ES2884071T3

ES2884071T3 - 24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA

Info

Publication number: ES2884071T3
Application number: ES17742595T
Authority: ES
Inventors: Francesco Salituro; Albert Robichaud; Botella Gabriel Martinez; Boyd Harrison; Andrew Griffin; Daniel La
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Current assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2021-12-10
Anticipated expiration: 2037-07-07
Also published as: CY1124631T1; DK3481846T3; MA45598B1; WO2018009867A1; JP2019519587A; PL3481846T3; RS62222B1; US20210147468A1; AU2017292870A1; EP3481846B1; AU2017292870B2; HRP20211272T1; EP3919502A1; CA3029900A1; MD3481846T2; LT3481846T; PT3481846T; US10781231B2; AU2023286014A1; TW201805296A

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o carbociclilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R6 está ausente o es hidrógeno; R11a es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R11b es -OH, o alquilo C1-C6, o R11a y R11b se unen para formar oxo; y ----- representa un enlace simple o doble, en el que cuando un ----- es un enlace doble, el otro ----- es un enlace simple; y cuando uno de los ----- es un enlace doble, R6 está ausente; en el que los grupos alquilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos.

Description

DESCRIPCIÓN

24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud U.S.S.N. 62/359,532 presentada el 7 de julio de 2016.

Antecedentes de la invención

Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento distintos para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para la glicina y los agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el s Nc , donde participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligandos que admiten Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (véase, por ejemplo Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). En cambio, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, depresión resistente al tratamiento).

Los oxisteroles son análogos del colesterol que son moduladores de la función del receptor NMDA. Se necesitan nuevos oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas a la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos a este fin W^o-A-2013/036835 y WO-A-2014/160480 divulgan compuestos de 24-hidroxiesteroles activos sobre el receptor NMDA.

Sumario de la invención

En el presente documento se proporcionan nuevos oxiesteroles útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los trastornos mediados por el NMDA. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y procedimientos para su uso y tratamiento.

En un aspecto, se proporcionan aquí compuestos según la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R¹es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶o carbociclilo, o R²y R³, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R⁶está ausente o es hidrógeno; R^{11 a}es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶(por ejemplo, metilo) y R^11bes -OH, o alquilo C¹-C⁶, o R^{11 a}y R^11bse unen para formar oxo; y ---- representa un enlace simple o doble, donde cuando uno------es un enlace doble, el otro---- es un enlace simple; y cuando uno de los------es un enlace doble, R6 está ausente.

En algunas realizaciones, R^11ay R^11bno se unen para formar oxo.

En algunas realizaciones, R¹es alquilo C^1-6. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo o etilo, -CHF², -CF³, -CH²OCH³, o -CH²OCH²CH³. En algunas realizaciones, R¹es un alquilo C^1-6no sustituido (por ejemplo, -CH³o -CH²CH³). En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹es -CH³. En algunas realizaciones, R¹es -CH²CH³.

En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, ferf-butilo), -CF³, o -CH²CF³. En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente metilo, isopropilo o ferc-butilo.

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³.

En algunas realizaciones, R³es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, ferc-butilo), -CF³o -CH²CF³.

En algunas realizaciones, R^{11 a}es hidrógeno y R^11bes -OH. En algunas realizaciones, R^{11 a}es alquilo C¹-C⁶(por ejemplo, metilo) y R^11bes -OH. En algunas realizaciones, R^11ay R^11bse unen para formar oxo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I-B):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, cada uno de---- es un enlace simple.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o de Fórmula (II-B):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹es alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo, etilo, -CHF², -CF³, -CH²OCH³, o -CH²OCH²CH³.

En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, ferf-butilo), -CF³, o -CH²CF³.

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³.

En algunas realizaciones, R³es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, -CF³o -CH²CF³.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

En un aspecto, se proporciona aquí una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹es alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹es -CH²CH³. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo, etilo, - CHF², -CF³, -CH²OCH³, o -CH²OCH²CH³. En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, ferf-butilo), -CF³, o -CH²CF³.

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³.

En algunas realizaciones, R³es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, terc-butilo), -CF³o -CH²CF³.

En un aspecto, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en el presente documento, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis.

En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria del intestino.

En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección (por ejemplo, una afección relacionada con el SNC) que comprende la administración a un sujeto que la necesita de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la afección es un trastorno de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, or ejemplo), depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (p. ej, Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Optiz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.

En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles.

Otros objetos y ventajas se harán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la siguiente Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de los grupos funcionales específicos y los términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., en el interior de la portada, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en ella. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los elementos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999 Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2001 Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los isómeros, por ejemplo, los estereoisómeros, pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral, la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981) Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977) Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268

(E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

La configuración absoluta de un centro asimétrico puede determinarse mediante procedimientos conocidos por un experto en la materia. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico en un compuesto puede dilucidarse a partir de la estructura monocristalina de rayos X del compuesto. En algunas realizaciones, se puede introducir un centro asimétrico de configuración absoluta conocida en un compuesto con un reactivo quiral, por ejemplo, un epóxido quiral.

Cuando se enumera un rango de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-rango dentro del rango. Por ejemplo, "alquilo C^1-6" pretende abarcar, C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C⁶, C^{1 -6}, C^{1 -5}, C^{1 -4}, C^{1 -3}, C^{1 -2}, C^4-6, C^4-5y alquilo C^5-6.

Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y estos compuestos para su uso en procedimientos de utilización de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describe en el presente documento, cualquiera de las moléculas definidas a continuación puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas moléculas sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, tal como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse como se indica a continuación. Además, debe entenderse que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en el presente documento. Los artículos "a" y "an" pueden utilizarse aquí para referirse a uno o a más de unof es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo.

A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, como se define en el presente documento.

"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C^1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C^{1 - 12}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C^{1 - 10}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C^1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C^{1 - 8}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C^{1 -7}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^1-6", también denominado aquí "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C^{1 - 5}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C^{1 - 3}").

En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C^{1 -2}"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C¹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^2-6"). Ejemplos de grupos alquilo C^1-6son metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo

(C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴) isobutilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), 3-pentanilo (C⁵), amilo

(C⁵), neopentilo (C⁵), 3-metil-2-butanilo (C⁵), amilo terciario (C⁵) y n-hexilo (C⁶). Otros ejemplos de grupos alquilos son n-heptilo (C⁷), n-octilo (C⁸) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un

"alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C^{1 -10}sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me

(-CH³), Et (-CH²CH³), iPr (-CH(CH³)²), nPr (-CH²CH²CH³), n-Bu (-CH²CH²CH³), o i-Bu (-CH²CH(CH³)²).

"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquilenos no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH²-), etileno (-CH²CH²-), propileno (-CH²CH²-), butileno (-CH²CH2CH²-), pentilo (-CH²CH²CH²CH²-), hexileno (-CH²CH²CH²CH²-), y similares. Los grupos alquilenos sustituidos ejemplares, por ejemplo sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH³)-, (-C(CH³)²-), etileno sustituido (-CH(CH³)CH²-,-CH²CH(CH³)-, -C(CH³)²CH^{2 -}, -CH²C(CH³)²-), propileno sustituido (-CH(CH³)CH²CH-, -CH²CH(CH³)CH²-, -CH²CH²CH(CH³)-, -C(CH³)²CH²CH-, -CH²C(CH³)²CH^2-, - CH²CH²C(CH³)²-), y similares. Cuando se proporciona un rango o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el rango o número se refiere al rango o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.

"Alkenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono^ por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y, opcionalmente, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbonocarbono) ("alkenilo C^2-20"). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C^{2 - 10}"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C^2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alkenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alkenilo C^2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C^{2 - 6}"). En algunas realizaciones, un grupo alkenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alkenilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alkenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alkenilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alkenilo tiene 2 átomos de carbono ("alkenilo C²"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C^2-4incluyen el etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1 -butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6se incluyen los grupos alquenilo C^2-4antes mencionados, así como pentenilo (C⁵), pentadienilo (C⁵), hexenilo (C⁶) y otros similares. Otros ejemplos de alquenilo son heptenilo (C⁷), octenilo (C⁸), octatrienilo (C⁸) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10sustituido.

"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbono-carbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbonocarbono) ("alquinilo C^2-20"). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene ningún doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C^2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C^2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C²"). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butilo) o terminales (como en el 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquilo C^2-4incluyen, sin limitación, etilo (C²), 1 -propinilo (C³), 2-propinilo (C³), 1-butil (C⁴), 2-butil (C⁴), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C^2-4antes mencionados, así como pentilo (C⁵), hexinilo (C⁶) y otros similares. Otros ejemplos de alquilos son heptynilo (C⁷), octinilo (C⁸) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C^2-10no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C^2-10sustituido.

El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena madre, donde el uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono madre y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula madre, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("hetero alquilo C^{1 -10}"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("hetero alquilo C^1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("hetero alquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("hetero alquilo C^{1 -7}"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C^1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("hetero alquilo C^{1 -5}"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("hetero alquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("hetero alquilo C^{1 -3}"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("hetero alquilo C^{1 -2}"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("hetero alquilo C¹"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("hetero alquilo C^2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente sin sustituir (un "heteroalquilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un hetera alquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un hetera alquilo C1-10 sustituido.

"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) (por ejemplo, con 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con 6 14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono de anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo como el 1 -naftilo y el 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antraco). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos de arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del acetileno, acenaftileno, acefenantileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arílicos se encuentran el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.

En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.

Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes

en los que uno de R⁵⁶y R⁵⁷puede ser hidrógeno y al menos uno de R⁵⁶y R⁵⁷se selecciona cada uno de forma independiente entre alquilo C¹-C⁸, haloalquilo C¹-C⁸heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoilo, alcoxi C¹-C⁸, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹NR⁵⁸SO²R⁵⁹, COOalquilo, COOarilo, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO²NR⁵⁸R⁵⁹, S-alquilo, SOalquilo, SO²alquilo, Saryl, SOaryl, SO²aryl; o R⁵⁶y R⁵⁷pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R⁶⁰y R6¹son independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, haloalquilo C¹-C⁴, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, arilo C⁶-C¹⁰sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido.

