ES2935476T3 - Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen esteroides neuroactivos de Fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde R1, R2, Ra, G, X, Y, Z yn son como se definen en este documento. Se prevé que tales compuestos, en ciertas realizaciones, se comporten como moduladores de GABA. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento y métodos de uso y tratamiento, por ejemplo, para inducir sedación y/o anestesia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos

Antecedentes de la invención

La excitabilidad cerebral se define como el nivel del despertar de un animal, un proceso continuo que va desde el coma hasta las convulsiones, y está regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de los iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV, siendo negativo el interior de la célula con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) a través de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y se liberan bajo la influencia de potenciales de acción neuronales. Cuando se libera en la hendidura sináptica, un transmisor químico excitador tal como la acetilcolina provocará la despolarización de la membrana, p. ej., un cambio de potencial de -70 mV a -50 mV. Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina para aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones Na+. El potencial de membrana reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de acción postsináptico.

En el caso del complejo receptor GABA (GRC), el efecto sobre la excitabilidad cerebral está mediado por GABA, un neurotransmisor. GABA tiene una profunda influencia en la excitabilidad cerebral general porque hasta el 40 % de las neuronas en el cerebro utilizan GABA como neurotransmisor. GABA regula la excitabilidad de las neuronas individuales al regular la conductancia de los iones de cloruro a través de la membrana neuronal. GABA interactúa con su sitio de reconocimiento en el GRC para facilitar el flujo de iones de cloruro por un gradiente electroquímico del GRC hacia la célula. Un aumento intracelular en los niveles de este anión causa hiperpolarización del potencial transmembrana, lo que hace que la neurona sea menos susceptible a las entradas excitadoras (es decir, una excitabilidad neuronal reducida). En otras palabras, cuanto mayor sea la concentración de iones cloruro en la neurona, menor será la excitabilidad cerebral y el nivel de alerta.

Está bien documentado que el GRC es responsable de la mediación de la ansiedad, la actividad de ataques y la sedación. De este modo, GABA y los fármacos que actúan como GABA o facilitan los efectos del GABA (por ejemplo, los barbituratos y benzodiazepinas (BZ) terapéuticamente útiles, tales como Valium®) producen sus efectos terapéuticamente útiles al interaccionar con sitios reguladores específicos en el GRC. La evidencia acumulada ha indicado ahora que, además del sitio de unión de las benzodiazepinas y los barbituratos, el GRC contiene un sitio distinto para los esteroides neuroactivos. Véase, p. ej., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.

Los esteroides neuroactivos pueden ocurrir endógenamente. Los esteroides neuroactivos endógenos más potentes son pregnan-20-ona 3a-hidroxi-5-reducida y pregnan-20-ona 3a-21-dihidroxi-5-reducida, metabolitos de los esteroides hormonales progesterona y desoxicorticosterona, respectivamente. La capacidad de estos metabolitos de esteroides para alterar la excitabilidad cerebral se reconoció en 1986 (Majewska, MD et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, NL et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346- 353 (1987)).

Se ha demostrado que la hormona ovárica progesterona y sus metabolitos tienen profundos efectos sobre la excitabilidad cerebral (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130: 19-24 (1985); Pfaff, DW y McEwen, BS, Science 219: 808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8: 224- 227 (1987)). Los niveles de progesterona y sus metabolitos varían con las fases del ciclo menstrual. Ha sido bien documentado que los niveles de progesterona y sus metabolitos disminuyen antes del inicio de la menstruación. La recurrencia mensual de ciertos síntomas físicos antes del inicio de la menstruación también ha sido bien documentada. Estos síntomas, que se han asociado con el síndrome premenstrual (PMS), incluyen estrés, ansiedad y dolores de cabeza por migraña (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Los individuos con PMS tienen una recurrencia mensual de síntomas que están presentes en las premenstruaciones y ausentes en las postmenstruaciones.

De manera similar, una reducción en la progesterona también se ha correlacionado temporalmente con un aumento en la frecuencia de ataques en crisis epilépticas femeninas, es decir, la epilepsia catamenial (Laidlaw, J., Lancet, 1235­ 1237 (1956)). Se ha observado una correlación más directa con una reducción en los metabolitos de progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49: 47-51 (1986)). Además, para los individuos con epilepsia de pequeño mal primaria generalizada, la incidencia temporal de ataques se ha correlacionado con la incidencia de los síntomas del síndrome premenstrual (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2: 8-20 (1983)). Se ha encontrado que la desoxicorticosterona esteroidea es efectiva en el tratamiento de individuos con episodios epilépticos correlacionados con sus ciclos menstruales (Aird, R.B. y Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145: 715-719 (1951)).

Un síndrome también relacionado con niveles bajos de progesterona es la depresión posnatal (PND). Inmediatamente después del nacimiento, los niveles de progesterona disminuyen drásticamente, lo que lleva a la aparición de PND. Los síntomas de PND varían desde depresión leve hasta psicosis que requieren hospitalización. La PND también se asocia con ansiedad severa e irritabilidad. La depresión asociada con PND no es susceptible de tratamiento con antidepresivos clásicos, y las mujeres que experimentan PND muestran una mayor incidencia de PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

En conjunto, estas observaciones implican un papel crucial para la progesterona y la desoxicorticosterona y, más específicamente, sus metabolitos en la regulación homeostática de la excitabilidad cerebral, que se manifiesta como un aumento en la actividad de ataques o síntomas asociados con la epilepsia catamenial, PMS y PND. La correlación entre niveles reducidos de progesterona y los síntomas asociados con p Ms , PND y epilepsia catamenial (Backstrom, T. et al., J Psychosom.Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) ha impulsado el uso de progesterona en su tratamiento (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy", en Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, Nueva York (1984), p. 279-282, y Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Sin embargo, la progesterona no es consistentemente efectiva en el tratamiento de los síndromes mencionados anteriormente. Por ejemplo, no existe una relación dosis-respuesta para la progesterona en el tratamiento del síndrome premenstrual (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154: 573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290: 16-17 (1986)).

Se necesitan esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que actúen como agentes moduladores de la excitabilidad cerebral, así como agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en la presente memoria están dirigidos hacia este fin.

El documento WO-A-2014/169832 desvela compuestos esteroides 5.beta.-19-nor neuroactivos que tienen un heterociclo de nitrógeno sustituido en la posición 21.

Sumario de la invención

En la presente memoria se proporcionan esteroides neuroactivos sustituidos en C17 diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En determinadas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para la inducción de la anestesia y/o sedación en un sujeto. En algunas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC (p. ej., un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognición, trastorno del movimiento (p. ej., temblor, por ejemplo temblor esencial), un trastorno de la personalidad, trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus) en un individuo que lo necesite (p. ej., un individuo con síndrome de Rett, síndrome de X frágil o síndrome de Angelman).

En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (Il-a):

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en el que:

cada X, Y Z es independientemente CH o N; G es -C(R^3a)(R^3b)(OR¹); R¹ es alquilo C¹-C⁶;

R² es CH³ ; cada uno de R^3a y R^3b es independientemente H;R^a es halógeno; y n es 2.

También se proporcionan realizaciones de un compuesto de Fórmula (Il-a) en el que X es N; en el que Y y Z son CH; en el que X es N, e Y y Z son CH; o en el que Y es N. También se proporcionan realizaciones de un compuesto de Fórmula (Il-a) en el que R¹ es -CH³, o -CH²CH³. También se proporcionan realizaciones de un compuesto de Fórmula (Il-a) en el que R^a se selecciona independientemente de F y Cl.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma, en la que: cada X, Y y Z es independientemente CH o N; G es -C(R3a)(R3b)(OR1); R1 es alquilo C1-C6, C1-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6), o alcoxi C1-C6; cada uno de R3a y R3b es independientemente H, D, o alquilo C1-C6; Ra es ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, haloalcoxi C1-C6), S(O)mRb, NRcRd, C(O)Re, o C(O)ORf; o dos grupos Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros; Rb es alquilo C1-C6, NRcRd, u ORf; cada uno de Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C6, C(O)Re, o C(O)ORf;Re es alquilo C1-C6 o NRgRh; Rf es H o alquilo C1-C6; cada uno de Rg y Rh es independientemente H o alquilo C1-C6; m es 0, 1, o 2; n es 0, 1,2, 3, o 4; y en los que el compuesto se selecciona de:

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o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), y su uso en procedimientos de tratamiento, por ejemplo, para inducir la sedación y/o la anestesia, o para tratar un trastorno relacionado con el SNC.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), y un excipiente aceptable para uso farmacéutico. En ciertas realizaciones, el compuesto tal como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, el compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), se proporciona en una cantidad eficaz para uso terapéutico. En ciertas realizaciones, el compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), se proporciona en una cantidad eficaz para uso profiláctico.

Los compuestos de la presente invención como se describe en la presente memoria, actúan, en ciertas realizaciones, como moduladores de GABA, por ejemplo, afectando el receptor de GABA^a de manera positiva o negativa. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (SNC), como mediado por su capacidad para modular el receptor GABA^a, se espera que tales compuestos tengan actividad del SNC.

Así, en otro aspecto, se proporciona un compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a) para su uso en procedimientos de tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un individuo que lo necesita. En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC se selecciona del grupo que consiste en un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, enfermedad vascular, trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, y tinnitus. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra de manera crónica. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra de forma continua, p. ej., por infusión intravenosa continua.

Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la Descripción detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones a continuación.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, así como unidades estructurales funcionales específicos y reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de las mezclas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar por síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros.

Tal como se utiliza en la presente memoria, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y es, por tanto, en exceso enantiomérico de la forma "R". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende más del 75% en peso, más del 80% en peso, más del 85% en peso, más del 90% en peso, más del 91% en peso, más del 92% en peso, más del 93% en peso, más del 94% en peso, más del 95% en peso, más del 96% en peso, más del 97% en peso, más del 98% en peso, más del 98.5% en peso, más del 99% en peso, más del 99,2% en peso, más del 99,5% en peso, más del 99,6% en peso, más del 99,7% en peso, más del 99,8% en peso o más del 99,9% en peso, del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.

En las composiciones proporcionadas en la presente memoria, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de compuesto R enantioméricamente puro. En determinadas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto R y como máximo aproximadamente un 5 % en peso de compuesto S, por peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de compuesto S enantioméricamente puro. En determinadas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente un 5 % en peso de compuesto R, por peso total del compuesto. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo se puede formular con poco o ningún excipiente o vehículo.

El compuesto descrito en la presente memoria también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 16O y 18O; y similares.

Los artículos "un" y "una" pueden usarse en la presente memoria para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo.

Por ejemplo, "alquilo C^1-6" pretende abarcar, alquilo C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵, C^e, C^{1 -6} , C^{1 -5} , C^{1 -4} , C^{1 -3} , C^{1 -2} , C^2-6, C^{2 -5} , C^2-4, C^2-3 , C^3-6, C^3-5, C^3-4, C^4-6, C^4-5 y C^5-6.

Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.

"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C^1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono ("alquilo C^{1 -7}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquilo C^{1 -5}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^1-6", también denominado en la presente memoria como "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquilo

C^{1 -5}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquilo C^1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 2 átomos de carbono ("alquilo C^1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C¹ "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^2-6").

Los ejemplos de grupos alquilo C¹ -⁶ incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), terbutilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), isobutilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pentanilo (C⁵ ), amilo (C⁵ ), neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo

(C⁵ ), amilo terciario (C⁵) y n-hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C⁷), n-octilo (C^e) y similares. A menos que se especifique otra cosa, cada instancia de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C^{1 -10} no sustituido (por ejemplo, -CH³ ). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C^{1 -10} sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH³), Et (-CH²CH³ ), iPr (-CH(CH³)²), nPr (-CH²CH²CH³ ), n-Bu (-CH²CH²CH²CH³ ), o i-Bu (-CH²CH(CH³)²).

"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces dobles carbono-carbono y ningún enlace triple ("alquenilo C^2-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-3").

En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C²"). Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en el 2-butenilo) o terminales (tal como en el 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C^2-4 incluyen el etenilo (C² ), el 1-propenilo (C³ ), el 2-propenilo (C³ ), el 1 -butenilo (C⁴), el 2-butenilo

(C⁴), el butadienilo (C⁴), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6 se incluyen los grupos alquenilo C^2-4 antes mencionados, así como el pentenilo (C⁵), el pentadienilo (C⁵), el hexenilo (C⁶) y otros similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C⁷), el octenilo (C^e), el octatrienilo (C^e) y similares. A menos que se especifique otra cosa, cada instancia de un grupo alquenilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido

(un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a

5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10 sustituido.

"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles ("alquinilo C^2-20").

En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a

5 átomos de carbono ("alquinilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C²"). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en el 2-butilo) o terminales (tales como en el 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C^2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C²), 1 -propinilo (C³), 2-propinilo (C³), 1 -butilo (C⁴), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6 se incluyen los grupos alquinilo C^2-4 antes mencionados, así como el pentilo (C⁵), el hexinilo (C⁶) y otros similares. Otros ejemplos de alquilos son el heptinilo (C⁷), el octinilo (C^e) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquinilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "alquinilo sin sustituir") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C^2-10 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C^2-10 sustituido.

"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n 2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica), que tiene de 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático carbono en el anillo ("arilo C^6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono de anillo ("arilo C⁶"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C¹⁰"; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C¹⁴"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa para designar el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "arilo sin sustituir") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C^6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C^6-14 sustituido.

En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de halo, alquilo C¹ -C⁸, haloalquilo C¹ -C⁸, ciano, hidroxi, alcoxi C¹-C⁸ y amino.

Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes

en el que uno de R⁵⁶ y R⁵⁷ puede ser hidrógeno y al menos uno de R⁵⁶ y R⁵⁷ se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C8, haloalquilo C¹-C⁸, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alcanoilo, alcoxi C¹-C⁸, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO² R⁵⁹, COOalquilo, COOarilo, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO² NR⁵⁸R⁵⁹, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R⁵⁶ y R⁵⁷ pueden estar Unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R⁶⁰ y R⁶¹ son independientemente hidrógeno, alquilo C¹ -C⁸, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido.

Otros grupos arilo representativos que tienen un grupo heterociclilo fusionado incluyen los siguientes:

en los que cada W se selecciona de C(R⁶⁶)² , NR⁶⁶, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR⁶⁶, O y S; y R⁶⁶ es independientemente hidrógeno, alquilo C¹ -C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ y heteroarilo de 5-10 miembros.

"Halo" o "halógeno", independientemente o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se afirme lo contrario, un átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). El término "haluro" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En determinadas realizaciones, el grupo halo es bien flúor o cloro.

"Haloalquilo" y "haloalcoxi" pueden incluir estructuras de alquilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

"Hidroxi" o "hidroxilo", independientemente o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un grupo -OH.

Hidroxialquilo" o "hidroxialquilo" puede incluir estructuras alquílicas que están sustituidas con uno o más grupos hidroxilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en estos casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo heteroarilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "heteroarilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.

Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el pirrolilo, el furanilo y el tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piridazinilo, el pirimidinilo y el pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinilo y el tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, el indolilo, el isoindolilo, el indazolilo, el bencotriazolilo, el benzotiofenilo, el isobenzotiofenilo, el benzofuranilo, el benzoisofuranilo, el bencimidazolilo, el benzoxazolilo, el benzisoxazolilo, el benzoxadiazolilo, el benztiazolilo, el benzisotiazolilo, el benztiadiazolilo, el indolizinilo y el purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen las siguientes fórmulas:

en los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR⁶⁵, O y S; y R⁶⁵ es independientemente hidrógeno, alquilo C¹ -C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ y heteroarilo de 5-10 miembros.

"Carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C⁵- ¹⁰ "). Los grupos carbociclilo C^3-6 de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C³ ), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵ ), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C⁶), ciclohexenilo (C⁶), ciclohexadienilo (C⁶) y similares. Los grupos carbocílicos C^3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílicos C^3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C⁷ ), el cicloheptenilo (C⁷ ), el cicloheptadienilo (C⁷ ), el cicloheptatrienilo (C⁷), el ciclooctilo (C⁸), el ciclooctenilo (C⁸), el biciclo[2,2,1]heptanilo (C⁷ ), el biciclo[2,2,2]octanilo (C⁸), y similares. Los grupos carbociclilo C^3-10 de ejemplo incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C^3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C⁹), ciclononenilo (C⁹), ciclodecilo (C¹⁰ ), ciclodecenilo (C¹⁰ ), octahidro-1H-indenilo (C⁹), decahidronaftalenilo (C¹⁰), espiro[4.5]decanilo (C¹⁰), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. El término "carbocíclico" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C^3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C^3-10 sustituido.

En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("C^3-10 cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C³-⁶ "). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C^5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C^5-6"). Ejemplos de grupos cicloalquilo C^5-6 incluyen ciclopentilo (C⁵ ) y ciclohexilo (C⁵). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C^3-6 incluyen los grupos cicloalquilos C^5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C³) y el ciclobutilo (C⁴). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C^3-8 incluyen los grupos cicloalquilos C^3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C⁷) y el ciclooctilo (C⁸). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10 sustituido.

"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterocíclicos de 3 miembros de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el tetrahidrofuranilo, el dihidrofuranilo, el tetrahidrotiofenilo, el dihidrotiofenilo, el pirrolidinilo, el dihidropirrolilo y la pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el dioxolanilo, el oxasulfuranilo, el disulfuranilo y la oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolinilo, el oxadiazolinilo y el tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piperazinilo, el morfolinilo, el ditianilo, el dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azocanilo, el oxecanilo y el tiocanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, el indolinilo, el isoindolinilo, el dihidrobenzofuranoilo, el dihidrobenzotienilo, el benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

Se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo en los siguientes ejemplos ilustrativos:

en los que cada W se selecciona de CR⁶⁷, C(R⁶⁷)² , NR⁶⁷, O y S; y cada Y se selecciona de NR⁶⁷, O y S; y R⁶⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C-ⁱ-C^a, cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ y heteroarilo de 5-10 miembros. Estos anillos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (p. ej., amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)²-alquilo y -S(O)²-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea.

"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R²⁰, en el que R²⁰ es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, como se define en la presente memoria. "Alcanoílo" es un grupo acilo en el que R²⁰ es un grupo diferente a hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitación, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH³ ), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH² Ph), -C(O)-alquilo C-ⁱ-C^a , -C(O)-(CH²)^t(arilo C⁶-C¹⁰ ), -C(O)-(CH² )^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)-(CH² )^t(cicloalquilo C³-C¹⁰ ) y -C(O)-(CH² )^t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R²¹ es alquilo C¹ -C⁸, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C^e-C ^ío , arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹ -C⁴ sin sustituir, halo, alcoxi C¹ -C⁴ sin sustituir, haloalquilo C¹-C⁴ sin sustituir, hidroxialquilo C¹ -C⁴ sin sustituir o haloalcoxi C¹ -C⁴ sin sustituir o hidroxi.

"Acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O) R23, en el que cada instancia de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria, o R22 es un grupo protector de amino. Los ejemplos de grupos "acilamino" incluyen, pero sin limitación, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Los grupos "acilamino" ejemplares particulares son -NR²⁴C(O)-alquilo C¹-C⁸, -NR²⁴C(O)-(CH²)^t(arilo C⁶-C¹⁰ ), -NR²⁴C(O)-(CH² )^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR²⁴C(O)-(CH² )^t(cicloalquilo C³-C¹⁰) y -NR²⁴C(O)-(CH² )^t(heterociclilo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4, y cada R²⁴ representa independientemente hidrógeno o alquilo C¹ -C⁸. En determinadas realizaciones, R²⁵ es H, alquilo C¹ -C⁸, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ , arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴ no sustituido, halo, alcoxi C¹ -C⁴ no sustituido, haloalquilo C¹ -C⁴ no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴ no sustituido o haloalcoxi C¹ -C⁴ no sustituido o hidroxi; y R²⁶ es H, alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ , arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹ -C⁴ no sustituido, halo, alcoxi C¹ -C⁴ no sustituido, haloalquilo C¹ -C⁴ no sustituido, hidroxialquilo C¹ -C⁴ no sustituido o haloalcoxi C¹ -C⁴ no sustituido o hidroxi; siempre que al menos uno de R²⁵ y R²⁶ sea diferente de H.

"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(O) R²⁷, en el que R²⁷ es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R²⁸ es alquilo C¹ -C⁸, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ , arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴ no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴ no sustituido, haloalquilo C¹ -C⁴ no sustituido, hidroxialquilo C¹ -C⁴ no sustituido o haloalcoxi C¹ -C⁴ no sustituido o hidroxi.

"Alcoxi" se refiere al grupo -OR²⁹ en el que R²⁹ es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

En determinadas realizaciones, R²⁹ es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C⁶-C¹⁰ , ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxi, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)²- y aril-S(O)²-. Los ejemplos de grupos 'alcoxi sustituidos' incluyen, pero sin limitación, -O-(CH² )^t(arilo C⁶-C¹⁰), -O-(CH² )^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH²)^t(cicloalquilo C³-C¹⁰) y -O-(CH²)^t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido por sí mismo con alquilo C¹ -C⁴ sin sustituir, halo, alcoxi C¹ -C⁴ sin sustituir, haloalquilo C¹ -C⁴ sin sustituir, hidroxialquilo C¹ -C⁴ sin sustituir o haloalcoxi C¹-C⁴ sin sustituir o hidroxi. Los grupos 'alcoxi sustituidos' de ejemplo, particulares son -OCF³ , -OCH²CF³, -OCH² Ph, -OCH²-ciclopropilo, -OCH²CH²OH y -OCH²CH² NMe².

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R³⁸)² en el que R³⁸ es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o un grupo protector de amino, en el que al menos uno de R³⁸ no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R³⁸ se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C³-C⁸, alquinilo C³-C⁸, arilo C⁶-C¹⁰ , heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 o cicloalquilo C³-C¹⁰ ; o alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi o -(CH²)^t(arilo C^e-C™), -(CH² )^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH² )^t(cicloalquilo C³-C¹⁰ ) o -(CH² )^t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C¹ -C⁴ sin sustituir, halo, alcoxi C¹ -C⁴ sin sustituir, haloalquilo C¹ -C⁴ sin sustituir, hidroxialquilo C¹ -C⁴ sin sustituir o haloalcoxi C¹ -C⁴ sin sustituir o hidroxi; o ambos grupos R³⁸ se unen para formar un grupo alquileno.

Los grupos "amino sustituidos" de ejemplo incluyen, pero sin limitación, -NR³⁹-alquilo C¹ -C⁸, -NR³⁹-(CH² )^t(arilo C⁶-C¹⁰ ), -NR³⁹-(CH² )^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR³⁹-(CH² )^t(cicloalquilo C³-C¹⁰) y -NR³⁹-(CH² )^t(heterociclilo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R³⁹ representa independientemente hidrógeno o alquilo C¹ -C⁸; y cualquier grupo alquilo presente, puede estar sustituido en sí mismo con halo, amino sustituido o no sustituido o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido en sí mismo con alquilo C¹ -C⁴ no sustituido, halo, alcoxi C¹ -C⁴ no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴ no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴ no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴ no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión 'amino sustituido' incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos aminos monosustituidos como los disustituidos.

"Azido" se refiere al radical -N³.

"Carbamoílo" o "amido" se refiere al radical -C(O)NH².

"Carbamoilo sustituido" o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R⁶²)² en el que cada R⁶² es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, en el que al menos uno de R⁶² no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, R⁶² se selecciona de H, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ y heteroarilo de 5-10 miembros; o alquilo C¹ -C⁸ sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C³-C¹⁰ , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰ , o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴ no sustituido, halo, alcoxi C¹ -C⁴ no sustituido, haloalquilo C¹ -C⁴ no sustituido, hidroxialquilo C¹ -C⁴ no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴ no sustituido o hidroxi; siempre que al menos un R⁶² sea diferente de H.

"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Etenilo" se refiere a -(C = C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido. "Etinilo" se refiere a -(CeC)-.

Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, la morfolina, la piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), la pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), la azetidina, la pirrolidona, la imidazolina, la imidazolidinona, la 2-pirazolina, la pirazolidina, la piperazina y las N-alquil piperazinas tal como la N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se define en la presente memoria, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "sin sustituir", alquenilo "sustituido" o "sin sustituir", alquinilo "sustituido" o "sin sustituir", carbociclilo "sustituido" o "sin sustituir", heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir", arilo "sustituido" o "sin sustituir" arilo o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir"). En general, el término "sustituido", ya esté precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre una transformación espontánea tal como por reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.

Los sustituyentes del átomo de carbono de ejemplo incluyen, pero sin limitación, halógeno, -CN, -NO² , -N³, -SO2H, -SO³ H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)² , -N(R^bb)² , -N(R^bV X ^- , -N(OR^cc)R^bb, - SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^{a a}, -CO² H, -CHO, -C(OR^{c c})² , -CO²R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO²R^{a a}, - C(=O)N(R^bb)² , -OC(=O)N(R^bb)², -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO²R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)², - C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^{a a}, -C(=NR^bb)N(R^bb)² , -OC(=NR^bb)N(R^bb)², -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)², -C(=O)NR^bbSO²R^{a a}, -NR^bbSO²R^aa, -SO²N(R^bb)² , - SO²R^aa, -SO²OR^aa, -OSO²R^{a a}, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)³, -OSi(R^aa)³ -C(=S)N(R^bb)² , - C(=O)SR^{a a}, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^{a a}, -SC(=O)OR^{a a}, - SC(=O)R^{a a}, -P(=O)²R^aa, -OP(=O)²R^aa, -P(=O)(R^{a a})² , -OP(=O)(R^aa)² , -OP(=O)(OR^cc)² , - P(=O)²N(R^bb)2, -OP(=O)²N(R^bb)2, -P(=O)(NR^bb)2, -OP(=O)(NR^bb)2, -NR^bbP(=O)(OR^cc)² , -NRbbP(=O)(NR^bb)2, -P(R^{c c})2, -P(R^{c c})3, -OP(R^{c c})² , -OP(R^{c c})³ , -B(R^aa)² , -B(OR^{c c})² , -BR^aa(OR^cc), alquilo C^1.10 , perhaloalquilo C^{1 -10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

cada instancia de Raa se selecciona, de forma independiente, de alquilo C¹-¹⁰, perhaloalquilo C¹-¹⁰, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C²-¹⁰, carbociclilo C³-¹⁰, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C⁶-¹⁴v y heteroarilo de 5 a 14 miembros o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;

cada instancia de Rbb se selecciona, independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -CN, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRaa)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)² , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)² , -P(=O)²N(Rcc)², -P(=O)(NRcc)² , alquilo C¹-¹⁰, perhaloalquilo C¹-¹⁰, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C²-¹⁰, carbociclilo C³-¹⁰, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;

cada instancia de Rcc se selecciona, independientemente de hidrógeno, alquilo C¹-¹⁰, perhaloalquilo C¹-¹⁰, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C²-¹⁰, carbociclilo C³-¹⁰, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;

cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente de halógeno, -CN, -NO² , -N³ , -SO²H, -SO³H, -OH, -ORee, -ON(Rff)² , -N(Rff)² , -N(Rff)³+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO²H, -CO²Ree, -OC(=O)Ree, -OCO²Ree, -C(=O)N(Rff)² , -OC(=O)N(Rff)² , -NRffC(=O)Ree, -NRffCO²Ree, -NRffC(=O)N(Rff)², -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)², -OC(=NRff)N(Rff)² , -NRffC(=NRff)N(Rff)², -NRffSO²Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)²Ree, -P(=O)(Ree)², -OP(=O)(Ree)² , -OP(=O)(ORee)² , alquilo C¹.⁶, perhaloalquilo C¹-⁶ , alquenilo C²-⁶ , alquinilo C²-⁶ , carbociclilo C³-¹⁰, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰, heteroarilo de 5­ 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S;

cada instancia de Ree se selecciona, independientemente de alquilo C¹-⁶ , perhaloalquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶ , alquinilo C²-⁶ , carbociclilo C³-¹⁰, arilo C⁶-¹⁰, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;

cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C¹-⁶ , perhaloalquilo C¹-⁶ , alquenilo C²-⁶ , alquinilo C²-⁶ , carbociclilo C³-¹⁰, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C^6-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg y

cada instancia de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO², -N³ , -SO²H, -SO³H, -OH,-Oalquilo C¹-⁶ , -ON(alquilo C r ⁶)², -N(alquilo C¹-⁶)², -N(alquilo C ^ X - , -NH(alquilo C¹-⁶)²+X‘, -NH²(alquilo C¹-⁶)+X‘, -NH³+X -N(Oalquilo C¹-⁶)(alquilo C¹-⁶), -N(OH)(alquilo C1-6),-NH(OH), -SH, -Salquilo C¹-⁶ , -SS(alquilo C¹-⁶), -C(=O)(alquilo C¹-⁶), -CO²H, -CO²(alquilo C¹-⁶), -OC(=O)(alquilo C¹-⁶), -OCO²(alquilo C¹-⁶), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C¹-⁶)²,-OC(=O)NH(alquilo C¹-⁶), -NHC(=O)(alquilo C¹-⁶), -N(alquilo C¹-⁶)C(=O)(alquilo C¹-⁶),-NHCO²(alquilo C¹-⁶), -NHC(=O)N(alquilo C¹-⁶)² , -NHC(=O)NH(alquilo C¹-⁶),-NHC(=O)NH² , -C(=NH)O(alquilo C¹-⁶),-OC(=NH)(alquilo C¹-⁶), -OC(=NH)Oalquilo C¹-⁶,-C(=NH)N(alquilo C¹-⁶)², -C(=NH)NH(alquilo C¹-⁶), -C(=NH)NH² , -OC(=NH)N(alquilo C¹-⁶)², -OC(NH)NH(alquilo C¹-⁶), -OC(NH)NH², -NHC(NH)N(alquilo C¹-⁶)²,-NHC(=NH)NH² , -NHSO²(alquilo C¹-⁶), -SO²N(alquilo C¹-⁶)² , -SO²NH(alquilo C¹-⁶),-SO²NH² , -SO²alquilo C¹-⁶ , -SO²Oalquilo C¹.⁶, -OSO²alquilo C¹.⁶ , -SOalquilo C¹-⁶ , -Si(alquilo C¹-⁶)³ , -OSi(alquilo C¹-⁶⁾³ -C(=S)N(alquilo C¹-⁶)² , C(=S)NH(alquilo C¹-⁶), C(=S)NH²,-C(=O)S(alquilo C¹-⁶), -C(=S)Salquilo C¹-⁶ , -SC(=S)Salquilo C¹-⁶ , -P(=O)²(alquilo C¹-⁶),-P(=O)(alquilo C¹-⁶)², -OP(=O)(alquilo C¹-⁶)², -OP(=O)(Oalquilo C¹-⁶)², alquilo C¹-⁶ , perhaloalquilo C¹.⁶ , alquenilo C²-⁶ , alquinilo C²-⁶ , carbociclilo C³-¹⁰, arilo C⁶-¹⁰, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales se pueden unir para formar =O o =S; en el que X- es un contraión.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones de ejemplo incluyen iones haluro (p. ej., F-, Cf, Br, I-), NO³', ClO⁴‘, OH', H²PO⁴', HSO⁴', iones sulfonato (p. ej., metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, ptoluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etan-¹ -sulfónico-² -sulfonato, y similares) e iones carboxilato (p. ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, hidrógeno, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)² , -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)² , -CO² R^{a a}, -SO² R^aa, -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)² , -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)² R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})² , -P(=O)² N(R^cc)² , -P(=O)(NR^cc)² , alquilo C^1.10 , perhaloalquilo C^1.10 , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^3.10 , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^cc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y en los que R^{a a}, R^bb, R^cc y R^dd son como se han definido anteriormente.

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de amino (también referido en la presente memoria como grupo protector de nitrógeno). Los grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitación, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)² , -C(=O)R^aa, -C(=O)OR^aa, - C(=O)N(R^cc)² , -S(=O)² R^{a a}, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)², -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, alquilo C^{1 -10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y grupos heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y en los que R^{a a}, R^bb, R^cc y R^dd son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de amino son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3rd editin, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos protectores de amino de ejemplo incluyen, pero sin limitación, grupos amida (p. ej., -C(=O)Raa), que incluyen, pero sin limitación, formamida y acetamida; grupos carbamato (p. ej., -C(=O)OR^{a a}), que incluyen, pero sin limitación, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de f-butilo (BOC) y carbamato de bencilo (Cbz); grupos sulfonamida (p. ej., -S(=O)² R^aa), que incluyen, pero sin limitación, p-toluenosulfonamida (Ts), metanosulfonamida (Ms) y W-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también referido como grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -R^{a a}, -N(R^bb)² , -C(=O)SR^{a a}, -C(=O)R^{a a}, -CO²R^{a a}, -C(=O)N(R^bb)2, -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)OR^{a a}, -C(=NR^bb)N(R^bb)² , -S(=O)R^aa, -SO²R^{a a}, -Si(R^aa)^s, -P(R^cc)², -P(R^cc)^a, -P(=O)²R^aa, -P(=O)(R^aa)² , -P(=O)(OR^cc)², -P(=O)² N(R^bb)² y -P(=O)(NR^bb)² , en los que R^{a a}, R^bb y R^cc son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos protectores de oxígeno de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metilo, metoxilmetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), bencilo (Bn), triisopropilsililo (TIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), metanosulfonato (mesilato) y tosilato (Ts).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también referido como grupo protector de tiol). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -R^aa, -N(R^bb)² , -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO²R^{a a}, -C(=O)N(R^bb)² , -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^{a a}, -C(=NR^bb)N(R^bb)² , -S(=O)R^aa, -SO²R^{a a}, -Si(R^aa)^{3 ,} -P(R^cc)², -P(R^cc)³, -P(=O)²R^aa, -P(=O)(R^aa)² , -P(=O)(OR^cc)², -P(=O)² N(R^bb)² y -P(=O)(NR^bb)² , en los que R^{a a}, R^bb y R^cc son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, ³ a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Estos y otros sustituyentes de ejemplo se describen con más detalle en la Descripción detallada, Ejemplos, y Reivindicaciones.

Otras definiciones

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "modulación" se refiere a la inhibición o potenciación de la función del receptor de GABA. Un "modulador" (p. ej., un compuesto modulador) puede ser, por ejemplo, un agonista, agonista parcial, antagonista o antagonista parcial del receptor de GABA.

"Aceptable para uso farmacéutico" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países que no sean los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en seres humanos.

"Sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es aceptable para uso farmacéutico y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. En particular, dichas sales no son tóxicas y pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es reemplazado por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes están ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares. Véase, p. ej., Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.

"Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente o agua (también referido como "hidrato"), normalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, p. ej., en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando están presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y ubicación de dichos átomos puede determinarse dentro del conocimiento de la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, por ejemplo, en el que los compuestos resultantes se puedan usar para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. Además, se pueden preparar compuestos que estén sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O, y 13N, y serían útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Se pretende que todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria, radiactivas o no, estén englobadas dentro del alcance de la invención.

"Estereoisómeros": "Estereoisómeros": también debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de los enlaces de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación S de Rand de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

"Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones n y un átomo (normalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro del fenilnitrometano, que igualmente se forman mediante el tratamiento con ácido o base. Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.

Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un individuo pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un individuo adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero tal como los primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el individuo es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en la presente memoria.

Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en la presente memoria.

Como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique otra cosa, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un individuo padece la enfermedad, trastorno o afección específica, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico") y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un individuo comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección específica ("tratamiento profiláctico").

En general, la "cantidad efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, p. ej., para tratar un trastorno relacionado con el SNC, es suficiente para inducir anestesia o sedación. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración, y la edad, peso, salud y estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.

Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad eficaz para uso terapéutico" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto significa a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad eficaz para uso terapéutico" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad eficaz para uso profiláctico" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad eficaz para uso profiláctico de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención

Como se describe en general en la presente memoria, la presente invención proporciona esteroides neuroactivos sustituidos en C17 diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En determinadas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para la inducción de la anestesia y/o sedación en un sujeto. En determinadas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC.

Compuestos

Se describe en la presente memoria un compuesto de Fórmula (I), cuyos compuestos preferentes se especifican en la reivindicación 5, por lo que, sin embargo, la fórmula más amplia (I) no forma parte de la presente invención:

o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma, en la que: cada X, Y Z es independientemente CH o N; G es-C(R3a)(R3b)(OR1); R1 es alquilo C1-C6, C1-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;R2 es alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6), o alcoxi C1-C6; cada uno de R3a y R3b es independientemente H, D, o alquilo C1-C6;Ra es ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, haloalcoxi C1-C6), S(O)mRb, NRcRd, C(O)Re, o C(O)ORf; o dos grupos Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros; Rb es alquilo C1-C6, NRcRd, u ORf; cada uno de Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C6, C(O)Re, o C(O)ORf;Re es alquilo C1-C6 o NRgRh; Rf es H o alquilo C1-C6; cada uno de R^g y R^h es independientemente H o alquilo C1-C6; m es 0, 1, o 2; y n es 0, 1, 2, 3, o 4.

El compuesto no se selecciona de un compuesto de la Tabla 1.

Las siguientes definiciones para los compuestos de Fórmula (I) se proporcionan para la comprensión general de la presente invención, con los compuestos reivindicados de la Fórmula (I) mostrados a continuación. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, X es N. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, X es N, e Y y Z son CH.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 0 o 1.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, Y es N. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, Y es N, y X y Z son CH.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, Z es N. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, X y Z son N, e Y es CH. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, X, Y y Z son N.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 o 1. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2 o 2. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 3. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 3. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 o 1. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 3.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 o 1. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 3.

