하거나 자기-파괴적인 것을 행하기, 사람들에게 다시 보지 않을 것처럼 작별 인사하기를 포함한다.
월경전 불쾌 장애 (PMDD)는 월경전 증후군 (PMS)의 심각한, 때로는 무력한 확장을 지칭한다. PMDD는 전형적으로 여성의 주기가 시작하기 7 내지 10일 전에 시작하여 여성의 주기의 처음 며칠 동안 계속되는 증상을 동반한 극단적인 기분 변화를 유발한다. 증상은 슬픔 또는 절망, 불안 또는 긴장, 극단적인 우울증, 및 현저한 과민성 또는 분노를 포함한다.
우울증의 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 느낌, 무력감, 절망, 비관, 무가치함, 낮은 활력, 불안함, 과민성, 피로, 즐거운 활동 또는 취미에 대한 흥미 상실, 긍정적 생각 또는 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 저하, 불면증, 자해, 자살 사고, 및 자살 시도를 포함한다. 증상의 존재, 중증도, 빈도, 및 지속시간은 사례별로 달라질 수 있다. 우울증의 증상, 및 그의 완화는 의사 또는 심리학자에 의해 (예를 들어, 정신 상태 검사)에 의해 확인될 수 있다.
불안 장애
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 불안 장애의 치료에 사용될 수 있다.
불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현재의 정신과 진단 기준은 폭넓은 다양한 불안 장애를 인지한다.
범불안 장애는 어느 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓고 있는 환자는 비-특이적 지속적 공포 및 걱정을 경험하고, 일상적인 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 불안 장애이다.
공황 장애에서, 사람은 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로부터 고통받고, 이는 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 나타난다. 갑자기 발생하고 10분 미만 내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있지만; 구체적인 원인은 항상 분명하지 않다. 반복되는 갑작스러운 공황 발작 뿐만 아니라, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성 결과: 발작의 잠재적 연관에 대한 걱정, 미래 발작에 대한 지속적인 두려움 또는 발작과 관련된 행동에서의 유의한 변화를 갖는 것을 요구한다. 따라서, 공황 장애를 앓는 환자는 특정 공황 삽화를 훨씬 벗어난 증상을 경험한다. 종종, 심박동에서의 정상 변화가 공황 환자에 의해 인지되며, 이는 환자가 그의 심장에 어떤 문제가 있거나 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것으로 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능의 높아진 각성상태 (과다각성)이 공황 발작 동안 발생하고, 임의의 지각된 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병 (즉, 극심한 심기증)으로 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 일종의 불안 장애이다. OCD 사고 패턴은, 이것이 실제로 존재하지 않는 원인적 관계에서의 믿음을 수반하는 한, 미신에 비유될 수 있다. 종종 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 그리고 다수의 경우에서 강박행위는 전적으로 설명할 수 없으며, 간단하게 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성하려는 욕구이다. 소수의 경우에서, OCD 환자는 어떠한 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수 있고; 매우 더 소수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.
불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함하는 것인 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물부터 장소 내지 체액까지의 어느 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 마주하는 것으로부터 괴로운 결과를 예측한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생한 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적 상황, 예컨대 싸움, 강간, 인질극 또는 심지어 중대 사고로부터 발생할 수 있다. 이는 또한 심한 스트레스원에 대한 장기간 (장기) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어 개별 전투는 견뎌내지만 연속 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 공통 증상은 플래쉬백, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.
섭식 장애
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있다. 섭식 장애는 섭식 행동 및 체중 조절에서의 장애를 특색으로 하고, 광범위한 유해한 심리적, 신체적 및 사회적 결과와 연관된다. 섭식 장애를 갖는 개체는 단지 보다 적거나 또는 보다 많은 양의 음식을 섭식하는 것에서 시작할 수 있으나, 일부 지점에서 보다 적게 또는 보다 많이 섭식하고자 하는 충동을 점점 제어할 수 없게 된다. 섭식 장애는 체중 또는 외양에 대한 심각한 괴로움 또는 우려, 또는 체중 또는 음식 섭취를 관리하기 위한 극심한 노력을 특징으로 할 수 있다. 섭식 장애는 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 폭식-섭식 장애, 악액질 및 그의 변종을 포함한다.
신경성 식욕부진을 갖는 개체는 전형적으로 자신을 과체중으로 보며, 심지어는 저체중인 경우에도 그러하다. 신경성 식욕부진을 갖는 개체는 섭식, 음식 및 체중 조절에 집착하게 될 수 있다. 신경성 식욕부진을 갖는 개체는 전형적으로 반복적으로 스스로 체중을 재고, 주의깊게 음식을 나누며, 매우 적은 양의 단지 특정 음식만을 섭식한다. 신경성 식욕부진을 갖는 개체는 폭식에 이어 극심한 식이요법, 과도한 운동, 자기 유도 구토, 또는 완하제, 이뇨제 또는 관장제의 오용에 사로잡힐 수 있다. 증상은 극단적인 저체중, 심각한 음식 제한, 끊임없는 체중감소 욕구 및 정상적인 또는 건강한 체중 유지에 대한 거부감, 체중 증가에 대한 강한 두려움, 체중 및 외양의 자각에 의해 심각하게 영향을 받는 왜곡된 신체상 및 자존감, 또는 저체중의 심각성에 대한 거부, 청소년 및 여성 사이의 월경 결손을 포함한다. 다른 증상은 골다공증, 잘 손상되는 모발 및 손발톱, 건조 및 황색 피부, 신체 전반에서의 가는 모발의 성장, 경미한 빈혈, 근육 소모, 및 약화, 심각한 변비, 저혈압 또는 호흡 및 심박수 저하, 심장의 구조 및 기능에 대한 손상, 뇌 손상, 다중-기관 부전, 내부 체온 강하, 기면, 부진, 및 불임을 포함한다.
신경성 폭식증을 갖는 개체는 비정상적으로 많은 양의 음식을 섭식하는 반복적이고 빈번한 삽화를 가지며, 이러한 삽화를 제어하는데 어려움을 느낀다. 이 폭식 섭식은 과식을 보상하는 행동, 예컨대 강제적 구토, 완하제 또는 이뇨제의 과도한 사용, 금식, 과도한 운동, 또는 이들 행동의 조합으로 이어진다.
신경성 식욕부진과는 달리, 신경성 폭식증을 갖는 사람은 통상적으로 건강한 또는 정상적인 것으로 간주되는 체중을 유지하며, 일부가 약간 과체중이다. 그러나 신경성 식욕부진을 갖는 사람과 같이, 이들은 전형적으로 체중 증가를 두려워하고, 필사적으로 체중을 감소시키고자 하고, 그의 신체 크기 및 형상에 불만을 갖는다. 통상적으로, 폭식 행동은 종종 혐오감 또는 수치심을 수반하기 때문에 몰래 행해진다. 폭식 섭식 및 하제사용 순환은 1주에 수회에서 1일에 다수회까지 어디에서든 일어날 수 있다. 다른 증상은 만성 염증 및 인후통, 목 및 턱 부분의 팽윤된 타액선, 손상된 치아 에나멜, 및 위산에 대한 노출의 결과로 점점 더 민감해지고 부식되는 치아, 위산 역류 장애 및 다른 위장 문제, 완하제 오용으로 인한 장 디스트레스 및 자극, 체액의 하제사용으로 인한 심각한 탈수, 전해질 불균형 (심장 발작 또는 졸중으로 이어질 수 있음)을 포함한다.
폭식-섭식 장애를 갖는 개체는 그의 섭식에 대한 제어를 상실한다. 신경성 폭식증과는 달리, 폭식 섭십의 기간은 하제사용, 과도한 운동 또는 금식과 같은 보상 행동으로 이어지지 않는다. 폭식-섭식 장애를 갖는 개체는 종종 과체중 또는 비만이다. 폭식-섭식 장애를 갖는 비만 개체는 심혈관 질환 및 고혈압이 발생할 위험이 더 높다. 이들은 또한 그의 폭식 섭식에 대한 죄책감, 수치심 및 괴로움을 경험하고, 이는 보다 많은 폭식 섭식으로 이어질 수 있다.
악액질은 또한 "소모성 장애"로 공지되어 있으며, 많은 암 환자가 경험하는 섭식-관련 문제이다. 악액질을 갖는 개체는 정상적인 섭식을 계속할 수 있으나, 그의 신체가 섭취하는 비타민 및 영양소를 사용하기를 거부할 수 있거나 또는 식욕을 상실하고 섭식을 중단할 것이다. 개체가 식욕 상실 및 섭식 중단을 경험하는 경우에, 이들은 신경성 식욕부진이 발생한 것으로 간주될 수 있다.
간질
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 간질, 간질 지속상태 또는 발작 (예를 들어, 그의 전체 내용이 본원에 포함된 WO2013/112605 및 WO/2014/031792에 기재된 바와 같음)의 치료에 사용될 수 있다.
간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어 소아기 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아기의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
간질 지속상태 (SE)
간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질 지속상태 발작의 존재를 특징으로 하고, 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 조기 간질 지속상태는 1차 요법에 의해 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 하고, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 하고, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초 불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법, 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제에 의한 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속상태 발작을 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어 국소 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한 발작의 개시 전에 CNS 장애, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.
발작
발작은 뇌에서 비정상적 전기 활성의 삽화 후 발생하는 행동에서의 신체적 소견 또는 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환가능하게 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격하고 제어불가능하게 떨리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.
행동 및 뇌 활성의 유형에 의존하여, 발작은 전신성 및 부분 (또한 국소성 또는 초점성으로 지칭함)인 2종의 넓은 카테고리로 나뉜다. 발작의 유형을 분류하는 것은 의사가 환자가 간질을 갖는지 그렇지 않은지를 진단하는데 도움을 제공하였다.
전신 발작은 전체 뇌 전반으로부터의 전기 임펄스에 의해 발생하는 반면, 부분 발작은 뇌의 상대적으로 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 (적어도 초기에) 발생한다. 발작을 생성하는 뇌의 부분은 때때로 진원지로 불린다.
6가지 유형의 전신 발작이 존재한다. 가장 흔하며, 심각하여 가장 널리 공지된 것은 대발작으로 지칭되는 전신성 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어 30 내지 60초 동안 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 불림)이 일어나고, 이어서 30 내지 60초 동안 격렬한 떨림 ("간대" 기)이 일어난 후, 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 손상 및 사고, 예컨대 교설벽 및 요실금이 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 거의 없거나 전혀 없는 단기 의식 상실 (단지 수초)을 유발한다. 대부분 종종 소아인 환자는, 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이러한 발작은 갑작스럽게 시작되어 끝나고, 하루에 수회 일어날 수 있다. 환자는 그들이 "시간 낭비"를 인식할 수 있는 것을 제외하고는, 발작하는 것에 대해 통상적으로 인식하지 않는다.
근간대성 발작은 통상적으로 신체 양측에서의 산발적 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 짧은 전기 쇼크로서 설명한다. 격렬한 경우에, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 본의아니게 던지게 할 수 있다.
간대성 발작은 동시에 신체 양측을 수반하는 반복적이고 주기적인 떨림이다.
긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다.
무긴장성 발작은 특히 팔 및 다리에서 근긴장도의 급작스럽고 전반적인 상실로 이루어지고, 종종 넘어짐을 야기한다.
본원에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들어 불응성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질 지속상태 발작; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 대량 양측성 근간대성경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다.
진전
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 본원에 기재된 장애, 예컨대 진전의 치료에 사용될 수 있다.
진전은 하나 이상의 신체 부위 (예를 들어, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대, 몸통, 다리)의 진동 또는 경련을 수반할 수 있는, 비자발적이고, 때로는 리듬있는 근육 수축 및 이완이다.
소뇌 진전 또는 의도 진전은 의도적인 움직임 후에 발생하는 사지의 느리고 광범위한 진전이다. 소뇌 진전은, 예를 들어 종양, 졸중, 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 유전성 퇴행성 장애)으로부터 발생하는 소뇌의 병변 또는 그의 손상에 의해 유발된다.
이상긴장성 진전은 이상긴장증에 의해 영향을 받는 개체에서 발생하며, 지속적인 불수의근 수축이 경련 및 반복적 움직임 및/또는 고통스러운 비정상적 자세 또는 위치를 유발하는 운동 장애이다. 이상긴장성 진전은 신체의 임의의 근육에 영향을 미칠 수 있다. 이상긴장성 진전은 불규칙적으로 발생하며 종종 완전한 휴식으로 완화될 수 있다.
본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 진전의 가장 흔한 유형이다. 본태성 진전은 경미하고 일부에서 무진행일 수 있으며, 신체의 한쪽 측면에서 시작하여 3년 이내에 느리게 진행될 수 있으나 양쪽 측면에 영향을 미치지는 않는다. 손이 가장 자주 영향을 받지만, 머리, 음성, 혀, 다리, 및 몸통이 또한 관련될 수 있다. 진전 빈도는 사람의 연령에 따라 감소할 수 있으나, 중증도는 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 열, 신체적 탈진, 또는 낮은 혈당은 진전을 유발하고/거나 그의 중증도를 증가시킬 수 있다.
기립성 진전은 기립 직후에 다리 및 몸통에서 발생하는 빠른 (예를 들어, 12 Hz 초과) 리듬있는 근육 수축을 특징으로 한다. 경련은 넓적다리 및 다리에서 느껴지고, 환자는 한 자리에서 기립해 있어야 할 때 제어불가능하게 흔들릴 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전을 갖는 환자에서 발생할 수 있다.
파킨슨병 진전은 운동을 제어하는 뇌 내의 구조의 손상에 의해 유발된다. 파킨슨병 진전은 종종 파킨슨병의 전조이며, 전형적으로 턱, 입술, 다리 및 몸통에 또한 영향을 미칠 수 있는 손의 "필-롤링" 행동으로 나타난다. 파킨슨병 진전의 개시는 전형적으로 60세 이후에 시작된다. 움직임은 신체의 한쪽 사지 또는 한쪽 측면에서 시작되고, 다른 측면을 포함하도록 진행될 수 있다.
생리학적 진전은 정상 개체에서 발생할 수 있고, 임상 유의성을 갖지 않을 수 있다. 이는 모든 수의근 군에서 나타날 수 있다. 생리학적 진전은 특정 약물, 알콜 금단증상, 또는 과다활성 갑상선 및 저혈당증을 포함한 의학적 상태에 의해 유발될 수 있다. 진전은 통상적으로 약 10 Hz의 진동수를 갖는다.
심인성 진전 또는 히스테리성 진전은 휴식시에 또는 자세를 취하는 동안 또는 운동 움직임 동안 발생할 수 있다. 심인성 진전을 갖는 환자는 전환 장애 또는 또 다른 정신 질환을 가질 수 있다.
적색핵 진전은 휴식시, 자세를 취할 때, 및 의도시에 존재할 수 있는 거칠고 느린 진전을 특징으로 한다. 진전은 중뇌에서 적색 핵에 영향을 미치는 상태, 통상적인 비정상적 졸중과 연관된다.
마취 / 진정
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법에, 예를 들어 마취 또는 진정을 유발하기 위해 사용될 수 있다. 마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 효과의 조합을 제공하는 단일 약물로부터 수득될 수 있거나, 또는 때때로 매우 특이적 결과의 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.
진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민 또는 초조의 감소이다.
진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은 약물-유발된 상태로, 그 동안 환자는 언어적 명령에 대해 정상적으로 응답한다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 통상적으로 환자의 기도를 유지하기 위해 어떠한 개입도 필요하지 않다. 자발 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
깊은 진정/무통각은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립 환기 기능은 손상될 수 있으며, 환자는 환자의 기도를 유지하기 위해 보조를 필요로 할 수 있다. 자발 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.
