JP2022137194A - 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 - Google Patents
神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022137194A JP2022137194A JP2022111940A JP2022111940A JP2022137194A JP 2022137194 A JP2022137194 A JP 2022137194A JP 2022111940 A JP2022111940 A JP 2022111940A JP 2022111940 A JP2022111940 A JP 2022111940A JP 2022137194 A JP2022137194 A JP 2022137194A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- substituted
- compound
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 134
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 24
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 244
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 36
- 239000003691 GABA modulator Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 132
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 106
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 description 85
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 81
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 78
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 77
- -1 C 1 -C 6 alkyl (eg Chemical group 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 68
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 62
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 62
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 59
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 48
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 48
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 46
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 46
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 46
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 36
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 35
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 30
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 28
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 22
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 16
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 16
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 15
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 14
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 14
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 14
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 14
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 13
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 13
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 10
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 6
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 5
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 5
- 206010073210 Dystonic tremor Diseases 0.000 description 5
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 5
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 5
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000013716 Motor tics Diseases 0.000 description 4
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 4
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 3
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010072377 Psychogenic tremor Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012354 sodium borodeuteride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPRNZDDUXRNPLK-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1h-pyrazole Chemical compound CCOC=1C=NNC=1 BPRNZDDUXRNPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQRKUUUHFSFKAB-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-1h-pyrazole Chemical compound CSC=1C=NNC=1 VQRKUUUHFSFKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODRMTHIVUDIHMC-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxy-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)OC=1C=NNC=1 ODRMTHIVUDIHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- HWUPTWDARIVICI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-imidazole Chemical compound FC1=CN=CN1 HWUPTWDARIVICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- IIKLEMKAKOISSP-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl sulfite Chemical compound CC(C)OS(=O)OC(C)C IIKLEMKAKOISSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 2
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000007431 neuroacanthocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Chemical group 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NNC2=C1 KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethoxymethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADYBXHYXPEGHX-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CNN=N1 OADYBXHYXPEGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LQDBLQVSGVTZSP-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2h-benzotriazole Chemical compound FC1=CC=C2NN=NC2=C1F LQDBLQVSGVTZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWDQELZQQFCUOG-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(F)C=C(F)C2=NNN=C21 WWDQELZQQFCUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1C=NNC=1 KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMKJOOJKCAEJK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxymethylpyrazole Chemical compound OCC=1C=NNC=1 JRMKJOOJKCAEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RHXWAMSYANZWMS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=NN2 RHXWAMSYANZWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCFMDIJKEYGCRD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-pyrazole Chemical compound COC=1C=NNC=1 NCFMDIJKEYGCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFBZLCUTOUZMLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2h-benzotriazole Chemical compound COC1=CC=CC2=NNN=C12 BFBZLCUTOUZMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NNN=C21 PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWIWTHSKJBYDW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2NN=CC2=C1 LIWIWTHSKJBYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWOPZLFINLZNJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC(F)=CC2=C1NN=C2 QLWOPZLFINLZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGGDXKMRDPIKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NNN=C21 SYGGDXKMRDPIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWWDKIVVTXLFL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indazole Chemical compound COC1=CC=C2NN=CC2=C1 GZWWDKIVVTXLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPSFAUIWDRKKZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=NNN=C21 SUPSFAUIWDRKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZQHUVRBPILAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indazole Chemical compound ClC1=CC=C2C=NNC2=C1 VUZQHUVRBPILAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXWBQZFDQGBPK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=CN=C2N=NNC2=C1 NXXWBQZFDQGBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZDEQEVCDMRN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indazole Chemical compound FC1=CC=C2C=NNC2=C1 CFMZDEQEVCDMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEQSOYROKGJDA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indazole Chemical compound COC1=CC=C2C=NNC2=C1 CYEQSOYROKGJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBANHQTMCETBI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NN=C2 QCBANHQTMCETBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058504 Ballismus Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M D-glycerate Chemical compound OC[C@@H](O)C([O-])=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013752 Drug withdrawal convulsions Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- ICTYPPDJEKXWMS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(Cl)C=CC2=NNN=C12 Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=NNN=C12 ICTYPPDJEKXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010017585 Gait spastic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010069099 Holmes tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000029084 Hyperlordosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010048533 Hypervigilance Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056242 Parkinsonian gait Diseases 0.000 description 1
- 206010056437 Parkinsonian rest tremor Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013140 Sensorimotor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000023655 Tic Diseases 0.000 description 1
- 206010050467 Tongue biting Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013142 Writer cramp Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 201000008916 benign epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L bis(2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-methylalumane Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(C)C=C(C(C)(C)C)C=1O[Al](C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000033205 childhood epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGCDMZWMQQHMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-triazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNN=1 BMGCDMZWMQQHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002865 focal hand dystonia Diseases 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical group [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001045 lordotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N methylsulphonylmethane Natural products CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011457 non-pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000002851 oromandibular dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 208000022560 parathyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002343 primary orthostatic tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012005 synaptopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003512 tremorgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用を提供すること。【解決手段】式(I):TIFF2022137194000105.tif6180の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩が提供され、そのような化合物は、特定の実施形態において、GABA調節因子として作用すると想定される。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、米国特許法第119条(e)のもとで、2015年2月20日に出願された米国仮特許出願第62/118,884号に対する優先権を主張し、その内容全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本願は、米国特許法第119条(e)のもとで、2015年2月20日に出願された米国仮特許出願第62/118,884号に対する優先権を主張し、その内容全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(-70mVから-50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(-70mVから-50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
GABAレセプター複合体(GRC)の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるGABAによって媒介される。脳内の最大40%のニューロンが、GABAを神経伝達物質として利用するので、GABAは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。GABAは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。GABAは、GRC上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがGRCの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる(すなわち、ニューロンの興奮性が低下する)。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
GRCは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、GABA、およびGABAのように作用するかまたはGABAの作用を増強する薬物(例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン(BZ)、例えば、Valium(登録商標))は、GRC上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、GRCは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.(1991)16:347-356を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、3α-ヒドロキシ-5-還元型プレグナン-20-オンおよび3α-21-ジヒドロキシ-5-還元型プレグナン-20-オン(それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物)である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、1986年に認識された(Majewska,M.D.ら,Science 232:1004-1007(1986);Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-35
3(1987))。
3(1987))。
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている(Backstrom,T.ら,Acta Obstet.Gynecol.Scand.補遺130:19-24(1985);Pfaff,D.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808-814(1983);Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968);Lambert,J.ら,Trends Pharmacol.Sci.8:224-227(1987))。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群(PMS)に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる(Dalton,K.,Premenstrual
Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する(すなわち、月経てんかん)(Laidlaw,J.,Lancet,1235-1237(1956))。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された(Rosciszewskaら,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47-51(1986))。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した(Backstrom,T.ら,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8-20(1983))。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された(Aird,R.B.およびGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715-719(1951))。
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病(PND)である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、PNDの発症をもたらす。PNDの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。PNDは、重度の不安および神経過敏(irritability)も伴う。PNDに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、PNDを経験している女性は、PMSの高い発生頻度を示す(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、PMSおよびPNDに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとPMS、PNDおよび月経てんかんに関連する症候との相関(Backstrom,T.ら,J Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8-20(1983));Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した(Mattsonら,「Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy」,Advances in Epileptology:XVth Epilepsy International Symposium,Raven Press,New
York(1984),pp.279-282およびDalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、PMSの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない(Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573-581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16-17(1986))。
York(1984),pp.279-282およびDalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、PMSの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない(Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573-581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16-17(1986))。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.(1991)16:347-356
Majewska,M.D.ら,Science 232:1004-1007(1986)
Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987)
Backstrom,T.ら,Acta Obstet.Gynecol.Scand.補遺130:19-24(1985)
Pfaff,D.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808-814(1983)
Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968)
Lambert,J.ら,Trends Pharmacol.Sci.8:224-227(1987)
Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984)
Laidlaw,J.,Lancet,1235-1237(1956)
Rosciszewskaら,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47-51(1986)
Backstrom,T.ら,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8-20(1983)
Aird,R.B.およびGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715-719(1951)
Mattsonら,「Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy」,Advances in Epileptology:XVth Epilepsy International Symposium,Raven Press,New York(1984),pp.279-282
Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573-581(1986)
Dennersteinら,Brit.Med J 290:16-17(1986)
発明の要旨
例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
1つの局面において、式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(I)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2、3または4であり;前記化合物は、表1の化合物から選択されない。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(I)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2、3または4であり;前記化合物は、表1の化合物から選択されない。
本明細書中ではまた、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の(例えば、鎮静および/または麻酔を誘導するための、CNS関連障害を処置するための)方法が提供される。
別の局面において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において
、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、予防有効量で提供される。
、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物は、予防有効量で提供される。
本明細書中に記載されるような化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、GABAAレセプターに正または負の様式で作用する(effect)GABA調節因子として作用する。そのような化合物は、GABAAレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系(CNS)の興奮性の調節因子として、CNS活性を有すると予想される。
従って、別の局面において、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このCNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New
York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New
York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、1つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので
、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物(ラセミ混合物、および1つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む)の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物(ラセミ混合物、および1つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む)の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない(すなわち、エナンチオマー過剰)。換言すれば、「S」型の化合物は、「R」型の化合物を実質的に含まず、従って「R」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、98.5重量%超、99重量%超、99.2重量%超、99.5重量%超、99.6重量%超、99.7重量%超、99.8重量%超または99.9重量%超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なR-化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なR-化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なR-化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約95重量%のR-化合物および多くとも約5重量%のS-化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なS-化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なS-化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なS-化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約95重量%のS-化合物および多くとも約5重量%のR-化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、および3H(Tまたは三重水素)を含む任意の同位体形態であり得る;Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であり得る;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であり得る;などである。
冠詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の目的語が1つまたはそれより多い(すなわち、少なくとも1つである)ことを指すために本明細書中で使用され得る。例とし
て、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたは1つより多いアナログを意味する。
て、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたは1つより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「C1~6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~6、C1~5、C1~4、C1~3、C1~2、C2~6、C2~5、C2~4、C2~3、C3~6、C3~5、C3~4、C4~6、C4~5、およびC5~6のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、1~20個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル(「C1~20アルキル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~12個の炭素原子を有する(「C1~12アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~8個の炭素原子を有する(「C1~8アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~6個の炭素原子を有する(本明細書中で「低級アルキル」とも称される「C1~6アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~5個の炭素原子を有する(「C1~5アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~4個の炭素原子を有する(「C1~4アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~3個の炭素原子を有する(「C1~3アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)およびn-ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、-CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1~10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
「アルケニル」とは、2個~20個の炭素原子、および1個またはそれより多くの炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2~20アルケニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3
アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブテニル)。C2~4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。
アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブテニル)。C2~4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。
「アルキニル」とは、2個~20個の炭素原子、1個またはそれより多くの炭素-炭素三重結合、および必要に応じて、1個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2~20アルキニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブチニル)。C2~4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
「アリール」とは、6~14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式(例えば、二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6、10または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6~14アリール」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラ
ジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
ジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1~C8アルコキシおよびアミノから選択される、1つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる:
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5~8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5~8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの:
が挙げられ、ここで各Wは、C(R66)2、NR66、O、およびSから選択され;そして各Yは、カルボニル、NR66、OおよびSから選択され;そしてR66は独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4員~10員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5員~10員のヘテロアリールである。
が挙げられ、ここで各Wは、C(R66)2、NR66、O、およびSから選択され;そして各Yは、カルボニル、NR66、OおよびSから選択され;そしてR66は独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4員~10員のヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5員~10員のヘテロアリールである。
別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、1個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、独立して、または別の置換基の一部として、別段述べられない限り、-OH基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、1個またはそれより多くのヒドロキシル基で置換されたアルキル構造を含み得る。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~10員の単環式または二環式の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6または10個のπ電子を有する)のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)上に存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~10員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式:
が挙げられ、ここで、各Yは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリールおよび5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、ここで、各Yは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリールおよび5~10員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に3~10個の環炭素原子(「C3~10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個~8個の環炭素原子を有する(「C3~8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個~6個の環炭素原子を有
