CN115551514A - 用于治疗呼吸系统病症的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗受试者中的呼吸系统病症或与冠状病毒相关的疾病的症状的方法，该方法包括向受试者给药有效量的选自化合物(1)和化合物(2)的药物，或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗呼吸系统病症的药物的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月25日提交的美国临时申请号62/994,805；于2020年3月25日提交的美国临时申请号62/994,803；于2020年3月26日提交的美国临时申请号63/000,415；于2020年3月26日提交的美国临时申请号63/000,418；于2020年4月7日提交的美国临时申请号63/006,671；于2020年4月7日提交的美国临时申请号63/006,672；于2020年8月10日提交的美国临时申请号63/063,780；和于2020年8月10日提交的美国临时申请号63/063,803的权益。出于所有目的，这些申请通过引用整体并入。
发明领域
本公开涉及通过给药如本文所述的药物(agent)来治疗与冠状病毒相关的呼吸系统病症或疾病的一种或多种症状的方法。
发明背景
SARS-CoV-2是冠状病毒科、冠状病毒亚科的冠状病毒(CoV)。这些病毒是具有单链正义RNA基因组的包膜病毒。相关冠状病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。与SARS-CoV和MERS-CoV相比，SARS-CoV-2表现出更快的人际传播速度(Huang等人,Lancet 2000,395,497)，使其特别具有挑战性和危险性。
冠状病毒通常起源于跨越动物-人类物种屏障并进展为在人类中建立人畜共患病(zoonotic diseases)的地方性动物传染病(enzootic infections)(Lau等人,PNAS 2005,102,14040-5；Rest等人,Infect Genet Evol.2003,3,219-25)。跨物种屏障跳跃使冠状病毒(例如SARS CoV和中东呼吸综合征CoV(MERS))表现为致命的人类病毒(Schoeman和Fielding,Virology 2019,16,69)。
为人类冠状病毒疾病创造疗法的历史说明了该问题的复杂性和挑战性。
因此，需要开发有效的COVID-19治疗方法。
发明内容
本发明的一个方面提供治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，
Figure BDA0003935851700000021
本发明这个方面的实施方案可以包括以下可选特征中的一个或多个。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该呼吸系统病症为呼吸窘迫。在一些实施方案中，该呼吸系统病症为急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该受试者表现出呼吸系统病症的症状，其中所述症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。在一些实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。在一些实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。在一些实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染、纤维化、纤维化发作、慢性阻塞性肺病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症的治疗。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过感染的治疗。在一些实施方案中，该感染为病毒感染。在一些实施方案中，该病毒感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。在一些实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。在一些实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。在一些实施方案中，该疾病为COVID-19。在一些实施方案中，该感染为细菌感染。在一些实施方案中，该细菌感染选自肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。在一些实施方案中，该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过纤维化或纤维化发作的治疗。在一些实施方案中，该纤维化为囊性纤维化。在一些实施方案中，该受试者先前已给药另一种药物，该药物选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂。在一些实施方案中，该受试者先前已经给药了本文所述的药物，并进一步给药了选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧和抗菌剂的第二药物。在一些实施方案中，受试者将该药物与选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧和抗菌剂的第二种药物共同给药。在一些实施方案中，该抗病毒剂选自瑞德西韦(remdesivir)、克力芝(kaletra)、洛匹那韦和利托那韦。在一些实施方案中，该抗体为沙利鲁单抗(sarilumab)或托珠单抗。在一些实施方案中，该抗菌剂为阿奇霉素。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气治疗。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过用氧气面罩治疗。在一些实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。在一些实施方案中，该药物通过静脉内给药。在一些实施方案中，该药物通过口服给药。
本发明的另一个方面提供了治疗正在接受或已经接受过感染治疗的受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物。
本发明的这个方面的实施方案可以包括以下可选特征中的一个或多个。在一些实施方案中，该感染为选自以下病毒的感染：冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒。在一些实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。在一些实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。在一些实施方案中，该疾病为COVID-19。在一些实施方案中，该感染为细菌感染。在一些实施方案中，该细菌感染选自：肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。在一些实施方案中，该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。在一些实施方案中，该药物通过静脉内给药。在一些实施方案中，该药物通过口服给药。
本发明的另一方面提供治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者已经接受或正在接受机械通气治疗。
本发明的这个方面的实施方案可以包括以下可选特征中的一个或多个。在一些实施方案中，该受试者患有急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。在一些实施方案中，该药物通过静脉内给药。在一些实施方案中，该药物通过口服给药。在一些实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染治疗，包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物。在一些实施方案中，该感染为病毒感染，其包括选自以下病毒的感染：冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒。在一些实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。在一些实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。在一些实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。在一些实施方案中，该疾病为COVID-19。
本发明的另一方面提供治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者已经或正在接受疾病或病症的治疗，其中该疾病或病症选自：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如导致的男性不育症(male infertility caused by congenitalbilateral absence of the vas deferens，CBAVD)、轻度肺疾病、肺结节病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺乏症、例如蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(lipid processingdeficiencies)例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症、例如I细胞病/假Hurler病、黏多糖贮积症、桑德霍夫病(Sandhof)/泰-萨克斯病、Crigler-Najjar综合征II型(Crigler-Najjar type II)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、CDG1型糖基化病(glycanosis CDG type 1)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性(neurophyseal)尿崩症、肾性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、佩梅病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、多种聚谷氨酰胺神经系统疾病例如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubal pallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵样脑病例如遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、施特劳斯综合征(Straussler-Scheinker syndrome)、COPD、干眼症或斯耶格伦病。
本发明的这个方面的实施方案可以包括以下可选特征中的一个或多个。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。在一些实施方案中，该药物通过静脉内给药。在一些实施方案中，该药物通过口服给药。在一些实施方案中，该药物以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，该药物以90-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以130-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以140-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约140μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约120μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约100μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以10-100μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以30-80μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以35-70μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以70μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以35μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以60-80μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少24小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少48小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少60小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少3天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少4天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少5天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少6天。在一些实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过机械通气治疗。在一些实施方案中，将该药物给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。
本发明的另一方面提供治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者患有与冠状病毒相关的疾病。
本发明的这个方面的实施方案可以包括以下可选特征中的一个或多个。在一些实施方案中，该疾病选自SARS、MERS和COVID-19。在一些实施方案中，其中该疾病为COVID-19。在一些实施方案中，该受试者患有呼吸窘迫。在一些实施方案中，该呼吸窘迫为急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该受试者表现出选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的症状。在一些实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。在一些实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气或氧气治疗。在一些实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气治疗。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。在一些实施方案中，该药物通过静脉内给药。在一些实施方案中，该药物通过口服给药。
在一些实施方案中，该药物以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，该药物以90-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以130-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以140-150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约150μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约140μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约120μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以约100μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以10-100μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以30-80μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以35-70μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以70μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以35μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该药物以60-80μg/kg/小时的速率给药。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少24小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少48小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少60小时。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少3天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少4天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少5天。在一些实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少6天。在一些实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过机械通气治疗。在一些实施方案中，将该药物给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。在一些实施方案中，该患者患有急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该患者被插管。在一些实施方案中，该患者年龄在70岁以下。
在一些实施方案中，在本发明的任一方面中该患者为70岁或以上。
在一方面中，本发明包括治疗患有呼吸系统病症的受试者的方法，该方法包括给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，
Figure BDA0003935851700000081
在这方面的一个实施方案中，该药物为化合物1。
在另一个实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该呼吸系统病症为呼吸窘迫。
在另外的实施方案中，该呼吸系统病症为急性呼吸窘迫综合征。
在一个实施方案中，该受试者表现出呼吸系统病症的症状，其中所述症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。
在另一个实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。
在另外的实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。
在又一个实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染、纤维化、纤维化发作(afibrotic episode)、慢性阻塞性肺疾病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症的治疗。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染的治疗。
在另一个实施方案中，该感染为病毒感染。
在一个实施方案中，该病毒感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。
在另外的实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。
在又一个实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一个实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。
在另外的实施方案中，该疾病为COVID-19。
在一个实施方案中，该感染为细菌感染。
在另外的实施方案中，该细菌感染选自：肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。
在又一个实施方案中，该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过纤维化或纤维化发作的治疗。
在另外的实施方案中，该纤维化为囊性纤维化。
在一个实施方案中，该受试者先前已给药选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂的药物。
在一个实施方案中，该受试者先前已给药所述药物，进一步包括向所述受试者给药选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧和抗菌剂的第二药物。
在一个实施方案中，该受试者具有与选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧和抗菌剂的药物共同给药的药物。
在另一个实施方案中，该抗病毒剂选自瑞德西韦、克力芝、洛匹那韦和利托那韦。
在另一个实施方案中，该抗体为沙利鲁单抗或托珠单抗。
在另一个实施方案中，该抗菌剂为阿奇霉素。
在一个实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气治疗。
在一个实施方案中，该受试者正在或已经用氧气面罩治疗。
在一个实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。
在另外的实施方案中，该药物通过静脉内给药。
在另一个实施方案中，该药物通过口服给药。
另一方面，本发明包括治疗正在接受或已经接受过感染治疗的受试者的方法，该方法包括向受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，
Figure BDA0003935851700000101
在这方面的一个实施方案中，该感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。
在另一个实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。
在另外的实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一个实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。
在另外的实施方案中，该疾病为COVID-19。
在一个实施方案中，该感染为细菌感染。
在另外的实施方案中，该细菌感染选自：肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。
在又一个实施方案中，该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在一个实施方案中，该药物为化合物1。
在另一个实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。
在一个实施方案中，该药物通过静脉内给药。
在另一个实施方案中，该药物通过口服给药。
另一方面，本发明包括治疗受试者的方法，该方法包括向受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者已经接受或正在接受机械通气治疗
Figure BDA0003935851700000111
在一个实施方案中，该受试者患有急性呼吸窘迫综合征。
在一个实施方案中，该药物为化合物1。
在另一个实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。
在一个实施方案中，该药物通过静脉内给药。
在另一个实施方案中，该药物通过口服给药。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染治疗，该治疗包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物。
在一个实施方案中，该感染为病毒感染，其包括选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。
在一个实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。
在另外的实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。
在另一个实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。
在另外的实施方案中，该疾病为COVID-19。
另一方面，本发明包括治疗受试者的方法，该方法包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者已经或正在接受疾病或病症的治疗，
Figure BDA0003935851700000121
其中该疾病或病症选自：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如导致的男性不育症(CBAVD)、轻度肺疾病、肺结节病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺乏症例如蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症例如I细胞病/假Hurler病、黏多糖贮积症、桑德霍夫病/泰-萨克斯病、Crigler-Najjar综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、CDG1型糖基化病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性尿崩症、肾性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、佩梅病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、多种聚谷氨酰胺神经系统疾病例如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵样脑病例如遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、施特劳斯综合征、COPD、干眼症或斯耶格伦病。
在一个实施方案中，该药物为化合物1。
在另一个实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。
在一个实施方案中，该药物通过静脉内给药。
在另一个实施方案中，该药物通过口服给药。
在一个实施方案中，该药物以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上足够的持续时间。
在另外的实施方案中，该药物以90-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以130-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以140-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约140μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约120μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约100μg/kg/小时的速率给药。
在一个实施方案中，该药物以10-100μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以30-80μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以35-70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以35μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以60-80μg/kg/小时的速率给药。
在一个实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少24小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少48小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少60小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少3天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少4天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少5天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少6天。
在另外的实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过机械通气治疗。
在另外的实施方案中，将该药物给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。
另一方面，本发明包括治疗受试者的方法，该方法包括向该受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者患有与冠状病毒相关的疾病
Figure BDA0003935851700000141
在一个实施方案中，该疾病选自SARS、MERS和COVID-19。
在另外的实施方案中，该疾病为COVID-19。
在一个实施方案中，该受试者患有呼吸窘迫。
在一个实施方案中，该呼吸窘迫为急性呼吸窘迫综合征。
在一个实施方案中，该受试者表现出选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的症状。
在一个实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。
在另一个实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。
在另外的实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。
在一个实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气或氧气治疗。
在另外的实施方案中，该受试者正在或已经接受过机械通气治疗。
在一个实施方案中，该药物为化合物1。
在另一个实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物通过吸入、静脉内、通过注射(例如肌肉内)、皮下或口服给药。
在一个实施方案中，该药物通过静脉内给药。
在另一个实施方案中，该药物通过口服给药。
在一个实施方案中，该药物以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上足够的持续时间。
在另外的实施方案中，该药物以90-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以130-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以140-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约140μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约120μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以约100μg/kg/小时的速率给药。
在一个实施方案中，该药物以10-100μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以30-80μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以35-70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以35μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，该药物以60-80μg/kg/小时的速率给药。
在前述权利要求中任一个的实施方案中，其中该治疗上足够的持续时间为至少24小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少48小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少60小时。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少3天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少4天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少5天。
在另外的实施方案中，该治疗上足够的持续时间为至少6天。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过机械通气治疗。
在另外的实施方案中，将该药物给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。
在一个实施方案中，该患者患有急性呼吸窘迫综合征。
在另一个实施方案中，该患者被插管。
在一个实施方案中，该患者年龄在70岁以下。
在另一个实施方案中，该患者年龄在70岁或以上。
另一方面，本发明包括治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的GABAA PAM或其药学上可接受的盐或结晶形式，其中该GABAA PAM选自化合物1和化合物2
Figure BDA0003935851700000161
在一个实施方案中，该呼吸系统病症为呼吸窘迫。
在另外的实施方案中，该呼吸系统病症为急性呼吸窘迫综合征。
在一个实施方案中，该受试者表现出呼吸系统病症的症状，其中所述症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。
在另一个实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。
在一个实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。
在另外的实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染、纤维化、纤维化发作、慢性阻塞性肺疾病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症的治疗.