En algunos compuestos de la Fórmula desvelada (I), cada uno de R3a y R3b es independientemente H o D. En algunos compuestos de la Fórmula desvelada (I), cada uno de R3a y R3b es independientemente H. En algunos compuestos de la Fórmula desvelada (I), cada uno de R3a y R3b es independientemente D. En algunos compuestos de la Fórmula desvelada (I), uno de R3a y R3b es H, D, o alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH3), y el otro de R3a y R3b es H. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, uno de R3a y R3b es D o alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH3), y el otro de R3a y R3b es H.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 o 2.

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, CF3) o hidroxialquilo C1-C6 (por ejemplo, CH2OH)), alcoxi C1-C6(por ejemplo, haloalquilo C¹ -C⁶ ), S(O)^mR^b, NR^cR^d, C(O)R^e, o C(O)OR^f. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es ciano, halógeno (por ejemplo, F o Cl) o nitro. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada,R^a es alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH3, haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, CF3) o hidroxialquilo C1-C6 (por ejemplo, CH2OH)), o alcoxi C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6).

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es S(O)mR^b, NR^cR^d, C(O)R^e, o C(O)OR^f. En algunas realizaciones, R^a es S(O)^mR^b, en el que m es 0 o 1 y Rb es alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH3). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es NR^cR^d, en el que R^c y R^d son cada uno independientemente H o C(O)R^e (por ejemplo, C(O)c H^s ). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es C(O)R^e, en el que R^e es NR^gR^h (por ejemplo, NH² ). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, R^a es C(O)OR^f, en el que R^f es H o alquilo C1-C6 (por ejemplo, CH³ ).

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 o 2, y R^a es ciano, halógeno, nitro, o alcoxi C1-C6. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2, y R^a es halógeno (por ejemplo, F, Cl). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 y R1 es alquilo C¹ -C⁶. En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 1 y R^a es alquilo C¹ -C⁶ sustituido (p. ej., -CH²OH).

En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2, y dos grupos R^a, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros (por ejemplo, un anillo de fenilo o piridilo). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2, y dos gruposR^a , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido de 6 miembros (por ejemplo, un anillo de fenilo o piridilo). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, n es 2, y dos grupos R^a , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo sustituido de 6 miembros (por ejemplo, un anillo de fenilo o piridilo). En algunos compuestos de la Fórmula (I) desvelada, el anillo de arilo o heteroarilo sustituido de 6 miembros (por ejemplo, un anillo de fenilo o piridilo) está sustituido con ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, CF3) o hidroxialquilo C1-C6 (p. ej., CH2OH)), alcoxi C1-C6 (por ejemplo, haloalquilo C1-C6), S(O)mR^b, NR^cR^d, C(O)R^e , o C(O)OR^f.

Los compuestos de Fórmula (I) reivindicados en la presente memoria son

El compuesto de fórmula (I), cuyos compuestos específicos preferentes se especifican en la reivindicación 5, por lo que la fórmula más amplia (I) no forma parte de la invención actualmente reivindicada, no es un compuesto seleccionado del grupo representado en la Tabla I.





En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):

o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en el que:

cada X, Y y Z es independientemente CH o N; G es -C(R3a)(R3b)(OR1); R1 es alquilo C¹-C⁶; R² es CH³ ; cada uno de R3a y R3b es independientemente H;Ra es halógeno; y n es 2.

En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, X es N, e Y y Z son CH.

En algunas realizaciones, Y y Z son CH.

En algunas realizaciones, Y es N.

En algunas realizaciones, R¹ es -CH³ o -CH²CH³. En algunas realizaciones, R¹ es -CH³. En algunas realizaciones, R¹ es -CH²CH³.

En algunas realizaciones, R^a es F o Cl.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de:

En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de:





Composiciones Farmacéuticas

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención (también referido como el "ingrediente activo") y un excipiente aceptable para uso farmacéutico. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente efectiva del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar por una variedad de rutas que incluyen, pero sin limitación, administración oral (enteral), administración parenteral (por inyección), administración rectal, administración transdérmica, administración intradérmica, administración intratecal, administración subcutánea (SC), administración intravenosa (IV), administración intramuscular (IM) y administración intranasal.

Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrado la determinará típicamente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Cuando se usan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán a un individuo en riesgo de desarrollar la afección, típicamente siguiendo el consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los individuos en riesgo de desarrollar una afección en particular normalmente incluyen los que tienen antecedentes familiares de la afección o los que se han identificado mediante un análisis o exploración genética como que son particularmente susceptibles a desarrollar la afección.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también se pueden administrar crónicamente ("administración crónica"). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica del mismo durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, por más de 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede continuar indefinidamente, por ejemplo, durante el resto de la vida del individuo. En ciertas realizaciones, la administración crónica está destinada a proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, por ejemplo, dentro de la ventana terapéutica durante el período de tiempo prolongado.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar adicionalmente mediante el uso de una variedad de procedimientos de dosificación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar como un bolo, por ejemplo, para elevar la concentración del compuesto en la sangre a un nivel efectivo. La colocación de la dosis en bolo depende de los niveles sistémicos del ingrediente activo que se desean en todo el cuerpo, p. ej., una dosis de bolo intramuscular o subcutánea permite una liberación lenta del ingrediente activo, mientras que un bolo administrado directamente a las venas (p. ej., a través de un goteo IV) permite una administración mucho más rápida que eleva rápidamente la concentración del ingrediente activo en la sangre hasta un nivel efectivo. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar como una infusión continua, por ejemplo, por goteo IV, para proporcionar el mantenimiento de una concentración en estado estable del ingrediente activo en el cuerpo del individuo. Además, en aún todavía otras formas de realización, la composición farmacéutica se puede administrar primero como una dosis en bolo, seguida de una infusión continua.

Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto usualmente es un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 % en peso o preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o excipientes y ayudas de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Con la dosificación oral, uno a cinco y especialmente dos a cuatro y típicamente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Mediante el uso de estas pautas de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en la presente memoria, con dosis preferentes que proporcionan cada una desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg.

Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se alcanzan mediante el uso de dosis de inyección, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 % en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 % en peso.

Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 20 mg/kg/hora, todo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. Además, puede administrarse una inyección en bolo precargada de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más, para conseguir niveles de equilibrio adecuados. No se espera que la dosis total máxima exceda aproximadamente 5 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o un saborizante de naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina regulada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, a menudo es de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso, siendo el resto el excipiente inyectable y similares.

Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene los ingredientes activos. Cuando se formula como un ungüento, los principios activos se combinarán normalmente con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para potenciar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance provisto en el presente documento.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

El compuesto tal como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), también puede administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.

La presente invención también se refiere a la sal de adición ácida aceptable para uso farmacéutico de un compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a). El ácido que se puede usar para preparar la sal aceptable para uso farmacéutico es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tal como el clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente aceptable para uso farmacéutico, p. ej., una composición adecuada para inyección, tal como para administración intravenosa (IV).

Los excipientes aceptable para uso farmacéuticos incluyen todos y cada uno de los diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, conservantes, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada, p. ej., inyección. Las consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de agentes de composiciones farmacéuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Por ejemplo, las preparaciones inyectables, tal como suspensiones acuosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los excipientes ejemplares que se pueden emplear incluyen, pero no están limitados a, agua, disolución salina estéril o disolución salina tamponada con fosfato, o disolución de Ringer.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son a, p y Y-ciclodextrinas que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas por enlace a-1,4, respectivamente, que comprenden opcionalmente uno o más sustituyentes en los restos de azúcar unidos, que incluyen, pero no están limitados a, metilado sustituido o no sustituido, hidroxialquilado, acilado y sustitución con sulfoalquil éter. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo, el documento U.S.

5.376.645. En determinadas realizaciones, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina (al 10-50 % en agua).

La composición inyectable se puede esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrada la determinará típicamente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación precisa. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas. En dichas composiciones, el compuesto es normalmente un componente menor (de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y coadyuvantes de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar como el único agente activo, o se pueden administrar en combinación con otros agentes activos. En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. La administración en combinación puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria están dirigidas principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, el experto en la técnica entenderá que dichas composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. Se comprende bien la modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales, y el farmacólogo veterinario experto en la técnica puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación habitual. Las consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de composiciones farmacéuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

En un aspecto, se proporciona un kit que comprende una composición sólida que comprende un compuesto como se reivindica en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) como se establece en las reivindicaciones, o de Fórmula (II-a), y un diluyente estéril.

Indicaciones medicinales

Como se describe en general en la presente memoria, la presente invención está dirigida a esteroides neuroactivos sustituidos en C17 diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En determinadas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para la inducción de la anestesia y/o sedación en un sujeto. En algunas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC (p. ej., trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo (p. ej., depresión, por ejemplo, depresión severa o depresión postparto; o trastornos de ansiedad), un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognición, un trastorno del movimiento (p. ej., temblor, por ejemplo temblor esencial), un trastorno de la personalidad, trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o acúfenos) en un individuo que lo necesita (p. ej., un individuo con síndrome de Rett, síndrome de X frágil o síndrome de Angelman).

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una composición para su uso en un procedimiento para inducir sedación y/o anestesia en un individuo. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por administración intravenosa.

Estudios anteriores (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)) demostraron que ciertos esteroides 3a-hidroxilados son órdenes de magnitud más potentes como moduladores del complejo receptor GABA (GRC) que otros habían informado (véase, por ejemplo, Majewska et al., Science 232: 1004­ 1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346- 353 (1987)). Majewska et al. y Harrison et al. enseñaron que los esteroides 3a-hidroxilados-5-reducidos solo son capaces de niveles mucho más bajos de efectividad. Los datos experimentales in vitro e in vivo ahora han demostrado que la alta potencia de estos esteroides les permite ser terapéuticamente útiles en la modulación de la excitabilidad cerebral a través del GRC (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 -423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118 (1): 65-71 (1995)).

También se han preparado diversos esteroides sintéticos como esteroides neuroactivos. Véase, por ejemplo, la Patente U.S. 5.232.917, que desvela compuestos esteroides neuroactivos útiles en el tratamiento de estrés, ansiedad, insomnio, trastornos de ataques y trastornos del estado de ánimo, que son susceptibles a los agentes activos de GRC, tal como la depresión, de una manera terapéuticamente beneficiosa. Adicionalmente, se ha demostrado previamente que estos esteroides interactúan en un sitio único en el GRC que es distinto de otros sitios conocidos de interacción (por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y GABA) en los que los efectos terapéuticamente beneficiosos sobre los trastornos por estrés, ansiedad, sueño, del estado de ánimo y trastornos de ataques han sido previamente provocados (véase, por ejemplo, Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; and Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Estos compuestos son deseables por su duración, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administración).

Los compuestos de la presente invención, como se describen en la presente memoria, se diseñan generalmente para modular la función de GABA y, por lo tanto, para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y la prevención de afecciones relacionadas con el SNC en un individuo. La modulación, como se usa en la presente memoria, se refiere a la inhibición o potenciación de la función del receptor GABA. En consecuencia, los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento encuentran uso como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar afecciones del SNC en mamíferos, incluidos humanos y mamíferos no humanos. Por tanto, y como se indicó anteriormente, la presente invención incluye dentro de su alcance y se extiende a los compuestos de la invención para su uso en los procedimientos de tratamiento descritos en la presente memoria y al uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos útiles para dichos procedimientos.

Las afecciones de ejemplo del SNC relacionadas con la modulación de GABA incluyen, pero no están limitadas a, trastornos del sueño [p. ej., insomnio], trastornos del estado de ánimo [p. ej., depresión, trastorno distímico (p. ej., depresión leve), trastorno bipolar (p. ej., I y/o II), trastornos de ansiedad (p. ej., trastorno de ansiedad generalizada (^t A^g ), trastorno de ansiedad social), estrés, trastorno por estrés postraumático (TEPT), trastornos compulsivos (p. ej., trastorno obsesivo compulsivo (TOC))], trastornos del espectro de la esquizofrenia [p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo], trastornos convulsivos [p. ej., epilepsia (p. ej., estado epiléptico (EE)), convulsiones], trastornos de la memoria y/o cognición [p. ej., trastornos de la atención (p. ej., trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), demencia (p. ej., demencia de tipo Alzheimer, demencia de tipo con cuerpos de Lewis, demencia de tipo vascular], trastornos del movimiento [p. ej., enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, temblor (p. ej., temblor esencial)], trastornos de la personalidad [p. ej., trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad obsesivo compulsivo], trastornos del espectro autista (TEA) [p. ej., autismo, causas monogenéticas de autismo tal como sinaptopatías, p. ej., síndrome de Rett, síndrome de X frágil, síndrome de Angelman], dolor [p. ej., dolor neuropático, síndromes de dolor relacionados con lesiones, dolor agudo, dolor crónico], lesión cerebral traumática (LCT), enfermedades vasculares [p. ej., ictus, isquemia, malformaciones vasculares], trastornos por abuso de sustancias y/o síndromes de abstinencia [p. ej., adición a opiáceos, cocaína y/o alcohol] y tinnitus.

En aún otro aspecto, se proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse como el único agente activo o pueden administrarse en combinación con otros agentes. La administración combinada se puede llevar a cabo por medio de cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternada.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un individuo susceptible o que padece una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención al individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de estrés o ansiedad en un individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento para aliviar o prevenir PMS o PND en un individuo. En determinadas realizaciones, el trastorno del movimiento es temblor. En ciertas realizaciones, el temblor es un temblor esencial.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de tremor en un individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, para uso en un procedimiento para aliviar o prevenir el insomnio en un individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento para inducir el sueño y mantener sustancialmente el nivel de sueño REM que se encuentra en el sueño normal, en el que no se induce un insomnio de rebote sustancial.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento para aliviar o prevenir PMS o PND en un individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos del estado de ánimo en un individuo. En determinadas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es un trastorno de ansiedad. En ciertas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es depresión. En determinadas realizaciones, la depresión es una depresión grave. En determinadas realizaciones, la depresión es depresión postparto.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento para tratar trastornos de atención en un individuo.

En aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento de potenciación cognitiva o tratamiento del trastorno de memoria en un individuo. En ciertas realizaciones, el trastorno es enfermedad de Alzheimer. En ciertas realizaciones, el trastorno es síndrome de Rett.

En otro aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar trastornos de la atención mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, el trastorno de atención es ADHD.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra al individuo de forma crónica. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra al individuo por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Anestesia/Sedación

La anestesia es un estado farmacológicamente inducido y reversible de amnesia, analgesia, pérdida de capacidad de respuesta, pérdida de reflejos del músculo esquelético, disminución de la respuesta al estrés, o todo esto simultáneamente. Estos efectos pueden obtenerse a partir de un solo fármaco que por sí solo proporciona la combinación correcta de efectos, u ocasionalmente con una combinación de fármacos (p. ej., hipnóticos, sedantes, paralizantes, analgésicos) para lograr combinaciones de resultados muy específicas. La anestesia permite a los pacientes someterse a cirugía y otros procedimientos sin la angustia y el dolor que de otro modo experimentarían.

La sedación es la reducción de la irritabilidad o agitación por medio de la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o procedimiento diagnóstico.

La sedación y la analgesia incluyen un procedimiento continuo de estados de conciencia que van desde la sedación mínima (ansiólisis) hasta la anestesia general.

La sedación mínima también se conoce como ansiólisis. La sedación mínima es un estado inducido por fármacos durante el cual el paciente responde normalmente a órdenes verbales. La función cognitiva y la coordinación pueden verse afectadas. Las funciones ventilatorias y cardiovasculares típicamente no se ven afectadas.

La sedación/analgesia moderada (sedación consciente) es una depresión de la consciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente responde intencionadamente a una orden verbal, ya sea sola o acompañada de una ligera estimulación táctil. Usualmente, no son necesarias intervenciones para mantener una vía aérea permeable. La ventilación espontánea es típicamente adecuada. La función cardiovascular usualmente se mantiene.

La sedación/analgesia profunda es una depresión de la consciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no puede despertarse fácilmente, pero responde intencionadamente (no es una retirada refleja de un estímulo doloroso) después de una estimulación repetida o dolorosa. La función ventiladora independiente puede verse afectada y el paciente puede requerir asistencia para mantener una vía aérea permeable. La ventilación espontánea puede ser inadecuada. La función cardiovascular usualmente se mantiene.

La anestesia general es una pérdida de consciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no se despierta, ni siquiera ante estímulos dolorosos. La capacidad de mantener una función ventilatoria independiente a menudo se ve afectada y a menudo se requiere asistencia para mantener una vía aérea permeable. Se puede requerir ventilación con presión positiva debido a una ventilación espontánea deprimida o depresión de la función neuromuscular inducida por fármacos. La función cardiovascular puede verse afectada.

La sedación en la unidad de cuidados intensivos (ICU) permite la depresión de la conciencia del paciente sobre el medio ambiente y la reducción de su respuesta a la estimulación externa. Puede desempeñar un papel en la atención del paciente crítico y abarca un amplio espectro de control de síntomas que variará entre pacientes y entre individuos a lo largo del curso de sus enfermedades. La sedación intensa en cuidados críticos se ha utilizado para facilitar la tolerancia del tubo endotraqueal y la sincronización del ventilador, a menudo con agentes bloqueantes neuromusculares.

En algunas realizaciones, la sedación (p. ej., la sedación a largo plazo, sedación continua) se induce y se mantiene en la UCI durante un período de tiempo prolongado (p. ej., 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). Los agentes sedantes a largo plazo pueden tener una acción de larga duración. Los agentes sedantes en la ICU pueden tener una vida media de eliminación corta.

La sedación procesal y la analgesia, también conocida como sedación consciente, es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permita a un individuo tolerar procedimientos desagradables mientras mantiene la función cardiorrespiratoria.

Trastornos y disfunción neuroendocrina

En la presente memoria se proporcionan compuestos de la invención para su uso en procedimientos que pueden usarse para tratar trastornos y disfunción neuroendocrina. Tal y como se usa en la presente memoria, "trastorno neuroendocrino" o "disfunción neuroendocrina" se refiere a una variedad de afecciones causadas por desequilibrios en la producción de hormonas del cuerpo directamente relacionadas con el cerebro. Los trastornos neuroendocrinos implican interacciones entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. Debido a que el hipotálamo y la glándula pituitaria son dos áreas del cerebro que regulan la producción de hormonas, el daño al hipotálamo o la glándula pituitaria, p. ej., por una lesión cerebral traumática, puede afectar la producción de hormonas y otras funciones neuroendocrinas del cerebro.

Los síntomas del trastorno neuroendocrino incluyen, pero sin limitación, síntomas conductuales, emocionales y relacionados con el sueño, síntomas relacionados con la función reproductora y síntomas somáticos; incluyendo, pero no limitados a, fatiga, mala memoria, ansiedad, depresión, aumento o pérdida de peso, labilidad emocional, falta de concentración, dificultades de atención, pérdida de lípidos, infertilidad, amenorrea, pérdida de masa muscular, aumento de la grasa corporal del vientre, presión arterial baja, frecuencia cardíaca reducida, caída del cabello, anemia, estreñimiento, intolerancia al frío y piel seca.