する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10カルボシクリル」)。例示的なC3~6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~8カルボシクリル基としては、上述のC3~6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、上述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10カルボシクリル」)。例示的なC3~6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~8カルボシクリル基としては、上述のC3~6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、上述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3~10個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基(「C3~10シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個~8個の環炭素原子を有する(「C3~8シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個~6個の環炭素原子を有する(「C3~6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5~6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10シクロアルキル」)。C5~6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3~6シクロアルキル基の例としては、上述のC5~6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3~8シクロアルキル基の例としては、上述のC3~6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない(「非置換シクロアルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換シクロアルキル」)。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3~10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3~10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する3~10員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「3~10員ヘテロシクリル」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル
基は、単環式環系(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
基は、単環式環系(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル-2,5-ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン-2-オンが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘ
テロシクリル基(本明細書中で5,6-二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6-二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
テロシクリル基(本明細書中で5,6-二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6-二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される:
ここで、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、OおよびSから選択され;各Yは、NR67、OおよびSから選択され;R67は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキルおよび-S(O)2-アリールから選択される1つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
ここで、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、OおよびSから選択され;各Yは、NR67、OおよびSから選択され;R67は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキルおよび-S(O)2-アリールから選択される1つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
「アシル」とは、-C(O)R20ラジカルのことを指し、ここで、R20は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、R20が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル(-CHO)、アセチル(-C(=O)CH3)、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(-C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(-C(=O)CH2Ph)、--C(O)-C1-C8アルキル、-C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)および-C(O)-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)(tは、0~4の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;またはC3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシま
たはヒドロキシで置換されている)である。
たはヒドロキシで置換されている)である。
「アシルアミノ」とは、-NR22C(O)R23ラジカルのことを指し、ここで、R22およびR23の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはR22は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、-NR24C(O)-C1~C8アルキル、-NR24C(O)-(CH2)t(C6~C10アリール)、-NR24C(O)-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-NR24C(O)-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)および-NR24C(O)-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)であり、ここで、tは、0~4の整数であり、各R24は、独立して、水素またはC1~C8アルキルを表す。ある特定の実施形態において、R25は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており;R26は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが;ただし、R25およびR26の少なくとも1つは、H以外である。
「アシルオキシ」とは、-OC(O)R27ラジカルのことを指し、ここで、R27は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R28は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
「アルコキシ」とは、-OR29基のことを指し、ここで、R29は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよび1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1~6個の炭素原子
を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個~4個の炭素原子を有する。
を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個~4個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、R29は、アミノ、置換アミノ、C6~C10アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、ハロゲン、5~10員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-およびアリール-S(O)2-からなる群より選択される1個またはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、特に、1~3個の置換基、特に、1個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、-O-(CH2)t(C6~C10アリール)、-O-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-O-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)および-O-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0~4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CH2OHおよび-OCH2CH2NMe2である。
「アミノ」とは、-NH2ラジカルのことを指す。
「置換アミノ」とは、式-N(R38)2のアミノ基のことを指し、ここで、R38は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R38の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各R38は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C8アルケニル、C3~C8アルキニル、C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクリルもしくはC3~C10シクロアルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルキニル、あるいは-(CH2)t(C6~C10アリール)、-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)または-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)から選択され、ここで、tは、0~8の整数であり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか;あるいは両方のR38基が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、-NR39-C1~C8アルキル、-NR39-(CH2)t(C6~C10アリール)、-NR39-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-NR39-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)および-NR39-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0~4、例えば、1または2の整数であり、各R39は、独立して、水素またはC1~C8アルキルを表し;存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定
義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「アジド」とは、-N3ラジカルのことを指す。
「カルバモイル」または「アミド」とは、-C(O)NH2ラジカルのことを指す。
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、-C(O)N(R62)2ラジカルのことを指し、ここで、各R62は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R62の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、R62は、H、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、および5~10員ヘテロアリール;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;またはC3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、もしくは5~10員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが;ただし、少なくとも1つのR62は、H以外である。
「カルボキシ」とは、-C(O)OHラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、-CNラジカルのことを指す。
「ニトロ」とは、-NO2ラジカルのことを指す。
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の-(C=C)-のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の-(C-C)-のことを指す。「エチニル」とは、-(C≡C)-のことを指す。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも1つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン(例えば、2-ピペリジニル、3-ピペリジニルおよび4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2-ピロリジニルおよび3-ピロリジニル)、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびN-アルキルピペラジン(例えば、N-メチルピペラジン)を含む4~7員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換さ
れたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
れたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
Raaの各存在は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~1
0アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキ
ル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;ここで、X-は、対イオンである。
Raaの各存在は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~1
0アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキ
ル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;ここで、X-は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第4級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F-、Cl-、Br-、I-)、NO3
-、ClO4
-、OH-、H2PO4
-、HSO4
-、スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10-カンファースルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホネート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホネートなど)およびカルボキシレートイオン(例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど)が挙げられる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第1級、第2級、第3級および第4級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上で定義されたとおりである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基(本明細書中
において窒素保護基とも称される)である。アミノ保護基としては、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)ORaa、-C(=O)N(Rcc)2、-S(=O)2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換されており、そしてここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
において窒素保護基とも称される)である。アミノ保護基としては、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)ORaa、-C(=O)N(Rcc)2、-S(=O)2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換されており、そしてここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基(例えば、-C(=O)Raa)(ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない);カルバメート基(例えば、-C(=O)ORaa)(9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(BOC)、およびベンジルカルバメート(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない);スルホンアミド基(例えば、-S(=O)2Raa)(p-トルエンスルホンアミド(Ts)、メタンスルホンアミド(Ms)、およびN-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(ヒドロキシル保護基とも称される)である。酸素保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられるが、これらに限定されず、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル(MOM)、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、ベンジル(Bn)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、メタンスルホネート(メシレート)、およびトシレート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(チオール保護基とも称される)である。硫黄保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(
ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられるが、これらに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Protecting
Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられるが、これらに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Protecting
Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物(より具体的には、ヒト)で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される;もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩;あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか;または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79を参照のこと。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水(「水和物」とも称
される)と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、1個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
される)と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、1個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の1個またはそれより多くにおいて、不自然な割合の同位体を含む化合物のことを指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」とは、1個またはそれより多くの非放射性同位体、例えば重水素(2HまたはD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含み得る。このような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合には以下の原子が変わり得、その結果、例えば、任意の水素は2H/Dであり得、任意の炭素は13Cであり得、または任意の窒素は15Nであり得ること、ならびにこのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物および/または基質組織分布研究のために使用され得る例において、放射性同位体を有する同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体三重水素(すなわち、3H)および炭素-14(すなわち、14C)は、取り込み容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。さらに、11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体で置換されている化合物が調製され得、そして基質レセプター占有率を調査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であろう。本明細書中で提供される化合物の全ての同位体バリアントは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「立体異性体」:同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、4個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのRおよびS順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性(すなわち、それぞれ(+)または(-)-異性体)と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、2つの構造は、π電子および原子(通常はH)の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体(例えば、乳児、小児、青年)または成人被験体(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人)の男性または女性)および/または非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例え
ば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
ば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」および「処置(treatment)」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療処置」)を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為(「予防処置」)を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS
関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する1つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する1つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般に記載されるように、本明細書中において、例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
本明細書中に一般に記載されるように、本明細書中において、例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(I)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1の化合物から選択されない。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン(例えば、FもしくはCl)、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、HまたはC(O)Re(例えば、C(O)CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)Reであり、ここで、Reは、NRgRh(例えば、NH2)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORfであり、ここで、Rfは、HまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する。いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員の非置換アリールまたは非置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する。いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環
)を形成する。いくつかの実施形態において、6員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfで置換される。
)を形成する。いくつかの実施形態において、6員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfで置換される。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、H
また
はDである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。いくつ
かの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。
また
はDである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。いくつ
かの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン(例えば、FもしくはCl)、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、HまたはC(O)Re(例えば、C(O)CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)Reであり、ここで、Reは、NRgRh(例えば、NH2)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORfであり、ここで、Rfは、HまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する。いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員の非置換アリールまたは非置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する。いくつかの実施形態において、nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する。いくつかの実施形態において、6員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfで置換される。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式(I-c)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、またはS(O)mRbであるか;あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;Rbは、C1~C6アルキルであり;mは、0または1であり;nは、0、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、またはS(O)mRbである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノまたはハロゲン(例えば、FもしくはCl)である。いくつかの実施形態において、Raは、C
1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式(I)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfで
あり;Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2、3または4である。
あり;Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;mは、0、1または2であり;nは、0、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン(例えば、FもしくはCl)、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)Reま
たはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、HまたはC(O)Re(例えば、C(O)CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)Reであり、ここで、Reは、NRgRh(例えば、NH2)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORfであり、ここで、Rfは、HまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
たはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、HまたはC(O)Re(例えば、C(O)CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)Reであり、ここで、Reは、NRgRh(例えば、NH2)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORfであり、ここで、Rfは、HまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。いくつかの実施形態において、R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン(例えば、FもしくはCl)、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、NRcRdであり、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、HまたはC(O)Re(例えば、C(O)CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)Reであり、ここで、Reは、NRgRh(例えば、NH2)である。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORfであり、ここで、Rfは、HまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式(II-c)において:X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、またはS(O)mRbであり;Rbは、C1~C6アルキルであり;mは、0または1であり;nは、0、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Yは、Nである。いくつかの実施形態において、Yは、Nであり、XおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、Zは、Nである。いくつかの実施形態において、XおよびZは、Nであり、Yは、CHである。いくつかの実施形態において、X、YおよびZは、Nである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、またはS(O)mRb、NRcRdである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノまたはハロゲン(例えば、FもしくはCl)である。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C
6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、またはC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態において、nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である。いくつかの実施形態において、nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、nは、1であり、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH)である。
いくつかの実施形態において、Xは、Nである。いくつかの実施形態において、YおよびZは、CHである。いくつかの実施形態において、Xは、Nであり、YおよびZは、CHである。
いくつかの実施形態において、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1~C6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、-CF3である。
いくつかの実施形態において、nは、1または2である。いくつかの実施形態において、nは、1である。いくつかの実施形態において、nは、2である。
いくつかの実施形態において、Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、またはS(O)mRbである。いくつかの実施形態において、Raは、シアノまたはハロゲン(例えば、FもしくはCl)である。いくつかの実施形態において、Raは、C
1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である。
いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbである。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0または1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、0であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbであり、ここで、mは、1であり、Rbは、C1~C6アルキル(例えば、CH3)である。
いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、Raは、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH))である。いくつかの実施形態において、Raは、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3、-OCH2(CH3)2、C1~C6ハロアルコキシ(例えば、-OCF3))である。いくつかの実施形態において、Raは、S(O)mRbである。いくつかの実施形態において、mは、0または1であり、C1~C6アルキル(例えば、-CH3)である。いくつかの実施形態において、Raは、SCH3またはS(O)CH3である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物(例えば、式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)または(II-e)の化合物)は、表1の化合物から選択される化合物ではない。
薬学的組成物
1つの局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
1つの局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路(経口(経腸)投与、非経口(注射による)投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下(SC)投与、静脈内(IV)投与、筋肉内(IM)投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない)によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
CNS障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される(「慢性投与」)。慢性投与とは、長期間、例えば、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年、5年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域(therapeutic window)内の化合物を提供するように意図されている。
本明細書中に記載される薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス(例えば、IV滴注による)は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、IV滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%または好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、1日あたり1~5回、特に2~4回、典型的には3回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約0.01
~約20mg/kgの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約0.1~約10mg/kg、特に、約1~約5mg/kgをもたらす。
~約20mg/kgの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約0.1~約10mg/kg、特に、約1~約5mg/kgをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約0.01重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約10重量%、そしてより好ましくは、約0.5重量%~約15重量%の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約0.1mg/kg/時~少なくとも20mg/kg/時の範囲であり、すべて約1~約120時間、特に、24~96時間にわたる。約0.1mg/kg~約10mg/kgまたはそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40~80kgのヒト患者にとって約5g/日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤(dispensing agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約0.05~10重量%である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分(単数または複数)を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,PennsylvaniaのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。
本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物はまた、徐放形態でまたは徐
放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩など)を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物(例えば、静脈内(IV)投与などの注射に適切な組成物)を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および/または製造における一般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980),and Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて1個またはそれより多くの置換基(それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない)を含む、それぞれ6個、7個および8個のα-1,4-結合グルコース単位からなるα-、β-およびγ-シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリン、例えば、Captisol(登録商標)としても公知のスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。例えば、米国特許第5,376,645号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリン(水中10~50%)を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与さ
れる実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
れる実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%または好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。1つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる)によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および/または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および/または製造における一般的な考察は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy
第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
1つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III-a)または(III-b)の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供される。
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くように設計された、C21置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病、例えば、重度のうつ病もしくは産後うつ;または不安障害)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害(例えば、振顫、例えば、本態性振顫)、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くように設計された、C21置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病、例えば、重度のうつ病もしくは産後うつ;または不安障害)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害(例えば、振顫、例えば、本態性振顫)、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
従って、1つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
以前の研究(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987)を参照のこと)は、ある特定の3α-ヒドロキシル化ステロイドが、GABAレセプター複合体(GRC)の調節因子として、他者が報告していたもの(例えば、Majewskaら、Science 232:1004-1007(1986);Harrisonら、J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987)を参照のこと)よりも高い桁で強力であることを証明した。MajewskaらおよびHarrisonらは、3α-ヒドロキシル化-5-還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、GRCを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987);Wielandら、Psychopharmacology 118(l):65-71(1995)を参照のこと)。
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第5,232,917号(GRCに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害(例えばうつ病)を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している)を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるGRC上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが(例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびGABA)、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた(例えば、Gee,K.W.およびYamamura,H.I.,「Benzodiazepines and Barbiturates:Drugs for the Treatment of Anxiety,Insomnia and Seizure Disorders」,Central Nervous System Disorders,Horvell編者,Marcel-Dekker,New York(1985),pp.123-147;Lloyd,K.G.and Morselli,P.L.,「Psychopharmacology of GABAergic Drugs」,Psychopharmacology:The Third Generation of Progress,H.Y.Meltzer編者,Raven Press,N.Y.(1987),pp.183-195;およびGeeら、European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987)を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性(他の投与形態に加えて)にとって望ましい。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、GABA機能を調節するように、従って、被験体におけるCNS関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるCNS症状の予防および/または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強
迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病、振顫(例えば、本態性振顫)]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病、振顫(例えば、本態性振顫)]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる)によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において運動障害(例えば、振顫、例えば、本態性振顫)を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、運動障害は、振顫である。特定の実施形態において、振顫は、本態性振顫である。
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるREM睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてPMSまたはPNDを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法であって、
このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、不安障害である。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。特定の実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。特定の実施形態(emdobiment)において、うつ病は、産後うつである。
このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、不安障害である。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。特定の実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。特定の実施形態(emdobiment)において、うつ病は、産後うつである。
なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はADHDである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
麻酔/鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静(不安緩解)から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静/痛覚脱失(意識のある鎮静)とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静/痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に(有痛刺激からの反射的な撤退ではなく)応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室(ICU)における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化(しばしば、神経筋遮断薬を伴う)を容易にするために、使用されている。
いくつかの実施形態において、鎮静(例えば、長期鎮静、持続的鎮静)は、ICUにおいて誘導され、そして延長された期間(例えば、1日、2日、3日、5日、1週間、2週間、3週間、1か月、2か月)にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ICUにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失(意識のある鎮静ともまた称される)とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退(loss of lipido)、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬
物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、本態性振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular
dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬
物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、本態性振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular
dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス-ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス-ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態(SE)
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態;全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
本明細書に記載される組成物はまた、発作の発症の前に、CNS障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、2つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分(局所または限局性とも呼ばれる)に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって(少なくとも最初は)発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作には、6つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣(大発作とも呼ばれる)である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直(発作の「緊張」段階と呼ばれる)が30~60秒間起こり、次いで激しい攣縮(「間代」段階)が30~60秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる(「発作後(postictal)」または発作後(after-seizure)段階)。大発作中に、障害および事故(例えば、舌を噛むことおよび尿失禁)が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間(ほんの数秒間)の意識消失を引き起こす。患者(最も頻繁には小児である)は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、1日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身(特に、腕および脚)の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載される発作は、てんかん発作;急性反復性発作;群発性発作;連続発作;間断のない発作;持続性発作;再発性発作;てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作;難治性発作;ミオクローヌス発作;強直発作;強直間代発作;単純性部分発作;複雑性部分発作;二次性全般性発作;非定型欠神発作;欠神発作;無緊張発作;良性のローランド発作;熱性発作;情動発作;焦点性発作;笑い発作;全般性発症発作;点頭痙攣;ジャックソン発作;汎発性両側性ミオクローヌス発作;多焦点性発作;新生児期発症発作;夜間発作;後頭葉発作;外傷後発作;微細発作;シルヴァン発作(Sylvan seizures);視覚性反射発作;または離脱発作を含むことができる。
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic
tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic
tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
振顫は、1つまたはそれを超える身体部分(例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚)の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患(例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害)に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに/または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている
個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが3年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ/またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い(例えば、12Hz超の)リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、60歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱(alcohol withdrawl)、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約10Hzの周波数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状(symptons)を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
ミオクローヌス(Myloclonus)および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも1つの音声チックにより特徴付けられる。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のEMG記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直(stiff-limb)症候群」が挙げられる。
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常(abnormalitiy)のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行(diplegic gait)、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
気分障害
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害(MDD)、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害(MDD)、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
産後うつ病(PND)は、産後うつ(PPD)とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。
非定型うつ病(AD)は、気分反応性(例えば、逆説的快感消失(paradoxical anhedonia))および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ADに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠(睡眠過剰)、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失(快感消失)、
楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病(PMD)または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態(stuporose)になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害(SAD)とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く(例えば、少なくとも2年)続く傾向がある。
二重うつ病とは、少なくとも2年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分(気分変調)のことを指す。
抑うつ性人格障害(DPD)とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
反復性短期うつ病(Recurrent Brief Depression)(RBD)とは、個体が1ヶ月に約1回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、2週間またはより短期間、典型的には、2~3日未満続く。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも2つの症状が2週間存在するうつ病のことを指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ(high)の情動(躁病または軽躁病)およびロー(low)の情動(うつ)を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果(consequnces)をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、20年間で6%超と高く、30~40%が自傷(self harm)を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的(physchological)カウンセリング(精神療法)は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、MAOI、SSRIならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに/または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置(例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および/または経頭蓋磁気刺激)
に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題(motor challenges)、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者(例えば、精神状態の検査)によって確かめられ得る。
不安障害
不安障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
不安障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの1つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作(APAにより、不意に起こり、10分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される)は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果(その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか)を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚(過剰覚醒(hypervigilance))が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される(すなわち、過度の心気症)。
強迫性障害とは、不安障害の1つの型であり、反復的な強迫観念(窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像)および脅迫行為(特定の動作または儀式を行う衝動)により主として特徴付けられる。OCDの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強
迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、OCDの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、OCDの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の1つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象(これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る)に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはPTSDとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況(例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも)から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の(慢性的な)曝露から生じ得る(例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士)。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
等価物および範囲
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の1つ以上からの1つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる1つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび/または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび/もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物(これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される)について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる、本明細書中に記載される任意の特定の実施形態は、請求項
の任意の1つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
の任意の1つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、本明細書中に記載される出発物質は、PCT/US2014/052417に記載されている方法および手順から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、本明細書中に記載される出発物質は、PCT/US2014/052417に記載されている方法および手順から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が挙げられる(がこれらに限定されない)。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー/ジアステレオマーの分離/精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、CHIRALPAK(登録商標)AD-10、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB-H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD-H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJおよびCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に報告される(例えば、中間体の)1H-NMRは、化合物(例えば、本明細書中に記載される化合物)の全NMRスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される1H NMRは、約1~約2.5ppmの間のδ(ppm)の領域を排除し得るか、または部分的に表し得る。例えば、報告される1H NMRは、残留溶媒または水を含み得る。
分取HPLCのための例示的な一般方法:カラム:Waters RBridge prep 10μm C18、19×250mm。移動相:アセトニトリル、水(NH4HCO3)(30Lの水、24gのNH4HCO3、30mLのNH3.H2O)。流量:25mL/分
分析HPLCのための例示的な一般方法:移動相:A:水(10mMのNH4HCO3)、B:アセトニトリル、勾配:5%~95%のBを1.6分間または2分間 流量:1.8または2mL/分;カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、45℃
略語(Abbreviaton)リスト
THF:テトラヒドロフラン;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;LAH:水素化アルミニウムリチウム;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);BHT:2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン);DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;NCS:N-クロロスクシンイミド。
THF:テトラヒドロフラン;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;LAH:水素化アルミニウムリチウム;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);BHT:2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン);DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;NCS:N-クロロスクシンイミド。
C1(1g,2.26mmol)のアセトン(150mL)中の溶液に、K2CO3(937mg)および5-クロロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(520mg,3.39mmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(80mL)およびEtOAc(120mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2つの化合物を得た。さらなる精製をSFCにより行って、化合物2(157mg,13%)および化合物1(100mg,9%)を得た。
1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.44-5.30 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.28-1.71 (m, 8H), 1.70-1.46 (m, 9H), 1.45-1.20 (m, 9H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=0
.943min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514、実測値514.
.943min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514、実測値514.
2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H),
3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.38-1.67 (m, 9H), 1.57-1.06 (m, 17H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.945min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C2
9H41ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514、実測値514.
3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.38-1.67 (m, 9H), 1.57-1.06 (m, 17H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.945min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C2
9H41ClN3O3[M+H]+のMS ESI計算値514、実測値514.
実施例1で概要を述べたプロトコルと同様の様式で化合物7および8の合成を行った。
7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.34 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.41-5.34 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 17H), 1.30-1.10 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).LC
MS Rt=2.503min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H40F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値512、実測値512.
MS Rt=2.503min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H40F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値512、実測値512.
8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 17H), 1.30-1.10 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).L
CMS Rt=2.168min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H40F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値512、実測値512.
CMS Rt=2.168min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H40F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値512、実測値512.
C1(1g,2.26mmol)のアセトン(150mL)中の溶液に、K2CO3(937mg,6.78mmol)および4,6-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(525mg,3.39mmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(80mL)およびEtOAc(120mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2つの化合物の混合物を得た。さらなる精製をSFCにより行って、9(168.9mg,粗製)および10(25mg,2%)を得た。化合物9を2回目のSFCにより精製して、化合物9(91.3mg,8%)を得た。
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2つの化合物の混合物を得た。さらなる精製をSFCにより行って、9(168.9mg,粗製)および10(25mg,2%)を得た。化合物9を2回目のSFCにより精製して、化合物9(91.3mg,8%)を得た。
9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (dt, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.30 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.26-1.64 (m, 9H), 1.59-1.05 (m, 17H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=0.929min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H38F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値498、実測値498
10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H),
6.95-6.87 (m, 1H), 5.57-5.44 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-1.65
(m, 7H), 1.56-1.08 (m, 19H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.389m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値498、実測値498
6.95-6.87 (m, 1H), 5.57-5.44 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-1.65
(m, 7H), 1.56-1.08 (m, 19H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.389m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値498、実測値498
C1(200mg,0.453mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(186mg)および6-クロロ-2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン(104mg,0.679mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(4mL)およびEtOAc(5mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物11(89.6mg,38%)、化合物12(28.2mg,12%)および化合物13(33.6mg,14%)を得た。
11:(400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m,
1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.02-1.61 (m, 9H), 1.55-1.11 (m, 15H), 0.70
(s, 3H).LCMS Rt=0.906min(1.5分間のクロマトグラフィー)、
C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
2.0 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m,
1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.02-1.61 (m, 9H), 1.55-1.11 (m, 15H), 0.70
(s, 3H).LCMS Rt=0.906min(1.5分間のクロマトグラフィー)、
C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
12:(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 5.56-5.42 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29-2.17 (m,
2H), 2.02-1.62 (m, 8H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=0.932min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
2.0 Hz, 1H), 5.56-5.42 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29-2.17 (m,
2H), 2.02-1.62 (m, 8H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=0.932min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
13:(400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-1.62 (m,
9H), 1.56-1.08 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=0.928min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、純度100%、C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
2.3 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-1.62 (m,
9H), 1.56-1.08 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=0.928min(1.5分間のクロマトグラフィー)、5-95AB、純度100%、C28H38ClN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値497、実測値497.
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(139mg)および6-フルオロ-2H-インダゾール(69.1mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(4mL)およびEtOAc(5mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物14(11.5mg,7%)および15(60.2mg,36%)を得た。
14:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.3,
9.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).LCMS
Rt=0.915min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
9.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).LCMS
Rt=0.915min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
15:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0,
8.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.58-1.06 (m, 17H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.935min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
8.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.58-1.06 (m, 17H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.935min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(139mg)および5-フルオロ-2H-インダゾール(69.1mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(4mL)およびEtOAc(5mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物16(20.4mg,12%)および化合物17(69.3mg,41%)を得た。
16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 4.5,
9.3 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 10H), 1.51-1.11 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.913min(1.5分間の
クロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
9.3 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 10H), 1.51-1.11 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.913min(1.5分間の
クロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 5.18-5.06 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.56-1.06 (m,
17H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.939min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
17H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.939min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H42FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(139mg)および2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(60.5mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(4mL)およびEtOAc(5mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物18(51.9mg,32%)および化合物19(8.9mg,6%)を得た。
18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.894min(1.
5分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.894min(1.
5分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.83 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.57-1.10 (m, 17H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=0.931min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H40N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値462、実測値462.
C1(200mg,0.453mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(186mg)および5-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(137mg,0.679mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物20(34.3mg,13%)を得た。
20:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.58-5.44 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 6H), 1.59-1.06 (m, 18H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.035min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C3
0H39F3N3O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値546、実測値546.
Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 6H), 1.59-1.06 (m, 18H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.035min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C3
0H39F3N3O3[M+H-H2O]+のMS ESI計算値546、実測値546.
工程1.C1(300mg,0.679mmol)のアセトン(6mL)中の溶液に、K2CO3(280mg)および4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール(115mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(6mL)およびEtOAc(8mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物21(30.3mg,75%)を得た。
21:(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.94- 4.87 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H),
3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 8H),
1.52-1.35 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.66 (s, 3H).LCMS Rt=0.900min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3SNa[M+Na]+のMS ESI計算値497、実測値497
3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 8H),
1.52-1.35 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.66 (s, 3H).LCMS Rt=0.900min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O3SNa[M+Na]+のMS ESI計算値497、実測値497
工程2.化合物21(105mg,0.221mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、MCPBA(42mg,0.243mmol)を-78℃で添加した。この反応混合物を-78℃で6時間撹拌した。この反応を飽和Na2S2O3水溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(2×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(column chromatograph)(PE/EtOAc=5/1~EtOH/MeOH=9/1)により精製して、化合物22(60mg,56%)を得た。
22:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.77 (m, 2H), 5.06-4.83 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.08-1.65 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 6H), 1.34-1.03 (m, 10H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.075min(2分間のクロマトグラフィー)、C27H41N2O3S[M+H-H2O]+のMS ESI計算値473、実測値473
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(139mg)および5-クロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾ[d](87.1mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(3mL)およびEtOAc(4mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×4mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(6mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物23(69.