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染的治疗。
在另外的实施方案中，该感染为病毒感染。
在另一个实施方案中，该病毒感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。
在另外的实施方案中，该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。
在又一个实施方案中，该冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一个实施方案中，该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。
在另外的实施方案中，该疾病为COVID-19。
在一个实施方案中，该感染为细菌感染。
在另一个实施方案中，该细菌感染选自：肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。
在另外的实施方案中，该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在一个实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过纤维化或纤维化发作的治疗。
在另外的实施方案中，该纤维化为囊性纤维化。
在一个实施方案中，该方法还包括向该受试者给药一种或多种选自以下的另外的药物：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂。
在一个实施方案中，在GABAA PAM之前、之后或同时将一种或多种另外的药物给药于受试者。
在一个实施方案中，该抗病毒剂选自瑞德西韦、克力芝、洛匹那韦和利托那韦。
在另一个实施方案中，该抗体为沙利鲁单抗或托珠单抗。
在另一个实施方案中，该抗菌剂为阿奇霉素。
在一个实施方案中，该受试者正在接受治疗，或已经用氧气面罩治疗。
在另一个实施方案中，该受试者正在接受治疗，或已经接受过机械通气治疗。
在另外的实施方案中，将GABAA PAM给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。
在一个实施方案中，该受试者已经接受或正在接受选自下列疾病或病症的治疗：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如导致的男性不育症(CBAVD)、轻度肺疾病、肺结节病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺乏症例如蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症例如I细胞病/假Hurler病、黏多糖贮积症、桑德霍夫病/泰-萨克斯病、Crigler-Najjar综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、CDG1型糖基化病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性尿崩症、肾性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、佩梅病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、多种聚谷氨酰胺神经系统疾病例如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病例如遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、施特劳斯综合征、COPD、干眼症和斯耶格伦病。
在一个实施方案中，GABAA PAM通过吸入、静脉内、肌内、皮下或口服给药。
在另一个实施方案中，GABAA PAM通过口服给药。
在另一个实施方案中，GABAA PAM通过静脉内给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM通过持续静脉输注给药。
在一个实施方案中，GABAA PAM以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上有效的持续时间。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以90-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以130-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以140-150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以约150μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以约140μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以约120μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以约100μg/kg/小时的速率给药。
在另一个实施方案中，GABAA PAM以10-100μg/kg/小时的速率给药治疗上有效的持续时间。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以30-80μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以35-70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以70μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以35μg/kg/小时的速率给药。
在另外的实施方案中，GABAA PAM以60-80μg/kg/小时的速率给药。
在一个实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少24小时。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少48小时。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少60小时。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少3天。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少4天。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少5天。
在另外的实施方案中，该治疗上有效的持续时间为至少6天。
在一个实施方案中，GABAA PAM以150μg/kg/小时的速率给药约140小时。
在一个实施方案中，该方法还包括以下步骤：
a.将给药速率降低至约120μg/kg/h，持续一小时；
b.进一步降低给药速率至约90μg/kg/h，持续1小时；
c.进一步降低给药速率至约60μg/kg/h，持续1小时；和
d.进一步降低给药速率至约30μg/kg/h，持续1小时。
在另一个实施方案中，GABAA PAM以70μg/kg/h的速率给药约58小时。
在一个实施方案中，该方法进一步包括将GABAA PAM的给药速率降低至约35μg/kg/h，持续约2小时。
在一个实施方案中，治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症包括改善呼吸系统疾病或病症的一种或多种症状。
在另一个实施方案中，该方法包括改善受试者中的急性呼吸窘迫综合征的一种或多种症状。
在另一个实施方案中，该方法包括改善受试者中的COVID-19的一种或多种症状。
在一个实施方案中，该症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。
在另一个实施方案中，以足以增加受试者血液中氧饱和度的量向该受试者给药GABAA PAM。
在另外的实施方案中，使用脉搏血氧测定法(pulse oximetry)测量受试者血液中的氧饱和度。
在一个实施方案中，该受试者也正在经历细胞因子风暴(也称为细胞因子释放综合征)。
在另外的实施方案中，该患者患有由细胞因子释放综合征引起的炎症。
在又一个实施方案中，该炎症是肺部炎症。
在一个实施方案中，该患者患有急性呼吸窘迫综合征。
在一个实施方案中，该患者被插管。
在一个实施方案中，该患者年龄在70岁以下。
在另一个实施方案中，该患者年龄在70岁或以上。
在一个实施方案中，GABAA PAM为化合物1，其中该化合物1为游离碱。
在另一个实施方案中，GABAA PAM为化合物1的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，GABAA PAM为化合物2，其中该化合物2为游离碱。
在另一个实施方案中，GABAA PAM为化合物2的药学上可接受的盐。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
本发明的其他特征和优点将从以下详细描述和附图以及权利要求中显而易见。
发明详述
本文描述了改善受试者中呼吸系统病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物
Figure BDA0003935851700000211
本文还描述了改善受试者中与冠状病毒相关的疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物
Figure BDA0003935851700000221
I.定义
如本文所用，术语“单位剂型”是指将药物给药于受试者的形式。具体而言，单位剂型可以是例如丸剂、胶囊或片剂。
如本文所用，“固体剂型”是指固体形式的药物剂量，例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入器和咀嚼片(chewable)。
在使用术语“约”在定量值之前的情况下，本教导还包括具体的定量值本身，除非另有明确说明。如本文所用，除非另有说明或推断，否则术语“约”是指与标称值相差±10％的变化。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版(内页)进行识别，具体官能团一般如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理、以及特定的官能基团和反应性描述在ThomasSorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rdEdition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
如本文所用，术语“GABAA正变构调节剂”是指增强或增加GABAA受体的官能活性的化合物。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准，或在美国药典或其他公认的用于动物(尤其是人类)的药典中列出。
“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐，其为药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性。具体地，此类盐是无毒的，可为无机或有机酸加成盐以及碱加成盐。特别地，此类盐包括：(1)酸加成盐，该酸加成盐与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子替代；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺等配位时形成的盐。仅以举例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如Berge等人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79。
考虑给药的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或非人动物，例如哺乳动物如灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
疾病、障碍和病症在本文中可互换使用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指在受试者患有特定疾病、障碍或病症时发生的行为，其降低疾病和/或疾病、障碍或病症的一种或多种症状的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展(“治疗性治疗”)，并且还考虑在受试者开始患有特定疾病、障碍或病症之前发生的行为(“预防性治疗”)。
如本文所用，除非另有说明，否则“治疗周期”包括给药第一剂量的药物、给药第二剂量的药物和给药第三剂量的药物，所述药物剂量足以治疗所述受试者。
如本文所用，并且除非另有说明，“治疗上足够的持续时间”包括在根据本公开的治疗后足以引起患者状况的可测量或可观察的改善的持续时间。
一般而言，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物学响应(例如治疗呼吸系统病症的症状)的量。如本领域普通技术人员将理解的，本公开的化合物的有效量可以根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式、以及受试者的年龄、体重、健康和状况等因素而变化。有效量包括治疗性和预防性治疗。
如本文所用，除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以在治疗疾病、障碍或病症中提供治疗益处，或延迟或最小化与该疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
II.药物
本文描述了治疗受试者的方法，其中该受试者表现出呼吸系统病症的一种或多种症状和/或已被诊断患有呼吸系统病症，该方法包括向所述受试者给药本公开的药物。在一些实施方案中，药物选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003935851700000241
Figure BDA0003935851700000251
在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物2。
如本文所用，“化合物1”是指具有下式(或结构)的化合物：
Figure BDA0003935851700000252
化合物1是一种药物，其已被证明是靶向突触和突触外GABAA受体的GABAA受体的正变构调节剂(即GABAA PAM)。作为GABAA受体的正变构调节剂，化合物1用作治疗CNS相关疾病(例如抑郁症、产后抑郁症和重度抑郁症)的治疗剂。化合物1也称为SAGE-217。在一些实施方案中，将化合物1配制成zuranolone。
如本文所用，“化合物2”是指具有下式(或结构)的化合物：
Figure BDA0003935851700000253
化合物2是一种药物，其已被证明是靶向突触和突触外GABAA受体的GABAA受体的正变构调节剂(即GABAA PAM)。作为GABAA受体的正变构调节剂，化合物2用作治疗CNS相关疾病(例如抑郁症、产后抑郁症和重度抑郁症)的治疗剂。
III.药物组合物
