JP2023519241A

JP2023519241A - 呼吸器状態の処置のための薬剤の使用

Info

Publication number: JP2023519241A
Application number: JP2022557755A
Authority: JP
Inventors: スティーブンジェイケインズ，
Original assignee: セージセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2023-05-10
Also published as: CN115551514A; TW202202146A; TW202143977A; IL296645A; US20230414636A1; MX2022011804A; AU2021241622A1; US20230346801A1; KR20220157426A; WO2021195297A1; WO2021195301A1; PE20221911A1; BR112022019085A2; CL2022002592A1; CO2022013777A2; EP4125921A1; CA3176854A1

Abstract

本明細書では、対象におけるコロナウイルスに関連する呼吸器状態または疾患の症状を処置するための方法であって、有効量の化合物（１）および化合物（２）、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。TIFF2023519241000033.tif40122一実施形態では、対象は、呼吸器状態の症状を示しており、この症状は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年３月２５日出願の米国仮出願第６２／９９４，８０５号、２０２０年３月２５日出願の米国仮出願第６２／９９４，８０３号、２０２０年３月２６日出願の米国仮出願第６３／０００，４１５号、２０２０年３月２６日出願の米国仮出願第６３／０００，４１８号、２０２０年４月７日出願の米国仮出願第６３／００６，６７１号、２０２０年４月７日出願の米国仮出願第６３／００６，６７２号、２０２０年８月１０日出願の米国仮出願第６３／０６３，７８０号、および２０２０年８月１０日出願の米国仮出願第６３／０６３，８０３号の利益を主張するものである。これらの出願は、あらゆる目的でそれらの全体が参照により組み込まれる。

技術分野
本開示は、本明細書に記載される薬剤を投与することによって、コロナウイルスに関連する呼吸器状態または疾患の１つまたは複数の症状を処置する方法に関する。

背景
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、コロナウイルス科、コロナウイルス亜科のコロナウイルス（ＣｏＶ）である。これらのウイルスは、一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープウイルスである。関連するコロナウイルスには、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）および中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ヒトからヒトへのより急速な伝染速度を示しており（Huang et al., Lancet 2000, 395, 497）、それにより、特に封じ込めることが困難になっており、危険である。

ＣｏＶは、動物種とヒト種の垣根を乗り越える地方病性（enzootic）感染症として発生し、ヒトにおける動物由来感染症疾患を確立するように進行することが多い（Lau et al., PNAS 2005, 102, 14040-5、Rest et al., Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25）。異種間の垣根を越えることにより、ＳＡＲＳＣｏＶおよび中東呼吸器症候群ＣｏＶ（ＭＥＲＳ）などのＣｏＶは、病原性ヒトウイルスとして出現可能になった（Schoeman and Fielding, Virology 2019, 16, 69）。
ヒトコロナウイルス疾患のための治療を生み出してきた歴史が、この問題の複雑性および困難を示している。

Huang et al., Lancet 2000, 395, 497 Lau et al., PNAS 2005, 102, 14040-5 Rest et al., Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25 Schoeman and Fielding, Virology 2019, 16, 69

したがって、有効なＣＯＶＩＤ－１９処置の開発が必要とされている。

概要
本発明の一態様は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、治療有効量の化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明のこの態様の実施形態は、以下の必要に応じた特色の１つまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、呼吸器状態は、呼吸窮迫である。一部の実施形態では、呼吸器状態は、急性呼吸窮迫症候群である。一部の実施形態では、対象は、呼吸器状態の症状を示しており、症状は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。一部の実施形態では、対象は、感染症、線維症、線維化エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺サルコイドーシス）または喘息／喘息関連炎症のための処置を受けつつあるか、または受けていた。一部の実施形態では、対象は、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていた。一部の実施形態では、感染症は、ウイルス感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。一部の実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。一部の実施形態では、感染症は、細菌感染症である。一部の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである。一部の実施形態では、対象は、線維症または線維化エピソードのための処置を受けつつあるか、または受けていた。一部の実施形態では、線維症は、嚢胞性線維症である。一部の実施形態では、対象は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される別の薬剤を予め投与されている。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載される薬剤を予め投与されており、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、および抗菌剤からなる群から選択される第２の薬剤をさらに投与される。一部の実施形態では、対象には、薬剤が、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、および抗菌剤から選択される第２の薬剤と共に併用投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、カレトラ、ロピナビル、およびリトナビルからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗体は、サリルマブまたはトシリズマブである。一部の実施形態では、抗菌剤は、アジスロマイシンである。一部の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、対象は、酸素マスクを用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

本発明の別の態様は、感染症の処置を受けつつあるか、または受けていた対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を、対象に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明のこの態様の実施形態は、以下の必要に応じた特色の１つまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。一部の実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。一部の実施形態では、感染症は、細菌感染症である。一部の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

本発明の別の態様は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、機械的人工呼吸を用いて処置されていたか、または処置されつつある、方法を提供する。

本発明のこの態様の実施形態は、以下の必要に応じた特色の１つまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群を有している。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、経口投与される。一部の実施形態では、対象は、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていたことがあり、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症を含むウイルス感染症である。一部の実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。一部の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

本発明の別の態様は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされた男性不妊、軽度肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（hyperinsulemia）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（myleoperoxidase）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（glycanosis）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体（neurophyseal）ＤＩ、腎性（neprogenic）ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ（Perlizaeus-Merzbacher）病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubal pallidoluysian）および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）、ファブリ病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病からなる群から選択される疾患または状態のために処置されていたか、または処置されつつある、方法を提供する。

本発明のこの態様の実施形態は、以下の必要に応じた特色の１つまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、経口投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３５～７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３５μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、６０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも２４時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４８時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６０時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも３日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも５日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６日間である。一部の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、薬剤は、機械的人工呼吸を用いて対象が処置されなくなるまで対象に投与される。

本発明の別の態様は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、コロナウイルスに関連する疾患を有する、方法を提供する。

本発明のこの態様の実施形態は、以下の必要に応じた特色の１つまたは複数を含み得る。一部の実施形態では、疾患は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳおよびＣＯＶＩＤ－１９から選択される。一部の実施形態では、疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。一部の実施形態では、対象は、呼吸窮迫に罹患している。一部の実施形態では、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫症候群である。一部の実施形態では、対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される症状を示している。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。一部の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸または酸素処置を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３５～７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、３５μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、薬剤は、６０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも２４時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４８時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６０時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも３日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも５日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６日間である。一部の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。一部の実施形態では、薬剤は、機械的人工呼吸を用いて対象が処置されなくなるまで対象に投与される。一部の実施形態では、患者は、急性呼吸窮迫症候群を有している。一部の実施形態では、患者は、挿管されている。一部の実施形態では、患者は、７０歳未満である。

一部の実施形態では、患者は、本発明のいずれか１つの態様において７０歳またはそれよりも高齢である。

一態様では、本発明は、呼吸器状態を有する対象を処置する方法であって、化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を投与するステップを含む、方法を含む。

この態様の一実施形態では、薬剤は、化合物１である。

別の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。

一実施形態では、呼吸器状態は、呼吸窮迫である。

さらなる実施形態では、呼吸器状態は、急性呼吸窮迫症候群である。

一実施形態では、対象は、呼吸器状態の症状を示しており、症状は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される。

別の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。

さらなる実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。

またさらなる実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。

一実施形態では、対象は、感染症、線維症、線維化エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺サルコイドーシス）または喘息／喘息関連炎症のための処置を受けつつあるか、または受けていた。

一実施形態では、対象は、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていた。

別の実施形態では、感染症は、ウイルス感染症である。

一実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。

さらなる実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。

またさらなる実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある。

さらなる実施形態では、疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

一実施形態では、感染症は、細菌感染症である。

さらなる実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される。

またさらなる実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである。

一実施形態では、対象は、線維症または線維化エピソードのための処置を受けつつあるか、または受けていた。

さらなる実施形態では、線維症は、嚢胞性線維症である。

一実施形態では、対象は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される薬剤を予め投与されている。

一実施形態では、対象は、薬剤を予め投与されており、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、および抗菌剤からなる群から選択される第２の薬剤を対象に投与するステップをさらに含む。

一実施形態では、対象には、薬剤が、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、および抗菌剤から選択される薬剤と共に併用投与される。

別の実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、カレトラ、ロピナビル、およびリトナビルからなる群から選択される。

別の実施形態では、抗体は、サリルマブまたはトシリズマブである。

別の実施形態では、抗菌剤は、アジスロマイシンである。

一実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。

一実施形態では、対象は、酸素マスクを用いて処置されつつあるか、または処置されていた。

一実施形態では、薬剤は、吸入、静脈内、注射（例えば、筋肉内）、皮下、または経口により投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。

別の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

別の態様では、本発明は、感染症の処置を受けつつあるか、または受けていた対象を処置する方法であって、化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む、方法を含む。

この態様の一実施形態では、感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。

別の実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。

さらなる実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一実施形態では、感染症は、細菌感染症である。

一実施形態では、薬剤は、化合物１である。

別の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。

一実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。

別の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

別の態様では、本発明は、対象を処置する方法であって、化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、機械的人工呼吸を用いて処置されていたか、または処置されつつある、方法を含む。

一実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群を有している。

一実施形態では、薬剤は、化合物１である。

一実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。

別の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

一実施形態では、対象は、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていたことがあり、その処置は、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む。

一実施形態では、感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症を含むウイルス感染症である。

一実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである。

別の実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある。

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、疾患または状態のために処置されていたか、または処置されており、
疾患または状態が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされた男性不妊、軽度肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）、ファブリ病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病からなる群から選択される、方法を含む。

一実施形態では、薬剤は、化合物１である。

一実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。

別の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

一実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

一実施形態では、薬剤は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、３０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、３５～７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、３５μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、薬剤は、６０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

一実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも２４時間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４８時間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６０時間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも３日間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４日間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも５日間である。

さらなる実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６日間である。

さらなる実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。

さらなる実施形態では、薬剤は、機械的人工呼吸を用いて対象が処置されなくなるまで対象に投与される。

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含み、対象が、コロナウイルスに関連する疾患を有している、方法を含む。

一実施形態では、疾患は、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳおよびＣＯＶＩＤ－１９から選択される。

一実施形態では、対象は、呼吸窮迫に罹患している。

一実施形態では、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫症候群である。

一実施形態では、対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される症状を示している。

一実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。

別の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。

さらなる実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。

一実施形態では、対象は、機械的人工呼吸または酸素処置を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。

一実施形態では、薬剤は、化合物１である。

一実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。

別の実施形態では、薬剤は、経口投与される。

一実施形態では、患者は、急性呼吸窮迫症候群を有している。

別の実施形態では、患者は、挿管されている。

一実施形態では、患者は、７０歳未満である。

別の実施形態では、患者は、７０歳またはそれよりも高齢である。

別の態様では、本発明は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、治療有効量のＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ、または薬学的に許容されるその塩もしくは結晶形態を前記対象に投与するステップを含み、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物１

および化合物２

からなる群から選択される、方法を含む。

一実施形態では、呼吸器状態は、呼吸窮迫である。

一実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。

さらなる実施形態では、感染症は、ウイルス感染症である。

別の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。

一実施形態では、感染症は、細菌感染症である。

別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される。

さらなる実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである。

さらなる実施形態では、線維症は、嚢胞性線維症である。

一実施形態では、本方法は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される１種または複数のさらなる薬剤を対象に投与するステップをさらに含む。