2mg,38%)および化合物24(40.3mg,22%)を得た。
2mg,38%)および化合物24(40.3mg,22%)を得た。
23:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H),
2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=1.378min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H),
2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=1.378min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
24:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H),
2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.431min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.431min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
C1(200mg,0.453mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(186mg)および5-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(101mg,0.679mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物25(50.8mg,22%)および化合物26(20.5mg,9%)、化合物27(28mg,12%)を得た。
25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.42-5.24 (m,
2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.97-1.64 (m, 6H), 1.57-1.05 (m, 17H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=0.886
min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS
ESI計算値510、実測値510.
2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.97-1.64 (m, 6H), 1.57-1.05 (m, 17H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=0.886
min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS
ESI計算値510、実測値510.
26:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22-7
.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.41-5.29 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H), 1.55-1.08 (m,
16H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.885min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.41-5.29 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H), 1.55-1.08 (m,
16H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.885min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 2H), 2.02-1.59 (m, 8H), 1.54-1.11 (m, 16H), 0.72 (s, 3H).LCMS
Rt=1.319min(2分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
Rt=1.319min(2分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(140mg)および4-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(75.7mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(3mL)およびEtOAc(4mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物29(10.4mg,6%)、化合物28(15.6mg,9%)および化合物30(11.1mg,6%)を得た。
28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 7H), 1.34-1.29 (m, 6H), 0.97-0.81
(m, 5H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.892min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 7H), 1.34-1.29 (m, 6H), 0.97-0.81
(m, 5H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.892min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
29:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.53-1.10 (m, 17H), 0.75-0.68 (m, 3H).LCMS Rt=0.898min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.53-1.10 (m, 17H), 0.75-0.68 (m, 3H).LCMS Rt=0.898min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
30:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07-4.00 (m,
3H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 8H), 1.54-1.36 (m, 8H), 0.95 - 0.79 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=2.092min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
3H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 8H), 1.54-1.36 (m, 8H), 0.95 - 0.79 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=2.092min(3分間のクロマトグラフィー)、C30H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値510、実測値510.
C1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(139mg)および5-クロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾ[d](87.1mg,0.508mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(3mL)およびEtOAc(4mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×4mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(6mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物31(5.2mg,3%)、化合物32(40.3mg,22%)および化合物33(33,69.2mg,38%)を得た。
31:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.4, 8.7 Hz, 1H), 5.58-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 8.9
Hz, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.03-1.62 (m, 7H), 1.44-1.12 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.328min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
Hz, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.03-1.62 (m, 7H), 1.44-1.12 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.328min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
32:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H),
2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.431min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38
ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.431min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38
ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
33:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H),
2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=1.378min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H),
2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=1.378min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H38ClFN3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値514、実測値514.
工程1.A1(300mg,0.679mmol)のアセトン(6mL)中の溶液に、K2CO3(280mg,2.03mmol)および4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール(115mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(6mL)およびEtOAc(8mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物34(120mg,36%)を得た。
34:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.07-1.98
(m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 5H), 1.41-0.79 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.927min(1.5分間のクロマトグラフィー
)、C27H42N2O3SNa[M+Na]+のMS ESI計算値497、実測値497.
(m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 5H), 1.41-0.79 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.927min(1.5分間のクロマトグラフィー
)、C27H42N2O3SNa[M+Na]+のMS ESI計算値497、実測値497.
工程2.化合物34(50mg,0.105mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、MCPBA(19.8mg,0.115mmol)を-78℃で添加した。この反応混合物を-78℃で6時間撹拌した。この反応を飽和Na2S2O3(15mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(20mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、化合物35(27.5mg,53%)を得た。
35:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.06-4.84 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 7H), 1.50-0.80 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.812min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C2
7H41N2O3S[M+H-H2O]+のMS ESI計算値473、実測値473.
7H41N2O3S[M+H-H2O]+のMS ESI計算値473、実測値473.
A1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、1H-イミダゾール-2-カルボニトリル(47.2mg,0.508mmol)を添加し、その後、K2CO3(93.7mg,0.678mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で16時間撹拌した。この混合物に、水(10mL)を添加し、EtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをコンビフラッシュ(combi-flash)(PE:EtOAc=100%~80%)により精製して、化合物36(57mg,37%)を白色固体として得た。
36:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.01 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.62-1.10 (m, 16H), 1.05-0.86 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.256min(2分間のクロ
マトグラフィー)、C27H40N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454、実測値454.
マトグラフィー)、C27H40N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454、実測値454.
A1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、4-メトキシ-1H-ピラゾール(49.8mg,0.508mmol)を添加し、その後、K2CO3(93.7mg,0.678mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で16時間撹拌した。この混合物に、水(10mL)を添加し、EtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物37(10mg,7%)を得た。
37:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.87-4.75 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 4H), 1.71-1.42 (m, 8H), 1.41-0.92
(m, 12H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.256m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C27H43N2O4[M+H]+のMS ESI計算値459、実測値459.
(m, 12H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.256m
in(2分間のクロマトグラフィー)、C27H43N2O4[M+H]+のMS ESI計算値459、実測値459.
A1(150mg,0.339mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール(64mg,0.508mmol)を添加し、その後、K2CO3(93.7mg,0.678mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で16時間撹拌した。この混合物に、水(10mL)を添加し、EtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物38(36mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。
38:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.04-1.70 (m, 3H), 1.68-1.45 (m, 10H), 1.41-1.01 (m, 17H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.338min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H46N2O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値509、実測値509.
A1(150mg,0.339mmol)のアセトン(2mL)中の溶液に、(1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(49.8mg,0.508mmol)を添加し、その後、K2CO3(93.7mg,0.678mmol)を添加した。得られた反応混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物に、水(10mL)を添加し、EtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物39(6mg,4%)をオフホワイトの固体として得た。
39:(収率4%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.61 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28 (s,
3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.56-0.84 (m, 19H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.813min(1
.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値481、実測値481.
3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.56-0.84 (m, 19H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=0.813min(1
.5分間のクロマトグラフィー)、C27H42N2O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値481、実測値481.
A1(300mg,0.679mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(280mg,2.03mmol)および7-メトキシ-2H-インダゾール(149mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物40(44.6mg,13%)および化合物41(28.6mg,8%)を得た。
40:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27-5.14 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26-2.00 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 5H), 1.51-1.06 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.345min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
41:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.38-1.06 (m, 12H),
1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.374min(2分間
のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.374min(2分間
のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
A1(300mg,0.679mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(280mg,2.03mmol)および5-メトキシ-2H-インダゾール(149mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物42(37.2
mg,11%)および化合物43(71.6mg,21%)を得た。
mg,11%)および化合物43(71.6mg,21%)を得た。
42:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H),
3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.57-1.07 (m, 16H), 1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.333min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.57-1.07 (m, 16H), 1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.333min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
43:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 5.15-5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-1.99 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.56-1.06 (m, 16H), 1.03-0.79 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).L
CMS Rt=1.347min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
CMS Rt=1.347min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
A1(300mg,0.679mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(280mg,2.03mmol)および4-メトキシ-2H-インダゾール(149mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物44(35.2mg,10%)および化合物45(65.5mg,19%)を得た。
44:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t,
J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.56-1.07 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.342min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.56-1.07 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.342min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m,
2H), 4.00-3.93 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25-1.99 (m, 3H), 1.81-1.59 (m,
6H), 1.55-1.06 (m, 15H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.361min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
2H), 4.00-3.93 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25-1.99 (m, 3H), 1.81-1.59 (m,
6H), 1.55-1.06 (m, 15H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.361min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(80.8mg,0.679mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、NaH(32.4mg,1.35mmol)を25℃で添加した。この混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、C1(200mg,0.453mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。この混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を分取TLC(EtOAcで溶出される)により精製して、化合物46(9.9mg,5%)および化合物47(17.3mg,8%)を得た。
46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 9H), 1.50-1.27 (m, 11H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=
1.039min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
1.039min(2分間のクロマトグラフィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
47:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.19 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 8H), 1.37-1.27 (m, 6H), 1.22-1.10 (m,
2H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=1.069min(2分間のクロマトグラフ
ィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 8H), 1.37-1.27 (m, 6H), 1.22-1.10 (m,
2H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=1.069min(2分間のクロマトグラフ
ィー)、C29H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値480、実測値480.
A1(300mg,0.679mmol)のアセトン(4mL)中の溶液に、K2CO3(280mg,2.03mmol)および6-メトキシ-2H-インダゾール(149mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水(5mL)およびEtOAc(6mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×6mL)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物49(3.3mg,0.2%)および化合物48(81.2mg,1%)を得た。
。合わせた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物49(3.3mg,0.2%)および化合物48(81.2mg,1%)を得た。
48:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s,
3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 16H), 1.02-0.81 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.326min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H
45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 16H), 1.02-0.81 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.326min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H
45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
49:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.29 (s,
3H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt
=1.341min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
3H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt
=1.341min(2分間のクロマトグラフィー)、C31H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
C1(200mg,0.453mmol)および6-クロロ-2H-インダゾール(103mg,0.679mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(93.8mg,0.679mmol)を添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物50(10mg,5%)を得た。
50:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 1.99-1.91(m, 2H),
1.77-1.45 (m, 14H), 1.34-1.14 (m, 8H), 0.73 (s, 3H).LCMS tR=3.185min(4分間のクロマトグラフィー)、C30H42ClN2O3[M+H]+のMS ESI計算値513、実測値513.
1.77-1.45 (m, 14H), 1.34-1.14 (m, 8H), 0.73 (s, 3H).LCMS tR=3.185min(4分間のクロマトグラフィー)、C30H42ClN2O3[M+H]+のMS ESI計算値513、実測値513.
A1(200mg,0.47mmol)のアセトン(2mL)中の溶液に、5-クロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(0.116g,0.68mmol)を添加し、その後、K2CO3(0.124g,0.906mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物に、水(4mL)を添加し、EtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物51(65.9mg,27%)を得た。
51:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.01
(m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 10H), 1.09-0.76 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=1.374min(2分間の
クロマトグラフィー)、C29H40ClFN3O3[M+H]+のMS ESI計算値532、実測値532.
7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.01
(m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 10H), 1.09-0.76 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=1.374min(2分間の
クロマトグラフィー)、C29H40ClFN3O3[M+H]+のMS ESI計算値532、実測値532.
C1(100mg,0.226mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(62.4mg,0.452mmol)および5-フルオロ-1H-イミダゾール(29.1mg,0.339mmol)を15℃で添加した。この混合物を45℃で12時間撹拌し、次いで、水(20mL)で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した後、分取HPLCにより精製して、化合物52(18.3mg)をオフホワイトの固体として得た。
52:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 1.2
Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.80-1.1.65 (m, 6H), 1.64-1.14 (m, 16H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=0.861min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値447、実測値447.
Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.80-1.1.65 (m, 6H), 1.64-1.14 (m, 16H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=0.861min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C26H40FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値447、実測値447.
A1(600mg,1.35mmol)の3mLのアセトン中の溶液に、4-ニトロ1H-ピラゾール(197mg,1.75mmol)およびK2CO3(373mg,2.7mmol)を25℃で添加した。55℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートして、500mgの粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物53(30.0mg,23%)をオフホワイトの固体として得た。
53:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.03 (d, J =
13.4 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.46-1.04 (m, 13H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt
=2.859min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O4[M-H2O+H]+のMS ESI計算値456、実測値456.
13.4 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.46-1.04 (m, 13H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt
=2.859min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O4[M-H2O+H]+のMS ESI計算値456、実測値456.
工程1.53(400mg,0.844mmol)の20mLのMeOH中の撹拌溶液に、Pd/C(200mg)を添加した。この反応物をH2下、25℃で3時間撹拌し、次いで、この反応混合物を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、減圧中でエバポレートして、粗生成物(300mg)を得、これをHPLCにより精製して、化合物54(15mg,90%)をオフホワイトの固体として得た。
54:1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 10.00 (br. s., 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.21-5.00 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 10H), 1.48-1.01 (m, 10H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.64-0.47 (m, 3H).LCMS Rt=1.984min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C26H42N3O3[M+H]+のMS ESI計算値444.2、実測値444.2.
工程2.化合物54(200mg,0.450mmol)の5mLのDCM中の撹拌溶液に、Ac2O(45.9mg,0.450mmol)およびTEA(0.124mL,0.9mmol)およびDMAP(109mg,0.9mmol)を25℃で添加した。25℃で0.5時間撹拌した後、この反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物をprep-HPLCにより精製して、化合物55(30.7mg,14%)をオフホワイトの固体として得た。
55:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.94-4.77 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (brs, 1H), 2.23-2.10 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 9H), 1.51 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J
= 13.6 Hz, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 2H), 1.02-0.92 (m,
1H), 0.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=2.631min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C28H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値486.3、実測値486.3.
[2]
実施例29.化合物56の合成.
= 13.6 Hz, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 2H), 1.02-0.92 (m,
1H), 0.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=2.631min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C28H44N3O4[M+H]+のMS ESI計算値486.3、実測値486.3.