전신 마취는 약물-유발된 의식 상실로, 그 동안 환자는 통증성 자극에 대해서 조차도 각성할 수 없다. 독립 환기 기능을 유지하는 능력은 종종 손상되며, 환자의 기도를 유지하기 위하여 종종 보조가 요구된다. 양압 환기는 억압된 자발 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유발된 저하로 인하여 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
집중 치료실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서 및 환자의 질병 과정 중의 개체에 따라 변경될 수 있는 광범위한 증상 조절을 포함한다. 중환자 관리에서 과도한 진정은 종종 신경근육 차단제에 의해, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.
일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유발 및 유지된다. 장기 진정제는 장기 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.
의식하 진정으로도 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 절차를 견디게 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수 표현은, 달리 반대로 나타내거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1종 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나의, 하나 초과의, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은, 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 열거된 청구범위 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위에 종속항인 임의의 청구범위는 동일한 기반의 청구범위에 종속항인 임의의 다른 청구범위에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순성의 목적상, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 제공된 경우에, 종점이 포함된다. 추가적으로, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
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관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 기재에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에서 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
물질 및 방법
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매와 함께 변경될 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하게 되는 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 작용기에 적합한 보호기뿐 아니라, 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지의 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않는다). 하기 반응식은 본원에 나열된 대표적인 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 제조에 대한 상세한 내용과 함께 제시된다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성의 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기에 이용가능한 예시적인 키랄 칼럼은 키랄팩® AD-10, 키랄셀® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 할당된 입체화학 (예를 들어, 스테로이드의 C21 위치에의 "R" 또는 "S"의 할당)은 시험적으로 (예를 들어, 무작위로) 할당될 수 있다. 예를 들어, C21 위치가 "S" 배위인 경우에 C21 위치는 "R" 배위로 이끌어질 수 있다.
본원에 보고된 1H-NMR (예를 들어, 중간체에 대한 것)은 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물의 전체 NMR 스펙트럼의 부분적 대표일 수 있다. 예를 들어, 보고된 1H NMR은 약 1 내지 약 2.5 ppm의 δ (ppm) 사이의 영역을 제외할 수 있다.
정제용 HPLC를 위한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 워터스 알브리지 prep 10 μm C18, 19*250 mm. 이동상: 아세토니트릴, 물 (NH4HCO3) (30 L 물, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). 유량: 25 mL/min
분석용 HPLC를 위한 예시적인 일반적 방법: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: 아세토니트릴 구배: 5%-95% B: 1.6 또는 2 min 유량: 1.8 또는 2 mL/min; 칼럼: 엑스브리지 C18, 4.6*50mm, 3.5 μm, 45℃.
합성 방법
실시예 1. 1의 합성.
아세토니트릴 (3.5 mL) 중 A1 (170 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (340 mg, 2.4 mmol) 및 모르폴린 (340 mg, 3.9 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 페트롤 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 - 1:2)에 의해 정제하여 1 (94.1 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.02-3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.48-3.30 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 5H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.73-1.48 (m, 6H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.99-0.88 (m, 4H), 0.80-0.68 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).
실시예 2. 2 및 3의 합성.
아세토니트릴 (5 mL) 중 A1 (260 mg, 0.61 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (500 mg, 3.6 mmol) 및 1,2,3-트리아졸 (500 mg, 7.2 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 첨가하고, 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 2 (38.1 mg, 15%) 및 3 (71.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.19 (m, 11H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (3): (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.32-5.09 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 5H), 1.56-1.20 (m, 11H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
실시예 3. 4 및 5의 합성.
단계 1. A3의 합성. THF (40 mL) 중 Ph3PCH2CH2Br (60.41 g, 163.16 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 t-BuOK (18.31 g, 163.16 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (40 mL) 중 A2 (10 g, 32.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. TLC (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (60 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =1/10)에 의해 정제하여 A3 (6.8g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A3): (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 8H), 1.57-1.42 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.11-1.06 (m, 4H), 1.06-1.04 (m, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H)， 0.89-0.81 (m, 1H).
단계 2. A4의 합성. DMF (35 mL) 중 A3 (4.2 g, 13.19 mmol) 및 1H-이미다졸 (1.80 g, 26.37 mmol)의 용액에 TBSCl (3.98 g, 26.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물에 염수 (35 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/100)에 의해 정제하여 A4 (5.2 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A4) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.03 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 7H), 1.43-1.11 (m, 6H), 1.11-1.04 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 12H), 0.2 (s, 6H).
단계 3. A5의 합성. THF (50 mL) 중 NaH (4.81 g, 120.16 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL) 중 화합물 A4 (5.2 g, 12.02 mmol)의 용액을 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MeI (17.06 g, 120.16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. TLC (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/200)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (35 mL *3)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/2)에 의해 정제하여 A5 (4.7 g, 87.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A5) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.02 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 4H), 1.51-1.33 (m, 5H), 1.22-1.08 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 11H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.2 (s, 6H).
단계 4. A6의 합성. THF 중 9-BBN (210 mL, 0.5 M)의 용액에 THF (30 mL) 중 A5 (4.7 g, 10.52 mmol)의 용액을 교반하면서 빙조에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 수성 10% NaOH (24 mL)를 적가하고, 이어서 수성 30% H2O2 (12 mL)를 적가하고, 생성된 용액을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100*3 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/50)에 의해 정제하여 A6 (2.5 g, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A6) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.34 -2.27 (m, 1H),0.96-0.92 (m, 4H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.2 (m, 6H).
단계 5. A7의 합성. 디클로로메탄 (20 mL) 중 A6 (2.5 g, 5.38 mmol)의 용액에 데스-마틴 (1.28 g, 3.01 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (25 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na2S2O3 (25 mL*4), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 A7 (2.7 g)의 조 물질을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (A7) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.93 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54-2.36 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.96-1.31 (m, 20H), 1.30-1.06 (m, 8H), 1.02-0.91 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 10H), 0.83-0.72 (m, 5H), 0.2 (m, 6H).
단계 6. A8의 합성. 디클로로메탄 (30 mL) 중 A7 (2.7 g, 5.83 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.09 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 Na2HCO3 (25 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (20 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (45 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3)에 의해 정제하여 A8 (0.8 g, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A8) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.02 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 8H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
단계 7. A9의 합성. MeOH (20 mL) 중 A8 (0.7 g, 2.01 mmol)의 용액에 수성 HBr (5 방울, 물 중 40%)을 첨가하였다. 이어서 Br2 (353.07 mg, 2.21 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (20 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 A9 (1.0 g)의 조 물질을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (A9) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 7H), 1.67-1.48 (m, 10H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.77-0.86 (m, 4H).
단계 8. 4 및 5의 합성. THF (15 mL) 중 1,2,3-트리아졸 (824.10 mg, 11.93 mmol)의 용액에 LiHMDS (11.93 mL, 11.93 mmol, THF 중 1 M)를 빙조에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (5 mL) 중 A9 (850 mg, 1.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL*4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3)에 의해 정제하여 4 (77.5 mg, 9.4%) 및 5 (57.4 mg, 7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (4) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 5.28-5.26 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.41-1.07 (m, 8H), 1.04-0.93 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 5H).
1H NMR (5) : (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 3H), 7.69 (s, 3H), 5.38-5.27 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.19-5.11 (d, J=18Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 7H).
실시예 4. 6 및 7의 합성.
단계 1. A11의 합성. THF (90 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (3.24 g, 28.7 mmol)를 THF (20 mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.66 g, 28.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온 (15℃)으로 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (20 mL) 중 화합물 A10 (2.5 g, 7.18 mmol)의 용액을 상기 현탁액에 0℃에서 서서히 도입하였다. 용액을 추가의 10-20분 동안 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온되도록 하였다. 약 2시간 동안 계속 교반하였다. TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (100 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 =6:1로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 A11 (2.06 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (A11): (400MHz, CDCl3) δ 5.32-5.18 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).
단계 2. A12의 합성. DMF (20 mL) 중 화합물 A11 (2 g, 5.5 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.12 g, 16.5 mmol) 및 TBSCl (1.65 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 이어서 용액을 30℃로 가열하고, 이 온도를 16시간 동안 유지하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 염수 및 EtOAc를 용액에 첨가하고, 분리하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL*3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 A12 (2.88 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (A12): (400MHz, CDCl3) δ 5.18-5.16 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 3H), 1.31-1.10 (m, 8H), 0.89-0.86 (m, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.03 (s, 6H).
단계 3. A13의 합성. THF 중 BH3의 용액 (20 mmol, 20 mL, THF 중 1M)을 THF (20 mL) 중 A12 (1 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 이어서 포화 포화 NaHCO3 용액을 서서히 첨가한 후에, H2O2 (30%, 40 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc (30 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트=8:1로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 A13 (800 mg, 77%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (A13): (400MHz, CDCl3) δ 4.34-4.26 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3..73-3.64 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 7H), 1.19-1.10 (m, 9H), 1.10-0.94 (m, 3H), 0.86 (s, 12H), 0.78-0.73 (m, 1H), 0.03 (s, 6H).
단계 4. A14의 합성. CH2Cl2 (25 mL) 중 A13 (600 mg, 1.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (1.55 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 Na2SO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켜 조 A14 (690 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (A14) (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.80 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.40-1.05 (m, 13H), 0.95-0.84 (m, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
단계 5. A15의 합성. DCM (10 mL) 중 A14 (600 mg, 1.20 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이어서 염수를 용액에 첨가하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF로 용해시켰다. 이어서 수성 LiOH 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 A15 (480 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (A15) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 8H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 9H), 1.25-1.14 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
단계 6. A16의 합성. MeOH (10 mL) 중 A15 (430 mg, 1.14 mmol)의 용액에 MeOH (1 mL) 중 HBr (0.08 mL) 및 Br2 (0.16 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (50 mL*2)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 A16 (510 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (A16) (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 7H), 1.41-1.24 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 8H), 0.63 (s, 3H).
단계 7. 6 및 7의 합성. 충분히 건조시킨 플라스크에 1,2,3-트리아졸 (450 mg, 6.74 mmol), K2CO3 (468 mg, 3.36 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 33℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 DMF (5 mL) 중 A16 (510 mg, 1.12 mmol)의 용액을 상기 현탁액에 첨가하고, 이를 33℃에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용액을 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC에 의해 정제하여 6 (55 mg, 9.9%)을 무색 고체로서 및 7 (67 mg, 12.1%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR（6）(400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 2H), 5.21-5.20 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.43-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR（7）(400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 7H), 1.46-1.25 (m, 7H), 1.24-1.13 (m, 7H), 0.68 (s, 3H).
실시예 5. 8 및 9의 합성.
단계 1. A18의 합성. THF (100 mL) 중 A17 (20.0 g, 49.2 mmol)의 용액에 KOH (8.28 g, 147.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물에 H2O (50 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc (80 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 A18 (17g, 95%)의 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. A19의 합성. CH3CN (1.5 L) 중 A18 (17 g, 46.64 mmol)의 용액에 TMSI (18.67 g, 93.28 mmol)를 빙조에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응물을 Na2S2O3 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (45 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =1/3)에 의해 정제하여 A19 (5.5g, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR（A19）: (400 MHz, CDCl3) δ 4.74-4.61 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.35-3.31 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 3H), 2.38-2.13 (m, 8H), 1.15 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
단계 3. A20의 합성. CH2Cl2 (70 mL) 중 A19 (2.4 g, 6.89 mmol) 및 Et3N (2.09 mg, 20.66 mmol)의 용액에 MsCl (11.05 g, 96.42 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물에 빙수 (35 mL)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 (35 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 A20 (1.6 g, 54%)의 조 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. A21 및 A22의 합성. DMF (25 mL) 중 A20 (1.4 g, 3.28 mmol) 및 2H-1,2,3-트리아졸 (1.13 g, 16.41 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.27 g, 16.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물에 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 EtOAc (25 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르=2/1 - 1/2)에 의해 정제하여 A21 (460 mg) 및 A22 (480 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5-1. 8의 합성. THF (15 mL) 중 A21 (360 mg, 901.07 μmol)의 용액에 K-셀렉트리드 (1.08 mL, 1M)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 H2O2 (0.1 mL, 30%)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (15 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 Na2S2O4　 (15 mL*2) 및 염수 (15 mL*1)로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 정제하고, SFC에 의해 추가로 정제하여 8 (60.6 mg, 16.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (8): (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.62 (m, 2H), 5.32-5.18 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.42-1.09 (m, 7H), 1.11-1.05 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94-0.82 (m, 1H).
단계 5-2. 9의 합성. THF (15 mL) 중 A22 (380 mg, 951.13 μmol)의 용액에 K-셀렉트리드 (1.14 mL, 1M)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (DCM/MeOH=20/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 H2O2 (0.1 mL, 30%)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (15 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 Na2S2O4　 (15 mL*2) 및 염수 (15 mL*1)로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하고, 키랄 SFC-HPLC에 의해 추가로 정제하여 9 (79.8 mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (9): (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.31-5.25 (d, J=17.6Hz, 1H), 5.20-5.14 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.13-1.05 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 4H).
실시예 6. 10의 합성.
단계 1. A24의 합성. 3-피콜린 (150 mL) 중 화합물 (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 (A23, 30g, 95.5 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 3.0g)를 아르곤 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (1atm) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (200 mLX3)로 세척하였다. 합한 여과물을 HCl (200 mL x 3, 1M)로 세척하고, 이어서 농축 건조시켜 (5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 (A24, 29 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. A25의 합성. 톨루엔 (400 mL) 중 화합물 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (A24, 120 g, 549 mmol)의 용액에 AlMe3의 용액 (137 mL, 274 mmol, 2 M)을 실온에서 첨가하고, 이 때 메탄 가스가 즉시 발생하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (300 mL) 중 (5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 A24 (29.0 g, 91.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 MeMgBr (91.3 mL, 274 mmol, 3.0 M)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 -78℃에서 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (300 mLX3)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=10:1 - 6:1)에 의해 정제하여 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 A25 (6.0 g, 16.3%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A25) (400 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.52 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.98-1.63 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 12H), 0.91 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
단계 3. A26의 합성. MeOH (100 mL) 중 (3S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논　A25 (6.0 g, 18.04 mmol)의 교반된 용액에 HBr (0.29 g, 3.61 mmol)을 첨가하고, 이어서 Br2　(1.35 mL, 27.06 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 켄칭하고, pH=7로 조정하였다. 이어서 물 (200 mL)을 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 석유 (100 mLx2)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 감압에 의해 건조시켰다. 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 A26 (6.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A26) (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.57-1.47 (m, 8H), 1.26-1.10 (m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
단계 4. 10의 합성. 3 mL 아세톤 중 2-브로모-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A26, 100 mg,　0.24 mmol) 및 K2CO3 (70 mg,　0.48 mmol)의 혼합물에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (30 mg,　0.36 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc=5/1 - 2/1)에 의해 정제하여 1-(2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴　(10, 25.5 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (10) (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.33-0.95 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS tR = 1.268 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H37N3O2Na [M+Na]+ 446, 실측치 446.
실시예 7. 11 및 12의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.86 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 2H), 5.52-5.47 (m, 2H), 2.66-2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.55-1.27 (m, 14H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS tR = 1.512 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H40N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 432([M+H-18].
1H NMR (12): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.41-5.40 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 14H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.438 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H40N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 8. 13의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (13): (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 5.13-5.12 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 9H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.94 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 0.93 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95AB, MS ESI 계산치: C25H40N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 414.