一実施形態では、１種または複数のさらなる薬剤は、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭの前、後またはそれと同時に、対象に投与される。

一実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、カレトラ、ロピナビル、およびリトナビルからなる群から選択される。

別の実施形態では、抗菌剤は、アジスロマイシンである。

別の実施形態では、対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、機械的人工呼吸を用いて対象が処置されなくなるまで対象に投与される。

一実施形態では、対象は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされた男性不妊、軽度肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）、ファブリ病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病からなる群から選択される疾患または状態のために処置されていたか、または処置されつつある。

一実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、吸入、静脈内、筋肉内、皮下、または経口により投与される。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、経口投与される。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、静脈内投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、静脈内持続注入によって投与される。

一実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、治療有効期間中、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、治療有効期間中、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、３０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、３５～７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、３５μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

さらなる実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、６０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

一実施形態では、治療有効期間は、少なくとも２４時間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも４８時間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも６０時間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも３日間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも４日間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも５日間である。

さらなる実施形態では、治療有効期間は、少なくとも６日間である。

一実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約１４０時間にわたって１５０μｇ／ｋｇ／時の速度で投与される。

一実施形態では、本方法は、
ａ．投与速度を１時間にわたって約１２０μｇ／ｋｇ／時間に減速するステップと、
ｂ．投与速度を１時間にわたって約９０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
ｃ．投与速度を１時間にわたって約６０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
ｄ．投与速度を１時間にわたって約３０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと
をさらに含む。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、約５８時間にわたって７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される。

一実施形態では、本方法は、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭの投与速度を、約２時間にわたって約３５μｇ／ｋｇ／時間に減速するステップをさらに含む。

一実施形態では、対象における呼吸器疾患または状態の処置は、呼吸器疾患または状態の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、対象における急性呼吸窮迫症候群の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む。

一実施形態では、症状は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、対象の血中酸素飽和度を増大するのに十分な量で、対象に投与される。

さらなる実施形態では、対象の血中酸素飽和度は、パルスオキシメトリーを使用して測定される。

一実施形態では、対象は、サイトカインストーム（サイトカイン放出症候群としても公知）も経験しつつある。

さらなる実施形態では、患者は、サイトカイン放出症候群から生じる炎症を有している。

またさらなる実施形態では、炎症は、肺の炎症である。

一実施形態では、患者は、挿管されている。

一実施形態では、患者は、７０歳未満である。

一実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、化合物１であり、化合物１は、遊離塩基である。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、化合物１の薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、化合物２であり、化合物２は、遊離塩基である。

別の実施形態では、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭは、化合物２の薬学的に許容される塩である。

別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法および材料は、本明細書では、本発明において使用するために記載されており、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および例は、単に例示的なものであり、制限することを企図されない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先する。

本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになろう。

詳細な説明
本明細書では、対象における呼吸器状態の１つまたは複数の症状を回復させる方法であって、治療有効量の化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を対象に投与するステップを含む、方法が記載される。

また本明細書では、対象におけるコロナウイルスに関連する疾患の症状の１つまたは複数を回復させる方法であって、治療有効量の化合物１

および化合物２

Ｉ．定義

本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、薬剤が対象に投与される形態を指す。具体的には、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤であり得る。

本明細書で使用される場合、「固体剤形」は、固体形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、サシェ剤、再構成可能な（reconstitutable）散剤、乾燥粉末吸入剤およびチュアブル剤の、医薬用量（複数可）を意味する。

「約」という用語が、定量値の前に使用される場合、本発明の教示は、別段具体的に記述されない限り、その特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、別段指定も推測もされない限り、名目上の値から±１０％の変動を指す。

特定の官能基および化学用語の定義を、以下より詳細に記載する。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.の内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載される通りに定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。

本明細書で使用される場合、「ＧＡＢＡ_Ａポジティブアロステリックモジュレーター」という用語は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能活性を増強または増大する化合物を指す。

「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局または米国以外の国内の対応する当局によって承認されているまたは承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について、米国薬局方または一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されており、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、このような塩は、非毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的に、このような塩には、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成されるか、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。塩にはさらに、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合には、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79を参照されたい。

投与が意図される「対象」には、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性もしくは女性、例えば小児対象（例えば、乳幼児、子ども、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高年成人））、ならびに／または非ヒト動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／もしくはイヌが含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。

疾患、障害、および状態は、本明細書において交換可能に使用される。

本明細書で使用される場合、別段特定されない限り、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に行われ、それによって、疾患の重症度、および／または疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を低減するか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延または緩徐する措置（「治療的処置」）を意図し、また、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に行われる措置（「予防的処置」）を意図する。

本明細書で使用される場合、別段特定されない限り、「処置サイクル」は、第１の用量の薬剤を投与し、第２の用量の薬剤を投与し、第３の用量の薬剤を投与することを含み、前記薬剤の用量は、前記対象を処置するのに十分な用量である。

本明細書で使用される場合、別段特定されない限り、「治療に十分な期間」は、本開示による処置の際に、患者の状態の測定可能なまたは観測可能な改善を引き出すのに十分な期間を含む。

一般に、化合物の「有効量」は、例えば呼吸器状態の症状を処置するために、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。当業者によって認識される通り、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与方法、ならびに対象の年齢、体重、健康状態および状態などの因子に応じて変わり得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。

本明細書で使用される場合、別段特定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害もしくは状態の処置において治療利益をもたらすか、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延するもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、疾患、障害もしくは状態の処置において治療利益をもたらす、治療剤単独の、または他の治療と組み合わせられる治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的治療を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。

ＩＩ．薬剤

本明細書では、呼吸器状態の１つもしくは複数の症状を示しており、かつ／または呼吸器状態を有すると診断された対象を処置する方法であって、本開示の薬剤を前記対象に投与するステップを含む、方法が記載される。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２である。

本明細書で使用される場合、「化合物１」は、次式（または構造）を有する化合物を指す。

化合物１は、シナプス性およびシナプス外ＧＡＢＡ_Ａ受容体を標的にするＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（すなわち、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ）であることが示された薬剤である。化合物１は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、産後うつ病および大うつ病性障害を処置するための治療剤として働く。化合物１は、ＳＡＧＥ－２１７としても公知である。一部の実施形態では、化合物１は、ズラノロンとして製剤化される。

本明細書で使用される場合、「化合物２」は、次式（または構造）を有する化合物を指す。

化合物２は、シナプス性およびシナプス外ＧＡＢＡ_Ａ受容体を標的にするＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（すなわち、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ）であることが示された薬剤である。化合物２は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、産後うつ病および大うつ病性障害を処置するための治療剤として働く。

ＩＩＩ．医薬組成物

一態様では、本開示は、本開示の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）、例えば化合物１または化合物２、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、予防上有効な量の活性成分を含む。

本明細書で提供される医薬組成物は、限定されるものではないが、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、髄腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻腔内投与を含めた様々な経路によって投与することができる。一部の実施形態では、薬剤は、対象に静脈内投与される。一部の実施形態では、薬剤は、静脈内持続注入によって対象に投与される。

一般に、本明細書で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含めた関連する環境に照らして、医師によって決定される。

本明細書で提供される化合物は、コロナウイルスに関連する疾患の開始を防止するために使用される場合、状態を発生するリスクがある対象に、典型的に医師のアドバイスに基づいて、医師の監視の下で、前述の投与レベルで投与される。

本開示の医薬組成物はさらに、様々な投薬方法を使用して送達され得る。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば化合物の血中濃度を有効レベルまで上昇させるために、ボーラスとして与えられ得る。ボーラス用量の配置は、体中に所望される活性成分の全身レベルに応じて決まり、例えば筋肉内または皮下ボーラス用量は、活性成分の徐放を可能にする一方、静脈に直接送達された（例えば、ＩＶ点滴により）ボーラスは、かなり急速な送達を可能にし、それによって、活性成分の血中濃度を有効レベルまで急速に上昇させる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象の体内の活性成分の定常状態での濃度を維持するために、例えばＩＶ点滴によって持続注入として投与され得る。さらに、またさらに他の実施形態では、医薬組成物は、ボーラス用量として最初に投与され、続いて持続注入によって投与され得る。

経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、または原薬粉末の形態であってもよい。しかし、より一般には、組成物は、正確な投薬を促進するために、単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形には、予め充填された、事前測定された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。このような組成物において、化合物は、通常、微量構成成分であり（約０．１～約５０重量％または約１～約４０重量％）、残りは様々なビヒクルまたは賦形剤、および所望の投薬形態を形成するのに役立つ処理助剤である。

経口投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物のための前述の構成成分は、単に代表的なものである。他の材料および処理技術などは、参照により本明細書に組み込まれるPart 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。

本開示の化合物はまた、持続放出形態で、または持続放出薬物送達系から投与することができる。代表的な持続放出材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。

本開示はまた、本開示の化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩などを形成する酸である。

ＩＶ．使用方法

本明細書では、呼吸器状態の１つもしくは複数の症状を示しており、かつ／または呼吸器状態を有すると診断された対象を処置する方法であって、化合物１

および化合物２

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を前記対象に投与するステップを含む、方法が記載される。

一部の実施形態では、本開示は、対象における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を前記対象に投与するステップを含み、対象が呼吸器状態を有している、方法を意図する。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１である。一部の実施形態では、薬剤は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物は、ズラノロン（zuralonone）として製剤化される。一部の実施形態では、薬剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への、化合物１、化合物２、または薬学的に許容されるその塩の投与は、呼吸器状態の１つもしくは複数の症状の重症度を低減し得るか、または呼吸器状態の１つもしくは複数の症状の進行を遅延もしくは緩徐し得る。

一部の実施形態では、呼吸器状態を有している対象は、機械的人工呼吸または酸素を用いて（例えば、酸素マスクにより）処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、呼吸器状態を有している対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、呼吸器状態を有する対象は、酸素を用いて（例えば、酸素マスクにより）処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有しているか、または有していると診断されている。一部の実施形態では、対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される呼吸器状態の症状を示している。

一態様では、本開示は、機械的人工呼吸を用いて処置されていたか、または処置されつつある対象（例えば、ヒト対象）における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法を意図する。一部の実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群を有している。一部の実施形態では、対象は、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていたことがあり、感染症の処置は、薬剤を対象に投与するステップを含む。

一態様では、本開示は、呼吸器状態を有する対象（例えば、ヒト対象）における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、第１の用量、例えば負荷用量の化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を、例えば、全身麻酔下の対象に投与するステップと、前記第１の用量よりも少ない第２の用量、例えば維持用量の薬剤を投与するステップと、第３の用量、例えば下方漸減用量（downward taper dose）の薬剤を投与するステップとを含み、前記用量が、前記対象（例えば、ヒト対象）を処置するのに十分である、方法を意図する。

別の態様では、本開示は、呼吸器状態を有する対象（例えば、ヒト対象）における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、一次用量の化合物１および化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を、例えば、全身麻酔下の対象に投与するステップと、第１の用量よりも少ない後続用量、例えば下方漸減用量の薬剤を投与するステップとを含み、前記用量が、前記対象（例えば、ヒト対象）を処置するのに十分である、方法を意図する。

