CN113227114A - 9(11)-不饱和神经活性类固醇及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一种式(I)化合物
Figure DDA0003116667780000011
或其药学上可接受的盐，其中n、R19、R5、R3、R6a、R6b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11、R12a、R12b、R16、R21a、R21b和R21c如本文所定义。本文还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，以及例如在CNS相关病症的治疗中使用所述化合物的方法。

Description

9(11)-不饱和神经活性类固醇及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月19日提交的美国临时专利申请号62/748,016的权益，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
大脑兴奋性被定义为动物的唤醒水平(范围从昏迷到惊厥的连续体)，并通过各种神经递质调节。一般来讲，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导。休息时，神经元膜具有大约-70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质储存于突触前囊泡中并且在神经元动作电位影响下释放。当释放到突触间隙中时，电位从-70mV变成-50mV。此作用通过突触后烟碱受体介导，所述突触后烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加对Na+离子的膜渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位形式刺激神经元兴奋性。
在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对大脑兴奋性的作用是由γ-氨基丁酸(GABA)，即神经递质介导的。GABA对整体大脑兴奋性具有深远影响，因为大脑中多达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节个别神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位置相互作用以促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流下至细胞中。细胞内这种阴离子水平的增加导致跨膜电位的超极化，使得神经元更不易于兴奋输入，即，降低神经元兴奋性。换句话讲，神经元中氯离子浓度越高，大脑兴奋性和唤醒水平越低。
有文献充分证明，GRC负责介导焦虑、癫痫发作和镇静。因此，GABA和如同GABA起作用或促进GABA作用的药物(例如，治疗学上可用的巴比妥类和苯二氮平类(BZ)，如
Figure BDA0003116667770000021
)通过与GRC上的特定调节位置相互作用而产生其治疗学上可用的作用。积累的证据现指示，除苯二氮平类和巴比妥类结合位点之外，GRC含有神经活性类固醇的独特位点。参见，例如，Lan,N.C.等人,Neurochem.Res.(1991)16:347–356。
神经活性类固醇可内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇是3α-羟基-5-还原孕烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原孕烷-20-酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。于1986年认识到这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力(Majewska,M.D.等人,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等人,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
需要新颖且改善的神经活性类固醇，其用作大脑兴奋性调节剂以及用于预防和治疗CNS相关疾病的药剂。本文所述的化合物、组合物和方法正是针对此目的。
发明内容
本文提供了设计成例如用作GABA调节剂的神经活性类固醇。在一些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗CNS相关病症的治疗剂。
在一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量于药物组合物中提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以预防有效量提供。
在一方面，本文提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003116667770000031
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-a)化合物：
Figure BDA0003116667770000032
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-b1)或(1-b2)化合物：
Figure BDA0003116667770000033
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c1)化合物：
Figure BDA0003116667770000034
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c2)化合物：
Figure BDA0003116667770000041
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d)化合物：
Figure BDA0003116667770000042
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-e)化合物：
Figure BDA0003116667770000043
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-f)化合物：
Figure BDA0003116667770000051
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-g)化合物：
Figure BDA0003116667770000052
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-h)化合物：
Figure BDA0003116667770000053
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-i)化合物：
Figure BDA0003116667770000054
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-j1)化合物：
Figure BDA0003116667770000061
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-j2)化合物：
Figure BDA0003116667770000062
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-k1)化合物：
Figure BDA0003116667770000063
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-k2)化合物：
Figure BDA0003116667770000071
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-l1)或(I-l2)化合物：
Figure BDA0003116667770000072
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-l2)化合物：
Figure BDA0003116667770000073
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-m1)化合物：
Figure BDA0003116667770000081
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-m2)化合物：
Figure BDA0003116667770000082
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-n1)化合物：
Figure BDA0003116667770000083
或其药学上可接受的盐；
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-n2)化合物：
Figure BDA0003116667770000084
或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-o)的式(I)化合物：
Figure BDA0003116667770000091
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-p)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000092
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-q)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000093
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-r)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000101
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Is)
Figure BDA0003116667770000102
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-t)
Figure BDA0003116667770000103
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-u)
Figure BDA0003116667770000111
或其药学上可接受的盐。
在一方面，本文提供了本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，化合物经口、皮下、静脉内或肌内施用。在某些实施方案中，化合物经口施用。在某些实施方案中，化合物长期施用。在某些实施方案中，化合物例如通过连续静脉内输注连续施用。
如本文所述的本发明化合物在某些实施方案中用作GABA调节剂，例如以积极或消极方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)的兴奋性的调节剂，如通过其调节GABAA受体的能力所介导，此类化合物预期具有CNS活性。
在一方面，本文描述了一种用于治疗有需要的受试者的CNS相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，CNS相关病症是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。
在一些实施方案中，CNS相关病症是抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关病症是产后抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关病症是重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。
在一些实施方案中，化合物选自由本文中表1中识别的化合物组成的组。
具体实施方式
如本文大体上所描述，本发明提供了设计成例如用作GABA调节剂的神经活性类固醇。在某些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗CNS相关病症(例如，如本文所述的病症，例如抑郁症，如产后抑郁症或重度抑郁障碍)的治疗剂。
定义
化学定义
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面来识别，并且特定官能团大体上如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性描述于以下各项中：Thomas Sorrell,OrganicChemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,MarchsAdvanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987。
异构体，例如立体异构体，可通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及使手性盐形成和结晶；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖呈基本上不含其他异构体的个别异构体形式和替代地呈各种异构体的混合物形式的本文所述的化合物。
如本文所用，纯对映异构化合物基本上不含化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话讲，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构性纯”或“纯对映异构体”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构性纯化合物可与其他活性或非活性成分一起存在。举例而言，包含对映异构性纯R化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构性纯R化合物。在某些实施方案中，此类组合物中对映异构性纯R化合物可例如包含以化合物总重量计至少约95重量％R化合物和至多约5重量％S化合物。举例而言，包含对映异构性纯S化合物的药物组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构性纯S化合物。在某些实施方案中，此类组合物中对映异构性纯S化合物可例如包含以化合物总重量计至少约95重量％S化合物和至多约5重量％R化合物。在某些实施方案中，活性成分可在几乎无赋形剂或载体下配制。
冠词“一个/种”可在本文中用于指该冠词的一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)语法对象。举例而言，“一种类似物”意指一种类似物或多于一种类似物。
当列举值的范围时，意欲涵盖所述范围内的各值和子范围。举例而言，“C1-6烷基”意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
以下术语意欲具有下文提供的意义并且适用于理解本发明的描述和预期范围。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”，在本文中也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外说明，否则烷基在每次出现时独立地任选地被取代，即，未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施方案中、烷基是取代的C1-10烷基。常见烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“亚烷基”是指去除二个氢以提供二价基团的烷基并且其可以是取代或未取代的。未取代的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基(例如，被一个或多个烷基(甲基)取代)包括但不限于取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当提供用于特定亚烷基的一定范围或数目的碳时，应当理解，所述范围或数目是指直链碳二价链中的碳的范围或数目。亚烷基可被如本文所述的一个或多个取代基取代或未被取代。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选的一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可位于内部(如2-丁烯基)或末端(如1-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外说明，否则烯基在每次出现时独立地任选地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)和任选的一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可位于内部(如2-丁炔基)或末端(如1-丁炔基)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外说明，否则炔基在每次出现时独立地任选地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C2-10炔基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其在母链中还包含1或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中一个或多个杂原子插入母碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子与母分子之间，即连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另外说明，否则杂烷基在每次出现时独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1-10烷基。
“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14π个电子)基团，其具有提供于芳环系统中的6至14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子数目继续指示芳基环体系中的碳原子数目。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003116667770000182
、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、八并苯、八苯、艾氏剂、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、五苯、二萘嵌苯、非那烯、菲、二萘品苯、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯和三萘。特定芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另外规定，否则芳基在每次出现时独立地任选地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
在某些实施方案中，芳基被选自以下的基团中的一者或多者取代：卤基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
代表性的取代的芳基的实例包括以下
Figure BDA0003116667770000181
其中R56和R57中的一者可以是氢，并且R56和R57中的至少一者各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59 NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R56和R57可自5至8个原子接合以形成环状环(饱和或不饱和)，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的组的杂原子。R60和R61独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
“稠合芳基”是指其两个环碳与第二芳基或杂芳基环相同或与碳环基或杂环基环相同的芳基。
“杂芳基”是指5-10元单环或双环4n+2芳环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6或10π个电子)基团，所述芳环体系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中连接点位于杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员数目继续指示杂芳基环体系中的环成员数目。“杂芳基”还包括如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环体系，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员数目指示稠合(芳基/杂芳基)环体系中的环成员数目。一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳环体系，所述芳族环体系中提供有环碳原子和1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳环体系，所述芳族环体系中提供有环碳原子和1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳环体系，所述芳族环体系中提供有环碳原子和1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外规定，否则杂芳基在每次出现时独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮呯基(azepinyl)、氧呯基(oxepinyl)和噻呯基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
Figure BDA0003116667770000201
其中每个Z选自羰基、N、NR65、O及S；并且且R65独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
“碳环基”或“碳环”是指在非芳环体系中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳环烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括但不限于前述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括但不限于前述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所说明，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥联或螺环体系，如双环体系(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括如上文所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在此类情况下，碳原子数目继续指示碳环体系中的碳原子数目。除非另外规定，否则碳环基在每次出现时独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括前述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外说明，否则环烷基在每次出现时独立地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-10元非芳环体系的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环体系，如双环体系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连接点位于碳环基或杂环基环上，或如上文所定义的杂环基与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点位于杂环基环上，并且在此类情况下，环成员数目继续指示杂环基环体系中的环成员数目。除非另外规定，否则杂环基在每次出现时独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基(在本文中还称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳环稠合的示例性6元杂环基(在本文中还称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“含氮杂环基”意指含有至少一个氮原子的4-7元非芳族环基，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。特定实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