실시예 9. 14, 15, 및 16의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (14): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.43-5.42 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.53-1.48 (m, 8H), 1.44-1.26 (s, 8H), 1.24-1.06 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71(s, 3H). LCMS Rt =0.993 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95AB, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
1H NMR (15): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.36-5.35 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 8H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.944 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95 AB, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
1H NMR (16): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.54-1.45 (m, 9H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 0.939 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95 AB, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
실시예 10. 17 및 18의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (17): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.59-5.50 (m, 2H), 2.67 (d, J=4Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.59-1.44 (m, 8H), 1.27-1.12 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt = 0.992 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95AB, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 450[ M+H-18].
1HNMR (18): (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H) 7.04 (t, J=8Hz ,1H), 5.47-5.37 (m, 2H), 2.70 (t, J=12Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 10H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.27-1.09 (m, 11H),0.96 (s, 3H),0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.402 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 11. 19 및 20의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (19): (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 6.58 (d, J=2Hz, 1H) ,5.02-4.91 (m, 2H), 2.59 (d, J=8Hz, 1H), 2.06-1.72 (m, 7H), 1.59-1.42 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 2.667 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H38F3N2O2 [M+H]+ 467, 실측치 449 [M+H-18].
1H NMR (20): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.60 (d, J=1.6Hz, 1H) ,5.05-4.91 (m, 2H), 2.75 (t, J=8Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-0.95 (m, 10H), 0.92 (d , J=8Hz ,6H). LCMS Rt = 2.687min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H38F3N2O2 [M+H]+ 467, 실측치 449 [M+H-18].
실시예 12. 21, 22, 및 23의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (21): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m,1H), 7.46 (d, J=8Hz, 1H) ,7.20 (t, J=20Hz, 1H) 5.49-5.44 (m, 2H), 2.64(t, J=16Hz, 1H), 2.21-1.74 (m, 8H), 1.56-1.43 (m, 7H), 1.33-0.96 (m, 10H),0.83 (s, 3H),0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 2.712 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 450 ([M+H]+-18).
1H NMR (22): δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.16 (t,J=9.2Hz,1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.72 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.28-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt =2.589min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
1H NMR (23): (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d,J=8Hz,1H), 7.28 (t, J=12Hz, 2H) ,5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8Hz, 1H), 2.16-1.75 (m, 7H), 1.58-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 9H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.569 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+468, 실측치 468.
실시예 13. 24 및 25의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (24): (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d,J=1.6Hz,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H) , 5.04-4.89 (m, 2H), 2.60(d, J=4Hz, 1H), 2.58-1.72 (m, 8H), 1.58-1.42 (m, 8H), 1.31-1.07 (m, 10H),0.95 (s, 3H),0.65 (s, 3H). LCMS Rt =2.385 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H38N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 406 [M+H-18]+.
1H NMR (25): (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s,1H), 6.72 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H), 5.09-4.89 (m, 2H), 2.76 (d,J=4Hz,1H),1.88-1.81 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 10H),1.01 (d, J=48Hz, 6H). LCMS Rt =2.415 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H37N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 446 [M+23]+.
실시예 14. 26 및 27의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (26): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s ,1H), 7.68 (t, J=20Hz, 2H) , 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (t, J=16Hz, 2H) ,5.25-5.14 (m, 2H), 2.63 (d, J=8Hz, 1H), 2.20-1.72 (m, 9H), 1.57-1.42 (m, 6H), 1.26-1.07 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.194 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H41N2O2 [M+H]+ 449, 실측치 449.
1HNMR (27): (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s ,1H), 7.75 (t, J=8Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H) , 5.14 (m, 2H), 2.61 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.69 (m, 9H), 1.55-1.42 (m,7H), 1.26-1.06 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.213min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H41N2O2 [M+H]+ 449, 실측치 449.
실시예 15. 28, 29, 및 30의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (28): (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d , J=8Hz ,1H), 6.91 (t, J=20Hz, 1H), 5.55-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J=16Hz, 1H), 2.20 -1.74 (m, 8H), 1.60-1.43 (m,8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 2.662 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: 화학식: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
1H NMR (29): (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d , J=8Hz ,2H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 5.52-5.37 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.12 -1.75 (m, 9H), 1.59-1.45 (m,6H), 1.36-1.10 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 2.576min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
1HNMR (30): (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.79 (m ,2H), 5.43-5.31 (m, 2H) , 2.70 (t, J=16Hz, 1H), 2.22-1.74 (m, 8H), 1.57-1.44 (m,8H), 1.35-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.551min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 16. 31 및 32의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (31): (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.02(m, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.76 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.33-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt =1.070 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C24H39N4O2 [M+H]+ 415, 실측치 415.
1H NMR (32): (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.96-1.52 (m, 8H), 1.49-1.27 (m, 7H), 1.23-1.09 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 2.447 min: 3 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C24H39N4O2 [M+H]+ 415, 실측치 415.
실시예 17. 33 및 34의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (33): (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s,1H), 7.86 (s,1H) ,7.64 (d, J=8Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 5.55-5.34(m, 2H), 4.28 (s,1H), 2.51 (s,1H), 1.86 -1.47 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 6H), 1.27-1.02 (m, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt =1.444 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
1H NMR (34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s,1H), 7.86 (s,1H) , 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H) , 7.13 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 2.62 (d, J=8.8Hz ,1H), 221-1.95 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 6H), 1.49-1.27 (m, 8H),1.25-1.08 (m, 8H) ,0.97 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.476 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
실시예 18. 35, 36, 및 37의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1H NMR (35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d , J=1.6Hz ,1H), 7.82 (d , J=4.4Hz ,1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 2.65 (d, J=4Hz ,1H), 2.23-2.00 (m,2H), 1.96-1.58 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt =1.311 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 [M+H-18]+466.
1H NMR (36): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d , J=4.6Hz ,1H), 7.34 (d , J=6.4Hz ,2H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.21-2.14 (m,2H), 1.97-1.74 (m, 6H), 1.59-1.52 (m, 9H), 1.44-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.230 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 484.
1H NMR (37): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.44 (d , J=8Hz ,1H), 7.30 (d, J=20Hz ,1H) 5.45-5.34 (m, 2H), 2.70 (d, J=4Hz ,1H), 2.19-2.17 (m,2H), 1.96-1.74 (m, 6H), 1.56-1.51 (m, 9H), 1.46-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.261 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, 실측치 484.
실시예 19. 38 및 39의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (38): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.25 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.09 (t, J=2.4Hz, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4, 1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.48-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.145 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C30H41FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
1HNMR (39): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.14 (d, J=6Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 2.61 (t, J=8.8, 1H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 7H), 1.43-1.10 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.117 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 20. 40의 합성.
단계 1. A28의 합성. EtOH (150 mL) 중 A27 (15 g, 47 mmol)의 용액에 Pd/C (1.5 g, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 H2 (45 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하여 유기 층을 수득하였고, 농축시켜 A28 (7.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A28): (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.52 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.20-2.12(m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.45-1.09 (m, 11H), 1.03-0.89 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).
단계 2. A29의 합성. 건조 피리딘 (70 mL) 중 A28 (7.5 g, 23.6 mmol)의 용액에 TsCl (6.79 g, 35.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 이어서 백색 고체를 침전시켰다. 백색 고체를 여과하고, HCl (1 M) (200mL*3)로 세척하고, 이어서 물 (200mL*3)로 세척하였다. 여과물을 감압에 의해 건조시켜 A29 (9.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. A30의 합성. 콜리딘 (100 mL)의 교반된 용액에 A29 (9.5 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었음을 보여준 후에, 혼합물을 H2SO4 (500 mL, 10%)로 처리하고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 잔류물을 H2SO4 (200 mL*3)로 세척하고, 농축시켜 A30 (6 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. A31의 합성. CH2Cl2 (100 mL) 중 A30 (6 g, 20 mmol)의 용액에 m-CPBA (6.8 g, 39.6 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 Na2S2O3 (50mL)의 포화 수용액 및 Na2CO3의 포화 수용액 (200mL)으로 연속적으로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50:1)에 의해 정제하여 A31 (0.92 g) 및 혼합물 (2.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A31): (400 MHz, CDCl3) δ 3.19-3.11 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.70-1.08 (m, 17H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72-0.63 (m, 1H) , 0.59 (s, 3H).
단계 5. A32의 합성. EtOH (20 mL) 중 A31 (1 g, 3.16 mmol)의 용액에 12 방울의 발연성 황산을 첨가하였다. 혼합물을 19℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 의해 켄칭하고, 적은 부피로 증발시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 A32 (0.95 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. A33의 합성. MeOH (50 mL) 중 A32 (0.95 g, 2.6 mmol)의 용액에 aq. HBr (0.2 mL, 물 중 48%) 및 Br2 (0.5 g, 3.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 19℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 13:1)에 의해 정제하여 A33 (500 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.88 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.23-2.13 (m , 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.44-1.12 (m, 14H), 0.96 -0.89 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).
단계 7. 40의 합성. DMF (8 mL) 중 K2CO3 (94 mg, 0.66mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (158 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 혼합물에 DMF (4 mL) 중 A33 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50mL*3)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 40 (45 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (40): (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.40 (dd, J =7.6 Hz, J =14.8 Hz, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.47-3.38 (m , 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.90 -1.61 (m, 6H), 1.52-1.15 (m, 17H), 1.03 -0.92 (m, 4H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)
실시예 21. 42의 합성.
단계 1. A34의 합성. CH2Cl2 (4 mL) 중 2 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (0.12 g, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여준 후에, 혼합물을 수성 NaHCO3 및 수성 Na2S2O3 (5 mL)의 혼합물로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (8 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =20/1 - 10/1)에 의해 정제하여 A34 (27.2 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A34): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.30-5.18 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.48-1.15 (m, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
단계 2. 42의 합성. 톨루엔 5 mL 중 MAD (182.2 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 (15 mL) 중 A34　(0.1 g,　0.24 mmol)의 용액을 -78℃에서 1시간의 기간 동안 질소 하에 적가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후에, MeMgBr의 용액 (0.52 mL, 1.4 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -40℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여준 후에, 반응물을 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=15/1 - 10/1)에 의해 정제하여 42 (40 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (42): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.31-5.16 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 3H), 1.45-1.11 (m, 16H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.83 - 0.874 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).
실시예 22. 43의 합성.
아세톤 (5 mL) 중 A26 (500 mg, 1.21 mmol)의 용액에 모르폴린 (500 mg, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물에 물 (2 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-모르폴리노에타논 (0.47 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (43): (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.05 (m, 25H), 0.93 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 0.973 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C26H44NO3 [M+H]+ 418, 실측치 418.
실시예 23. 44, 45, 및 46의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (44): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 5.58 (d, J=1.6Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 5H), 1.46-1.41 (m, 7H), 1.27-1.09 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 071 (s, 3H). LCMS Rt = 0.943 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95AB, MS ESI 계산치: C29H41N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
1HNMR (45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.67 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.77-1.55 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 070 (s, 3H). LCMS Rt = 1.113 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H41N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
1HNMR (46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=9.2Hz, 1H), 9.30 (t, J=8Hz, 1H), 6.64 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 7H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 072 (s, 3H). LCMS Rt = 1.168 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H41N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 [M+H-18]+462.
실시예 24. 47 및 48의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (47) (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 5H), 1.45-1.07 (m, 19H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.214 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
1HNMR (48): (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J=8.4, 1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.52 (m, 6H), 1.48-1.11 (m, 18H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.239 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB; MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
실시예 25. 49 및 50의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (49): (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2, 1H), 7.76 (d, J=2, 1H), 5.51-5.34 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8, 1H), 2.21-1.97 (m,2H), 1.78 -1.54 (m, 5H), 1.47-1.30 (m, 9H), 1.28-1.09 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.137 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C27H37ClN4O2 [M+H]+ 485, 실측치 467[M+H-18]+
1HNMR (50): (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2, 1H), 8.22 (d, J=2, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.4, 1H), 2.17-1.96 (m,2H), 1.73 -1.53 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 0.977 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H37ClN4O2 [M+H]+ 485, 실측치 467[M+H-18]+
실시예 26. 51, 52 및 53의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (51): (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 1H) , 7.06 (d, J=8.2, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8, 1H), 2.19-1.96 (m,2H), 1.87 -1.55 (m, 7H), 1.46-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.234 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C28H37ClFN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 502.
1HNMR (52) (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8, 1H) , 7.36-7.33 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.72 (d, J=8.4, 1H), 2.20-1.97 (m,2H), 1.84 -1.55 (m, 7H), 1.47-1.44 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.013 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37ClFN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 502.
1HNMR (53): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J=8.8, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 2H), 2.65 (t, J=8.8, 1H), 2.20-2.04 (m,2H), 1.77 -1.57 (m, 6H), 1.45-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.310 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37ClFN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 484[M+H-18]+.
실시예 27. 54 및 55의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (54): (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.45 (s ,2H), 2.63 (t, J=8.8Hz ,1H), 2.19-1.54 (m, 8H), 1.50-1.43 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.899 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C23H36N4O2 [M+H]+ 401, 실측치 [M+H-18]+ 383.
1HNMR (55): (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 5.33-5.16 (m ,2H), 2.67 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.20-1.54 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.31-1.09 (m, 10H), 0.95(s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.8827 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C23H36N4O2 [M+H]+ 401, 실측치 [M+H-18]+ 383.
실시예 28. 56, 57, 58, 및 59의 합성.
단계 1. A35 및 A36의 합성. 아세톤 (5 mL) 중 A26 (300mg, 729 umol, 1.00 eq)의 용액에 K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol, 2.0 eq) 및 2H-1,2,3-트리아졸 (60.3 mg, 874 umol, 1.2 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (30 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1 - EA)에 의해 정제하여 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에타논 (120 mg, 285 umol) 및 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에타논 (130 mg, 309 umol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A35): (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 5.28-5.19 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
1H NMR (A36): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8Hz, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
단계 2. 56 및 57의 합성. THF (4.00 mL) 중 A35 (120 mg, 300 umol, 1.00 eq) 및 KOH (33.6 mg, 600 umol, 2 eq)의 용액에 CH3I (51 mg, 360 umol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 반응물을 물로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.5%HCl)에 의해 정제하여 (R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록실-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-1-온 (21 mg, 49.7 umol) 및 (S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-1-온 (30 mg, 72.5 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (56): (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 2H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.49-1.25 (m, 8H), 1.24-1.07 (m, 9H),1.04-1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 0.945 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 396([M+H-18]
1H NMR (57): (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 5.40 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 10H), 1.42-1.00 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 0.927 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 396([M+H-18] +
단계 3. 58 및 59의 합성. THF (5.00 mL) 중 A36 (130 mg, 325 umol, 1.00 eq) 및 KOH (36.4 mg, 650 umol, 2 eq)의 용액에 CH3I (55.3 mg, 390 umol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 반응물을 물로 켄칭하고, EA (2*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (0.5%HCl)에 의해 정제하여 (R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-온 (41.5 mg, 98.5 umol) 및 (S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-온 (24.5 mg,　58.5 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (58): (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.47 (q, J = 7.6Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m,3H), 1.66-1.64 (m, 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.054 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 396([M+H-18]
1H NMR (59): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.64 (q, J = 7.2Hz, 1H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.75 (m,2H), 1.69-1.54 (m, 6H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.40-1.00 (m, 10H), 0.93 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). LCMS Rt = 1.012 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 396([M+H-18]
실시예 29. 60, 61, 62, 및 63의 합성.