"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo de arilo o heteroarilo o con un anillo de carbociclilo o heterociclilo.

"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define aquí, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros (por ejemplo, que tienen 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal y como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1-4 proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5

14 miembros sustituido.

Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:

donde cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR⁶⁵, O y S; y CR⁶⁵es independientemente hidrógeno, alquilo C-ⁱ-C^a, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰y heteroarilo de 5-10 miembros.

"Heteroaralquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo

C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono ("carbociclilo C^3-7"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C^{5 -10}"). Los grupos carbocílico C^3-6ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo

(C⁴), ciclopentilo (C⁵), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C⁶), ciclohexenilo (C⁶), ciclohexadienilo (C⁶), grupos carbocílico C^3-8ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílico C^3-6antes mencionados, así como cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo (C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷), ciclooctilo (C⁸), ciclooctenilo (C⁸), biciclo[2.2.1]heptanilo (C⁷), biciclo[2.2.2]octanilo (C⁸), y similares. Los grupos carbocílico C^3-10ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílico C^3-8antes mencionados, así como ciclononilo (C⁹), ciclononenilo (C⁹), ciclodecilo (C¹⁰), ciclodecenilo (C¹⁰), octahidro-1H-indenilo (C⁹), decahidronaftalenilo (C¹⁰), espiro[4.5]decanilo (C¹⁰), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. "Carbocíclico" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C^3-10no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C^3-10sustituido.

En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C^3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C^5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C^{5 -10}"). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C^5-6son el ciclopentilo (C⁵) y el ciclohexilo (C⁵). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6incluyen los grupos cicloalquilo C^5-6antes mencionados, así como el ciclopropilo (C³) y el ciclobutilo (C⁴). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C^3-8incluyen los grupos cicloalquilo C^3-6antes mencionados, así como el cicloheptilo (C⁷) y el ciclooctilo (C⁸). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10sustituido.

"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterocíclicos de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azetidinilo, el oxetanilo y el tietanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el tetrahidrofuranilo, el dihidrofuranilo, el tetrahidrotiofenilo, el dihidrotiofenilo, el pirrolidinilo, el dihidropirrolilo y la pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el dioxolanilo, el oxasulfuranilo, el disulfuranilo y la oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C⁶(también denominados aquí como anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados aquí como anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (p. ej. 2-piperidinilo, 3- piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas como la N-metil piperazina. Algunos ejemplos particulares son la azetidina, la piperidona y la piperazona.

"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo, y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.

"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R²⁰, donde R²⁰es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en el presente documento. "Alcanoil" es un grupo acilo en el que R²⁰es un grupo distinto del hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH³), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH²Ph), -C(O) alquilo -C-ⁱ-C^a, -C(O)-(CH2)t(arilo C⁶-C¹⁰), -C(O)-(CH²)^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)-(CH²)^t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y -C(O)-(CH²)^t(heterociclilo de 4- 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R²¹es alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido, o haloalquilo C¹-C⁴no sustituido o hidroxi.

"Alkoxi" se refiere al grupo -OR²⁹donde R²⁹es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son el metoxi, el etoxi, el n-propoxi, el isopropoxi, el n-butoxi, el tert-butoxi, el sec-butoxi, el n-pentoxi, el n-hexiloxi y el 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alkoxi particulares son alkoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

En ciertas realizaciones, R²⁹es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino amino sustituido, arilo C⁶-C¹⁰, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)²- y arilo-S(O)²-. Los grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH²⁾t(arilo C⁶-C¹⁰), -O-(CH²)^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH²)^t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y -O-(CH²)^t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalquilo C¹-C⁴no sustituido. Algunos grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares son -OCF³, -OCH²CF³, -OCH²Ph, -OCH²-ciclopropilo, -OCH²CH²OH y -OCH²CH²NMe².

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Oxo" se refiere al grupo =O.

"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R³⁸)²en el que cada R³⁸es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo amino protector, en el que al menos uno de R³⁸no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R³⁸se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C³-C⁸, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, o cicloalquilo C³-C¹⁰; o alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquino C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), -(CH²)^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH²)^t(cicloalquilo C³-C¹⁰), o -(CH²)^t(heterociclilo de 4-10 miembros), siendo t un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido, o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R³⁸se unen para formar un grupo alquileno.

Los grupos "amino sustituidos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -NR³⁹- alquilo C¹-C⁸, -NR³⁹-(CH²)^t(arilo C⁶-C¹⁰), -NR³⁹-(CH²)^t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR³⁹-(CH²)^t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y -NR³⁹-(CH²)^t(heterociclilo de 4 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R³⁹representa independientemente H o alquilo C¹-C⁸; y cualquier grupo alquilo presente puede estar sustituido por halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente puede estar sustituido por alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos aminos monosustituidos como los disustituidos.

"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (1). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilos típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexilo-metilo, cicloheptilo-metilo, ciclooctilo-metilo, ciclopropiletilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctilo, y similares.

"Heterociclilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo heterociclilo. Los grupos heterocíclicos típicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.

"Tioketo" se refiere al grupo =S.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o grupo heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que al sustituirlo da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. A efectos de la presente invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.

Los sustituyentes del átomo de carbono ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógeno, - CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -OR^{a a}, -ON(R^bb)², -N(R^bb)²-N(R^bb)³+X-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^{a a}, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO²H, -CHO, -C(OR^cc)², -CO2R^aa, - OC(=O)R^aa, -OCO²R^{a a}, -C(=O)N(R^bb)², -OC(=O)N(R^bb)², -NR^bbC(=O)R^{a a}, -NR^bbCO²R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)², -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)², -OC(=NR^bb)N(R^bb)², -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)², -C(=O)NR^bbSO²R^{a a}, -NR^bbSO²R^aa, -SO²N(R^bb)², -SO²R^{a a}, -SO²OR^{a a}, -OSO²R^{a a}, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^{a a})³, -OSi(R^aa)³-C(=S)N(R^bb)², -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^{a a}, -SC(=O)SR^aa, - OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)²R^aa, -OP(=O)²R^aa, -P(=O)(R^aa)², - OP(=O)(R^aa)², -OP(=O)(OR^cc)², -P(=O)²N(R^bb)², -OP(=O)²N(R^bb)², -P(=O)(N^bb)², -OP(=O)(NR^bb)², -NR^bbP(=O)(OR^cc)², -NR^bbP(=O)(NR^bb)², -P(R^cc)², -P(R^cc)³, -OP(R^cc)², - OP(R^cc)³, -B(R^{a a})², -B(OR^cc)², -BR^aa(OR^cc), alquilo C^1.10, perhaloalquilo C^{1 -10}, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14y heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd; o dos hidrógenos gemínicos en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(R^bb)², =NNR^bbC(=O)R^{a a}, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)²R^aa=NR^bb, o =NOR^cc; cada caso de R^aase selecciona, de forma independiente, entre alquilo C^{1 -10}, perhaloalquilo C^{1 -10}, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos R^aase unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquino, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd; cada caso de R^bbse selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)², -CN, -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)², -CO²R^aa, -SO²R^aa, -C(=NR^cc)OR^{a a},-C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)²-SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)²R^aa, -P(=O)(R^{a a})², -P(=O)²N(R^cc)², -P(=O)(NR^cc)², alquilo C^1.10, perhaloalquilo C^1.10, alkenilo C^{2 -10}, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3.10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^bbse unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd; cada caso de R^ccse selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C^{1 -10}, perhaloalquilo C^{1 -10}, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos R^ccse unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd; cada caso de R^ddse selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)²-N(R^ff)², -N(R^ff)^a+X-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, - SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO²H, -CO²R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO²R^ee, -C(=O)N(R^ff)², -OC(=O)N(R^ff)², -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO²R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)², -C(=NR^ff)OR^ee, - OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)², -OC(=NR^ff)N(R^ff)², - NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)², -NR^ffSO²R^ee, -SO²N(R^ff)², -SO²R^ee, -SO²OR^ee, -OSO²R^ee, -S(=O)R^ee, - Si(R^ee)³, -OSi(R^ee)³, -C(=S)N(R^ff)², -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)²R^ee, -P(=O)(R^ee)², -OP(=O)(R^ee)², -OP(=O)(OR^ee)², alquilo C^1.6, perhaloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^gg, o dos sustituyentes gemelos R^ddpueden unirse para formar =O o =S; cada caso de R^eese selecciona, independientemente, entre alquilo C^{1 -6}, perhaloalquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10}, arilo C^{6 -10}, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^ggcada caso de R^ffse selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, perhaloalquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^6-10y heteroarilo de 5-10 miembros o dos grupos R^ffse unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^ggy cada caso de R^gges, independientemente, halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -Oalquilo C^{1 -6}, -ON(alquilo C^{1 -6})², -N(alquilo C^{1 -6})², -N(alquilo C^{1 -6})³+X-, -NH(alquilo C^1-6)²+X-, -NH²(alquilo C^{1 -6})+X-, -N(Oalquilo C^{1 -6})(alquilo C^1-6), -N(OH)(alquilo C^{1 -6}), - NH(OH), -SH, -Salquilo C^{1 -6}, -SS(alquilo C^{1 -6}), -C(=O)(alquilo C^{1 -6}), -CO²H -CO²(alquilo C^{1 -6}), - OC(=O)(alquilo C^{1 -6}), -OCO²(alquilo C^1-6), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C^{1 -6})², -OC(=O)NH(alquilo C^{1 -6}), -NHC(=O)(alquilo C^{1 -6}), -N(alquilo C^{1 -6})C(=O)(alquilo C^{1 -6}), -NHCO²(alquilo C^{1 -6}), - NHC(=O)N(alquilo C^1-6)², -NHC(=O)NH(alquilo C^{1 -6}), -NHC(=O)NH², -C(=NH)O(alquilo C^{1 -6}),-OC(=NH)(alquilo C^{1 -6}), -OC(=NH)Oalquilo C^{1 -6}, -C(=NH)N(alquilo C^1-6)², - C(=NH)NH(alquilo C^{1 -6}), -C(=NH)NH², -OC(=NH)N(C^{1 -6}, alquilo)², -OC(NH)NH(alquilo C^{1 -6}), -OC(NH)NH², -NHC(NH)N(alquilo C^{1 -6})², -NHC(=NH)NH², -NHSO²(alquilo C^{1 -6}) -SO²N(alquilo C^{1 -6})², -SO²NH(alquilo C^1.6), -SO²NH²,-SO²alquilo C^1.6, -SO²Oalquilo C^{1 -6}, -OSO²alquilo C^1.6, -SOalquilo C^1-6, -Si(alquilo C^1-6)³, -OSi(alquilo C^{1 -6})³-C(=S)N(alquilo C ^ , C(=S)NH(alquilo C^1.6), C(=S)NH², -C(=O)S(alquilo C^1.6), -C(=S)Salquilo C^1.6, -SC(=S)Salquilo C^1-6, -P(=O)²(alquilo C^{1 -6}), -P(=O)(alquilo C^{1 -6})², -OP(=O)(alquilo C^{1 -6})², -OP(=O)(Oalquilo C^1-6)², alquilo C^1.6, perhaloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10}, arilo C^{6 -10}, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes gemínicos R^ggpueden unirse para formar =O o =S; donde X- es un contraión.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl^-, Br, I-). NO^{3 '}, ClO^4-; OH^', H²PO^{4 '}, HSO^{4 '}, SO^4'2iones sulfonato (p . ej, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10 alcanfores, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (p. ej, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuarterario. Sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)², -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)², -CO²R^{a a}, -SO²R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)², -SO²N(R^cc)², -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)², -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)²R^aa, -P(=O)(W^{a a})², -P(=O)²N(R^cc)², -P(=O)(NR^cc)², alquilo C^1.10, perhaloalquilo C^1.10, alquenilo C^{2 -10}, alquinilo C^{2 -10}, carbociclilo C^{3 -10}, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^ccunidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y en el que R^aa, R^bb, R^ccy R^ddson como se ha definido anteriormente.

Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada de ninguna manera por el listado ejemplar de sustituyentes anterior.

Otras definiciones

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo ¿1.4)4. Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero como los primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en este documento.

Enfermedad, trastorno y condición se utilizan indistintamente en este documento.

Tal y como se utilizan aquí, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto sufre la enfermedad, el trastorno o la afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que se produce antes de que un sujeto comience a sufrir la enfermedad, el trastorno o la afección especificados ("tratamiento profiláctico").

En general, la "cantidad efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. ¿omo apreciarán los expertos en la materia, la cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede variar en función de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad a tratar, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad efectiva abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.

Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Tal como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención

Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona oxisteroles útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, los trastornos mediados por NMDA.

Compuestos

En un aspecto, se proporcionan aquí compuestos según la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R¹es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶o carbociclilo, o R²y R³, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R⁶está ausente o es hidrógeno; R^{11 a}es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶(p. ej, metilo) y R^11bes -OH, o alquilo C¹-C⁶, o R^{11 a}y R^11bse unen para formar oxo; y --- representa un enlace simple o doble, donde cuando uno---- es un enlace doble, el otro------es un enlace simple; y cuando uno de los------es un enlace doble, R⁶está ausente.

En algunas realizaciones, R^11ay R^11bno se unen entre sí para formar oxo.

En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo^{, f e r f -}butilo), -CF³, o -CH²CF³. En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente metilo, isopropilo o ^{f e r c -}butilo.

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³.

En algunas realizaciones, R³es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo^{, f e r c -}butilo), -CF³o -CH²CF³.

En algunas realizaciones, R^{11 a}es hidrógeno y R^11bes -OH. En algunas realizaciones, R^11aes alquilo C1-C6 (por ejemplo^,metilo) y R^11bes -OH. En algunas realizaciones, R^11ay R^11bse unen para formar oxo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, cada uno de---- es un enlace simple.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹es alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo, etilo, -CHF², -CF³, -CH²OCH³, o -CH²OCH²CH³

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³.

y

[0109 ] En un aspecto, se proporciona aquí una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

[0110] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, R¹es alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹es -CH²CH³. En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo, etilo, - CHF², -CF³, -CH²OCH³, o -CH²OCH²CH³. En algunas realizaciones, cada uno de R²y R³es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo (por ejemplo, ferc-butilo), -CF³, o -CH²CF³.

En algunas realizaciones, R²es hidrógeno, metilo, etilo o -CF³

Aplicaciones alternativas

En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser²H(D o deuterio) o ³H(T o tritio); el carbono puede ser, por ejemplo, ¹³C o ¹⁴C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, ¹⁸O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, ¹⁵N, y similares. En otras realizaciones, un isoptopo particular (por ejemplo, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O, o ¹⁵N) puede representar al menos el 1%, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 99%, o al menos el 99.9% de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.

Composiciones farmacéuticas

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos aquí proporcionados se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo.

En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el vehículo es un vehículo parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica del mismo para su uso como producto farmacéutico o medicamento.

Generalmente, los compuestos aquí proporcionados se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden ser administradas por una variedad de rutas, incluyendo la administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos aquí proporcionados se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como bálsamos, como lociones o como parches, todos ellos para la administración transdérmica.

Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar un aglutinante como la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; un excipiente como el almidón o la lactosa, un agente desintegrador como el ácido algínico, el Primogel o el almidón de maíz; un lubricante como el estearato de magnesio; un deslizante como el dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como la sacarosa o la sacarina; o un agente aromatizante como la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en el arte. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de alrededor de 0,05 a 10% en peso con el resto siendo el vehículo inyectable y similares.

Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que oscila entre el 0,01 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso, y más preferentemente entre el 0,5 y el 15% en peso. Cuando se formulan en forma de pomada, los ingredientes activos suelen combinarse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en el arte y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación del presente documento.

Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por lo tanto, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, Editorial: Lippincott Williams & Wilkins.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.

La presente invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I). En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y ^y- que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1 ,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las moléculas de azúcar enlazadas, que incluyen, pero no se limitan a, sustituciones metiladas, hidroxialquiladas, aciladas y sulfoalquiladas. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico p-ciclodextrina, también conocido como CAPTISOL®. Véase, por ejemplo el documento U.S. 5,376,645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50% en agua).

La presente invención también se refiere a la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I). El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables como el clorhidrato, el hidroyoduro, el hidrobromuro, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.

Formulación ejemplar 1 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.

Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso aproximada de 1:1. La mezcla se introduce en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).

Formulación ejemplar 3 - Líquido: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse por un tamiz estadounidense de malla n° 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, se puede añadir suficiente agua para obtener un volumen total de 5 mL.

Formulación ejemplar 4 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.

Formulación ejemplar 5 - Inyección: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.

Formulación ejemplar 6 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos. Formulación ejemplar 7 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula ( I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser mezclado como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos. Formulación ejemplar 8 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos. Formulación ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos. Formulación ejemplar 10 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos. Los niveles de dosis de inyección van desde aproximadamente 0,1 mg/kg/hora hasta al menos 10 mg/kg/hora, todo ello durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles adecuados de estado estable. La dosis máxima total no se espera que exceda de unos 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, el régimen de tratamiento suele extenderse a lo largo de muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Utilizando estas pautas de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto aquí proporcionado, con dosis preferidas que proporcionan cada una desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg.

Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen con las dosis inyectables.

Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos aquí proporcionados se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo el consejo y la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de desarrollar una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la misma o los que han sido identificados mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de desarrollar la enfermedad.

Indicaciones medicinales

Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el presente documento, están generalmente diseñados para modular la función NMDA, y por lo tanto para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y la prevención de, por ejemplo, las condiciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el presente documento, están generalmente diseñados para penetrar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, diseñados para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, tal como se utiliza aquí, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como modulador alostérico negativo (NAM) del NMDA, e inhibe la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como un modulador alostérico positivo (PAM) del NMDA, y potencia la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bloquea o reduce la potenciación o inhibición de la función del receptor NMDA por un sustrato natural. Dichos compuestos no actúan como moduladores alostéricos negativos (NAM) o moduladores alostéricos positivos (PAM) del NMDA.En algunas realizaciones, el trastorno es el cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer o colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.

Las afecciones ejemplares relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero no se limitan a, trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales( por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en el presente documento.

Las afecciones ejemplares (p. ej, Afecciones del SNC) relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero no se limitan a, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, (por ejemplo depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (p. ej. Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Optiz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden utilizarse para inducir la sedación o la anestesia.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivocompulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo), depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (p. ej, Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Optiz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivocompulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo), depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivocompulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)) o psicosis posparto.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos del neurodesarrollo (incluyendo el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, El síndrome de Smith-Lemli-Optiz, el dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), los trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), el ictus hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra el receptor de NMDA (incluida la encefalitis contra el receptor de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C o tinnitus.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) que actúa como PAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluyendo el insomnio), trastornos del espectro autista (incluyendo los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3), la esclerosis múltiple, los trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, las encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), la psicosis posparto y los síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA).

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1), que actúa como NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o la prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC), incluyendo trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión (por ejemplo, depresión posparto, trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), dolor (incluido el dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (CET)), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastornos de adaptación, lupus neuropsiquiátrico y tinnitus.

En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), que actúa como PAM o NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, Afecciones relacionadas con el SNC), incluidos los trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la afasia progresiva primaria, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), los trastornos de la síntesis de esteroles y los trastornos alimentarios.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una condición asociada a la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos aquí proporcionados pueden ser administrados como único agente activo o pueden ser administrados en combinación con otros agentes. La administración combinada puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternada.