在一方面中，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物(也称为“活性成分”)例如化合物1或化合物2，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径给药，包括但不限于口服(肠内)给药、肠胃外(注射)给药、直肠给药、透皮给药、皮内给药、鞘内给药、皮下(SC)给药、静脉内(IV)给药、肌肉内(IM)给药和鼻内给药。在一些实施方案中，将药物通过静脉内给药于受试者。在一些实施方案中，将药物通过持续静脉内输注给药于受试者。
通常，本文提供的化合物以有效量给药。实际给药的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等。
当用于预防与冠状病毒相关的疾病的发作时，本文提供的化合物将以上述剂量水平给药于有发展该病症风险的受试者，并通常在医生的建议和监督下进行。
本公开的药物组合物可以使用多种给药方法进一步递送。例如，在某些实施方案中，药物组合物可以以推注(bolus)方式给予，例如以便将血液中的化合物浓度提高到有效水平。推注剂量的位置取决于整个身体所需的活性成分的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允许活性成分的缓慢释放，而推注直接递送至静脉(例如通过静脉滴注)允许更快地递送，从而将血液中活性成分的浓度迅速提高到有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可以作为持续输注(例如通过静脉滴注)给药，以维持受试者体内活性成分的稳态浓度。此外，在其他实施方案中，药物组合物可以首先作为推注剂量给药，然后持续输注。
用于口服给药的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型呈现以促进准确给药。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位含有预定量的活性物质，经计算可产生所需的治疗效果，并与合适的药用赋形剂结合。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预定量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下为丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或约1重量％至约40重量％)，其余为有助于形成所需剂型的各种载体或赋形剂和加工助剂。
用于口服给药、可注射或可局部给药的组合物的上述组分仅是代表性的。其他材料以及加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences的第8部分,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中进行了阐述，其通过引用并入本文。
本公开的化合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中给药。在Remington’s Pharmaceutical Sciences中可以找到代表性的缓释材料的描述。
本公开还涉及本公开化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等)的酸。
IV.使用方法
本文描述了治疗受试者的方法，其中该受试者表现出呼吸系统病症的一种或多种症状和/或已被诊断患有呼吸系统病症，该方法包括向所述受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物
Figure BDA0003935851700000271
Figure BDA0003935851700000281
在一些实施方案中，本公开内容涵盖治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所述受试者给药选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者患有呼吸系统病症。在一些实施方案中，该药物为化合物1。在一些实施方案中，该药物为化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将化合物配制成zuranolone。在一些实施方案中，该药物为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，将化合物1、化合物2或其药学上可接受的盐给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，可导致呼吸系统病症的一种或多种症状的严重程度降低或延迟或减缓呼吸系统病症的一种或多种症状的进展。
在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者已经或正在接受机械通气或氧气(例如通过氧气面罩)治疗。在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者已经或正在接受机械通气治疗。在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者已经或正在接受氧气(例如通过氧气面罩)治疗。在一些实施方案中，该受试者已经或已经被诊断出患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，该受试者表现出选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的呼吸系统病症的症状。
在一方面中，本公开内容涵盖治疗已经或正在接受机械通气治疗的受试者(例如人类受试者)中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，该受试者患有急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该受试者正在接受或已经接受过感染治疗，该感染治疗包括向该受试者给药药物。
在一方面中，本公开内容涵盖治疗患有呼吸系统病症的受试者(例如人类受试者)中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括将选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物的第一剂量(例如负荷剂量)给药于例如全身麻醉的受试者；给药低于所述第一剂量的该药物的第二剂量(例如维持剂量)；并给药所述药物的第三剂量(例如逐渐减少的剂量)，所述剂量足以治疗所述受试者(例如人类受试者)。
另一方面，本公开内容涵盖治疗患有呼吸系统病症的受试者(例如人类受试者)中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括将选自化合物1和化合物2或其药学上可接受的盐的药物的初始剂量给药于例如全身麻醉的受试者；并给药低于第一剂量的该药物的随后剂量(例如逐渐减少的剂量)，所述剂量足以治疗所述受试者(例如人类受试者)。
在一些实施方案中，该初始剂量具有如本文所述的第一剂量或负荷剂量的一个或多个特征。在一些实施方案中，该初始剂量具有如本文所述的第二剂量或维持剂量的一个或多个特征。在一些实施方案中，该随后剂量具有如本文所述的第三剂量或逐渐减少的剂量的一个或多个特征。
在一些实施方案中，该初始剂量通过持续静脉输注给药至少24小时、至少48小时或至少58小时。在一些实施方案中，该初始剂量通过持续静脉输注给药24-96小时、或48-72小时、或约58小时。
在一些实施方案中，该随后剂量在初始剂量之后(例如紧接在之后)给药。在一些实施方案中，将该初始剂量给药0.5-10小时、或1-5小时、或约2小时。
在一些实施方案中，所述第一剂量是负荷(例如推注)剂量。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为50至500nM、100至400nM或200至300nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为500至1000nM、600至900nM或700至800nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为1000至1500nM、1100至1400nM或1200至1300nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为1500至2000nM、1600至1900nM或1700至1800nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为2000至2500nM、2100至2400nM或2200至2300nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为300至800nM、400至700nM或500至600nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为800至1300nM、900至1200nM或1000至1100nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为1300至1800nM、1400至1700nM或1500至1600nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为1800至2300nM、1900至2200nM或2000至2100nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为2300至2600nM、2400至2500nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为300至400nM、400至500nM、600至700nM、800至900nM、1100至1200nM、1300至1400nM、1400至1500nM、1600至1700nM、1800至1900nM、1900至2000nM、2100至2200nM、2300至2400nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为500至2500nM、500至1500nM、500至1000nM、500至800nM或500至600nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为50至250nM、100至200nM或140至160nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为150±30nM、150±20nM、150±10nM或150nM。
在一些实施方案中，在预选时间(例如在所述第一剂量开始后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天)测量所述第一剂量的血浆浓度。
在一些实施方案中，所述第一剂量在不超过6、5、4、3、2或1小时的时间段内给药。在一些实施方案中，所述第一剂量在持续时间至少为10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟的时间段内给药。在一些实施方案中，所述第一剂量在持续时间为30至120分钟、45至100分钟或50至70分钟的时间段内给药。在一些实施方案中，所述第一剂量在持续时间为60+/-15分钟、60+/-10分钟、60+/-5分钟或60分钟的时间段内给药。
在一些实施方案中，所述第一剂量以200-3500μg/kg/小时的剂量率(dosagerate)给药。在一些实施方案中，所述第一剂量以200-350μg/kg/小时、250-300μg/kg/小时、280-290μg/kg/小时、286μg/kg/小时、287μg/kg/小时或288μg/kg/小时的剂量率给药例如持续一小时。
在一些实施方案中，所述第二剂量是维持剂量。在一些实施方案中，在预选时间段内开始施用所述第二剂量，其中所述时间段从给药所述麻醉剂开始。在一些实施方案中，在预选时间段内开始给药所述第二剂量，其中所述时间段从全身麻醉的诱导开始。在一些实施方案中，在预选时间段内开始给药所述第二剂量，其中所述时间段从第一剂量的开始时开始。在一些实施方案中，在预选时间段内开始给药所述第二剂量，其中所述时间段从第一剂量结束时开始。在一些实施方案中，在预选时间段内开始给药所述第二剂量，其中所述时间段以例如在血浆中达到预定水平的药物开始。在一些实施方案中，所述时间段从第一剂量结束时开始。在一些实施方案中，所述预选时间段从给药第一剂量的开始或结束时开始并且不超过240、180、120、60、30、15或5分钟。在一些实施方案中，所述预选时间段从给药第一剂量的开始或结束时开始并且不超过90、80、70或60分钟。在一些实施方案中，在第一剂量给药开始或结束后不超过90、80、70、60或30分钟开始给药第二剂量。在一些实施方案中，在第一剂量给药开始或结束后50至70、55至65、或60分钟开始给药第二剂量。在一些实施方案中，在第一剂量给药结束后不超过60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、1分钟内开始给药第二剂量。在一些实施方案中，第二剂量的给药在第一剂量的给药结束时开始。
在一些实施方案中，第一剂量的给药和第二剂量的开始使用相同的递送装置例如使用相同的套管或贮器(reservoir)进行。
在一些实施方案中，所述第二剂量给药48至192小时、60至144小时、60至120小时、80至110小时以及90至100小时的时间段。在一些实施方案中，所述第二剂量给药95+/-5小时。在一些实施方案中，所述第二剂量给药95小时。在一些实施方案中，所述第二剂量给药24至72小时、24至60小时、48至72小时、48至60小时、或约58小时的时间段。
在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为50至500nM、100至400nM、或200至300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为500至1000nM、600至900nM、或700至800nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为1000至1500nM、1100至1400nM、或1200至1300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为1500至2000nM、1600至1900nM、或1700至1800nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为2000至2500nM、2100至2400nM、或2200至2300nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为300至800nM、400至700nM、或500至600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为800至1300nM、900至1200nM、或1000至1100nM。在一些实施方案中，所述第一剂量导致受试者的血浆浓度为1300至1800nM、1400至1700nM、或1500至1600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为1800至2300nM、1900至2200nM、或2000至2100nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为2300至2600nM、2400至2500nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为300至400nM、400至500nM、600至700nM、800至900nM、1100至1200nM、1300至1400nM、1400至1500nM、1600至1700nM、1800至1900nM、1900至2000nM、2100至2200nM、2300至2400nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为500至2500nM、500至1500nM、500至1000nM、500至800nM、或500至600nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为50至250nM、100至200nM、或140至160nM。在一些实施方案中，所述第二剂量导致受试者的血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM或150nM。