[2]
実施例29.化合物56の合成.
C1(90mg,0.203mmol)の3mLのアセトン中の撹拌溶液に、1H-イミダゾール-2-カルボニトリル(24.4mg,0.263mmol)およびK2CO3(56.1mg,0.406mmol)を25℃で添加した。55℃で4時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物56(25.6mg,28%)をオフホワイトの固体として得た。
56:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.13-6.98 (m, 1H),
5.02-4.79 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.92 (br. s., 2H), 1.79-1.57 (m, 11H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.29 (s, 5H), 1.24-1.09 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=2.553min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C27H40N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454.3、実測値454.3.
5.02-4.79 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.92 (br. s., 2H), 1.79-1.57 (m, 11H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.29 (s, 5H), 1.24-1.09 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=2.553min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C27H40N3O3[M+H]+のMS ESI計算値454.3、実測値454.3.
C1(80mg,0.181mmol)の3mLのアセトン中の撹拌溶液に、4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール(29.6mg,0.235mmol)およびK2CO3(50mg,0.362mmol)を25℃で添加した。55℃で4時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物57(16.3mg,19%)をオフホワイトの固体として得た。
57:1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 8.8
Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 11H), 1.33-1.26 (m, 9H), 1.24 (br. s., 4H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=2.758min
(4.0分間のクロマトグラフィー)、C29H47N2O4[M+H]+のMS ESI計算値487.4、実測値487.4.
57:1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 8.8
Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 11H), 1.33-1.26 (m, 9H), 1.24 (br. s., 4H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=2.758min
(4.0分間のクロマトグラフィー)、C29H47N2O4[M+H]+のMS ESI計算値487.4、実測値487.4.
C1(80mg,0.181mmol)の3mLのアセトン中の撹拌溶液に、4-エトキシ1H-ピラゾール(26.3mg,0.235mmol)およびK2CO3(50mg,0.362mmol)を25℃で添加した。55℃で4時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物58(12.3mg,収率:14%)をオフホワイトの固体として得た。
58:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (br. s., 1H), 7.06 (s, 1H),
4.86-4.70 (m, 2H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.14
(m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.79-1.59 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.32-1.15 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).LCMS
Rt=2.686min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C28H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値473.3、実測値473.3.
4.86-4.70 (m, 2H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.14
(m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.79-1.59 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.32-1.15 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).LCMS
Rt=2.686min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C28H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値473.3、実測値473.3.
A1(100mg,226μmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(62.4mg,452μmol)および5-フルオロ-1H-イミダゾール(23.3mg,271μmol)を55℃で添加した。この混合物を55℃で12時間撹拌し、この時点において、H2O(10mL)を添加した。この混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物59(22mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。
59:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 1.8,
8.0 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.19-1.09 (m, 3H), 1.06-0.82
(m, 2H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.992min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値447、実測値447.
8.0 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.19-1.09 (m, 3H), 1.06-0.82
(m, 2H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.992min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40FN2O3[M+H]+のMS ESI計算値447、実測値447.
A1(200mg,0.453mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(93.8mg,0.679mmol)および4-メチル-1H-ピラゾール(44.5mg,0.543mmol)を50℃で添加した。この混合物を50℃で12時間撹拌し、次いで、水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物60(107mg,53%)をオフホワイトの固体として得た。
60:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 5H),
1.63-1.56 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.71
(s, 3H).LCMS Rt=1.028min(2分間のクロマトグラフィー)、C2
7H43N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
1.63-1.56 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.71
(s, 3H).LCMS Rt=1.028min(2分間のクロマトグラフィー)、C2
7H43N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
A1(80mg,0.181mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、4-エトキシ-1H-ピラゾール(30.3mg,0.271mmol)およびK2CO3(49.9mg,0.362mmol)を15℃で添加した。この混合物を40℃で15時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物61(17.6mg,21%)を得た。
61:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.64
(br. s., 2H), 3.96 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H), 1.82-1.12 (m, 19H), 1.09-0.81 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=1.840min(3.0分間の
クロマトグラフィー)、C28H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値473、実測値473.
(br. s., 2H), 3.96 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H), 1.82-1.12 (m, 19H), 1.09-0.81 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=1.840min(3.0分間の
クロマトグラフィー)、C28H45N2O4[M+H]+のMS ESI計算値473、実測値473.
工程1.D1(2g,6.01mmol)の40mLの無水ジクロロメタン中の溶液に、PCC(2.58g,12mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=10/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、D2(1.6g 77%)をオフホワイトの固体として得た。
D2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.78-1.67 (m,
1H), 1.67-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
1H), 1.67-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
工程2.D2(1.2g,3.63mmol)のMeOH(10mL)およびTHF(10mL)中の溶液に、NaBD4(227mg,5.44mmol)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D3(1.1g,粗製)をオフホワイトの固体として得た。
D3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.06 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.82-1.71
(m, 1H), 1.67-1.59 (m, 5H), 1.54-1.34 (m, 5H), 1.33-1.08 (m, 12H), 0.85 (s, 3H).
(m, 1H), 1.67-1.59 (m, 5H), 1.54-1.34 (m, 5H), 1.33-1.08 (m, 12H), 0.85 (s, 3H).
工程3.D3(1g,2.99mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、NaH(358mg,8.97mmol,60%)を25℃で添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。Me2SO4(377mg,2.99mmol,THF中100mg/mL)を添加し、この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製
して、D4(506mg,44%)を無色油状物として得た。
して、D4(506mg,44%)を無色油状物として得た。
D4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19-5.00 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.44-2.12 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.66-1.40 (m,
10H), 1.41-1.12 (m, 12H), 0.96-0.82 (m, 5H).
10H), 1.41-1.12 (m, 12H), 0.96-0.82 (m, 5H).
工程4.D4(506mg,1.45mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、BH3-Me2Sの溶液(1.44mL,14.4mmol)を0℃で滴下により添加した。この溶液を25℃で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaOHの溶液(4.8mL,3M)を非常にゆっくりと添加した。この添加後、H2O2(3mL,33%)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満で維持した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D5(410mg,粗製)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
D5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.72 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 3H), 1.59-1.45 (m, 11H), 1.29-1.10 (m, 16H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.75-0.56 (m, 3H).
工程5.D5(410mg,1.12mmol)のTHF(2mL)およびDCM(8mL)中の溶液に、PCC(481mg,2.24mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、その残渣を(PE/EtOAc=6/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、D6(242mg,56%)をオフホワイトの固体として得た。
D6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52-3.15 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 4H),
1.55-1.34 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).
1.55-1.34 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).
工程6.D6(242mg,0.665mmol)およびHBr(0.05mL,水中48%)のMeOH(5mL)中の溶液に、臭素(127mg,0.798mmol)を添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応を飽和NaHCO3(20mL)によってクエンチし、pHを7~8に調整した。この混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=10/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、D7(180mg,58%)をオフホワイトの固体として得た。
D7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.85 (m, 2H), 3.52-3.14 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.81-1.66
(m, 3H), 1.57-1.35 (m, 6H), 1.31-1.09 (m, 11H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).
(m, 3H), 1.57-1.35 (m, 6H), 1.31-1.09 (m, 11H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).
工程7.D7(180mg,0.406mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(112mg,0.812mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(84.9mg,1.01mmol)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物62(40mg,22%)および63(33mg,18%)をオフホワイトの固体として得た。
で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、化合物62(40mg,22%)および63(33mg,18%)をオフホワイトの固体として得た。
62:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 3.52-3.19 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.37-1.09 (m, 10H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.979mi
n(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H38DN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値428、実測値428.
n(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H38DN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値428、実測値428.
63:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19-5.01 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m,
1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).Rt
=0.897min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H38DN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値428、実測値428.
1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).Rt
=0.897min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H38DN4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値428、実測値428.
C1(110mg,249μmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(51.5mg,373μmol)および2-メチル-1H-イミダゾール(24.4mg,298μmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(crud product)を得、これをHPLCにより精製して、化合物64(9.5mg,9%)をオフホワイトの固体として得た。
64:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.98-4.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02-1.56 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 8H), 1.32-0.96 (m, 11H), 0.53 (s, 3H).LCMS Rt=0.742min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C27H43N2O3[M+H]+のMS ESI計算値443、実測値443.
工程1.C1(450mg,1.01mmol)のアセトン(20mL)中の溶液に、K2CO3(208mg,1.51mmol)および4-ニトロ-1H-ピラゾール(136mg,1.21mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(450mg)を得、そのうちの150mgを分取HPLCにより精製して、化合物65(36.9mg,7%)をオフホワイトの固体として得た。
65:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (d, J
= 9.2 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.12-2.02 (m,
1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 7H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.030
min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値456、実測値456.
= 9.2 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.12-2.02 (m,
1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 7H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.030
min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H38N3O4[M+H-H2O]+のMS ESI計算値456、実測値456.
工程2.65(300mg,633μmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、Pd/C(10%,300mg)をN2下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してH2でパージすることを数回行った。この混合物をH2(15psi)下、25℃で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(300mg)を得、そのうちの150mgを分取HPLCにより精製して、66(17mg,6%)をオフホワイトの固体として得た。
66:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 3.49 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.55-1.44
(m, 4H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.55 (s, 3H).LCMS
Rt=0.604min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3Na[M+Na]+のMS ESI計算値466、実測値466.
Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.55-1.44
(m, 4H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.55 (s, 3H).LCMS
Rt=0.604min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O3Na[M+Na]+のMS ESI計算値466、実測値466.
C1(110mg,249μmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(
51.5mg,373μmol)および4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(40.5mg,298μmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをHPLCにより精製して、67(33.8mg,27%)をオフホワイトの固体として得た。
51.5mg,373μmol)および4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(40.5mg,298μmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをHPLCにより精製して、67(33.8mg,27%)をオフホワイトの固体として得た。
67:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 2H), 5.06-4.86 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 10H), 0.69 (s, 3H).LCMS
Rt=1.083min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C27H40F3N2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
Rt=1.083min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C27H40F3N2O3[M+H]+のMS ESI計算値497、実測値497.
実施例39.化合物68、69および70の合成.
[3]
工程1.プロパン-2-オール(27.7g,462mmol)およびTEA(46.6g,462mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、塩化チオニル(sulfurous dichloride)(25g,210mmol)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を15℃に冷却し、水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、亜硫酸ジイソプロピル(28.0g,粗製)を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.73 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 12H).
[3]
工程1.プロパン-2-オール(27.7g,462mmol)およびTEA(46.6g,462mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、塩化チオニル(sulfurous dichloride)(25g,210mmol)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を15℃に冷却し、水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、亜硫酸ジイソプロピル(28.0g,粗製)を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.73 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 12H).
工程2.亜硫酸ジイソプロピル(24g,144mmol)のCCl4(20mL)、MeCN(20mL)および水(30mL)中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(92.4g,432mmol)を小分けにして添加し、その後、塩化ルテニウム(III)(8.96mg,43.2mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。フィルターケーキをEtOAc(4×250mL)で洗浄した。有機層を分離し、水(220mL)、飽和Na2S2O3(3×220mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、硫酸ジイソプロピル(26g,99%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.8
8 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
8 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 12H).
工程3.NaH(251mg,6.30mmol)を、D1(300mg,1.05mmol)のTHF(35mL)中の溶液に窒素下、0℃で添加した。その後、硫酸ジイソプロピル(765mg,4.20mmol)を少しずつ添加した。この混合物をゆっくりと室温に加温し、65℃に加熱した。この反応混合物を65℃で2時間撹拌した。この混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)により精製して、D8(300mg,76%)をオフホワイトの固体として得た。
D8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
2.41-2.29 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 14H), 1.37-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz,
6H), 0.85 (s, 3H).
2.41-2.29 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 14H), 1.37-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz,
6H), 0.85 (s, 3H).
工程4.D8(380mg,1.01mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、BH3-Me2Sの溶液(1.01mL,10M,10.1mmol)を0℃で滴下により添加した。この溶液を25℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaOH水溶液(3.36mL,3M,10.1mmol)をゆっくりと添加した。この添加後、過酸化水素(1.03g,水中33%w/w,10.1mmol)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満に維持した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(2×80mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D9(401mg,粗製)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程5.D9(401mg,1.02mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、PCC(393mg,1.83mmol)およびMgSO4(612mg,5.10mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で4時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=4/1)により精製して、D10(280mg,70%)をオフホワイトの固体として得た。
D10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59-3.51 (m, 1H), 3.49-3.41 (m,
1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.40
(m, 10H), 1.39-1.16 (m, 10H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.60 (s,
3H).
1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.40
(m, 10H), 1.39-1.16 (m, 10H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.60 (s,
3H).
工程6.D10(150mg,384μmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、HBr(1滴,水中48%w/w)を15℃で添加した。液体臭素(67.4mg,422μmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で2時間撹拌した。この混合物を0℃の飽和NaHCO3水溶液(20mL)によってクエンチした。この混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートして、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、D11(220mg,不純)をオフホワイトの固体として得た。
D11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.83 (m, 2H), 3.53 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J
= 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.82-1.67 (m,
3H), 1.65-1.31 (m, 11H), 1.29-1.16 (m, 8H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.63 (s, 3H).