Trastornos del movimiento

También se describen en el presente documento compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Tal y como se utiliza en el presente documento, "trastornos del movimiento" se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos del movimiento hipercinético y anormalidades relacionadas con el control muscular. Los trastornos del movimiento ejemplares incluyen, entre otros, la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo (definidos particularmente por la bradicinesia), la distonía, la corea y la enfermedad de Huntington, la ataxia, el temblor (por ejemplo, el temblor esencial), la mioclonía y el sobresalto, los tics y el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de la persona rígida y los trastornos de la marcha.

El Temblor es una contracción y relajación muscular involuntaria, a veces rítmica, que puede implicar oscilaciones o sacudidas de una o más partes del cuerpo (por ejemplo, manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas). El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos, como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (p. ej, tioidesparatiroidismo-, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico puede clasificarse en temblor fisiológico, temblor fisiológico reforzado, síndromes de temblor esencial (incluido el temblor esencial clásico, el temblor ortostático primario y el temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor inducido por tóxicos o fármacos y temblor psicógeno. Otras formas de temblor son el temblor cerebeloso o de intención, el temblor distónico, el temblor esencial, el temblor ortostático, el temblor parkinsoniano, el temblor fisiológico, el temblor psicógeno o el temblor rubral.

El Temblor cerebeloso o temblor de intención es un temblor lento y amplio de las extremidades que se produce tras un movimiento intencionado. El temblor cerebeloso está causado por lesiones o daños en el cerebelo como consecuencia de, por ejemplo, un tumor, un accidente cerebrovascular o una enfermedad (por ejemplo, la esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario).

El Temblor distónico se produce en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el que las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan movimientos de torsión y repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos se producen de forma irregular y a menudo pueden aliviarse con el reposo absoluto.

ElTemblor esencial o temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunos, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo pero afectando a ambos lados en un plazo de 3 años. Las manos son las más afectadas, pero la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco también pueden verse afectados. La frecuencia de los temblores puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones intensas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o el bajo nivel de azúcar en sangre pueden desencadenar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.

El Temblor ortostático se caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas (por ejemplo, mayores de 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Los calambres se sienten en los muslos y las piernas y el paciente puede temblar incontroladamente cuando se le pide que permanezca de pie en un lugar. El temblor ortostático puede ocurrir en pacientes con temblor esencial.

El Temblor parkinsoniano es causado por un daño en las estructuras del cerebro que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano es a menudo un precursor de la enfermedad de Parkinson y se observa típicamente como una acción de "hacer rodar la píldora" de las manos que también puede afectar a la barbilla, los labios, las piernas y el tronco. La aparición del temblor parkinsoniano suele comenzar después de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.

El Temblor fisiológico puede ocurrir en individuos normales y no tener importancia clínica. Se puede observar en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede estar causado por ciertas drogas, por la abstinencia de alcohol o por afecciones médicas como la hiperactividad del tiroides y la hipoglucemia. El temblor tiene clásicamente una frecuencia de unos 10 Hz.

El Temblor psicógeno o temblor histérico puede ocurrir en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.

El Temblor rubral se caracteriza por un temblor grueso y lento que puede estar presente en reposo, en la postura y con la intención. El temblor se asocia a condiciones que afectan al núcleo rojo en el cerebro medio, los clásicos accidentes cerebrovasculares inusuales.

La Enfermedad de Parkinson afecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha. El parkinsonismo se caracteriza por temblores, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo de síntomas más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.

La Distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener un patrón, una torsión y pueden ser temblorosos. La distonía suele iniciarse o agravarse por una acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.

La Corea es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara.

La Enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de las células nerviosas del cerebro. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.

Ataxia se refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.

El Mioclonus y el sobresalto es una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.

Los Tics son un movimiento involuntario que suele iniciarse de forma repentina, breve, repetitivo, pero no rítmico, que suele imitar el comportamiento normal y que a menudo se produce fuera de un fondo de actividad normal. Los tics pueden clasificarse como motores o vocales, los motores asociados a los movimientos mientras que los vocales a los sonidos. Los tics pueden caracterizarse como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples implican sólo unos pocos músculos restringidos a una parte específica del cuerpo.

El Síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario con inicio en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.

El Síndrome de las piernas inquietas es un trastorno neurológico sensoriomotor caracterizado por un impulso abrumador de mover las piernas cuando se está en reposo.

El Síndrome de la persona rígida es un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suelen afectar a la parte baja de la espalda y a las piernas. La marcha rígida con hiperlordosis lumbar exagerada es el resultado típico. Normalmente se observa una anormalidad característica en los registros de EMG con una actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Las variantes incluyen el "síndrome de la extremidad rígida", que produce una rigidez focal que suele afectar a las piernas y los pies distales.

Trastornos de la marcha se refiere a una anormalidad en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos o de otro tipo en el cuerpo. La marcha se clasifica según el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye la marcha hemipléjica, la marcha diplejica, la marcha neuropática, la marcha miopática, la marcha parkinsoniana, la marcha coreiforme, la marcha atáxica y la marcha sensorial.

Trastornos del estado de ánimo

También se proporcionan en el presente documento compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno del estado de ánimo, por ejemplo, depresión clínica, depresión postnatal o depresión postparto, depresión peinatal, depresión atípica, depresión melancólica, depresión mayor psicótica, depresión catiónica, trastorno afectivo estacional distimia, depresión doble, trastorno depresivo de la personalidad, depresión breve recurrente, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo, depresión causada por condiciones médicas crónicas, depresión resistente al tratamiento, depresión refractaria, suicidio, ideación suicida o comportamiento suicida.

La Depresión clínica también se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (TDM), depresión severa, depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un bajo estado de ánimo generalizado y persistente que se acompaña de baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente agradables. Algunas personas con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y, en general, se sienten agitadas e irritables. La depresión clínica afecta a la forma de sentir, pensar y comportarse de una persona y puede dar lugar a una serie de problemas emocionales y físicos. Las personas con depresión clínica pueden tener problemas para realizar las actividades cotidianas y hacer que la persona sienta que no vale la pena vivir.

La Depresión postnatal (DPN) también se conoce como depresión postparto (DPP), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, reducción del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad. En algunas realizaciones, la DPN es una depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, una depresión resistente al tratamiento como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la DPN es una depresión refractaria (por ejemplo, una depresión refractaria como la descrita en el presente documento).

En algunas realizaciones, un sujeto que tiene DPN también experimentó depresión, o un síntoma de depresión durante el embarazo. Esta depresión se denomina aquí) depresión perinatal. En una realización, un sujeto que experimenta depresión perinatal tiene un mayor riesgo de experimentar DPN.

La Depresión atípica (DA) se caracteriza por la reactividad del estado de ánimo (por ejemplo, anhedonia paradójica) y la positividad, el aumento de peso significativo o el aumento del apetito. Los pacientes que padecen EA también pueden tener un sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), una sensación de pesadez en las extremidades y un importante deterioro social como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.

La Depresión melancólica se caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría de las actividades o en todas ellas, fallos en la reacción a los estímulos placenteros, un estado de ánimo deprimido más pronunciado que el de la pena o la pérdida, una pérdida de peso excesiva o un sentimiento de culpa excesivo.

Depresión mayor psicótica (PMD) o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo mayor, en particular de naturaleza melancólica, en el que el individuo experimenta síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones.

Depresión catatónica se refiere a la depresión mayor que implica alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo puede quedarse mudo y estuporoso, y se queda inmóvil o muestra movimientos sin propósito o extraños.

Trastorno afectivo estacional (TAE) se refiere a un tipo de depresión estacional en el que un individuo tiene patrones estacionales de episodios depresivos que aparecen en otoño o invierno.

Distimia se refiere a una condición relacionada con la depresión unipolar, donde los mismos problemas físicos y cognitivos son evidentes. No son tan graves y suelen durar más tiempo (por ejemplo, al menos dos años).

Depresión doble se refiere a un estado de ánimo bastante deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está salpicado de períodos de depresión mayor.

Trastorno de la Personalidad Depresiva (TDP) se refiere a un trastorno de la personalidad con rasgos depresivos. Depresión Breve Recurrente (DBR) se refiere a una condición en la que los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2-3 días.

Trastorno depresivo menor o depresión menor se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.

Trastorno bipolar o maníaco-depresivo provoca cambios de humor extremos que incluyen subidas emocionales (manía o hipomanía) y bajadas (depresión). Durante los periodos de manía, el individuo puede sentirse o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. Suelen tomar decisiones poco meditadas sin tener en cuenta las consecuencias. La necesidad de dormir suele reducirse. Durante los períodos de depresión puede haber llanto, poco contacto visual con los demás y una visión negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre los que padecen el trastorno es elevado, superior al 6% en 20 años, mientras que las autolesiones se producen en un 30-40%. Otros problemas de salud mental, como el trastorno de ansiedad y el trastorno por consumo de sustancias, suelen estar asociados al trastorno bipolar.

Depresión causada por condiciones médicas crónicas se refiere a la depresión causada por condiciones médicas crónicas como el cáncer o el dolor crónico, la quimioterapia, el estrés crónico.

Depresión resistente al tratamiento se refiere a una condición en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de la depresión en los individuos con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, los individuos con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero vuelven a aparecer. La depresión refractaria se produce en pacientes que sufren depresión y que son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluidos los antidepresivos tricíclicos, los IMAO, los ISRS y los inhibidores dobles y triples de la captación y/o los ansiolíticos, así como a los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, psicoterapia, terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).

Suicidio, ideación suicida y conducta suicida se refieren a la tendencia de un individuo a suicidarse. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre el suicidio o a una preocupación inusual por el mismo. El rango de la ideación suicida varía enormemente, desde, por ejemplo, pensamientos fugaces hasta pensamientos extensos, planificación detallada, juegos de rol, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar de suicidio, conseguir los medios para suicidarse, apartarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperado por una situación, aumentar el consumo de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de la gente como si no se fuera a volver a ver.