在一些实施方案中，在预选时间(例如在所述第二剂量开始后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天)测量所述第二剂量的血浆浓度。
在一些实施方案中，例如在预选时间(例如在所述第二剂量开始后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天)测量，所述第二剂量导致150nM的血浆浓度。
在一些实施方案中，所述第二剂量在整个第二剂中以相同的输注速率(例如药物的量/单位时间)给药。在一些实施方案中，输注速率(例如递送的药物的量/单位时间)在第二剂量期间会发生变化。在一些实施方案中，所述第二剂量以例如药物的量/单位时间为25-1500μg/kg/小时的输注速率给药。在一些实施方案中，所述第二剂量以例如药物的量/单位时间为25-150μg/kg/小时、50-100μg/kg/小时、75-100μg/kg/小时、85μg/kg/小时、86μg/kg/小时、或87μg/kg/小时的输注速率给药。
在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量包括给药连续减少的化合物1或化合物2的量。在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量包括每单位时间给药连续减少的化合物1或化合物2的量。在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量包括给药多个分步剂量(stepdoses)，其中每个后续分步剂量低于其之前的分步剂量。在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量包括给药多个分步剂量，其中每个后续分步剂量递送比其之前的分步剂量更低量的化合物1或化合物2/单位时间。在一些实施方案中，在整个逐渐减少的剂量中，所述逐渐减少的剂量以相同的输注速率(例如化合物1或化合物2的量/单位时间)给药，其中该逐渐减少的剂量的输注速率小于先前剂量(例如第二剂量)的输注速率。例如，可以以先前剂量的输注速率的约四分之一至约四分之三(例如先前剂量的输注速率的约一半)给药逐渐减少的剂量。在一些实施方案中，该逐渐减少的剂量给药约半小时至约10小时、约1小时至约5小时或约2小时的时间段。
在一些实施方案中，一种方法包括给药第一步、第二步和第三步剂量。在一些实施方案中，所述第一步剂量为第二/维持剂量的60％至90％；所述第二步剂量为第二/维持剂量的40％至70％；并且所述第三步剂量为第二/维持剂量的10％至40％。在一些实施方案中，在所述第一步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的60％至90％；在所述第二步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的40％至70％；并且在所述第三步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中输注速率(例如递送的化合物1或化合物2的量/单位时间)的10％至40％。在一些实施方案中，所述第一步剂量为第二/维持剂量的70％至80％；所述第二步剂量为第二/维持剂量的40％至60％；并且所述第三步剂量为第二/维持剂量的20％至30％。在一些实施方案中，在所述第一步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的70％至80％；在所述第二步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的40％至60％；并且在所述第三步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的20％至30％。在一些实施方案中，所述第一步剂量为第二/维持剂量的75％；所述第二步剂量为第二/维持剂量的50％；并且所述第三步剂量为第二/维持剂量的25％。在一些实施方案中，在所述第一步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的75％。在一些实施方案中，在所述第二步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的50％。在一些实施方案中，在所述第三步剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间为在所述第二/维持剂量中递送的化合物1或化合物2的量/单位时间的25％。
在一些实施方案中，在完成所述第三步剂量后，至少10、20、30、40、50或60天不向受试者(例如人类受试者)给药化合物1或化合物2，或直到受试者患有随后的SRSE发作才向受试者(例如人类受试者)给药化合物1或化合物2。
在一些实施方案中，所述第一步剂量以25-1000μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第一步剂量以25-100μg/kg/小时、50-75μg/kg/小时、60-70μg/kg/小时、63μg/kg/小时、64μg/kg/小时、或65μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第二步剂量以10-700μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第二步剂量以10-70μg/kg/小时、25-55μg/kg/小时、40-50μg/kg/小时、42μg/kg/小时、43μg/kg/小时、或44μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第三步剂量以5-500μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一些实施方案中，所述第三步剂量以5-50μg/kg/小时、10-35μg/kg/小时、15-25μg/kg/小时、20μg/kg/小时、21μg/kg/小时、或22μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。
本文提供了例如通过静脉输注向受试者给药例如治疗剂(例如本文所述的药物)或包含治疗剂的组合物的方法。
在一个实施方案中，该输注至少持续1、2、3、4、5、6或7天。在一个实施方案中，该输注持续1、2、3、4、5、6或7天的疗程。
在一个实施方案中，该输注为快速输注(bolus infusion)(例如单剂量、单次输注)。在一个实施方案中，该输注为多次快速输注(例如多次快速输注，例如多于一次的快速输注，例如2、3、4、5次或更多次快速输注)。在一个实施方案中，在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间内施用多次快速输注。在一个实施方案中，该输注为间歇输注(例如以不规则间隔发生的输注)。在一个实施方案中，该输注为持续输注。在一个实施方案中，一种方法包括给予多次输注。在一个实施方案中，一种方法包括给予第一次、第二次和第三次输注。在一个实施方案中，在给予第一次输注开始或结束后不超过90、60、30、10或5分钟开始给予第二次输注。在一个实施方案中，在给予第一次输注开始或结束后0至90、0至60、0至30、0至10、或0至5分钟开始给予第二次输注。在一个实施方案中，在给予第一次输注开始或结束后不超过60、30、20、10、5、4、3、2或1分钟开始第二次输注。在一个实施方案中，在给予第一次输注结束时开始第二次输注。在一个实施方案中，第一次输注和第二次输注的开始使用相同的递送装置，例如使用相同的套管或贮器。
在一个实施方案中，在第一次输注期间，递送的药物的量/单位时间会有所不同。在一个实施方案中，与第二次(维持)输注相比，第一次(加速)输注递送更少的药物的量/单位时间。在一个实施方案中，该第一次(加速)输注包括给药多个分步剂量，其中每个后续分步剂量比其之前的分步剂量递送更多的药物的量/单位时间。
在一个实施方案中，给予所述第三次输注的时间段为5至20小时、8至16小时、10至15小时、或10至13小时。在一个实施方案中，给予所述第一次输注12+/-2小时。在一个实施方案中，给予所述第一次输注12小时。
在一个实施方案中，在第一次输注期间，递送的药物的量/单位时间会有所不同。
在一个实施方案中，给药所述递增剂量包括给药连续增加量的药物或包含本文所述药物的组合物。在一个实施方案中，给药所述递增剂量包括给药连续增加量的药物/单位时间。
在一个实施方案中，一种方法包括第一步、第二步和第三步给药。
在一个实施方案中，所述第一步剂量以5-50μg/kg/小时(例如21.5μg/kg/小时)的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第一步剂量以5-50μg/kg/小时、10-40μg/kg/小时、20-30μg/kg/小时、20μg/kg/小时、21μg/kg/小时、22μg/kg/小时、或21.5μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第一步剂量以30μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第二步剂量以10-100μg/kg/小时(例如43μg/kg/小时)的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第二步剂量以10-100μg/kg/小时、20-70μg/kg/小时、30-50μg/kg/小时、42μg/kg/小时、43μg/kg/小时、或44μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第二步剂量以60μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第三步剂量以25-150μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第三步剂量以25-150μg/kg/小时、40-100μg/kg/小时、60-70μg/kg/小时、63μg/kg/小时、64μg/kg/小时、65μg/kg/小时、或64.5μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第三步剂量以90μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，当该药物是药物时，第一步剂量、第二步剂量和第三步剂量通过间歇输注给药，其中所述第一步剂量以30μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药，所述第二步剂量以60μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药，并且所述第三步剂量以90μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，当该药物是药物时，第一步剂量和第二步剂量通过间歇输注给药，其中所述第一步剂量以30μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药，并且所述第二步剂量以60μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。
在一个实施方案中，与第二次(维持)输注相比，第三次(逐渐降低的/逐渐减少的)输注递送更少的药物的量/单位时间。在一个实施方案中，该第三次(逐渐降低的/逐渐减少的)输注包括给药多个分步剂量，其中每个后续分步剂量比其之前的分步剂量递送更少的药物的量/单位时间。在一个实施方案中，给予所述第三次输注的时间段为5至20小时、8至16小时、10至15小时、或10至13小时。在一个实施方案中，给予所述第三次输注12+/-2小时。在一个实施方案中，给予所述第三次输注12小时。
在一个实施方案中，给药所述逐渐减少的剂量包括给药连续减少的如本文所述的药物的量。在一个实施方案中，给药所述逐渐减少的剂量包括给药连续减少的药物的量/单位时间。
在一个实施方案中，一种方法包括第一步、第二步和第三步给药。
在一个实施方案中，所述第一步剂量以25-150μg/kg/小时(例如30μg/kg/小时)的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第一步剂量以25-150μg/kg/小时、40-100μg/kg/小时、60-70μg/kg/小时、63μg/kg/小时、64μg/kg/小时、65μg/kg/小时、或64.5μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第二步剂量以10-100μg/kg/小时(例如43μg/kg/小时)的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第二步剂量以10-100μg/kg/小时、20-70μg/kg/小时、30-50μg/kg/小时、42μg/kg/小时、43μg/kg/小时、或44μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第三步剂量以5-50μg/kg/小时(例如21.5μg/kg/小时)的药物的量/单位时间给药。在一个实施方案中，所述第三步剂量以5-50μg/kg/小时、10-40μg/kg/小时、20-30μg/kg/小时、20μg/kg/小时、21μg/kg/小时、22μg/kg/小时、或21.5μg/kg/小时的药物的量/单位时间给药。
在一个实施方案中，一种方法包括给予第二次/维持输注50-150μg/kg/小时(例如86μg/kg/小时或60μg/kg/小时)的药物。在一个实施方案中，第二次/维持输注为50-150μg/kg/小时、60-100μg/kg/小时、70-90μg/kg/小时、85μg/kg/小时、86μg/kg/小时、或87μg/kg/小时。在一个实施方案中，给予所述第二次/维持输注的时间段为5至80小时、10至70小时、20至50小时、或30至40小时。在一个实施方案中，给予所述第二次/维持输注36+/-5小时。在一个实施方案中，给予所述第二次/维持输注36小时。在一个实施方案中，在预选时间(例如在所述第二次/维持输注开始后的10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天)测量所述第二次/维持输注的血浆浓度。在一个实施方案中，例如在预选时间(例如在所述第二次/维持输注开始后的10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天)测量所述第二次/维持输注，导致150nM的血浆浓度。在一个实施方案中，所述第二次/维持输注在整个第二次/维持输注期间以相同的药物的量/单位时间给药。