Enfermedades y trastornos neurodegenerativos

En la presente memoria se proporcionan compuestos de la invención para su uso en procedimientos que pueden usarse para tratar enfermedades y trastornos neurodegenerativos. El término "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades y trastornos que están asociados con la pérdida progresiva de la estructura o función de neuronas, o la muerte de neuronas. Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Alzheimer (incluyendo los síntomas asociados de deterioro cognitivo leve, moderado o grave); esclerosis lateral amiotrófica (ELA); lesiones anóxicas e isquémicas; ataxia y convulsión (incluyendo para el tratamiento y prevención y prevención de convulsiones causadas por un trastorno esquizoafectivo o por fármacos usados para tratar la esquizofrenia); olvido benigno; edema cerebral; ataxia cerebelosa incluyendo el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (SML); lesión en la cabeza cerrada; coma; lesiones contusivas (p. ej., lesión de la médula espinal y lesión en la cabeza); demencias incluyendo demencia por infartos múltiples y demencia senil; alteraciones de la consciencia; síndrome de Down; parkinsonismo inducido por fármacos o inducido por medicamentos (tal como acatisia aguda inducida por neurolépticos, distoma aguda, parkinsonismo o disquinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno o temblor postural inducido por medicamentos); epilepsia; síndrome del X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; traumatismo en la cabeza; alteración y pérdida de la audición; enfermedad de Huntington; síndrome de Lennox; disquinesia inducida por levodopa; retraso mental; trastornos del movimiento incluyendo aquinesias y síndromes aquinéticos (rígidos) (incluyendo calcificación de ganglios basales, degeneración corticobasal, atrofia multisistémica, complejo de demencia de Parkinsonismo-ELA, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico y parálisis supranuclear progresiva); espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular, incluyendo corea (tal como corea hereditaria benigna, corea inducida por fármacos, hemibalismo, enfermedad de Huntington, neuroacantocitosis, corea de Sydenham y corea sintomática), disquinesia (incluyendo tics tales como tics complejos, tics simples y tics sintomáticos), mioclonías (incluyendo mioclonías generalizadas y ciloclonus focal), temblor (tal como temblor en reposo, temblor postural, temblor esencial y temblor intencional) y distonía (incluyendo distonía axial, calambre distónico del escritor, distonía hemipléjica, distonía paroxística y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular y distonía espasmódica y tortícolis); daño neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo; lesión neurotóxica que sigue a ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y parada cardíaca; enfermedad de Parkinson; convulsión; estado epiléptico; ictus; acúfenos; esclerosis tubular e infección viral inducida por neurodegeneración (p. ej., causada por el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y encefalopatías). Las enfermedades neurodegenerativas también incluyen, pero sin limitación, lesiones neurotóxicas que siguen a una apoplejía cerebral apoplejía tromboembólica, apoplejía hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y paro cardíaco. Los procedimientos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa también incluyen tratar o prevenir la pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.

Epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, pero no se limitan a la epilepsia generalizada, por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia niloclónica juvenil, la epilepsia con convulsiones grandiosas al despertar, el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut, la epilepsia parcial, por ejemplo, la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia del lóbulo frontal, la epilepsia focal benigna de la infancia.

Estado epiléptico (SE)

El estado epiléptico (SE) puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir el estado epiléptico temprano, el estado epiléptico establecido, el estado epiléptico refractario, el estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico temprano se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera y segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.

El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico no convulsivo atípico o estado epiléptico no convulsivo típico.

Las composiciones descritas en la presente memoria también se pueden administrar como profilácticas a un individuo que tiene un trastorno del SNC, por ejemplo, una lesión cerebral traumática, estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico súper refractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes lateralizadas periódicas; antes del inicio de una convulsión.

Convulsiones

Un ataque es el hallazgo físico o cambios en el comportamiento que ocurren después de un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "ataque" a menudo se usa indistintamente con "convulsión". Las convulsiones son cuando el cuerpo de una persona se sacude rápida e incontrolablemente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y se relajan repetidamente.

Con base en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, los ataques se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también llamadas locales o focales). La clasificación del tipo de ataque ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene epilepsia o no.

Los ataques generalizados se producen por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que los ataques parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera los ataques a veces se llama el foco.

Hay seis tipos de ataques generalizados. El más común y dramático, y por lo tanto el más conocido, es la convulsión generalizada, también llamada ataque del gran mal. En este tipo de ataques, el paciente pierde el conocimiento y usualmente colapsa. La pérdida de la conciencia es seguida por un endurecimiento generalizado del cuerpo (llamado fase "tónica" del ataque) durante 30 a 60 segundos, luego por sacudidas violentas (la fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, después de lo cual el paciente entra en un sueño profundo (la fase "postictal" o posterior al ataque). Durante los ataques del gran mal, pueden ocurrir lesiones y accidentes, tales como morderse la lengua e incontinencia urinaria.

Los ataques de ausencia causan una breve pérdida de conciencia (solo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, más a menudo un niño, típicamente interrumpe una actividad y mira fijamente en blanco. Estos ataques comienzan y terminan abruptamente y pueden ocurrir varias veces al día. Los pacientes usualmente no son conscientes de que están teniendo un ataque, excepto que pueden ser conscientes de "perder tiempo".

Los ataques mioclónicos consisten en sacudidas esporádicas, usualmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes a veces describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentos, estos ataques pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.

Los ataques clónicos son sacudidas repetitivas y rítmicas que involucran ambos lados del cuerpo al mismo tiempo.

Los ataques tónicos se caracterizan por la rigidez de los músculos.

Los ataques atónicos consisten en una pérdida repentina y general del tono muscular, particularmente en los brazos y las piernas, que a menudo resulta en una caída.

Las convulsiones descritas en la presente memoria pueden incluir ataques epilépticos; ataques agudos repetitivos; ataques en racimo; ataques continuos; ataques sin remisión; ataques prolongados; ataques recurrentes; ataques de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; convulsiones refractarias; convulsiones mioclónicas; convulsiones tónicas; convulsiones tónico-clónicas; convulsiones parciales simples; convulsiones parciales complejas; convulsiones secundariamente generalizadas; convulsiones de ausencia atípicas; convulsiones de ausencia; convulsiones atónicas; convulsiones rolándicas benignas; convulsiones febriles; convulsiones emocionales; convulsiones focales; convulsiones gelásticas; convulsiones de inicio generalizado; espasmos infantiles; convulsiones jacksonianas; convulsiones mioclónicas bilaterales masivas; convulsiones multifocales; convulsiones de inicio neonatal; convulsiones nocturnas; convulsiones del lóbulo occipital; convulsiones postraumáticas; convulsiones sutiles; convulsiones de Sylvan; convulsiones por reflejo visual; o convulsiones por abstinencia.

Trastornos del movimiento

También se describen en la presente memoria compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Tal y como se utiliza en la presente memoria, "trastornos del movimiento" se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos del movimiento hipercinético y anormalidades relacionadas con el control muscular. Los trastornos del movimiento de ejemplo incluyen, pero sin limitación, la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo (definidos particularmente por la bradicinesia), la distonía, la corea y la enfermedad de Huntington, la ataxia, el temblor (por ejemplo, el temblor esencial), la mioclonía y el sobresalto, los tics y el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de la persona rígida y los trastornos de la marcha.

Temblor

Los procedimientos descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar el temblor, por ejemplo, temblor cerebeloso o temblor intencional, temblor distónico, temblor esencial, temblor ortostático, temblor parkinsoniano, temblor fisiológico, temblor psicógeno o temblor rubral. El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos, como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (p. ej, tioides-paratiroidismo-, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico puede clasificarse en temblor fisiológico, temblor fisiológico reforzado, síndromes de temblor esencial (incluido el temblor esencial clásico, el temblor ortostático primario y el temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor inducido por tóxicos o fármacos y temblor psicógeno.

El temblor es una contracción y relajación muscular involuntaria, a veces rítmica, que puede involucrar oscilaciones o contracciones de una o más partes del cuerpo (por ejemplo, manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas).

El temblor cerebeloso o temblor intencional es un temblor lento y amplio de las extremidades que ocurre tras un movimiento intencionado. El temblor cerebeloso está causado por lesiones o daños en el cerebelo como resultado de, p. ej., tumor, ictus, enfermedad (p. ej., esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario).

El temblor distónico ocurre en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el cual las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan torsiones y movimientos repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos ocurren de manera irregular y a menudo se pueden aliviar con un descanso completo.

El temblor esencial o temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunos, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo pero afecta a ambos lados dentro de los 3 años. Las manos se ven afectadas con mayor frecuencia, pero la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco también pueden estar involucrados. La frecuencia del temblor puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones intensas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o el bajo nivel de azúcar en la sangre pueden provocar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.

El temblor ortostático se caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas (por ejemplo, mayores de 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Se sienten calambres en los muslos y las piernas y el paciente puede temblar sin control cuando se le pide que se pare en un lugar. El temblor ortostático puede ocurrir en pacientes con temblor esencial.

El temblor parkinsoniano es causado por el daño a las estructuras dentro del cerebro que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano es a menudo un precursor de la enfermedad de Parkinson y, por lo general, se ve como una acción de "rodamiento de píldoras" de las manos que también puede afectar el mentón, los labios, las piernas y el tronco. El inicio del temblor parkinsoniano típicamente comienza después de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.

El temblor fisiológico puede ocurrir en individuos normales y no tiene importancia clínica. Se puede observar en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede ser causado por ciertos fármacos, la abstinencia de alcohol o condiciones médicas que incluyen una tiroides hiperactiva e hipoglucemia. El temblor tiene una frecuencia clásica de aproximadamente 10 Hz.

El temblor psicógeno o el temblor histérico pueden ocurrir en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.

El temblor rubral se caracteriza por un temblor lento y grueso que puede estar presente en reposo, en postura y con intención. El temblor está asociado con afecciones que afectan el núcleo rojo en el cerebro medio, apoplejías inusuales clásicas.

La enfermedad de Parkinson afecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha. El parkinsonismo se caracteriza por temblores, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo de síntomas más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.

La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener un patrón, una torsión y pueden ser temblorosos. La distonía suele iniciarse o agravarse por una acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.

La corea es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara. La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que hace que las células nerviosas del cerebro se desgasten. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.

La ataxia se refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.

El mioclonus y el sobresalto es una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.

Los tics son un movimiento involuntario que suele iniciarse de forma repentina, breve, repetitivo, pero no rítmico, que suele imitar el comportamiento normal y que a menudo se produce fuera de un fondo de actividad normal. Los tics pueden clasificarse como motores o vocales, los motores asociados a los movimientos mientras que los vocales a los sonidos. Los tics pueden caracterizarse como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples implican sólo unos pocos músculos restringidos a una parte específica del cuerpo. El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario que comienza en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.

El síndrome de las piernas inquietas es un trastorno neurológico sensoriomotor caracterizado por un impulso abrumador de mover las piernas cuando se está en reposo.

El síndrome de la persona rígida es un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suelen afectar a la parte baja de la espalda y a las piernas. La marcha rígida con hiperlordosis lumbar exagerada es el resultado típico. Normalmente se observa una anormalidad característica en los registros de EMG con una actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Las variantes incluyen el "síndrome de la extremidad rígida", que produce una rigidez focal que suele afectar a las piernas y los pies distales.

Los trastornos de la marcha se refieren a una anormalidad en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos o de otro tipo en el cuerpo. La marcha se clasifica según el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye la marcha hemipléjica, la marcha dipléjica, la marcha neuropática, la marcha miopática, la marcha parkinsoniana, la marcha coreiforme, la marcha atáxica y la marcha sensorial.

Trastornos del estado de ánimo

La depresión clínica también se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un estado de ánimo bajo generalizado y persistente que está acompañado por una baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente agradables. Algunos individuos con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y generalmente se sienten agitados e irritables. La depresión clínica afecta cómo se siente, piensa y se comporta un individuo y puede conducir a una variedad de problemas emocionales y físicos. Los individuos con depresión clínica pueden tener problemas para realizar las actividades cotidianas y hacer que una persona sienta que no vale la pena vivir.

La depresión posnatal (PND) también se conoce como depresión posparto (PPD), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, reducción del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad.

La depresión atípica (DA) se caracteriza por la reactividad del estado de ánimo (por ejemplo, anhedonia paradójica) y la positividad, el aumento de peso significativo o el aumento del apetito. Los pacientes que padecen A^d también pueden tener sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), una sensación de pesadez en las extremidades y un deterioro social significativo como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.

La depresión melancólica se caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría o todas las actividades, la falta de reacción ante estímulos placenteros, estado de ánimo deprimido más pronunciado que la pena o la pérdida, la pérdida excesiva de peso o la culpa excesiva.

La depresión grave psicótica (PMD) o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo grave, en particular de naturaleza melancólica, en el que el individuo experimenta síntomas psicóticos tal como delirios y alucinaciones.

La depresión catatónica se refiere a la depresión grave que involucra alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo se puede volver mudo y estuporoso, y está inmóvil o exhibe movimientos sin propósito o extraños.

El trastorno afectivo estacional (SAD) se refiere a un tipo de depresión estacional en la que un individuo tiene patrones estacionales de episodios depresivos que se presentan en otoño o invierno.

La distimia se refiere a una condición relacionada con la depresión unipolar, en la que los mismos problemas físicos y cognitivos son evidentes. No son tan graves y tienden a durar más (p. ej., al menos 2 años).

La depresión doble se refiere al estado de ánimo marcadamente deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está marcado por períodos de depresión mayor.

El trastorno depresivo de la personalidad (DPD) se refiere a un trastorno de la personalidad con características depresivas.

La depresión breve recurrente (RBD) se refiere a una condición en la cual los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2-3 días.

El trastorno depresivo leve o depresión leve se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.

El trastorno bipolar o trastorno depresivo maníaco causa cambios de humor extremos que incluyen altos (manía o hipomanía) y bajos (depresión) emocionales. Durante los periodos de manía, el individuo puede sentirse o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. A menudo toman decisiones mal pensadas con poca consideración a las consecuencias. La necesidad de dormir usualmente se reduce. Durante los períodos de depresión puede haber llanto, mal contacto visual con los demás y una perspectiva negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre los individuos con el trastorno es alto en más del 6 % sobre 20 años, mientras que la autolesión ocurre en 30-40 %. Otros problemas de salud mental tales como el trastorno de ansiedad y el trastorno por uso de sustancias se asocian comúnmente con el trastorno bipolar.

La depresión causada por afecciones médicas crónicas se refiere a la depresión causada por afecciones médicas crónicas tal como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico.

La depresión resistente al tratamiento se refiere a una afección en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de depresión en individuos con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, los individuos con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero se devuelven. La depresión refractaria ocurre en pacientes que sufren de depresión que son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluidos los antidepresivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inhibidores de la captación doble y triple y/o fármacos ansiolíticos, así como los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, Psicoterapia, terapia electroconvulsiva), estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).

La propensión al suicidio, la ideación suicida, el comportamiento suicida se refiere a la tendencia de un individuo a suicidarse. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre, o una preocupación inusual por el suicidio. El intervalo de ideación suicida varía mucho, por ejemplo, de pensamientos fugaces a pensamientos extensos, planificación detallada, juego de roles, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar sobre el suicidio, obtener los medios para cometer suicidio, retirarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperado ante una situación, aumentar el uso de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de los individuos como si no los volverá a ver.

Los síntomas de la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, desafíos motrices, pérdida de interés en actividades placenteras o pasatiempos, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos de suicidio e intentos de suicidio. La presencia, la gravedad, la frecuencia y la duración de los síntomas pueden variar según el caso. Los síntomas de depresión y el alivio de la misma pueden ser determinados por un médico o psicólogo (por ejemplo, por medio de un examen del estado mental).

Trastornos de ansiedad

Se proporcionan en la presente memoria compuestos de la invención para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos de ansiedad. El término trastorno de ansiedad es un término general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios de diagnóstico psiquiátrico actuales reconocen una gran variedad de trastornos de ansiedad.

El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación en particular. Aquellos que sufren de ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupación persistentes inespecíficos y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común que afecta a los adultos mayores.

En el trastorno de pánico, una persona sufre ataques breves de terror intenso y aprensión, a menudo marcados por tremores, sacudimientos, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o incomodidad que surge repentinamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y se pueden desencadenar por estrés, miedo o incluso ejercicio; aunque la causa específica no siempre es aparente. Además de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: bien sea preocuparse por las posibles implicaciones de los ataques, miedo persistente de ataques futuros o cambios significativos en el comportamiento relacionado con los ataques. En consecuencia, aquellos que sufren de trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, una persona que sufre de pánico nota cambios normales en los latidos del corazón, lo que les hace pensar que algo está mal con su corazón o que están a punto de tener otro ataque de pánico. En algunos casos, se produce una conciencia agudizada (hipervigilancia) del funcionamiento del cuerpo durante los ataques de pánico, en el que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondría extrema).

El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiantes, persistentes e intrusivos) y compulsiones (impulsos para realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC se puede comparar con supersticiones en la medida en que implica una creencia en una relación causal que, en realidad, no existe. A menudo, el proceso es completamente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar en un cierto patrón se puede emplear para aliviar la obsesión del daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es completamente inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, quienes padecen OCD solo pueden experimentar obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de pacientes experimenta solo compulsiones.

La categoría individual más grande de trastornos de ansiedad es la fobia, que incluye todos los casos en que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estímulo o situación específica. Los afectados típicamente anticipan consecuencias aterradoras al encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.

El trastorno de estrés postraumático o PTSD es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser el resultado de una situación extrema, tal como situaciones de combate, violación, de rehenes o incluso accidentes graves. También puede ser el resultado de una exposición a largo plazo (crónica) a un estresante severo, por ejemplo, soldados quienes soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente al combate continuo. Los síntomas comunes incluyen recuerdos recurrentes, conductas de evitación y depresión.

Alcance

En las reivindicaciones, los artículos tal como "un", "una", y "el/la" puede significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente otra cosa por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo, se consideran cumplidas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son de otra manera importantes para un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, empleado en, o de otra forma es relevante para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, empleados en, o de otra forma son relevantes para un producto o proceso dado.

Esta solicitud se refiere a diversas patentes otorgadas, solicitudes de patentes publicadas, artículos de revistas y otras publicaciones. Si hay un conflicto entre cualquiera de las referencias y la presente memoria descriptiva, regirá la memoria descriptiva.

Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar, sin más que la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. El alcance de las presentes realizaciones descritas en la presente memoria no pretende limitarse a la Descripción anterior, sino que es como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

A fin de que la invención descrita en la presente memoria se comprenda mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados en la presente memoria y no deben considerarse de ninguna manera como limitantes de su alcance.