8.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J
= 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.82-1.67 (m,
3H), 1.65-1.31 (m, 11H), 1.29-1.16 (m, 8H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.63 (s, 3H).
工程7.D11(145mg,0.3088mmol)のアセトン(10mL)中の溶液に、4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(71.8mg,0.4632mmol)を添加し、その後、K2CO3(85.2mg,0.6176mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で16時間撹拌し、有機相を水(2×100mL)、ブライン(120mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得、これを分取HPLCにより精製して、68(37.7mg,22%)、69(4.6mg,3%)および70(20.8mg,12%)を得た。
68:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.49-5.33 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H),
3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.34 (m, 11H), 1.34-1.16 (m,
8H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=4.647min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H42F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値526、実測値526.
3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.34 (m, 11H), 1.34-1.16 (m,
8H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=4.647min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H42F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値526、実測値526.
69:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.75 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H),
3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=4.835min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H44F2N3O3[M+H]+のMS ESI計算値544、実測値544.
3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=4.835min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H44F2N3O3[M+H]+のMS ESI計算値544、実測値544.
70:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.60 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H),
3.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=5.104min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H42F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値526、実測値526.
3.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=5.104min(7分間のクロマトグラフィー)、C31H42F2N3O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値526、実測値526.
D11(170mg,0.3620mmol)のアセトン(15mL)中の溶液に、2
H-テトラゾール(38.0mg,0.543mmol)を添加し、その後、K2CO3(99.9mg,0.724mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物をDCM(80mL)で希釈し、水(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これを分取HPLCにより精製して、71(33mg,20%)を白色固体として得、そして粗72(45mg,不純)を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によりさらに精製して、72(13mg,8%)をオフホワイトの固体として得た。
H-テトラゾール(38.0mg,0.543mmol)を添加し、その後、K2CO3(99.9mg,0.724mmol)を15℃で添加した。この反応混合物を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物をDCM(80mL)で希釈し、水(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これを分取HPLCにより精製して、71(33mg,20%)を白色固体として得、そして粗72(45mg,不純)を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)によりさらに精製して、72(13mg,8%)をオフホワイトの固体として得た。
71:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 5.38-5.12 (m, 2H), 3.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.41 (m, 10H), 1.40-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).LCMS Rt=3.394min(7分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
1H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.41 (m, 10H), 1.40-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).LCMS Rt=3.394min(7分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
72:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.53
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86
(m, 2H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.68-1.33 (m, 13H), 1.33-1.18 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=3.670min(7分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86
(m, 2H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.68-1.33 (m, 13H), 1.33-1.18 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=3.670min(7分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
工程1.D7(3g,8.99mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、PCC(3.84g,17.9mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、D12(2.7g,86%,D/H=7/1)をオフホワイトの固体として得た。
D12:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 0.14H), 5.16-5.10 (m, 1
H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.75-1.63
(m, 6H), 1.59-1.45 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 7H), 1.24-1.08 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.75-1.63
(m, 6H), 1.59-1.45 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 7H), 1.24-1.08 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
工程2.D12(2.7g,8.14mmol)のMeOH(20mL)およびTHF(20mL)中の溶液に、NaBD4(510mg,12.2mmol)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D13(2.6g,粗製,D/H=7/1)をオフホワイトの固体として得た。
D13:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.12 (m, 1H), 2.39-2.29 (m,
1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.65-1.64 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 6H), 1.52-1.21 (m, 12H), 0.87 (s, 3H).
1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.65-1.64 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 6H), 1.52-1.21 (m, 12H), 0.87 (s, 3H).
工程3.D13(2.6g,7.77mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、PCC(3.33g,15.5mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、D14(2.2g,81%,D/H=40/1)をオフホワイトの固体として得た。
D14:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 0.024H), 5.18-5.13 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 12H), 1.56-1.49 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 3H).
工程4.D14(2.2g,6.63mmol,D/H=40/1))のMeOH(20mL)およびTHF(20mL)中の溶液に、NaBD4(416mg,9.94mmol)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D15(1.8g,粗製)をオフホワイトの固体として得た。
D15:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13-5.10 (m, 1H), 2.38-2.23 (m,
3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 12H), 1.47-1.19 (m, 12H), 0.84 (s, 3H).
3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 12H), 1.47-1.19 (m, 12H), 0.84 (s, 3H).
工程5.D15(1.8g,5.38mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(643mg,16.1mmol,60%)を25℃で添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。Me2SO4(678mg,5.38mmol)をこの混合物に添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して、D16(800mg,34%)を無色油状物として得た。
D16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 3.33 (s, 3H),
2.32-2.23 (m, 3H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 15H), 0.85 (s, 3H).
2.32-2.23 (m, 3H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 15H), 0.85 (s, 3H).
工程6.D16(800mg,2.29mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、BH3-Me2Sの溶液(2.29mL,22.9mmol)を0℃で滴下により添加した。この溶液を25℃で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaOHの溶液(7.63mL,3M)を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、H2O2(4.7mL,33%)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満で維持した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、D17(780mg,粗製)をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程7.D17(780mg,2.12mmol)のTHF(5mL)およびDCM(20mL)中の溶液に、PCC(911mg,4.24mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=6/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、D18(340mg,40%)をオフホワイトの固体として得た。
D18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H),
2.19-2.10 (m, 4H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.30-1.07 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).
2.19-2.10 (m, 4H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.30-1.07 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).
工程8.D18(340mg,0.932mmol)およびHBr(0.1mL,水中48%)のMeOH(8mL)中の溶液に、臭素(177mg,1.11mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)によってクエンチし、そのpHを7~8に調整した。この混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、D19(240mg,52%)を無色油状物として得た。
D19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.86 (m, 2H), 3.32 (s, 3H),
2.84-2.79 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.54-1.35 (m, 7H), 1.31-1.10 (m, 9H), 0.91-0.83 (m, 3H), 0.63
(s, 3H).
2.84-2.79 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.54-1.35 (m, 7H), 1.31-1.10 (m, 9H), 0.91-0.83 (m, 3H), 0.63
(s, 3H).
工程9.D19(120mg,0.27mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(74.6mg,0.54mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(34mg,0.405mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で3時間撹拌した。この混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、73(23.8mg,20%)および74(30.3mg,25%)をオフホワイトの固体として得た。
73:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.09 (m, 10H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=0.954min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H37D2N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値429、実測値429.
74:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.02 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 6H), 1.38-1.08 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).LCMS Rt=0.886mi
n(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H37D2N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値429、実測値429.
n(2.0分間のクロマトグラフィー)、C25H37D2N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値429、実測値429.
A1(200mg,453μmol)のアセトン(2mL)中の溶液に、5-フルオロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(74.4mg,543μmol)およびK2CO3(125mg,906μmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し、水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、75(17mg,7%)をオフホワイトの固体として得た。
75:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07
(s, 1H), 5.35-5.17 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.55-1.38
(m, 8H), 1.35-1.09 (m, 9H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).LCMS
Rt=1.018min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41FN3O3[M+H]+のMS ESI計算値498、実測値498.
(s, 1H), 5.35-5.17 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.55-1.38
(m, 8H), 1.35-1.09 (m, 9H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).LCMS
Rt=1.018min(1.5分間のクロマトグラフィー)、C29H41FN3O3[M+H]+のMS ESI計算値498、実測値498.
工程1.E1(6g,19.7mmol)のトルエン(100mL)中の溶液に、ピリ
ジン塩酸塩(453mg,3.94mmol)およびエタン-1,2-ジオール(6.1g,98.4mmol)を添加した。この混合物を130℃で16時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=5/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、E2(5.4g,66%)をオフホワイトの固体として得た。
ジン塩酸塩(453mg,3.94mmol)およびエタン-1,2-ジオール(6.1g,98.4mmol)を添加した。この混合物を130℃で16時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=5/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、E2(5.4g,66%)をオフホワイトの固体として得た。
E2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.80 (m, 9H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.59-1.33
(m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
(m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
工程2.E2(5.3g,13.5mmol)のDCM(60mL)中の溶液に、PCC(4.34g,20.2mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、E3(3.1g,53%)を無色油状物として得た。
E3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 8H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.32 (m,
10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H).
10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H).
工程3.E3(3g,7.68mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、MeMgBr(5.1mL,15.3mmol,エチルエーテル中3M)を0℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、E4(2.8g,81%)を無色油状物として得た。
E4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m,
9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
工程4.E4(2.7g,6.64mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(795mg,19.9mmol,60%)を25℃で添加した。この混合物を50℃で30分間撹拌した。その反応物にMeI(2.82g,19.9mmol)を滴下により添加した。この混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、別のアリコートのMeI(2.82g,19.9mmol)を添加した。この混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して、E5(2g,64%)をオフホワイトの固体として得た。
E5:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.83 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.73-1.57 (m,
3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H).
3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H).
工程5.E5(2g,4.75mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、HCl水溶液(4.75mL,4M,19mmol)を添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、E6(1.4g,80%)をオフホワイトの固体として得た。
Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、E6(1.4g,80%)をオフホワイトの固体として得た。
E6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.16-1.94 (m,
4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
工程6.BHT(5.56g,25.2mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に、AlMe3(6.3mL,12.6mmol,トルエン中2M)を0℃で滴下により添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物に、E6(1.4g,4.21mmol)のトルエン(20mL)中の溶液を-65℃で滴下により添加した。-65℃で1時間撹拌した後、MeMgBr(4.19mL,12.6mmol,エチルエーテル中3M)を-65℃で滴下により添加した。得られた溶液を-65℃で3時間撹拌した。この反応を-65℃の飽和NH4Cl水溶液(50mL)によってクエンチした。25℃で0.5時間撹拌した後、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をPE/EtOAc=5/1で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、E7(1.1g,68%)をオフホワイトの固体として得た。
E7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m,
4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).LCMS Rt=0.954min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C21H31O[M+H-H2O-MeOH]+のMS ESI計算値299、実測値299.
4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).LCMS Rt=0.954min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C21H31O[M+H-H2O-MeOH]+のMS ESI計算値299、実測値299.
工程7.PPh3EtBr(3.18g,8.58mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、t-BuOK(962mg,8.58mmol)を25℃で添加した。60℃で1時間撹拌した後、E7(1g,2.86mmol)のTHF(5mL)中の溶液を60℃で滴下により添加した。この反応混合物を60℃で16時間撹拌し、この混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をPE/EtOAc=15/1で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、E8(1g,78%)をオフホワイトの固体として得た。
E8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-4.99 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.68-1.58 (m,
6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91
(s, 3H).
6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91
(s, 3H).
工程8.E8(1g,2.77mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、BH3-Me2Sの溶液(2.77mL,27.7mmol)を0℃で滴下により添加した。この溶液を25℃で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、NaOHの溶液(9.23mL,3M)を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、H2O2(4.5mL,33%)をゆっくりと添加し、内部温度を10℃未満で維持した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和Na2S2O3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、E9(0.9g,粗製)をオフホワイトの固
体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程9.E9(800mg,2.11mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、PCC(907mg,4.22mol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=5/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、76(600mg,68%)を白色固体として得た。
76:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.29-1.10 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).LCMS Rt=1.067min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C23H35O[M+H-H2O-MeOH]+のMS ESI計算値327、実測値327.
工程1.76(300mg,0.796mmol)およびHBr(0.1mL,水中48%)のMeOH(5mL)中の溶液に、臭素(190mg,1.19mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)によってクエンチし、そのpHを7~8に調整した。この混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、E10(240mg,60%)をオフホワイトの固体として得た。
E10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.86 (m, 2H), 3.77-3.73 (m,
1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
工程2.E10(120mg,0.263mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(72.5mg,0.526mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(44.2mg,0.526mmol)を25℃で添加した。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、77(15mg,12%)および78(32mg,27%)をオフホワイトの固体として得た。
77:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11 -2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63
(m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=0.990min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
(m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=0.990min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
78:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).LCMS Rt=0.910min(2.0分間のクロマトグラフィー)、C26H41N4O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441.
A1(6g,13.5mmol)のアセトン(60mL)中の溶液に、K2CO3(3.73g,27.0mmol)およびエチル2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(2.85g,20.2mmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1~1/1)により精製して、79(2.26g,粗製)および80(2.47g,粗製)をオフホワイトの固体として得た。100mgの粗79および粗80を分取HPLCにより精製して、79(20mg)および80(20mg)を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 2H), 4.42 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.21-0.84 (m, 29H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.314min(2
分間のクロマトグラフィー)、10-80AB;C28H43N3O5[M+Na]+のMS ESI計算値524、実測値524.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 2H), 4.42 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.21-0.84 (m, 29H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.314min(2
分間のクロマトグラフィー)、10-80AB;C28H43N3O5[M+Na]+のMS ESI計算値524、実測値524.
80:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.75-0.86 (m, 25H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.247min(2分間のクロマトグラフィー)、C28H44N3O5[M+H]+のMS ESI計算値502、実測値502.
79(4g,7.97mmol)のEtOH/H2O(30mL/30mL)中の溶液に、LiOH.H2O(1.33g,31.8mmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、この時点において、H2O(30mL)を添加した。この混合物を2N HClでpH=3に酸性化し、その後、蒸発によりEtOHを除去した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、81(3.6g,粗製)を得た。100mgの粗81を分取HPLCにより精製して、81(21.2mg,21%)を得た。
81:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.20-0.85 (m, 27H), 0.72 (s, 3H).LCMS Rt=1.185min(2分間のクロマトグラフィー
)、C26H39N3O5Na[M+Na]+のMS ESI計算値496、実測値496.