“杂”在用于描述化合物或化合物上存在的基团时，意指化合物或基团中的一个或多个碳原子已置换为氮、氧或硫杂原子。杂可应用于上述烃基中的任一者，如具有1至5个并且具体地讲具有1至3个杂原子的烷基(例如，杂烷基、环烷基)、(例如)杂环基、芳基(例如杂芳基)、环烯基(例如环杂烯基)等。
“酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20如本文所定义是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。“烷酰基”是其中R20是除氢外的基团的酰基。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、--C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是在0至4的整数。在某些实施方案中，R21是被卤基或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自被以下各项取代：未取代的C1-C4烷基、卤基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
“烷氧基”是指基团-OR29，其中R29是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。特定烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1至4个碳原子。
在某些实施方案中，R29是具有1个或更多个取代基，例如1至5个取代基，并且具体地讲1至3个取代基，具体地讲1个取代基的基团，所述取代基选自由以下组成的组：氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳基氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”包括但不限于-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可被以下各项取代：未取代的C1-C4烷基、卤基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。特定的示例性“取代的烷氧基”是-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指基团-NH2。
“氧代基”是指-C(＝O)-。
“取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基，其中R38中的至少一者不是氢。在某些实施方案中，每个R38独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C3-C10环烷基、或被卤基或羟基取代的C1-C8烷基、或被卤基或羟基取代的C3-C8烯基、被卤基或羟基取代的C3-C8炔基、或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至8的整数，所述基团各自被以下各项取代：未取代的C1-C4烷基、卤基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；或者两个R38基团接合以形成亚烷基。
示例性的“取代的氨基”包括但不限于-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数，例如1或2，每个R39独立地表示H或C1-C8烷基；并且存在的任何烷基本身可被卤基、取代或未取代的氨基、或羟基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可被以下各项取代：未取代的C1-C4烷基、卤基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。为避免疑问，术语“取代的氨基”包括基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷氨基和取代的二烷氨基，如下文所定义。取代的氨基涵盖单取代氨基和二取代氨基两者。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“卤基”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤基是氟或氯。
“卤代烷基”是指烷基被一个或多个卤素取代的烷基。典型卤代烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“硫酮基”是指基团＝S。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选地取代的(例如，“取代”或“未取代”的烷基、“取代”或“未取代”的烯基、“取代”或“未取代”的炔基、“取代”或“未取代”的碳环基、“取代”或“未取代”的杂环基、“取代”或“未取代”的芳基、或“取代”或“未取代”的杂芳基)。一般来讲，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代”意指存在于基团(例如,碳或氮原子)上的至少一个氢被可容许的取代基置换，所述取代基例如有在取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如不能自发地例如通过重排、环化、消除或其他反应而经历转化的化合物。除非另外指明，否则“取代”的基团在所述基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置被取代时，取代基在各位置相同或不同。术语“取代”预期包括被有机化合物的所有可容许的取代基、引起稳定化合物形成的本文所述的任何取代基取代。本发明涵盖任何和所有此类组合以得到稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子价数的如本文所述的任何合适取代基并且引起稳定部分的形成。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者一个碳原子上的两个偕位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc置换；
Raa在每次出现时独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基环，或两个Raa基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb在每次出现时独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc在每次出现时独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基环，或两个Rcc基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕位Rdd取代基可以接合以形成＝O或＝S；
Ree在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg在每次出现时独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕位Rgg取代基可以接合以形成＝O或＝S；其中X-是相对离子。
“相对离子”或“阴离子相对离子”是与阳离子季氨基缔合以便维持电子电中和的带负电基团。示例性相对离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。
这些和其他示例性取代基更详细地描述于具体实施方式和权利要求中。本发明并不意欲以任何方式受以上示例性取代基清单限制。
其他定义
如本文所用，术语“调节”是指抑制或增强GABA受体功能。“调节剂”(例如，调节剂化合物)可以是例如GABA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
“药学上可接受”意指联邦政府或州政府的管理机构或除美国外的国家的相应机构批准或可由其批准，或列于用于动物，并且更具体地讲用于人类的美国药典或其他一般公认药典中。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受并且具有母化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地讲，此类盐无毒性，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体而言，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换时；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。盐还包括(仅通过实例)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；并且当化合物含有碱性官能团时，进还包括无毒有机酸或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、乙二酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子性相对离子。此类阳离子例示为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见，例如，Berge,等人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1–79。
术语“前药”意欲涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。一种用于制造前药的常见方法是包括在生理条件下水解而展示所需分子的选定部分。在其他实施方案中，前药经由受试者的酶活性转化。
在一些实施方案中，式(I)化合物是前药，其中所述前药包括在C3羟基上的可裂解部分，如式中所描绘。示例性的含有羟基的前药包括例如酯。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水(还称为“水合物”)缔合的化合物形式。这种物理性缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可例如以结晶形态制备并且可溶合或水合。合适溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，如水合物，并且还包括化学计量溶剂合物与非化学计量溶剂合物两者。在某些实例中，溶剂合物将能够分离，例如在一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
“立体异构体”：还应当理解，具有相同分子式但在性质或其原子键合顺序或其原子空间排列方面存在差异的化合物称为“异构体”。原子空间排列方面存在差异的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且彼此是不可重叠的镜像的异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且依据Cahn和Prelog的R和S测序规则描述，或通过分子绕偏光平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可呈个别对映异构体形式或呈其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可经由π电子和原子(通常是H)的移动保持平衡。举例而言，烯醇与酮是互变异构体，因为它们可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例是同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸式形式和硝基形式。互变异构形式可与目标化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现有关。
涵盖施用的“受试者”，包括但不限于人类(即，任何年龄的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(还称为羟基保护基)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域中众所周知的并且包括ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，所述文献以引用方式并入本文。
示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧苯基硅烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(还称为硫醇保护基)。硫保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域中众所周知的并且包括ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，所述文献以引用方式并入本文。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氨基保护基(在本文中还称为氮保护基)。氨基保护基包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)ORaa、-C(＝O)N(Rcc)2、-S(＝O)2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氨基保护基是本领域中众所周知的并且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene以及P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，所述文献以引用方式并入本文。
示例性氨基保护基包括但不限于酰胺基(例如，-C(＝O)Raa)，其包括但不限于甲酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)，其包括但不限于氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(BOC)和氨基甲酸苄酯(Cbz)；磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，其包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、甲磺酰胺(Ms)和N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症和疾患在本文中可互换地使用。
如本文所用，并且除非另外规定，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”涵盖在受试者罹患指定疾病、病症或疾患时发生的降低所述疾病、病症或疾患的严重程度，或延迟或减缓所述疾病、病症或疾患的进展的行为(“治疗性治疗”)，并且还涵盖在受试者开始罹患指定疾病、病症或疾患之前发生的行为(“预防性治疗”)。
一般来讲，化合物的“有效量”是指足以因发生所需生物反应以例如治疗CNS相关病症的量，所述量足以诱导麻醉或镇静。如本领域的普通技术人员将了解，有效量的本发明化合物可根据如所需生物终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用模式和受试者年龄、体重、健康和状况等因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如本文所用，并且除非另外规定，否则化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗疾病、病症或疾患的治疗益处或延迟或使与疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状减至最少的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在治疗疾病、病症或疾患方面提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或疾患的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，并且除非另外规定，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或疾患或与疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其他剂组合的治疗剂的治疗剂的量，其在预防疾病、病症或疾患方面提供治疗益处。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。
化合物
本发明的一个方面提供了取代的不饱和类固醇和相关有机化合物。预期取代的不饱和类固醇和相关有机化合物可用于本文所述的方法、组合物和药盒中。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003116667770000351
或其药学上可接受的盐；
其中：
Figure BDA0003116667770000361
在化合价允许时表示单键或双键；
R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-S(＝O)2ORA1，其中RA1在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基、当连接至硫原子时的硫保护基、当连接至氮原子时的氮保护基，或者两个RA1基团接合形成杂环或杂芳基环；并且RA2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
当
Figure BDA0003116667770000362
两者为单键时，R5是氢或甲基；并且当
Figure BDA0003116667770000363
中的一者为双键时，R5和R4a或R4b中的一者不存在；或者R5和R6a或R6b中的一者不存在；
R19是氢或取代或未取代的烷基；
R21a、R21b和R21c中的每一者独立地是氢、-取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
n是0、1、2或3；
前提条件是以下化合物及其盐特定排除在外：
Figure BDA0003116667770000371
基团R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b
在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、羟基、烷氧基、氰基、C1-C6取代或未取代的烷基。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢。
在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b都是氢。
基团R11和R16
在一些实施方案中，R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基。
在一些实施方案中，R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基。
在一些实施方案中，R11和R16中的每一者独立地是氢。
在一些实施方案中，R11和R16均是氢。
基团R3
在一些实施方案中，R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基。
在一些实施方案中，R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基。
在一些实施方案中，R3是下式的基团：
Figure BDA0003116667770000381
其中R3a在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、或乙氧基甲基、-ORF1，其中RF1是取代或未取代的烷基、或-CH2X、或-CHX2，其中X是卤基；并且R3b和R3c在每次出现时独立地是氢、卤基、或取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基。
在一些实施方案中，R3是未取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是C1-C4未取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是甲基。
基团R5
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-a)化合物：
Figure BDA0003116667770000391
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-b1)或(1-b2)化合物：
Figure BDA0003116667770000392
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c1)化合物：
Figure BDA0003116667770000393
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c2)化合物：
Figure BDA0003116667770000401
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d)化合物：
Figure BDA0003116667770000402
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-e)化合物：
Figure BDA0003116667770000403
基团R19
在一些实施方案中，R19是氢或C1-C6取代或未取代的烷基。
在一些实施方案中，R19是氢或C1-C6未取代的烷基。
在一些实施方案中，R19是氢或C1-C4未取代的烷基。
在一些实施方案中，R19是氢或甲基。
在一些实施方案中，R19是氢。
在一些实施方案中，R19是甲基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-f)化合物：
Figure BDA0003116667770000411
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-g)化合物：
Figure BDA0003116667770000412
基团R21