Los síntomas de la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, desafíos motrices, pérdida de interés en actividades placenteras o pasatiempos, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos de suicidio e intentos de suicidio. La presencia, la gravedad, la frecuencia y la duración de los síntomas pueden variar en función de cada caso. Los síntomas de la depresión, y el alivio de la misma, pueden ser comprobados por un médico o psicólogo (por ejemplo, mediante un examen del estado mental).

Trastornos de ansiedad

Se proporcionan en el presente documento compuestos de la invención para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Trastorno de ansiedad es un término general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios de diagnóstico psiquiátrico actuales reconocen una gran variedad de trastornos de ansiedad.

El Trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Las personas que padecen ansiedad generalizada experimentan un miedo y una preocupación persistentes e inespecíficos y se preocupan en exceso por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común que afecta a los adultos mayores.

En el trastorno de pánico, la persona sufre breves ataques de intenso terror y aprensión, a menudo marcados por temblores, sacudidas, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como un miedo o malestar que surge bruscamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y pueden ser desencadenados por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio; aunque la causa específica no siempre es evidente. Además de los ataques de pánico recurrentes e inesperados, el diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: ya sea la preocupación por las posibles implicaciones de los ataques, el miedo persistente a futuros ataques o los cambios significativos en el comportamiento relacionados con los ataques. En consecuencia, las personas que padecen un trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de los episodios de pánico específicos. A menudo, los cambios normales en los latidos del corazón son percibidos por un enfermo de pánico, lo que le lleva a pensar que algo va mal en su corazón o que está a punto de sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento del cuerpo, en la que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad que amenaza la vida (es decir, hipocondría extrema).

El Trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiosas, persistentes e intrusivas) y compulsiones (impulsos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC puede compararse con las supersticiones en la medida en que implica la creencia en una relación causal cuando, en realidad, no existe. A menudo el proceso es totalmente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar siguiendo un determinado patrón puede emplearse para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, simplemente un impulso para completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de TOC pueden experimentar sólo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de enfermos experimenta sólo compulsiones.

La categoría más importante de los trastornos de ansiedad es la de las fobias, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad son desencadenados por un estímulo o situación específicos. Los afectados suelen anticipar las consecuencias aterradoras del encuentro con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.

El Trastorno de estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser consecuencia de una situación extrema, como un combate, una violación, una situación de rehenes o incluso un accidente grave. También puede ser el resultado de una exposición prolongada (crónica) a un factor de estrés grave, por ejemplo, los soldados que soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente a un combate continuo. Los síntomas más comunes son los recuerdos, los comportamientos de evitación y la depresión.

Epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, pero no se limitan a la epilepsia generalizada, por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia niloclónica juvenil, la epilepsia con convulsiones grandiosas al despertar, el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut, la epilepsia parcial, por ejemplo, la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia del lóbulo frontal, la epilepsia focal benigna de la infancia.

Epileptogénesis

La epileptogénesis es un proceso gradual por el que un cerebro normal desarrolla epilepsia (una condición crónica en la que se producen convulsiones). La epileptogénesis es el resultado del daño neuronal precipitado por la agresión inicial (por ejemplo, el estado epiléptico).

Estado epiléptico (SE)

El estado epiléptico (SE) puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir el estado epiléptico temprano, el estado epiléptico establecido, el estado epiléptico refractario, el estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico temprano se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera y segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.

El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico no convulsivo atípico o estado epiléptico no convulsivo típico.

Ataque

Un ataque son los hallazgos físicos o los cambios de comportamiento que se producen tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "ataque" se utiliza a menudo indistintamente con "convulsión" Las convulsiones se producen cuando el cuerpo de una persona tiembla rápida e incontroladamente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y se relajan repetidamente.

Basándose en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también llamadas locales o focales). La clasificación del tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene o no epilepsia.

Las crisis generalizadas se producen por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera las convulsiones se denomina a veces foco.

Existen seis tipos de convulsiones generalizadas. La más común y dramática, y por lo tanto la más conocida, es la convulsión generalizada, también llamada convulsión gran-mal. En este tipo de convulsiones, el paciente pierde la conciencia y suele desplomarse. La pérdida de conciencia va seguida de una rigidez corporal generalizada (denominada fase "tónica" de la crisis) durante 30 a 60 segundos, y luego de sacudidas violentas (fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en un sueño profundo (fase "postictal" o postconvulsiva). Durante las convulsiones granmales pueden producirse lesiones y accidentes, como morderse la lengua o sufrir incontinencia urinaria.

Las convulsiones de ausencia provocan una breve pérdida de conciencia (sólo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, que suele ser un niño, suele interrumpir una actividad y quedarse con la mirada perdida. Estas convulsiones comienzan y terminan bruscamente y pueden ocurrir varias veces al día. Los pacientes no suelen ser conscientes de que están teniendo un ataque, salvo que pueden ser conscientes de " tiempo perdido"

Los espasmos mioclónicos consisten en sacudidas esporádicas, generalmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes a veces describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentas, estos ataques pueden provocar la caída o el arrojar objetos de forma involuntaria.

Los espasmos clónicos son sacudidas repetitivas y rítmicas que afectan a ambos lados del cuerpo al mismo tiempo. Los espasmos tónicos se caracterizan por la rigidez de los músculos.

Los espasmos atónicos consisten en una pérdida súbita y generalizada del tono muscular, sobre todo en los brazos y las piernas, que suele provocar una caída.

Las crisis descritas en el presente documento pueden incluir crisis epilépticas; crisis agudas repetitivas; crisis en racimo; crisis continuas; crisis sin remisión; crisis prolongadas; crisis recurrentes; crisis de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; convulsiones refractarias; convulsiones mioclónicas; convulsiones tónicas; convulsiones tónico-clónicas; convulsiones parciales simples; convulsiones parciales complejas; convulsiones secundariamente generalizadas; convulsiones de ausencia atípicas; convulsiones de ausencia; convulsiones atónicas; convulsiones rolándicas benignas; convulsiones febriles; convulsiones emocionales; convulsiones focales; convulsiones gelásticas; convulsiones de inicio generalizado; espasmos infantiles; convulsiones jacksonianas; convulsiones mioclónicas bilaterales masivas; convulsiones multifocales; convulsiones de inicio neonatal; convulsiones nocturnas; convulsiones del lóbulo occipital; convulsiones postraumáticas; convulsiones sutiles; convulsiones de Sylvan; convulsiones por reflejo visual; o convulsiones por abstinencia. En algunas realizaciones, la convulsión es una convulsión generalizada asociada al Síndrome de Dravet, al Síndrome de Lennox-Gastaut, al Complejo de Esclerosis Tuberosa, al Síndrome de Rett o a la Epilepsia Pediátrica Femenina PCDH19.

Ejemplos

Para que la invención descrita en el presente documento se comprenda mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance.

Materiales y procedimientos

Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican las condiciones típicas o preferidas del procesofes decir, las temperaturas de reacción, los tiempos, las relaciones molares de los reactivos, los disolventes, las presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar según los reactivos o el disolvente utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante una optimización rutinaria.

Además, como será evidente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991y las referencias allí citadas.

Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) la recristalización, la cromatografía en columna, la HPLC o la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). A continuación se presentan los esquemas con los detalles de la preparación de los pirazoles representativos que se han enumerado en este documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.

Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH⁴HCO³) (30 L de agua, 24 g de NH⁴HCO³, 30 mL de NH³.H²O). Caudal: 25 mL/min Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH⁴HCO³), B: Gradiente acetonitrilo: 5%-95% B en 1,6 o 2 min. Caudal: 1,8 o 2 mL/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50mm, 3,5 pm a 45 °C.

Modulación NMDA

La potenciación NMDA en células de mamíferos que expresaban receptores NMDA se evaluó utilizando la pinzaparche de células enteras para determinar la actividad PAM de los compuestos como se describe a continuación. Se puede utilizar un sistema automático de patch-clamp para determinar la actividad NAM de los compuestos como se describe a continuación.

Pinza-parche de células enteras de mamíferos (Ionworks Barracuda (IWB))

Se utilizó la técnica de pinza-parche de células enteras para investigar los efectos de la actividad moduladora alostérica positiva de los compuestos de ensayo sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A y GluN2B expresados en células de mamífero. Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.

Las células HEK293 fueron transformadas con ADN de adenovirus 5 y transfectadas con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) complementado con 10% de suero bovino fetal, 100|jg/ml de penicilina G sódica, 100 jg/ml de sulfato de estreptomicina, 100jg/ml de Zeocin, 5jg/ml de blasticidina y 500jg/ml de G418.

Los efectos del artículo de ensayo se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de ensayo y de control contenían 0,3% de d Ms O y 0,0l% de Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de ensayo se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:

Procedimientos electrofisiológicos:

a) Solución intracelular (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.

b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).

c) Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV.

Procedimiento de grabación:

a) El tampón extracelular se cargará en los pocillos de la placa PPC (11 j l por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar PPC.

b) La configuración de registro de células enteras se establecerá a través de la perforación de parches con las corrientes de membrana registradas por los amplificadores de pinza-parche a bordo.

c) Se realizarán dos grabaciones (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de ensayo solo (duración de la preaplicación - 5 min) y en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de ensayo y el agonista (L-glutamato EC20 y glicina 30 jM ) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de ensayo.

Administración del artículo de ensayo: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 jL de solución concentrada 2X del artículo de ensayo y, la segunda, de 20 jL de solución concentrada 1X del artículo de ensayo y del agonista a 10 jL/s (2 segundos de tiempo total de aplicación).

Efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal

El efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) sobre el canal se calculará como

donde I^pamserá la corriente provocada por el L-glutamato EC^10-30en presencia de varias concentraciones de artículos de ensayo y I^ec20 será la corriente media provocada con el L-glutamato EC²⁰. Los datos de concentraciónrespuesta de la PAM se ajustarán a una ecuación de la forma

% Activación = % L-glutamato EC20 {(% M AX - % L-glutamato EC20) / [ 1 ([Ensayo! < ECS0)N]>,

donde [Test] será la concentración de PAM (artículo de ensayo), EC⁵⁰será la concentración de PAM que produce la mitad de la activación máxima, N será el coeficiente de Hill, % L-glutamato EC²⁰será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC²⁰, % MAX es el porcentaje de la corriente activada con la dosis más alta de PAM co admitida con L-glutamato EC20 y % Activación será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC10-30 en cada concentración de PAM.

La amplitud máxima de las corrientes evocadas se mide y se define como Amplitud de Corriente Máxima (PCA). Sistema de patch-clamp automatizado (QPatch HTX):

En este estudio, se utilizarán células HEK 293 transfectadas de forma estable con canales activados por glutamato del subtipo GRIN1/2A junto con concentraciones submáximas de NMDA (300 pM de NMDA, coaplicación con 8 pM de Glicina) para investigar la modulación alostérica negativa de los compuestos de ensayo.

Cultivo de células

En general, las células se pasarán a una confluencia de aproximadamente 80% a 90%. Para las mediciones electrofisiológicas, las células se recogerán con una confluencia de entre el 80% y el 90% en matraces de cultivo estériles que contengan un medio de cultivo completo. Las células se transferirán como suspensión en PBS al sistema QPatch 16X o QPatch HTX a la centrífuga/lavadora directamente.

Condiciones estándar de laboratorio: Las células se incubarán a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2 (humedad relativa de alrededor del 95%).

Medios de cultivo: Las células se mantendrán y pasarán continuamente en matraces de cultivo estériles que contienen una mezcla 1:1 de medio de águila modificado de Dulbecco y mezcla de nutrientes F-12 (D-MEM/F-12 1x, líquido, con L-Glutamina) complementada con 10% de suero bovino fetal, 1% de solución de penicilina/estreptomicina y 50 pM de bloqueador AP-5.

Antibióticos: El medio completo indicado anteriormente se complementa con 100 pg/mL de higromicina, 15 pg/mL de blasticidina y 1 pg/mL de puromicina.

Inducción de la expresión: Se añaden 2,5 pg/mL de tetraciclina 24 h antes del inicio de los experimentos.

Formulación de la dosis

Los niveles de dosis son en términos de compuestos de ensayo, tal como se suministran. Se añadirá vehículo para conseguir una concentración madre de 10 mM (almacenamiento de -10°C a -30°C). Se prepararán otras soluciones madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El período de uso de la solución de reserva se detallará en el informe.

Concentraciones de compuestos de ensayo

Se probará una concentración de ensayo de 1,0 pM.

Todas las soluciones de ensayo se prepararán diluyendo las soluciones madre con una solución de baño libre de Mg solamente o con una solución de baño libre de Mg que contenga NMDA (300 pM) y glicina (8,0 pM) poco antes de los experimentos electrofisiológicos y se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando se utilicen. Se utilizará DMSO al 0,1 % como vehículo.

Frecuencia de preparación: Para cada concentración de ensayo, se prepararán soluciones frescas de compuestos de ensayo cada día.

Estabilidad de la formulación de la dosis: Todos los tiempos de preparación se documentarán en los datos brutos. Cualquier observación relativa a la inestabilidad de los compuestos de ensayo se mencionará en los datos brutos. Almacenamiento de la formulación de la dosis: El día de la experimentación las formulaciones de las dosis se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando se utilicen.

Soluciones de baño

Para la preparación de los experimentos y para la formación del sello giga-ohmio, se utilizará la siguiente solución de baño estándar:

Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de Potasio: 4 mM; Cloruro de Calcio: 1,8 mM;

Cloruro de magnesio: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4 La solución de baño 1x se preparará diluyendo la solución de baño 10x sin Glucosa y la solución de Glucosa 100x con agua al menos cada 7 días. Ambas soluciones madre se han preparado antes del inicio experimental del presente estudio y se han almacenado entre 1°C y 9°C (solución de baño 10x) o entre -10°C y -30° (solución de glucosa 100x). El número de lote de la(s) solución(es) de baño utilizada(s) en los experimentos se documentará en los datos brutos. Cuando se utilice, la solución de baño 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Cuando no se utilice, la solución de baño 1x se almacenará entre 1°C y 9°C.

Una vez formado el giga-sello, se utilizará la siguiente solución de baño sin Mg:

Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de Potasio: 4 mM; Cloruro de Calcio; 2,8 mM; HEPES:

10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7.4

Esta solución de baño libre de Mg será preparada como una solución 1x y almacenada a 1°C a 9°C. Se preparará fresca al menos cada 10 días.

Solución intracelular

La solución intracelular 1x se descongelará todos los días a partir de una solución intracelular 1x congelada, que ha sido preparada antes del inicio experimental del presente estudio, alicuotada y almacenada a -10°C a -30°C. Cuando se utilice, la solución intracelular 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). El resto de la solución intracelular 1x se guardará en la nevera (de 1°C a 9°C). La solución intracelular 1x incluirá los componentes que se indican a continuación:

Cloruro de potasio: 130 mM; Cloruro de magnesio: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES:

10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7.2

Tratamiento celular

Para este estudio, las células serán perfundidas continuamente con NMDA/Glicina, compuesto de ensayo o compuesto de ensayo/NMDA/Glicina.

En todos los casos, se realizarán pasos de prelavado de al menos 30 segundos con un compuesto de ensayo entre las aplicaciones. Para más detalles, véase la tabala A más abajo.

Cada tipo de experimento se analizará en al menos n=3 células aisladas. Las soluciones madre de NMDA y Glicina se prepararán antes del inicio experimental del presente estudio y se almacenarán congeladas (de -10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelarán y diluirán las soluciones madre congeladas.

Control: El efecto del vehículo (0,1% DMSO) y del ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanoico (AP-5) (100 ^jM) se medirá en tres células cada dos semanas, con el fin de asegurar la expresión exitosa de los receptores NMDA. La solución madre de 50 mM de AP-5 se preparó antes del inicio experimental del presente estudio, se alicuotó y se almacenó congelada (-10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, la solución madre congelada se descongelará y se diluirá en una solución de baño sin Mg que contenga NMDA (300 j M) y glicina (8,0 j M), para obtener una concentración final de perfusión de 100 j M.

Procedimiento experimental

Las células se transfieren como suspensión en medio libre de suero al sistema QPatch HTX y se mantienen en el tanque de almacenamiento de células / agitador durante los experimentos. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución intracelular, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C).

Durante el proceso de sellado se utilizará la solución de baño estándar descrita anteriormente. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución de la pipeta, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Tras la formación de un sello de Gigaohm entre los electrodos de parche y las células HEK293 individuales transfectadas, sólo se perfundirá solución de baño libre de Mg y se romperá la membrana celular para asegurar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de parche de célula completa).. Las corrientes entrantes se medirán tras la aplicación de 300 ^jM de NMDA (y 8,0 ^jM de glicina) a las células pinza-parche durante 5 segundos. Durante todo el experimento, las células estarán sujetas a un potencial de mantenimiento de -80 mV.

Para el análisis de los compuestos de ensayo, los receptores NMDA se estimularán con 300 ^jM de NMDA y 8,0 ^jM de Glicina y las combinaciones de compuestos de ensayo que se describen a continuación. Se realizarán pasos de prelavado de treinta segundos con un compuesto de ensayo entre las aplicaciones.

Tabla A: Protocolo de aplicación; dependencia del uso de los compuestos de ensayo

Tabla B: Aplicación Experimentos de control del protocolo

Procedimientos sintéticos

Abreviaturas

THF: tetrahidrofurano; Na2SO4: sulfato de sodio; PE: éter de petróleo; DCM: diclorometano; EtOAc: acetato de etilo; PCC: clorocromato de piridinio; DMP: Dess-Martin periodinane; TBDPS: t-butildifenilsililo; TBAF: fluoruro de tetra-nbutilamonio; Ts: p-toluenesulfonilo; Ac2O: anhídrido acético; Py: piridina; Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: terc-butilo; Ph: fenilo; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; TEA: trietilamina; BhT: 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol; SFC: cromatografía de fluidos supercríticos; MAD: metilaluminio bis (2, 6-di-t-butil-4-metilfenóxido); MS: espectrometría de masas; LCMS: cromatografía líquida-espectrometría de masas; ESI: ionización por electrospray; NMR: resonancia magnética nuclear; TLC: cromatografía en capa fina; MeCN: acetonitrilo; t-BuOK: ferf-butóxido depotasio.

Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1.

Síntesis del compuesto A2. A la solución del compuesto A1 (40 g, 110 mmol) en dioxano seco (1 L) bajo N2 se añadió metóxido de sodio (30 g, 550 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas, momento en el que el análisis por TLC mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró para eliminar aproximadamente 1/3 del volumen del disolvente, y se acidificó con HCl 2 M hasta un pH de 5~6. La solución se extrajo con DCM (3 x 500 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso (500 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (PE:EtOAc:MeOH 3:1:0,1) para dar el compuesto A2 (11 g, 33,1%) como sólido.

Síntesis del compuesto A3-A y del compuesto A3-B. A una solución de litio (2,5 g, 363 mmol) se añadió amoníaco líquido (1000 mL) a -70°C en porciones. La mezcla se agitó a -70 °C durante 30 minutos hasta que se disolvió todo el litio. Se añadió a la reacción, gota a gota, una solución del compuesto A2 (11 g, 36 mmol) y tert-BuOH (5,4 g, 72,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 mL), y la mezcla se agitó durante 90 min hasta que la mezcla de reacción adquirió un color amarillo claro, momento en el que el análisis por TLC indicó que se había consumido el material de partida. A continuación se añadió cloruro de amonio (15 g) y se concentró la mezcla. El residuo resultante se extrajo con HCl 0,5N (500 mL) y diclorometano (500 mL x 2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla del compuesto A3-A y el compuesto A3-B (10 g, impuro) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin más purificación.