在一个实施方案中，所述第一步剂量是第二次/维持输注的10％至40％(例如25％)；所述第二步剂量是第二次/维持输注的30％至70％(例如50％)；并且所述第三步剂量是第二次/维持输注的60％至90％(例如75％)。在一个实施方案中，所述第一步剂量是第二次/维持输注的60％至90％(例如75％)；所述第二步剂量是第二次/维持输注的30％至70％(例如50％)；并且所述第三步剂量是第二次/维持输注的10％至40％(例如25％)。在一个实施方案中，在所述第一步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的10％至40％(例如25％)；在所述第二步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的30％至70％(例如50％)；并且在所述第三步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的60％至90％(例如75％)。在一个实施方案中，在所述第一步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的60％至90％(例如75％)；在所述第二步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的30％至70％(例如50％)；并且在所述第三步剂量中递送的药物的量/单位时间是在所述第二次/维持输注中递送的药物的量/单位时间的10％至40％(例如25％)。
在一些实施方案中，该药物以包括持续静脉内输注的给药方案给药于受试者。在一些实施方案中，在约60小时的时间段内以给药方案将药物给药于受试者。在一些实施方案中，该给药方案包括从约0小时至约58小时持续静脉内输注70μg/kg/小时的化合物1或化合物2；并且从约58小时至约60小时持续静脉内输注35μg/kg/小时的化合物1或化合物2。
在一些实施方案中，该药物以包括持续静脉内输注的给药方案给药于受试者。在一些实施方案中，在约60小时的时间段内以给药方案将药物给药于受试者，其中该给药方案包括从约0小时至约4小时持续静脉内输注30μg/kg/小时的药物；从约4小时至约24小时持续静脉内输注60μg/kg/小时的药物；从约24小时至约52小时持续静脉内输注90μg/kg/小时的药物；从约52小时至约56小时持续静脉内输注60μg/kg/小时的药物；并且从约56小时至约60小时持续静脉内输注30μg/kg/小时的药物。
在一些实施方案中，药物以包括持续静脉内输注的给药方案给药于受试者。在一些实施方案中，在约60小时的时间段内以给药方案将药物给药于受试者，其中该给药方案包括从约0小时至约4小时持续静脉内输注30μg/kg/小时的药物；从约4小时至约24小时持续静脉内输注60μg/kg/小时的药物；从约24小时至约52小时持续静脉内输注90μg/kg/小时的药物；从约52小时至约56小时持续静脉内输注60μg/kg/小时的药物；并且从约56小时至约60小时持续静脉内输注30μg/kg/小时的药物。
在一些实施方案中，以10-100μg/kg/小时的速率将药物(即GABAA PAM)给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以20-100μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以20-80μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以30-80μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以35-70μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以50-100μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以60-80μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以65-75μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以70μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以35μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。
在一些实施方案中，以90-160μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以90-150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以110-150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以120-150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以130-150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以140-150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约150μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约140μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约130μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约120μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约110μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约100μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。在一些实施方案中，以约90μg/kg/小时的速率将药物给药于受试者治疗上足够的持续时间。
在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少1天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少2天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少3天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少4天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少5天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少6天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少7天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少8天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少9天。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为约144小时。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为约140小时。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少24小时。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少48小时。在一些实施方案中，治疗上足够的持续时间为至少60小时。
在一些实施方案中，治疗包括逐步降低给药速率。在一些实施方案中，治疗包括以下步骤：
1.速率降低至约120μg/kg/h，持续1小时；
2.速率进一步降低至约90μg/kg/h，持续1小时；
3.速率进一步降低至约60μg/kg/h，持续1小时；和
4.速率进一步降低至约30μg/kg/h，持续1小时。
在一些实施方案中，该治疗包括降低给药速率。在一些实施方案中，给药速率从70μg/kg/h降至35μg/kg/h。
在一些实施方案中，将药物给药于正在或已经接受过机械通气治疗的受试者。在一些实施方案中，在受试者的机械通气治疗过程中持续给予药物(例如化合物1或化合物2)。在一些实施方案中，在受试者结束机械通气治疗后持续给予药物(例如化合物1或化合物2)。在一些实施方案中，该患者被插管。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于正在接受或已经接受过镇静剂治疗的受试者。在一些实施方案中，镇静剂为丙泊酚或苯二氮卓。
在一些实施方案中，本公开内容包括向有此需要的受试者给药足以增加血液中氧饱和度的量的化合物1或化合物2。在一些实施方案中，使用脉搏血氧测定法测量血液中的氧饱和度。
在一些实施方案中，本公开内容涵盖治疗患者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，其中该患者还正在经历细胞因子风暴(也称为细胞因子释放综合征)。在一些实施方案中，本公开内容涵盖治疗患者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，其中该患者也正在经历细胞因子风暴，该方法包括向患者给药化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐或制剂的步骤。在一些实施方案中，细胞因子风暴的一个症状是肺部炎症。在一些实施方案中，经历细胞因子风暴的患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，细胞因子风暴的一个症状是多器官衰竭。在一些实施方案中，本文所述正在接受治疗的患者血液中的细胞因子水平升高。在一些实施方案中，患者血液中的IL-6、IL-1和/或TNF-α水平升高。在一些实施方案中，药物的施用导致血液中的细胞因子(例如IL-6、IL-1和/或TNF-α)水平降低。在一些实施方案中，如本文所述接受治疗的患者年龄在70岁以下；在其他实施方案中，患者年龄在70岁或以上。
在一些实施方案中，本公开内容涵盖治疗患者中的细胞因子风暴的方法。在一些实施方案中，治疗细胞因子风暴的方法，该方法包括向患者给药化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐或制剂的步骤。在一些实施方案中，细胞因子风暴的一个症状是肺部炎症。在一些实施方案中，经历细胞因子风暴的患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，细胞因子风暴的一个症状是多器官衰竭。在一些实施方案中，正在接受本文所述治疗的患者血液中的细胞因子水平升高。在一些实施方案中，患者血液中的IL-6、IL-1和/或TNF-α水平升高。在一些实施方案中，药物的施用导致血液中的细胞因子(例如IL-6、IL-1和/或TNF-α)水平降低。在一些实施方案中，如本文所述接受治疗的患者年龄在70岁以下；在其他实施方案中，患者年龄在70岁或以上。
感染
本公开的另一个方面尤其涵盖了对患有感染的受试者的治疗。本公开尤其涵盖了治疗患有与感染相关的疾病的受试者。在一些实施方案中，感染为病毒感染或细菌感染或两者兼而有之。在一些实施方案中，感染为病毒感染。在一些实施方案中，感染为细菌感染。
在一些实施方案中，病毒感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。在一些实施方案中，病毒为冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。
在一些实施方案中，细菌感染为选自肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌的细菌的感染。在一些实施方案中，金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
呼吸系统病症
在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者患有呼吸窘迫。在一些实施方案中，呼吸窘迫包括急性呼吸窘迫。
在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者可能表现出一种或多种选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的症状。
在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者可能表现出肺组织炎症。在一些实施方案中，肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，肺组织炎症为肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸机相关性肺炎。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有呼吸系统病症的受试者的呼吸窘迫的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的呼吸窘迫的进展。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者的气道高反应性的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的气道高反应性的进展。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有呼吸系统病症的受试者的肺组织炎症的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的肺组织炎症的进展。在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有呼吸系统病症的受试者的肺炎的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的肺炎的进展。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有呼吸系统病症的受试者的肺过敏症的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的肺过敏症的进展。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致患有呼吸系统病症的受试者的炎症相关的肺部疼痛的严重程度降低、或延迟或减缓患有呼吸系统病症的受试者的炎症相关的肺部疼痛的进展。
在一些实施方案中，将药物给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致如本文所述(例如如实施例中所述)的一个或多个终点的改善。
在一些实施方案中，患有呼吸系统病症的受试者正在或已经接受过感染、纤维化、纤维化发作、慢性阻塞性肺疾病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症的治疗。