단계 7. A37 및 A38의 합성. 아세톤 (5 mL) 중 A26 (400 mg, 972 umol)의 용액에 K2CO3 (268 mg, 1.94 mmol) 및 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (138 mg, 1.16 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었고, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EA (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제하여 2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (95.0 mg, 211 umol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (290.0 mg, 612 umol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A37): 400MHz δ 7.87 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.39 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.52-5.51 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (A38): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 5.42-5.41 (m, 2H),2.72-2.68 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
단계 7. 60 및 61의 합성. THF (3.00 mL) 중 A38 (95 mg, 211 umol) 및 KOH (23.6 mg, 422 umol)의 용액에 CH3I (35.9 mg, 253 umol)를 첨가하였다. 　혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, EA (2*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 　 잔류물을 prep-HPLC (0.5%HCl)에 의해 정제하여 (R)-2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (9.4 mg,　20.0 umol) 및 (S)-2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (15.2 mg, 32.4 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (60): 400MHzδ 7.88 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 7.40 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.8Hz, 2H), 5.74-5.68 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.25-2.1(m, 1H), 2.00-1.75(m, 8H), 1.60-1.29 (m, 10H), 1.28-1.25 (m, 8H), 1.25-1.00 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.997 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESi 계산치: C29H41N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 446([M+H-18]
1H NMR (61): 400MHz δ 7.88 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 7.42 (dd, J1 = 3.2Hz, J2 = 6.4Hz, 2H), 5.54-5.49 (m,1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 8H), 1.48-1.30 (m, 8H), 1.28-1.15 (m, 9H), 1.13-1.04 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)
LCMS Rt = 1.006 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESi 계산치: C29H41N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 446([M+H-18]
단계 7. 62 및 63의 합성. THF (6.00 mL) 중 A37 (290 mg, 6444 umol, 1.00 eq) 및 KOH (71.8 mg, 1280 umol, 2 eq)의 용액에 CH3I (109 mg, 772 umol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, EA (2*30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (0.5%HCl)에 의해 정제하여 (R)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (41 mg, 84.7 umol) 및 (S)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (47.5 mg, 100 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (62): 400MHz δ 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 8H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.25(m, 8H), 1.24-1.00 (m, 11H), 0.93 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS tR = 1.161 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C29H41N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 446([M+H-18]
1H NMR (63): 400MHz δ 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.64-5.58 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 7H), 1.50-1.25(m, 10H), 1.25-1.10 (m, 8H), 1.24-1.03 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.186 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 446([M+H-18]
실시예 30. 64 및 65의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (64): (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.37-5.21 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77 -1.58 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.937 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H38N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 473 [M+23]+.
1HNMR (65): (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.44 (d, J=2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.36-5.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=8.4, 1H), 2.24-1.87 (m, 2H), 1.74 -1.54 (m, 6H), 1.46-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.916 min: 1.5 min 크로마토그래피, for C27H38N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 31. 66 및 67의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (66): (400 MHz, CDCl3) 7.94 (s,1H) ,7.66-7.62 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.64 (s,1H), 2.13-2.00 (m,2H), 1.95 -1.54 (m, 6H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.949 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C30H41FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
1HNMR (67): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s,1H) ,7.69-7.66 (m, 1H) , 6.96-6.93 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.12-5.03 (m, 2H), 2.62 (t, J=9.2, 1H), 2.17-1.95 (m,2H), 1.77 -1.54 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 8H), 1.27-1.07 (m, 10H), 0.73 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.151 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 32. 68 및 69의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (68): (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=8.4, 1H), 7.12 (t, J=8, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.87 -1.70 (m, 7H), 1.43-1.27 (m, 5H), 1.12-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.968 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 486.
1HNMR (69): (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J=8Hz, 2H), 5.52-5.42 (m, 2H), 2.64 (t, J=9.2, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.87 -1.53 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.004 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치[M+H-18]+ 468.
실시예 33. 70 및 71의 합성.
단계 1. 70의 합성. 아세톤 (2 mL) 중 A26 (300mg, 0.729 mmol)의 용액에 4-(메틸티오)-1H-py(247 mg,2.17 mmol)에 이어 K2CO3 (200 mg, 1.45mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하였다.
단계 2. 71의 합성. 2 mL의 CH2Cl2 중 70 (25 mg, 56.2 μmol)의 용액에 m-CPBA (24.1 mg, 140 μmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1, PMA)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3에 붓고, CH2Cl2 (10 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1-1/2)에 의해 정제하여 71 (17.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (71): (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s , 1H), 5.04-4.89 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.62 (d, J=9.2Hz ,1H) , 2.19-1.52 (m,7H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.265 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: 화학식: C26H40N2O4S [M+H]+ 477, 실측치 [M+H-18]+ 459.
실시예 34. 72 및 73의 합성.
단계 1. A39의 합성. 아세톤 (5 mL) 중 A26 (300mg, 729 umol, 1.00 Eq)의 용액에 K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol, 2.0 Eq) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (81.3 mg, 874 umol, 1.2 Eq)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (30 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1)에 의해 정제하여 A39 (245 mg, 549 umol)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A39): 400MHz δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
단계 2. 72 및 73의 합성. THF (4.00 mL) 중 A39 (150 mg, 354 umol, 1.00 eq) 및 KOH (39.7 mg, 708 umol, 2 eq)의 용액에 CH3I (60.1 mg, 424 umol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 사라졌음을 보여주었다. 반응물을 물로 켄칭하고, EA (2*30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (0.5%HCl)에 의해 정제하여 65 mg (P1 및 P2, 혼합물) 생성물을 수득하였다. 혼합 생성물을 SFC (0.2% NH4OH)에 의해 정제하여 1-((R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (20 mg, 45.5 umol) 및 1-((S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (35 mg, 79.9 umol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (72): 400MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.00-1.72 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 6H), 1.52-1.41 (m, 10H), 1.43-1.02 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS Rt = 1.122 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39N3O2 [M+H-18]+ 420, 실측치 460([M+23]
1H NMR (73): 400MHz δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.04 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.92-1.88 (m,3H), 1.67-1.62(m, 6H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.27-1.06 (m, 11H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.132 min in2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39N3O2 [M+H-18]+ 420, 실측치 460([M+Na] +.
실시예 35. 74, 75, 및 76의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (74) (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.6Hz, 1H) 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.4, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 5H), 1.54-1.42 (m, 9H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.468 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 478[M+H-18]+.
1HNMR (75) (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H) 5.42-5.32 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.96-1.52 (m, 7H), 1.45-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.963 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 496.
1HNMR (76): (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.69 (t, J=8.8, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 8H), 1.51-1.27 (m, 6H), 1.24-1.08 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.160 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 496.
실시예 36. 77 및 78의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (77): (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.4Hz ,1H), 2.18-1.96 (m,2H), 1.76-1.54 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 0.973 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
1HNMR (78): (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (d, J=8.8Hz ,1H), 2.15-1.96 (m,2H), 1.77-1.54 (m, 6H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.252 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 37. 79, 80, 및 81의 합성.
단계 1. A41의 합성. THF (300 mL) 중 A40 (21 g, 66.3 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 10%, 2.1 g)를 첨가하였다. H2로 3회 탈기한 후에, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 H2 분위기 (50 psi)에서 교반하였다. HNMR이 출발 물질이 소모되고, 목적 생성물이 생성되었음을 보여주었을 때, 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 A41 (21 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (A41): 400MHz δ 2.53-2.48 (m, 1H), 2.00 (S, 3H)，1.81-1.58 (m, 9H), 1.38-1.16 (m,12H), 1.29-1.07 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 067 (s, 3H).
단계 2. A42의 합성. DCM (300 mL) 중 A41 (21 g, 65.9 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (41.9 g, 98.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. HNMR이 출발 물질이 소모되고, 목적 생성물이 생성되었음을 보여주었을 때, 반응물을 Na2S2O3 (3 g), 포화 NaHCO3 (50 mL) 용액으로 켄칭하고, Na2SO4 (10 g) 상에서 건조시키고, 농축시켜 A42 (20 g)를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
1HNMR (A42): 400MHz δ 2.55-2.53 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 4H)， 2.00 (S, 3H)，1.69-1.62（m, 3H）, 1.43-1.19 (m, 14H), 0.92(s, 3H), 062(s, 3H).
단계 3. A43의 합성. 톨루엔 (10 mL) 중 A42 (1.0 g, 3.15 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (9.45 mmol, 3.15 mL, 에테르 중 3M)를 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3:1, PMA)는 반응이 종료되었음을 나타내었고, 2개의 주요 지점이 발견되었다. 포화 NH4Cl (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%-60%)에 의해 정제하여 A43 (0.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A43): (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.70-1.18 (m, 23H), 1.05-0.85 (m, 1H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
단계 4. A44의 합성. MeOH (10 mL) 중 A43 (0.3 g, 0.902 mmol)의 용액에 1 방울의 HBr을 첨가하였다. Br2 (215 mg, 1.35 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3:1, PMA)는 반응이 종료되었음을 나타내었고, 주요 지점이 발견되었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 pH=7로 켄칭하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이에 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (15 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 A44 (0.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A44): (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.87 (m, 2H), 2.81 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.10 (m, 22H), 1.00-0.75 (m, 2H), 0.74 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 5. 79의 합성. 아세톤 (2 mL) 중 A44 (400 mg, 0.97 mmol)의 용액에 4H-피라졸-4-카르보니트릴 (134 mg, 1.45 mmol)에 이어 K2CO3 (267 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3:1, PMA)는 반응이 종료되었음을 나타내었고, 주요 지점이 발견되었다. 혼합물에 물 (4 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%-50%)에 의해 정제하여 79 (0.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (79): (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, H), 1.05-0.76 (m, 4H), 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.312 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H38N3O2[M+H]+ 423, 실측치 406[M+H-H2O]+.
단계 6. 80 및 81의 합성. THF (5 mL) 중 79 (0.2 g, 0.472 mmol)의 용액에 KOH (52.8 mg, 0.944 mmol) 및 MeI (80.3 mg, 0.566 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3:1)가 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (5 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 1-((R)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (12 mg) 및 1-((S)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (80): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 2.49 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.80 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.370 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H40N3O2 [M+H]+ 438, 실측치 420 [M+H-H2O]+.
1H NMR (81): (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS Rt = 1.374 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H40N3O2 [M+H]+ 438, 실측치 420 [M+H-H2O]+.
실시예 40. 89의 합성.
A47의 합성을 실시예 5, 단계 4에 따라 수행하였다. DMF (2 mL) 중 1-(2-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (A47, 100 mg, 0.225 mmol)의 용액에 TEA (45.5 mg) 및 HATU (170 mg,0.450 mmol)에 이어 디메틸아민 (15.1 mg, 0.337 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (DCM:MeOH=10:1)은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 생성된 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 1-(2-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-N,N-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6 mg)를 수득하였다. 1HNMR (106): (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 783 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.77-1.25 (m, 25H), 1.18-0.85 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.861 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H43N3O3 [M+Na]+ 492, 실측치 492.
실시예 41. 90, 91, 92, 및 93의 합성.
단계 1. A45 및 A46의 합성. 아세톤 (5 mL) 중 A44 (400 mg, 0.97 mmol)의 용액에 2H-1,2,3-트리아졸 (100 mg, 1.45 mmol)에 이어 K2CO3 (267 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 3:1, PMA)는 반응이 종료되었음을 나타내었고, 주요 지점이 발견되었다. 혼합물에 물 (4 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%-50%)에 의해 정제하여 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에타논 (0.1 g) 및 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에타논 (0.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (A45): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.28-5.10 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.68 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
1H NMR (A46): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 2H), 5.29-5.18 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.4Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.80-0.80 (m, 25H), 0.75 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
단계 2. 90 및 91의 합성. THF (5 mL) 중 90 (0.1 g, 0.25 mmol)의 용액에 KOH (28 mg, 0.5 mmol) 및 MeI (42.5 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (5 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-1-온 (92, 10.6 mg) 및 (S)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로판-1-온 (93, 12.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (90): (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 5.28-5.22 (m, 1H), 2.24 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, H), 0.71(s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.381 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 414.
1H NMR (91): (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.65-0.75 (m, 23H), 0.74 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.349 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 414.
단계 3. 92 및 93의 합성. THF (5 mL) 중 91 (0.2 g, 0.5 mmol)의 용액에 KOH (56 mg, 1.0 mmol) 및 MeI (85.1 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 　LCMS는　반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (5 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-온 (92, 6.9 mg) 및 (S)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-온 (93, 1.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.05 (m, 26H), 1.00-0.74 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.295 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 414.
1H NMR (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.75-1.15 (m, 25H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.73 (s, 3H), 0.51 (s, 3H). LCMS Rt = 1.260 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H]+ 414, 실측치 414.
실시예 42. 96, 97, 98, 99, 100, 101, 및 102의 합성.
단계 1. 96 및 97의 합성. 아세톤 (5 mL) 중 A44 (0.4 g, 0.972 mmol)의 용액에 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (172 mg, 1.45 mmol)에 이어 K2CO3 (267 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%-50%)에 의해 정제하여 2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (96, 0.1 g) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (97, 0.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
1H NMR (97): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz,1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.80-0.80 (m, 24H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
단계 2. 98 및 99의 합성. THF (5 mL) 중 96 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액에 KOH (24.8 mg, 0.44 mmol) 및 MeI (37.7 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 용액에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (5 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 ((R)-2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (98, 8.6 mg) 및 (S)-2-(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (99, 9.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (98): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 5.54-5.49 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.69 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.493 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 446[M+H-H2O]+.
1H NMR (99): (400 MHz, CDCl3) δ7.89-7.86 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 2.71 (t, J = 8.Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.75-0.78 (m, 24H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.466 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
단계 3. 100, 101, 및 102의 합성. THF (5 mL) 중 97 (0.2 g, 0.44 mmol)의 용액에 KOH (49.7 mg, 0.88 mmol) 및 MeI (126 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 종료되었음을 나타내었다. H2O (10 mL)를 용액에 첨가하고, EtOAc (5 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 (R)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (100, 3.8 mg)， (S)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로판-1-온 (101, 10.3 mg) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-메틸프로판-1-온 (102, 24.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (100): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 2.34 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.70-0.75 (m, 24H), 0.71 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.411 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
1H NMR (101): (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 2.70 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.70-0.75 (m, 24H), 0.73 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). LCMS Rt = 1.391 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
1H NMR (102): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 2.32 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.00 (m, 22H), 0.90-0.50 (m, 10H). LCMS Rt = 1.467 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C30H44N3O2 [M+H]+ 478, 실측치 478.
실시예 43. 103의 합성.
10 mL의 DCM 중 87 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 m-CPBA (18.9 mg, 0.11 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1, PMA)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3에 붓고, CH2Cl2 (50mL x2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (50mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1.5)에 의해 정제하여 103 (14 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (103): 400MHz δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.2Hz, 1H), 5.61-5.51 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.96-1.53 (m, 5H), 1.49-1.43 (m, 8H), 1.27-1.08 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.877 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O3S [M+H]+ 512, 실측치 494[M+H-18]+.
실시예 44. 104의 합성.
10 mL의 CH2Cl2 중 87 (50 mg, 100 mmol)의 용액에 m-CPBA (43.1 mg, 250 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1, PMA)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3에 붓고, CH2Cl2 (50 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1.5)에 의해 정제하여 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-(메틸술포닐)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에타논 (104, 8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (104): 400MHz δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.88 (t, J=1.6Hz, 1H), 5.64-5.55 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (t, J=8.8Hz, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.96-1.54 (m, 6H), 1.51-1.44 (m, 9H), 1.27-1.09 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.913 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O4S [M+H]+ 528, 실측치 510[M+H-18]+.