在一些实施方案中，R21a和R21b中的每一者独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基；并且R21c是氢、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5元杂芳基、具有1个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有2个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有3个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有4个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基；并且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R21a和R21b中的每一者独立地是氢、取代或未取代的烷基；并且R21c独立地是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、喹诺酮基、异喹诺酮基、二氢喹诺酮基和二氢异喹诺酮基；并且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R21a和R21b中的每一者独立地是氢和；并且R21c是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基；并且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R21a和R21b是氢；并且R21c是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的吡唑基、1,2,3-三唑基或四唑基；并且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R21a和R21b是氢；并且R21c是：
Figure BDA0003116667770000421
或氢；
其中RD在每次出现时独立地是氢、-CN或甲基；并且
n是1
e是1或2。
在一些实施方案中，R21a和R21b是氢；并且R21c是：
Figure BDA0003116667770000422
其中RD在每次出现时独立地是氢、-CN或甲基；并且
n是1
e是1或2。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在另一些实施例中，n是2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-h)化合物：
Figure BDA0003116667770000431
或其药学上可接受的盐；
其中：
其中R21a、R21b和R21c在每次出现时独立地是氢、-取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-i)化合物：
Figure BDA0003116667770000432
或其药学上可接受的盐
其中：R21c是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是：
Figure BDA0003116667770000441
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R21c是：
Figure BDA0003116667770000442
其中RD在每次出现时独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA；取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-4碳环基、取代或未取代的3至4元杂环基，或者任选地两个RGA与间插原子共同形成取代或未取代的3至4元碳环或杂环；
其中RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的碳环或杂环；并且
e是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，R21c是：
Figure BDA0003116667770000451
其中RD在每次出现时独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA；取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-4碳环基、取代或未取代的3至4元杂环基，或者任选地两个RGA与间插原子共同形成取代或未取代的3至4元碳环或杂环；
其中RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的碳环或杂环；并且
e是1、2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-j1)化合物：
Figure BDA0003116667770000461
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-j2)化合物：
Figure BDA0003116667770000462
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-j2)化合物或其药学上可接受的盐，其中RE独立地是氢或氰基
e是0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-k1)化合物：
Figure BDA0003116667770000471
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-k2)化合物：
Figure BDA0003116667770000472
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-l1)或(I-l2)化合物：
Figure BDA0003116667770000481
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-l2)化合物：
Figure BDA0003116667770000482
或其药学上可接受的盐，其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-m1)化合物：
Figure BDA0003116667770000483
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-m2)化合物：
Figure BDA0003116667770000491
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-n1)化合物：
Figure BDA0003116667770000492
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-n2)化合物：
Figure BDA0003116667770000493
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2。
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-o)的式(I)化合物：
Figure BDA0003116667770000501
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-p)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000502
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-q)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000503
在一些实施方案中，式(I)化合物是具有式(I-r)的式(I)化合物
Figure BDA0003116667770000511
或其药学上可接受的盐，
其中m是0、1、2或3；
p是0、1或3；
每个R32独立地是卤素、烷基、羟基或氰基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Is)
Figure BDA0003116667770000512
或其药学上可接受的盐，
其中u是0、1或2；每个X独立地是-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-或N(RN)-，其中RN独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA或-S(＝O)2N(RGA)2；并且
RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-t)
Figure BDA0003116667770000521
或其药学上可接受的盐，
其中每个R35独立地是卤素、烷基、羟基或氰基；并且r是0、1、2或3。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-u)
Figure BDA0003116667770000522
或其药学上可接受的盐，
其中s是0、1或2；每个X独立地是-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-或N(RN)-，其中RN独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA或-S(＝O)2N(RGA)2；并且
RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的CNS相关病症的方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CNS相关病症是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，CNS相关病症是抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关病症是产后抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关病症是重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。
在一些实施方案中，化合物选自由下表1中识别的化合物组成的组：
表1
Figure BDA0003116667770000531
Figure BDA0003116667770000541
Figure BDA0003116667770000551
Figure BDA0003116667770000561
在一方面，本文提供了本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
在一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量于药物组合物中提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以预防有效量提供。
如本文所述的本发明化合物在某些实施方案中用作GABA调节剂，例如以积极或消极方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)的兴奋性的调节剂，如通过其调节GABAA受体的能力所介导，此类化合物预期具有CNS活性。
因此，在另一方面，提供了治疗有需要的受试者的CNS相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，CNS相关病症是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关病症是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关病症是产后抑郁症。
在某些实施方案中，CNS相关病症是重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。在某些实施方案中，化合物经口、皮下、静脉内或肌内施用。在某些实施方案中，化合物经口施用。在某些实施方案中，化合物长期施用。在某些实施方案中，化合物例如通过连续静脉内输注连续施用。
示例性本发明化合物可由以下已知起始物质，使用本领域技术人员已知的方法或某些参考文献合成。在一方面，本文提供了本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
替代实施方案
在替代实施方案中，本文所述的化合物还可包含一种或多种同位素取代。举例而言，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是例如13C或14C；氧可以是例如18O；氮可以是例如15N，等等。在其他实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可表示占据化合物特定位置的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
药物组合物
在一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量于药物组合物中提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在某些实施方案中，本发明的化合物以预防有效量提供。
在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可通过多种途径施用，包括但不限于经口(经肠)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌内(IM)施用和鼻内施用。
一般来讲，本文提供的化合物以有效量施用。实际上施用的活性剂的量将由医师根据相关情况来决定，相关情况包括待治疗的疾患、选择的施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重程度等。
当用于预防CNS病症发作时，通常应根据医师的建议并且在医师的监督下，以上文所述的剂量水平向处于出现所述疾患风险下的受试者施用本文提供的化合物。处于出现特定疾患风险下的受试者一般包括具有所述疾患的家族病史的那些受试者，或已通过基因测试或筛查而被鉴定为尤其易于出现所述疾患的那些受试者。
本文提供的药物组合物还可长期地施用(“长期施用”)。长期施用是指经历一段较长时间，例如3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等施用化合物或其药物组合物，或可无限期地持续，例如持续至受试者生命结束。在某些实施方案中，长期施用意欲提供血液中化合物的恒定水平，例如经历一段较长时间在治疗窗内提供。
本发明的药物组合物可进一步使用多种给药方法递送。举例而言，在某些实施方案中，药物组合物可呈大丸剂给出，例如以将血液中化合物的浓度提高至有效水平。单次剂量的置放取决于整个身体中所需活性成分的全身性水平，例如肌内或皮下单次剂量允许活性成分缓慢释放，而将大丸剂直接传递至静脉(例如，经由IV滴注)允许快得多的递送，这将血液中活性成分的浓度快速提高至有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可以连续输注(例如，通过IV滴注)施用，以使得在受试者体内维持稳定的活性成分浓度。此外，在其他实施方案中，药物组合物可首先以单次剂量施用，随后连续输注。
用于经口施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于人类受试者和其他哺乳动物的物理上不连续的单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，结合合适的药用赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充预测量的安瓿或注射器，或丸剂、片剂、胶囊等(就固体组合物而言)。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％，或优选约1重量％至约40重量％)，其余部分是有助于形成所需给药形式的各种媒介物或赋形剂和加工助剂。
在经口给药下，每天一个至五个且尤其是两个至四个且通常是三个经口剂量是代表性疗法。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其中优选剂量各自提供约0.1至约10mg/kg，且尤其是约1至约5mg/kg。
透皮剂量一般经选择以提供与使用注射剂量实现的血液水平类似或更低的血液水平，量大体上在约0.01重量％至约20重量％，优选约0.1重量％至约20重量％，优选约0.1重量％至约10重量％，并且更优选约0.5重量％至约15重量％的范围内。
注射剂量水平在约0.1毫克/千克/小时至至少20毫克/千克/小时范围内，均持续约1至约120小时并且尤其是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大量的预负载大丸剂以达到充分稳定状态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约5克/天。
适于经口施用的液体形式可包括合适的水性或非水性媒介物与缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助滑剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其他可注射赋形剂。如前所述，此类组合物中的活性化合物通常是次要组分，常常为约0.05重量％至10重量％，其余部分是可注射赋形剂等。
透皮组合物通常被配制为含有一种或多种活性成分的局部软膏或乳膏。当配制为软膏时，活性成分通常将与石蜡或水可混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油乳膏基质配制成乳膏。所述透皮配制物是本领域中众所周知的并且一般包括额外成分以增强活性成分或配制物的真皮穿透稳定性。所有此类已知的透皮配制物和成分均包括在本文提供的范围内。
本文提供的化合物还可通过透皮装置施用。因此，透皮施用可使用储库型或多孔膜型或固体基质类贴剂来实现。
上文所描述的用于可经口施用、可注射或可局部施用组合物的组分仅是代表性的。其他物质以及加工技术等阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分，其以引用方式并入本文。
本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放物质的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐的酸，所述盐如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，例如适于注射，如用于静脉内(IV)施用的组合物。
药学上可接受的赋形剂包括如适于所需特定剂型，例如注射液的任何和所有稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等。药物组合物药剂的配制和/或制造过程中的一般考虑因素可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)。
举例而言，可根据已知技术，使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂(如无菌可注射水性悬浮液)。可采用的示例性赋形剂包括但不限于水、无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些实施方案中，药物组合物还包含环糊精衍生物。最常见的环糊精是分别由6个、7个和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代基，包括但不限于取代或未取代的甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，例如磺基丁基醚β-环糊精，也称为
Figure BDA0003116667770000611
参见，例如，U.S.5,376,645。在某些实施方案中，组合物包含六丙基-β-环糊精。在更特定的实施方案中，组合物包含六丙基-β-环糊精(10％-50％于水中)。
可注射组合物可例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物在使用前能够溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
一般来讲，本文提供的化合物以有效量施用。实际上施用的活性剂的量将由医师根据相关情况来决定，相关情况包括待治疗的疾患、选择的施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重、响应，以及患者症状的严重程度等。
组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合以单位剂量形式用于人类受试者和其他哺乳动物的物理上不连续的单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，结合合适的药用赋形剂。典型单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％，或优选约1重量％至约40重量％)，其余部分是有助于形成所需给药形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
本文提供的化合物可作为唯一活性剂施用，或其可与其他活性剂组合施用。在一方面，本发明提供本发明的化合物与另一药理学活性剂的组合。组合施用可通过本领域技术人员清楚的任何技术进行，包括例如单独、依序、同时和交替施用。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要涉及适于向人类施用的药物组合物，技术人员应当理解，此类组合物一般适于向所有类型的动物施用。应充分理解，为使组合物适于向各种动物施用，对适于向人类施用的药物组合物进行修改，并且一般兽医药理学家可仅用一般实验即可设计和/或进行此类修改。药物组合物的配制和/或制造过程中的一般考虑因素可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,LippincottWilliams&Wilkins,2005。
在一方面，提供了包含组合物(例如，固体组合物)的药盒，所述组合物包含式(I)化合物。
使用和治疗方法
在一方面，设想本文所述的化合物，例如式(I)化合物可用作治疗有需要的受试者(例如，患有雷特综合征(Rett syndrome)、脆性X综合征(Fragile X syndrome)或安格曼综合征(Angelman syndrome)的受试者)的CNS相关病症(例如，睡眠障碍、如抑郁症的心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、癫痫发生、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与GABA调节相关的示例性CNS疾患包括但不限于睡眠障碍[例如，失眠]、心境障碍[例如，抑郁症、轻郁症(例如，轻度抑郁症)、双相性精神障碍(例如，I型和/或II型)、焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍)、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍(例如，强迫症(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如，精神分裂症、情感分裂性精神障碍]、惊厥性障碍[例如，癫痫症(例如，癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆和/或认知障碍[例如，注意力障碍(例如，注意力不足过动症(ADHD))、痴呆症(例如，阿尔茨海默氏型(Alzheimer's type)痴呆症、路易体型(Lewis body type)痴呆症、血管型痴呆症]、运动障碍[例如，亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格障碍[例如，反社会人格障碍、强迫型人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如，自闭症、单基因成因性自闭症，如突触病变，例如，雷特综合征、脆性X综合征、安格曼氏综合征]、疼痛[例如，神经痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病[例如，中风、局部缺血、血管畸形]、物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如，鸦片剂、可卡因和/或酒精成瘾]和耳鸣。
在某些实施方案中，CNS相关病症是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关病症是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关病症是产后抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关病症是重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是中度的重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是严重的重度抑郁障碍。