Síntesis del compuesto A4. A una solución del compuesto A3-A y del compuesto A3-B (10 g de crudo, 27,9 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) se añadió PCC (17 g, 66 mmol) y gel de sílice (17 g). Tras agitar a 25 °C durante 2h, el análisis por TLC indicó que el material de partida se había consumido. La solución resultante se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE:EtOAc 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto A4 (4,6 g, 46%) como sólido. Síntesis del compuesto A5. A una solución del compuesto A4 (4,6 g, 15 mmol) en THF (50 mL) se añadió lentamente una solución de LiAlH(t-BuO)3 (4,2 mg, 17 mmol) en THF (20 mL) bajo N2 a -40 °C. La solución de la reacción se agitó a -40 °C durante 15 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla se apagó con solución saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante combi-flash (PE: EA 100%-50%) para obtener el compuesto A5 (2,8 g, 61%) como sólido.

Síntesis del compuesto A6. A una suspensión de bromo(etil)-trifenilfosforano (17 g, 46 mmol) en THF anhidro (100 mL) bajo N2 a 20 °C se añadió t-BuOK (1 M en THF, 46 mL, 46 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h, seguida de la adición de una solución del compuesto A5 (2,8 g, 9,19 mmol) en THF anhidro (50 mL). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h, momento en el que el análisis por TLC indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso (100 mL), se extrajo con EtOAc (100 mLx3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE:EA:DCM 10:1:1) para dar el compuesto A7 (2,2 g, crudo) como sólido.

Síntesis del compuesto A7. A una solución del compuesto A6 en THF (10 mL) se añadió LiAlH4 (110 mg, 3,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 30 minutos, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió NH4Cl saturado (0,2 mL) a la reacción y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para dar un residuo, al que se añadió solución saturada de NaCl (10 mL), seguido de extracción con DCM (3 x 5 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto A7 (0,4 g, 80%) como sólido.

Síntesis del compuesto A8. A una solución del compuesto A7 (0,4 g, 1,3 mmol) y propiolato de metilo (260 mg, 3,1 mmol) en DCM (10 mL) se añadió Et2AlCl (3,8 mL, 3,8 mmol, 1M en hexano) bajo N2 a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas, momento en el que el análisis de TLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se apagó con una solución de ácido cítrico (10 mL). La solución resultante se lavó con DCM (10 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante combi-flash (PE: EA = 100%- 65%) para dar el Compuesto A8 deseado como sólido.

Síntesis del compuesto A9. A una solución del compuesto A8 en EtOAc (10 mL) se añadió Pd/C (húmedo, 10%, 0,02 g). Tras desgasificar tres veces con H2, la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 15 °C bajo H2 (103421 Pa) (15 Psi), tras lo cual el análisis LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto A9 crudo como sólido, que se utilizó en el siguiente paso directamente sin más purificación.

Síntesis del compuesto A10. A una solución del compuesto A9 (0,15 g, 0,37 mmol) en THF (10 mL) se añadió MeLi (1,2 mL, 1,8 mmol, 1,6 M en éter dietílico). La solución de reacción se agitó a 15 °C durante 1 hora, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se apagó con una solución de NH4CI (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 2), seguido de un secado de la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y una concentración para dar el compuesto A10 (0,15 g) como sólido.

Síntesis del compuesto A11. A una solución del compuesto A10 (150 mg, 0,37 mmol) en DCM (10 mL) se añadió grasa de silicio (150 mg) y PCC (160 mg, 0,74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 15 °C durante 2 horas, tras lo cual el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (PE: EA = 100%-75%) para dar el compuesto A11 (130 mg, 88%) como sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 82,82-2,71 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 3H), 2,15-1,90 (m, 3H), 1,88-1,02 (m, 23H), 0,88 (d, J=5,8 Hz, 6H), 0,64 (s, 3H).

Síntesis del compuesto 1. A una solución de MAD (0,37 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió una solución del compuesto A11 (50 mg, 0,12 mmol) en tolueno (1 mL) bajo N2 a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 30 minutos, seguido de la adición de MeMgBr (0,12 mL, 0,37 mmol, 3M en éter) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 1 hora, momento en el que la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se apagó con una solución saturada de ácido cítrico (10 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante combi-flash (PE: EtOAc = 100%- 70%) para dar el Compuesto 1 (6,5 mg, 13%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 82,53-2,50 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,80-1,05 (m, 26H), 1,00 (s, 3H), 0,95-0,80 (m, 8H), 0,62 (s, 3H). LCMS MS ESI calcd. para C27^ 7O3 [M+H]+ 419, encontrado 401[M+H-18]+.

Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 2.

Síntesis del compuesto 2. A una solución del compuesto A11 (50 mg, 0,12 mmol) en THF (2 mL) se añadió LiAlH(t-BuO)3 (47,2 mg, 0,186 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C bajo N2 durante 30 min, tras lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se apagó con una solución saturada de NH4O (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 2 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante gel de sílice para obtener el compuesto 2 (7,5 mg, 15%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 3,65-3,49 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H), 1,85-0,97 (m, 32H), 0,93-0,76 (m, 4H), 0,62 (s, 3H). LCMS ESI calcd. para C26H45O3 [M+H]+ 405, encontrado 387[M+H-18]+.

Ejemplo 3. Síntesis del compuesto 3.

Síntesis de B1. A una solución de A1 (50 g, 14 mmol,) en py (500 mL) se añadió AC2O (21 g, 210 mmol) gota a gota a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla se vertió en 4 L de agua. Tras agitar a 25°C durante 0,5 h, se filtró la mezcla. El sólido se lavó con HCl (1 L, 1 M) y se secó para dar B1 (55 g, 99%) como sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,69 (s, 1H), 5,03 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,51-4,44 (brs, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,55-2.40 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,30-1,95 (m, 9H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 5H), 1,20-0,97 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).

Síntesis de B2. A una solución de B1 (55 g, 14 mmol) en py (1000 mL) se añadió MgSO4 (35 g, 320 mmol) y PCC (35 g, 160 mmol) a 0°C. La solución de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de Celite. La mezcla se vertió en 2 L de agua para dar una suspensión de color rojo oscuro. Tras la filtración, la torta del filtro se lavó con HCl 1M (2 x 500 mL) y H2O (2 x 500 mL), y se secó al vacío a 0°C para dar B2 (38 g, 69%) como polvo marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,73 (s, 1H), 5,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,05 2,98 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2.85-2,70 (m, 2H), 2,55-2,21 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,87-1,45 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,601 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_2MIN_E.M, pureza 77%, MS ESI calcd. para C23H31O6 [M+H]+ 403, encontrado 403.

Síntesis de B3. A una solución de B2 (38 g, 94 mmol) en AC2O (600 mL, 6,3 mol) se añadió p-TsOH(19 g, 110 mmol) a 20°C durante 6 h. La mezcla se vertió en 4 L de agua helada y se agitó a 20°C durante 48 h hasta que se formó un sólido. La torta filtrada se concentró en vacío a 80°C para dar 35 g de producto impuro como sólido amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EA = 3:1-2:1) para dar B3 (29,6 g, 64 %) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,70-5,65 (m, 1H), 5,39-5,33 (m, 1H), 4,81-4,68 (m 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,71-2.63 (m, 1H), 2,56-2,25 (m, 4H), 2,20-1,82 (m, 15H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 0,981 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_2MIN_E.M, pureza 61%, MS ESI calcd. para C25H31O6 [M+H-HOAc]+ 427, encontrado 427.

Síntesis de B4 y B5. A una solución de B3 (15 g, 31 mmol) en EtOH (600 mL), MeOH (60 mL) y DCM (50 mL) se añadió lentamente NaBH4 (40 g, 1,1 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C y después a 20°C durante 15 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo 600 mL de HCl 1M a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 L). La fase orgánica se lavó con Sat. NaHCO3 (300 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 9,3 g de producto bruto como sólido blanco. Se disolvieron 9,3 g de producto crudo B4 en 400 mL de MeOH. A esta solución se añadió ácido periódico (7 g, 36 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 6 horas a 20°C, la mezcla se apagó con 200 mL de HCl 1 M y se extrajo con 1,5 L de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 500 mL de NaHCO3 saturado, 200 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar B5 (6,3 g, crudo) como un aceite espumoso, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,42-5,23 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,78-2,41 (m, 2H), 2,37-2,10 (m, 4H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,46-0,72 (m, 11H).

LCMS Rt = 0,440 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_2MIN_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C19H25O2 [M+H-H2O]+ 285, encontrado 285.

Síntesis B6. A una suspensión de Ph3PEtBr (23 g, 62 mmol) en THF (150 mL) se añadió f-BuOK(7,2 g, 64 mmol) bajo N2. Tras la adición, la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se añadió B5 (6,3 g, 21 mmol) en THF (50 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se apagó con Sat. NH4O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna flash (0-20% de EtOAc en PE) para dar B6 (2,7 g, impuro) como un aceite.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,39-5,33 (m, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,98 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,58 2,06 (m, 6H), 1,99-0,92 (m, 17H), 0,86 (s, 3H).

Síntesis de B7. A una solución de B6 (2,75 g, 8,74 mmol) en THF (100 mL) se añadió LiAlH4 (0,7 g, 18 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos. La reacción se apagó con 150 mL de HCl 1M a 0°C y se extrajo con 400 mL de EtOAc. Una vez separadas las capas, la fase orgánica se lavó con 100 mL de Sat. NaHCO3, 100 mL de salmuera, secado sobre NaSO4 y concentrado. El residuo se purificó mediante columna flash eluyendo con PE: EtOAc = 20:1 a 4:1 para dar B7 (1,7 g, 60%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,28-5,24 (m, 1H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 1H), 2.50-2,35 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 5H), 1,45-1,04 (m, 13H).