실시예 45. 105 및 106의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
1HNMR (105): (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.4, 1H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.86 -1.55 (m, 5H), 1.47-1.44 (m, 10H),1.29-1.09(m, 8H), 0.97 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 0.994 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H38F3N3O3 [M+H]+ 534, 실측치 534.
실시예 47. 107 및 108의 합성.
A49의 합성: DCM (300 mL) 중 (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-히드록시-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17(2H)-온 (A48, 30 g, 103 mmol)의 용액에 DMP (65.3 g, 154 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE: EA = 3:1, PMA)은 반응이 종료되었음을 나타내었다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 포화 Na2S2O3 및 NaHCO3 용액 (v: v =1:1)으로 켄칭하였다. 혼합물을 이어서 물 (200 mL)로 희석하고, 이어서 DCM (200 mL*3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-디메틸도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H,4H)-디온 (35 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.22 (m, 4H), 2.15-1.75 (m, 6H), 1.70-1.20 (m, 10H), 1.10-0.65 (m, 8H).
A50의 합성: THF (200 mL) 중 (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-디메틸도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3,17(2H,4H)-디온 (A49,15.0 g, 52.0 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (156 mmol, 52 mL, 에테르 중 3M)를 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 때 TLC 분석 (PE: EA = 3:1, PMA)은 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 켄칭하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM (500 mL*3)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE:EA = 100%-60%)에 의해 정제하여 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]-페난트렌-17(2H)-온 (A50,6.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
A51의 합성: THF (50 mL) 중 Ph3PEtBr (39.2 g, 106 mmol)의 용액에 THF (50 mL) 중 t-BuOK (11.8 g, 106 mmol)의 슬러리를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물이 적색이 되었고, 60℃에서 1시간 동안 교반하고, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17(2H)-온 (A50, 6.5 g, 21.3 mmol)의 용액을 이어서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE: EA = 3:1, PMA)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%- 85%)에 의해 정제하여 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (A51, 5.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5.12-5.09 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.75-1.10 (m, 23H), 1.05-0.75 (m, 8H).
A52의 합성: THF (100 mL) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-17-에틸리덴-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (A51, 5.5 g, 17.3 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (17.2 mL, 172 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaOH의 용액 (100 mL, 3M)을 매우 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, H2O2 (100 mL, 30%)를 서서히 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 아래로 유지하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (100 x3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL x 3), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
A53의 합성: DCM (50 mL) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-히드록시에틸)-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (A52, 6 g, 17.9 mmol)의 용액에 PCC (5.77 g, 26.8 mmol) 및 실라본드(SiliaBond) 티올 (6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE: EA = 3:1)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE: EA= 100%-70%)에 의해 정제하여 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A53, 4 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
A54의 합성: MeOH (50 mL) 중 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A53, 4 g, 12 mmol)의 용액에 1 방울의 HBr을 첨가하였다. Br2 (2.28 g, 14.3 mmol)를 이어서 한 번에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 TLC 분석 (PE: EA = 3:1, PMA)이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 pH가 7에 도달할 때까지 켄칭하고, 반응물을 농축시키고, 여과하여 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A54, 4.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.90 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.25-1.80 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 20H), 1.05-0.63 (m, 10H).
107 및 108의 합성. 아세톤 (2 mL) 중 (2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A54, 0.2 g, 0.486 mmol)의 용액에 4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (75.3 mg, 0.486 mmol)에 이어 K2CO3 (134 mg, 0.972 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (5 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 prep-HPLC에 의해 정제하여 2-(4,5-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (화합물 107, 51.9 mg) 및 2-(4,5-디플루오로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (화합물 108, 36.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 107: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.421 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 486. 화합물 108: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.62 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 22H), 1.05-0.73 (m, 8H). LCMS Rt = 1.475 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 468[M+H-18]+.
실시예 48. 109 및 110의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 109: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.47-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.55 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.387 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
화합물 110: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 1.81-1.10 (m, 19H), 1.09 - 0.80 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.408 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 49. 111, 112, 및 113의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 111: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.45 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.460 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 502.
화합물 112: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.33-2.06 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.06-0.64 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.525 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 484 [M+H-18]+.
화합물 113: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.74 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.90-1.13 (m, 21H), 1.10-0.63 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.482 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, 실측치 484 [M+H-18]+.
실시예 50. 114의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 114: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.79 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.369 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H41SN2O2 [M+H]+ 445, 실측치 445.
실시예 51. 115, 116, 및 117의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 115: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.36 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.37-5.35 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.384 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
화합물 116: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66-7.59 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.64-5.52 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.7 -2.63 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 22H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 6H). LCMS: Rt = 1.373 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
화합물 117: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44-7.42 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.87-1.11 (m, 21H), 1.07-0.70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.397 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
실시예 52. 118의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 118: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 5.49-5.30 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 19H), 1.05-0.70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.305 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C23H37N4O2 [M+H]+ 401, 실측치 401.
실시예 53. 119 및 120의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 119: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.06 (m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H), 5.46-5.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.72 (m, 9H). LCMS Rt = 1.360 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H40N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
화합물 120: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.17-0.74 (m, 9H). LCMS: Rt = 1.008 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H40N3O2 [M+H]+ 450, 실측치 450.
실시예 54. 121의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 121: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.47(m, 1H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.05-4.88 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 21H), 1.05-0.65 (m, 9H). LCMS Rt = 0.949 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H38N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 406[M+H-18]+.
화합물 122: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.44 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.94 - 1.10 (m, 58H), 1.06 - 0.69 (m, 15H). LCMS: Rt = 1.373 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37N3O2 Na [M+Na]+ 446, 실측치 446.
실시예 55. 124의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 124: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.44-5.31 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 22H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.404 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 486.
실시예 56. 125, 126, 및 127의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 125: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.77-7.73 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.53-5.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 3H), 1.90-0.72 (m, 30H). LCMS: Rt = 1.422 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
화합물 126: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.96-7.87 (m, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.83 - 1.12 (m, 21H), 0.75 (d, J=17.6 Hz, 9H). LCMS: Rt = 1.362 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
화합물 127: 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ7.95-7.89 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J=17.3 Hz, 2H), 7.0 -6.98 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 5.59-5.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.82-1.11 (m, 18H), 1.07-0.65 (m, 9H) LCMS: Rt = 1.359 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42N3O3 [M+H]+ 480, 실측치 480.
실시예 57. 128의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 128: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.87 - 1.09 (m, 20H), 0.75 (d, J=11.3 Hz, 9H). LCMS: Rt = 1.446 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 450 [M+H-18]+.
실시예 58. 129의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 129: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.00-4.84 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.79-1.53 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 19H), 1.02-0.85 (m, 19H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.901 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 424.
실시예 59. 130의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 130: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.90-4.77 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 15H), 0.80-0.79 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.927 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 60. 131의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 131: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 2H), 5.02-4.86 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.73-1.51 (m, 6H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.85-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67(s, 3H). LCMS: Rt = 0.983 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37F3N2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 62. 133의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 133: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.63-1.35 (m, 11H), 1.34-1.18 (m, 9H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.127 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37ClN2O2 [M+H]+ 433, 실측치 433.
실시예 63. 134의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 134: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 1.02 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.332 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37F3N2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 64. 135 및 136의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 135: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.27-2.00 (m, 5H), 1.70-1.51 (m, 5H), 1.47-1.21 (m, 18H), 0.84-0.80 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.65(s, 3H). LCMS: Rt = 0.795 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
화합물 136: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.03-4.77 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H) 2.04-1.63 (m, 5H), 1.44-1.15 (m, 27H), 1.07-0.75 (m, 4H), 0.72 (s, 3H), 0.59(s, 3H). LCMS: Rt = 1.087 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 65. 137의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 137: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 4H), 1.27-1.17 (m, 18H), 0.81-0.80 (m, 3H) 0.75 (s, 3H), 0.66(s, 3H). LCMS: Rt = 0.953 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37ClN2O2 [M+Na]+ 433, 실측치 433.
실시예 66. 138의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 138: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.02 (m, 29H), 0.96 (s, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 3H). LCMS: Rt = 0.891 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 424.
실시예 67. 139의 합성.
단계 1. AA2의 합성: 플라스크 내의 THF (200 mL) 중 Me3SOI (30.1 g, 137 mmol)의 용액에 t-BuOK (15.3 g, 137 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-히드록시-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3(2H)-온 (AA1, 20 g, 68.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. TLC (PE:EA = 3:1)가 반응이 완료되었음을 보여준 후에, 반응물을 aq.NH4Cl (300 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (200 mLx2)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로-[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-올 (AA2, 23 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. AA3의 합성. 플라스크 내의 MeOH (200 mL) 중 (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로[시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-올 (AA2, 23 g, 75.5 mmol)의 용액에 MeONa (12.2 g, 226 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc=3:1)가 반응이 완료되었음을 보여주면, 반응물을 aq.NH4Cl (300 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (200 mLx2)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (AA3, 25 g)을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3.78-3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.89-1.32 (m, 26H), 1.29-0.75 (m, 14H).
단계 3. AA4의 합성. 건조 DCM (200 mL) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (AA3, 25 g, 74.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (47.0 g, 111 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA=3:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NaHCO3/Na2S2O3 = 1:3 (200 ml)로 켄칭하고, EtOAc (200 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 40℃에서 증발시켜 조 생성물 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17(2H)-온 (AA4, 26 g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.09-1.41 (m, 28H), 1.38-1.31 (m, 11H)
단계 4. AA5의 합성. THF (500 mL) 중 EtPPh3Br (144 g, 388 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (43.5 g, 388 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후에, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17(2H)-온 (AA4, 26 g, 77.7 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었고, 보다 낮은 극성을 갖는 주요 생성물이 발견되었다. 반응 혼합물을 aq.NH4Cl (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (500 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1-6:1)에 의해 정제하여 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,Z)-17-에틸리덴-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (AA5, 20 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 5.12-5.10 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.40-2.12 (m, 3H), 1.66-1.16 (m, 25H), 1.10-0.70 (m, 9H)
단계 5. AA6의 합성. THF (200 mL) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,Z)-17-에틸리덴-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (AA5, 20 g, 57.7 mmol)의 용액에 BH3-Me2S의 용액 (57.6 mL, 10 M)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 반응이 거의 완료되었음을 보여주었고, 보다 높은 극성을 갖는 주요 생성물이 발견되었다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaOH의 용액 (230 mL, 3M)을 매우 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, H2O2 (104 mL, 33%)를 서서히 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 아래로 유지하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (200 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2S2O3 (200 mL x 2), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (AA6, 25 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. AA7의 합성. DCM (200 mL) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-히드록시에틸)-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올 (AA6, 25 g, 68.5 mmol), PCC (21.9 g, 102 mmol) 및 실리카 겔 (24 g, w/w = 1/1.1)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 색이 갈색이 되었다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완료되었음을 보여주었고, 보다 낮은 극성을 갖는 주요 생성물이 발견되었다. 용액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (200 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc = 15/1 - 6/1로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (AA7, 16 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.71-1.30 (m, 23H), 1.10-10.70 (m, 6H), 0.67 (s, 3H)
단계 7. A55의 합성. MeOH (150 mL) 중 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (AA7, 15 g, 41.3 mmol) 및 촉매량의 HBr (167 mg, 물 중 40%)의 용액에 디브로민 (2.32 mL, 45.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 NaHCO3에 의해 켄칭하고, pH를 7~8로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 2-브로모-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (A55, 16 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3.92-3.91 (m, 2H), 3.50 (s, 5H), 3.39 (S, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.82-3.72 (m,, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.72-1.12 (m, 34H), 1.08-0.70 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).
단계 8. 139의 합성. K2CO3 (125 mg, 906 umol)을 아세톤 (3 mL) 중 A55 (200 mg, 453 umol) 및 4-메틸-1H-피라졸 (48 mg, 588 umol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (200 mg)을 수득하였다. 반응 혼합물을 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 Prep OBD C18 150*30 5u, 구배: 44-74% B (A=0.05% 암모니아-ACN, B=아세토니트릴), 유량: 25 mL/min)에 의해 정제하여 화합물 139 (53.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ = 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.77-4.91 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.10-1.50 (m, 12H), 0.94-1.02 (m, 1H), 0.80-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.67 ppm (s, 3H). LCMS Rt = 2.848 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+Na]+ 465.3, 실측치 465.1 ([M+H-18]+).
실시예 68. 140의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 140 (64.3 mg): 1HNMR (클로로포름-d, 400MHz) δ = 7.72 (s, 2H), 4.86-5.02 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.72-0.80 (m, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.106 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39F3N2O3 [M+H]+ 497.3, 실측치 497.1 ([M+H]+).
실시예 69. 141의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 141 (59.4 mg): 1HNMR (클로로포름-d, 400MHz): δ = 9.65 (br. s., 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.72 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.49-1.80 (m, 10H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.074 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+Na]+ 451.3, 실측치 451.2 ([M+Na]+.
실시예 70. 142의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 141 (59.4 mg):1HNMR (클로로포름-d, 400MHz) δ = 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H), 1.14-1.55 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 2.827 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39N3O3 [M+H]+ 454.3, 실측치 454.2 ([M+H]+.
실시예 71. 143의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 143: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 1.02 (m, 27H), 0.99 - 0.89 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.367 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+H+Na]+ 424, 실측치 424.
실시예 73. 145의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 145: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 4.86-4.73 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-1.70 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 22H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.918 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+H]+ 443, 실측치 443.
실시예 74. 146의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 146: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.05 - 4.83 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 1.01 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.330 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37N3O4 [M+H-H2O]+ 426, 실측치 426.
실시예 75. 147의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 147: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 1.00 (m, 31H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.264 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H] + 413, 실측치 413.
실시예 76. 148의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 148: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 17H),0.80-0.79 (m, 3H) 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.306 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+Na]+ 429, 실측치 429.
실시예 77. 149의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 149: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.67-1.18 (m, 24H), 0.78-0.77 (m, 3H) 0.73 (s, 3H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt = 1.334 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+Na]+ 443, 실측치 443.
실시예 78. 150의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 149: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 2H), 4.14-4.13 (m, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 24H), 1.36-1.19 (m, 22H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.957 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H44N2O3 [M+Na]+ 479, 실측치 479.
실시예 79. 151, 152, 및 153의 합성.
화합물 151을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 151: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 16H), 0.99-0.82 (m, 2H) 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.940 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37N3O4 [M+H-H2O]+ 426, 실측치 426.
화합물 152의 합성: MeOH (5 mL) 중 화합물 151 (400 mg, 0.901 mmol)의 용액에 Pd/C (습윤, 10%, 40 mg)를 첨가하였다. H2로 3회 탈기한 후에, 반응 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 H2 (15 psi)에서 교반하였다. TLC(PE:EA)가 출발 물질이 소모되었음을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여과물을 농축시켜 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (200 mg)을 수득하였다. 화합물 152: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.83-4.70 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.40-1.20(m, 15H), 0.79-0.78 (m, 2H) 0.75 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.754 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+Na]+ 436, 실측치 436.
화합물 153의 합성: DCM (2 mL) 중 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에타논 (150 mg, 0.362 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (44.3 mg,0.434 mmol)에 이어 TEA (0.15 mL, 0.362 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (8 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 prep-HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(2-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,10,13-트리메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (13 mg)를 수득하였다. 화합물 153: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.91-4.78 (m, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 5H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.40-1.17(m, 19H), 0.97-0.79 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.205 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H41N3O3 [M+H]+ 456, 실측치 456.
실시예 80. 154의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 154: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21-1.92 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 22H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 0.888 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H37N3O2 [M+H]+ 424, 실측치 424.
실시예 81. 155의 합성.