在一方面，提供了一种缓解或预防受试者癫痫发作的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法缓解或预防癫痫发生。
在另一方面，提供了本发明化合物与另一药理学活性剂的组合。本文提供的化合物可作为唯一活性剂施用，或其可与其他剂组合施用。组合施用可通过本领域技术人员清楚的任何技术进行，包括例如单独、依序、同时和交替施用。
在另一方面，提供了一种治疗或预防易患或罹患与大脑兴奋性相关的疾患的受试者的大脑兴奋性的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物。
在另一方面，提供了一种治疗或预防受试者的压力或焦虑的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其组合物。
在另一方面，提供了一种缓解或预防受试者的失眠的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其组合物。
在另一方面，提供了一种诱导睡眠和基本上维持在正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中不诱导实质反弹性失眠，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物。
在另一方面，提供了一种缓解或预防受试者的经前综合征(PMS)或分娩后抑郁症(PND)的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。
在另一方面，提供了一种治疗或预防受试者的心境障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中，心境障碍是抑郁症。
在另一方面，提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来增强认知或治疗记忆障碍的方法。在某些实施方案中，病症是阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，病症是雷特综合征。
在另一方面，提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗注意力障碍的方法。在其他实施方案中，注意力障碍是ADHD。
在某些实施方案中，向受试者长期施用化合物。在某些实施方案中，向受试者经口、皮下、静脉内或肌内施用化合物。
神经内分泌病症和功能障碍
本文提供了可用于治疗神经内分泌病症和功能障碍的方法。如本文用，“神经内分泌障碍”或“神经内分泌功能障碍”是指由直接与大脑相关的体内激素产生不平衡引起的多种疾患。神经内分泌病症涉及神经系统与内分泌系统之间的相互作用。因为下丘脑和垂体是调节激素产生的两个大脑区域，所以例如创伤性脑损伤引起的对下丘脑或垂体的破坏可影响激素产生和大脑其他神经内分泌功能。在一些实施方案中，神经内分泌病症或功能障碍与女性健康病症或疾患(例如，本文所述的女性健康病症或疾患)相关。在一些实施方案中，与女性健康病症或疾患相关的神经内分泌病症或功能障碍是多囊卵巢综合征。
神经内分泌病症的症状包括但不限于行为、情绪和睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状和体细胞症状；包括但不限于疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁症、体重增加或减轻、情绪不稳、注意力不集中、注意困难、失去性力、不育、闭经、肌肉质量损失、腹部体脂肪增加、血压低、心跳速率降低、脱发、贫血、便秘、寒冷耐受不良和皮肤干燥。
神经退化性疾病和病症
本文所述的方法可用于治疗神经退化性疾病和病症。术语“神经退化性疾病”包括与神经元结构或功能的进行性丧失或神经元死亡相关的疾病和病症。神经退化性疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默氏病(包括轻度、中度或重度认知损害的相关症状)；肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性和缺血性损伤；共济失调和惊厥(包括用于治疗和预防和预防由情感分裂性精神障碍或由用于治疗精神分裂症的药物所致的癫痫发作)；良性健忘；脑水肿；小脑共济失调，包括麦克劳德神经性棘红细胞增多症综合征(McLeodneuroacanthocytosis syndrome，MLS)；闭合性头部损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)；痴呆，包括多发梗死性痴呆和老年痴呆；意识紊乱；唐氏综合征(Downsyndrome)；药物诱导或药物治疗诱导的帕金森氏症(如精神安定剂诱导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、帕金森氏症或迟发性运动障碍、精神安定剂恶性综合征或药物诱导的姿势性震颤)；癫痫症；脆性X综合征；吉尔斯德拉妥瑞氏综合征(Gilles de la Tourette’ssyndrome)；头部创伤；听觉损害和丧失；亨廷顿氏病；雷诺克斯综合征(Lennox syndrome)；左旋多巴诱导的运动困难；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底节变性、多发性系统萎缩症、帕金森氏症-ALS痴呆复合症、帕金森氏病、脑炎后帕金森氏症和进行性核上性麻痹)；肌痉挛和与肌痉挛或无力相关的病症，包括舞蹈症(如良性遗传性舞蹈症、药物诱导的舞蹈症、偏身颤搐、亨廷顿氏病、神经性棘红细胞增多症、西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)和症状性舞蹈症)、运动困难(包括抽搐，如复杂抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和病灶性狂飙)、震颤(如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)和肌张力障碍(包括轴向肌张力障碍、肌张力障碍性指痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性肌张力障碍和病灶性肌张力障碍，如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和痉挛发声困难和斜颈)；神经元损伤，包括眼损伤、视网膜病或眼睛黄斑变性；脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、围产期窒息和心脏骤停之后的神经毒性损伤；帕金森氏病；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；管状硬化和病毒感染诱导的神经退化(例如，由后天免疫缺乏综合征(AIDS)和脑病所致)。神经退化性疾病还包括但不限于脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、围产期窒息和心脏骤停之后的神经毒性损伤。治疗或预防神经退化性疾病的方法还包括治疗或预防神经退化性病症特有的神经元功能丧失。
心境障碍
本文还提供了用于治疗心境障碍，例如临床抑郁症、分娩后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重度抑郁症、紧张型抑郁症、季节性情绪失调症、轻郁症、双重抑郁症、抑郁症性人格障碍、复发性短暂抑郁症、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁障碍、由慢性医学疾患引起的抑郁症、耐治疗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀观念或自杀行为的方法。在一些实施方案中，本文所述的方法为罹患抑郁症(例如，中度或严重抑郁症)的受试者提供治疗作用。在一些实施方案中，心境障碍与本文所述的疾病或病症(例如，神经内分泌疾病和病症、神经退化性疾病和病症(例如，癫痫症)、运动障碍、震颤(例如，帕金森氏病)、女性健康病症或疾患)相关。
临床抑郁症也称为重度抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单相抑郁症、单相性精神障碍和复发性抑郁症，并且是指特征为普遍和持久情绪低落，伴随有较低自尊心和正常娱乐活动的兴趣或快乐感丧失的精神障碍。一些患有临床抑郁症的人入睡困难，体重减轻并且一般感到焦躁和易受刺激。临床抑郁症影响个体的感觉、思想和行为，并且可产生许多情感和身体问题。患有临床抑郁症的个体日常活动可能会出现困难，并且使个体觉得生活不值得过下去。
围产期抑郁症是指妊娠期间的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感到不安、难以入睡、极度疲惫(情感和/或身体)、食欲变化、难以集中精力、焦虑和/或忧虑增加、与婴儿和/或胎儿的感觉断开和对先前愉悦的活动失去兴趣。
分娩后抑郁症(PND)还称为产后抑郁症(PPD)，并且是指在分娩之后影响女性的一种临床抑郁症类型。症状可包括悲伤、疲乏、睡眠和饮食习惯变化、性欲减少、哭喊发作、焦虑和易受刺激。在一些实施方案中，PND是耐治疗性抑郁症(例如，如本文所述的耐治疗性抑郁症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。
在一些实施方案中，患有PND的受试者在妊娠期间还经历抑郁症或抑郁症状。此抑郁症在本文中称为围产期抑郁症。在一个实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者经历PND的风险增加。
非典型抑郁症(AD)的特征为情绪反应性(例如，反常的快感缺乏)和积极性，体重显著增加或食欲增加。患有AD的患者还可具有过度睡眠或嗜睡(睡眠过度)、四肢沉重的感觉以及由于对所感知的人际排斥超敏感而有显著社交障碍。
忧郁型抑郁症的特征为在大部分或所有活动中丧失快乐(快感缺乏)、无法对快乐刺激作出反应、比哀伤或失去更明显的忧郁情绪、体重过度减轻或过度内疚。
精神病性重度抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重郁发作，具体地讲具有忧郁性质，其中个体经历如妄想和幻觉的精神病性症状。
紧张型抑郁症是指涉及运动行为紊乱及其他症状的重度抑郁症。个体可变得沉默且麻木，并且不能动或展现无目的或古怪的动作。
季节性情绪失调症(SAD)是指一种季节性抑郁症类型，其中个体具有在秋季或冬季来到的季节性模式的抑郁发作。
轻郁症是指与单相抑郁症相关的疾患，其中相同的身体和认知问题显而易见。其并非太严重并且往往会持续较长时间(例如，至少2年)。
双重抑郁症是指持续至少2年的极其抑郁的情绪(轻郁症)，并且间杂有重度抑郁症时期。
抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁症特征的人格障碍。
复发性短暂抑郁症(RBD)是指个体的抑郁症约每月发作一次，每次发作持续2周或更少时间且通常小于2-3天的疾患。
轻度抑郁障碍或轻度抑郁症是指至少2种症状存在2周的抑郁症。
双相性精神障碍或躁狂抑郁障碍引起极端情绪波动，包括情感高涨(躁症或轻躁症)和低落(抑郁症)。在躁症期间，个体会感到或表现出不正常的快乐、精力充沛或易受刺激。他们经常做出考虑不严的决定，很少考虑后果。睡眠需求通常减少。在抑郁症期间，可能会哭喊，与他人缺乏眼神交流，对生活持消极态度。在患有所述病症的患者中自杀风险较高，20年间超过6％，同时自残发生率达30％-40％。如焦虑障碍和物质使用障碍的其他精神健康问题通常与双相性精神障碍相关。
由慢性医学疾患所致的抑郁症是指由如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激的慢性医学疾患所致的抑郁症。
耐治疗性抑郁症是指个体已针对抑郁症进行治疗，但症状未改善的疾患。举例而言，抗抑郁剂或心理咨询(心理疗法)未减轻患有耐治疗性抑郁症的受试者的抑郁症状。在一些情况下，患有耐治疗性抑郁症的个体的症状得到改善，但又恢复。难治性抑郁症发生在罹患抑郁症的对包括三环抗抑郁剂、MAOI、SSRI和双重和三重吸收抑制剂和/或抗焦虑药的标准药理学治疗以及非药理学治疗(例如，心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具抗性的患者中。
手术后抑郁症是指在手术程序之后产生的抑郁情绪(例如，不得不面对死亡的结果)。举例而言，个体可能持久地感觉悲伤或空虚的情绪，在通常喜好的业余爱好和活动中丧失快乐或兴趣，或持久地感觉无价值或绝望。
与女性健康疾患或病症相关的心境障碍是指与女性健康疾患或病症(例如，如本文中所述)相关(例如，由其引起)的心境障碍(例如，抑郁症)。
自杀倾向、自杀观念、自杀行为是指个体自杀的倾向。自杀观念涉及关于自杀的想法或对自杀异常专注。自杀观念的范围变化很大，例如从一闪而过的念头至深入的想法、详细规划、角色扮演、着手未遂。症状包括讨论自杀、获得进行自杀的方式、脱离社会接触、一心想着死亡、对某事感到被困或无望、酒精或药物使用增加、作出有风险或自毁的事情、与人们告别，好像他们不会再见面一样。
抑郁症的症状包括持久焦虑或悲伤感、感到无助、无望、悲观、无价值、精神不振、坐立不安、入睡困难、不眠、易怒、疲乏、动作攻击、对娱乐活动或爱好缺乏兴趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、无积极想法或计划、睡眠过度、饮食过量、食欲丧失、失眠、自残、有自杀念头和企图自杀。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可根据情况而有所变化。抑郁症的症状及其减轻可通过医师或心理学家(例如，通过精神状态检查)来确定。
在一些实施方案中，所述方法包括通过已知的抑郁量表，例如汉密尔顿抑郁(Hamilton Depression，HAM-D)量表、临床总体印象改善量表(Clinical GlobalImpression-Improvement Scale，CGI)和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(Montgomery-
Figure BDA0003116667770000701
Depression Rating Scale，MADRS)监测受试者。在一些实施方案中，可以通过受试者所展现的汉密尔顿抑郁(HAM-D)总评分降低确定治疗作用。在4天、3天、2天或1天内；或在96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内发生HAM-D总评分降低。可评估整个指定治疗期内的治疗作用。举例而言，可通过在施用本文所述的化合物，例如式(I)化合物之后(例如，在施用之后12小时、24小时或48小时；或24小时、48小时、72小时或96小时或更长时间；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或一生)的HAM-D总评分相比于基线的降低来确定治疗作用。
在一些实施方案中，受试者患有轻度抑郁障碍，例如轻度的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有中度抑郁障碍，例如中度的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有严重抑郁障碍，例如严重的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有极严重的抑郁障碍，例如极严重的重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总评分(即，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之前)为至少24。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总评分为至少18。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总评分在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总评分在19与22之间(包括端值)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之前所述受试者的HAM-D总评分大于或等于23。在一些实施方案中，基线评分为至少10分、15分或20分。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之后，受试者的HAM-D总评分为约0至10(例如，小于10；0至10；0至6；0至4；0至3；0至2或1.8)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之后HAM-D总评分小于10、7、5或3。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之后HAM-D总评分从约20至30(例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分降低至约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM-D总评分。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之后基线HAM-D总评分至HAM-D总评分的降低是至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之后基线HAM-D总评分至HAM-D总评分的降低的百分比是至少50％(例如60％、70％、80％或90％)。在一些实施方案中，治疗作用测量为用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之后HAM-D总评分的降低，其相对于基线HAM-D总评分(例如，施用后12小时、24小时、48小时；或24小时、48小时、72小时、96小时或更长时间；或1天、2天、14天或更长时间)为至少10、15或20分。
在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过汉密尔顿抑郁评分(HAM-D)中的降低所测量)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗的第一天或第二天内提供治疗作用(例如，如通过HAM-D总评分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗开始少于或等于14天内提供治疗作用(例如，如通过HAM-D总评分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗开始少于或等于21天内提供治疗作用(例如，如通过HAM-D总评分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗开始少于或等于28天内提供治疗作用(例如，如通过HAM-D总评分的统计学上显著的降低所测定)。在一些实施方案中，治疗作用是在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗(例如，用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗，一日一次，持续14天)后HAM-D总评分自基线降低。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之前受试者的HAM-D总评分为至少24。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之前受试者的HAM-D总评分为至少18。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗之前受试者的HAM-D总评分在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，相对于基线HAM-D总评分，用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗受试者之后HAM-D总评分降低至少10。在一些实施方案中，相对于基线HAM-D总评分，用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗受试者之后HAM-D总评分降低至少15(例如，至少17)。在一些实施方案中，与用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗受试者相关的HAM-D总评分不超过6至8范围内的数值。在一些实施方案中，与用本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗受试者相关的HAM-D总评分不超过7。
在一些实施方案中，所述方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过临床总体印象改善量表(CGI)中的降低所测量)。在一些实施方案中，CNS病症是抑郁障碍，例如重度抑郁障碍。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗作用。在一些实施方案中，治疗作用是在治疗期结束(例如，施用后14天)时，CGI评分自基线降低。
在一些实施方案中，所述方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)中的降低所测量)。在一些实施方案中，CNS病症是抑郁障碍，例如重度抑郁障碍。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗作用。在一些实施方案中，治疗作用是在治疗期结束(例如，施用后14天)时，MADRS评分自基线降低。
重度抑郁障碍的治疗作用可通过受试者所展现的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分的降低测定。举例而言，MADRS评分可在4天、3天、2天或1天内；或在96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内降低。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)是十项诊断问卷(关于面带悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减小、难以集中注意力、乏力、无力的感觉、悲观想法和自杀想法)，精神病学家使用其测量患有心境障碍的患者的抑郁发作的严重程度。
在一些实施方案中，所述方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过爱丁堡分娩后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)中的降低所测量)。在一些实施方案中，治疗作用是如通过EPDS所测量的改善。
在一些实施方案中，所述方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗作用(例如，如通过广泛性焦虑障碍7项量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale，GAD-7)中的降低所测量)。
焦虑障碍
本文提供用于治疗焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症、恐惧症、创伤后应激障碍)的方法。焦虑障碍是覆盖异常和病理学恐惧和焦虑的若干不同形式的覆盖性术语。当前精神诊断标准鉴定各种焦虑障碍。
广泛性焦虑障碍是一种常见慢性病症，其特征为持久焦虑，无法集中于任一个目标或情况。罹患广泛性焦虑的那些个体经历非特定的持久恐惧和担忧，并且变得过度担心每日事情。广泛性焦虑障碍是影响老年人的最常见焦虑障碍。
在惊恐障碍中，个人遭受强烈的恐惧和忧惧的短暂发作，通常特征为战栗、发抖、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。这些恐慌发作通过APA定义为突然出现并且在不到十分钟内达到峰值的恐惧或不适，可持续若干小时并且可通过压力、害怕或甚至运动触发；不过具体病因始终不清楚。除复发性意外惊恐发作之外，诊断惊恐障碍还需要所述发作具有慢性后果：担忧发作的潜在影响、持久性害怕将来发作或与发作相关的行为变化显著。因此，患有惊恐障碍的个体经历甚至在特定惊恐发作外的症状。通常，惊恐患者会注意到心跳的正常变化，让他们认为自己的心脏出了问题或即将再次遭受惊恐发作。在一些情况下，身体功能的感知加强(警觉过度)在惊恐发作期间发生，其中任何所感知的生理改变均解释为可能威胁生命的疾病(即极端疑病症)。