在一些实施方案中，受试者表现出哮喘的症状和/或已被诊断出患有哮喘。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历过哮喘发作。
在一些实施方案中，受试者正在或已经接受过纤维化或纤维化发作的治疗。在一些实施方案中，该纤维化为囊性纤维化。
本公开的另一方面尤其涵盖了治疗患有疾病或病症的受试者或正在接受该疾病或病症治疗的受试者的方法，所述疾病或病症选自：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如导致的男性不育症(CBAVD)、轻度肺疾病、肺结节病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺乏症例如蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症例如I细胞病/假Hurler病、黏多糖贮积症、桑德霍夫病/泰-萨克斯病、Crigler-Najjar综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、CDG1型糖基化病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性尿崩症、肾性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、佩梅病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、多种聚谷氨酰胺神经系统疾病例如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、施特劳斯综合征、COPD、干眼症、或斯耶格伦病。
与冠状病毒相关的疾病
本文还描述了治疗受试者的方法，其中该受试者表现出与冠状病毒相关的疾病的一种或多种症状和/或已被诊断患有与冠状病毒相关的疾病，该方法包括向所述受试者给药选自化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐的药物。在一些实施方案中，本公开内容涵盖治疗受试者的方法，该方法包括向所述受试者给药选自化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐的药物，其中该受试者患有与冠状病毒相关的疾病。
在一些实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自冠状病毒病2019(COVID-19)、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)。在一些实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自COVID-19。在一些实施方案中，冠状病毒选自SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和2012-nCoV。在一些实施方案中，冠状病毒为SARS-CoV-2。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，可导致与冠状病毒相关的疾病的一种或多种症状的严重程度降低、或延迟或减缓与冠状病毒相关的疾病的一种或多种症状的进展。
在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者患有呼吸窘迫。在一些实施方案中，该呼吸窘迫为急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，该受试者表现出选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的症状。在一些实施方案中，该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，该肺组织炎症为肺炎。在一些实施方案中，该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。
在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者已经或正在接受机械通气或氧气治疗。在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者已经或正在接受机械通气治疗。在一些实施方案中，该受试者已经或已经被诊断出患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在一方面中，本公开内容涵盖治疗患有与冠状病毒相关的疾病的受试者(例如人类受试者)的方法，该方法包括向例如全身麻醉下的受试者给药第一剂量(例如负荷剂量)的化合物1或化合物2；给药低于所述第一剂量的第二剂量(例如维持剂量)的化合物1或化合物2；并给药第三剂量(例如逐渐减少的剂量)的化合物1或化合物2，所述化合物1或化合物2的剂量足以治疗所述受试者(例如人类受试者)。在一些实施方案中，该维持剂量包含化合物1。在一些实施方案中，该维持剂量包含化合物2。
在一方面中，本公开内容涵盖治疗患有与冠状病毒相关的疾病的受试者(例如人类受试者)的方法，该方法包括给药初始剂量的选自化合物1或化合物2或其药学上可接受的盐的药物；并给药低于第一剂量的该药物的随后剂量(例如逐渐减少的剂量)，所述剂量足以治疗所述受试者(例如人类受试者)。
在一些实施方案中，该初始剂量具有如本文所述的第一剂量或负荷剂量的一个或多个特征。在一些实施方案中，该初始剂量具有如本文所述的第二剂量或维持剂量的一个或多个特征。在一些实施方案中，该随后剂量具有如本文所述的第三剂量或逐渐减少的剂量的一个或多个特征。
与冠状病毒相关的疾病的症状
在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者患有呼吸窘迫。在一些实施方案中，呼吸窘迫包括急性呼吸窘迫。在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者可能表现出一种或多种选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛的症状。
在一些实施方案中，患有与冠状病毒相关的疾病的受试者可能表现出肺组织炎症。在一些实施方案中，肺组织炎症为支气管炎。在一些实施方案中，肺组织炎症为肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。在一些实施方案中，肺炎为呼吸机相关性肺炎。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者呼吸窘迫的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者呼吸窘迫的进展。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出呼吸系统病症的症状的受试者，导致如本文所述(例如如实施例中所述)的一个或多个终点的改善。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者气道高反应性的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者气道高反应性的进展。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺组织炎症的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺组织炎症的进展。在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺炎的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺炎的进展。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺过敏症的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者肺过敏症的进展。
在一些实施方案中，将化合物1或化合物2给药于表现出与冠状病毒相关的疾病的症状的受试者，导致患有与冠状病毒相关的疾病的受试者炎症相关的肺部疼痛的严重程度降低、或延迟或减缓患有与冠状病毒相关的疾病的受试者炎症相关的肺部疼痛的进展。
额外的治疗剂
本公开内容尤其涵盖将药物施用于受试者，该受试者先前已经施用了选自以下的第二药物：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂。在一些实施方案中，在施用如本文所述的药物之前向受试者施用第二药物，该第二药物选自支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂。在一些实施方案中，如本文所述的药物与选自以下的第二药物共同施用于受试者：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧和抗菌剂。
在一些实施方案中，该抗病毒剂选自：瑞德西韦、克力芝、洛匹那韦和利托那韦。在一些实施方案中，该抗体为沙利鲁单抗或托珠单抗。在一些实施方案中，该抗菌剂为阿奇霉素。
实施例
实施例1-使用150mcg/kg/h输注的布瑞诺龙(Brexanolone)治疗Covid-19所致的急性呼吸窘迫综合征的研究
主要目标
-评估布瑞诺龙对患有COVID-19所致的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的参与者中呼吸机支持持续时间的影响。与化合物1和化合物2一样，布瑞诺龙为GABAA PAM。
次要目标
-评估布瑞诺龙在COVID-19所致的ARDS的呼吸机支持参与者中的安全性。
其他目标
-评估布瑞诺龙对患有COVID-19所致的ARDS的参与者中呼吸机支持强度的影响。
-评估布瑞诺龙对肺部结果测量的影响。
主要终点
-拔管成功的时间(定义为>48小时无需再插管或无创通气)。
次要终点
-严重不良事件的发生率。
其他终点
-从基线到输注结束时的氧饱和度指数(OSI)变化。
-从基线到输注结束时的氧合指数(OI)变化。
-柏林标准改善前的天数定义了动脉氧分压(PaO2)与吸入氧百分比(FiO2)的比率(PF比率)严重程度类别。
-全死因死亡率。
-在重症监护室(ICU)或同等环境中的停留时间机械通气的天数。
-肺动脉压(如果有的话)。
-进展到体外膜氧合(ECMO)的参与者比例。
-需要气管切开术的参与者比例。
研究说明
该研究将招募大约50名患有ARDS和SARS-CoV-2感染的参与者，他们目前正在插管并接受机械通气作为护理标准的一部分，或者正处于立即接受此类干预的临床计划中。这些参与者将接受布瑞诺龙(也称为别孕烯醇酮(allopregnanolone))并将组成索引病例组，并将被称为索引参与者。
此外，将根据年龄、性别、研究地点和诊断时的ARDS严重程度，招募患有SARS-CoV-2感染的病例对照，并与索引参与者1:1匹配。这些参与者将不会接受布瑞诺龙并将组成病例对照组，并将被称为病例对照参与者。病例对照参与者可以通过病历审查(chartreview)进行回顾性识别，或者他们可能是目前在医疗保健场所但没有资格参与索引病例组的患者(例如已经通气超过48小时)。
索引参与者将接受连续6天(144小时)的布瑞诺龙静脉输注。对于筛选时未使用呼吸机的参与者，只有在插管和机械通气到位并稳定后才开始给药。布瑞诺龙将以150mcg/kg/h的剂量给药；在输注的最后4小时期间，将以下列方式使用减量：120mcg/kg/h，持续1小时，90mcg/kg/h，持续1小时，60mcg/kg/h，持续1小时，30mcg/kg/h，持续1小时。应在输注140小时后开始该减量。
将按照表2的总结进行给药后随访评估；如果参与者已经出院，将通过电话收集有限的评估。在整个研究过程中，所有参与者都将评估肺功能的测量值。
除非参与者的临床状况另有规定，否则应遵循ARDS的通气指南(Howell,2018)，总结如下：
-目标潮气量为4-8mL/kg预测体重
-<30cm H2O的稳态血压
-适度的PEEP(呼气末峰压)值
-每24小时任选俯卧位12小时
参与者纳入标准
每个符合条件的参与者必须：
1.在筛选时通过聚合酶链反应(PCR)或其他商业或公共卫生检测确定为SARS-CoV-2感染阳性，或被推定为阳性，预计在筛选后14天内得到确认。
2.年龄在2岁或以上。
3.能够提供书面知情同意书，由参与者或代理人(法律上可接受的代表)签署，或研究者认为必要的时根据国际协调会议(ICH)E6(R2)4.8.15紧急使用规定入选(对于≥18岁的参与者)。
4.根据柏林标准已确诊为ARDS。
5.插管并正在接受(或对于病例对照参与者，已接受过)机械通气。请注意，索引参与者必须在筛选前48小时内启动机械通气，或在筛选时有针对此类干预的即时临床计划。
6.研究者认为，索引参与者必须有可能在筛选时存活至少72小时。从启动机械通气开始，病例对照参与者必须至少存活72小时。
参与者排除标准
每个符合条件的参与者不能是：
1.怀孕，基于自我报告、家庭成员报告或妊娠试验(如果有的话)。
2.处于暴发性肝功能衰竭状态。
3.患有终末期肾病。
4.参加具有相同或相似主要终点的实验性治疗的任何其他临床试验。
5.对黄体酮、别孕烯醇酮或布瑞诺龙注射液中的任何赋形剂过敏。
额外的药物和/或补充剂
参与者应接受标准的ARDS护理，并且从知情同意到研究结束期间施用的所有伴随药物应记录在适当的CRF中。
布瑞诺龙可增强用于呼吸机支持的药物(如丙泊酚和咪达唑仑)的镇静作用；在输注布瑞诺龙期间，应将这些药物的剂量滴定至所需的镇静水平。
功效评估
将使用以下终点评估维持足够氧合所需的呼吸机支持强度，这些终点使用以下公式由吸入氧气浓度和平均气道压力推导出来：
-氧饱和度指数(OSI)为(FiO2x MAP x 100)/SpO2
-氧指数(OI)为(FiO2/PaO2)x MAP x 100
-PF比率为PaO2/FiO2
氧饱和度(SpO2)为血红蛋白上与氧结合的氧结合位点的百分比，将通过脉搏血氧测定法进行评估。
平均气道压力(MAP)是指在正压通气期间施加的平均压力。该衡量标准将由机械呼吸机读取或由现场计算。
吸入氧气的分数(FiO2)是空气混合物中递送给受试者的氧气的百分比。该衡量标准将由机械呼吸机读取。
对于留置动脉导管的参与者，将记录氧分压(PaO2)。PaO2是动脉血中氧压的测量值，它反映了氧气从肺部转移到血液的能力。
肺动脉压是对肺动脉血压的直接或间接测量。这将仅在具有留置右心导管的参与者中进行测量，或者当作为护理标准进行时通过超声心动图进行测量。
PF比率的严重程度将基于柏林标准建立的PaO2/FiO2截断值，其中轻度＝200mmHg至≤300mmHg，中度＝100mgHg至≤200mmHg，重度＝≤100mmHg。
表2:评估时间表
Figure BDA0003935851700000501
Figure BDA0003935851700000511
缩写：ARDS＝急性呼吸窘迫综合征；ECG＝心电图；ECMO＝体外膜氧合；ET＝提前终止；FiO2＝吸入氧气的分数；I＝仅限索引参与者；ICU＝重症监护室；MAP＝平均气道压；PaO2＝氧分压；PF比率＝PaO2/FiO2；SpO2＝氧饱和度；V＝访视。
1如果参与者已从住院治疗中出院，则通过电话跟进
2对于病例对照参与者，人口统计数据将仅限于年龄和性别。
3.在筛选时，如果仅适用于索引参与者，则生命体征、心电图和化学/血液学可能会从筛选当天作为护理标准的一部分进行的评估中重新记录(recoded)。筛选后，将根据护理标准收集生命体征、ECG和化学/血液学，并仅在与SAE相关时记录。