Materiales y procedimientos

Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles por medio del uso de los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Por ejemplo, los materiales de partida descritos en la presente memoria pueden prepararse a partir de los procedimientos y procedimientos descritos en el documento PCT/US2014/052417. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de procedimiento típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante optimización rutinaria.

Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección, así como su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991y las referencias citadas en la misma.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden aislar y purificar por medio de procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero sin limitación) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los siguientes esquemas se presentan con detalles en cuanto a la preparación de heteroarilos y heterociclilos representativos que se han enumerado en la presente memoria. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser preparados a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK^® AD-10, CHIRALCEL^® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL^® OD, CHIRALCEL^® OD-H, CHIRALCEL^® OF, CHIRALCEL^® OG, CHIRALCEL^® OJ y CHIRALCEL^® OK.

La RMN 1H informada en la presente memoria (por ejemplo, para intermedios) puede ser una representación parcial del espectro completo de r Mn de un compuesto, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria. Por ejemplo, la ¹ H RMN reportada puede excluir o representar parcialmente la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 ppm. Por ejemplo, la RMN 1H informada puede incluir disolvente residual o agua.

Procedimiento general de ejemplo para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19 * 250 mm. Fase móvil: aectonitrilo, agua (NH⁴HCO³ ) (30 L de agua, 24 g de NH⁴HCO³ , 30 ml de NH³.H²O). Caudal: 25 ml/min

Procedimiento general de ejemplo para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH⁴ HCO³ ), B: acetonitrilo Gradiente: 5 %-95 % de B en 1,6 o 2 min Caudal: 1.8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45 °C.

Lista de abreviaturas

THF: tetrahidrofurano; PE: éter de petróleo; DCM: diclorometano; EtOAc: acetato de etilo; PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: terc-butóxido de potasio; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; TBSCl: ter-butil(cloro)dimetilsilano; DMP: Periodinano de Dess-Martin; (/-PrO)⁴Ti: tetraisopropóxido de titanio; LAH: hidruro de aluminio y litio; MAD bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) de metil aluminio; BHT: 2,6-di-t-butil-p-cresol (hidroxitolueno butilado); DIEA: diisopropiletilamina; NCS: N-clorosuccinimida.

Procedimientos sintéticos

Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos 1 y 2.

A una suspensión de C1 (1 g, 2,26 mmol) en DMF (20 ml) se añadió K² CO³ (937 mg, 7,55 mmol) y 5-metil-2H-1,3-triazol (520 mg, 3,39 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (80 ml) y EtOAc (120 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na² SO^{4 ,} se filtraron y evaporaron para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos compuestos. La purificación posterior se realizó por SFC para obtener el compuesto 2 (157 mg, 13%) y el compuesto 1 (100 mg, 9%).

1: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,28-1,71 (m, 8H), 1,70-1,46 (m, 9H), 1,45 (s, 3H). LCMS T^r = 0,943 min en 1,5 min de cromatografía, 30-90AB, MS ESI calc. para C²⁹ H^{4 1} NO³ [M H]⁺ 514, hallado 514.

2: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 5,46-5,31 (m, 3H), 3,53-3,33 (m, 3H), 3,21-1,32 (m, 8H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,38-1,67 (m, 8H), 1,57-1,06 (m, 17H), 0,69 (s, 3^h ). LCMS T^r = 0,945 min en 1,5 min de cromatografía, 30-90AB, MS ESI calc. para C²⁹ H^{4 1} NO³ [M H]⁺ 514, hallado 514.

Ejemplo 2. Síntesis de los compuestos 7 y 8.

La síntesis de los compuestos 7 y 8 se llevó a cabo de manera similar al protocolo descrito en el Ejemplo 1.

7: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s) 57,41-7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,48-3,41 (m, 3H), 3,26-2,68 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,35 (m, 17H) ), 1,30-1,10 (m, 8H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 2,503 min en 3 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C^3oH⁴⁰F²O [M+H-H²O]⁺ 512, hallado 512.

8: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s) 57,66-7,63 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 5,58-5,50 (m, 2H), 3,56 (d, J= 9,2Hz, 1H), 3,48­ 3,41 (m, 2H), 3,26 (d, J= 9,2Hz, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,35 (m, 17H), 1,30-1,10 (m, 8H), 0,72 (s, 3H). L^c MS Tr = 2,168 min en 3 min de cromatografía, MS ESI calcd. para C³⁰H⁴⁰F²O [M+H-H²O]⁺ 512, hallado 512.

Ejemplo 3. Síntesis de los compuestos 9 y 10.

A una solución de C1 (1 g, 2,26 mmol) en acetona (150 ml) se añadió K²CO³ (937 mg, 6,78 mmol) y 4,6-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (525 mg, 3,39 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (80 ml) y EtOAc (120 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴ anhidro, se filtraron y concentraron para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar una mezcla de dos compuestos. La purificación posterior se realizó por SFC para dar 9 (168,9 mg, bruto) y 10 (25 mg, 2%). El compuesto 9 se purificó por SFC por segunda vez para obtener el compuesto 9 (91,3 mg, 8%).

9: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5^{6 , 8 6} (dt, J = 1,8, 9,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,6, 7,4 Hz, 1H), 5,44-5,30 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,26-1,64 (m, 9H), 1,59-1,05 (m, 17H), 0,68 (s, 3H), LCMS Tr = 0,929 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁹H³⁸F²O [M+H-H²O]+ 498, hallado 498.

10: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,31 (dd, J= 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 5,57-5,44 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,28-1,65 (m, 7H), 1,56-1,08 (m, 19H), 0,73 (s, 3H). LCMS Tr = 1,389 min en 2 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C²⁹H³⁸F²O [M+H-H²O]+ 498, hallado 498.

Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos 11, 12 y 13.

A una solución de C1 (200 mg, 0,453 mmol) en acetona (4 ml) se añadió K²CO³ (186 mg) y 6-cloro-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (104 mg, 0,679 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (4 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se eliminó por el evaporador giratorio, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 11 (89,6 mg, 38%), el compuesto 12 (28,2 mg, 12%) y el compuesto 13 (33,6 mg, 14%).

11: (400 MHz, CDCls) 5^{8 , 6 8} (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,53-5,45 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 1H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 2H), 2,02-1,61 (m, 9H), 1,55­ 1,11 (m, 15H), 0,70 (s, 3H). ^l C^m S Tr = 0,906 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁸H³⁸F⁴O [M+H-H²O]+ 497, hallado 497.

12: (400 MHz, CDCh) 58,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,56-5,42 (m, 2H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, 2H), 2,02-1,62 (m, 8H), 1,55-1,10 (m, 16H), 0,72 (s, ³ H). LCMS Tr = 0,932 min en 1,5 min de cromatografía, M^s ESI calc. para C²⁸H³⁸F⁴O [M+H-H²O]+ 497, hallado 497.

13: (400 MHz, CDCh) 58.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-1.62 (m, 9H), 1.56-1.08 (m, 17H), 0.73 (s, 3H). LCMS Tr = 0,928 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, MS ESI calc. para C²⁸H³⁸O² [M+H-H²O]+ 497, hallado 497.

Ejemplo 5. Síntesis de los compuestos 14 y 15.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en THF (3 ml) se le añadió K² CO³ (139 mg, 1,5 mmol) y 6-metil-2H-tetrazol (69,1 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (4 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x ⁵ ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na² SO⁴. El disolvente se eliminó por el evaporador giratorio, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 14 (11,5 mg, 7%) y 15 (60,2 mg, 36%).

14: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,93 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 1H), 5,25-5,07 (m, 2H), 3,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,62 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 2,01-1,67 (m, ⁸ H), 1,56-1,07 (m, 16H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 0,915 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C^3oH⁴²O² [M H]⁺ 497, hallado 497.

15: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, ^{8 .8} Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.25­ 2.06 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.58-1.06 (m, 17H), 0.70 (s, 3H). LCMS Tr = 0,935 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C³⁰H⁴²O² [M H]⁺ 497, hallado 497.

Ejemplo 6. Síntesis de los compuestos 16 y 17.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en THF (3 ml) se le añadió K²CO³ (139 mg, 1,5 mmol) y 5-metil-2H-tetrazol (69,1 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (4 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na² SO⁴ , se filtraron y evaporaron para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar compuesto 16 (20,4 mg, 12%) y compuesto 17 (69,3 mg, 41%).

16: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s ) 57,89 (s, 1H), 7,67 (dd, J= 4,5, 9,3 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 5,27-5,12 (m, 2H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,27-2,06 (m, 2H), 2,02-1,62 (m, 10H), 1,51-1,11 (m, 14H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 0,913 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C³⁰H⁴²O² [M H]⁺ 497, hallado 497.

17: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s) 58,00 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 5,18-5,06 (m, 2H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-2,06 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,56-1,06 (m, 17H), 0,69 (s, ³ H). Lc Ms Tr = 0,939 min en 1,5 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C³⁰H⁴²O² [M H]⁺ 497, hallado 497.

Ejemplo 7. Síntesis de los compuestos 18 y 19.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se añadió K² CO³ (139 mg) y 2H-benzo[d][1,2,3]triazol (60,5 mg, 0,508 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (4 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na² SO⁴ , se filtraron y evaporaron para dar producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 18 (51,9 mg, 32%) y compuesto 19 (8,9 mg, 6%).

18: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 5,46-5,35 (m, 2H), 3,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,14 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 6H), 1,55-1,10 (m, 16H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 0,894 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁹ H⁴²N³O³ [M H]⁺ 480, hallado 480.

19: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,93-7,83 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 5,57-5,46 (m, 2H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,84-1,63 (m, 5H), 1,57­ 1,10 (m, 17H), 0,74 (s, 3H). LCMS Tr = 0,931 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁹ H⁴⁰F³O [M+H-H² O]⁺ 462, hallado 462.

Ejemplo 8. Síntesis del compuesto 20.

A una solución de C1 (200 mg, 0,453 mmol) en acetona (4 ml) se añadió K²CO³ (186 mg) y 5-fluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (137 mg, 0,679 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc ^{( 6} ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x ⁶ ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 20 (34,3 mg, 13%) como un sólido blanquecino.

20: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,91 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 5,58-5,44 (m, 2H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,31-2,09 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, ⁶ H), 1,59­ 1,06 (m, 18H), 0,73 (s, 3^h ). ^l C^m S Tr = 1,035 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C³⁰H³⁹F³O [M+H-H2O]+546, hallado 546.

Ejemplo 9. Síntesis de los compuestos 21 y 22.

Etapa 1. A una solución de C1 (300 mg, 0,679 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió K²CO³ (280 mg) y 4-(metiltio)-1H-pirazol (115 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (6 ml) y EtOAc (8 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na² SO⁴, se filtraron y evaporaron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 21 (30,3 mg, 75%).

21: (400 MHz, CDCl^s ) 57,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,94- 4,87 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 8H), 1,52-1,35 (m, 5H), 1,27 (s, 9H), 0,66 (s, 3H). LCMS Tr = 0,900 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷ H⁴² N²O² [M H]⁺ 497, hallado 497.

Etapa 2. A una solución del compuesto 21 (105 mg, 0,221 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió MCPBA (42 mg, 0,243 mmol) a -78°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con Na² S²O³ acuoso, saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO³ acuoso, saturado (20 ml) y salmuera (2 x 40 ml), se secó sobre Na² SO⁴, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1 a EtOH/MeOH = 9/1) para dar compuesto 22 (60 mg, 56%).

22: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,84-7,77 (m, 2H), 5,06-4,83 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J= 1,5 Hz, 3H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 1H), 2,08-1,65 (m, 9H), 1,54-1,38 (m, 6H), 1,34-1,03 (m, ^{1 0} H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 1,075 min en cromatografía de 2 min,MS ^e Sⁱ calc. para C²⁷ H⁴¹O² S [M H-^O ]+ 473, hallado 473.

Ejemplo 10. Síntesis de los compuestos 23 y 24.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se le añadió K²CO³ (139 mg) y 5-cloro-4-fluoro-2H-benzo[d] (87,1 mg, 0,508 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (3 ml) y EtOAc (4 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 4 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ^{( 6} ml), se secaron sobre Na²SO^4, se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 23 (69,2 mg, 38%) y compuesto 24 (40,3 mg, 22%).

23: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s) 5 7,47 (dd, J= 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J= ^{8 , 8} Hz, 1H), 5,48-5,33 (m, 2H), 3,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 2H), 2,02-1^{, 8 8} (m, 2H), 1,85­ 1,58 (m, 7H), 1,52-1,09 (m, 15H), 0,70 (s, 3H). ^l C^m S Tr = 1,378 min en 2 min de cromatografía, M^s Esi calc. para C²⁹ H³⁸F³O [M+H-H²O]⁺ 514, hallado 514.

24: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s ) 57,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,5, 9,0 Hz, 1H), 5,57-5,46 (m, 2H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,29-2,09 (m, 2H), 1,96-1,60 (m, 7H), 1,56-1,13 (m, 17H), 0,73 (s, 3H). L^c M^s Tr = 1,431 min en ² min de cromatografía, MS ESI calc. para C ^ H ^ F ^ [M+H-H² O]⁺ 514, hallado 514.

Ejemplo 11. Síntesis de los compuestos 25, 26 y 27.

A una solución de C1 (200 mg, 0,453 mmol) en acetona (4 ml) se añadió K2CO3 (186 mg) y 5-metoxi-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (101 mg, 0,679 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc ^{( 6} ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x ⁶ ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 25 (50,8 mg, 22%) compuesto 26 (20,5 mg, 9%), y compuesto 27 (28 mg, 12%).

25: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,60 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,42-5,24 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,29­ 2,11 (m, 2H), 1,97-1,64 (m, ⁶ H), 1,57-1,05 (m, 17H), 0,71 (s, 3H). LCMS Tr= 0,886 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C³⁰H⁴⁴N²O² [M H]+ 510, hallado 510.

26: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 5,41-5,29 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,28-2,07 (m, 2H), 1,97­ 1,61 (m, ⁸ H), 1,55-1,08 (m, 16H), ^{0 , 69} (s, 3H). ^l C^m S Tr= 0,885 min en 1,5 min de cromatografía, M^s Esi calc. para C³⁰H⁴⁴N²O² [M H]+ 510, hallado 510.

27: RMN 1H (400 MHz, CDCl^a) 57,76-7,70 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 5,49-5,37 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,28-2,08 (m, 2H), 2,02-1,59 (m, 8H), 1,54-1,11 (m, 16H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr= 1,319 min en 2 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C^3oH⁴⁴N²O² [M H]⁺ 510, hallado 510.

Ejemplo 12. Síntesis de los compuestos 28, 29 y 30.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se añadió K2CO3 (140 mg) y 4-metoxi-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (75,7 mg, 0,508 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (3 ml) y EtOAc (4 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 29 (10,4 mg, 6%), compuesto 28 (15,6 mg, 9%) y compuesto 30 (11,1 mg, 6%).

28: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 7H), 1,34-1,29 (m, 6H), 0,97-0,81 (m, 5H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr= 0,892 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C30H44N2O2 [M H]+ 510, hallado 510.

29: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,93 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 1,84-1,63 (m, 5H), 1,53-1,10 (m, 17H), 0,75-0,68 (m, 3H). LCMS Tr= 0,898 min en 1,5 min de cromatografía, m S ESI calc. para C30H44N2O2 [M H]+ 510, hallado 510.

30: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,07-4,00 (m, 3H), 3,55 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,97-1,62 (m, 8H), 1,54-1,36 (m, 8H), 0,95 - 0,79 (m, 8H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr= 2,092 min en 3 min de cromatografía, MS ESI calc. para C3⁰H⁴⁴^ O ² [M H]+ 510, hallado 510.

Ejemplo 13. Síntesis de los compuestos 31, 32 y 33.

A una solución de C1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se le añadió K2CO3 (139 mg) y 5-cloro-4-fluoro-2H b e n z o [ d ] ( 87 , 1 m g , 0 , 508 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . E l d i s o l v e n t e s e e l im i n ó p o r e v a p o r a d o r g ir a t o r io . A la m e z c l a s e le a ñ a d i ó a g u a ( 3 m l) y E t O A c (4 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 4 m l) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 6 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e ^{f i lt r a r o n y e v a p o r a r o n p a r a d a r p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r c o m p u e s t o} 31

^{( 5 , 2 m g , 3 % ) , c o m p u e s t o} 32 ^{( 4 0 , 3 m g , 2 2 % ) y c o m p u e s t o} 33 ^{( 6 9 , 2 m g , 3 8 % ) .}

31: ^{R M N 1 H ( 400 M H z , C D C l s ) 5} 9 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 34 ( s , 3 H ) , 3 , 22 ( d , ^{1 , 1 2 ( m , 16 H ) , 0 , 88 (t,} J ^{= 6 , 7 H z .}

p a r a C 29 H 38 F 3 O [ M H - H 2 O ] 514 ,

32: ^{R M N 1 H ( 40 ) , 3 , 5 5} ( d , J = 9 , 0 H z , 1 H ) , , 7 H ) , 1 , 56 ­ 1 , 13 ( m , 17 H ) , 0 , -H 2 O ] 514 , h a l l a d o

33: ^{R M N 1 H ( 400 M H z , C D C l 3 ) 5 7 , 4 7 ( d d , J = 6 , 1 , 8 , 7 H z , 1 H ) , 7 , 0 7 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 5 , 4 8 - 5 , 3 3 ( m , 2 H ) , 3 , 5 3} ( d , J = 9 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 33 ( s , 3 H ) , 3 , 22 ( d , J = 9 , 3 H z , 1 H ) , 2 , 74 - 2 , 66 ( m , 1 H ) , 2 , 27 - 2 , 09 ( m , 2 H ) , 2 , 0 2 - 1 , 88 ( m , 2 H ) , 1 , 85 ­ 1, 58 ( m , 7 H ) , 1 , 5 2 - 1 , 0 9 ( m , 15 H ) , 0 , 70 ( s , 3 H ) . ^l C ^m S T r = 1 , 378 m in e n 2 m in d e c r o m a t o g r a f í a , M ^s E s i c a l c . p a r a C 29 H 38 F 3 O [ M H - H 2 O ] 514 , h a l l a d o 514 .

Ejemplo 14. Síntesis de Compuestos de referencia 34 y 35.