一部の実施形態では、一次用量は、本明細書に記載される通り、第１の用量または負荷用量の特徴の１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、一次用量は、本明細書に記載される通り、第２の用量または維持用量の特徴の１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、後続用量は、本明細書に記載される通り、第３の用量または下方漸減用量の特徴の１つまたは複数を有する。

一部の実施形態では、一次用量は、ＩＶ持続注入によって、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、または少なくとも５８時間にわたって投与される。一部の実施形態では、一次用量は、ＩＶ持続注入によって、２４～９６時間、または４８～７２時間、または約５８時間にわたって投与される。

一部の実施形態では、後続用量は、一次用量の後に、例えば直後に投与される。一部の実施形態では、一次用量は、０．５～１０時間、または１～５時間、または約２時間にわたって投与される。

一部の実施形態では、前記第１の用量は、負荷用量、例えばボーラス用量である。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において５０～５００ｎＭ、１００～４００ｎＭ、または２００～３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、５００～１０００ｎＭ、６００～９００ｎＭ、または７００～８００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１０００～１５００ｎＭ、１１００～１４００ｎＭ、または１２００～１３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１５００～２０００ｎＭ、１６００～１９００ｎＭ、または１７００～１８００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、２０００～２５００ｎＭ、２１００～２４００ｎＭ、または２２００～２３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、３００～８００ｎＭ、４００～７００ｎＭ、または５００～６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、８００～１３００ｎＭ、９００～１２００ｎＭ、または１０００～１１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１３００～１８００ｎＭ、１４００～１７００ｎＭ、または１５００～１６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１８００～２３００ｎＭ、１９００～２２００ｎＭ、または２０００～２１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、２３００～２６００ｎＭ、２４００～２５００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、３００～４００ｎＭ、４００～５００ｎＭ、６００～７００ｎＭ、８００～９００ｎＭ、１１００～１２００ｎＭ、１３００～１４００ｎＭ、１４００～１５００ｎＭ、１６００～１７００ｎＭ、１８００～１９００ｎＭ、１９００～２０００ｎＭ、２１００～２２００ｎＭ、２３００～２４００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、５００～２５００ｎＭ、５００～１５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、５００～８００、または５００～６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、５０～２５０ｎＭ、１００～２００ｎＭ、または１４０～１６０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１５０±３０ｎＭ、１５０±２０ｎＭ、１５０±１０ｎＭ、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。

一部の実施形態では、前記第１の用量の血漿濃度は、前記第１の用量の開始後、予め選択された時間に、例えば１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、４日後に測定される。

一部の実施形態では、前記第１の用量は、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、または１時間未満の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第１の用量は、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４０分間、少なくとも５０分間、少なくとも６０分間、少なくとも７０分間、少なくとも８０分間、または少なくとも９０分間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第１の用量は、３０～１２０分間、４５～１００分間、または５０～７０分間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第１の用量は、６０＋／－１５分間、６０＋／－１０分間、６０＋／－５分間、または６０分間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、前記第１の用量は、２００～３５００μｇ／ｋｇ／時間の投与速度で投与される。一部の実施形態では、前記第１の用量は、例えば１時間にわたって２００～３５０μｇ／ｋｇ／時間、２５０～３００μｇ／ｋｇ／時間、２８０～２９０μｇ／ｋｇ／時間、２８６μｇ／ｋｇ／時間、２８７μｇ／ｋｇ／時間、または２８８μｇ／ｋｇ／時間の投与速度で投与される。

一部の実施形態では、前記第２の用量は、維持用量である。一部の実施形態では、前記第２の用量の投与は、予め選択された期間内に開始され、前記期間は、前記麻酔剤の投与と共に始まる。一部の実施形態では、前記第２の用量の投与は、予め選択された期間内に開始され、前記期間は、全身麻酔の導入と共に始まる。一部の実施形態では、前記第２の用量の投与は、予め選択された期間内に開始され、前記期間は、第１の用量の始まりと共に始まる。一部の実施形態では、前記第２の用量の投与は、予め選択された期間内に開始され、前記期間は、第１の用量の終了と共に始まる。一部の実施形態では、前記第２の用量の投与は、予め選択された期間内に開始され、前記期間は、例えば、血漿中の薬剤の所定レベルの達成と共に始まる。一部の実施形態では、前記期間は、第１の用量の終了と共に始まる。一部の実施形態では、前記予め選択された期間は、第１の用量の投与の始まりまたは終了と共に始まり、２４０分未満、１８０分未満、１２０分未満、６０分未満、３０分未満、１５分未満、または５分未満である。一部の実施形態では、前記予め選択された期間は、第１の用量の投与の始まりまたは終了と共に始まり、９０分未満、８０分未満、７０分未満、または６０分未満である。一部の実施形態では、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の始まりまたは終了後、９０分未満、８０分未満、７０分未満、６０分未満、または３０分未満に始まる。一部の実施形態では、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の始まりまたは終了から５０～７０分後、５５～６５分後、または６０分後に始まる。一部の実施形態では、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の終了後、６０分以内、５０分以内、４０分以内、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、４分以内、３分以内、２分以内、１分以内に始まる。一部の実施形態では、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の終了時に始まる。

一部の実施形態では、第１の用量の投与および第２の用量の開始は、同じ送達デバイスを用いて、例えば同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。

一部の実施形態では、前記第２の用量は、４８～１９２時間の間、６０～１４４時間の間、６０～１２０時間の間、８０～１１０時間の間、および９０～１００時間の間の期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第２の用量は、９５＋／－５時間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第２の用量は、９５時間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第２の用量は、２４～７２時間の間、２４～６０時間の間、４８～７２時間の間、４８～６０時間の間、または約５８時間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、５０～５００ｎＭ、１００～４００ｎＭ、または２００～３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、５００～１０００ｎＭ、６００～９００ｎＭ、または７００～８００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、１０００～１５００ｎＭ、１１００～１４００ｎＭ、または１２００～１３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、１５００～２０００ｎＭ、１６００～１９００ｎＭ、または１７００～１８００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、２０００～２５００ｎＭ、２１００～２４００ｎＭ、または２２００～２３００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、３００～８００ｎＭ、４００～７００ｎＭ、または５００～６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、８００～１３００ｎＭ、９００～１２００ｎＭ、または１０００～１１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の用量は、対象において、１３００～１８００ｎＭ、１４００～１７００ｎＭ、または１５００～１６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、１８００～２３００ｎＭ、１９００～２２００ｎＭ、または２０００～２１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、２３００～２６００ｎＭ、２４００～２５００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、３００～４００ｎＭ、４００～５００ｎＭ、６００～７００ｎＭ、８００～９００ｎＭ、１１００～１２００ｎＭ、１３００～１４００ｎＭ、１４００～１５００ｎＭ、１６００～１７００ｎＭ、１８００～１９００ｎＭ、１９００～２０００ｎＭ、２１００～２２００ｎＭ、２３００～２４００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、５００～２５００ｎＭ、５００～１５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、５００～８００ｎＭ、または５００～６００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、５０～２５０ｎＭ、１００～２００ｎＭ、または１４０～１６０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の用量は、対象において、１５０＋／－３０ｎＭ、１５０＋／－２０ｎＭ、１５０＋／－１０ｎＭ、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。

一部の実施形態では、前記第２の用量の血漿濃度は、前記第２の用量の開始後、予め選択された時間に、例えば１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、４日後に測定される。

一部の実施形態では、前記第２の用量は、前記第２の用量の開始後、例えば予め選択された時間に、例えば１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、４日後に測定される通り、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。

一部の実施形態では、前記第２の用量は、第２の用量全体にわたって、同じ注入速度、例えば薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、注入速度、例えば送達された薬剤の量／単位時間は、第２の用量中に変わる。一部の実施形態では、前記第２の用量は、２５～１５００μｇ／ｋｇ／時間の注入速度、例えば薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第２の用量は、２５～１５０μｇ／ｋｇ／時間、５０～１００μｇ／ｋｇ／時間、７５～１００μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間の注入速度、例えば薬剤の量／単位時間で投与される。

一部の実施形態では、前記下方漸減投薬は、連続的に減少する量の化合物１または化合物２を投与することを含む。一部の実施形態では、前記下方漸減投薬は、単位時間当たり、連続的に減少する量の化合物１または化合物２を投与することを含む。一部の実施形態では、前記下方漸減投薬は、複数の段階的用量を投与することを含み、その後の各段階的用量は、先行する段階的用量よりも少ない。一部の実施形態では、前記下方漸減投薬は、複数の段階的用量を投与することを含み、その後の各段階的用量は、先行する段階的用量よりも少量の化合物１または化合物２／単位時間を送達する。一部の実施形態では、前記下方漸減用量は、下方漸減投薬全体にわたって、同じ注入速度、例えば化合物１または化合物２の量／単位時間で投与され、下方漸減用量の注入速度は、前回の用量（例えば、第２の用量）の注入速度よりも低い。例えば、下方漸減用量は、前回の用量の注入速度の約４分の１～約４分の３、例えば前回の用量の注入速度の約２分の１で投与され得る。一部の実施形態では、下方漸減用量は、約３０分～約１０時間、約１時間～約５時間、または約２時間の期間にわたって投与される。

一部の実施形態では、方法は、第１、第２、および第３の段階的用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量は、第２の／維持用量の６０～９０％であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持用量の４０～７０％であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持用量の１０～４０％である。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の６０～９０％であり、前記第２の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の４０～７０％であり、前記第３の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量の注入速度、例えば送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の１０～４０％である。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量は、第２の／維持用量の７０～８０％であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持用量の４０～６０％であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持用量の２０～３０％である。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の７０～８０％であり、前記第２の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の４０～６０％であり、前記第３の段階的用量で送達された化合物１または化合物２化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の２０～３０％である。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量は、第２の／維持用量の７５％であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持用量の５０％であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持用量の２５％である。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の７５％である。一部の実施形態では、前記第２の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の５０％である。一部の実施形態では、前記第３の段階的用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間は、前記第２の／維持用量で送達された化合物１または化合物２の量／単位時間の２５％である。

一部の実施形態では、前記第３の段階的用量の完了後、化合物１または化合物２は、少なくとも１０日間、少なくとも２０日間、少なくとも３０日間、少なくとも４０日間、少なくとも５０日間もしくは少なくとも６０日間にわたって、または対象がＳＲＳＥのその後のエピソードを有するまで、対象（例えば、ヒト対象）に投与されない。

一部の実施形態では、前記第１の段階的用量は、２５～１０００μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第１の段階的用量は、２５～１００μｇ／ｋｇ／時間、５０～７５μｇ／ｋｇ／時間、６０～７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、または６５μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～７００μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～７０μｇ／ｋｇ／時間、２５～５５μｇ／ｋｇ／時間、４０～５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第３の段階的用量は、５～５００μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一部の実施形態では、前記第３の段階的用量は、５～５０μｇ／ｋｇ／時間、１０～３５μｇ／ｋｇ／時間、１５～２５μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、または２２μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。

本明細書では、例えば、治療剤（例えば、本明細書に記載される薬剤）または治療剤を含む組成物を、例えばＩＶ注入によって対象に投与する方法が提供される。

一実施形態では、注入は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間にわたって行われる。一実施形態では、注入は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間の過程にわたって行われる。