화합물 A50을 실시예 47, 단계 2에 따라 제조하였다.
A56의 합성. 무수 THF (160 mL) 중 브로모트리페닐(프로필)포스포란 (11.6 g, 30.3 mmol)의 현탁액에 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (3.40 g, 30.3 mmol)를 25℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 무수 THF (40 mL) 중 A50 (3.1 g, 10.1 mmol)을 65℃에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC (PE: EA =2:1)는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL X 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE:EtOAc=6:1)에 의해 정제하여 A56 (2.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 - 4.90 (m, 1H), 2.37 (dd, J=6.8, 16.3 Hz, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.77 - 1.10 (m, 23H), 1.04 - 0.67 (m, 13H).
A57의 합성. THF (30 mL) 중 A56의 용액에 BH3-Me2S의 용액 (7.01 mL, 70.01 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaOH의 용액 (23.3 mL, 3M, 70.01 mmol)을 서서히 첨가하고, 이어서 H2O2 (8.06 g, 물 중 33% w/w, 70.1 mmol)를 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (40 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3 (20 mLx2), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 A57을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
A58의 합성. DCM (30mL) 중 A57, PCC (2.32 g, 10 mmol) 및 실리카 겔 (2.5 g)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 TLC (PE: EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EA =5:1)에 의해 정제하여 A58 (1.05 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
A59의 합성. MeOH( 5 mL) 중 A58 (200 mg, 577 μmol) 및 진한 HBr (9.7 mg, 57.6 μmol)의 용액에 브로민 (138 mg, 865 μmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 50℃로 8시간 동안 가열하고, 이 시점에 TLC (PE:EA=3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (4 mL)에 의해 켄칭하고, pH를 7-8로 조정하였다. 용액을 EtOAc (8 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 A59 (210 mg)를 수득하였다.
155의 합성. 아세톤 (6 mL) 중 A59 (250 mg, 587 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (243 mg, 1.76 mmol) 및 모르폴린 (255 mg, 2.93 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA=1:1) 분석은 반응이 완료되었음을 보여주었고, 이 시점에 혼합물을 물 (8 mL) 및 EA (12 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 155 (220 mg, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 고체를 정제용 HPLC (0.05%HCl-ACN)에 의해 정제하여 155 (42.0 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). LCMS Rt = 1.013 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H45NO3 [M+H]+ 432, 실측치 432 ([M+H]+).
실시예 82. 156 및 157의 합성.
화합물 A60을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
156의 합성. THF (5 mL), CH3OH (2 mL) 및 H2O (5 mL) 중 A60 (450 mg, 0.956 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (80.1 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC (PE:EA=1:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 이어서 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 조 (400 mg) 잔류물을 수득하였고, 이를 prep-HPLC에 의해 정제하여 16 mg의 156을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.02-4.87 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 5H), 1.45-1.21 (m, 14H), 0.99-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.862 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H38N2O4 [M+H]+ 443, 실측치 443.
157의 합성. DMF (2 mL) 중 156의 용액에 HATU (170 mg, 0.450 mmol) 및 TEA (45.5 mg)에 이어 메탄아민 (10.4 mg, 0.337 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 후에 TLC ( DCM:MeOH=10:1)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 이어서 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 이어서 prep-HPLC에 의해 정제하여 157 (5.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.77-1.20 (m, 18H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.66(s, 3H). LCMS Rt = 0.839 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H41N3O3 [M+Na]+ 455, 실측치 478.
실시예 83. 158의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 158 (34 mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81-4.97 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.11-1.61 (m, 15H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.776 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O4 [M+H]+ 459.3, 실측치 459.2 [M+H]+.
실시예 84. 159의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 159 (33.2 mg): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (s, 2h), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 4H), 1.17-1.54 (m, 12H), 1.15 (d, J=10.0 Hz, 4H), 1.04 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.82-0.95 (m, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.55 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.869 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H44N2O4 [M+H]+ 473.3, 실측치 473.6 ([M+H]+.
실시예 85. 160의 합성.
화합물 A55를 실시예 67에 따라 제조하였다.
A61의 합성. K2CO3 (937 mg, 6.78 mmol)를 아세톤 (15 mL) 중 A55 (1.5 g, 3.39 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (616 mg, 4.4 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (50 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 크로마토그래피 (실리카 겔: EtOAc/PE 20-50%)에 의해 정제하여 A61 (1.4 g, 82.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.81-5.04 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.15-1.55 (m, 19H), 0.99 (td, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.74-0.79 (m, 3H), 0.47-0.73 (m, 3H). LCMS: Rt = 0.911 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H44N2O5 [M+H]+ 501.3, 실측치 501.7 ([M+H]+.
160의 합성. LiOH (200 mg, 906 umol)를 EtOH (10 mL) 중 A61 (1.4 g, 2.79 mol)에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH = 4-5로 산성화시키고, 이어서 여과하여 침전물 (1.4 g)을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 160 (1.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87-8.10 (m, 2H), 4.83-5.07 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.61 (br. s., 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.12-1.60 (m, 14H), 0.94-1.05 (m, 1H), 0.85 (t, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.542 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H40N2O5 [M+H]+ 473.2, 실측치 473.3 ([M+H]+.
실시예 86. 161의 합성.
화합물 160을 실시예 85에 따라 제조하였다. 메틸아민 (1.26 mL, 1.26 mmol)을 A61 (300 mg, 634 umol)에 첨가하고, 이어서 DMF (3 mL) 중 트리에틸아민 (192 mg, 1.9 mmol) 및 HATU (288 mg, 760 umol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (300 mg)을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 161 (110 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.96 (br. s., 3H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.04 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.12-1.59 (m, 13H), 0.95-1.03 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.487 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H43N3O4 [M+H] + 486.3, 실측치 486.2 ([M+H] +.
실시예 87. 162의 합성.
표제 화합물을 실시예 87에 따라 제조하였다.
화합물 162 (83.2 mg): 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.81 (m, 2H), 4.84-5.00 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 8H), 2.60 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.05 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.80-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 ppm (s, 3H). LCMS Rt = 2.572 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H45N3O4 [M+H] + 500.3, 실측치 500.2 ([M+H] +.
실시예 88. 163의 합성.
표제 화합물을 실시예 86에 따라 제조하였다.
화합물 163 (102 mg): 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (br. s., 1h), 7.80 (br. s., 1H), 5.78 (br. s., 2H), 4.94 (d, J=19.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2h), 2.61 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1h), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.90 (br. s., 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.12-1.60 (m, 13H), 0.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 0.84 (t, J=9.8 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (br. s., 3H). LCMS: Rt = 2.293 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H41N3O4 [M+H]+ 472.3, 실측치 472.2 ([M+H]+.
실시예 89. 164의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 164 (8.2 mg): 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.82-5.00 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.09-1.58 (m, 15H), 0.96-1.05 (m, 1H), 0.86 (t, J=9.8 Hz, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.760 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39N3O3 [M+H]+ 454.4, 실측치 454.1 ([M+H]+.
실시예 90. 165의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 165 (15.6 mg): 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.14 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.12-1.54 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.73 ppm (s, 3H). LCMS: Rt = 3.012 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H40ClN3O3 [M+H]+ 514.2, 실측치 514.1 ([M+H]+.
실시예 91. 166의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 166: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.25 - 1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.263 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+H]+ 429, 실측치 429.
실시예 92. 167의 합성.
표제 화합물을 실시예 86에 따라 제조하였다.
화합물 167: 1H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.11 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 1.06 (m, 27H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.166 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H39N3O3 [M+H-H2O]+ 424, 실측치 424.
실시예 93. 168의 합성.
표제 화합물을 실시예 86에 따라 제조하였다.
화합물 168: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.01 - 7.76 (m, 2h), 6.10 (br. s., 1h), 4.96 (br. s., 2h), 2.97 (br. s., 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.28 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 0.818 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+H-H2O]+ 438, 실측치 438.
실시예 94. 169의 합성.
표제 화합물을 실시예 86에 따라 제조하였다.
화합물 169: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.80 - 7.72 (m, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 1H), 3.12 (br. s., 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 0.99 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.194 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H43N3O3 [M+H-H2O]+ 452, 실측치 452.
실시예 95. 170의 합성.
화합물 146을 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다. MeOH (5 mL) 중　146 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 Pd-C (11.8 mg, 0.112 mmol)를 N2 하에 25℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 3시간 동안 H2 하에 교반하였다. TLC (PE: EA= 1:1) 분석은 반응이 완료되었음을 보여주었고, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 170 (149 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. 　1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 2.53 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.22 - 0.99 (m, 29H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.019 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O2 [M+H-H2O]+ 396, 실측치 396.
실시예 96. 171의 합성.
화합물 170을 실시예 96에 기재된 바와 같이 제조하였다. DCM (5 mL) 중 170 (140 mg, 0.338 mmol)의 용액에 DMAP (41.2 mg, 0.338 mmol), 아세트산 무수물 (69.0 mg, 0.676 mmol) 및 트리에틸아민 (68.4 mg, 0.676 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (6 mL) 및 EtOAc (8 mL)로 희석하고, EtOAc (9 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 aq. HCl (20 mL * 2, 4 M), sat. aq, NaCl (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여　171　(33 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 　1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (br. s., 1h), 7.44 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H), 4.97 - 4.79 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 0.98 (m, 32H), 0.94 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.180 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H41N3O3 [M+H-H2O]+ 438, 실측치 438.
실시예 97. 172의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 172: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (br. s., 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 2.54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.28 - 1.00 (m, 32H), 0.95 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.072 min: 1.5 min 크로마토그래피, 5-95AB, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 98. 173의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 173: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.07 (br. s., 1H), 4.89 - 4.64 (m, 2H), 4.17 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 1.00 (m, 31H), 0.94 (s, 3H), 0.75 - 0.56 (m, 3H). LCMS Rt = 1.338 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H44N2O3 [M+H]+ 457, 실측치 457.
실시예 99. 174의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 174: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.23 (br. s., 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 - 4.77 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 2.27 - 1.01 (m, 28H), 0.99 - 0.87 (m, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.065 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 100. 175의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 175: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.37-5.10 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (m, 3H), 1.72-1.10 (m, 20H), 1.05-0.74 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 0.775 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O2 [M+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 101. 176의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 176: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.61 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.54-1.20 (m, 19H), 0.98-0.81 (m, 3H), 0.75 (s, 1H), 0.66 (s, 1H). LCMS Rt = 1.200 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+H]+ 429, 실측치 429.
실시예 102. 177의 합성.
표제 화합물을 실시예 82에 따라 제조하였다.
화합물 177: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.172 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H39N3O3 [M+H]+ 442, 실측치 442.
실시예 103. 178의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 178: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.61 (t, J=8.8 Hz,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H), 1.14-1.55 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.827 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H39N3O3 [M+H]+ 454.3, 실측치 454.2 ([M+H]+.
실시예 104. 179의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 179: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.78 (d, J=19.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.69 (d, J=3.3 Hz, 5H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.31 (d, J=6.0 Hz, 11H), 1.25 - 1.12 (m, 4H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.046 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H46N2O4 [M+H]+ 487, 실측치 487.
실시예 105. 180, 181, 및 182의 합성.
화합물 180을 실시예 67에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.20 - 8.06 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.56 - 1.13 (m, 13H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.042 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H39N3O5 [M+H] + 456, 실측치 456 ([M+H] +).
181의 합성. MeOH (10 mL) 중 180 (846 mg, 1.78 mmol)의 용액에 Pd/C (300 mg)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (5 mLx2)로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 181 (9.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.32 - 1.12 (m, 7H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.446 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H41N3O3 [M+H] =444.
182의 합성. CH2Cl2 (5 mL) 중 181 (450 mg, 1.01 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (204 mg, 2.02 mmol) 및 아세트산 무수물 (206 mg, 2.02 mmol)을 25℃에서 2시간 동안 첨가하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, CH2Cl2 (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 182 (115 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 5H), 1.55 - 1.49 (m, 3H), 1.30 (s, 15H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.898 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H43N3O4 [M+H] + 486, 실측치 486 ([M+H] +).
실시예 106. 183 및 184의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 183: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.35 (s, 1H), 5.03-5.21 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.63 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.10-1.58 (m, 14H), 0.95-1.04 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 2.657 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H41N3O3 [M+H]+ 444.3, 실측치 444.1 ([M+H]+.
화합물 184: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ7.49 (s, 1H), 5.46 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.80 (t, J=9.0 Hz, 1h), 2.67 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J=16.6 Hz, 4H), 1.49 (d, J=9.0 Hz, 13H), 0.93 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). LCMS Rt = 2.683 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H41N3O3 [M+H]+ 444.3, 실측치 444.1 ([M+H]+.
실시예 107. 185의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 185: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 5.38 (q, J=18.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.73 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.13-1.56 (m, 14H), 0.97-1.06 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 3.150 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H40ClN3O3 [M+H]+ 514.1, 실측치 514.1 ([M+H]+.
실시예 108. 186의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 186: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.04-5.16 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.13-1.54 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 3.269 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C30H41ClN2O3 [M+H]+ 513.3, 실측치 513.0 ([M+H]+.
실시예 109. 187의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 187: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.43 (s, 1H), 5.15 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.09-1.56 (m, 14H), 0.94-1.03 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.70 ppm (s, 3H). LCMS: Rt = 2.873 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H41N3O3 [M+H]+ 444.3, 실측치 444.2 ([M+H]+.
실시예 110. 188의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 188: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.14-1.58 (m, 14H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.81-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS: Rt = 2.194 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+H]+ 443.3, 실측치 443.2 ([M+H]+.
실시예 111. 189의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 189: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.71-1.22 (m, 22H), 0.99-0.84 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.818 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O4 [M+Na]+ 481, 실측치 481.
실시예 112. 190의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 190: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.07-1.71 (m, 8H), 1.57-1.11 (m, 23H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (s, 1H). LCMS Rt = 0.823 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N2O3 [M+H]+ 429, 실측치 429.
실시예 113. 191 및 192의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 191: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.66 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H), 1.50 - 1.36 (m, 4H), 1.35 - 1.17 (m, 8H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.217 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C30H41ClN2O3 [M+H]+ 513, 실측치 513.
실시예 114. 193 및 194의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 193: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.20 - 5.03 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.15 (m, 13H), 1.08 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.999 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H40N4O3 [M+H]+ 445, 실측치 445.
화합물 194: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.45 - 5.29 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.14 (m, 14H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)
LCMS: Rt = 1.056 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H40N4O3 [M+H]+ 445, 실측치 445.
실시예 115. 195의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 195: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.24 (S, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.05 - 4.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 2h), 2.68 (br. s., 3h), 2.20 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.90 - 1.63 (m, 6H), 1.59 - 1.16 (m, 14H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 0.681 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N2O3 [M+H]+ 443, 실측치 443.
실시예 116. 196의 합성.