强迫症是主要特征为重复困扰(令人苦恼、持久性和侵入性想法或图像)和强迫(强烈要求进行特定动作或仪式)的一种焦虑障碍类型。OCD思想模式可比作迷信，到其将信念与实际上不存在的因果关系相连的程度。通常这个过程是完全不合逻辑的；例如，强迫以一定模式步行可用以缓解对即将发生损害的困扰。并且在许多情况下，强迫性完全无法解释，仅仅是一种由紧张触发的完成仪式的冲动。在少数情况下，OCD患者可仅经历困扰，并无明显强迫行为；极少患者仅经历强迫行为。
单一最大类别的焦虑障碍是恐惧症，其包括由特定刺激或情况触发恐惧和焦虑的所有情况。患者通常由遇到其害怕的对象来预计恐怖后果，它们害怕的对象可以是从动物到体液位置的任何东西。
创伤后应激障碍或PTSD是一种由创伤经历产生的焦虑障碍。创伤后应激可由极端情况引起，如打斗、强奸、人质情况或甚至严重事故。其还可能由长期(慢性)暴露于严重应激物引起，例如经受个体战斗，但无法应付连续打斗的士兵。常见症状包括瞬间重历其境、回避行为和抑郁症。
女性健康病症
本文提供了用于治疗女性健康相关的疾患或病症的方法。女性健康相关的疾患或病症包括但不限于妇科健康和病症(例如，经前综合征(PMS)、经前焦虑症(PMDD))、妊娠问题(例如，流产、堕胎)、不育和相关病症(例如，多囊卵巢综合征(PCOS))、其他病症和疾患以及女性整体健康和保健相关的问题(例如，停经)。
影响女性的妇科健康和病症包括月经和月经不规律；泌尿道健康，包括尿失禁和骨盆底病症；和如细菌性阴道病、阴道炎、子宫肌瘤和外阴痛的病症。
经前综合征(PMS)是指在女性经期之前一至两周内出现的身体和情感症状。症状会变化但可包括出血、情绪波动、乳房触痛、食物渴求、疲乏、易受刺激、痤疮和抑郁症。
经前焦虑症(PMDD)是PMS的严重形式。PMDD的症状类似于PMS但更严重，并且可干扰工作、社会活动和关系。PMDD症状包括情绪波动、抑郁情绪或感到绝望、明显愤怒、人际关系冲突增多、紧张和焦虑、易怒、对常见活动的兴趣减少、难以集中注意力、疲乏、食欲变化、感觉脱离控制或不堪重负、睡眠问题、身体问题(例如，腹胀、乳房触痛、肿胀、头痛、关节或肌肉疼痛)。
妊娠问题包括孕前护理和产前护理、妊娠损失(流产和死胎)、早产和过早出生、婴儿瘁死综合征(SIDS)、哺乳和出生缺陷。
流产是指在妊娠之前20周内自行终止的妊娠。
堕胎是指故意终止妊娠，其可在妊娠前28周期间进行。
不孕和相关病症包括子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位和原发性卵巢功能不全。
多囊卵巢综合征(PCOS)是指生殖年龄女性当中的内分泌系统病症。PCOS是一组由女性体内雄性激素升高引起的症状。大多数患有PCOS的女性的卵巢上生长出许多小的囊泡。PCOS的症状包括月经不规律或无月经期、月经过多、身体和面部毛发过多、痤疮、骨盆疼痛、难以怀孕，以及粗糙、变暗、光滑柔软的皮肤的斑点。PCOS可与包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、心境障碍和子宫内膜癌在内的疾患相关。
仅影响女性的其他病症和疾患包括特纳综合征(Turner syndrome)、雷特综合征和卵巢癌和宫颈癌。
女性总体健康和保健相关问题包括针对女性的暴力、有残疾的女性及其特有难题、骨质疏松和骨骼健康，以及停经。
停经是指女性最后一次月经后12个月并且标志着月经周期结束。停经通常在女性40多岁或50多岁时发生。停经的物理症状(如潮热)和情感症状可扰乱睡眠，降低能量或触发焦虑或感到悲伤或失去。停经包括天然停经和手术停经，手术停经是一类由于如手术(例如，子宫切除术、卵巢切除术；癌症)的事件诱导的停经。当卵巢因例如辐射、化学疗法或其他药物治疗而严重受损时会诱发停经。
癫痫症
式(I)化合物或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物可用于本文所述的方法中，例如用于治疗本文所述的病症，如癫痫症、癫痫持续状态或癫痫发作。
癫痫症是特征为随时间推移重复癫痫发作的大脑病症。癫痫症的类型可包括但不限于全身性癫痫症，例如儿童失神癫痫症、青少年肌阵挛性癫痫症、唤醒时癫痫大发作型癫痫症、韦斯特综合征(West syndrome)、利-加二氏综合征(Lennox-Gastaut syndrome)；部分性癫痫症，例如儿童的颞叶性癫痫症、额叶性癫痫症、良性局灶性癫痫症。
癫痫发生
本文所述的化合物和方法可用于治疗或预防癫痫发生。癫痫发生是正常大脑产生癫痫症的渐进过程(癫痫发作发生的慢性疾患)。癫痫发生因通过初始损伤促成的神经元损害而引起(例如，癫痫持续状态)。
癫痫持续状态(SE)
癫痫持续状态(SE)可包括例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；和周期性偏侧性癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征为存在惊厥性癫痫持续状态发作，并且可包括早期癫痫持续状态、已确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法治疗。已确立的癫痫持续状态的特征为癫痫持续状态发作，尽管用一线疗法治疗其仍持续并且施用二线疗法。难治性癫痫持续状态的特征为癫痫持续状态发作，尽管用一线疗法和二线疗法治疗其仍持续并且通常施用全身麻醉剂。超难治性癫痫持续状态的特征为癫痫持续状态发作，尽管用一线疗法、二线疗法和全身麻醉剂治疗24小时或更长时间，其仍持续。
非惊厥性癫痫持续状态可包括例如局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如复杂部分性非惊厥性癫痫持续状态、简单部分性非惊厥性癫痫持续状态、隐微非惊厥性癫痫持续状态；全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如晚发性失神非惊厥性癫痫持续状态、非典型失神非惊厥性癫痫持续状态或典型失神非惊厥性癫痫持续状态。
还可在癫痫发作之前，向患有CNS病症(例如，创伤性脑损伤；癫痫持续状态，例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已确立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；和周期性偏侧性癫痫样放电)的受试者施用式(I)化合物或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物作为预防剂。
癫痫发作
癫痫发作是大脑中异常电活动事件后发生的行为上的生理发现或改变。术语“癫痫发作”通常可与“惊厥”互换使用。惊厥是指人的身体快速且不受控制地摇晃。在惊厥期间，人的肌肉反复收缩和放松。
基于行为和大脑活动的类型，将癫痫发作分成两种较宽广类别：全身性和部分性(也称为局部或局灶性)。将癫痫发作类型进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫症。
全身性癫痫发作由整个大脑中的电脉冲产生，而部分性癫痫发作(至少起初)由相对较小部分大脑中的电脉冲产生。产生癫痫的大脑部分有时称为病灶。
存在六种类型的全身性癫痫发作。最常见且严重的并由此最熟知的是全身性惊厥，还称为大发作型癫痫发作。在此类型的癫痫发作中，患者失去意识并且通常虚脱。失去意识后全身性身体僵硬(称为癫痫发作的“强直性”阶段)30至60秒，随后剧烈抽动(“阵挛性”阶段)30至60秒，之后患者进入深度睡眠(“发作后”或癫痫发作后阶段)。在大发作型癫痫发作期间，可能会出现受伤和事故，如咬舌和尿失禁。
失神型癫痫发作导致短暂意识丧失(仅几秒)，且几乎无症状。患者(最常是儿童)通常中断活动并且发怔。这些癫痫发作突然开始和结束，并且可能一天发生若干次。患者通常未意识到其癫痫发作，但其可能意识到“时间流失”。
肌阵挛性癫痫发作由偶发性肌肉抽搐组成，通常在身体两侧。患者有时将肌肉抽搐描述为短暂电击。剧烈时，这些癫痫发作可能导致物体掉落或无意地投掷物体。
阵挛性癫痫发作是重复的节律性肌肉抽搐，同时涉及身体两侧。
强直性癫痫发作的特征为肌肉僵硬。
失张力性癫痫发作由特别是在手臂和腿部中，肌肉张力的突然和全身损失组成，通常导致跌倒。
本文所述的癫痫发作可包括癫痫性癫痫发作；急性重复性癫痫发作；密集式癫痫发作；连续癫痫发作；无间断癫痫发作；长期癫痫发作；反复性癫痫发作；癫痫持续状态发作，例如难治性惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态发作；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直性阵挛性癫痫发作；简单部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发全身性癫痫发作；非典型失神癫痫发作；失神性癫痫发作；失张力性癫痫发作；良性罗兰多(Rolandic)癫痫发作；发热性癫痫发作；情绪性癫痫发作；局灶性癫痫发作；痴笑性癫痫发作；全身性发作癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊氏癫痫发作(Jacksonianseizures)；大规模双侧肌阵挛性癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿发作型癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶性癫痫发作；创伤后癫痫发作；隐微癫痫发作；西尔万癫痫发作(Sylvanseizures)；视觉反射癫痫发作或戒断性癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是与德拉韦特综合征(Dravet Syndrome)、利-加二氏综合征、结节性硬化复合症、雷特综合征或PCDH19女婴癫痫症相关的全身性癫痫发作。
运动障碍
本文还描述了用于治疗运动障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与过动性运动障碍和肌肉控制相关异常相关的多种疾病和病症。示例性运动障碍包括但不限于帕金森氏病和帕金森氏症(具体由动作迟缓定义)、肌张力障碍、舞蹈症和亨廷顿氏病、共济失调、震颤(例如，特发性震颤)、肌阵挛和惊跳、抽搐和妥瑞综合征、不宁腿综合征、僵人综合征和步态障碍。
震颤
本文所述的方法可用于治疗震颤，例如式(I)化合物可用于治疗小脑震颤或意向震颤、肌张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森氏震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核性震颤。震颤包括：遗传性、退化性和特发性病症，分别如威尔森氏病(Wilson'sdisease)、帕金森氏病和自发性震颤；代谢疾病(例如，甲状腺-副甲状腺疾病、肝病和低血糖)；周围神经病变(与恰克-马里-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、鲁西-利维病(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导(发作性睡病、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡碱、类固醇、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性障碍。临床震颤可分为生理震颤、增强型生理震颤、特发性震颤综合征(包括经典特发性震颤、原发直立性震颤、和任务特异性和位置特异性震颤)、肌张力障碍性震颤、帕金森式震颤、小脑震颤、霍氏震颤(即，红核性震颤)、上颚震颤、神经病性震颤、毒素或药物诱导的震颤和心因性震颤。
震颤是非自主性、有时节律性、肌肉收缩和放松，其可涉及一个或多个身体部分(例如，手、臂、眼睛、脸、头部、声带褶、躯干、腿)的振荡或抽搐。
小脑震颤或意向震颤是在有目的的运动之后发生的肢端缓慢而广泛的震颤。小脑震颤由因例如肿瘤、中风、疾病(例如，多发性硬化症，一种遗传性退化性病症)而产生的小脑病变或损害引起。
肌张力障碍性震颤发生在受肌张力障碍(一种运动障碍，其中持续非自主性肌肉收缩引起扭动和重复动作和/或疼痛和异常姿势或位置)影响的个体中。肌张力障碍性震颤可影响体内任何肌肉。肌张力障碍性震颤不规则地发生并且常常可通过彻底休息而减轻。
特发性震颤或良性特发性震颤是最常见震颤类型。特发性震颤可以是轻度的并且在一些情况下无进展，并且可缓慢进展，起始于身体一侧，但会在3年内影响两侧。手最常受影响，但头部、声音、舌、腿和躯干也会波及。震颤频率可随年龄增长而降低，但严重程度可能会增加。高涨的情感、压力、发热、筋疲力尽或低血糖可触发震颤和/或增加其严重程度。症状一般随时间推移发展，发作后可见且持续。
直立性震颤的特征为在站立之后腿和躯干中很快发生的快速(例如，超过12Hz)节律性肌肉收缩。大腿和腿会感到抽筋，当要求患者站在一个地方时，患者可能会无法控制地颤抖。直立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。
帕金森式震颤由对大脑内控制运动的结构的损害引起。帕金森式震颤常常是帕金森氏病的前兆并且典型地表现为手的“搓丸样”动作，还可影响下颌、嘴唇、腿和躯干的。帕金森式震颤的发作通常在60岁之后开始。运动始于一肢或身体一侧并且可进展至包括另一侧。
生理性震颤可出现在正常个体中并且无临床意义。其在所有随意肌群中均可见。生理性震颤可由某些药物、戒酒或包括过度活跃甲状腺和低血糖的医学疾患引起。震颤通常具有约10Hz的频率。
心因性震颤或癔病性震颤可在休息时或在姿势或动态运动期间出现。患有心因性震颤的患者可具有转换障碍或另一精神疾病。
红核性震颤的特征为可在休息时、在摆姿势时和刻意下存在的粗缓慢震颤。震颤与影响中脑中红核的疾患，经典异常中风相关。
帕金森氏病影响大脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵硬、震颤以及言语和步态改变。帕金森氏症的特征为震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳。帕金森氏症共享帕金森氏病中发现的症状，但其是复合征而非进行性神经退化性疾病。
肌张力障碍是一种运动障碍，其特征为引起异常(常常是反复)的运动或姿势的持续性或间歇性肌肉收缩。肌张力障碍性运动可以是模式化的，带扭动，并且可能是震颤样的。肌张力障碍常由自主行动起始或恶化，并与溢出性肌肉活化相关。
舞蹈病是一种神经障碍，其特征为通常影响肩部、髋部和脸的肌肉抽搐式非自主运动。亨廷顿氏病是一种引起大脑中神经细胞日益衰弱的遗传性疾病。症状包括不受控运动、动作笨拙和平衡问题。亨廷顿氏病可妨碍步行、讲话和吞咽。
共济失调是指丧失对肢体运动的完全控制，并且可影响手指、手、手臂、腿、身体、言语和眼球运动。
肌阵挛和惊跳是对于突然和未预期刺激的反应，刺激可以是听觉、触觉、视觉或前庭刺激。
抽搐是非自主运动，通常突然发病，是短暂、反复、但非节律性的，通常模仿正常行为且通常发生在正常活动背景中。抽搐可分类为运动抽搐或发声抽搐，运动抽搐与运动相关，而发声抽搐与声音有关。抽搐的特征可以是简单或复杂的。举例而言，简单运动抽搐仅涉及受限于特定身体部分的一些肌肉。妥瑞综合征是一种在儿童中发作的遗传性神经精神障碍，其特征为多种运动抽搐和至少一种发声抽搐。
不宁腿综合征是一种神经感觉运动障碍，其特征为在休息时有无法抑制的移动腿的冲动。
僵人综合征是一种进行性运动障碍，其特征为非自主疼痛痉挛和肌肉僵硬，通常涉及下背和腿。通常产生具有加重的腰椎过度凸出的僵腿式步态。通常观测到具有脊椎旁轴肌的连续运动单元活动的EMG记录上的特征性异常。变体包括产生通常会影响远端腿和脚的局灶性僵硬的“僵肢综合征”。
步态障碍是指步行方式或风格的异常，其起因于神经肌肉、关节炎或其他身体变化。步态是根据负责异常移动的系统而分类，并且包括偏瘫步态、两侧瘫痪步态、神经病性步态、肌病步态、帕金森式步态、舞蹈病状步态、运动失调步态和感官步态。
麻醉/镇静
麻醉是遗忘、镇痛、反应性丧失、骨胳肌肉反射丧失、应激反应减少或同时所有这些的药理学上诱导且可逆的状态。这些作用可由单独提供正确作用组合的单一药物获得，或间或药物(例如，安眠药、镇静剂、麻药、镇痛剂)组合以实现极特定的组合的结果。麻醉可以让患者经历手术及其他程序时，没有将在其他情况下经历的痛苦和疼痛。
镇静是通过施用药理学药剂减少易怒或躁动，通常便于医疗程序或诊断程序。
镇静和镇痛包括在微小镇静(镇静剂)到全身麻醉范围内的意识状态连续体。
微小镇静还称为镇静剂。微小镇静是药物诱导的状态，在此期间患者对口头指令反应正常。认知功能和协调可能受损。换气和心血管功能通常不受影响。
中度镇静/镇痛(清醒性镇静)是药物诱导的意识抑制，在此期间患者有目的地对口头指令作出反应，单独或伴随光触觉刺激。通常无需干预来维持呼吸道通畅。自发换气通常是足够的。心血管功能通常得以维持。
深度镇静/镇痛是药物诱导的意识抑制，在此期间患者无法轻易唤醒，但在重复或疼痛性刺激之后会有目的地作出反应(非疼痛性刺激的反射撤回)。独立换气功能可会受损并且患者可能需要帮助来维持呼吸道通畅。自发通气可能是不足的。心血管功能通常得以维持。
全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间患者不可唤醒，即使有疼痛性刺激。维持独立换气功能的能力通常会受损并且通常需要帮助来维持呼吸道通畅。由于较低自发通气或药物诱导的神经肌肉功能抑制，可需要正压通气。心血管功能可受损。
重症监护病房(ICU)中的镇静允许抑制患者的环境意识并且减少其对外部刺激的反应。其可在护理重症患者时起作用并且涵盖将随着患者及其疾病疗程中的个体变化的症状控制的较宽范围。在危急护理中，深度镇静已用于促进气管内导管耐受性和呼吸器同步化，通常利用神经肌肉阻断剂。
在一些实施方案中，在ICU中诱导并维持镇静作用(例如，长期镇静作用、持续镇静作用)较长时间段(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长期镇静剂可具有长作用持续时间。在ICU中镇静剂可具有较短消除半衰期。
程序镇静和镇痛还称为清醒镇静，其是在具有或不具有镇痛剂的情况下施用镇静剂或解离剂以诱导允许受试者进行难以忍受的程序同时维持心肺功能的技术。
实施例
为了能更全面地理解本文所述的发明，阐述以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物实施例来说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应当理解为以任何方式限制其范围。
物质和方法
本文提供的化合物可使用以下通用方法和程序由容易获得的起始物质来制备。应当了解，当给定典型或优选过程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，否则还可使用其他过程条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
此外，如本领域技术人员将显而易见，可能需要常规保护基来防止某些官能团经历不想要的反应。对适于特定官能团的保护基以及适于保护和去保护的条件的选择是本领域中众所周知的。举例而言，许多保护基及其引入和去除描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991和其中所引用的参考文献中。
本文提供的化合物可通过已知标准程序分离和纯化。此类程序包括(但不限于)重结晶、柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。关于制备本文中已列出的代表性氧化甾醇的细节呈现以下流程。本文提供的化合物可由有机合成领域的技术人员从已知或市售起始物质和试剂制备。可用于分离/纯化本文提供的对映异构体/非对映异构体的示例性手性柱包括但不限于
Figure BDA0003116667770000861
AD-10、
Figure BDA0003116667770000862
OB、
Figure BDA0003116667770000863
OB-H、
Figure BDA0003116667770000864
OD、
Figure BDA0003116667770000865
OD-H、
Figure BDA0003116667770000866
OF、
Figure BDA0003116667770000867
OG、
Figure BDA0003116667770000868
OJ和
Figure BDA0003116667770000869
OK。
本文报告的1H-NMR(例如，用于约0.5至约4ppm的δ(ppm)之间的区域)应当理解为化合物的NMR波谱的示例性解释(例如，示例性峰值整合)。制备型HPLC的示例性通用方法：柱：Waters RBridge制备型10μm C18，19*250mm。移动相：乙腈，水(NH4HCO3)(30L水，24gNH4HCO3，30mL NH3.H2O)。流速：25mL/min。
制备型HPLC的示例性通用方法：柱：Waters RBridge制备型
Figure BDA00031166677700008610
Figure BDA00031166677700008611
C18，19*250mm。移动相：乙腈，水(NH4HCO3)(30L水，24g NH4HCO3，30mL NH3.H2O)。流速：25mL/min。
分析型HPLC的示例性通用方法：移动相：A：水(10mM NH4HCO3)，B：乙腈梯度：在1.6或2min内，5％-95％B；流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18，4.6*50mm，在45℃是
Figure BDA00031166677700008612
。
制备型HPLC的示例性通用方法(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；条件：水(10mMNH4HCO3)-ACN；开始B：60；结束B：80；梯度时间(min)：7；100％B保持时间(min)：2)
制备型HPLC的示例性通用方法(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；条件：水(10mMNH4HCO3)-ACN；开始B：55；结束B：75；梯度时间(min)：7；100％B保持时间(min)：2)
制备型HPLC的示例性通用方法(仪器：AE；柱：Xtimate
Figure BDA0003116667770000873
Figure BDA0003116667770000872
；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B：58；结束B：78；梯度时间(min)：7；100％B保持时间(min)：3；流速(mL/min)：25；注射：7)
SFC的示例性通用方法：柱：
Figure BDA0003116667770000871
AD CSP(250mm*30mm，10μm)，梯度：45％B，A＝NH3H2O，B＝MeOH，流速：60mL/min。举例而言，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML将指示：“柱：Chiralpak AD-3 150x4.6 mm I.D.，3um移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内B为5％至40％并且保持40％持续2.5min，随后B为5％持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温度：35℃”。
LC-ELSD/MS：移动相：1.5mL/4L TFA/水(溶剂A)和0.75mL/4L TFA/乙腈(溶剂B)，在1.2mL/min的流速下经0.9分钟使用洗脱梯度30％-90％(溶剂B)并且保持在90％维持0.6分钟；柱：Xtimate C182.1*30mm，
Figure BDA0003116667770000874
；波长：UV 220nm；柱温度：50℃；MS电离：ESI；检测器：PDA&ELSD。
缩写：
PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；MTBE：甲基叔丁基醚；9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷；BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚；DMP：Dess-Martin过碘烷；LDA：二异丙基氨基锂；MAD：甲基铝双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物)；NBS：N-溴琥珀酰亚胺。