一実施形態では、注入は、ボーラス注入（例えば、単回投薬、単回注入）である。一実施形態では、注入は、複数回ボーラス注入（例えば、頻回ボーラス注入、例えば、１回よりも多い回数のボーラス注入、例えば、２回、３回、４回、５回またはそれよりも多い回数のボーラス注入）である。一実施形態では、複数回ボーラス注入は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月またはそれよりも長期間、投与される。一実施形態では、注入は、間欠注入（例えば、不規則な間隔で行われる注入）である。一実施形態では、注入は、持続注入である。一実施形態では、方法は、複数回の注入を投与するステップを含む。一実施形態では、方法は、第１、第２、および第３の注入を投与するステップを含む。一実施形態では、第２の注入の投与は、第１の注入の投与の始まりまたは終了後、９０分以内、６０分以内、３０分以内、１０分以内もしくは５分以内に始まる。一実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の始まりまたは終了から０～９０分後、０～６０分後、０～３０分後、０～１０分後、または０～５分後に始まる。一実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終了後、６０分以内、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、４分以内、３分以内、２分以内、または１分以内に始まる。一実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終了時に始まる。一実施形態では、第１の注入および第２の注入の開始は、同じ送達デバイスを用いて、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。

一実施形態では、送達される薬剤の量／単位時間は、第１の注入中に変わる。一実施形態では、第１の（逓増）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の薬剤／単位時間を送達する。一実施形態では、第１の（逓増）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、その後の各段階的用量は、先行する段階的用量よりも多量の薬剤／単位時間を送達する。

一実施形態では、前記第３の注入は、５～２０時間の間、８～１６時間の間、１０～１５時間の間、または１０～１３時間の間の期間にわたって投与される。一実施形態では、前記第１の注入は、１２＋／－２時間にわたって投与される。一実施形態では、前記第１の注入は、１２時間にわたって投与される。

一実施形態では、送達される薬剤の量／単位時間は、第１の注入中に変わる。

一実施形態では、前記逓増用量の投与は、連続的に増大する量の薬剤または本明細書に記載される薬剤を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、前記逓増用量の投与は、連続的に増大する量の薬剤／単位時間を投与することを含む。

一実施形態では、方法は、第１、第２、および第３の段階的用量を含む。

一実施形態では、前記第１の段階的用量は、５～５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第１の段階的用量は、５～５０μｇ／ｋｇ／時間、１０～４０μｇ／ｋｇ／時間、２０～３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間、２０～７０μｇ／ｋｇ／時間、３０～５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第３の段階的用量は、２５～１５０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第３の段階的用量は、２５～１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０～１００μｇ／ｋｇ／時間、６０～７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第３の段階的用量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、薬剤が薬剤である場合、第１の段階的用量、第２の段階的用量、および第３の段階的用量は、間欠注入によって投与され、前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与され、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与され、前記第３の段階的用量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、薬剤が薬剤である場合、第１の段階的用量および第２の段階的用量は、間欠注入によって投与され、前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与され、前記第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。

一実施形態では、第３の（逓減／下方漸減）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の薬剤／単位時間を送達する。一実施形態では、第３の（逓減／下方漸減）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、その後の各段階的用量は、先行する段階的用量よりも少量の薬剤／単位時間を送達する。一実施形態では、前記第３の注入は、５～２０時間の間、８～１６時間の間、１０～１５時間の間、または１０～１３時間の間の期間にわたって投与される。一実施形態では、前記第３の注入は、１２＋／－２時間にわたって投与される。一実施形態では、前記第３の注入は、１２時間にわたって投与される。

一実施形態では、前記下方漸減用量の投与は、連続的に減少する量の本明細書に記載される薬剤を投与することを含む。一実施形態では、前記下方漸減用量の投与は、連続的に減少する量の薬剤／単位時間を投与することを含む。

一実施形態では、前記第１の段階的用量は、２５～１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、３０μｇ／ｋｇ／時間）の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第１の段階的用量は、２５～１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０～１００μｇ／ｋｇ／時間、６０～７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第２の段階的用量は、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間、２０～７０μｇ／ｋｇ／時間、３０～５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第３の段階的用量は、５～５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の薬剤の量／単位時間で投与される。一実施形態では、前記第３の段階的用量は、５～５０μｇ／ｋｇ／時間、１０～４０μｇ／ｋｇ／時間、２０～３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の量／単位時間で投与される。

一実施形態では、方法は、５０～１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、８６μｇ／ｋｇ／時間または６０μｇ／ｋｇ／時間）の第２の／維持注入の薬剤を投与するステップを含む。一実施形態では、第２の／維持注入は、５０～１５０μｇ／ｋｇ／時間、６０～１００μｇ／ｋｇ／時間、７０～９０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間である。一実施形態では、前記第２の／維持注入は、５～８０時間の間、１０～７０時間の間、２０～５０時間の間、または３０～４０時間の間の期間にわたって投与される。一実施形態では、前記第２の／維持注入は、３６＋／－５時間にわたって投与される。一実施形態では、前記第２の／維持注入は、３６時間にわたって投与される。一実施形態では、前記第２の／維持注入の血漿濃度は、前記第２の／維持注入の開始後、予め選択された時間に、例えば１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、４日後に測定される。一実施形態では、前記第２の／維持注入は、前記前記第２の／維持注入の開始後、例えば予め選択された時間に、例えば１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、６０分後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、４日後に測定される通り、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一実施形態では、前記第２の／維持注入は、第２の／維持注入全体にわたって、同じ薬剤の量／単位時間で投与される。

一実施形態では、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注入の１０～４０％（例えば、２５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注入の３０～７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注入の６０～９０％（例えば、７５％）である。一実施形態では、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注入の６０～９０％（例えば、７５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注入の３０～７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注入の１０～４０％（例えば、２５％）である。一実施形態では、前記第１の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の１０～４０％（例えば、２５％）であり、前記第２の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の３０～７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の６０～９０％（例えば、７５％）である。一実施形態では、前記第１の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の６０～９０％（例えば、７５％）であり、前記第２の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の３０～７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量で送達される薬剤の量／単位時間は、前記第２の／維持注入で送達される薬剤の量／単位時間の１０～４０％（例えば、２５％）である。

一部の実施形態では、薬剤は、静脈内持続注入を含む投与レジメンで対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約６０時間の期間にわたる投与レジメンで対象に投与される。一部の実施形態では、投与レジメンは、約０時間～約５８時間にわたる、７０μｇ／ｋｇ／時間の化合物１または化合物２、および約５８時間～約６０時間にわたる３５μｇ／ｋｇ／時間の化合物１または化合物２の静脈内持続注入を含む。

一部の実施形態では、薬剤は、静脈内持続注入を含む投与レジメンで対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、約６０時間の期間にわたる投与レジメンで対象に投与され、投与レジメンは、約０時間～約４時間にわたって３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約４時間～約２４時間にわたって６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約２４時間～約５２時間にわたって９０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約５２時間～約５６時間にわたって６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、および約５６時間～約６０時間にわたって３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の静脈内持続注入を含む。

一部の実施形態では、薬剤は、静脈内持続注入を含む投与レジメンで対象に投与される。一部の実施形態（embodiment）では、薬剤は、約６０時間の期間にわたる投与レジメンで対象に投与され、投与レジメンは、約０時間～約４時間にわたって３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約４時間～約２４時間にわたって６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約２４時間～約５２時間にわたって９０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、約５２時間～約５６時間にわたって６０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤、および約５６時間～約６０時間にわたって３０μｇ／ｋｇ／時間の薬剤の静脈内持続注入を含む。

一部の実施形態では、薬剤（すなわち、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ）は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり１０～１００μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり２０～１００μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり２０～８０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり３０～８０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり３５～７０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり５０～１００μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり６０～８０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり６５～７５μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり７０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり３５μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。

一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１１０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１２０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１３０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１１０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤は、治療に十分な期間にわたって、約９０μｇ／ｋｇ／時間の速度で対象に投与される。

一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも１日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも２日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも３日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも５日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも７日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも８日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも９日間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、約１４４時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、約１４０時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも２４時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも４８時間である。一部の実施形態では、治療に十分な期間は、少なくとも６０時間である。

一部の実施形態では、処置は、投与速度の段階的減速を含む。一部の実施形態では、処置は、
１．速度を１時間にわたって約１２０μｇ／ｋｇ／時間に減速するステップと、
２．速度を１時間にわたって約９０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
３．速度を１時間にわたって約６０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
４．速度を１時間にわたって約３０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと
を含む。

一部の実施形態では、処置は、投与速度の減速を含む。一部の実施形態では、投与速度は、７０μｇ／ｋｇ／時間から３５μｇ／ｋｇ／時間に減速される。

一部の実施形態では、薬剤は、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた対象に投与される。一部の実施形態では、薬剤（例えば、化合物１または化合物２）の投与は、機械的人工呼吸を用いる対象の処置を通して継続する。一部の実施形態では、薬剤（例えば、化合物１または化合物２）の投与は、対象が、機械的人工呼吸を用いる処置を終了した後も継続する。一部の実施形態では、患者は、挿管されている。

一部の実施形態では、化合物１または化合物２は、鎮静剤を用いる処置を受けつつあるか、または受けていた対象に投与される。一部の実施形態では、鎮静剤は、プロポフォールまたはベンゾジアゼピンである。

一部の実施形態では、本開示は、血中酸素飽和を増大するのに十分な量の化合物１または化合物２を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、血中酸素飽和は、パルスオキシメトリーを使用して測定される。

一部の実施形態では、本開示は、患者における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、患者が、サイトカインストーム（サイトカイン放出症候群としても公知）も経験しつつある、方法を意図する。一部の実施形態では、患者が、サイトカインストームも経験しつつある、患者における呼吸器疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法は、化合物１もしくは化合物２または薬学的に許容されるその塩もしくはその製剤を患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、サイトカインストームの症状は、肺の炎症である。一部の実施形態では、サイトカインストームを受けつつある患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している。一部の実施形態では、サイトカインストームの症状は、多臓器不全である。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り処置を受けている患者は、サイトカインの血中レベルが上昇している。一部の実施形態では、患者は、ＩＬ－６、ＩＬ－１および／またはＴＮＦ－αの血中レベルが上昇している。一部の実施形態では、薬剤の投与は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１および／またはＴＮＦ－αの血中レベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り処置される患者は、７０歳未満であり、他の実施形態では、患者は、７０歳またはそれよりも高齢である。

一部の実施形態では、本開示は、患者におけるサイトカインストームを処置する方法を意図する。一部の実施形態では、サイトカインストームを処置する方法は、化合物１もしくは化合物２または薬学的に許容されるその塩もしくはその製剤を患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、サイトカインストームの症状は、肺の炎症である。一部の実施形態では、サイトカインストームを受けつつある患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している。一部の実施形態では、サイトカインストームの症状は、多臓器不全である。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り処置を受けている患者は、サイトカインの血中レベルが上昇している。一部の実施形態では、患者は、ＩＬ－６、ＩＬ－１および／またはＴＮＦ－αの血中レベルが上昇している。一部の実施形態では、薬剤の投与は、サイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１および／またはＴＮＦ－αの血中レベルの低下をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り処置される患者は、７０歳未満であり、他の実施形態では、患者は、７０歳またはそれよりも高齢である。