A64의 합성. 건조 디옥산 (1000 mL) 중 A63의 용액에 N2 하에 소듐 메톡시드 (74.0 g, 1.37 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE:EA = 1:1)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 1/3 부피로 감소시키고, 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH=5~6로 산성화시키고, DCM (1000 mL*2)으로 추출하고, 수성 중탄산나트륨 (1000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA:MeOH=3:1:0.1)에 의해 정제하여 A64 (20 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
A65-1 및 A65-2의 합성. Li (4.62 g, 660 mmol)를 액체 암모늄 (1500 mL, 30분에 걸쳐 13-601로 제조됨)에 -70℃에서 작은 부분으로 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 모든 Li가 용해될 때까지 교반하였다. 200 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 A64 (20 g, 66.1 mmol) 및 tert-BuOH (14.6 g, 198 mmol)의 용액을 적가하고, 90분 동안 반응 혼합물이 담황색이 될 때까지 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE: EA= 1:1, PMA)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 염화암모늄 (40 g)을 첨가하고, 잉여량의 암모니아는 증발되도록 두었다. 잔류물을 0.5N HCl (1000 mL) 및 디클로로메탄 (1000 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A65-1 및 A65-2의 혼합물 (18 g, 불순물)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
A66의 합성. 300 mL의 무수 디클로로메탄 중 A65-1 및 A65-2 (18 g, 59.1 mmol)의 용액에 PCC (25.3 g, 118 mmol) 및 실리카 겔 (25.3 g)을 첨가하였다. 15℃에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC 분석 (PE: EA = 1:1, PMA)은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 생성된 용액을 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 A66 (7.5 g, 42.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.15-1.85 (m, 6H), 1.75-1.15 (m ,9H), 0.84 (s, 3H).
A67의 합성. THF (80 mL) 중 A66 (5 g, 16.5 mmol)의 용액에 MeMgBr (16.5 mL, 49.5 mmol, 에테르 중 3M)을 -70℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 TLC (PE : EA = 1:1, PMA)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL*2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5 g의 A67을 수득하였다.
A68의 합성. THF (50 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (29.1 g, 78.4 mmol)의 슬러리에 THF (30 mL) 중 t-BuOK (8.78 g, 78.4 mmol)의 용액을 N2 하에 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 THF (20 mL) 중 A67 (5 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 TLC (PE: EA = 1:1, PMA)가 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 희석하고, 이어서 EtOAc (50 mL*2)로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE: EA = 100%- 80%)에 의해 정제하여 A68 (2.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.14 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.80-1.10 (m, 20H), 0.82 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
A69의 합성. THF (50 mL) 중 A68 (2.2 g, 6.65 mmol)의 용액에 BH3-Me2S의 용액 (6.65 mL, 66.5 mmol, THF 중 10M)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 15℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC (PE/EtOAc = 1/1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 0℃로 냉각시킨 후에, NaOH 용액 (39.9 mL, 2M)의 용액을 매우 서서히 첨가하고, 이어서 H2O2 (15 g, 133 mmol, 물 중 30%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)으로 반응 용액이 투명해질 때까지 희석하고, 이어서 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 A69 (2.0 g)를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
A70의 합성. 50 mL의 무수 디클로로메탄 중 A69 (2.0 g, 5.73 mmol)의 용액에 PCC (2.45 g, 11.3 mmol) 및 실리카 겔 (2.45 g)을 첨가하였다. 15℃에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC (PE: EA = 1:1, PMA)는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 생성된 용액을 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 A70 (1.0 g, 51.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.60 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
A71의 합성. MeOH (20 mL) 중 A70 (1.0 g, 2.88 mmol)의 용액에 HBr (11.6 mg, 0.144 mmol) 및 Br2 (552 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 희석하여 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 A71 (1.2 g, 98.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.05 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
196의 합성. 아세톤 (2 mL) 중 A71 (0.1 g, 0.235 mmol)의 용액에 K2CO3 (63.9 mg, 0.47 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (43.7 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC에 의해 정제하여 196을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.79 (t, J = 8.6Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.10 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.63 (s, 3H). LCMS Rt = 1.205 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H36N3O3 [M+H]+ 437, 실측치 420[M-18]+.
실시예 117. 197 및 198의 합성.
표제 화합물을 실시예 116에 따라 제조하였다.
화합물 197: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.142 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H36N3O3 [M+H]+ 414, 실측치 414.
화합물 198: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.68 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.61-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.180 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H36N3O3 [M+H]+ 420, 실측치 420.
실시예 118. 199의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 199: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.06-1.55 (m, 14H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 3.190 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C30H44O3 [M+H]+ 513.11, 실측치 513.1 ([M+H]+.
실시예 119. 200의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
A72의 합성: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1H), 6.33-6.41 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.06-3.25 (m, 3H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 13H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS S Rt = 1.942 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H39FN2O3 [M + H]+ 447, 실측치 447.
화합물 200의 정제를 SFC에 의해 수행하였다. 화합물 200: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.00 (s, 1H), 6.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.93 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.10-1.54 (m, 13H), 0.97 (dd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 0.81-0.88 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.949 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H39FN2O3 [M + H]+ 447, 실측치 447.
실시예 120. 202의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 202: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ0.66 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.78-1.03 (m, 3 H), 1.55 (s, 27 H), 2.00 (s, 1 H), 2.04 (br. s., 1 H), 2.03-2.03 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.57 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 4.82 (s, 1 H), 4.87-4.94 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H). LCMS Rt = 1.283 min: 2.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H36N2O2 [M+H]+ 463, 실측치 463.
실시예 121. 203의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 203: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.00 (s, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1 H), 4.48-4.68 (m, 2 H), 2.56 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 1.63-1.81 (m, 4 H), 1.10-1.61 (m, 18 H), 0.89-1.03 (m, 1 H), 0.71-0.86 (m, 4 H), 0.65 (s, 3 H). LCMS: MS 계산치: C25H37FN2O2 [M+H]+) 417; 실측치: 417.
실시예 122. 204의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 204: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 8H), 1.37-1.31 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.18-1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.088 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H42N2O4 [M+H]+ 471, 실측치 471.
실시예 123. 205 및 206의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 205: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.17-5.04 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.241 min: 2.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H38N4O2 [M+H]+ 415, 실측치 415.
화합물 206: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ5.40-5.31 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.76-1.24 (m, 23H), 0.84-0.83 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.290 min: 2.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H38N4O2 [M+H]+ 415, 실측치 415.
실시예 124. 207 및 208의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 207: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (s, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 1.01 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 0.904 min: 1.5 min 크로마토그래피, ESI 계산치: C24H37N3O2 [M+H-H2O] + 382, 실측치 382.
화합물 208: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 1.03 (m, 32H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.864 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C24H37N3O2 [M+H] + 400, 실측치 400.
실시예 125. 209 및 210의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 209: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (br. s., 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 1.00 (m, 31H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.342 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C27H41N3O4 [M+Na] + 494, 실측치 494.
화합물 210: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.17 (s, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.29 - 1.02 (m, 33H), 0.96 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.278 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H41N3O4 [M+H-H2O] + 454, 실측치 454.
실시예 126. 211의 합성.
화합물 209를 실시예 127에 따라 제조하였다. EtOH (50 mL) 및 H2O (12 mL) 중 209 (3.9 g, 8.26 mmol)의 용액에 LiOH (989 mg, 41.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 이어서 EtOAc (100 mL * 2) 및 물 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 MeOH (100 mL)로 세척하여 211 (2.9 g, 79.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.25-1.00 (m, 25H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.874 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37N3O4 [M+ Na] + 446, 실측치 446.
실시예 127. 212의 합성.
표제 화합물을 실시예 126에 따라 제조하였다.
화합물 212: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.58 (s, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.27 (brs., 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.20-1.00 (m, 26H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 0.837 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37N3O4 [M+H-H2O] + 425, 실측치 425.
실시예 128. 213의 합성.
화합물 212를 실시예 127에 따라 제조하였다. DCM (5 mL) 중 212 (500 mg, 1.12 mmol)의 용액에 HATU (638 mg, 1.68 mmol) 및 Et3N (226 mg, 2.24 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 암모니아 수화물 (0.5 mL, 2.24 mmol)을 용액에 25℃에서 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 213 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1h), 7.04 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 29H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 0.827 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H38N4O3 [M+Na] + 465, 실측치 465.
실시예 129. 214의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 214: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.13 (s, 1h), 6.58 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 1.03 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.189 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H38N4O3 [M+Na] + 465, 실측치 465.
실시예 130. 215의 합성.
화합물 213을 실시예 128에 따라 제조하였다. DCM (5 mL) 중 213 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 피리딘 (70.8 mg, 0.896 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (141 mg, 0.672 mmol)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을에 의해 정제하여 215 (8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.32 - 1.06 (m, 26H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.073 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H36N4O2 [M+H-H2O] + 407, 실측치 407.
실시예 131. 216의 합성.
표제 화합물을 실시예 130에 따라 제조하였다.
화합물 216: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.02 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.32-1.07 (m, 25H), 0.98 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.532 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H36N4O2 [M+H-H2O] + 407, 실측치 407.
실시예 132. 217 및 218의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 217: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.66 (s, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.26-1.01 (m, 27H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.165 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O3 [M+Na]+ 452, 실측치 452.
화합물 218: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.62 (s, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.33-1.00 (m, 27H), 0.95 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 1.138 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O3 [M+H]+ 430, 실측치 430.
실시예 133. 219 및 220의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 219: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.38 - 5.12 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.10 (m, 35H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.135 min: 4 min 크로마토그래피, 30-90AB, MS ESI 계산치: C28H38FN3O2 [M +H]+ 468, 실측치 468. 19F NMR (CDCl3, 400MHz): δ -85.326.
화합물 220: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.12 (m, 21H), 0.97 (dq, J=5.5, 12.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 2.631 min: 4 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FN3O2 [M +H]+ 468, 실측치 468. 19F NMR (CDCl3, 400MHz): δ -84.137.
실시예 134. 221 및 222의 합성.
표제 화합물을 실시예 67에 따라 제조하였다.
화합물 221: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 14H), 1.08 - 0.84 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.928 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H40FN3O3 [M+H]+ 498, 실측치 498.
화합물 222: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.15 (m, 14H), 1.08 - 0.83 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.950 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H40FN3O3 [M+H]+ 498, 실측치 498.
실시예 135. 223의 합성.
DCM (2 mL) 중 A72 (20 mg, 0.048 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.47 mg, 0.053 mmol) 및 아세트산 무수물 (7.38 mg, 0.072 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (5 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 223 (3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 -s, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 1.01 (m, 26H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.209 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N4O3 [M+Na] + 479, 실측치 479.
실시예 134. 224의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 224: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.10 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 0.99 (m, 26H), 0.96 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.891 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H44N4O4 [M+Na] + 523, 실측치 523.
실시예 135. 225의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 225: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.12 (s, 1H), 5.30-5.15 (m, 2H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.01 (m, 30H), 0.95 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.263 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H44N4O3 [M+Na] + 519, 실측치 519.
실시예 136. 226 및 227의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 226: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.64 (s, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.10 (m, 23H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt = 1.211 min: 2.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O3 [M+H]+ 430, 실측치 430.
화합물 227: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.63 (s, 1H), 5.31 - 5.04 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.13 (m, 30H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt = 1.167 min: 2.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H39N3O3 [M+H]+ 430, 실측치 430.
실시예 137. 228의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 225: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.40-8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.58 (m, 5H), 1.54 - 1.31 (m, 7H), 1.29 - 1.08 (m, 10H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). LCMS Rt = 0.922 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C26H40N4O3 [M+Na]+ 479, 실측치 479.
실시예 138. 229의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 229: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.50 - 8.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.62-5.36 (m, 2H), 3.22 - 3.22 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 7H), 1.26 - 0.98 (m, 15H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 1.123 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H42N4O3 [M+Na]+ 493, 실측치 493.
실시예 139. 230의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 230: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.64 - 5.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 5H), 1.57 - 1.31 (m, 10H), 1.26 - 0.95 (m, 11H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). LCMS Rt = 1.186 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H44N4O3 [M+Na]+ 507, 실측치 507.
실시예 140. 231의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 231: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.59 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.75- 2.72 (m, 1H), 2.10 - 0.95 (m, 26H), 0.91 (s, 3H), 0.75 - 0.47 (m, 6H). LCMS Rt = 1.337 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H42N4O3 [M+Na]+ 505, 실측치 505.
실시예 141. 232의 합성.
표제 화합물을 실시예 128에 따라 제조하였다.
화합물 232: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ10.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.12 - 1.11 (m, 25H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). LCMS Rt = 1.474 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C31H42N4O3 [M+Na] + 541, 실측치 541.
실시예 142. 233 및 234의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 233: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ6.90-6.85 (m, 1H), 6.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 18H), 1.17-0.85 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 0.974 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 486.
화합물 234: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59-2.12 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.47-1.24 (m, 18H), 1.21-0.84 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt = 1.011 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, 실측치 468.
실시예 143. 235 및 236의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 236: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H) 5.37-5.24 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 7H), 1.50-1.20 (m, 16H), 0.99-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.336 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H38N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 144. 237 및 238의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 237: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.81-0.78 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.389 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
화합물 238: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz,, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 2.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.436 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 145. 239 및 240의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 239: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.15 (d, J = 6 Hz,, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 8H), 1.37-1.21 (m, 16H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.963 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
화합물 240: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.89 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz,, 1H), 7.24 (t, J = 2 Hz,, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz,, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 18H), 1.20-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 0.986 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, 실측치 467.
실시예 147. 242의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 242: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.63 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.26 (s, 1H) 5.37-5.20 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 7H), 1.37-1.20 (m, 16H), 0.86-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt = 1.257 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C27H38N4O2 [M+H]+ 451, 실측치 451.
실시예 148. 244, 245, 및 246의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 244: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m,, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.14-2.15 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 8H), 1.41-1.24(m, 15H), 1.21-0.84(m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.373 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
화합물 245: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.05-8.01 (m, 1H), 7.17 -7.12 (m,, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.31 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 6H), 1.41-1.25 (m, 16H), 1.21-0.84(m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 1.392 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
화합물 246: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.87-7.84 (m, 1H), 7.47 -7.44 (m, 1H), 7.20 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.54-5.44 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.46-1.24 (m, 16H), 1.20-0.82 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.999 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, 실측치 468.
실시예 149. 247, 248, 및 249의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 247: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 2.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.41-1.21 (m, 17H), 0.85-0.83 (m, 4H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS Rt = 1.002 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 496.
화합물 248: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 6H), 1.41-1.21 (m, 16H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H). LCMS Rt = 0.970 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 496.
화합물 249: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.51-5.41 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.11 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 5H), 1.40-1.23 (m, 17H), 1.20-0.81 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS Rt = 0.959 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H41N3O2S [M+H]+ 496, 실측치 496.
실시예 150. 250 및 251의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 250: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.92 (s, 1H),7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 20H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt = 0.993 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
화합물 251: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.00 (s, 1H),7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 22H), 1.18-0.83 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.019 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
실시예 151. 252 및 253의 합성.
표제 화합물을 실시예 47, 단계 7에 따라 제조하였다.
화합물 252: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 19H), 1.18-0.98 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.016 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
화합물 253: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.17-5.07 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 21H), 1.18-0.82 (m, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt = 1.013 min: 1.5 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, 실측치 483.
실시예 152. 254의 합성.