)、C26H39N3O5Na[M+Na]+のMS ESI計算値496、実測値496.
80(3.7g,7.37mmol)のEtOH/H2O(30mL/30mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(1.23g,29.4mmol)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、この時点において、H2O(30mL)を添加した。この混合物を2N HClでpH=3に酸性化し、次いで、EtOHを蒸発により除去した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、82(2.34g,粗製)を得た。100mgの粗82を分取HPLCにより精製して、82(21mg 21%)を得た。
82:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 5.32-5.17 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.35-2.03 (m, 4H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.69 (s,
3H).LCMS Rt=1.135min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N3O5[M+H]+のMS ESI計算値474、実測値474.
3H).LCMS Rt=1.135min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N3O5[M+H]+のMS ESI計算値474、実測値474.
81(200mg,0.42mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、TEA(2
13mg,2.11mmol)およびHATU(240mg,0.63mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、NH4Cl(35.7mg,0.675mmol)を添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を水(2×20mL)で洗浄し、有機層を減圧中で濃縮して、83(150mg,粗製)を得た。50mgの粗83を分取HPLCにより精製して、83(21,42%)を得た。
13mg,2.11mmol)およびHATU(240mg,0.63mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、NH4Cl(35.7mg,0.675mmol)を添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を水(2×20mL)で洗浄し、有機層を減圧中で濃縮して、83(150mg,粗製)を得た。50mgの粗83を分取HPLCにより精製して、83(21,42%)を得た。
83:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), δ 6.57 (br, 1H), δ 5.50 (br, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.73 (s, 3H).LCMS Rt=1.243mi
n(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N4O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値495、実測値495.
n(2分間のクロマトグラフィー)、C26H40N4O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値495、実測値495.
82(200mg,0.422mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、TEA(213mg,2.11mmol)およびHATU(240mg,0.63mmol)を添加した。25℃で30分間撹拌した後、NH4Cl(35.7mg,0.675mmol)を添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を水(2×20mL)で洗浄し、有機層を減圧中で濃縮して、84(150mg,粗製)を得た。50mgの粗84を分取HPLCにより精製して、84(20mg,40%)を得た。
84:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), δ 7.03 (br, 1H), δ 5.59 (br, 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.69 (s, 3H).LCMS Rt=1.201mi
n(2分間のクロマトグラフィー)、C26H39N4O3[M+H-H2O]+のMS
ESI計算値455、実測値455.
n(2分間のクロマトグラフィー)、C26H39N4O3[M+H-H2O]+のMS
ESI計算値455、実測値455.
A1(100mg,0.226mmol)のアセトン(10mL)中の撹拌溶液に、K2CO3(62.4mg,0.452mmol)および(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(33.5mg,0.339mmol)を25℃で添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、この時点において、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、85(66mg,64%)を
白色固体として得た。
白色固体として得た。
85:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.72-1.40 (m,
16H), 1.38-1.05 (m, 10 H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS
Rt=1.231min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値482、実測値482.
16H), 1.38-1.05 (m, 10 H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).LCMS
Rt=1.231min(2分間のクロマトグラフィー)、C26H41N3O4Na[M+Na]+のMS ESI計算値482、実測値482.
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を以下に記載する。
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を以下に記載する。
TBPS結合のステロイド阻害
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用するTBPS結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189-194)。
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用するTBPS結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189-194)。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたSprague-Dawleyラット(200~250g)の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを使用して10体積の氷冷0.32Mスクロース中でホモジナイズし、4℃、1500×gにおいて10分間遠心分離する。得られた上清を4℃、10,000×gにおいて20分間遠心分離して、P2ペレットを得る。そのP2ペレットを、200mM NaCl/50mMリン酸Na-K pH7.4緩衝液に再懸濁し、4℃、10,000×gにおいて10分間遠心分離する。この洗浄手順を2回繰り返し、ペレットを10体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート(100μL)を、3nM[35S]-TBPS、および5μM GABAの存在下のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解された試験薬物(最終0.5%)の5μLのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む1.0mLという最終体積が生じる。非特異的結合が、2μM非標識TBPSの存在下において測定され、それは、15~25%の範囲である。室温での90分間のインキュベーションの後、細胞回収器(Brandel)を使用するガラスファイバーフィルター(Schleicher and Schuell No.32)での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で3回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Prism(GraphPad)を使用して行う。F検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、F検定によって平方和が有意に低い場合、1成分阻害モデルの代わりに2成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、TBPS結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける[35S]-TBPS結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
表2では、「A」は、<10nMのIC50を示し、「B」は、10nM~50nMの
IC50を示し、「C」は、50nM~100nMのIC50を示し、「D」は、100nM~500nMのIC50を示し、「E」は、>500nMのIC50を示す。
IC50を示し、「C」は、50nM~100nMのIC50を示し、「D」は、100nM~500nMのIC50を示し、「E」は、>500nMのIC50を示す。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
前記化合物は、表1の化合物から選択されない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Xは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Yは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
X、YおよびZは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R1は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R2は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R2は、-CH3である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R2は、C1~C6ハロアルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目13)
R2は、-CF3である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
nは、1である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目
1に記載の化合物。
(項目23)
Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目28)
前記式(I)の化合物は、式(I-a)または(I-b):
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
X、YおよびZは、Nである、項目28に記載の化合物。
(項目32)
R1は、C1~C6アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目33)
R2は、C1~C6アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目34)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである、項目28に記載の化合物。(項目35)
R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目36)
R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目37)
nは、1である、項目28に記載の化合物。
(項目38)
Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である、項目28に記載の化合物。
(項目39)
Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目28に記載の化合物。
(項目40)
Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目28に記載の化合物。
(項目41)
nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである、項目28に記載の化合物。
(項目42)
nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目28に記載の化合物。
(項目43)
前記化合物は、表1に示された化合物ではない、項目28に記載の化合物。
(項目44)
前記化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目45)
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目46)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目47)
被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目48)
有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または前記化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
(項目49)
前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記被験体は、哺乳動物である、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記被験体は、ヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目48に記載の方法。
(項目56)
被験体において発作を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目57)
被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において、
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)またはS(O)mRbであり;
Rbは、C1~C6アルキルであり;
mは、0または1であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目58)
被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目59)
被験体において神経変性疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目60)
被験体において運動障害または振顫を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目61)
被験体において気分障害または不安障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目62)
GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてGABA機能に関連する
障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に治療有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または前記化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目63)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目64)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目62に記載の方法。
(項目66)
項目1に記載の式(I)の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、キット。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
前記化合物は、表1の化合物から選択されない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Xは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Yは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
X、YおよびZは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R1は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R1は、-CH3、-CH2CH3または-CH(CH3)2である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R2は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R2は、-CH3である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R2は、C1~C6ハロアルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目13)
R2は、-CF3である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
nは、1である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目
1に記載の化合物。
(項目23)
Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
nは、2であり、Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
nは、1であり、R1は、C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目28)
前記式(I)の化合物は、式(I-a)または(I-b):
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
X、YおよびZは、Nである、項目28に記載の化合物。
(項目32)
R1は、C1~C6アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目33)
R2は、C1~C6アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目34)
R3aおよびR3bの各々は、独立して、HまたはDである、項目28に記載の化合物。(項目35)
R3aおよびR3bの一方は、H、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目36)
R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1~C6アルキル(例えば、CH3)であり、R3aおよびR3bの他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目37)
nは、1である、項目28に記載の化合物。
(項目38)
Raは、C1~C6アルキル(例えば、CH3、C1~C6ハロアルキル(例えば、CF3)もしくはC1~C6ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH))またはC1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)である、項目28に記載の化合物。
(項目39)
Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、項目28に記載の化合物。
(項目40)
Raは、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目28に記載の化合物。
(項目41)
nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1~C6アルコキシである、項目28に記載の化合物。
(項目42)
nは、2であり、2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目28に記載の化合物。
(項目43)
前記化合物は、表1に示された化合物ではない、項目28に記載の化合物。
(項目44)
前記化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目45)
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目46)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目47)
被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目48)
有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または前記化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
(項目49)
前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記被験体は、哺乳動物である、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記被験体は、ヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目48に記載の方法。
(項目56)
被験体において発作を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目57)
被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において、
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、C1~C6アルキル(例えば、置換C1~C6アルキル(例えば、-CH2OH))、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)またはS(O)mRbであり;
Rbは、C1~C6アルキルであり;
mは、0または1であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目58)
被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目59)
被験体において神経変性疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目60)
被験体において運動障害または振顫を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目61)
被験体において気分障害または不安障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、-C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの各々は、独立して、H、DまたはC1~C6アルキルであり;Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキルもしくはC1~C6ヒドロキシアルキル)、C1~C6アルコキシ(例えば、C1~C6ハロアルコキシ)、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであるか;
あるいは2個のRa基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
Rbは、C1~C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1~C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1~C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1~C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目62)
GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてGABA機能に関連する
障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に治療有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または前記化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目63)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目64)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目62に記載の方法。
(項目66)
項目1に記載の式(I)の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、キット。
Claims (1)
- 脳の興奮性。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562118884P | 2015-02-20 | 2015-02-20 | |
US62/118,884 | 2015-02-20 | ||
JP2017543767A JP6875996B2 (ja) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
JP2021042532A JP7161558B2 (ja) | 2015-02-20 | 2021-03-16 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021042532A Division JP7161558B2 (ja) | 2015-02-20 | 2021-03-16 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022137194A true JP2022137194A (ja) | 2022-09-21 |
Family
ID=56692509
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017543767A Active JP6875996B2 (ja) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
JP2021042532A Active JP7161558B2 (ja) | 2015-02-20 | 2021-03-16 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
JP2022111940A Pending JP2022137194A (ja) | 2015-02-20 | 2022-07-12 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017543767A Active JP6875996B2 (ja) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
JP2021042532A Active JP7161558B2 (ja) | 2015-02-20 | 2021-03-16 | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10329320B2 (ja) |
EP (2) | EP4155314A1 (ja) |
JP (3) | JP6875996B2 (ja) |
DK (1) | DK3258939T3 (ja) |
ES (1) | ES2935476T3 (ja) |
WO (1) | WO2016134301A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113234114A (zh) | 2011-10-14 | 2021-08-10 | 萨奇治疗股份有限公司 | 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途 |
WO2014169836A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
CN112110976B (zh) | 2013-04-17 | 2023-08-29 | 萨奇治疗股份有限公司 | 刺激神经活性的19-去甲类固醇及其使用方法 |
WO2014169831A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
SI2986623T1 (sl) | 2013-04-17 | 2019-03-29 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-NOR C3,3-disubstituirani C21-N-pirazolil steroidi in metode njhove uporabe |
DK3021852T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-03-15 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf |
WO2015027227A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
US10246482B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
WO2016061537A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
SG10202009859YA (en) | 2014-10-16 | 2020-11-27 | Sage Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating cns disorders |
WO2016082789A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
EP3250210B1 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
EP4155314A1 (en) | 2015-02-20 | 2023-03-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
IL264129B2 (en) | 2016-07-11 | 2024-05-01 | Sage Therapeutics Inc | C20, C17 and C21 converted neuroactive steroids and methods of using them |
EP3481844B1 (en) | 2016-07-11 | 2024-04-17 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
CN109666055A (zh) * | 2017-10-16 | 2019-04-23 | 张家口华健致远生物科技有限公司 | 调节中枢神经治疗抑郁症的化合物及其用途 |
KR20200096596A (ko) * | 2017-12-08 | 2020-08-12 | 세이지 테라퓨틱스, 인크. | Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체 |
CN117946202A (zh) | 2017-12-22 | 2024-04-30 | 萨奇治疗股份有限公司 | 治疗cns疾病的组合物和方法 |
US11661437B2 (en) * | 2018-02-11 | 2023-05-30 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof |
CN109503694A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-22 | 苏州闻天医药科技有限公司 | 一种新型gabaa受体调节剂及其用途 |
JP2022513933A (ja) * | 2018-12-17 | 2022-02-09 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
BR112021012242A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-28 | Sage Therapeutics, Inc. | Esteroides neuroativos de 3-alfa-hidróxi-17-beta-amida e composições destes |
EP3911331A4 (en) * | 2019-01-14 | 2023-01-18 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | TETRAZOLONE SUBSTITUTED STEROIDS AND USE THEREOF |
CR20210629A (es) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos y composiciones de estos |