Etapa 1. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} A1 ^{( 3 00 m g , 0 , 6 79 m m o l) e n a c e t o n a ( 6 m l) s e le a ñ a d i ó K 2 C O 3 ( 280 m g , 2 , 0 3 m m o l) y 4 -}( m e t i l t i o ) - 1 H - p i r a z o l ( 115 m g , 1 , 01 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 2 5 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . E l d is o l v e n t e s e e l im i n ó p o r e v a p o r a d o r g ir a t o r io . A la m e z c l a s e le a ñ a d ió a g u a ( 6 m l) y E t O A c ( 8 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 8 m l) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4, s e f i l t r a r o n y e v a p o r a r o n p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l ^{c o m p u e s t o} 34 ^{( 12 0 m g , 3 6 % ) .}

34:

3 .2 ( m , C

27

Etapa 2. ^{A u n a s o l u c i ó n d e c o m p u e s t o} 34 ^{( 50 m g , 0 , 10 5 m m o l) e n D C M ( 20 m l) s e le a ñ a d i ó M C P B A ( 19 , 8 m g , 0 , 1 1 5} m m o l) a - 78 ° C . L a r e a c c i ó n s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e in a c t iv ó m e d ia n t e N a 2 S 2 O 3 s a t u r a d o

( 15 m l) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 40 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o ( 20 m l) , s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a ^{e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 5 / 1 ) p a r a d a r c o m p u e s t o} 35 ^{( 2 7 , 5 m g , 5 3 % ) .}

35: ^{R M N 1 H ( m , 1 H ) ,} 3 .28 ( s , 3 H ) , 1, 50 - 0 , 80 ( m

[

M H - H 2 O ]

Ejemplo 15. Síntesis del Compuesto de referencia 36.

A una solución de A1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se añadió 1H-imidazol-2-carbonitrilo (47,2 mg, 0,508 mmol), seguido por K²CO³ (93,7 mg, 0,678 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ⁸ ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y concentró para dar un residuo, que se purificó mediante combi-flash (PE: EtOAc = 100%- 80%) para dar el Compuesto 36 (57 mg, 37%) como un sólido blanco.

36: RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,24 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,96-4,83 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,62 (t, J= ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,22-2,01 (m, 4H), 1,85-1,63 (m, 4H), 1,62-1,10 (m, 16H), 1,05-0,86 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,256 min en 2 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷H⁴⁰N³O³ [M H]+ 454, hallado 454.

Ejemplo 16. Síntesis del Compuesto de referencia 37.

A una suspensión de A1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se añadió 4-metoxi-1H-pirazol (49,8 mg, 0,508 mmol), seguido por K²CO³ (93,7 mg, 0,678 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ⁸ ml). La fase orgánica combinada se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 37 (10 mg, 7 %) como un sólido blanquecino.

37: RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,28 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,87-4,75 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,31 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,56 (t, J = ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,17-2,01 (m, 4H), 1,71-1,42 (m, ⁸ H), 1,41-0,92 (m, 12H), 0,91-0,84 (m, 2H), 0,69 (s, 3^h ). LCMS Tr = 1,256 min en 2 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷H⁴³N²O² [M H]+ 459, hallado 459.

Ejemplo 17. Síntesis del Compuesto de referencia 38.

A una solución de A1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (3 ml) se añadió 4-isopropoxi-1H-pirazol (64 mg, 0,508 mmol), seguido por K²CO³ (93,7 mg, 0,678 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ⁸ ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 38 (36 mg, 22

%) como un sólido blanquecino.

38: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,26 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,84-4,77 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,55 (t, J= ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,04-1,70 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 10H), 1,41-1,01 (m, 17H), 0,98-0,83 (m, 2H), 0,69 (s, 3H). ^l C^m S Tr = 1,338 min en 2 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁹H⁴⁶N²O² [M H]+ 509, hallado 509.

Ejemplo 18. Síntesis del Compuesto de referencia 39.

A una solución de A1 (150 mg, 0,339 mmol) en acetona (2 ml) se añadió (1H-pirazol-4-il)metanol (49,8 mg, 0,508 mmol), seguido por K²CO³ (93,7 mg, 0,678 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante ² h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x ⁸ ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 39 ^{( 6} mg, 4 %) como un sólido blanquecino.

39: (rendimiento 4%): RMN 1H (400 MHz, CDCl^a) 57,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,96-4,61 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,47­ 3,36 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 2,05-2,01 (m, 4H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,56-0,84 (m, 19H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 0,813 min en 1,5 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C²⁷ H⁴²N²O² [M H]⁺ 481, hallado ^{4 8 1}.

Ejemplo 19. Síntesis de Compuestos de referencia 40 y 41.

A una solución de A1 (300 mg, 0,679 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió K2CO3 (280 mg, 2,03 mmol) y 7-metoxi-2H-indazol (149 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc ^{( 6} ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * ⁶ ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 40 (44,6 mg, 13%) y compuesto 41 (28,6 mg, ⁸ %).

40: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,27-5,14 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,26-2,00 (m, 3H), 1,78-1,66 (m, 5H), 1,51-1,06 (m, 16H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,345 min en 2 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C3i H ⁴⁵ N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

41: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,96 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J= 7,8 Hz, 1H), ^{6 , 6 8} (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,49-5,42 (m, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,61 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25-2,01 (m, 3H), 1,79-1,61 (m, ⁶ H), 1,54-1,46 (m, 3H), 1,38-1,06 (m, 12H), 1,03-0,80 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,374 min en 2 min de cromatografía, Ms ESI calc. para C ³¹ H ⁴⁵ N ² O ² [M H]+ 509, hallado 509.

Ejemplo 20. Síntesis de Compuestos de referencia 42 y 43.

A una solución de A1 (300 mg, 0,679 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió K2CO3 (280 mg, 2,03 mmol) y 5-metoxi-2H-indazol (149 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc (6 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 6 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 42 (37,2 mg, 11%) y compuesto 43 (71,6 mg, 21%).

42: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,3, 9,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,23-5,07 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28­ 2,17 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 2H), 1,80-1,61 (m, 5H), 1,57-1,07 (m, 16H), 1,03-0,80 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,333 min en 2 min de cromatografía, MS ^eS ⁱ calc. para C3iH45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

43: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,94 (s, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 5,15-5,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,27-1,99 (m, 3H), 1,80-1,61 (m, 5H), 1,56-1,06 (m, 16H), 1,03­ 0,79 (m, 2H), 0,73 (s, 3H). LCMS Tr = 1,347 min en 2 min de cromatografía, ^m S ^e S ⁱ calc. para C31H45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

Ejemplo 21. Síntesis de Compuestos de referencia 44 y 45.

A una solución de A1 (300 mg, 0,679 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió K2CO3 (280 mg, 2,03 mmol) y 4-metoxi-2H-indazol (149 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc (6 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 6 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 44 (35,2 mg, 10%) y compuesto 45 (65,5 mg, 19%).

44: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,98 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 6,33 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,23-5,09 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,13­ 1,99 (m, 2H), 1,80-1,61 (m, 5H), 1,56-1,07 (m, 16H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,342 min en 2 min de cromatografía, ^m S ^e S ⁱ calc. para C31H45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

45: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,10 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,14-5,03 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,25­ 1,99 (m, 3H), 1,81-1,59 (m, 6H), 1,55-1,06 (m, 15H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,73 (s, 3H). LCMS Tr = 1,361 min en 2 min de cromatografía, ^m S ^e S ⁱ calc. para C31H45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

Ejemplo 22. Síntesis de los compuestos 46 y 47.

A una solución de 2H-pirazolo[3,4-c]piridina (80,8 mg, 0,679 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaH (32,4 mg, 1,35 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 minutos, luego se añadió una solución de C1 (200 mg, 0,453 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyendo con EtOAc) para dar el compuesto 46 (9,9 mg, 5%) y el compuesto 47 (17,3 mg, 8%).

46: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,0Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 5,38-5,18 (m, 2H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,98-1,60 (m, 9H), 1,50-1,27 (m, 11H), 1,22-1,09 (m, 2H), 0,91-0,76 (m, 2H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 1,039 min en 2 min de cromatografía, m S ESI calc. para C29H42N3O3 [M H]+ ^{4 8 0} , hallado 480.

47: RMN 1H ((400 MHz, CDCl3) 58,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (dd, J= 1,1, 5,6 Hz, 1H), 5,31-5,19 (m, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,83-1,61 (m, 6H), 1,56-1,40 (m, 8H), 1,37-1,27 (m, 6H), 1,22-1,10 (m, 2H), 0,71 (s, 3H). LCMS Tr = 1,069 min en 2 min de cromatografía, MS ESI calc. para C29H42N3O3 [M H]+ 480, hallado 480.

Ejemplo 23. Síntesis de Compuestos de referencia 48 y 49.

A una solución de A1 (300 mg, 0,679 mmol) en acetona (4 ml) se le añadió K2CO3 (280 mg, 2,03 mmol) y 6-metoxi-2H-indazol (149 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporador giratorio. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y EtOAc (6 ml). La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 6 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 49 (3,3 mg, 0,2%) y compuesto 48 (81,2 mg, 1%).

48: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,82 (s, 1H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 5,19-5,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 4H), 1,50-1,12 (m, 16H), 1,02-0,81 (m, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Tr = 1,326 min en 2 min de cromatografía, MS ESI calc. para C3iH45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

49: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,93 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,13-4,99 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,01 (m, 3H), 1,79-1,65 (m, 5H), 1,55-1,10 (m, 16H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,74 (s, 3H). LCMS Tr = 1,341 min en 2 min de cromatografía, M^s E^s I calc. para C31H45N2O2 [M H]+ 509, hallado 509.

Ejemplo 24. Síntesis del compuesto 50.

^{A u n a s o l u c i ó n d e} C1 ^{( 20 0 m g , 0 , 4 5 3 m m o l) y 6 - c l o r o - 2 H - i n d a z o l ( 10 3 m g , 0 , 6 7 9 m m o l) e n a c e t o n a ( 5 m l) s e a n a d i o} K 2 C O 3 ( 93 , 8 m g , 0 , 679 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c ( 50 m l) , s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m l) , s a l m u e r a ( 20 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó ^{p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 50 ^{( 10 m g , 5 % ) .}

50: ^{R M N 1 H ( 400 M H z , C D C l s ) 5 8 , 0 3 ( s , 1 H ) , 7 , 6 8 (d ,} J ^{= 8 , 5 H z , 1 H ) , 7 , 2 2 ( s , 1 H ) , 7 , 15 (d ,} J= ^{8 , 5 H z , 1 H ) , 5 , 2 0 - 5 , 0 3}

^{A u n a s o l u c i ó n d e} A1 ^{( 200 m g , 0 , 4 7 m m o l) e n a c e t o n a ( 2 m l) s e a n a d i ó 5 - c l o r o - 4 - f l u o r o - 2 H - b e n z o [ d ] [ 1 , 2 , 3 ] t r i a z o l} ( 0 , 116 g , 0 , 68 m m o l) , s e g u i d o p o r K 2 C O 3 ( 0 , 124 g , 0 , 906 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n r e s u l t a n t e s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h . A la m e z c l a s e a n a d i ó a g u a ( 4 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 3 x 2 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l c o m p u e s t o 51 ( 65 , 9 m g , 27 % ) .

51:

( m , ^{7 H ) ,} c a l c .

Ejemplo 26. Síntesis del Compuesto de referencia 52.

^{A u n a s o l u c i ó n d e} C1 ^{( 10 0 m g , 0 , 226 m m o l) e n a c e t o n a ( 5 m l) s e a n a d i ó K 2 C O 3 ( 6 2 , 4 m g , 0 , 4 5 2 m m o l) y 5 - f l u o r o - 1 H -}im i d a z o l ( 29 , 1 m g , 0 , 339 m m o l) a 15 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 45 ° C d u r a n t e 12 h , d e s p u é s s e t r a t ó c o n a g u a ( 20 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 30 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 anhidro, y se concentró al vacío antes de purificarse mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 52 (18,3 mg) como un sólido blanquecino.

52: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,00 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,60-4,59 (m, 2H), 3,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 3H), 1,80-1,1,65 (m, 6H), 1,64-1,14 (m, ^{1 6 h}), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 0,861 min en 1,5 min de cromatografía, MS ESI calc. para C26H40O2 [M H]+ 447, hallado 447.

Ejemplo 27. Síntesis del Compuesto de referencia 53.

A una solución de A1 (600 mg, 1,35 mmol) en 3 ml de acetona se añadió 4-nitro-1H-pirazol (197 mg, 1,75 mmol) y K2CO3 (373 mg, 2,7 mmol) a 25°C. Después de agitar a 55°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml), se lavó con salmuera (2 * 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar 500 mg del producto bruto, que se purificó por HPLC prep para obtener el compuesto 53 (30,0 mg, 23%) como un sólido blanquecino.

53: RMN 1H (400 MHz, CDCl^s ): 58,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,00-4,86 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,37 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,61 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,03 (d, J= 13,4 Hz, 2H), 1,77-1,69 (m, 4H), 1,55-1,47 (m, 4H), 1,46-1,04 (m, 13H), 1,03-0,95 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 2,859 min en 4,0 min de cromatografía, M^s ESI calc. para C^H^Fi^sO [M-H²O+H]⁺ 456, hallado 456.

Ejemplo 28. Síntesis de Compuestos de referencia 54 y 55.

Etapa 1. A una solución agitada del compuesto 53 (400 mg, 0,844 mmol) en 20 ml de MeOH se le añadió Pd/C (200 mg). La reacción se agitó bajo H² a 25°C durante 3 horas, luego la mezcla de reacción se filtró, se lavó con MeOH (20 ml) y se evaporó al vacío para dar un producto bruto (300 mg), que se purificó por HPLC para obtener el compuesto 54 (15 mg, 90%) como un sólido blanquecino.

54: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶ ,): 510,00 (br, s,, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,21-5,00 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 3H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,33 (br, s,, 1H), 2,04 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,92-1,50 (m, 10H), 1,48-1,01 (m, 10H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,83-0,72 (m, 1H), 0,64-0,47 (m, 3H). LCMS Tr = 1,984 min en 4,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁶H⁴²N³O³ [M H]+ 444,2, hallado 444,2.

Etapa 2. A una solución agitada del compuesto 54 (200 mg, 0,450 mmol) en 5 ml de DCM se añadió Ac2O (45,9 mg, 0,450 mmol) y TEA (0,124 ml, 0,9 mmol) y DMAP (109 mg, 0,9 mmol) a 25°C. Tras agitar a 25°C durante 0,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 55 (30,7 mg, 14 %) como un sólido blanquecino.

55: RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,89 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H), 7,30 (brs, 1H), 4,94-4,77 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57 (brs, 1H), 2,23-2,10 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 9H), 1,51 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,25-1,18 (m, 5H), 1,16-1,05 (m, 2H), 1,02-0,92 (m, 1H), 0,83 (t, J= 9,6 Hz, ^{1H), 0,68 (s, 3h ).} LC^mS ^{Tr = 2,631 min en 4,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C28H44N2O2 [M H]+ 486,3,} hallado 486,3.

Ejemplo 29. Síntesis del Compuesto de referencia 56.

A una solución agitada de C1 (90 mg, 0,203 mmol) en 3 ml de acetona se añadió 1H-imidazol-2-carbonitrilo (24,4 mg, 0,263 mmol) y K2CO3(56,1 mg, 0,406 mmol) a 25°C. Después de agitación a 55°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 56 (25,6 mg, 28 %) como un sólido blanquecino.

56: RMN 1H (400 MHz, CDCla): ⁸ 7,26 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 1H), 5,02-4,79 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,62 (br, s,, 1H), 2,22 (d, J= ^{8 , 6} Hz, 1H), 2,08 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 1,92 (br, s,, 2H), 1,79-1,57 (m, 11H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,29 (s, 5H), 1,24-1,09 (m, 2H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 2,553 min en 4,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷H⁴⁰N³O³ [M H]+ 454,3, hallado 454,3.

Ejemplo 30. Síntesis del Compuesto de referencia 57.

A una solución agitada de C1 (80 mg, 0,181 mmol) en 3 ml de acetona se añadió 4-isoproproxi-1H-pirazol (29,6 mg, 0,235 mmol) y K2CO3(50 mg, 0,362 mmol) a 25°C. Después de agitación a 55°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 57 (16,3 mg, 19 %) como un sólido blanquecino.

57: RMN 1H (400 MHz, CDCla,): ⁸ 7,26 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,84-4,72 (m, 2H), 4,17 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J= ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,80-1,66 (m, 4H), 1,56-1,34 (m, 11H), 1,33-1,26 (m, 9H), 1,24 (br, s,, 4H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 2,758 min en 4,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁹H⁴⁷N²O² [M H]+ ^{4 8 7} ,⁴ , hallado 487,4.

Ejemplo 31. Síntesis del Compuesto de referencia 58.

A una solución agitada de C1 (80 mg, 0,181 mmol) en 3 ml de acetona se añadió 4-etoxi-1H-pirazol (26,3 mg, 0,235 mmol) y K²CO³ (50 mg, 0,362 mmol) a 25°C. Después de agitación a 55°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 58 (12,3 mg, Rendimiento: 14 %) como un sólido blanquecino.

58: RMN 1H (400 MHz, CDCh): ⁸ 7,27 (br, s,, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,86-4,70 (m, 2H), 3,94 (q, J = ^{6 , 8} Hz, 2H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,79-1,59 (m, 7H), 1,51-1,33 (m, ⁸ H), 1,32-1,15 (m, 9H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 2,686 min en 4,0 min de cromatografía, MS Esi calc. para C²⁸H⁴⁵N²O² [M H]+ 473,3, hallado 473,3.

Ejemplo 32. Síntesis del Compuesto de referencia 59.

A una solución de A1 (100 mg, 226 pmol) en acetona (5 ml) se le añadió K²CO³ (62,4 mg, 452 pmol) y 5-fluoro-1H-imidazol (23,3 mg, 271 pmol) a 55 °C. La mezcla se agitó a 55 °C durante 12 horas, momento en el que se añadió H²O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y evaporó para dar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 59 (22 mg, 22%) como un sólido blanquecino.

59: RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,02 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 4,69-4,54 (m, 2H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,59 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,67­ 1,61 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 3H), 1,45-1,30 (m, 3H), 1,29-1,20 (m, ⁶ H), 1,19-1,09 (m, 3H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 0,992 min en ² min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁶H⁴⁰O² [M H]+ 447, hallado 447.

Ejemplo 33. Síntesis del Compuesto de referencia 60.

^{A u n a s o l u c i ó n d e} A1 ^{( 200 m g , 0 , 4 5 3 m m o l) e n a c e t o n a ( 5 m l) s e a ñ a d i ó K 2 C O 3 ( 9 3 , 8 m g , 0 , 6 79 m m o l) y 4 - m e t i l - 1 H -}p i r a z o l ( 44 , 5 m g , 0 , 543 m m o l) a 50 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h , d e s p u é s s e v e r t ió e n a g u a ( 10 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 20 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 10 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l c o m p u e s t o 60 ( 107 m g , 5 3 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

Ejemplo 34. Síntesis del Compuesto de referencia 61.

^{A u n a s o l u c i ó n d e} A1 ^{( 80 m g , 0 , 18 1 m m o l) e n a c e t o n a ( 3 m l) s e a ñ a d i ó 4 - e t o x i - 1 H - p i r a z o l ( 3 0 , 3 m g , 0 , 2 7 1 m m o l) y} K 2 C O 3 ( 49 , 9 m g , 0 , 362 m m o l) a 15 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 4 0 ° C d u r a n t e 15 h o r a s , l u e g o s e d i l u y ó c o n D C M ( 10 m l) y s e f ilt r ó . E l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 61 ( 17 , 6 m g , 21 % ) .