感染症

本開示の別の態様は、中でもとりわけ、感染症を有している対象の処置を意図する。本開示は、中でもとりわけ、感染症に関連する疾患を有している対象の処置を意図する。一部の実施形態では、感染症は、ウイルス感染症または細菌感染症またはその両方である。一部の実施形態では、感染症は、ウイルス感染症である。一部の実施形態では、感染症は、細菌感染症である。

一部の実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である。一部の実施形態では、ウイルスは、コロナウイルスである。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択される。

一部の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される細菌の感染症である。一部の実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓは、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである。

呼吸器状態

一部の実施形態では、呼吸器状態を有する対象は、呼吸窮迫に罹患している。一部の実施形態では、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫を含む。

一部の実施形態では、呼吸器状態を有する対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される１つまたは複数の症状を示し得る。

一部の実施形態では、呼吸器状態を有する対象は、肺組織の炎症を示し得る。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎である。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、呼吸器状態を有する対象における呼吸窮迫の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における呼吸窮迫の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における気道過敏症の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における気道過敏症の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、呼吸器状態を有する対象における肺組織の炎症の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における肺組織の炎症の進行を遅延もしくは緩徐する。一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、呼吸器状態を有する対象における肺炎の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における肺炎の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、呼吸器状態を有する対象における肺過敏症の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における肺過敏症の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、呼吸器状態を有する対象における炎症関連肺痛の重症度を低減するか、または呼吸器状態を有する対象における炎症関連肺痛の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への薬剤の投与は、本明細書に記載される通り、例えば実施例に記載される通り、１つまたは複数のエンドポイントを改善する。

一部の実施形態では、呼吸器状態を有する対象は、感染症、線維症、線維化エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺サルコイドーシス）または喘息／喘息関連炎症のための処置を受けつつあるか、または受けていた。

一部の実施形態では、対象は、喘息の症状を示しており、かつ／または喘息と診断されていた。一部の実施形態では、対象は、喘息発作を受けているか、または受けていた。

一部の実施形態では、対象は、線維症または線維化エピソードのための処置を受けつつあるか、または受けていた。一部の実施形態では、線維症は、嚢胞性線維症である。

本開示の別の態様は、中でもとりわけ、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされた男性不妊、軽度肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）、ファブリ病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病からなる群から選択される疾患または状態のために処置されていたか、または処置されつつある対象を処置する方法を意図する。

コロナウイルスに関連する疾患

また本明細書では、コロナウイルスに関連する疾患の１つもしくは複数の症状を示しており、かつ／またはコロナウイルスに関連する疾患を有すると診断された対象を処置する方法であって、化合物１または化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を前記対象に投与するステップを含む、方法が記載される。一部の実施形態では、本開示は、対象を処置する方法であって、化合物１または化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を前記対象に投与するステップを含み、対象が、コロナウイルスに関連する疾患を有している、方法を意図する。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）および中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９からなる群から選択される。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、および２０１２－ｎＣｏＶからなる群から選択される。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への、化合物１または化合物２、または薬学的に許容されるその塩の投与は、コロナウイルスに関連する疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を低減し得るか、またはコロナウイルスに関連する疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅延もしくは緩徐し得る。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、呼吸窮迫に罹患している。一部の実施形態では、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫症候群である。一部の実施形態では、対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される症状を示している。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎または気管支拡張症である。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、機械的人工呼吸または酸素を用いて処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、機械的人工呼吸を用いて処置されていたか、または処置されつつある。一部の実施形態では、対象は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と診断されているか、または診断されていた。

一態様では、本開示は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象（例えば、ヒト対象）を処置する方法であって、第１の用量、例えば負荷用量の化合物１または化合物２を、例えば、全身麻酔下の対象に投与するステップと、前記第１の用量よりも少ない第２の用量、例えば維持用量の化合物１または化合物２を投与するステップと、第３の用量、例えば下方漸減用量の化合物１または化合物２を投与するステップとを含み、前記化合物１または化合物２の用量が、前記対象（例えば、ヒト対象）を処置するのに十分である、方法を意図する。一部の実施形態では、維持用量は、化合物１を含む。一部の実施形態では、維持用量は、化合物２を含む。

一態様では、本開示は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象（例えば、ヒト対象）を処置する方法であって、一次用量の化合物１または化合物２、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を投与するステップと、第１の用量よりも少ない後続用量、例えば下方漸減用量の薬剤を投与するステップとを含み、前記用量が、前記対象（例えば、ヒト対象）を処置するのに十分である、方法を意図する。

コロナウイルスに関連する疾患の症状

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、呼吸窮迫に罹患している。一部の実施形態では、呼吸窮迫は、急性呼吸窮迫を含む。一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される１つまたは複数の症状を示し得る。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象は、肺組織の炎症を示し得る。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、気管支炎である。一部の実施形態では、肺組織の炎症は、肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である。一部の実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎である。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における呼吸窮迫の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における呼吸窮迫の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、呼吸器状態の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、本明細書に記載される通り、例えば実施例に記載される通り、１つまたは複数のエンドポイントを改善する。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における気道過敏症の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における気道過敏症の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺組織の炎症の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺組織の炎症の進行を遅延もしくは緩徐する。一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺炎の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺炎の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺過敏症の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における肺過敏症の進行を遅延もしくは緩徐する。

一部の実施形態では、コロナウイルスに関連する疾患の症状を示している対象への化合物１または化合物２の投与は、コロナウイルスに関連する疾患を有する対象における炎症関連肺痛の重症度を低減するか、またはコロナウイルスに関連する疾患を有する対象における炎症関連肺痛の進行を遅延もしくは緩徐する。

さらなる治療

本開示は、中でもとりわけ、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される第２の薬剤を予め投与されている対象への薬剤の投与を意図する。一部の実施形態では、第２の薬剤は、本明細書に記載される薬剤の投与の前に対象に投与され、第２の薬剤は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、および抗菌剤から選択される第２の薬剤と共に、対象に併用投与される。

一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、カレトラ、ロピナビル、およびリトナビルからなる群から選択される。一部の実施形態では、抗体は、サリルマブまたはトシリズマブである。一部の実施形態では、抗菌剤は、アジスロマイシンである。

（実施例１）
Ｃｏｖｉｄ－１９に起因する急性呼吸窮迫症候群のための１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の注入を使用するブレキサノロンの研究

一次目的
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する参加者における、人工呼吸器補助期間に対するブレキサノロンの効果を評価すること。ブレキサノロンは、化合物１および化合物２と同様に、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭである。

二次目的
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳのための人工呼吸器補助に対する、参加者におけるブレキサノロンの安全性を評価すること。

他の目的
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有する参加者における人工呼吸器補助の強度に対する、ブレキサノロンの効果を評価すること。
－肺の転帰尺度（outcome measure）に対するブレキサノロンの効果を評価すること。

一次エンドポイント
－抜管成功までの時間（＞４８時間にわたって、再挿管または非侵襲的人工呼吸を必要としなかったことと定義される）。

二次エンドポイント
－重篤有害事象の発生率。

他のエンドポイント
－ベースラインから注入終了までの酸素飽和指数（ＯＳＩ）の変化。
－ベースラインから注入終了までの酸素化指数（ＯＩ）の変化。
－吸入酸素のパーセンテージ（ＦｉＯ_２）に対する動脈血酸素の分圧（ＰａＯ_２）のベルリン基準で定義された比（ＰＦ比）の重症度カテゴリーが改善されるまでの日数。
－総死亡率。
－集中治療室（ＩＣＵ）に留まっていた期間または機械的人工呼吸の等価設定日数。
－肺動脈圧（入手可能な場合）。
－体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）に進行する参加者の割合。
－気管切開術を必要とする参加者の割合。

研究の説明

この研究には、標準ケアの一部として現在挿管されており、機械的人工呼吸を受けているか、またはこのような介入を受ける当面の臨床計画がある、ＡＲＤＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有するおよそ５０人の参加者が登録される。これらの参加者は、ブレキサノロン（アロプレグナノロンとしても公知）を受け、初発症例（index case）コホートを構成し、初発参加者（index participant）と呼ばれる。

加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する症例対照を、診断時に、年齢、性別、研究施設、およびＡＲＤＳ重症度に基づいて、初発参加者に対して１：１対応で登録する。これらの参加者は、ブレキサノロンを受けず、症例対照コホートを構成し、症例対照参加者と呼ばれる。症例対照参加者は、カルテ審査により遡及的に特定され得るか、またはそうでなければ初発症例コホートに関与する資格がない（例えば、４８時間を超えて人工呼吸を受けていた）、現在、医療施設に存在する患者であり得る。

初発参加者は、ブレキサノロンのＩＶ持続注入を６日間（１４４時間）受ける。スクリーニング時に人工呼吸器を装着していなかった参加者については、挿管後に初めて投薬が開始されるべきであり、機械的人工呼吸が整えられ、安定化される。ブレキサノロンは、１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の用量で投与され、注入の最後の４時間の間に、以下の、１時間にわたって１２０ｍｃｇ／ｋｇ／時間、１時間にわたって９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間、１時間にわたって６０ｍｃｇ／ｋｇ／時間、１時間にわたって３０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の方式で漸減を用いる。漸減は、１４０時間の注入後に開始されるべきである。

投薬後のフォローアップアセスメントを、表２にまとめる通り実施し、参加者が既に退院していた場合には、電話によって限定アセスメントを収集する。すべての参加者は、研究を通して肺機能の測定値がアセスメントされる。

参加者の臨床状態により別段左右されない限り、ここに概説される通り、ＡＲＤＳのための人工呼吸ガイドラインに従うべきである（Howell, 2018）。
－予測される体重１ｋｇ当たりの標的一回呼吸量４～８ｍＬ
－＜３０ｃｍＨ_２Ｏの定常圧
－中等度のＰＥＥＰ（ピークエンド－呼気圧）値
－２４時間の期間につき１２時間の必要に応じた腹臥位

参加者組み入れ基準

各適格参加者は、以下でなければならない。
１．スクリーニング時にポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）または他の商業的もしくは公共的健康アッセイによって決定される通り、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症について陽性が確認されるか、あるいは１４日間のスクリーニングの間に確認されると予測される推定陽性であること。
２．２歳またはそれよりも年上であること。
３．参加者もしくは代理人（合法的に認められる代表）によって署名された、書面によるインフォームドコンセントを提供することができるか、または研究者によって必要とみなされる通り、調和国際会議（ＩＣＨ）Ｅ６（Ｒ２）４．８．１５緊急時使用規定下で登録できること（≧１８歳の参加者について）。
４．ベルリン基準で確認される通り、ＡＲＤＳの診断を有していること。
５．挿管され、機械的人工呼吸を受けていること（または症例対照参加者については、既に受けている）。初発参加者は、スクリーニング前４８時間以内に機械的人工呼吸を開始しているか、またはスクリーニング時にこのような介入の当面の臨床計画を有していなければならないことに留意されたい。
６．初発参加者は、研究者の見解において、スクリーニング時から少なくとも７２時間、生存している可能性が高くなければならない。症例対照参加者は、機械的人工呼吸が開始された時間から少なくとも７２時間、生存していなければならない。