实施例1：合成1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)乙-1-酮(A5)
Figure BDA0003116667770000881
合成A2
Figure BDA0003116667770000882
在N2下在10℃下将LiCl(1.23g，29.1mmol，无水)在THF(200mL，无水)中的悬浮液搅拌30分钟，随后添加FeCl3(2.46g，15.2mmol，无水)。将混合物冷却至-30℃并逐滴添加MeMgBr(18.5mL，3M于THF中)。在-30℃下搅拌30min之后，添加A1(4g，13.9mmol，CAS号15375-19-6)。在-15℃下搅拌2h之后，添加柠檬酸(500mL，10％水溶液)并用EtOAc(2x300mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用盐水(2x 300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝0％至10％)纯化，得到呈固体状的A2(3.27g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.39(d,J＝5.6Hz,1H),2.53-2.38(m,1H),2.29-1.92(m,6H),1.75-1.59(m,3H),1.55-1.47(m,3H),1.44-1.30(m,4H),1.28-1.18(m,4H),1.14-1.02(m,1H),0.91(s,3H),0.82(s,3H)；LC-ELSD/MS：纯度99％，C20H29O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值285.2，实验值285.2。
合成A3
Figure BDA0003116667770000891
在N2下在15℃下向EtPPh3Br(11.6g，31.5mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(3.53g，31.5mmol)。在50℃下搅拌1h之后，在低于40℃下逐份添加A2(3.2g，10.5mmol)。在30℃下搅拌3h之后，将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(2X 100mL)萃取。将合并的有机溶液在真空下浓缩，得到油状物，将其通过用MeOH/H2O(1:1，140mL)研磨而纯化，得到呈固体状的A3(3.5g)。将固体(3.5g)通过快速柱(0至2％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A2(2.97g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.35(d,J＝5.8Hz,1H),5.24-5.11(m,1H),2.49-2.18(m,4H),2.14-2.05(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.66-1.64(m,3H),1.63-1.56(m,3H),1.53-1.49(m,1H),1.46-1.24(m,7H),1.22(s,3H),1.12-0.95(m,1H),0.89(s,3H),0.81(s,3H)。
合成A4
Figure BDA0003116667770000892
向A3(2.7g，8.58mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(4.17g，17.1mmol)。将混合物在40℃下搅拌12h并且接着冷却至15℃。添加乙醇(20mL)，使反应物冷却至0℃并先后逐滴添加NaOH水溶液(17.1mL，5.0M，85.8mmol)和过氧化氢(8.58mL，10M，85.8mmol)。在78℃下搅拌1h之后，将混合物冷却至15℃并添加水(200mL)。将所得固体过滤，溶解在DCM(300mL)中，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，过滤并且蒸发，得到呈固体状的A4(2.8g不纯)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.30(d,J＝5.6Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),2.14-1.79(m,6H),1.70-1.58(m,3H),1.54-1.47(m,2H),1.45-1.25(m,8H),1.24-1.13(m,7H),1.07-0.94(m,1H),0.88(s,3H),0.59(s,3H)
合成A5
Figure BDA0003116667770000901
在20℃下向A4(2.8g，8.42mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加硅胶(4g)和PCC(3.59g，16.8mmol)。在20℃下搅拌3h之后，过滤所得混合物，并且在真空中浓缩滤液。残余物通过快速色谱法用(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)洗脱纯化，得到呈固体状的A5(1.82g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.44-5.29(m,1H),2.59(t,J＝9.4Hz,1H),2.34-2.15(m,3H),2.13(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.75-1.61(m,3H),1.55-1.45(m,2H),1.43-1.24(m,6H),1.23-1.20(m,4H),1.09-0.94(m,1H),0.88(s,3H),0.54(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C22H33O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值313.3，实验值313.3。de％>99(经由1H NMR)
实施例2和3合成1-(2-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(A7)和1-(2-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-yl)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(A8)
Figure BDA0003116667770000911
合成A6
Figure BDA0003116667770000912
在20℃下，向A5(800mg，2.42mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HBr(97.7mg，0.48mmol，40％/水)和Br2(405mg，2.54mmol)。在20℃下搅拌12h之后，将混合物通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)处理，用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈固体状的A6(950mg，粗物质)直接用于下一步骤。
合成A7和A8
Figure BDA0003116667770000913
向A6(300mg，粗物质)在丙酮(5mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(68.2mg，0.7327mmol)、K2CO3(302mg，2.19mmol)。在25℃下搅拌12h之后，添加水(20mL)，并用EtOAc(2x 30mL)萃取混合物。将合并的有机溶液分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的A7(65mg)和A8(5mg)。在20℃下由正己烷(10mL)研磨A7(65mg)，得到呈固体状的A7(46mg)。
A7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.42-5.30(m,1H),5.12-4.79(m,2H),2.67(t,J＝9.3Hz,1H),2.35-2.18(m,3H),2.12-1.99(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.83-1.59(m,4H),1.51-1.25(m,7H),1.22(s,3H),1.18(s,1H),1.08-0.97(m,1H),0.89(s,3H),0.60(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％；C26H36N3O2[M+H]+的MS ESI计算值422.3，实验值422.3。de％>99(经由1H NMR)
A8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s,1H),7.82(s,1H),5.35(s,1H),5.15-4.79(m,2H),2.83(d,J＝8.4Hz,1H),2.10-1.85(m,7H),1.69-1.62(m,2H),1.54-1.26(m,9H),1.21(s,2H),1.23-1.18(m,1H),1.15-1.03(m,1H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％；；C26H34N3O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值404.2，实验值404.2。de％>99(经由1H NMR)
实施例4和5：合成1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙-1-酮(A9)和1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙-1-酮(A10)
Figure BDA0003116667770000921
向A6(220mg，粗物质)在THF(5mL)中的溶液中添加5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑(54.2mg，0.65mmol)、K2CO3(222mg，1.61mmol)。在25℃下搅拌12h之后，将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(10至60％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A9(20mg)和A10(22mg)。
A9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.36(s,3H),2.70(t,J＝9.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.35-2.20(m,3H),2.13-2.01(m,1H),1.96-1.58(m,6H),1.54-1.27(m,8H),1.22(s,3H),1.11-0.97(m,1H),0.89(s,3H),0.65(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H37N4O2[M+H]+的MSESI计算值413.3，实验值413.3。
A10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43-5.35(m,1H),5.25-4.90(m,2H),2.73(t,J＝9.2Hz,1H),2.48(s,3H),2.37-2.23(m,3H),2.11-2.01(m,1H),1.96-1.62(m,6H),1.49-1.26(m,9H),1.23(s,3H),0.89(s,3H),0.62(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H37N4O2[M+H]+的MS ESI计算值413.3，实验值413.3。
实施例6和7：合成1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(A11)和1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙-1-酮(A12)
Figure BDA0003116667770000931
向A6(350mg，粗物质)在THF(5mL)中的溶液中添加1H-1,2,3-三唑(70.4mg，1.02mmol)、K2CO3(353mg，2.56mmol)。在25℃下搅拌12h之后，添加水(40mL)，并用EtOAc(2x50mL)萃取混合物。将合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体状的A11(34mg)和A12(27mg)。基于三唑质子的1H NMR指定位置异构体。
A11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝0.8Hz,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32-5.11(m,2H),2.72(t,J＝9.3Hz,1H),2.36-2.21(m,J＝2.5Hz,3H),2.08-2.00(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.84-1.60(m,4H),1.53-1.27(m,8H),1.22(s,3H),1.08-0.98(m,1H),0.89(s,3H),0.61(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H36N3O2[M+H]+的MSESI计算值398.3，实验值398.3。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
A12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.68(s,2H),5.40-5.34(m,1H),5.25(d,J＝2.8Hz,2H),2.65(t,J＝9.3Hz,1H),2.38-2.19(m,3H),2.12-1.98(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.81-1.62(m,3H),1.53-1.26(m,8H),1.22(s,3H),1.09-0.96(m,1H),0.89(s,3H),0.65(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H36N3O2[M+H]+的MS ESI计算值398.3，实验值398.3。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
实施例8：合成1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)乙-1-酮(A17)
Figure BDA0003116667770000941
合成A14
Figure BDA0003116667770000942
在氮气下在0℃下向BHT(8g，36.3mmol)在甲苯(17.4mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3(2M于甲苯中，9.05mL，18.1mmol)。在25℃下搅拌1h之后，在-70℃下向呈MAD溶液形式的上述溶液中逐滴添加A13(3.5g，12.2mmol，CAS号1093397-63-7)在DCM(26.3mL)中的溶液。在N2下于-70℃下搅拌1h之后，逐滴添加MeMgBr(10.1mL，30.5mmol，3M于乙醚中)。在-70℃下搅拌另外2h之后，在低于10℃下将反应混合物倒入柠檬酸饱和水溶液(200mL)中并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(0至30％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状物的A14(2g，54.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.44(d,J＝5.6Hz,1H),2.52-2.40(m,1H),2.25-2.09(m,3H),2.08-1.93(m,4H),1.79-1.58(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.48-1.42(m,1H),1.41-1.27(m,3H),1.26(s,3H),1.25-1.18(m,2H),1.10(s,3H),0.82(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99.5％，C20H29O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值285.2，实验值285.2。
合成A15
Figure BDA0003116667770000951
在N2下在20℃下向EtPPh3Br(12.2g，33.0mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加t-BuOK(3.7g，33.0mmol)。在50℃下搅拌30min之后，在低于40℃下逐份添加A14(3.35g，11mmol)。在40℃下搅拌3h之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(2x 10mL)萃取。浓缩合并的有机溶液。将残余物通过快速柱(0至20％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状物的A15(1.8g，52.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.41-5.39(m,1H),5.25-5.15(m,1H),2.45-2.35(m,3H),2.30-2.15(m,1H),2.05-1.95(m,5H),1.75-1.50(m,10H),1.45-1.15(m,7H),1.08(s,3H),0.79(s,3H)。
合成A16
Figure BDA0003116667770000961
向A15(1.8g，5.72mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(2.78g，11.4mmol)。在30℃下搅拌2h之后，在15℃下逐滴添加乙醇(10mL)，接着在0℃下逐滴添加NaOH水溶液(11.4mL，5.0M，57.2mmol)并且接着逐滴添加过氧化氢(5.72mL，10M，57.2mmol)。在50℃下搅拌1h之后，将混合物冷却至15℃，添加水(100mL)并且过滤所得固体。使固体溶解在THF(80mL)中，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(0至25％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A16(1.25g，65.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.35-5.30(m,1H),3.75-3.65(m,1H),2.05-1.85(m,6H),1.80-1.50(m,6H),1.45-1.35(m,3H),1.35-1.15(m,13H),1.07(s,3H),0.57(s,3H)。
合成A17
Figure BDA0003116667770000962
在25℃下向A16(100mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(254mg，0.6mmol)。在25℃下搅拌0.5h之后，将混合物用饱和NaHCO3(80mL)和饱和Na2S2O3(80mL)淬灭，并且用DCM(2x 80mL)萃取。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱(5至30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A17(60mg，60.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.40(br d,J＝5.6Hz,1H),2.59(t,J＝9.2Hz,1H),2.37-2.30(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.13(s,3H),2.05-1.92(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.75-1.59(m,4H),1.56-1.49(m,1H),1.47-1.34(m,3H),1.33-1.15(m,8H),1.07(s,3H),0.52(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C22H33O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值313.2，实验值313.2。
实施例9：合成1-(2-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(A19)
Figure BDA0003116667770000971
合成A18
Figure BDA0003116667770000972
在25℃下，向A17(100mg，0.3mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HBr(12.2mg，0.06mmol，40％/水)和Br2(48.3mg，0.3mmol)。在25℃下搅拌4h之后，将混合物通过饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)处理，并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈固体状的A18(130mg)直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.39(br d,J＝5.6Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.03-1.95(m,3H),1.88-1.58(m,5H),1.52-1.39(m,4H),1.33-1.18(m,8H),1.07(s,3H),0.55(s,3H)。
合成A19
Figure BDA0003116667770000981
向A18(130mg，粗物质)在丙酮(2mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(35.4mg，0.38mmol)和K2CO3(131mg，0.95mmol)。在25℃下搅拌12h之后，向混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(10至50％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A19(40mg，30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.41(br d,J＝5.6Hz,1H),5.06-4.87(m,2H),2.68(t,J＝9.2Hz,1H),2.42-2.19(m,3H),2.07-1.94(m,3H),1.93-1.75(m,2H),1.74-1.59(m,3H),1.52-1.41(m,3H),1.37-1.16(m,9H),1.08(s,3H),0.58(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C26H35N3O2[M+1]+的MS ESI计算值421.3，实验值422.3。
实施例10和11：合成1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙-1-酮(A20)和1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙-1-酮(A21).