A24의 합성. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 THF (200 mL) 중 A23 (40 g, 127 mmol) 및 Pd/C (4 g)의 혼합물을 25℃에서 H (15 psi) 하에 4시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE:EA=5:1)은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 에틸 아세테이트 (40 mL x 5)로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 A24 (41 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ2.69 (t, J=14.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 8H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.07 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
A25의 합성. 톨루엔 (150 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (170 g, 774 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (193 mL, 387 mmol, 톨루엔 중 2.0 M)을 25℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에 톨루엔 (50 mL) 중 A24 (41 g, 129 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (129 mL, 387 mmol, 디에틸 에테르 중 3.0 M)를 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE: EA =2:1)은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150mL * 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (PE/EtOAc=7/1)에 의해 정제하여 목적 생성물 A25 (36 g, 불순물)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 0.99 (m, 25H), 0.94 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
A73의 합성. 액체 브로민 (5.76 g, 36.0 mmol)을 격렬하게 교반된 수성 수산화나트륨 (48.0 mL, 3 M, 144 mmol)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 모든 브로민이 용해되었을 때, 혼합물을 냉각 디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 디옥산 (15 mL) 및 물 (10 mL) 중 A25 (4 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 균질한 황색 용액이 서서히 무색이 되고, 백색 침전물이 형성되었고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나머지 산화 시약을 수성 Na2S2O3 (30 mL)에 의해 켄칭하고, 혼합물을 이어서 80℃에서 고체 물질이 용해될 때까지 가열하였다. 히드로클로라이드 산 (3 N)을 사용하여 용액을 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물 (100 mL x 3)로 세척하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에 건조시켜 A73 (4.01 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NmR (CDCl3, 400MHz): δ 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
A74의 합성. DMF (40 mL) 중 A73 (4.01 g, 11.9 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(4.64 g, 47.6 mmol)의 현탁액에 HATU (9.04 g, 23.8 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. DIPEA (15.3 g, 119 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 TLC 분석 (PE:EA=2:1)은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (500 mL)로 희석하고, 혼합물 중에 침전물이 형성되었고, 이후에 여과하고, 물 (40 mL x 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 A74 (4.31 g, 95.9%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NmR (CDCl3, 400MHz): δ 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
254의 합성. 무수 THF (2 mL) 중 A74 (100 mg, 264 μmol)의 용액에 (2-플루오로벤질)마그네슘 클로라이드 (5.26 mL, 0.5 M, 2.63 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 prep-HPLC (0.05%HCl-ACN)에 의해 정제하여 254 (22.5 mg, 20.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.48 (m, 4H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.13 (m, 22H), 1.11 - 0.77 (m, 7H), 0.75 - 0.58 (m, 3H). LCMS Rt = 1.383 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H39FO2 [M+H]+ 427, 실측치 409.3 ([M-H2O+H]+).
실시예 153. 255의 합성.
표제 화합물을 실시예 152, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 255: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.66 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 5H), 1.65 (d, J=7.8 Hz, 3H), 1.59 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 8H), 1.35 - 1.04 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1.224 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C29H42O3 [M-18+H]+ 421, 실측치 421.
실시예 154. 256의 합성.
표제 화합물을 실시예 152, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 256: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.67 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 9H), 1.36 - 1.26 (m, 5H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt = 1.240 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28H40O2 [M-18+H]+ 391, 실측치 391.
실시예 156. 258의 합성.
표제 화합물을 실시예 155, 단계 8에 따라 제조하였다.
화합물 258: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.25 - 7.00 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.76 (s, 4H), 0.66 (s, 3H). LCMS 1.484 min: 2 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C28F40FO2 [M+H]+ 427, 실측치 409[M-18]+.
실시예 157. 259의 합성.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 4에 따라 제조하였다.
화합물 259: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.01 (s, 1H), 6.38 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 2.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.75 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.41-1.55 (m, 9H), 1.22-1.29 (m, 8H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt = 2.747 min: 4.0 min 크로마토그래피, MS ESI 계산치: C25H37FN2O2 [M +H]+ 417.28, 실측치 417.0 ([M +H]+.
실시예 158. 260의 합성.
DCM (2 mL) 중 화합물 211 (50 mg, 112 μmol)의 용액에 DIEA (36.1 mg, 280 μmol) 및 HATU (85.1 mg, 224 μmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. N-메틸프로판-1-아민 (16.3 mg, 224 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 HPLC 분리 (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 250*21.2mm*4um, 구배: 50-80% 조건: (0.05%HCl-ACN), 유량: 25 mL/min)에 의해 정제하여 260 (16 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (260): (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 8H), 1.42-1.27 (m, 9H), 1.23-1.05 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR = 1.238 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90 AB, MS ESI 계산치: C29H46N4O3 [M+Na]+ 521, 실측치 521.
실시예 159. 261의 합성.
DCM (2 mL) 중 화합물 211 (50 mg, 112 μmol)의 용액에 DIEA (36.1 mg, 280 μmol) 및 HATU (85.1 mg, 224 μmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. N-메틸프로판-2-아민 (16.3 mg, 224 μmol)을 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 HPLC 분리 (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 250*21.2mm*4um, 구배: 50-80% 조건: (0.05%HCl-ACN), 유량: 25 mL/min)에 의해 정제하여 261 (16.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (261): (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.98 (m, 1H), 5.27-5.21 (m, 2H), 4.98-4.68 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H), 1.43-1.07 (m, 16H), 0.96 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt = 1.213 min: 2 min 크로마토그래피, 30-90 AB, MS ESI 계산치: C29H46N4O3 [M+Na]+ 521, 실측치 521.
실시예 160. 262의 합성.
DCM (2 mL) 중 화합물 211 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 HATU (85.1 mg, 0.224 mmol) 및 트리에틸아민 (22.6 mg, 0.224 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민 (16.3 mg, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 MS가 발견되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 prep. HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*25*10um, 구배: 52-77% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= 아세토니트릴), 유량: 30 mL/min)에 의해 정제하여 262 (14 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (262): (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.63 - 5.36 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.14 - 1.00 (m, 34H), 0.92 (s, 3H), 0.60 (m, 3H). LCMS tR = 1.472 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C29H46N4O3 [M-H2O+H] + 481, 실측치 481.
실시예 161. 263의 합성.
DCM (2 mL) 중 화합물 211 (50 mg, 0.112 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (43.4 mg, 0.336 mmol) 및 HATU (85.1 mg, 0.224 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아제티딘 히드로클로라이드 (26.1 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 MS가 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 prep. HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150*30mm*4um, 구배: 0-68% B (A= 물 (0.05%HCl)-ACN, B= 아세토니트릴), 유량: 30 mL/min)에 의해 정제하여 생성물 (4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (263): (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 1.06 (m, 28H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (m, 3H). LCMS tR = 1.333 min: 2 min 크로마토그래피, 10-80AB, MS ESI 계산치: C28H42N4O3 [M-H2O+H] + 453, 실측치 453.
검정 방법
본원에 제공된 화합물은 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있으며; 그의 예는 하기에 기재된다.
TBPS 결합의 스테로이드 억제
5 μM GABA의 존재 하에 래트의 뇌 피질 막을 사용하는 TBPS 결합 검정이 기재되어 있다 (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
간략하게, 이산화탄소-마취된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (200-250 g)를 단두시킨 후 피질을 신속하게 제거한다. 유리/테플론 균질화기를 사용하여 10 부피의 빙냉 32 M 수크로스 중에서 피질을 균질화시키고, 1500 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 10,000 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 P2 펠릿을 수득한다. P2 펠릿을 200 mM NaCl/50 mM Na-K 포스페이트 pH 7.4 완충제에 재현탁시키고, 10,000 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한다. 이러한 세척 절차를 2회 반복하고, 펠릿을 10 부피의 완충제에 재현탁시킨다. 막 현탁액의 분취액 (100 μL)을 5 μM GABA의 존재 하에 디메틸 술폭시드 (DMSO) (최종 0.5%) 중에 용해시킨 시험 약물의 분취액 5 μL 및 3 nM [35S]-TBPS와 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션은 완충제로 1.0 mL의 최종 부피가 되도록 한다. 2 μM 비표지된 TBPS의 존재 하에 비특이성 결합을 결정하고, 15 내지 25% 범위였다. 실온에서 90분 인큐베이션 후에, 세포 수거기 (브란델(Brandel))를 사용하여 유리 섬유 필터 (슐라이허 앤 슐(Schleicher and Schuell) No. 32)를 통해 여과하여 검정을 종결하고, 빙냉 완충제로 3회 세정한다. 필터 결합된 방사성은 액체 섬광 분광분석법에 의해 측정한다. 각각의 농도에 대해 평균을 구한 각각의 약물에 대한 전체 데이터의 비선형 곡선 핏팅은 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 수행된다. 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 완전 억제 모델 대신에 부분 억제 모델에 데이터를 핏팅한다. 유사하게, 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 1 성분 억제 모델 대신에 2 성분 억제 모델에 데이터를 핏팅한다. 특이적 결합의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도 (IC50) 및 억제의 최대 정도 (Imax)는 전체 데이터에 대해 사용된 동일한 모델을 사용하여 개별 실험에 대해 결정하고, 이어서 개별 실험의 평균±SEM.s를 계산한다. 피크로톡신은 TBPS 결합을 강력하게 억제하는 것으로 입증되었으므로 이들 실험에서 양성 대조군의 역할을 한다.
시험관내 [35S]-TBPS 결합의 조정제로서 그의 잠재성을 결정하기 위해 다양한 화합물이 스크리닝되거나 또는 스크리닝될 수 있다. 이들 검정은 상기 논의된 절차에 따라 수행되거나 또는 수행될 수 있다.
표 1에서, "A"는 IC50< 10 nM을 나타내고, "B"는 10 nM 내지 50 nM의 IC50을 나타내고, "C"는 IC50>50 nM 내지 100 nM을 나타내고, "D"는 IC50> 100 nM 내지 500 nM을 나타내고, "E"는 IC50> 500 nM을 나타낸다.
표 1.
재조합 α1β2γ2 및 α4β3δ GABAA 수용체의 패치 클램프 전기생리학
세포 전기생리학은 이종 세포계에서 본원의 GABAA 수용체 조정제의 약리학적 특성을 측정하는데 사용된다. 각각의 화합물은 최대 효능제 용량 미만 (GABA EC20 = 2μM)에서 GABA 매개 전류에 영향을 미치는 그의 능력에 대해 시험된다. LTK 세포는 GABA 수용체의 α1β2γ2 서브유닛으로 안정하게 형질감염되고, CHO 세포는 리포펙타민 방법을 통해 α4β3δ 서브유닛으로 일시적으로 형질감염된다. 세포를 약 50-80%의 전면성장률로 계대시킨 후, 항생제 또는 항진균제 없이 2 ml 배양 완전 배지를 함유하는 35mm 멸균 배양 접시에 시딩하였다. 세포의 전면성장 클러스터를 전기적으로 커플링시킨다 (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308). 원위 세포에서의 반응이 적절하게 전압 클램핑되지 않으며, 커플링의 정도에 대한 불확실성 때문에 (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928), (다른 세포로의 가시적 연결 없이) 단일 세포의 기록을 가능하게 하는 밀도로 세포를 배양하였다.
패치마스터(PatchMaster) 소프트웨어를 사용하거나 또는 고 처리량 Q패치(QPatch) 플랫폼 (소피온(Sophion))을 사용하여 HEKA EPC-10 증폭기로 전세포 전류를 측정하였다. 모든 실험에 대한 배스 용액은 하기를 함유하였다 (mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, D-글루코스 10 mM, pH (NaOH) 7.4. 일부 경우에서, 0.005% 크레모포를 또한 첨가하였다. 세포내 (피펫) 용액은 하기를 함유하였다: KCl 130 mM, MgCl2 1 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7.2. 실험 중에, 세포 및 용액을 실온 (19℃-30℃)에서 유지하였다. 수동 패치 클램프 기록의 경우, 모든 배양 접시를 현미경의 접시 홀더에 놓고, 배스 용액으로 연속 관류시켰다 (1 ml/min). 패치 전극 및 세포 (피펫 저항 범위: 2.5 MΩ-6.0 MΩ; 실 저항 범위: >1 GΩ) 사이에서 기가오옴 실을 형성한 후, 피펫 팁에 의해 세포막을 파열시켜 세포 내부 (전세포 패치-구조)로 전기 접근을 확실히 한다. Q패치 시스템을 사용한 실험의 경우, 배스 용액 중의 Q패치 시스템에 현탁액으로서 세포를 전달하고, 자동화 전세포 기록을 수행하였다.
-80 ㎷의 유지 전위에서 세포를 전압 클램핑시켰다. 시험 물품의 분석의 경우, 증가하는 농도의 시험 물품의 순차적 예비-배양후 2 μM GABA에 의해 GABA 수용체를 자극하였다. 예비배양 기간은 30 s였으며, GABA 자극의 기간은 2 s였다. 시험 물품을 DMSO 중에 용해시켜 스톡 용액 (10 mM)을 형성하였다. 시험 물품을 배스 용액 중에서 0.01, 0.1, 1 및 10 μM으로 희석하였다. 모든 농도의 시험 물품을 각각의 세포 상에서 시험하였다. 상대 강화 백분율을 시험 물품의 존재 하에 GABA EC20에 반응하는 피크 진폭을 GABA EC20 단독에 반응하는 피크 진폭으로 나누고 100을 곱한 것으로 규정하였다. 표 2에서, GABAA 수용체 α1β2γ2 및 α4β3δ %효능: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D는 데이터가 이용가능하지 않거나 또는 결정되지 않았음을 나타낸다.
표 2. GABAA-R에서의 예시적인 화합물의 전기생리학적 평가.
급성 PTZ 방법
시험 화합물의 항경련 효과를 문헌 [Giardina & Gasior (Curr Protoc Pharmacol. 2009)]에 기재된 방법과 유사한 마우스에서의 펜틸렌테트라졸-유발된 발작 검정에서 평가하였다. 수컷 CD-1 마우스를 제어된 조건 (22±2℃의 온도 및 12:12 명암 주기, 8:00 am에 불을 켬) 하에서 5개의 군으로 가두고, 물 및 음식을 자유롭게 이용하도록 하였다. 마우스를 행동 시험 전 1 주 동안 가두었으며, 이때 체중이 25-35g이었다. 펜틸렌테트라졸 (PTZ, 시그마(Sigma))을 피하 투여를 위해 멸균 0.9% 염수 중에 12 mg/mL의 농도로 용해시켰다. 시험 화합물을 제제화하고, PTZ 주사 전에 미리결정된 시점 (전형적으로 30 또는 60분)에서 경구 위관영양 또는 복강내 주사를 통해 투여하였다. 모든 용액은 새로 만들어지고, 10ml/kg 체중에 해당하는 부피로 주어졌다.
마우스를 화합물 투여 전 적어도 30분 동안 시험실에 순응시켰다. 마우스는 군당 10마리 마우스로 적어도 4개의 시험군 (비히클 및 적어도 3개의 용량의 시험 화합물)으로 무작위하였다. 화합물 투여 후에, 미리 결정된 시점 (30 또는 60분) 동안 진정의 정성적 평가를 위해 마우스를 관찰하였다. 약물 사전치료 시간 후, 마우스에게 PTZ (120 mg/kg)를 피하로 주사하였다. PTZ 주사 직후, 마우스를 관찰 챔버 (25x15x15cm)에 개별적으로 넣고, 3-채널 타이머를 작동시켰다. 각각의 마우스를 30분 동안 연속 관찰하고, 치료에 대해 맹검 상태인 관찰자가 하기 행동을 기록하였다: 1) 3초 동안 지속되는 간대 경련에 대한 잠재성 및 이어서 직립 반사의 부재, 2) 신체와 90도 각도를 초과하는 사지 모두 강직되어 뻗는 것을 특징으로 하는 긴장성 경련에 대한 잠재성, 3) 사망에 대한 잠재성, 4) 간대 및 긴장성 경련의 수. 데이터는 평균 ± S.E.M으로 제시되고, 던넷 또는 본페로니의 포스트-혹 시험을 사용하는 변량의 일원 분석을 사용하여 비히클과 투여군 사이의 잠재성 및 수의 유의차를 검출하였다. p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
표 3. 최소 유효 항경련 용량은 PTZ-치료된 마우스에서 긴장성 발작에 대한 잠재성을 유의하게 감소시키는 최저 용량으로 규정된다
A ≤ 1 mpk; B > 1 - 5 mpk; C ≥ 5 mpk; PO - 경구 투여.

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  1. 하기 화학식의 화합물을 이용한 치료방법.
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