生命体征包括仰卧位收缩压和舒张压、心率、体温和呼吸频率(如果尚未进行机械通气)。
ECG参数包括HR、PR、QRS和QT间期以及如果迹线形态异常的简要描述性文本。
化学和血液学分析物包括肾组(葡萄糖、钙、磷、血尿素氮、肌酐、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐)、肝组(白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、总蛋白、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转移酶)、红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、白细胞分类计数、血小板计数。
4根据需要对有生育可能的女性参与者进行尿液或血清妊娠试验。如果将妊娠试验作为护理标准的一部分进行，则可以记录该测试的结果。
5在基线和输注结束时需要(对于索引参与者)；否则记录为可用的数据。
6如果还在住院。
7对于留置动脉导管的参与者。
8记录在插管期间是否每天进行至少12小时的俯卧位。
9在第0小时开始输注布瑞诺龙。在第140小时开始4小时的减量。
10出院时的数据收集应包括以下日期和时间的文件(如果适用)：停止拔管和机械通气；拔管失败需要重新插管并重新启动机械通气；从ICU或同等环境出院。还要记录参与者是否进展为ECMO和/或气管切开术，并且如果是的话记录相关过程(即ECMO或气管切开术)的日期和时间。还要记录参与者是否死亡，并且如果是的话记录死亡日期和原因。
实施例2-使用70mcg/kg/h输注的布瑞诺龙对Covid-19所致的急性呼吸窘迫综合征的研究
主要目标
-评估布瑞诺龙在COVID-19所致的ARDS的呼吸机支持参与者中的影响。与化合物1和化合物2一样，布瑞诺龙为GABAA PAM。
次要目标
评估布瑞诺龙在COVID-19所致的ARDS的呼吸机支持参与者中的安全性。
其他目标
-评估布瑞诺龙对患有COVID-19所致的ARDS的参与者中肺部结果测量的影响。
-评估布瑞诺龙对患有COVID-19所致的ARDS的参与者的潜在镇静保留(sedative-sparing)作用。
-评估布瑞诺龙对患有COVID-19所致的ARDS的参与者中细胞因子和炎症标志物的影响；
-评估患有COVID-19所致的ARDS的参与者中布瑞诺龙的血浆药代动力学(PK)曲线。
主要终点
-第28天存活且无呼吸衰竭的参与者比例。
次要终点
-治疗中出现的AE的发生率。
其他终点
-拔管成功的时间(定义为>48小时无需再插管或无创通气)；
-从基线到输注结束时的氧饱和度指数(OSI)变化；
-从基线到输注结束时的氧指数(OI)变化；
-从基线到输注结束时的PaO2与吸入氧气的分数(FiO2)的比率(PF比率)的变化；
-第28天的全死因死亡率；
-在ICU或同等环境中的停留时间；
-肺动脉压(如果有的话)；
-从基线到输注结束时的咪达唑仑或丙泊酚的小时剂量变化；
-细胞因子和炎症标志物相对于基线的变化；
-生命体征、氧饱和度、临床实验室参数和12导联心电图相对于基线的变化；
-由通过群体PK方法评估的布瑞诺龙血浆浓度估算PK参数和暴露。
研究说明
这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估布瑞诺龙(也称为别孕烯醇酮)对大约100名患有COVID-19所致的ARDS的参与者的治疗。患有ARDS和SARS-CoV-2感染且目前正在插管并接受机械通气作为护理标准的一部分或正在接受此类干预的即时临床计划的患者将有资格接受筛选。所有参与者必须在随机化之前进行机械通气。符合条件的参与者将按年龄(<70或≥70岁)进行分组，并在每个层中按1:1随机分配接受布瑞诺龙加标准护理或安慰剂加标准护理。
除了连续静脉输注布瑞诺龙或安慰剂60小时外，参与者还将接受持续的标准护理。必须在随机分组后6小时内开始输注。盲注60小时输注将以70mcg/kg/h的剂量给药58小时，然后以35mcg/kg/h的减量给药2小时。布瑞诺龙是一种注射用溶液，其中每mL溶液含有5mg布瑞诺龙、250mg磺丁基醚倍他环糊精钠盐(增溶剂)、柠檬酸和柠檬酸钠(缓冲剂)和水，任选用HCl或NaOH调节pH值。布瑞诺龙溶液经过无菌过滤和无菌填充到20mL透明玻璃一次性小瓶中，并在冷藏条件(2至8℃)下储存。该输注剂量是根据参与者的体重(kg)计算的。
布瑞诺龙可能会增强共同使用的麻醉剂(例如丙泊酚或咪达唑仑)的镇静作用。在输注过程中，如果镇静水平比预期的深，镇静麻醉剂的剂量应滴定至预期效果。
当参与者未接受任何镇静剂时发生计划外镇静/嗜睡和/或如果参与者经历由研究者确定与布瑞诺龙输注有关的不可耐受的AE，则允许调整剂量。该剂量可调整降至35mcg/kg/h或停止输注。如果症状消退，可以以减少的剂量(35mcg/kg/h)或原始剂量(70mcg/kg/h)恢复给药。
评估将按照表3中的总结进行。在整个研究过程中，所有参与者都将评估肺功能的测量值。
参与者纳入标准
每个符合条件的参与者必须：
1.在筛选时通过聚合酶链反应(PCR)确定为SARS-CoV-2感染阳性；
2.年龄在18岁或以上；
3.能够提供由参与者或代理人(法律上可接受的代表)签署的书面知情同意书；
4.在筛选时推定诊断为ARDS，随机分组前PaO2/FiO2(PF比率)<300；
5.在随机化之前进行插管并接受机械通气。请注意，参与者必须在筛选前48小时内启动机械通气，或在筛选时有针对此类干预的即时临床计划；
6.研究者认为，从筛选之日起至少可以存活72小时。
参与者排除标准
每个符合条件的参与者不能是：
1.怀孕，基于筛选时的妊娠试验阳性。
2.在筛选时处于暴发性肝功能衰竭状态。
3.在筛选时患有终末期肾病。
4.已知对黄体酮、别孕烯醇酮或布瑞诺龙注射液中的任何赋形剂过敏。
额外的药物和/或补充剂
参与者应接受COVID-19所致的ARDS的标准护理治疗，并且在研究期间的任何时间，研究者可以酌情决定给予任何被认为对参与者的福利在医学上必要的伴随药物。从知情同意到研究结束施用的所有伴随药物(包括中枢神经系统(CNS)抑制剂、用于镇静参与者的药物和用于治疗或预防ICU谵妄的药物)都应记录。如果施用苯妥英或丙泊酚，应在单独的导管中或通过与布瑞诺龙分开的中央导管/中线导管输液港(midline port)给予。
功效评估
主要终点是在第28天时存活且无呼吸衰竭的参与者比例。呼吸衰竭是根据资源利用情况定义的，至少需要以下一项：
-气管内插管和机械通气；
-通过高流量鼻导管输送氧气(通过加强型鼻导管以>20L/min的流速输送加热、加湿的氧气，输送氧气的分数≥0.5)；
-无创正压通气；
-体外膜氧合(ECMO)。
肺功能将使用以下终点进行评估，这些终点使用以下公式由吸入氧气的分数(FiO2)和平均气道压力(MAP)推导出来：
-氧饱和度指数(OSI)为(FiO2 x MAP x 100)/SpO2
-氧指数(OI)为(FiO2/PaO2)x MAP x 100
-PF比率为PaO2/FiO2
所有评估将在评估时间表(表3)中总结的时间点记录。
氧饱和度(SpO2)为血红蛋白上与氧结合的氧结合位点的百分比，将通过脉搏血氧测定法进行评估。
MAP是指正压通气期间施加的平均压力。该衡量标准将由机械呼吸机读取或由现场计算。
吸入氧气的分数(FiO2)是空气混合物中输送给参与者的氧气的百分比。如有必要，可在筛选时根据室内空气估算FiO2。
将记录通过动脉血采样评估的氧气分压(PaO2)。PaO2是动脉血中氧压的测量值，它反映了氧气从肺部转移到血液的能力。
肺动脉压是对肺动脉血压的直接或间接测量。这将仅在具有留置右心导管的参与者中进行测量，或者当作为护理标准进行时通过超声心动图进行测量。
严重ARDS管理指南推荐俯卧位。现场将记录在机械通气期间是否每天发生至少12小时的俯卧位，如果没有将记录原因。
如适用，在后续访视期间将记录以下内容：
-拔管和机械通气停止的日期和时间
a.将计算机械通气的持续时间
b.将计算成功拔管的时间
-重新插管并重新启动机械通气的日期和时间。
-参与者是否需要通过高流量鼻导管输送氧气(通过加强型鼻导管以>20L/min的流速输送加热、加湿的氧气，输送氧气的分数≥0.5)，并且如果是的话，高流量鼻导管开始输送氧气的日期和时间。
-参与者是否需要无创正压通气，并且如果需要的话，开始无创正压通气的日期和时间。
-参与者是否进展为ECMO，并且如果是的话，ECMO开始和完成(如适用)的日期和时间。
-从ICU或同等环境出院的日期和时间。
ο将计算在ICU或同等环境中的停留时间
-参与者是否进行气管切开术，并且如果是的话，气管切开术过程的日期和时间。
-参与者是否死亡，并且如果是的话，死亡日期和原因。
将在表3所示的时间点收集血样，并分析细胞因子和炎症标志物。
药代动力学参数将通过群体PK模型进行估计。将收集和处理药代动力学血样用于分析布瑞诺龙的浓度。将根据表3中列出的采样时间表收集用于PK分析的血浆样品。还将为任何经历特别关注的不良事件(AESI)的参与者在事件发生后尽快收集计划外的血浆样品用于PK分析。如果发生AESI，将在事件发生后尽快收集计划外的PK样品。将使用经验证的液相色谱-串联质谱法对血浆样品进行生物分析以测定布瑞诺龙。
安全评估
所有安全评估将根据评估时间表(表3)进行。生命体征、ECG异常和实验室测试结果超出范围值将由研究者解释为(1)异常，无临床意义或(2)异常，临床意义重大。
表3:评估时间表
Figure BDA0003935851700000571
Figure BDA0003935851700000581
缩写：AESI＝特别关注的不良事件；ARDS＝急性呼吸窘迫综合征；CAM-ICU＝重症监护室的意识模糊评估法(Confusion Assessment Method for the intensive careunit)；CTCAE＝不良事件的通用术语标准；ECG＝心电图；ECMO＝体外膜氧合；ET＝提前终止；FiO2＝吸入氧气的分数；ICU＝重症监护室；MAP＝平均气道压；PaO2＝氧分压；PF比率＝PaO2/FiO2；SpO2＝氧饱和度；RASS＝Richmond躁动镇静评分量表；V＝访视
1如果参与者已从住院治疗中出院，则通过电话跟进
2在筛选、给药前评估一次生命体征，然后在第7次访视期间大约每12小时评估一次，在第8次和第9次访视时评估一次。如果仍在住院，也将在第10次访视时获得一次评估。生命体征包括收缩压和舒张压、心率、体温和呼吸频率(如果不使用机械通气)。应在仰卧或俯卧时收集收缩压和舒张压以及心率。在任何位置收集一次呼吸频率和温度。此外，应为任何经历特别关注的不良事件的参与者在事件发生后尽快收集呼吸频率、心率和血压。
3ECG参数将在指定访视的一天中的任何时间每天评估一次。将计算并记录以下心电图参数：HR、PR、QRS、QT和QTcF间期以及如果迹线形态异常的简要描述性文本。
4每天在指定访视时收集一次。在第6次访视时，在输液结束前30分钟内收集。
5在与60小时输液结束前30分钟内获取的PK样品收集相同的时间收集样品
6在24小时(±30分钟)、在58小时开始减量前30分钟内收集。除了在第10次访视和第11次访视(如果仍然住院)之外，还在第9次访视时获取一次样品。在24小时和58小时获取的样品应在与PK样品收集相同的时间获取。可以在筛选时和第9、10和11次访视时的任何时间获取样品。
7PK抽血将在24小时(±30分钟)和48小时(±30分钟)收集。在第6次访视时，应收集两个单独的样品：在58小时开始减量前30分钟内，以及在60小时减量结束前30分钟内。在24小时和58小时获取的PK样品应与生物标志物样品同时获取。还将为任何经历特别关注的不良事件的参与者在事件发生后尽快收集计划外的血浆样品用于PK分析；必须记录收集时间。
8在筛选、给药前收集一次，然后大约每12小时收集一次，直到第7次访视，然后在第8次访视和第9次访视时收集一次。如果仍在住院，也将在第10次访视时获取一次。必须在输注结束(60小时±30分钟)时获得其中一项评估。在可能的情况下，当安排在同一时间点时，则应与MAP、PaO2和FiO2以及肺动脉压(如果有的话)同时收集评估结果。此外，应为任何经历特别关注的不良事件的参与者在事件发生后尽快收集SpO2和生命体征。
9在给药前收集，然后大约每12小时收集一次，直至第7次访视，然后在第8次访视和第9次访视时收集一次。如果仍在住院，也将在第10次访视时获取一次。必须在输注结束(60小时±30分钟)时获得其中一项评估。在可能的情况下，当安排在同一时间点时，则应与PaO2、FiO2、SpO2和肺动脉压(如果有的话)同时收集评估结果。
10在筛选、给药前收集一次，然后大约每12小时收集一次，直至第7次访视，然后在第8次访视和第9次访视时收集一次。如果仍在住院，也将在第10次访视时获取一次。必须在输注结束(60小时±30分钟)时获得其中一项评估。在可能的情况下，当安排在同一时间点时，则应与MAP和SpO2同时收集评估结果。在放置和启动机械通气之前，如有必要，可在筛选时由室内空气估算FiO2。
11如果还在住院。
12记录在机械通气期间是否每天进行至少12小时的俯卧位。
13RASS每天在所有参与者每次拔管后2小时内进行。每次因AE决定停止IP输注或减少剂量时也应给药。当RASS评分≥-3时，CAM-ICU伴随RASS。
14在放置和启动机械通气之前不会发生。
15在第0小时开始输注；在第58小时开始2小时的减量输注。如果参与者符合标准，则允许调整剂量。
16在第10次访视中记录的信息包括：“拔管和停止机械通气的日期和时间”、“重新插管并重新启动机械通气的日期和时间”、“参与者是否需要通过高流量鼻导管输送氧气(通过加强型鼻导管以>20L/min的流速输送加热、加湿的氧气，输送氧气的分数≥0.5)，并且如果需要的话，启动高流量鼻导管输送氧气的日期和时间”、“参与者是否需要无创正压通气，并且如果需要的话，启动无创正压通气的日期和时间”、“参与者是否进展为ECMO，并且如果是的话，ECMO开始和完成(如适用)的日期和时间”、“从重症监护室或同等环境出院的日期和时间”、“参与者是否进行气管切开术，并且如果是的话，气管切开术过程的日期和时间”、“参与者是否死亡，并且如果是的话，死亡日期和原因”。所有信息将在第11次访视时根据需要进行更新。
17从知情同意到研究期间服用的所有药物都将被记录下来。将记录开始/停止日期和时间、剂量和适应证等详细信息。此外，对于镇静药物、CNS抑制剂和给药用于治疗或预防ICU谵妄的药物，应记录剂量的任何变化以及每次剂量变化的日期和时间。
实施例3–GABAA受体的正变构调节剂(GABAA PAM)、化合物1和化合物2在治疗人类受试者的疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的示例性研究。
可以将化合物1或化合物2给药于同时患有呼吸系统疾病或病症例如呼吸窘迫(例如急性呼吸窘迫综合征)的大量人类受试者，以确定治疗该疾病的效果。例如可以将化合物1或化合物2施用于一半受试者，而另一半受试者将施用安慰剂，然后可以在两组之间比较治疗对正在研究的疾病或病症的症状的效果。本研究将包括确保结果可靠性的指南，例如纳入/排除标准、具体目标、具体过程、可靠的数据分析、疗效评估和安全性评估。本研究可用于评估施用化合物1或化合物2对呼吸窘迫症状(例如气道高反应性、肺组织炎症(例如支气管炎、支气管扩张症或肺炎)、肺过敏症或炎症相关的肺部疼痛)的效果。本研究还可用于评估化合物1或化合物2的施用对正在接受或已经接受过病毒感染(例如冠状病毒(例如SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV)、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒)、细菌感染(例如肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌)、纤维化(例如囊性纤维化)、纤维化发作、慢性阻塞性肺疾病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症治疗的受试者的呼吸窘迫症状的效果。本研究可用于评估将施用化合物1或化合物2的参与者在第28天是否还活着并且没有呼吸衰竭。呼吸衰竭可以根据资源利用率来定义，至少需要以下一项：气管内插管和机械通气；气管内插管和机械通气；通过高流量鼻导管输送氧气(通过加强型鼻导管以>20L/min的流速输送加热、加湿的氧气，输送氧气的分数≥0.5)；无创正压通气；体外膜氧合(ECMO)。