参加者除外基準

各適格参加者は、以下であってはならない。
１．自己申告、家族の一員による報告、または入手可能な場合には妊娠検査に基づいて、妊娠中であること。
２．劇症肝不全であること。
３．末期腎疾患を有していること。
４．同じまたは類似の一次エンドポイントを用いる実験的処置の、他のいずれかの臨床試験に参加中であること。
５．プロゲステロン、アロプレグナノロン、またはブレキサノロン注射液におけるいずれかの賦形剤に対して公知のアレルギーを有していること。

さらなる医薬品および／または補助薬

参加者は、ＡＲＤＳのための標準ケアを受けるべきであり、インフォームドコンセント時から研究終了まで、投与されたすべての併用医薬品が、適切なＣＲＦに記録されるべきである。

ブレキサノロンは、人工呼吸器補助のために使用される薬物、例えばプロポフォールおよびミダゾラムの鎮静効果を増すことができ、これらの薬物の用量は、ブレキサノロンの注入中、所望のレベルの鎮静まで用量設定されるべきである。

有効性アセスメント

適切な酸素化を維持するのに必要な人工呼吸器補助の強度は、以下のエンドポイントを使用してアセスメントされ、それらのエンドポイントは、以下の等式を使用して、吸入酸素濃度および平均気道内圧から誘導される。
－酸素飽和指数（ＯＳＩ）は、（ＦｉＯ_２×ＭＡＰ×１００）／ＳｐＯ_２である
－酸素指数（ＯＩ）は、（ＦｉＯ_２／ＰａＯ_２）×ＭＡＰ×１００である
－ＰＦ比は、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２である

酸素飽和（ＳｐＯ_２）は、酸素によって結合され、パルスオキシメトリーによりアセスメントされる、ヘモグロビン上の酸素結合部位のパーセンテージである。

平均気道内圧（ＭＡＰ）は、陽圧人工呼吸中にかかる平均圧力を指す。この計量は、人工呼吸器から読み取られるか、または施設によって計算される。

吸入酸素分率（ＦｉＯ_２）は、対象に送達される空気混合物中の酸素のパーセンテージである。この計量は、人工呼吸器から読み取られる。

留置動脈カテーテルを有する参加者については、酸素部分圧（ＰａＯ_２）が記録される。ＰａＯ_２は、動脈血中の酸素圧の測定値であり、これは、酸素が肺から血液にいかに十分に移動することができるかを反映している。

肺動脈圧は、肺動脈の血圧の直接的または間接的測定値である。これは、留置右心カテーテルを有する参加者だけで、または標準ケアとして実施される場合には心エコー検査によって測定される。

ＰＦ比の重症度は、ベルリン基準によって確立されたＰａＯ_２／ＦｉＯ_２カットオフに基づき、ここで、軽症＝２００ｍｍＨｇ～≦３００ｍｍＨｇ、中等度＝１００ｍｇＨｇ～≦２００ｍｍＨｇ、および重症＝≦１００ｍｍＨｇである。

略語：ＡＲＤＳ＝急性呼吸窮迫症候群、ＥＣＧ＝心電図、ＥＣＭＯ＝体外式膜型人工肺、ＥＴ＝早期中止、ＦｉＯ_２＝吸入酸素分率、Ｉ＝初発参加者だけ、ＩＣＵ＝集中治療室、ＭＡＰ＝平均気道内圧、ＰａＯ_２＝酸素部分圧、ＰＦ比＝ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２、ＳｐＯ_２＝酸素飽和、Ｖ＝訪問。
^１参加者が入院患者ケアから退院した場合、電話によるフォローアップ。
^２症例対照参加者については、人口統計データは、年齢および性別に限定される。
^３スクリーニング時のバイタルサイン、ＥＣＧおよび化学／血液学は、初発参加者だけについて入手可能な場合、スクリーニング当日の標準ケアの一部として実施したアセスメントから記録され得る。スクリーニング後のバイタルサイン、ＥＣＧ、および化学／血液学は、標準ケアごとに収集し、ＳＡＥに関する場合だけ記録する。
バイタルサインには、仰臥位収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、ならびに呼吸数（まだ機械的人工呼吸器を装着していない場合）が含まれる。
ＥＣＧパラメーターには、ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、およびＱＴ間隔と、トレースの形態が異常な場合の簡単な説明文が含まれる。
化学および血液学的分析物には、腎パネル（グルコース、カルシウム、リン、血液尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩）、肝パネル（アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ）、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球細胞数と白血球分画、血小板数が含まれる。
^４出産可能な女性参加者については、必要に応じて尿検査または血清妊娠検査。妊娠検査が標準ケアの一部として行われた場合、検査結果は文書化され得る。
^５ベースライン時および注入終了時に必要とされる（初発参加者について）。あるいは、データとして文書が入手可能である。
^６まだ入院中の患者の場合。
^７留置動脈カテーテルを有する参加者について。
^８少なくとも１２時間の腹臥位にあったかどうかの文書化は、挿管期間中、毎日実施された。
^９０時間目にブレキサノロン注入を開始する。１４０時間目に、４時間にわたる漸減が開始されることになる。
^１０退院時のデータ収集は、適用可能な場合、以下の日時の文書化を含むべきである。抜管および機械的人工呼吸の中断、機械的人工呼吸の再挿管および再開を必要とする抜管失敗、ＩＣＵまたは等価場所からの退院。また、参加者がＥＣＭＯおよび／または気管切開術に進行したか否かを文書化し、進行した場合には、関連手順（すなわち、ＥＣＭＯまたは気管切開術）の日時を文書化する。また、参加者が死亡したか否かを文書化し、死亡した場合には、死亡日および死亡原因を文書化する。

（実施例２）
Ｃｏｖｉｄ－１９に起因する急性呼吸窮迫症候群のための７０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の注入を使用するブレキサノロンの研究

一次目的
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳのための人工呼吸器補助に対する、参加者におけるブレキサノロンの効果を評価すること。ブレキサノロンは、化合物１および化合物２と同様に、ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭである。

他の目的
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有する参加者における肺の転帰尺度に対する、ブレキサノロンの効果を評価すること、
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有する参加者における、ブレキサノロンの潜在的な鎮静保持効果を評価すること、
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有する参加者におけるサイトカインおよび炎症マーカーに対する、ブレキサノロンの効果を評価すること、
－ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有する参加者における、ブレキサノロンの血漿薬物動態（ＰＫ）プロファイルをアセスメントすること。

一次エンドポイント
－２８日目に生存しており、かつ呼吸不全がなかった参加者の割合。

二次エンドポイント
－処置により発現したＡＥの発生率。

他のエンドポイント
－抜管成功までの時間（＞４８時間にわたって、再挿管または非侵襲的人工呼吸を必要としなかったことと定義される）、
－ベースラインから注入終了までの酸素飽和指数（ＯＳＩ）の変化、
－ベースラインから注入終了までの酸素化指数（ＯＩ）の変化、
－ベースラインから注入終了までの吸入酸素分率（ＦｉＯ_２）に対するＰａＯ_２（ＰＦ比）の変化、
－２８日目までの総死亡率、
－ＩＣＵまたは等価設定に留まっていた期間、
－肺動脈圧（入手可能な場合）、
－ベースラインから注入終了までの、ミダゾラムまたはプロポフォールの１時間当たりの用量の変化、
－サイトカインおよび炎症マーカーの、ベースラインからの変化、
－バイタルサイン、酸素飽和、臨床検査パラメーターおよび１２誘導ＥＣＧの、ベースラインからの変化、
－母集団ＰＫ法によりアセスメントされる通り、ブレキサノロンの血漿濃度から誘導されるＰＫパラメーターおよび曝露推定値。

研究の説明

これは、ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳを有するおよそ１００人の参加者において、ブレキサノロン（アロプレグナノロンとしても公知）を用いる処置を評価するように設計された、無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。ＡＲＤＳおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有しており、標準ケアの一部として、現在挿管されており、機械的人工呼吸を受けているか、またはこのような介入を受ける当面の臨床計画がある患者は、スクリーニングに適格とされる。すべての患者は、無作為化の前に機械的人工呼吸を整えられていなければならない。適格参加者は、年齢（＜７０歳または≧７０歳）によって層別化され、各層において１：１に無作為化されて、ブレキサノロンと標準ケアまたはプラセボと標準ケアのいずれかを受ける。

参加者は、６０時間のブレキサノロンまたはプラセボのＩＶ持続注入に加えて、標準ケアを継続して受ける。注入は、無作為化時から６時間以内に開始されなければならない。盲検の６０時間の注入は、７０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の用量で５８時間にわたって投与され、続いて３５ｍｃｇ／ｋｇ／時間の漸減用量で２時間にわたって投与される。ブレキサノロンは、注射用溶液であり、その溶液の各１ｍＬは、５ｍｇのブレキサノロン、２５０ｍｇのベータデクススルホブチルエーテルナトリウム（可溶化剤）、クエン酸およびクエン酸ナトリウム（緩衝剤）、ならびに必要に応じてｐＨを調整するためのＨＣｌまたはＮａＯＨを含む水を含有している。ブレキサノロン溶液は、滅菌濾過され、２０ｍＬの透明な頓用ガラスバイアルに無菌的に充填され、冷蔵条件下（２～８℃）で保存される。注入用量は、参加者の体重（ｋｇ）に基づいて計算される。

ブレキサノロンは、併用投与される麻酔剤（例えば、プロポフォールまたはミダゾラム）の鎮静効果を増すことができる。注入中、鎮静レベルが企図されたレベルよりも深い場合、鎮静麻酔剤の用量を、所望の効果に用量設定すべきである。

用量調整は、参加者がいかなる鎮静剤も受けていない場合の計画外鎮静／傾眠事象において、および／または参加者が、研究者によってブレキサノロン注入に関すると決定される耐えられないＡＥを経験している場合に認められる。用量は、３５ｍｃｇ／ｋｇ／時間まで減少するように調整され得るか、または注入が停止され得る。症状が回復したら、低減された投与量（３５ｍｃｇ／ｋｇ／時間）または元の投与量（７０ｍｃｇ／ｋｇ／時間）のいずれかで投薬が再開され得る。

アセスメントを、表３にまとめる通り実施する。すべての参加者は、研究を通して肺機能の測定値がアセスメントされる。

参加者組み入れ基準

各適格参加者は、以下でなければならない。
１．スクリーニング時にポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定される通り、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症について陽性が確認されること、
２．１８歳またはそれよりも年上であること、
３．参加者または代理人（合法的に認められる代表）によって署名された、書面によるインフォームドコンセントを提供することができること、
４．スクリーニング時にＡＲＤＳの推定診断を受けており、無作為化前にＰａＯ_２／ＦｉＯ_２（ＰＦ比）＜３００を有していること、
５．無作為化前に挿管されており、機械的人工呼吸を受けていること。参加者は、スクリーニング前４８時間以内に機械的人工呼吸を開始しているか、またはスクリーニング時にこのような介入の当面の臨床計画を有していなければならないことに留意されたい、
６．研究者の見解において、スクリーニング時から少なくとも７２時間、生存している可能性が高いこと。

参加者除外基準

各適格参加者は、以下であってはならない。
１．スクリーニング時の陽性妊娠検査に基づいて妊娠中であること。
２．スクリーニング時に劇症肝不全であること。
３．スクリーニング時に末期腎疾患を有していること。
４．プロゲステロン、アロプレグナノロン、またはブレキサノロン注射液におけるいずれかの賦形剤に対して公知のアレルギーを有していること。