Figure BDA0003116667770000991
向A18(250mg，粗物质)在THF(2mL)中的溶液中添加5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑(61.6mg，0.73mmol)和K2CO3(252mg，1.83mmol)。在25℃下搅拌12h之后，将反应物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机溶液分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(10至80％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A20(50mg，19.9％)和A21(44mg，17.5％)。向A20(50mg，0.12mmol)中添加CH3CN(2mL)和H2O(25mL)冻干，得到呈固体状的A20(45mg，90.1％)。基于1H NMR指定位置异构体。
A20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.45-5.39(m,1H),5.36(s,2H),2.70(t,J＝9.2Hz,1H),2.57(s,3H),2.40-2.19(m,3H),2.06-1.96(m,3H),1.92-1.60(m,5H),1.52-1.42(m,3H),1.38-1.15(m,9H),1.08(s,3H),0.63(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H35N4O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值395.2，实验值395.2。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
A21：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.43(br d,J＝5.2Hz,1H),5.22-5.00(m,2H),2.73(t,J＝9.2Hz,1H),2.56-2.38(m,4H),2.34-2.20(m,2H),2.08-1.95(m,3H),1.93-1.60(m,5H),1.50-1.39(m,2H),1.38-1.19(m,9H),1.09(s,3H),0.91-0.81(m,1H),0.60(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H35N4O1[M-H2O+H]+的MS ESI计算值395.2，实验值395.2。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
实施例12和13：合成1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙-1-酮(A23)和1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-酮(A22)
Figure BDA0003116667770001001
向A18(250mg，粗物质)在THF(2mL)中的溶液中添加1H-1,2,3-三唑(50.6mg，0.73mmol)和K2CO3(252mg，1.83mmol)。在25℃下搅拌12h之后，将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机溶液分离，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(10至80％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的A23(22mg，9.09％)和A22(33mg，14％)。基于三唑的1H NMR指定位置异构体。
A23：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.69(s,2H),5.46-5.37(m,1H),5.25(s,2H),2.65(t,J＝9.2Hz,1H),2.33-2.17(m,3H),2.06-1.95(m,3H),1.90-1.58(m,5H),1.50-1.40(m,3H),1.35-1.17(s,9H),1.08(s,3H),0.63(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％，C24H35N3O2[M+1]+的MS ESI计算值397.3，实验值398.3。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
A22:1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.42(br d,J＝5.6Hz,1H),5.32-5.12(m,2H),2.72(t,J＝9.2Hz,1H),2.45-2.20(m,3H),2.07-1.95(m,3H),1.91-1.60(m,5H),1.52-1.41(m,2H),1.37-1.17(m,9H),1.08(s,3H),0.92-0.81(m,1H),0.59(s,3H)。
LC-ELSD/MS纯度99％，C24H35N3O2[M+1]+的MS ESI计算值397.3，实验值398.3。de％>99(经由LC-ELSD/MS)
实施例14：合成1-((3R,5S,8S,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)乙-1-酮
Figure BDA0003116667770001011
合成14.1
向碘化三甲基氧化锍(1.59g，7.3mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(813mg，7.3mmol)。在N2下在60℃下加热1h之后，添加(5α)-雄甾-9(11)-烯-3,17-二酮，14.0(1.6g,5.6mmol)。在25℃下搅拌16h之后，将反应物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到呈固体状的14.1(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.40(d,J＝5.6Hz,1H),2.63(s,2H),2.52-2.41(m,1H),2.20-1.98(m,6H),1.89(t,J＝13.2Hz,1H),1.77-1.29(m,10H),1.16-1.02(m,1H),0.99(s,3H),0.98-0.92(m,1H),0.83(s,3H)。
合成14.2
分十个部分向无水乙醇(50mL)中添加Na(1.52g，66.5mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。在25℃下向新制备的含乙氧基钠(66.5mmol)的EtOH(50mL)中添加含1.1(2.0g，6.7mmol)的EtOH(5mL)。在65℃下搅拌16h之后，将反应混合物冷却至0℃并且用水(200mL)淬灭。用EtOAc(3x 100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱(0至30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的14.2(1.0g，43.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.46-5.39(m,1H),3.55(q,J＝6.8Hz,2H),3.25(s,2H),2.53-2.43(m,1H),2.30-1.99(m,6H),1.88-1.65(m,4H),1.88-1.65(m,4H),1.60-1.49(m,4H),1.42-1.28(m,1H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.03(m,1H),0.93(s,3H),0.84(s,3H)。
合成14.3
在N2下在25℃下向EtPPh3Br(3.82g，10.3mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(1.15g，10.3mmol)。在40℃下搅拌30min之后，在40℃下逐份添加14.2(1.2g，3.5mmol)。在40℃下搅拌3h之后，将反应混合物在25℃下用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭。用EtOAc(2X 50mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(0至20％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的14.3(900mg，72.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.40-5.32(m,1H),5.23-5.11(m,1H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(s,2H),2.47-2.18(m,4H),2.14-2.05(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.78-1.69(m,3H),1.68-1.60(m,5H),1.58-1.48(m,2H),1.44-1.23(m,6H),1.20(t,J＝6.9Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.89(s,3H),0.81(s,3H)
合成14.4
在N2下在25℃下向14.3(900mg，2.5mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(1.82g，7.5mmol)。在50℃下搅拌2小时之后，将混合物冷却并在0℃下用EtOH(10mL)稀释。接着极缓慢地添加NaOH(1g/5.0mL水，5M，25.0mmol)，接着极缓慢地添加H2O2(2.5mL，25.0mmol，10M)直至内部温度不再上升并且内部温度维持低于30℃。在50℃下搅拌持续1h之后，将混合物倒入饱和Na2S2O3(50mL)中，搅拌30min并且接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到呈固体状的14.4(2.7g)。将残余物(300mg)通过快速柱(0至30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的14.4(32mg，10.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.31(d,J＝6.0Hz,1H),3.76-3.64(m,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,2H),2.12-1.59(m,10H),1.53-1.47(m,2H),1.45-1.16(m,14H),1.13-1.12(m,1H),1.07-0.93(m,1H),0.88(s,3H),0.60(s,3H)。LCMS纯度≥99％，C24H40O3Na[M+Na]+的MS ESI计算值399.3，实验值399.3。
合成14
在25℃下向14.4(300mg，0.8mmol)和(1R)-1-苯基乙-1-胺(581mg，4.8mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加NaCNBH3(402mg，6.4mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将反应物用水(50mL)淬灭，接着用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱(0至30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的14(200mg，52.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.39-7.28(m,4H),7.25-7.18(m,1H),5.35(d,J＝5.6Hz,1H),3.90(q,J＝6.4Hz,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),3.23(s,2H),2.78-2.68(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.08-1.96(m,3H),1.92-1.62(m,8H),1.41-1.25(m,10H),1.20(t,J＝7.2Hz,4H),1.16-1.09(m,1H),1.05-0.95(m,1H),0.90(s,6H),0.73(s,3H)
LC-ELSD/MS纯度98.1％，C32H50NO2[M+H]+的MS ESI计算值480.4，实验值480.4。
实施例15：合成1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)乙-1-酮
Figure BDA0003116667770001041
合成15.1
在0℃下，向碘化三甲基锍(4.24g，20.8mmol)在DMSO(25mL)和THF(12mL)中的搅拌溶液中添加NaH(831mg，20.8mmol，60％/矿物油)。在N2下搅拌1.0h之后，在0℃下向混合物中添加(5β)-雄甾-9(11)-烯-3,17-二酮，15.0(5g,17.4mmol)在DMSO(15mL)中的溶液。在25℃下搅拌2h之后，将反应物用水(300mL)稀释并且用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机相用水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈油状物的15.1(5g，95.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.62-5.43(m,1H),2.66-2.34(m,3H),2.25-2.04(m,6H),2.01-1.85(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.66-1.50(m,3H),1.45-1.25(m,2H),1.23-0.97(m,5H),0.87-0.78(m,4H)。
合成15.2和15.2a
在25℃下在N2下，向无水EtOH(50mL)中逐份添加Na(1.9g，83mmol)。在75℃下搅拌1h之后，在75℃下向乙氧基钠溶液中添加含6.1(5g，16.6mmol)的无水乙醇(50mL)。在75℃下搅拌16h之后，将反应物用水(200ml)淬灭。浓缩反应混合物以去除大部分溶剂。接着用EtOAc(2x 150mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(0至25％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状物的15.2a(2.3g，39.9％)和15.2(1.8g，31.3％)。
15.2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.44(d,J＝6.0Hz,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.40(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.22-2.05(m,4H),2.03-1.93(m,3H),1.83-1.53(m,6H),1.42-1.28(m,3H),1.25-1.14(m,5H),1.09(s,3H),0.80(s,3H)。
15.2a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.41(d,J＝5.2Hz,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.20(s,2H),2.51-2.38(m,1H),2.24-1.91(m,8H),1.84-1.56(m,4H),1.53-1.42(m,3H),1.27-1.16(m,7H),1.12(s,3H),0.81(s,3H)。LC-ELSD/MS纯度99％，C22H33O2[M+H-H2O]+的MSESI计算值329.2，实验值329.2。
合成15.3
在N2下向EtPPh3Br(5.45g，14.7mmol)在THF(45mL)中的悬浮液中添加t-BuOK(1.64g，14.7mmol)。在50℃下搅拌30min之后，添加含15.2(1.7g，4.9mmol)的THF(5mL)。在40℃下搅拌2h之后，反应混合物用10％NH4Cl水溶液(200mL)淬灭。收集水层并用EtOAc(2x150mL)萃取。浓缩合并的有机相。将残余物通过快速柱(0至10％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状物的15.3(1.1g，62.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3 5.45-5.37(m,1H),5.22-5.14(m,1H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.47-3.40(m,2H),2.41-2.18(m,4H),2.03-1.94(m,3H),1.75-1.58(m,8H),1.51-1.27(m,5H),1.24-1.17(m,5H),1.07(s,3H),0.79(s,3H)。
合成15.4
向15.3(1.1g，3.06mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(1.48g，6.12mmol)。在45℃下搅拌2h之后，在15℃下将所得混合物用乙醇(2mL)处理并且接着在0℃下用NaOH水溶液(6mL，5.0M，30mmol)处理。在0℃下逐滴添加过氧化氢(3mL，10M，30mmol)。在78℃下搅拌1h之后，使混合物冷却至15℃并且用饱和Na2S2O3水溶液(200mL)淬灭。收集水相并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(0至40％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状物的15.4(1g，86.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.36(br s,1H),3.75-3.66(m,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.40(m,2H),2.02-1.87(m,5H),1.84-1.60(m,7H),1.54-1.29(m,7H),1.25-1.12(m,9H),1.06(s,3H),0.57(s,3H)。
合成15
向15.4(1g，2.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中分批添加DMP(2.24g，5.3mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭。收集水相并且用DCM(2x 150mL)萃取。将合并的有机相用饱和Na2S2O3水溶液(2x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(0至25％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的15(720mg，72.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.41(br d,J＝6.0Hz,1H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.40(m,2H),2.60(t,J＝9.2Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,2H),2.13(s,3H),2.04-1.92(m,3H),1.85-1.63(m,5H),1.60-1.58(m,1H),1.51-1.16(m,11H),1.06(s,3H),0.52(s,3H)。
LC-ELSD/MS纯度99％，C24H37O2[M+H-H2O]+的MS ESI计算值357.3，实验值357.3。
实施例16：合成1-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)乙-1-酮
Figure BDA0003116667770001071
合成16.1和16.1a
分五个部分向无水甲醇(25mL)中添加Na(2.5g，109mmol)。在25℃下搅拌2h之后，添加含15.1(3.3g，10.9mmol)的THF(25mL)。在60℃下搅拌5h之后，将反应混合物冷却至0℃并且通过添加H2O(100mL)淬灭。将该溶液连同另一批料(2.6g 15.1)一起纯化。用EtOAc(3x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(0至40％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的16.1a(2.0g，31.7％)和16.1(2.0g，31.7％)。基于C3侧链处的亚甲基的化学位移指定这两种化合物的C3的立体化学：赤道取向处于比轴向取向更高的区域。
16.1a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.38(d,J＝5.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.15(s,2H),2.59-2.24(m,2H),2.23-2.03(m,6H),1.98-1.67(m,5H),1.67-1.34(m,6H),1.33-1.28(m,1H),1.10(s,4H),0.78(s,3H)。100％de(基于H-NMR)。
16.1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.45(d,J＝5.6Hz,1H),3.45-3.35(m,5H),2.45(dd,J＝18.8,8.0Hz,1H),2.20-1.96(m,7H),1.66-1.50(m,8H),1.39-1.18(m,4H),1.09(s,3H),0.80(s,3H)。LC-ELSD/MS纯度99％，100％de(基于H-NMR)。C21H31O2[M+H-H2O]+的MS ESI计算值315.2，实验值315.2。
合成16.2
在N2下在15℃下向EtPPh3Br(12.6g，34.2mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加t-BuOK(3.83g，34.2mmol)。在50℃下搅拌30min之后，在低于40℃下逐份添加16.1(1.9g，5.71mmol)。在40℃下搅拌1h之后，在15℃下将反应混合物用10％NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。收集水层并且用EtOAc(200mL)萃取。在真空下浓缩合并的有机相。在回流下通过用MeOH/H2O(1:1，300mL)研磨纯化残余物，得到16.2(8g)，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/10至1/5)进一步纯化，获得呈固体状的16.2(1.5g，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.40(d,J＝2.0Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),3.52-3.21(m,5H),2.64-2.19(m,5H),2.03(s,5H),1.78-1.51(m,8H),1.46-1.30(m,3H),1.22-1.12(m,2H),1.07(s,3H),0.78(s,3H)。
合成16.3
在15℃下向16.2(1.5g，4.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(3.17g，13.0mmol)。在40℃下搅拌1h之后，将所得混合物在15℃下用乙醇(18mL，130mmol)稀释，在-10℃下用NaOH水溶液(26mL，5M，130mmol)稀释，并且最后用H2O2(13mL，10M，130mmol)逐滴稀释。添加之后，将混合物在80℃下搅拌一小时。收集水层并且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到呈固体状的16.3(2.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.34(s,1H),3.73-3.62(m,1H),3.43-3.33(m,5H),1.86-1.83(m,4H),1.68-1.61(m,8H),1.52-1.47(m,6H),1.39-1.27(m,4H),1.20-1.10(m,3H),1.05(s,3H),0.56(s,3H)。
合成16