WO2020264512A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Compounds for treating cns disorders |
US10857163B1 (en) | 2019-09-30 | 2020-12-08 | Athenen Therapeutics, Inc. | Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof |
MX2022011804A (es) | 2020-03-25 | 2023-03-09 | Sage Therapeutics Inc | Uso de agentes para el tratamiento de condiciones respiratorias. |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2856415A (en) | 1957-11-13 | 1958-10-14 | Searle & Co | 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives |
FR1380417A (fr) | 1962-05-15 | 1964-12-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation |
US3206459A (en) | 1962-10-19 | 1965-09-14 | Syntex Corp | 10alpha-pregnan-19-ol derivatives |
US3169134A (en) | 1963-03-21 | 1965-02-09 | Searle & Co | 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols |
BE754111A (fr) | 1969-07-29 | 1971-01-29 | Upjohn Co | Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation |
GB1380246A (en) | 1970-12-17 | 1975-01-08 | Glaxo Lab Ltd | 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof |
GB1434919A (en) | 1972-06-15 | 1976-05-12 | Glaxo Lab Ltd | 3alpha-hydroxy androstanes |
US3943124A (en) | 1970-12-17 | 1976-03-09 | Gordon Hanley Phillipps | Chemical compounds |
US3983111A (en) | 1972-05-05 | 1976-09-28 | Glaxo Laboratories Limited | Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series |
GB1430942A (en) | 1972-05-05 | 1976-04-07 | Glaxo Lab Ltd | 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes |
GB1436324A (en) | 1972-05-12 | 1976-05-19 | Glaxo Lab Ltd | Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes |
DK134348C (da) | 1973-11-30 | 1977-03-21 | Schering Ag | Analogifremgangsmade til fremstilling af d-homo-20-ketopregnaner |
US4071625A (en) | 1974-05-13 | 1978-01-31 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido |
DE2438020A1 (de) | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Schering Ag | 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung |
IL48628A0 (en) | 1974-12-23 | 1976-02-29 | Schering Ag | D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur |
DE2526373C2 (de) | 1975-06-11 | 1983-11-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-20-Ketosteroiden |
US4192871A (en) | 1976-01-06 | 1980-03-11 | Glaxo Laboratories Limited | Chemical compounds |
GB1570394A (en) | 1976-01-06 | 1980-07-02 | Glaxo Lab Ltd | 11-acyloxy-3-hydroxy steroids |
GB1581234A (en) | 1976-04-05 | 1980-12-10 | Glaxo Operations Ltd | 11a - amino - 3a - hydroxysteroids |
DE2632677A1 (de) | 1976-07-16 | 1978-01-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung |
GB1581235A (en) | 1977-04-04 | 1980-12-10 | Glaxo Operations Ltd | 11a-amino-3a-hydroxy-steroids |
US4389345A (en) | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
US4495102A (en) | 1982-09-03 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkyl steroids |
US5120723A (en) | 1987-08-25 | 1992-06-09 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
US5319115A (en) | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
US5232917A (en) | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
CA2118938A1 (en) | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Kelvin W. Gee | Novel gabaa receptor with steroid binding sites |
DE4232681C2 (de) | 1992-09-29 | 1994-11-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
AU698834B2 (en) | 1993-05-24 | 1998-11-12 | Purdue Pharma Ltd. | Methods and compositions for inducing sleep |
EP0656365B1 (en) | 1993-12-02 | 1997-04-09 | Akzo Nobel N.V. | Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives |
CZ300694A3 (en) | 1993-12-02 | 1996-05-15 | Akzo Nobel Nv | Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof |
US5939545A (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-17 | Cocensys, Inc. | Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series |
WO1995021617A1 (en) | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Cocensys, Inc. | Androstanes and pregnanes for allosteric modulation of gaba receptor |
JP2002500616A (ja) | 1994-07-21 | 2002-01-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 神経学的に活性なアミノステロイド |
GEP20002033B (en) | 1994-11-23 | 2000-04-10 | Cocensys Inc Us | Androstane and Pregnane Series Compounds for Allosteric Modulation of GABA Receptor |
GEP20012530B (en) | 1995-06-06 | 2001-09-25 | Cocensys Inc | Neuroactive Steroids of the Androstane and Pregnane Series |
WO1998005337A1 (en) | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Cocensys, Inc. | Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache |
US5994334A (en) | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
US5935545A (en) | 1997-07-11 | 1999-08-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride |
AU780989B2 (en) | 1999-04-29 | 2005-04-28 | Euro-Celtique S.A. | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity |
US7018406B2 (en) | 1999-11-17 | 2006-03-28 | Corevalve Sa | Prosthetic valve for transluminal delivery |
US6717002B2 (en) | 2000-02-18 | 2004-04-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing steroid derivatives |
US6855836B2 (en) | 2000-10-26 | 2005-02-15 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
EP1330467B1 (en) | 2000-11-03 | 2007-05-02 | Washington University | Modified, hydroxy-substituted aromatic structures having cytoprotective activity |
GR1003861B (el) | 2000-12-29 | 2002-04-11 | Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa. | |
CA2520142C (en) | 2003-03-24 | 2011-01-04 | Sterix Limited | Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase |
WO2005000869A1 (en) | 2003-05-29 | 2005-01-06 | Washington University | Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids |
JP2007512344A (ja) | 2003-11-24 | 2007-05-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | エストロゲン受容体調節剤 |
US20090118248A1 (en) | 2004-04-23 | 2009-05-07 | Euro-Celtique S.A. | 3-Alpha-hydroxy 21-n-heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof |
WO2006037016A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | The Regents Of The University Of California | Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury |
EP2471536A1 (en) | 2004-09-29 | 2012-07-04 | Harbor BioSciences, Inc. | Steroid analogs and characterization and treatment methods |
EP2263675A3 (en) | 2005-06-09 | 2011-05-18 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions of a neuroactive steroid and uses thereof |
US20090203658A1 (en) | 2007-01-08 | 2009-08-13 | Duke University | Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor |
DE102007027636A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
US8575375B2 (en) | 2007-06-15 | 2013-11-05 | Research Triangle Institute | Androstane and pregnane steroids with potent allosteric GABA receptor chloride ionophore modulating properties |
GB0711948D0 (en) | 2007-06-20 | 2007-08-01 | Bionature E A Ltd | Neurosteriod compounds |
CN101412742B (zh) | 2007-10-19 | 2013-07-31 | 天津金耀集团有限公司 | 一种抑制血管新生的硝酸酯药物 |
US20090264443A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | David Helton | Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds |
CN101624414B (zh) | 2008-07-07 | 2013-02-13 | 天津金耀集团有限公司 | 一种抑制血管新生的硝酸酯药物 |
CZ301216B6 (cs) | 2008-07-10 | 2009-12-09 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. | Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití |
WO2010054158A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Steroid modulators of glucocorticoid receptor |
US20110152840A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-23 | Drugtech Corporation | Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions |
US20130303500A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-11-14 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
US20120214987A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-08-23 | Yu Ge | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids |
US9457033B2 (en) | 2011-02-15 | 2016-10-04 | Socpra Sciences Et Genie, S.E.C. | Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria |
CZ201181A3 (cs) | 2011-02-15 | 2012-09-12 | Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. | Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující |
US9388210B2 (en) | 2011-02-25 | 2016-07-12 | Washington University | Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same |
US9851309B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-12-26 | Satoshi Watabe | Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate |
WO2013019711A2 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | The Regents Of The University Of California | NOVEL 17β-HETEROARYL-SUBSTITUTED STEROIDS AS MODULATORS OF GABAA RECEPTORS |
ES2951664T3 (es) | 2011-09-08 | 2023-10-24 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos |
CN113234114A (zh) * | 2011-10-14 | 2021-08-10 | 萨奇治疗股份有限公司 | 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途 |
US20150175651A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-06-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
CA3047776C (en) | 2012-06-19 | 2022-10-18 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
WO2014028398A2 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids |
US9765110B2 (en) | 2012-10-08 | 2017-09-19 | Washington University | Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same |
US9757391B2 (en) | 2012-11-09 | 2017-09-12 | Goodchild Investments Pty Ltd | Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection |
RS57390B1 (sr) | 2012-12-18 | 2018-09-28 | Univ Washington | Neuroaktivni 19-alkoksi-17-supstituisani steroidi, primenjivi u postupcima lečenja |
US8939545B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Eastman Kodak Company | Inkjet printing with managed airflow for condensation control |
WO2014108808A2 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Henry James Lorne | Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration |
CA2831054C (en) | 2013-01-09 | 2016-08-30 | Sapna Life Sciences Corp. | Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury |
GB201302368D0 (en) | 2013-02-11 | 2013-03-27 | Univ Bath | Compound |
US9512170B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-12-06 | Washington University | Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors |
US9562026B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Washington University | Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors |
WO2014169836A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
CN112110976B (zh) * | 2013-04-17 | 2023-08-29 | 萨奇治疗股份有限公司 | 刺激神经活性的19-去甲类固醇及其使用方法 |
WO2014169831A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
SI2986623T1 (sl) | 2013-04-17 | 2019-03-29 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-NOR C3,3-disubstituirani C21-N-pirazolil steroidi in metode njhove uporabe |
DK3021852T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-03-15 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf |
WO2015027227A1 (en) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
SG10201803812TA (en) | 2014-05-29 | 2018-06-28 | Sage Therapeutics Inc | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
US10246482B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
US10172870B2 (en) | 2014-09-02 | 2019-01-08 | The Texas A&M University System | Method of treating organophosphate intoxication by administration of neurosteroids |
SG10202009859YA (en) | 2014-10-16 | 2020-11-27 | Sage Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating cns disorders |
WO2016061537A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
WO2016082789A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
EP3250210B1 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
CN105985396A (zh) | 2015-02-16 | 2016-10-05 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
EP4155314A1 (en) | 2015-02-20 | 2023-03-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
UY36741A (es) | 2015-06-21 | 2016-12-30 | Prevacus Inc | Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales |
CA2998134A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Viewpoint Therapeutics, Inc. | Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases |
EA036155B1 (ru) | 2015-10-16 | 2020-10-06 | Маринус Фармасьютикалс, Инк. | Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы |
MA43284A (fr) | 2015-11-20 | 2018-09-26 | Sage Therapeutics Inc | Composés et leurs méthodes d'utilisation |
CN109414444A (zh) | 2016-03-08 | 2019-03-01 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇、其组合物及用途 |
US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
EP3481844B1 (en) | 2016-07-11 | 2024-04-17 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
IL264129B2 (en) | 2016-07-11 | 2024-05-01 | Sage Therapeutics Inc | C20, C17 and C21 converted neuroactive steroids and methods of using them |
JP2019524853A (ja) | 2016-08-23 | 2019-09-05 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 結晶性19−ノルc3,3−二置換c21−n−ピラゾリルステロイド |
US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
CN108727453A (zh) | 2017-04-20 | 2018-11-02 | 华东理工大学 | 新型pd-1抑制剂及其应用 |
WO2019018119A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Pairnomix, Llc | METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI |
US11285139B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Treatment of CNS conditions |
IL303250A (en) | 2017-09-07 | 2023-07-01 | Sage Therapeutics Inc | Neuroactive steroids and methods of using them |
CN111565724A (zh) | 2017-11-10 | 2020-08-21 | 马瑞纳斯制药公司 | 加奈索酮用于治疗遗传性癫痫病 |
-
2016
- 2016-02-19 EP EP22193689.1A patent/EP4155314A1/en active Pending
- 2016-02-19 EP EP16753177.1A patent/EP3258939B1/en active Active
- 2016-02-19 WO PCT/US2016/018748 patent/WO2016134301A2/en active Application Filing
- 2016-02-19 ES ES16753177T patent/ES2935476T3/es active Active
- 2016-02-19 DK DK16753177.1T patent/DK3258939T3/da active
- 2016-02-19 JP JP2017543767A patent/JP6875996B2/ja active Active
- 2016-02-19 US US15/552,201 patent/US10329320B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-30 US US16/399,529 patent/US11124538B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-08 US US17/144,302 patent/US20210347812A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-16 JP JP2021042532A patent/JP7161558B2/ja active Active
-
2022
- 2022-07-12 JP JP2022111940A patent/JP2022137194A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-10 US US18/349,218 patent/US20240025942A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3258939A4 (en) | 2018-08-29 |
US11124538B2 (en) | 2021-09-21 |
JP6875996B2 (ja) | 2021-05-26 |
EP3258939B1 (en) | 2022-09-07 |
DK3258939T3 (da) | 2022-12-12 |
ES2935476T3 (es) | 2023-03-07 |
US10329320B2 (en) | 2019-06-25 |
WO2016134301A3 (en) | 2016-11-03 |
JP7161558B2 (ja) | 2022-10-26 |
EP3258939A2 (en) | 2017-12-27 |
JP2021098747A (ja) | 2021-07-01 |
WO2016134301A2 (en) | 2016-08-25 |
US20210347812A1 (en) | 2021-11-11 |
US20240025942A1 (en) | 2024-01-25 |
JP2018505898A (ja) | 2018-03-01 |
US20200024302A1 (en) | 2020-01-23 |
EP4155314A1 (en) | 2023-03-29 |
US20180037602A1 (en) | 2018-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7161558B2 (ja) | 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 | |
US11147877B2 (en) | Compositions and methods for treating CNS disorders | |
EP3481844B1 (en) | C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use | |
EP3481845B1 (en) | C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use | |
JP2023071871A (ja) | Cns障害を処置するための組成物および方法 | |
JP2022116318A (ja) | Cns障害を処置するための組成物および方法 | |
US11634453B2 (en) | Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of CNS disorders | |
TW202143976A (zh) | 神經活性類固醇及其使用方法 | |
BR112021007401A2 (pt) | esteroides neuroativos insaturados 9(11) e seus métodos de uso |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220712 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230616 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230914 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240105 |