さらなる医薬品および／または補助薬

参加者は、ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳのための標準ケア処置を受けるべきであり、参加者の福祉のために医学的に必要とみなされる任意の併用医薬品は、研究中いつでも、研究者の裁量で与えられ得る。インフォームドコンセント時から研究終了までに投与された、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、参加者を鎮静するために用いられた薬剤、およびＩＣＵでのせん妄を処置または防止するために投与された薬物を含めたすべての併用医薬品が、記録されるべきである。フェニトインまたはプロポフォールは、それらが投与される場合には、別個のラインで、またはブレキサノロンとは別個の中心ライン／正中線ポートを介して投与されるべきである。

有効性アセスメント

一次エンドポイントは、２８日目に生存しており、かつ呼吸不全がなかった参加者の割合である。呼吸不全は、資源活用に基づいて定義され、以下の少なくとも１つを必要とする。
－気管内挿管および機械的人工呼吸、
－酸素が高流量鼻カニューレによって送達されること（加熱された加湿酸素が、強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流速で、送達酸素分率≧０．５で送達される）、
－非侵襲的陽圧人工呼吸、
－体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）。

肺機能は、以下のエンドポイントを使用してアセスメントされ、それらのエンドポイントは、以下の等式を使用して、吸入酸素分率（ＦｉＯ_２）および平均気道内圧（ＭＡＰ）から誘導される。
－酸素飽和指数（ＯＳＩ）は、（ＦｉＯ_２×ＭＡＰ×１００）／ＳｐＯ_２である
－酸素指数（ＯＩ）は、（ＦｉＯ_２／ＰａＯ_２）×ＭＡＰ×１００である
－ＰＦ比は、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２である

すべてのアセスメントを、アセスメントスケジュールにまとめた通りの時点に記録する（表３）。

ＭＡＰは、陽圧人工呼吸中にかかる平均圧力を指す。この計量は、人工呼吸器から読み取られるか、または施設によって計算される。

吸入酸素分率（ＦｉＯ_２）は、参加者に送達される空気混合物中の酸素のパーセンテージである。必要に応じて、ＦｉＯ_２は、スクリーニング時に室内空気に基づいて推定され得る。

動脈血サンプリングによりアセスメントされる通り、酸素部分圧（ＰａＯ_２）が記録される。ＰａＯ_２は、動脈血中の酸素圧の測定値であり、これは、酸素が肺から血液にいかに十分に移動することができるかを反映している。

重症のＡＲＤＳの管理のためのガイドラインでは腹臥位が推奨されている。施設は、機械的人工呼吸期間中に１日当たり少なくとも１２時間にわたって腹臥位になっていたか否かを文書化し、腹臥位になっていなかった場合には、その理由を文書化する。

適用可能な場合、フォローアップ訪問（複数可）中、以下が文書化される。
－抜管および機械的人工呼吸の中断の日時。
ａ．機械的人工呼吸器を装着していた時間が計算される
ｂ．抜管成功までの時間が計算される
－再挿管および機械的人工呼吸の再開の日時。
－参加者が、高流量鼻カニューレによって送達される酸素（加熱された加湿酸素が、強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流速で、送達酸素分率≧０．５で送達される）を必要とするか否か、および必要とする場合には、高流量鼻カニューレによる酸素送達の開始日時。
－参加者が、非侵襲的陽圧人工呼吸を必要とするか否か、および必要とする場合には、非侵襲的陽圧人工呼吸の開始日時。
－参加者がＥＣＭＯに進行したか否か、および進行した場合には、ＥＣＭＯの開始および（適用可能な場合）完了の日時。
－ＩＣＵまたは等価場所から退院した日時。
〇ＩＣＵまたは等価場所に留まっていた期間が計算される
－参加者が、気管切開術に進行したか否か、および進行した場合には、気管切開術の日時。
－参加者が死亡したか否か、および死亡した場合には、死亡日および死亡原因。

血液試料を、表３に指定された時点に収集し、サイトカインおよび炎症性マーカーについて分析する。

薬物動態パラメーターは、母集団ＰＫモデル化により推定する。薬物動態のための血液試料を収集し、ブレキサノロンの濃度について分析するために処理する。ＰＫ分析のための血漿試料を、表３に概説されるサンプリングスケジュールに従って収集する。また、スケジュール外のＰＫ分析のための血漿試料を、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を経験しているいずれの参加者についても、事象の開始後可能な限り速やかに収集する。ＡＥＳＩ事象では、スケジュール外のＰＫ試料を、事象開始後可能な限り速やかに収集する。ブレキサノロンを決定するための血漿試料のバイオアナリシスを、妥当性が検証された液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して実施する。

安全性アセスメント

すべての安全性アセスメントを、アセスメントスケジュール（表３）に従って実施する。バイタルサイン、ＥＣＧ、および臨床検査結果の範囲外の値の異常は、研究者によって、（１）臨床的に有意でない異常、または（２）臨床的に有意な異常として解釈される。

略語：ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象、ＡＲＤＳ＝急性呼吸窮迫症候群、ＣＡＭ－ＩＣＵ＝集中治療室のための錯乱アセスメント法、ＣＴＣＡＥ＝有害事象一般用語基準、ＥＣＧ＝心電図、ＥＣＭＯ＝体外式膜型人工肺、ＥＴ＝早期中止、ＦｉＯ_２＝吸入酸素分率、ＩＣＵ＝集中治療室、ＭＡＰ＝平均気道内圧、ＰａＯ_２＝酸素分圧、ＰＦ比＝ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２、ＳｐＯ_２＝酸素飽和、ＲＡＳＳ＝Ｒｉｃｈｍｏｎｄ不穏鎮静スケール、Ｖ＝訪問
^１参加者が入院患者ケアから退院した場合、電話によるフォローアップ。
^２バイタルサインは、スクリーニング時、投薬前、次に７回目の訪問までおよそ１２時間ごとに１回、ならびに８回目の訪問および９回目の訪問時に１回、アセスメントされることになる。また、まだ入院中の患者の場合には、１０回目の訪問時に１回得られることになる。バイタルサインには、収縮期および拡張期血圧、心拍、体温、ならびに呼吸数（機械的人工呼吸器を装着していない場合）が含まれる。収縮期および拡張期血圧ならびに心拍は、仰臥位または腹臥位で収集されることになる。呼吸数および体温は、いずれかの体位で１回収集される。加えて、呼吸数、心拍、および血圧は、特に注目すべき有害事象を経験しているいずれの参加者についても、事象の開始後可能な限り速やかに収集されるべきである。
^３ＥＣＧパラメーターは、指定された訪問時のいずれかの時刻に、１日１回アセスメントされることになる。以下のＥＣＧパラメーターを計算し、記録する。ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、およびＱＴｃＦ間隔と、トレースの形態が異常な場合の簡単な説明文。
^４指定された訪問時に１日１回収集されることになる。６回目の訪問時に、注入の終了前３０分以内に収集される。
^５試料は、６０時間目に得られたＰＫ試料収集と同時に、注入の終了前３０分以内に収集されることになる。
^６２４時間目（±３０分）、５８時間目の、漸減の開始前３０分以内に収集されることになる。試料は、９回目の訪問時に１回、加えて１０回目の訪問時、およびまだ入院中の患者の場合には１１回目の訪問時に１回、得られることになる。２４時間目および５８時間目に得られた試料は、ＰＫ試料収集と同時に得られるべきである。試料は、スクリーニング時、ならびに９回目、１０回目および１１回目の訪問時にいつでも得ることができる。
^７ＰＫのための採血は、２４時間目（±３０分）および４８時間目（±３０分）に収集されることになる。６回目の訪問時に、５８時間目の漸減開始前３０分以内および６０時間目の漸減終了前３０分以内の、２つの別個の試料が収集されるべきである。２４時間目および５８時間目に得られるＰＫ試料は、バイオマーカー試料と同時に得られるべきである。また、ＰＫ分析のためのスケジュール外の血漿試料は、特に注目すべき有害事象を経験しているいずれの参加者についても、事象の開始後可能な限り速やかに収集されるべきである。収集時間は、記録されなければならない。
^８スクリーニング時、投薬前、次に７回目の訪問までおよそ１２時間ごとに１回、ならびに８回目の訪問および９回目の訪問時に１回、収集されることになる。また、まだ入院中の患者の場合には、１０回目の訪問時に１回得られることになる。注入の終了時（６０時間±３０分）に、アセスメントの１回が得られなければならない。可能であればアセスメントは、同じ時点にスケジュールされた場合、ＭＡＰ、ＰａＯ_２、およびＦｉＯ_２および肺動脈圧（入手可能な場合）と同時に収集されるべきである。加えて、ＳｐＯ_２は、特に注目すべき有害事象を経験しているいずれの参加者についても、バイタルサインと共に、事象の開始後可能な限り速やかに収集されるべきである。
^９投薬前、次に７回目の訪問までおよそ１２時間ごとに、次に８回目の訪問および９回目の訪問時に１回、収集されることになる。また、まだ入院中の患者の場合には、１０回目の訪問時に１回得られることになる。注入の終了時（６０時間±３０分）に、アセスメントの１回が得られなければならない。可能であればアセスメントは、同じ時点にスケジュールされた場合、ＰａＯ_２、ＦｉＯ_２、ＳｐＯ_２、および肺動脈圧（入手可能な場合）と同時に収集されるべきである。
^１０スクリーニング時、投薬前、次に７回目の訪問までおよそ１２時間ごとに１回、次に８回目の訪問および９回目の訪問時に１回、収集されることになる。また、まだ入院中の患者の場合には、１０回目の訪問時に１回得られることになる。注入の終了時（６０時間±３０分）に、アセスメントの１回が得られなければならない。可能であればアセスメントは、同じ時点にスケジュールされた場合、ＭＡＰおよびＳｐＯ_２と同時に収集されるべきである。機械的人工呼吸の設置および開始の前に、必要に応じて、ＦｉＯ_２が、スクリーニング時に室内空気から推定され得る。
^１１まだ入院中の患者の場合。
^１２少なくとも１２時間の腹臥位にあったか否かの文書化は、機械的人工呼吸期間中、毎日実施された。
^１３ＲＡＳＳは、すべての参加者について、毎日および各抜管後２時間以内に投与されることになる。また、投与されることになるたびに、ＡＥに起因してＩＰ注入を停止するか、または用量を低減するかについて決定が行われる。ＲＡＳＳスコア≧－３の場合、ＣＡＭ－ＩＣＵはＲＡＳＳを伴う。
^１４機械的人工呼吸の設置および開始前には行われない。
^１５０時間目に注入を開始する。５８時間目に、２時間にわたる漸減が開始されることになる。用量調整は、参加者が基準を満たす場合に認められる。
^１６１０回目の訪問時に文書化されることになる情報には、以下が含まれる。「抜管および機械的人工呼吸の中断の日時」、「再挿管および機械的人工呼吸の再開の日時」、「参加者が、高流量鼻カニューレによって送達される酸素（加熱された加湿酸素が、強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流速で、送達酸素分率≧０．５で送達される）を必要とするか否か、および必要とする場合には、高流量鼻カニューレによる酸素送達の開始日時」、「参加者が、非侵襲的陽圧人工呼吸を必要とするか否か、および必要とする場合には、非侵襲的陽圧人工呼吸の開始日時」、「参加者がＥＣＭＯに進行したか否か、および進行した場合には、ＥＣＭＯの開始および（適用可能な場合）完了の日時」、「集中治療室または等価場所から退院した日時」、「参加者が、気管切開術に進行したか否か、および進行した場合には、気管切開術の日時」、「参加者が死亡したか否か、および死亡した場合には、死亡日および死亡原因」。すべての情報は、必要に応じて１１回目の訪問時に更新されることになる。
^１７インフォームドコンセント時から研究期間を通して、摂取されたすべての医薬品が記録される。開始／停止日時、用量、および適応症などの詳細が記録される。加えて、鎮静薬物、ＣＮＳ抑制剤、およびＩＣＵせん妄を処置または防止するために投与された薬剤について、用量（複数可）のいずれかの変更および各投与量の変更日時が記録されるべきである。