在25℃下向16.3(2.8g，7.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Dess-martin(6.52g，15.4mmol)。在25℃下保持10min之后，在25℃下将混合物用饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1，400mL)淬灭。将有机相分离并用饱和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1，400mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱(5至15％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的16(800mg，28.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.41(d,J＝5.6Hz,1H),3.45-3.33(m,5H),2.59(t,J＝9.29Hz,1H),2.36-2.17(m,3H),2.12(s,3H),2.00-1.92(m,3H),1.86-1.57(m,7H),1.50-1.17(m,8H),1.06(s,3H),0.52(s,3H)。LC-ELSD/MS纯度99％，C23H35O2[M+H-H2O]+的MS ESI计算值343.3，实验值343.3。
实施例17：合成1-(2-((3R,5R,8S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-17-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure BDA0003116667770001091
合成17.1
在25℃下，向16(200mg，0.55mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加HBr(0.02mL，0.55mmol，40％/水)和Br2(106mg，0.66mmol)。在25℃下搅拌2h之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到呈固体状的17.1(260mg，粗物质)直接用于下一步骤。
合成17
向17.1(260mg，0.5916mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(66mg，0.7099mmol)和K2CO3(163mg，1.18mmol)。在25℃下搅拌16h之后，向混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱(20至50％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的17(61mg，22.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.45-5.40(m,1H),5.12-4.80(m,2H),3.44-3.38(m,5H),2.68(t,J＝8.88Hz,1H),2.44-2.12(m,3H),2.06-1.92(m,3H),1.88-1.58(m,5H),1.49-1.13(m,9H),1.07(s,3H),0.58(s,3H)。LC-ELSD/MS纯度99％，C27H36N3O2[M+H-H2O]+的MS ESI计算值434.3，实验值434.3。
实施例18：生物数据
TBPS结合的类固醇抑制
已描述了在存在5mM GABA的情况下使用大鼠大脑皮层膜进行的[35S]-叔丁基双环硫代磷酸酯(TBPS)结合测定(Gee等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353；Hawkinson等人,Mol.Pharmacol.1994,46,977-985；Lewin,A.H等人,Mol.Pharmacol.1989,35,189-194)。
简而言之，在二氧化碳麻醉的斯普拉格-杜勒大鼠(Sprague-Dawley rat)(200-250g)的断头术后，快速取下皮质。在10体积的冰冷的0.32M蔗糖中使用玻璃/特氟隆匀化器使皮质匀化并且在4℃下在1500xg下离心10min。将所得上清液在4℃下在10,000xg下离心20min以获得P2团块。将P2团块重悬于200mM NaCl/50mM Na-K磷酸酯pH 7.4缓冲液中并且在4℃下在10,000xg下离心10min。将此洗涤程序重复两次并将团块重悬于10体积的缓冲液中。在存在5mM GABA的情况下，将膜悬浮液的等分试样(100mL)与3nM[35S]-TBPS和溶解于二甲亚砜(DMSO)中的测试药物(最终0.5％)的5mL等分试样一起孵育。用缓冲液使孵育达到1.0mL最终体积。在存在2mM未标记TBPS且其范围为15％至25％的情况下测定非特异性结合。在室温下孵育90min之后，通过使用细胞收集器(Brandel)经由玻璃纤维过滤器(Schleicher和Schuell第32号)过滤结束测定，并且用冰冷缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁光谱测定法测量过滤器结合放射能。使用Prism(GraphPad)进行针对各浓度平均的各药物的全部数据的非线性曲线拟合。如果通过F-检验平方总和显著较低，则将数据拟合至部分而非完整抑制模型。类似地，如果通过F-检验平方总和显著较低，则将数据拟合至两种组分而非一种组分抑制模型。在用于全部数据的相同模型的情况下，针对个别实验测定产生特定结合的50％抑制(IC50)和最大抑制程度(Imax)的测试化合物的浓度，接着计算个别实验的平均值±SEM。印防己毒用作这些研究的阳性对照，其已证明稳健地抑制TBPS结合。
筛选或可筛选各种化合物以测定其作为体外[35S]-TBPS结合的调节剂的潜能。根据或可根据上文进行这些测定。
在下表2中，A表示TBPS
Figure BDA0003116667770001112
，B表示TBPS IC50(uM)为
Figure BDA0003116667770001116
至
Figure BDA0003116667770001115
，C表示TBPS
Figure BDA0003116667770001113
为
Figure BDA0003116667770001114
至
Figure BDA0003116667770001117
，D表示TBPS
Figure BDA0003116667770001118
为
Figure BDA0003116667770001119
至
Figure BDA00031166677700011110
，并且E意指
Figure BDA00031166677700011111
。
表2.
Figure BDA0003116667770001111
Figure BDA0003116667770001121
Figure BDA0003116667770001131
Figure BDA0003116667770001141
等效方案和范围
除非相反地指明或者从上下文中显而易见，否则在权利要求中，如“一个”、“一种”和“所述”的冠词可以表示一个或多于一个。除非相反地指明或者从上下文中显而易见，否则如果在给定的产物或过程中存在、采用或以其他方式涉及组成员中的一个、超过一个或全部，则包括“或”在一个或多个组成员之间的主张或描述得到满足。本发明包括其中给定产物或过程中存在、采用或与其他方式涉及组中的确切一个成员的实施方案。本发明还包括其中给定产物或过程中存在、采用或与其他方式涉及组成员中的超过一个或全部的实施方案。
此外，本发明涵盖其中来自一或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入另一条权利要求中的所有变化、组合和排列。举例而言，依附于另一权利要求的任何权利要求可被修改以包括在依附于同一基本权利要求的任何其他权利要求中可见的一个或多个限制。在以列表形式例如以马库什(Markush)组格式呈现要素的情况下，还公开了所述要素的每个子组，并且可从该组中移除任何一个或多个要素。应当理解，一般来讲，当本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征时，本发明或本发明的方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。为了简单起见，在本文中没有用同样的话具体阐述那些实施方案。还应注意，术语“包含”和“含有”意欲是开放性的并且允许包括额外要素或步骤。当给出范围时，包括端值。此外，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表示为范围的值可假定为所述范围内的任何具体值或子范围，精确到该范围的下限单位的十分位一，除非上下文另外明确规定。
本申请提及各种发布的专利、公布的专利申请、期刊文章及其他出版物，这些全部均以引用方式并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则应以本说明书为准。另外，本发明的属于先前技术的任何特定实施方案可明确地从权利要求中的任何一项或多项排除。因为此类实施方案被视为本领域普通技术人员已知的，所以它们可被排除，即使未在本文中明确地阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因从任何权利要求排除，无论是否与先前技术的存在相关。
本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或者能够确定本文所述的具体实施方案的很多等效方案。本文所述的本发明实施方案的范围并不意欲限于以上描述，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员将了解，可在不脱离如权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书进行各种改变和修改。

Claims (48)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003116667760000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
Figure FDA0003116667760000012
在化合价允许时表示单键或双键；
R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-S(＝O)2ORA1，其中RA1在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧原子时的氧保护基、当连接至硫原子时的硫保护基、当连接至氮原子时的氮保护基，或者两个RA1基团接合形成杂环或杂芳基环；并且RA2是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
当
Figure FDA0003116667760000021
两者为单键时，R5是氢或甲基；并且当
Figure FDA0003116667760000022
中的一者为双键时，R5和R4a或R4b中的一者不存在；或者R5和R6a或R6b中的一者不存在；
R19是氢或取代或未取代的烷基；
R21a、R21b和R21c中的每一者独立地是氢、-取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
n是0、1、2或3；
前提条件是以下化合物及其盐特定排除在外：
Figure FDA0003116667760000023
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢、羟基、烷氧基、氰基、C1-C6取代或未取代的烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b中的每一者独立地是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R12a和R12b都是氢。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R11和R16中的每一者独立地是氢、卤素、氰基、取代或未取代的烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R11和R16中的每一者独立地是氢。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R11和R16均是氢。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R3是下式的基团：
Figure FDA0003116667760000041
其中R3a在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、或乙氧基甲基、-ORF1，其中RF1是取代或未取代的烷基、或-CH2X、或-CHX2，其中X是卤基；并且R3b和R3c在每次出现时独立地是氢、卤基、或取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或取代或未取代的杂环基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)：
Figure FDA0003116667760000042
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-b1)或(I-b2)：
Figure FDA0003116667760000043
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c1)或(I-c2)：
Figure FDA0003116667760000051
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-d)：
Figure FDA0003116667760000052
17.如权利要求1-13和权利要求15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-e)：
Figure FDA0003116667760000053
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R19是氢或C1-C6取代或未取代的烷基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R19是氢或C1-C6取代的烷基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R19是氢或甲基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-f)：
Figure FDA0003116667760000061
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-g)：
Figure FDA0003116667760000062
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b中的每一者独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基；并且R21c是氢、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5元杂芳基、具有1个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有2个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有3个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基、具有4个杂原子的取代或未取代的5元杂芳基；并且
n是0、1、2或3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b中的每一者独立地是氢、取代或未取代的烷基；并且R21c独立地是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、喹诺酮基、异喹诺酮基、二氢喹诺酮基和二氢异喹诺酮基；并且
n是0、1、2或3。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b中的每一者独立地是氢和；并且R21c是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基；并且
n是0、1、2或3。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b是氢；并且R21c是氢、选自由以下组成的组的取代或未取代的杂芳基：取代或未取代的吡唑基、1,2,3-三唑基或四唑基；并且
n是0、1、2或3。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b是氢；并且R21c是：
Figure FDA0003116667760000071
或氢；
其中RD在每次出现时独立地是氢、-CN或甲基；并且
n是1
e是1或2。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b是氢；并且R21c是：
Figure FDA0003116667760000072
其中RD在每次出现时独立地是氢、-CN或甲基；并且
n是1
e是1或2。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-h)：
Figure FDA0003116667760000081
或其药学上可接受的盐；
其中：
其中R21a、R21b和R21c在每次出现时独立地是氢、-取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；并且
n是0、1、2或3。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i)：
Figure FDA0003116667760000082
或其药学上可接受的盐；
其中：
R21c是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003116667760000091
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R21c是：
Figure FDA0003116667760000092
其中RD在每次出现时独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA；取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-4碳环基、取代或未取代的3至4元杂环基，或者任选地两个RGA与间插原子共同形成取代或未取代的3至4元碳环或杂环；
其中RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的碳环或杂环；并且
e是1、2、3、4或5。
33.如权利要求1-29或31中任一项所述的化合物，其中R21c是：
Figure FDA0003116667760000101
其中RD在每次出现时独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA；取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-4碳环基、取代或未取代的3至4元杂环基，或者任选地两个RGA与间插原子共同形成取代或未取代的3至4元碳环或杂环；
其中RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的碳环或杂环；并且
e是1、2、3或4。
34.如权利要求1-30或32-33中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-j1)或式(I-j2)：
Figure FDA0003116667760000111
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2或3。
35.如权利要求1-30或32-34中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-k1)或式(I-k2)：
Figure FDA0003116667760000112
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基
e是0、1、2。
36.如权利要求1-30或32-34中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-l1)或式(I-l2)：
Figure FDA0003116667760000121
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
37.如权利要求1-30或32-34中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-m1)或式(I-m2)：
Figure FDA0003116667760000122
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基。
38.如权利要求1-30或32-34中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-n1)或式(I-n2)
Figure FDA0003116667760000123
或其药学上可接受的盐，
其中每个RE独立地是氢、卤素、烷基、羟基或氰基e是0、1、2。
39.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003116667760000131
Figure FDA0003116667760000141
40.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-o)：
Figure FDA0003116667760000151
或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-p)
Figure FDA0003116667760000152
或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-q)
Figure FDA0003116667760000153
43.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-r)
Figure FDA0003116667760000161
或其药学上可接受的盐，
其中m是0、1、2或3；
p是0、1或3；
每个R32独立地是卤素、烷基、羟基或氰基。
44.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Is)
Figure FDA0003116667760000162
或其药学上可接受的盐，
其中u是0、1或2；每个X独立地是-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-或N(RN)-，其中RN独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA或-S(＝O)2N(RGA)2；并且
RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。
如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-t)
Figure FDA0003116667760000171
或其药学上可接受的盐，
其中每个R35独立地是卤素、烷基、羟基或氰基；并且r是0、1、2或3。
45.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-u)
Figure FDA0003116667760000172
或其药学上可接受的盐，
其中s是0、1或2；每个X独立地是-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-或N(RN)-，其中RN独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA或-S(＝O)2N(RGA)2；并且
RGA在每次出现时独立地是氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6碳环基、取代或未取代的3至6元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接至氧时的氧保护基、当连接至氮时的氮保护基，或者两个RGA基团与间插原子共同形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。
46.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-45中任一项所述的药学上可接受的载体或其药学上可接受的盐。
47.一种治疗有需要的受试者的CNS相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述疾病或疾患是失眠、抑郁症、心境障碍、惊厥性障碍、记忆障碍、注意力障碍、焦虑障碍、双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、情感分裂性精神障碍、心境障碍、焦虑障碍、人格障碍、精神病、强迫性障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、轻郁症、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、睡眠障碍、记忆障碍、痴呆。
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