等价物和范围
在权利要求书中，诸如“一个”和“该”之类的冠词可以表示一个或多个，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。如果一个、多于一个或所有组成员存在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中使用或以其他方式与给定产品或过程相关，则在该组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述被认为是满足的，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。本公开包括其中该组的一个成员恰好存在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中使用或以其他方式与给定产品或过程相关，在其中使用或以其他方式与给定产品或过程相关的实施方案。本公开包括其中多于一个或所有组成员存在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中使用或以其他方式与给定产品或过程相关的实施方案。
此外，本公开包括所有变体、组合和排列，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一权利要求。例如，可以修改从属于另一权利要求的任何权利要求以包括在从属于相同基本权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。在要素以列表形式(例如以马库什组格式)呈现的情况下，要素的每个子组也被公开，并且可以从组中删除任何要素。应当理解，一般而言，在本公开或本公开的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本公开的某些实施方案或本公开的方面包括这些要素和/或特征、或基本上由这些要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案并未在本文中用同样的话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“包含”意在是开放的并允许包含额外的要素或步骤。在给出范围的地方，包括端点。此外，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中可以明显看出，表示为范围的值可以假定在本公开的不同实施方案中所述范围内的任何特定值或子范围，到范围下限的十分之一单位，除非上下文另有明确规定。
本申请涉及各种已发布的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。此外，属于现有技术的本公开的任何特定实施方案可以明确地排除在任何一项或多项权利要求之外。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此没有明确阐述排除，它们也可以被排除。本公开的任何特定实施方案可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定实施方案的许多等效物。此处描述的本实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中所述。本领域的普通技术人员将理解，在不背离本公开的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改，如所附权利要求书所限定的。

Claims (75)

1.治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症、或呼吸系统疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的GABAA PAM或其药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述GABAA PAM选自化合物1和化合物2，
Figure FDA0003935851690000011
2.根据权利要求1的方法，其中该呼吸系统病症为呼吸窘迫。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该呼吸系统病症为急性呼吸窘迫综合征。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中该受试者表现出呼吸系统病症的症状，其中该症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。
5.根据权利要求4的方法，其中该肺组织炎症为支气管炎或支气管扩张症。
6.根据权利要求5的方法，其中该肺组织炎症为肺炎。
7.根据权利要求6的方法，其中该肺炎为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中该受试者正在接受或已经接受过感染、纤维化、纤维化发作、慢性阻塞性肺疾病、结节病(或肺结节病)或哮喘/哮喘相关炎症的治疗。
9.根据权利要求8的方法，其中该受试者正在接受或已经接受过感染的治疗。
10.根据权利要求9的方法，其中该感染为病毒感染。
11.根据权利要求10的方法，其中该病毒感染为选自冠状病毒、流感病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人类偏肺病毒和汉坦病毒的病毒的感染。
12.根据权利要求11的方法，其中该病毒为选自SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV的冠状病毒。
13.根据权利要求12的方法，其中该冠状病毒为SARS-CoV-2。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中该受试者已经或正在接受选自SARS、COVID-19或MERS的疾病的治疗。
15.根据权利要求14的方法，其中该疾病为COVID-19。
16.根据权利要求9的方法，其中该感染为细菌感染。
17.根据权利要求16的方法，其中该细菌感染选自：肺炎链球菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。
18.根据权利要求17的方法，其中该金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
19.根据权利要求8的方法，其中该受试者正在接受或已经接受过纤维化或纤维化发作的治疗。
20.根据权利要求19的方法，其中该纤维化为囊性纤维化。
21.根据权利要求1-20中任一项的方法，进一步包括向该受试者给药一种或多种选自以下的另外的药物：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒剂、氧、抗体和抗菌剂。
22.根据权利要求21的方法，其中在GABAA PAM之前、之后或同时将一种或多种另外的药物给药于受试者。
23.根据权利要求21-22中任一项的方法，其中该抗病毒剂选自瑞德西韦、克力芝、洛匹那韦和利托那韦。
24.根据权利要求21-23中任一项的方法，其中该抗体为沙利鲁单抗或托珠单抗。
25.根据权利要求21-24中任一项的方法，其中该抗菌剂为阿奇霉素。
26.根据权利要求1-25中任一项的方法，其中该受试者正在接受治疗，或已经用氧气面罩治疗。
27.根据权利要求1-26中任一项的方法，其中该受试者正在接受治疗，或已经用机械通气治疗。
28.根据权利要求27的方法，其中将GABAA PAM给药于受试者，直至该受试者不再接受机械通气治疗。
29.根据权利要求1-28中任一项的方法，其中该受试者已经或正在接受选自以下的疾病或病症的治疗：囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺如导致的男性不育症(CBAVD)、轻度肺疾病、肺结节病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺乏症例如蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症例如I细胞病/假Hurler病、黏多糖贮积症、桑德霍夫病/泰-萨克斯病、Crigler-Najjar综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、CDG1型糖基化病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性尿崩症、肾性尿崩症、夏-马-图三氏综合征、佩梅病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、多种聚谷氨酰胺神经系统疾病例如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓延髓肌萎缩症、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵样脑病例如遗传性克雅氏病(由于朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病、施特劳斯综合征、COPD、干眼症和斯耶格伦病。
30.根据权利要求1-29中任一项的方法，其中该GABAA PAM通过吸入、静脉内、肌内、皮下或口服给药。
31.根据权利要求30的方法，其中该GABAA PAM通过口服给药。
32.根据权利要求30的方法，其中该GABAA PAM通过静脉内给药。
33.根据权利要求32的方法，其中该GABAA PAM通过持续静脉输注给药。
34.根据权利要求33的方法，其中该GABAA PAM以90-160μg/kg/小时的速率给药治疗上有效的持续时间。
35.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以90-150μg/kg/小时的速率给药。
36.根据权利要求35的方法，其中该GABAA PAM以130-150μg/kg/小时的速率给药。
37.根据权利要求36的方法，其中该GABAA PAM以140-150μg/kg/小时的速率给药。
38.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以约150μg/kg/小时的速率给药。
39.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以约140μg/kg/小时的速率给药。
40.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以约120μg/kg/小时的速率给药。
41.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以约100μg/kg/小时的速率给药。
42.根据权利要求33的方法，其中该GABAA PAM以10-100μg/kg/小时的速率给药治疗上有效的持续时间。
43.根据权利要求42的方法，其中该GABAA PAM以30-80μg/kg/小时的速率给药。
44.根据权利要求43的方法，其中该GABAA PAM以35-70μg/kg/小时的速率给药。
45.根据权利要求42的方法，其中该GABAA PAM以70μg/kg/小时的速率给药。
46.根据权利要求42的方法，其中该GABAA PAM以35μg/kg/小时的速率给药。
47.根据权利要求42的方法，其中该GABAA PAM以60-80μg/kg/小时的速率给药。
48.根据权利要求34-47中任一项的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少24小时。
49.根据权利要求48的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少48小时。
50.根据权利要求49的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少60小时。
51.根据权利要求50的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少3天。
52.根据权利要求51的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少4天。
53.根据权利要求52的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少5天。
54.根据权利要求53的方法，其中该治疗上有效的持续时间为至少6天。
55.根据权利要求34的方法，其中该GABAA PAM以150μg/kg/h的速率给药约140小时。
56.根据权利要求58的方法，该方法还包括以下步骤：
a.将给药速率降低至约120μg/kg/h，持续一小时；
b.进一步降低给药速率至约90μg/kg/h，持续1小时；
c.进一步降低给药速率至约60μg/kg/h，持续1小时；和
d.进一步降低给药速率至约30μg/kg/h，持续1小时。
57.根据权利要求42的方法，其中该GABAA PAM以70μg/kg/h的速率给药约58小时。
58.根据权利要求57的方法，该方法进一步包括将GABAA PAM的给药速率降低至约35μg/kg/h，持续约2小时。
59.根据权利要求1-58中任一项的方法，其中治疗受试者中的呼吸系统疾病或病症包括改善呼吸系统疾病或病症的一种或多种症状。
60.根据权利要求59的方法，该方法包括改善受试者中的急性呼吸窘迫综合征的一种或多种症状。
61.根据权利要求59的方法，该方法包括改善受试者中的COVID-19的一种或多种症状。
62.根据权利要求59-61中任一项的方法，其中该症状选自气道高反应性、肺组织炎症、肺过敏症和炎症相关的肺部疼痛。
63.根据权利要求1-62中任一项的方法，其中以足以增加受试者血液中氧饱和度的量向该受试者给药GABAA PAM。
64.根据权利要求63的方法，其中使用脉搏血氧测定法测量受试者血液中的氧饱和度。
65.根据权利要求1-64中任一项的方法，其中该受试者也正在经历细胞因子风暴(也称为细胞因子释放综合征)。
66.根据权利要求65的方法，其中该患者患有由细胞因子释放综合征引起的炎症。
67.根据权利要求66的方法，其中该炎症是肺部炎症。
68.根据权利要求65-67中任一项的方法，其中该患者患有急性呼吸窘迫综合征。
69.根据权利要求1-68中任一项的方法，其中该患者被插管。
70.根据权利要求1-69中任一项的方法，其中该患者年龄在70岁以下。
71.根据权利要求1-69中任一项的方法，其中该患者年龄在70岁或以上。
72.根据权利要求1-71中任一项的方法，其中该GABAA PAM为化合物1，其中该化合物1为游离碱。
73.根据权利要求1-71中任一项的方法，其中该GABAA PAM为化合物1的药学上可接受的盐。
74.根据权利要求1-71中任一项的方法，其中该GABAA PAM为化合物2，其中该化合物2为游离碱。
75.根据权利要求1-71中任一项的方法，其中该GABAA PAM为化合物2的药学上可接受的盐。
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