（実施例３）
ヒト対象の疾患もしくは状態、または呼吸器疾患もしくは状態の症状の処置におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ）である化合物１および化合物２の例示的研究

化合物１または化合物２を、呼吸窮迫（例えば、急性呼吸窮迫症候群）などの呼吸器疾患または状態によって同時に苦しんでいる数人のヒト対象に投与して、疾患の処置における有効性を決定することができた。例えば、化合物１または化合物２は、対象の半数に投与することができ、残り半数の対象にはプラセボを投与し、次に、研究する疾患または状態の症状（複数可）に対する処置の効果を、２つの群間で比較することができた。本発明の研究は、組み入れ／除外基準、特定の目的、特定の手順、信頼できるデータ分析、有効性アセスメント、および安全性アセスメントなどの、結果の信頼性を保証するためのガイドラインを含むことになった。本発明の研究を使用して、呼吸窮迫、例えば気道過敏症、肺組織の炎症（例えば、気管支炎、気管支拡張症または肺炎）、肺過敏症、または炎症関連肺痛の症状に対する、化合物１または化合物２の投与の効果をアセスメントすることができた。本発明の研究を使用して、ウイルス感染症（例えば、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルス）、細菌感染症（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、線維症（例えば、嚢胞性線維症）、線維化エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺サルコイドーシス）または喘息／喘息関連炎症のための処置を受けつつあるか、または受けていた対象における呼吸窮迫の症状に対する、化合物１または化合物２の投与の効果をアセスメントすることができた。本発明の研究を使用して、化合物１または化合物２を投与した参加者が、２８日目に生存しており、かつ呼吸不全がなかったかどうかをアセスメントすることができた。呼吸不全は、資源活用に基づいて定義することができ、以下の少なくとも１つを必要とした。気管内挿管および機械的人工呼吸、気管内挿管および機械的人工呼吸、酸素が高流量鼻カニューレによって送達されること（加熱された加湿酸素が、強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流速で、送達酸素分率≧０．５で送達される）、非侵襲的陽圧人工呼吸、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）。
均等物および範囲

特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対が示されていないか、または文脈から別段明らかでない限り、１つまたは１つより多くを意味し得る。「または」を群の１つまたは複数のメンバーの間に含む特許請求の範囲または説明は、反対が示されていないか、または文脈から別段明らかでない限り、群のメンバーの１つ、１つより多く、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられる、またはその他の方法で関連する場合に満たされているとみなされる。本開示は、所与の生成物またはプロセスにおいて群の正確に１つのメンバーが存在する、用いられる、またはその他の方法で関連する実施形態を含む。本開示は、所与の生成物またはプロセスにおいて群のメンバーの１つより多くまたはすべてが存在する、用いられる、またはその他の方法で関連する実施形態を含む。

さらに、本開示は、列挙された請求項の１つまたは複数から、１つまたは複数の限定、要素、節、および説明用語が別の請求項に導入される、あらゆる変動、組合せ、および並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に依存するいずれかの請求項も、同じ元の請求項に依存する他のいずれかの請求項に見出される１つまたは複数の限定を含むように改変することができる。要素が、一覧として、例えばマーカッシュ群形式で提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（複数可）も、その群から除去することができる。一般に、本開示または本開示の態様が、特定の要素および／または特色を含むものとして言及される場合、本開示または本開示の態様のある特定の実施形態は、このような要素および／または特色からなるか、または本質的になることを理解されたい。簡素化する目的で、それらの実施形態は、本明細書ではそのような言葉では具体的に記載しなかった。また、「含む」および「含有する」という用語は、オープンであることが企図され、さらなる要素またはステップの包含を容認することに留意されたい。範囲が与えられている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、別段指定されないか、または文脈および当業者の理解から別段に明らかでない限り、範囲として表されている値は、文脈によって別段明示されない限り、記述された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、本開示の様々な実施形態において、その範囲の下限の単位の１／１０まで想定することができる。

本願は、様々な登録済み特許、公開済み特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、従来技術に該当する本開示のいずれの特定の実施形態も、請求項のいずれか１つまたは複数から明確に除外される場合がある。このような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、その除外が本明細書において明確に記載されていなくても除外され得る。本開示のいずれの特定の実施形態も、従来技術の存在に関するか否かに関わらず、いずれかの理由で、いずれかの請求項から除外することができる。

当業者は、ごく慣用的な実験を使用し、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するかまたは確認することができる。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、先の説明に限定されることを企図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義される通り、本説明に対する様々な変更および改変が、本開示の精神または範囲から逸脱することなく加えられ得ることを認識されよう。

Claims

対象における呼吸器疾患もしくは状態、または対象における呼吸器疾患もしくは状態の症状を処置する方法であって、治療有効量のＧＡＢＡ_ＡＰＡＭ、または薬学的に許容されるその塩もしくは結晶形態を前記対象に投与するステップを含み、前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物１

および化合物２

からなる群から選択される、方法。
前記呼吸器状態が、呼吸窮迫である、請求項１に記載の方法。
前記呼吸器状態が、急性呼吸窮迫症候群である、請求項１または請求項２に記載の方法。
前記対象が、前記呼吸器状態の症状を示しており、前記症状が、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記肺組織の炎症が、気管支炎または気管支拡張症である、請求項４に記載の方法。
前記肺組織の炎症が、肺炎である、請求項５に記載の方法。
前記肺炎が、人工呼吸器関連肺炎または院内感染性肺炎である、請求項６に記載の方法。
前記対象が、感染症、線維症、線維化エピソード、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス（または肺サルコイドーシス）または喘息／喘息関連炎症のための処置を受けつつあるか、または受けていた、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、感染症のための処置を受けつつあるか、または受けていた、請求項８に記載の方法。
前記感染症が、ウイルス感染症である、請求項９に記載の方法。
前記ウイルス感染症が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトライノウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスおよびハンタウイルスからなる群から選択されるウイルスの感染症である、請求項１０に記載の方法。
前記ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶからなる群から選択されるコロナウイルスである、請求項１１に記載の方法。
前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１２に記載の方法。
前記対象が、ＳＡＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９またはＭＥＲＳから選択される疾患のために処置されていたか、または処置されつつある、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
前記疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１４に記載の方法。
前記感染症が、細菌感染症である、請求項９に記載の方法。
前記細菌感染症が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓが、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓである、請求項１７に記載の方法。
前記対象が、線維症または線維化エピソードのための処置を受けつつあるか、または受けていた、請求項８に記載の方法。
前記線維症が、嚢胞性線維症である、請求項１９に記載の方法。
気管支筋／気道弛緩剤、抗ウイルス剤、酸素、抗体、および抗菌剤からなる群から選択される１種または複数のさらなる薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
前記１種または複数のさらなる薬剤が、前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭの前、後またはそれと同時に、前記対象に投与される、請求項２１に記載の方法。
前記抗ウイルス剤が、レムデシビル、カレトラ、ロピナビル、およびリトナビルからなる群から選択される、請求項２１から２２のいずれかに記載の方法。
前記抗体が、サリルマブまたはトシリズマブである、請求項２１から２３のいずれかに記載の方法。
前記抗菌剤が、アジスロマイシンである、請求項２１から２４のいずれかに記載の方法。
前記対象が、酸素マスクを用いて処置されつつあるか、または処置されていた、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、機械的人工呼吸を用いて処置されつつあるか、または処置されていた、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
対象が機械的人工呼吸を用いて処置されなくなるまで、前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが前記対象に投与される、請求項２７に記載の方法。
前記対象が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、精管の先天性両側欠損（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされた男性不妊、軽度肺疾患、肺サルコイドーシス、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固－線維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する）、ファブリ病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病からなる群から選択される疾患または状態のために処置されていたか、または処置されつつある、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、吸入、静脈内、筋肉内、皮下、または経口により投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、経口投与される、請求項３０に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、静脈内投与される。請求項３０に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、静脈内持続注入によって投与される、請求項３２に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、治療有効期間中、１時間当たり９０～１６０μｇ／ｋｇの速度で投与される、請求項３３に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、９０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、１３０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３５に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、１４０～１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３６に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約１４０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約１２０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、治療有効期間中、１０～１００μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３３に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、３０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４２に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、３５～７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４３に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４２に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、３５μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４２に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、６０～８０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４２に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも２４時間である、請求項３４から４７のいずれか一項に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも４８時間である、請求項４８に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも６０時間である、請求項４９に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも３日間である、請求項５０に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも４日間である、請求項５１に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも５日間である、請求項５２に記載の方法。
前記治療有効期間が、少なくとも６日間である、請求項５３に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約１４０時間にわたって１５０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項３４に記載の方法。
ａ．前記投与速度を１時間にわたって約１２０μｇ／ｋｇ／時間に減速するステップと、
ｂ．前記投与速度を１時間にわたって約９０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
ｃ．前記投与速度を１時間にわたって約６０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと、
ｄ．前記投与速度を１時間にわたって約３０μｇ／ｋｇ／時間にさらに減速するステップと
をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、約５８時間にわたって７０μｇ／ｋｇ／時間の速度で投与される、請求項４２に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭの前記投与速度を、約２時間にわたって約３５μｇ／ｋｇ／時間に減速するステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
対象における呼吸器疾患または状態の処置が、前記呼吸器疾患または状態の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
対象における急性呼吸窮迫症候群の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む、請求項５９に記載の方法。
対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の１つまたは複数の症状を回復させるステップを含む、請求項５９に記載の方法。
前記症状が、気道過敏症、肺組織の炎症、肺過敏症、および炎症関連肺痛からなる群から選択される、請求項５９から６１のいずれかに記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、前記対象の血中酸素飽和度を増大するのに十分な量で、前記対象に投与される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
前記対象の前記血中酸素飽和度が、パルスオキシメトリーを使用して測定される、請求項６３に記載の方法。
前記対象が、サイトカインストーム（サイトカイン放出症候群としても公知）も経験しつつある、請求項１から６４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、サイトカイン放出症候群から生じる炎症を有している、請求項６５に記載の方法。
前記炎症が、肺の炎症である、請求項６６に記載の方法。
前記患者が、急性呼吸窮迫症候群を有している、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、挿管されている、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、７０歳未満である、請求項１から６９のいずれか一項に記載の方法。
前記患者が、７０歳またはそれよりも高齢である、請求項１から６９のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物１であり、前記化合物１が、遊離塩基である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物１の薬学的に許容される塩である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物２であり、前記化合物２が、遊離塩基である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
前記ＧＡＢＡ_ＡＰＡＭが、化合物２の薬学的に許容される塩である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。