Ejemplo 35. Síntesis de Compuestos de referencia 62 y 63.

^{E t a p a 1 . A u n a s o l u c i ó n d e} D1 ^{( 2 g , 6 , 0 1 m m o l) e n 4 0 m l d e d ic l o r o m e t a n o a n h id r o s e a ñ a d i ó P C C ( 2 , 5 8 g , 1 2 m m o l)} a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c i ó n s e f ilt r ó y la t o r t a d e l f ilt r o s e la v ó c o n D C M ( 2 x 50 m l) .

1,39-1,10 (m, 9H), 0,67 (s, 3H). Tr = 0,897 min en 2,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁵H³⁸F⁴O [M+H-H²O]+ 428, hallado 428.

Ejemplo 36. Síntesis del Compuesto de referencia 64.

hidroxilamina (24,4 mg, 2,48 mimóles) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtraron y evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 64 (9,5 mg, 9%) como un sólido blanquecino.

64: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ^{6 6 , 8 6} (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,98-4,69 (m, 2H), 3,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,15 (d, J = 9,0Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,56 (m, 7H), 1,56-1,32 (m, ⁸ H), 1,32-0,96 (m, 11H), 0,53 (s, 3H). LCMS Tr = 0,742 min en 2,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷H⁴³N²O² [M H]+ 443, hallado 443.

Ejemplo 37. Síntesis de Compuestos de referencia 65 y 66.

Etapa 1. A una solución de C1 (450 mg, 1,24 mmoles) en acetona (20 ml) se añadió K²CO³ (208 mg, 1,51 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (136 mg, 1,21 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y concentró al vacío para dar el producto bruto (450 mg), del que se purificaron 150 mg mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 65 (36,9 mg, 7%) como un sólido blanquecino.

65: RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁶ 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,04-4,88 (m, 2H), 3,55 (d, J = ^{8 , 8} Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1.71- 1,59 (m, 3H), 1,56-1,44 (m, 7H), 1,40-1,15 (m, 9H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 1,030 min en 2,0 min de cromatografía, ^m S ESI calc. para C²⁶H³⁸F³O [M+H-H²O]+ 456, hallado 456.

Etapa 2. A una solución de 65 (300 mg, 633 pmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 300 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó y se purgó varias veces con H². La mezcla se agitó bajo H² (103,421 Pa = 15 psi) a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y concentró a presión reducida para dar el producto bruto (300 mg), 150 mg de los cuales se purificaron mediante HPLC preparativa para dar ^{6 6} (17 mg, ⁶ %) como un sólido blanquecino.

66: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ⁶ 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,90-4,72 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,84 (br, s,, 2H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 2,62-1052,54 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1.72- 1,56 (m, 3H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,43-1,32 (m, 4H), 1,30-1,00 (m, 9H), 0,55 (s, 3H). LCMS Tr = 0,604 min en 2,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁶H⁴¹N³O³ [M H]+ 466, hallado 466.

Ejemplo 38. Síntesis del Compuesto de referencia 67.

A una solución de C1 (110 mg, 249 |jmol) en acetona (5 ml) se añadió K2CO3 (51,5 mg, 373 |jmol) y 4-(trifluorometil)-IH-pirazol (40,5 mg, 298 jm ol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtoAc ^{( 2} x ^{2 0} ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera ^{( 1 0} ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por HPLC para dar 67 (33,8 mg, 27%) como un sólido blanquecino.

67: RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁶ 7,74 (s, 2H), 5,06-4,86 (m, 2H), 3,56 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J= ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,57-1,39 (m, 9H), 1,38-1,10 (m, 10H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 1,083 min en 2,0 min de cromatografía, MS ESI calc. para C²⁷H⁴⁰N³O³ [M H]+ 497, hallado 497.

Ejemplo 39. Síntesis de los Compuestos de referencia 68, 69 y 70.

Etapa 1. A una mezcla de propan-2-ol (27,7 g, 462 mmol) y TEA (46,6 g, 462 mmol) en DCM (100 ml) se añadió dicloruro de sulfuro (25 g, 210 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 15°C, se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar diisopropil sulfito (28,0 g, bruto) como un aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁶ 4,82­ 4,73 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 12H).

Etapa 2. A una solución de diisopropil sulfito (24 g, 144 mmol) en CCl4 (20 ml), MeCN (20 ml) y agua (30 ml) se añadió periodato de sodio (92,4 g, 432 mmol) en porciones, seguido de cloruro de rutenio (III) (8,96 mg,43,2 mmol) a 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. La mezcla se lavó con EtOAc (4 x 250 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (220 ml), Na2S2O3 saturado (3 x 220 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar sulfato de diisopropilo (26 g, 99%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁶ 4,88 (sept, J= 6,4 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 12H).

Etapa 3. Se añadió NaH (251 mg, 6,30 mmol) a una solución de D1 (300 mg, 1,05 mmol) en THF (35 ml) a 0°C bajo nitrógeno. A continuación, se añadió por porciones sulfato de diisopropilo (765 mg, 4,20 mmol). La mezcla se calentó Ejemplo 40. Síntesis de Compuestos de referencia 71 y 72.

^{A u n a s o l u c ió n d e} D11 ^{( 17 0 m g , 0 , 3 6 20 m m o l) e n a c e t o n a ( 15 m l) s e a ñ a d i ó 2 H - t e t r a z o l ( 38 , 0 m g , 0 , 5 4 3 m m o l) ,} s e g u i d o d e K 2 C O 3 ( 99 ,9 m g , 0 , 724 m m o l) a 15 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n D C M ( 80 m l) , s e la v ó c o n a g u a ( 3 x 50 m l) , s a l m u e r a ( 60 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r u n s ó l id o , q u e s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 71 ( 33 m g , 20 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n c o y e l b r u t o 72 ( 45 m g , im p u r o ) q u e s e p u r i f ic ó a d e m á s p o r c r o m a t o g r a f ía e n g e l d e s í l i c e ( P E : E t O A c = 3 : 1 ) p a r a d a r 72 ( 13 m g , 8 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

71 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 8 , 74 ( s , 1 H ) , 5 , 3 8 - 5 , 12 ( m , 2 H ) , 3 , 5 2 (d ,} J= ^{8 , 8 H z , 1 H ) , 3 , 5 0 - 3 , 4 0 ( m , 1 H ) , 3 , 2 4} ( d , J = _{8 , 8} H z , 1 H ) , 2 , 66 (t, J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 2 , 30 - 2 , 15 ( m , 1 H ) , 2 , 10 - 2 , 00 ( m , 1 H ) , 1 , 9 7 - 1 , 86 ( m , 2 H ) , 1 , 8 5 - 1 , 71 ( m , 3 H ) , 1 , 6 9 - 1 , 4 1 ( m , 10 H ) , 1 , 4 0 - 1 , 16 ( m , 9 H ) , 1 , 13 (d , J= 6 , 0 H z , ₆ H ) , 0 , 66 ( s , 3 H ) . L C M S T r = 3 , 394 m in e n 7 m in d e c r o m a t o g r a f ía , 30 - 90 A B , M S ^e S ⁱ c a l c . p a r a C 26 H 41 F 4 O [ M H - H 2 O ] 441 , h a l l a d o 441.

Ejemplo 41. Síntesis de Compuestos de referencia 73 y 74.

^{E t a p a 1 . A u n a s o l u c ió n d e} D7 ^{( 3 g , 8 , 99 m m o l) e n D C M ( 50 m l) s e a ñ a d i ó P C C ( 3 , 8 4 g , 17 , 9 m m o l) a 2 5 ° C . L a} m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c ió n s e f ilt r ó y la t o r t a d e l f ilt r o s e la v ó c o n D C M ( 2 x 50 m l) . E l f i l t r a d o c o m b in a d o s e c o n c e n t r ó e n v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 8 / 1 ) p a r a d a r D 12 ( 2 , 7 g , 86 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

D12 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 9 , 75 ( s , 0 , 14 H ) , 5 , 16 - 5 , 1 0 ( m , 1 H ) , 2 , 4 4 - 2 , 2 6 ( m , 2 H ) , 2 , 2 4 - 2 , 1 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 3 - 1 , 7 7} ( m , 4 H ) , 1 , 75 - 1 , 6 3 ( m , 6 H ) , 1 , 59 - 1 , 4 5 ( m , 6 H ) , 1 , 4 0 - 1 , 26 ( m , 7 H ) , 1 , 24 - 1 , 0 8 ( m , 3 H ) , 0 , 93 ( s , 3 H ) .

E tapa 2. ^{A u n a m e z c l a d e} D12 ^{( 2 , 7 g , 8 , 14 m m o l) e n M e O H ( 20 m l) y T H F ( 20 m l) s e a ñ a d i ó N a B D 4 ( 5 10 m g , 12 , 2} m m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c i ó n s e v e r t ió e n a g u a ( 100 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 100 m l) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r D 13 ( 2 , 6 g , b r u t o , D / H = 7 / 1 ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

D13 ^{: R M N 1 H ( 4 00 M H z , C D C h ) 8 5 , 1 6 - 5 , 12 ( m , 1 H ) , 2 , 3 9 - 2 , 2 9 ( m , 1 H ) , 2 , 2 8 - 2 , 2 5 ( m , 2 H ) , 1 , 9 8 - 1 , 9 5 ( m , 2 H ) , 1 , 6 7 ­} 1 , 66 ( m , 1 H ) , 1 , 6 5 - 1 , 64 ( m , 6 H ) , 1 , 6 3 - 1 , 5 2 ( m , 6 H ) , 1 , 5 2 - 1 , 21 ( m , 12 H ) , 0 , 87 ( s , 3 H ) .

Etapa 3. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} D13 ^{( 2 , 6 g , 7 , 7 7 m m o l) e n D C M ( 40 m l) s e a ñ a d i ó P C C ( 3 , 3 3 g , 15 , 5 m m o l) a 2 5 ° C . L a} m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c i ó n s e f ilt r ó y la t o r t a d e l f ilt r o s e la v ó c o n D C M ( 2 x 50 m l) . E l f i lt r a d o c o m b in a d o s e c o n c e n t r ó e n v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 8 / 1 ) p a r a d a r D 14 ( 2 , 2 g , 81 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

D14 ^{: R M N 1 H ( 4 00 M H z , C D C l a ) 8 9 , 7 7 ( s , 0 , 0 24 H ) , 5 , 18 - 5 , 13 ( m , 1 H ) , 2 , 4 3 - 2 , 3 6 ( m , 3 H ) , 1 , 9 7 - 1 , 9 4 ( m , 4 H ) , 1 , 6 9 ­} 1 , 6 1 ( m , 12 H ) , 1 , 56 - 1 , 49 ( m , 7 H ) , 1 , 3 3 - 1 , 21 ( m , 3 H ) , 0 , 95 ( s , 3 H ) .

Etapa 4. ^{A u n a m e z c l a d e} D14 ^{( 2 , 2 g , 6 , 6 3 m m o l, D / H = 4 0 / 1 ) e n M e O H ( 20 m l) y T H F ( 20 m l) s e a ñ a d i ó N a B D 4 ( 4 16} m g , 9 , 94 m m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c i ó n s e v e r t ió e n a g u a ( 100 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 50 m l) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r D 15 ( 1 , 8 g , b r u t o ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

D15 ^{: R M N 1 H ( 4 00 M H z , C D C h ) 8 5 , 1 3 - 5 , 10 ( m , 1 H ) , 2 , 3 8 - 2 , 2 3 ( m , 3 H ) , 1 , 9 5 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 6 4 - 1 , 6 3 ( m , 1 H ) , 1 , 6 2 ­} 1 , 50 ( m , 12 H ) , 1 , 4 7 - 1 , 19 ( m , 12 H ) , 0 , 84 ( s , 3 H ) .

Etapa 5. ^{A u n a s o l u c ió n d e} D15 ^{( 1 , 8 g , 5 , 3 8 m m o l) e n D M F ( 5 m l) s e le a ñ a d i ó N a H ( 6 4 3 m g , 16 , 1 m m o l) a 2 5 ° C . L a} m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a ñ a d i ó M e 2 S O 4 ( 678 m g , 5 , 38 m m o l) a la m e z c l a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e v e r t ió e n a g u a h e l a d a ( 50 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 50 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 10 / 1 ) p a r a d a r D 16 ( 800 m g , 34 % ) c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .

D16 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 5 , 13 - 5 , 0 8 ( m , 1 H ) , 3 , 3 3 ( s , 3 H ) , 2 , 3 2 - 2 , 2 3 ( m , 3 H ) , 1 , 9 2 - 1 , 9 1 ( m , 2 H ) , 1 , 6 5 - 1 , 6 4 ( m ,} 1 H ) , 1 , 5 7 - 1 , 4 8 ( m , 8 H ) , 1 , 4 5 - 1 , 22 ( m , 15 H ) , 0 , 85 ( s , 3 H ) .

Etapa 6. ^{A u n a s o l u c ió n d e} D16 ^{( 800 m g , 2 , 2 9 m m o l) e n T H F ( 10 m l) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e B H 3 - M e 2 S} ( 2 , 29 m l, 22 , 9 m m o l) a 0 ° C . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s d e e n f r ia m ie n t o a 0 ° C , s e a ñ a d ió m u y l e n t a m e n t e u n a s o l u c i ó n d e N a O H ( 7 , 63 m l, 3 M ) . U n a v e z c o m p l e t a la a d i c i ó n , s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e H 2 O 2 ( 4 , 7 m l, 3 3 % ) y la t e m p e r a t u r a in t e r n a s e m a n t u v o p o r d e b a j o d e 10 ° C . L a s o l u c i ó n r e s u l t a n t e s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c i ó n r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 20 m l) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o , s a t u r a d o ( 2 x 50 m l) , s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r D 17 ( 780 m g , b r u t o ) e n f o r m a d e u n s ó l id o d e c o l o r b la n q u e c in o . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó p a r a la s ig u i e n t e e t a p a s in m á s p u r i f ic a c ió n .

Etapa 7. ^{A u n a s o l u c ió n d e} D17 ^{( 780 m g , 2 , 1 2 m m o l) e n T H F ( 5 m l) y D C M ( 20 m l) s e a ñ a d i ó P C C ( 9 11 m g , 4 , 24} m m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c i ó n s e f ilt r ó y la t o r t a d e l f ilt r o s e la v ó c o n D C M ( 2 x 50 m l) . E l f i l t r a d o c o m b in a d o s e c o n c e n t r ó e n v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( e l u i d a c o n P E / E t O A c = 6 / 1 ) p a r a d a r D 18 ( 340 m g , 40 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

D18 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C t a ) 8 3 , 3 3 ( s , 3 H ) , 2 , 5 5 - 2 , 5 3 ( m , 1 H ) , 2 , 19 - 2 , 1 0 ( m , 4 H ) , 2 , 0 7 - 1 , 8 8 ( m , 3 H ) , 1 , 8 1 - 1 , 6 0 ( m ,} 4 H ) , 1 , 5 7 - 1 , 5 1 ( m , 3 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 35 ( m , 5 H ) , 1 , 30 - 1 , 0 7 ( m , 10 H ) , 0 , 60 ( s , 3 H ) .

Etapa 8. A u n a s o l u c ió n d e D 18 ( 340 m g , 0 , 932 m m o l) y H B r ( 0 , 1 m l, 48 % e n a g u a ) e n M e O H ( 8 m l) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a b r o m o ( 177 m g , 1 , 11 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3 a c u o s o , s a t u r a d o ( 20 m l) y e l p H s e a ju s t ó a 7 ~ 8. L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 * 30 m l) y l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u i d a c o n P E / E t O A c = 8 : 1 p a r a d a r D 19 ( 240 m g , 5 2 % ) c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .

D19 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C t a ) 8 3 , 9 4 - 3 , 8 6 ( m , 2 H ) , 3 , 3 2 ( s , 3 H ) , 2 , 8 4 - 2 , 7 9 ( m , 1 H ) , 2 , 2 3 - 2 , 1 3 ( m , 1 H ) , 1 , 9 7 - 1 , 8 7 ( m ,} 3 H ) , 1 , 8 2 - 1 , 6 7 ( m , 3 H ) , 1 , 54 - 1 , 35 ( m , 7 H ) , 1 , 3 1 - 1 , 10 ( m , 9 H ) , 0 , 91 - 0 , 83 ( m , 3 H ) , 0 , 63 ( s , 3 H ) .

^{E t a p a 9. A u n a s o l u c i ó n d e} D19 ^{( 12 0 m g , 0 , 2 7 m m o l) e n a c e t o n a ( 3 m l) s e a ñ a d i ó K 2 C O 3 ( 7 4 , 6 m g , 0 , 5 4 m m o l) y 5 -}m e t i l - 2 H - t e t r a z o l ( 34 m g , 0 , 405 m m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a s e v e r t ió e n a g u a ( 30 m l) y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 2 x 30 m l) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i lt r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 73 ( 23 , 8 m g , 20 % e n d o s e t a p a s ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

Ejemplo 42. Síntesis del Compuesto de referencia 75.

75 ^{: R M N 1 H ( 4 00 M H z , C D C h ) 8 8 , 9 3 ( s , 1 H ) , 7 , 9 7 ( s , 1 H ) , 7 , 0 7 ( s , 1 H ) , 5 , 3 5 - 5 , 17 ( m , 2 H ) , 3 , 5 1 - 3 , 3 5 ( m , 2 H ) , 3 , 30} ( s , 3 H ) , 2 , 68 (t, J = 8 , 9 H z , 1 H ) , 2 , 29 - 2 , 00 ( m , 3 H ) , 1 , 80 - 1 , 69 ( m , 4 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 38 ( m , ₈ H ) , 1 , 35 - 1 , 0 9 ( m , 9 H ) , 1 , 06 - 0 , 83 ( m , 2 H ) , 0 , 73 ( s , 3 H ) . L C M S T r = 1 , 0 18 m in e n 1 , 5 m in d e c r o m a t o g r a f ía , M S ^e S ⁱ c a l c . p a r a C 29 H 41 F N 3 [M H ]+ 498 , h a l l a d o 498.

Ejemplo 43. Síntesis del Compuesto de referencia 76.

Etapa 2. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} E2 ^{( 5 , 3 g , 13 , 5 m m o l) e n D C M ( 60 m l) s e le a ñ a d i ó P C C ( 4 , 3 4 g , 2 0 , 2 m m o l) a 2 5 ° C . L a} m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . L a s o l u c i ó n s e f ilt r ó y la t o r t a f i l t r a d a s e la v ó c o n D C M ( 2 x 100 m l) . E l f i l t r a d o c o m b i n a d o s e la v ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o ( 10 0 m l) y s a l m u e r a ( 10 0 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i lt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó p o r m e d io d e c r o m a t o g r a f ía e n g e l d e s í l i c e e l u id a c o n ( P E / E t O A c = 8 / 1 ) p a r a d a r E 3 ( 3 , 1 g , 5 3 % ) c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .

E3 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 9 , 5 8 ( s , 1 H ) , 4 , 0 0 - 3 , 8 4 ( m , 8 H ) , 2 , 2 5 - 2 , 1 5 ( m , 1 H ) , 2 , 0 3 - 1 , 8 8 ( m , 2 H ) , 1 , 8 4 - 1 , 5 9 ( m ,} 7 H ) , 1 , 5 6 - 1 , 3 2 ( m , 10 H ) , 1 , 3 0 - 1 , 17 ( m , 1 H ) , 1 , 13 - 0 , 9 9 ( m , 1 H ) , 0 , 92 ( s , 3 H ) .

Etapa 3. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} E3 ^{( 3 g , 7 , 6 8 m m o l) e n T H F ( 50 m l) s e a ñ a d i ó M e M g B r ( 5 , 1 m l, 15 , 3 m m o l, 3 M e n é t e r d e} e t i lo ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c i ó n s e v e r t ió e n a g u a ( 100 m l) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 2 x 100 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 100 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r E 4 ( 2 , 8 g , b r u t o ) c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .

E4 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 4 , 4 2 ( m , 1 H ) , 3 , 9 7 - 3 , 8 1 ( m , 8 H ) , 2 , 0 3 - 1 , 9 2 ( m , 2 H ) , 1 , 9 0 - 1 , 7 4 ( m , 5 H ) , 1 , 7 1 - 1 , 6 4 ( m ,} 1 H ) , 1 , 60 - 1 , 34 ( m , 9 H ) , 1 , 3 0 - 1 , 22 ( m , 4 H ) , 1 , 2 1 - 1 , 11 ( m , 5 H ) , 0 , 87 ( s , 3 H ) .

Etapa 4. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} E4 ^{( 2 , 7 g , 6 , 6 4 m m o l) e n D M F ( 20 m l) s e le a ñ a d i ó N a H ( 7 9 5 m g , 19 , 9 m m o l) a 2 5 ° C . L a} m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a M e l ( 2 , 82 g , 19 , 9 m m o l) a la r e a c c i ó n . L a m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 2 h , s e g u i d a d e la a d i c i ó n d e u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o A 5 ( 2 , 82 g , 19 , 9 m m o l) e n T H F a n h id r o ( 50 m l) . L a r e a c c i ó n s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h o r a s , s e v e r t ió e n a g u a h e l a d a ( 50 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 60 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E t O A c = 10 / 1 ) p a r a d a r E 5 ( 2 g , 64 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

E5 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C h ) 8 3 , 9 7 - 3 , 8 3 ( m , 8 H ) , 3 , 7 9 - 3 , 7 4 ( m , 1 H ) , 3 , 2 9 ( s , 3 H ) , 2 , 0 8 - 1 , 9 3 ( m , 2 H ) , 1 , 9 1 - 1 , 7 5 ( m ,} 3 H ) , 1 , 7 3 - 1 , 5 7 ( m , 3 H ) , 1 , 5 4 - 1 , 36 ( m , 8 H ) , 1 , 3 1 - 1 , 0 5 ( m , 9 H ) , 0 , 88 ( s , 3 H ) .

Etapa 5. ^{A u n a s o l u c i ó n d e} E5 ^{( 2 g , 4 , 7 5 m m o l) e n T H F ( 30 m l) s e a ñ a d i ó D M P ( 2 , 0 g , 4 , 8 m m o l) . H C l ( 4 , 7 5 m l, 4 M ,} 19 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , d e s p u é s s e v e r t ió e n a g u a h e l a d a ( 100 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 50 m l) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n N a H C O 3 a c u o s o , s a t u r a d o ( 50 m l) , s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a d a r E 6 ( 1 , 4 g , 8 0 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

E6 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C l a ) 8 3 , 8 6 - 3 , 8 2 ( m , 1 H ) , 3 , 3 1 ( s , 3 H ) , 2 , 7 7 - 2 , 6 7 ( m , 1 H ) , 2 , 5 4 - 2 , 4 3 ( m , 1 H ) , 2 , 3 2 - 2 , 1 9 ( m ,} 3 H ) , 2 , 16 - 1 , 9 4 ( m , 4 H ) , 1 , 9 1 - 1 , 7 8 ( m , 3 H ) , 1 , 75 - 1 , 6 0 ( m , 4 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 3 5 ( m , 2 H ) , 1 , 30 - 1 , 16 ( m , 4 H ) , 1 , 10 - 1 , 0 5 ( m , 3 H ) , 0 , 93 ( s , 3 H ) .

Etapa 6. A u n a s o l u c ió n d e B H T ( 5 , 56 g , 25 , 2 m m o l) e n t o l u e n o ( 50 m l) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a A l M e ₃ ( 6 , 3 m l, 12 , 6 m m o l, 2 M e n t o l u e n o ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d ió ^{g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e} E6 ^{( 1 , 4 g , 4 , 2 1 m m o l) e n t o l u e n o ( 20 m l) a la m e z c l a a - 6 5 ° C . T r a s a g i t a r a - 6 5 ° C d u r a n t e} 1 h , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a M e M g B r ( 4 , 19 m l, 12 , 6 m m o l, 3 M e n é t e r e t í l i c o ) a - 6 5 ° C . L a s o l u c i ó n r e s u lt a n t e s e a g it ó a - 6 5 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N H 4 C l a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m l) a - 6 5 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r a 25 ° C d u r a n t e 0 , 5 h , la m e z c l a r e s u l t a n t e s e f ilt r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e c e l i t a y la a l m o h a d i l l a s e la v ó c o n E t O A c ( 100 m l) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e p a r ó , s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 2 x 100 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u i d a c o n P E / E t O A c = 5 / 1 p a r a d a r E 7 ( 1 , 1 g , 6 8 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

Etapa 7. A u n a s o l u c i ó n d e P P t ^ E t B r ( 3 , 18 g , 8 , 58 m m o l) e n T H F ( 15 m l) s e a ñ a d i ó t - B u O K ( 962 m g , 8 , 58 m m o l) a ^{2 5 ° C . T r a s a g i t a c i ó n a 60 ° C d u r a n t e 1 h o r a , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e} E7 ^{( 1 g , 2 , 8 6 m m o l) e n T H F ( 5} m l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , y la m e z c l a s e v e r t ió e n a g u a h e l a d a ( 100 m l) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 50 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( e l u i d a c o n P E / E t O A c = 10 / 1 a 1 / 1 ) p a r a d a r E 8 ( 1 g , 78 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o .

E8 ^{: R M N 1 H ( 400 M H z , C D C l a ) 8 5 , 18 - 4 , 9 9 ( m , 1 H ) , 3 , 8 3 - 3 , 7 1 ( m , 1 H ) , 3 , 3 0 ( s , 3 H ) , 2 , 4 5 - 2 , 0 9 ( m , 3 H ) , 2 , 0 1 - 1 , 8 1 ( m ,} 3 H ) , 1 , 68 - 1 , 58 ( m , 6 H ) , 1 , 58 - 1 , 37 ( m , 7 H ) , 1 , 3 1 - 1 , 12 ( m , 10 H ) , 1 , 0 8 - 1 , 03 ( m , 3 H ) , 0 , 91 ( s , 3 H ) .

Etapa 8. ^{A u n a s o l u c ió n d e} E8 ^{( 1 g , 2 , 7 7 m m o l) e n T H F ( 20 m l) s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a s o l u c ió n d e B H 3 - M e 2 S ( 2 , 77} m l, 1.000 m m o l e s ) a 0 ° C . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 3 h . D e s p u é s d e e n f r ia r h a s t a 0 ° C , s e a ñ a d i ó m u y l e n t a m e n t e u n a s o l u c ió n d e N a O H ( 9 , 23 m l, 3 M ) . U n a v e z c o m p l e t a d a la a d ic ió n , s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e H 2 O 2 ( 4 , 5 m l, 3 3 % ) y s e m a n t u v o la t e m p e r a t u r a in t e r io r p o r d e b a jo d e 10 ° C . L a s o l u c ió n r e s u lt a n t e s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a s o l u c i ó n r e s u lt a n t e s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 2 x 20 m l) , y la c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n N a 2 S 2 O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 2 x 50 m l) , s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r E 9 ( 0 , 9 g , b r u t o ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c i n o . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó p a r a la s i g u i e n t e e t a p a s in m á s p u r i f ic a c ió n .

E t a p a 9. A u n a s o l u c i ó n d e E 9 ( 800 m g , 2 , 11 m m o l) e n D C M ( 10 m l) s e a ñ a d i ó P C C ( 907 m g , 4 , 22 m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h . L a s o l u c ió n s e f ilt r ó y la t o r t a d e l f ilt r o s e la v ó c o n D C M ( 2 x 50 m l) . E l f i l t r a d o c o m b i n a d o s e c o n c e n t r ó e n v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e e l u i d a c o n P E / E t O A c = 5 / 1 p a r a d a r 76 ( 600 m g , 6 8 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n c o .

Ejemplo 44. Síntesis de Compuestos de referencia 77 y 78.

Ejemplo 45. Síntesis de Compuestos de referencia 79 y 80.

Ejemplo 46. Síntesis del Compuesto de referencia 81.

^{A u n a s o l u c ió n d e} 79 ^{( 4 g , 7 , 9 7 m m o l) e n E t O H / H 2 O ( 30 m l / 30 m l) s e a ñ a d i ó L i O H . H 2O ( 1 , 3 3 g , 3 1 , 8 m m o l) . L a m e z c l a} s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , m o m e n t o e n e l q u e s e a ñ a d i ó H 2 O ( 30 m l) . L a m e z c l a s e a c id i f ic ó a p H = 3 c o n H C l 2 N , s e g u i d o d e la e l i m i n a c i ó n d e l E t O H p o r e v a p o r a c i ó n . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 3 x 20 m l) , y la f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 81 ( 3 , 6 g , b r u t o ) . S e p u r i f ic a r o n 100 m g d e 81 b r u t o p o r H ^p L ^c p r e p a r a t iv a p a r a d a r 81 ( 21 , 2 m g , 2 1 % ) .

Ejemplo 47. Síntesis del Compuesto de referencia 82.

A u n a s o l u c i ó n d e 80 ( 3 , 7 g , 7 , 37 m m o l) e n E t O H / H 2 O ( 30 m l / 30 m l) s e a ñ a d i ó h id r ó x id o d e lit io h id r a t a d o ( 1 , 23 g , 29 , 4 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h o r a s , m o m e n t o e n e l q u e s e a ñ a d i ó H 2 O ( 30 m l) . L a m e z c l a s e a c id i f ic ó a p H = 3 c o n H C l 2 N , y lu e g o s e e l im i n ó e l E t O H p o r e v a p o r a c i ó n . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 3 x 50 m l) , y la c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 100 m l) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 82 ( 2 , 34 g , b r u t o ) . S e p u r i f ic a r o n 100 m g d e b r u t o 82 p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 82 ( 21 m g 2 1 % ) .

Ejemplo 48. Síntesis del Compuesto de referencia 83.

A u n a s o l u c i ó n d e 81 ( 200 m g , 0 , 42 m m o l) e n D C M ( 20 m l) s e a ñ a d i ó T E A ( 213 m g , 2 , 11 m m o l) y H A T U ( 240 m g , 0 , 63 m m o l) . T r a s a g i t a c i ó n d u r a n t e 30 m in u t o s a 25 ° C , s e a ñ a d i ó N H 4C l ( 35 , 7 m g , 0 , 675 m m o l) y la m e z c l a s e a g it ó d u r a n t e o t r o s 30 m in u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e la v ó c o n a g u a ( 2 x 20 m l) y la c a p a o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r 83 ( 150 m g , b r u t o ) . S e p u r i f ic a r o n 50 m g d e 83 b r u t o p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 83 ( 2 1 , 4 2 % ) .

Ejemplo 49. Síntesis del Compuesto de referencia 84.

A u n a s o l u c ió n d e 82 ( 200 m g , 0 , 422 m m o l) e n D C M ( 20 m l) s e a ñ a d i ó T E A ( 213 m g , 2 , 11 m m o l) y H A T U ( 240 m g , 0 , 63 m m o l) . D e s p u é s d e a g i t a c ió n d u r a n t e 30 m in a 25 ° C , s e a ñ a d i ó N H 4C l ( 35 , 7 m g , 0 , 675 m m o l) y la m e z c l a s e a g it ó d u r a n t e o t r o s 30 m in . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e la v ó c o n a g u a ( 2 x 20 m l) y la c a p a o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r 84 ( 150 m g , b r u t o ) . S e p u r i f ic a r o n 50 m g d e 84 b r u t o p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 84 ( 20 m g , 4 0 % ) .

Ejemplo 50. Síntesis del Compuesto de referencia 85.

^{A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e} A1 ^{( 10 0 m g , 0 , 2 26 m m o l) e n a c e t o n a ( 10 m l) s e a ñ a d i ó K 2 C O 3 ( 6 2 , 4 m g , 0 , 4 5 2 m m o l) y} ( 1 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) m e t a n o l ( 33 , 5 m g , 0 , 339 m m o l) a 25 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó d u r a n t e 2 h o r a s a 25 ° C , m o m e n t o e n e l q u e s e f ilt r ó la m e z c l a d e r e a c c i ó n y s e c o n c e n t r ó e l f i lt r a d o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r 85 ( 66 m g , 64 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c i n o .

Procedimientos de ensayo

L o s c o m p u e s t o s p r o p o r c io n a d o s e n la p r e s e n t e m e m o r ia s e p u e d e n e v a l u a r m e d ia n t e e l u s o d e d i v e r s o s e n s a y o s ; c u y o s e j e m p l o s s e d e s c r i b e n a c o n t in u a c ió n .

Inhibición de esteroides de la unión a TBPS

S e h a n d e s c r i t o e n s a y o s d e u n ió n d e T B P S u s a n d o m e m b r a n a s c o r t i c a l e s d e c e r e b r o d e r a t a e n p r e s e n c i a d e G A B A 5 |^j M ( G e e e t a l . , J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r . 1987 , 24 1 , 346 - 353 ; H a w k in s o n e t a l . a l , M o l. P h a r m a c o l . 1994 , 46 , 977 ­ 9 85 ; L e w in , A H e t a l . , M o l. P h a r m a c o l . 1989 , 35 , 189 - 194 ) .

D i v e r s o s c o m p u e s t o s s e c r ib a n o p u e d e n o b s e r v a r s e p a r a d e t e r m in a r s u p o t e n c ia l c o m o m o d u l a d o r e s d e la u n ió n d e [35S ] - T B P S in vitro. E s t o s e n s a y o s s e r e a l i z a n o p u e d e n r e a l i z a r s e d e a c u e r d o c o n lo s p r o c e d im i e n t o s d is c u t id o s a n t e r io r m e n t e .

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   ^{1 . U n c o m p u e s t o d e la F ó r m u l a} (II-a) ^:

   

   o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t i c o d e l o s m is m o s , e n e l q u e :

   c a d a X , Y y Z e s i n d e p e n d ie n t e m e n t e C H o N ;

   G e s - C ( R 3a) ( R 3b) ( O R 1 );

   R 1 e s a lq u i l o C -i-a ;

   R 2 e s - C H 3 ;

   c a d a u n o d e R 3a u y R 3b e s i n d e p e n d ie n t e m e n t e H ;

   R a e s h a ló g e n o ;

   y

   n e s 2.
2. 2. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e X e s N ; e n e l q u e Y y Z s o n C H ; e n e l q u e X e s N , e Y y Z s o n C H ; o e n e l q u e Y e s N .
3. 3. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e R 1 e s - C H 3 , o - C H 2 C H 3.
4. 4. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e R a s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d ie n t e m e n t e d e F y C I .
5. 5. U n c o m p u e s t o s e l e c c i o n a d o d e :

   

   

   

   

   o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t i c o d e l m is m o .
6. 6. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 y u n e x c ip ie n t e a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o .
7. 7. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u ie r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b le p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o d e i n d u c c ió n d e s e d a c i ó n o a n e s t e s i a e n u n in d iv id u o .
8. 8. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , o la c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c i ó n 6 , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 7 , e n e l q u e e l in d iv id u o e x p e r im e n t a s e d a c i ó n y / o a n e s t e s i a d e n t r o d e l a s d o s h o r a s d e la a d m in is t r a c i ó n ; d e n t r o d e la h o r a d e la a d m i n i s t r a c i ó n ; o i n s t a n t á n e a m e n t e .
9. 9. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u ie r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c i ó n 6 , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 8 , e n e l q u e e l c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a p o r a d m i n i s t r a c i ó n in t r a v e n o s a ; o e n e l q u e e l c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a d e f o r m a c r ó n ic a .
10. 10. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t i c o d e l m is m o , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c i ó n 6 , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 8 , e n e l q u e e l c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a e n c o m b i n a c i ó n c o n o t r o a g e n t e t e r a p é u t ic o .
11. 11 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o p a r a t r a t a r c o n v u l s i o n e s e n u n in d iv id u o .
12. 12. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o p a r a t r a t a r e p i l e p s i a o e s t a d o s e p i l é p t ic o s e n u n in d iv id u o .
13. 13 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o p a r a t r a t a r u n t r a s t o r n o d e l m o v im ie n t o o t e m b l o r e s e n u n in d iv id u o .
14. 14 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o p a r a t r a t a r u n t r a s t o r n o d e l e s t a d o d e á n i m o o t r a s t o r n o d e a n s i e d a d e n u n in d iv id u o .
15. 15 . U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , o u n a s a l a c e p t a b l e p a r a u s o f a r m a c é u t ic o d e l m is m o , p a r a s u u s o e n u n p r o c e d im i e n t o p a r a t r a t a r u n t r a s t o r n o r e l a c i o n a d o c o n e l S N C e n u n in d iv id u o , e n e l q u e e l t r a s t o r n o r e l a c i o n a d o c o n e l S N C e s u n t r a s t o r n o d e l s u e ñ o , u n t r a s t o r n o d e l e s t a d o d e á n im o , u n t r a s t o r n o d e l e s p e c t r o d e e s q u i z o f r e n i a , u n t r a s t o r n o c o n v u l s i v o , u n t r a s t o r n o d e la m e m o r ia y / o c o g n ic ió n , u n t r a s t o r n o d e l m o v im ie n t o , u n t r a s t o r n o d e la p e r s o n a l i d a d , t r a s t o r n o d e l e s p e c t r o a u t is t a , d o lo r , le s ió n c e r e b r a l t r a u m á t ic a , u n a e n f e r m e d a d v a s c u l a r , u n t r a s t o r n o p o r a b u s o d e s u s t a n c i a s y / o s í n d r o m e d e a b s t i n e n c i a , o t in n it u s ; e n e l q u e e l in d iv id u o e s u n in d iv id u o c o n s í n d r o m e d e R e t t , s í n d r o m e X f r á g i l , o s í n d r o m e d e A n g e l m a n .