Síntesis de B8. A una solución de B7 (1,7 g, 5,2 mmol) y propionato de metilo (1,3 g, 16 mmol) en DCM (70 mL) se añadió Et2AlCl (16 mL, 16 mmol, 1 M en hexano) bajo N2 a - 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 4 horas y se apagó con 20 mL de Sat.NaHCO3, 50 mL de ácido crítico saturado a 0°C. La mezcla se extrajo con 300 mL de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con PE:EtOAc = 20:1 a 2:1 para dar ^b8 (1,4 g, 67%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 86,92 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 15,7, 1,0 Hz, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 5,27 5,23 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.22-1.82 (m, 8H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.36-1.03 (m, 13H).

Síntesis de B9. A una solución de B8 (500 mg, 1,2 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TBDPSCl (510 mg, 1,9 mmol) e imidazol (170 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (5% de EtOAc en PE) para dar B9 (700 mg, 88%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 87,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 6,95-6,85 (m, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,15-1,81 (m, 7H), 1,80-1,58 (m, 6H), 1,30-1,16 (m, 5H), 1,15-1,11 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 10H).

Síntesis de B10. A una solución de B9 (700 mg, 1,1 mmol) en MeOH (20 mL) y EtOAc (10 mL) se añadió Pt/C (50 mg). Después de desgasificar tres veces con H2, la mezcla de reacción se agitó durante 32 horas a 20°C bajo globo de H2. La mezcla se filtró y se concentró para dar B10 (640 mg, 91%) como un aceite.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) 57,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,45-2,05 (m, 8H), 1,90-1,58 (m, 8H), 1,56-1,21 (m, 9H), 1,20-0,82 (m, 15H).

Síntesis de B11. A una solución de B10 (640 mg, 1,0 mmol) en THF (20 mL) se añadió MeLi (3,1 mL, 5,0 mmol, 1,6 M en THF) a 0°C bajo N2. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con solución saturada de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar B11 (410 mg, 64%) como un aceite.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3,60-3.50 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,90-1,58 (m, 10H), 1,56-1,21 (m, 14H), 1,20-1,06 (m, 9H), 1,05-0,85 (m, 13H).

Síntesis del compuesto 3. B11 (350 mg, 0,54 mmol) se disolvió en TBAF (5 mL, 1M en THF). La mezcla se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se apagó con solución saturada de NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-20% de EtOAc en PE) para dar el compuesto 3 (200 mg, 91%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 55,26-5,22 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,32-2.29 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 3H), 1,70-1,41 (m, 4H), 1,40-0,85 (m, 29H).

LCMS Rt = 1,245 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C26H44O3Na [M+Na]+ 427, encontrado 427.

Ejemplo 4. Síntesis del compuesto 4.

Síntesis de C1. A una solución de B11 (60 mg, 0,093 mmol) en DCM (5 mL) se añadió DMP (78 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla se apagó con Na2SO3 saturado y NaHCO3 saturado (V:V = 1:1, 10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar C1 (65 mg, crudo) como un aceite.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 2H), 2,45-1,95 (m, 7H), 1,80-0,81 (m, 34H), 0,80-0,65 (m, 2H), 0,62 (s, 3H).

Síntesis del compuesto 4. C1 (60 mg, 0,094 mmol) se disolvió en TBAF (3 mL) y la reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-20% de EtOAc en PE) para dar el compuesto 4 (10 mg, 27%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 55,35-5,30 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,30-1,95 (m, 5H), 1,94-1,58 (m, 7H), 1,56-1,05 (m, 17H), 1,04-0,75 (m, 6H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,227 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C26H41O2 [M+H-H2O]+ 385, encontrado 385.

Ejem plo 4. Síntesis del compuesto 5.

Síntesis de D2. se cargó f-BuOH(150 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo nitrógeno a 35°C y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno durante 10 min. Se añadió f-BuOK(20 g, 180 mmol) a la mezcla y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno durante 15 min. Se añadió D1 (5 g, 17 mmol) a la mezcla anterior y se agitó bajo burbujeo de gas nitrógeno a 35°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 10% (250 mL) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió agua (100 mL) y se agitó durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 7~8 con bicarbonato de sodio (28 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó por succión. El producto obtenido se disolvió en DCM, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo un baño de agua mantenido a 40°C para dar D2 (3,6 g, 72%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,45-5,40 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,33-2.27 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 5H), 1,20-1,10 (m, 2H), 0,94 (s, 3H).

A una solución de BHT (16 g, 71 mmol) en tolueno anhidro (100 mL) bajo nitrógeno a 0°C se añadió Me3Al (2 M en tolueno, 18 mL, 36 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó gradualmente hasta 20°C y se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadió una solución de D2 (3,6 g, 12 mmol) en tolueno (20 mL) y DCM (20 mL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió gota a gota EtMgBr (3 M en éter dietílico, 12 mL y 36 mmol) a la mezcla anterior, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se apagó con ácido cítrico acuoso saturado y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/THF= 4/1/1) para dar D3 (3 g, 76%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,40-5,38 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 3H), 2,20-2,05 (m, 4H), 2,00-1.90 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 7H), 1,29-1,16 (m, 6H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,95-0,87 (m, 3H), 0,86-0,80 (m, 3H).

Síntesis de D4. A una suspensión de bromo(etil)trifenilfosforano (10 g, 27 mmol) en THF anhidro (100 mL) bajo nitrógeno a 25°C se añadió f-butóxido de potasio (3,0 g, 27 mmol) en una porción. El color de la mezcla se volvió naranja intenso. La mezcla se calentó a 40°C, y se añadió D3 (3 g, 9,0 mmol) a la mezcla en una porción. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1) para dar D4 (2,1 g, 68%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) 85,37-5,35 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 3H), 2,28-2.18 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 8H), 1,60-1,35 (m, 3H), 1,25-1,10 (m, 7H), 1,08-0,92 (m, 2H), 0,90-0,87 (m, 3H), 0,86-0,80 (m, 3H).

Síntesis de D5. A una solución de D4 (1 g, 2,9 mmol) en DCM (15 mL) se añadió gel de sílice (1,4 g) y PCC (1,3 mg, 5,8 mmol) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante combi-flash (0%-12% de EtOAc en PE) para dar D5 (960 mg, 97%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,30-5,26 (m, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,55-2,30 (m, 4H), 2,20-2.16 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,68-1,55 (m, 5H), 1,55-1,25 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,80-0,80 (m, 6H).

Síntesis de D6. A una solución de D5 (870 mg, 2,5 mmol) en THF (30 mL) se añadió LiAlH4 (190 mg, 5,1 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 20°C durante 20 minutos. La reacción se apagó con H2O (2 mL) y se ajustó con HCl (20 mL, 1N) hasta que la solución quedó clara. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo D6 (860 mg) como sólido que se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

Síntesis de D7. A una solución de D6 (5,5 g, 16 mmol) en THF (100 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (7,8 g, 32 mmol) a 15°C bajo N2. Tras agitar a 50°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió gota a gota solución de NaOH (32 mL, 5 M, 160 mmol) por debajo de 15°C, seguida de una adición de H2O2 (18 g, 30%, 160 mmol), durante la cual se mantuvo la temperatura interior por debajo de 15°C. La mezcla se vertió en agua (1000 mL) y se filtró para dar D7 crudo (10 g) como sólido, que se utilizó en el siguiente paso directamente.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) 85,21-5,15 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 5H), 1.17-1.09 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 3H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H).

Síntesis de D8. A una solución de D7 (10 g, 27 mmol) en DCM (500 mL) se añadió DMP (23 g, 55 mmol). Tras agitar a 15°C durante 10 minutos, la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3 (500 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se lavó con DCM (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2O3 acuoso saturado (3 x 400 mL), NaHCO3 saturado (400 mL) y salmuera (400 mL). La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un crudo, que se purificó mediante combi-flash (0-30% de EtOAc en PE) para dar D8 (3,5 g, 35%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,30-5,25 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,15-2.08 (m, 4H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 6H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 3H), 0,60 (s, 3H).

Síntesis de D9. A una suspensión de MePh3PBr (6,2 g, 18 mmol) en THF (100 mL) se añadió f-BuOK(2,0 g, 18 mmol). Después de agitar a 40 °C durante 10 minutos, el reactivo de Wittig se añadió lentamente, gota a gota, a una solución de D8 (3,2 g, 8,8 mmol) en THF (50 mL) a 15 °C. Tras la adición, la mezcla se apagó con NH4O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-25% de EtOAc en PE) para dar D9 (2,9 g, 92%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 5,36-5,18 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,65-2,46 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 5H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.31-1.13 (m, 6H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 3H), 0.55 (s, 3H).

Síntesis de D10. A una mezcla de D9 (3,2 g, 9,0 mmol) en THF (80 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (4,4 g, 18 mmol) a 15°C bajo N2. Tras agitar a 50°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió gota a gota solución de NaOH (18 mL, 5 M, 90 mmol) por debajo de 15°C, seguida de una adición de H2O2 (10 g, 30%, 90 mmol) por debajo de 15°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 saturado (3 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar D10 crudo (6 g) como sólido, que se utilizó en el siguiente paso directamente.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 55,24-5,09 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2.06-2,00 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 5H), 1,29-1,13 (m, 8H), 1,09-1,00 (m, 5H), 0,94 (s, 3H), 0,89-0,82 (m, 3H).

Síntesis de D11. A una solución de D10 (6 g, 16 mmol) en DCM (200 L) se añadió 1-metil-1H-imidazol (2,0 g, 24 mmol) y TEA (3,2 g, 32 mmol) a 20°C. Se añadió TsCl (6,1 g, 32 mmol) a la solución anterior. Tras agitar a 20°C durante 2 horas, la mezcla se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-40% de EtOAc en PE) para dar D11 (2,8 g, 59% de rendimiento en 2 pasos) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) 57,81-7,74 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), .5,21-5,14 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,49-2.35 (m, 4H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,91-1,73 (m, 3H), 1,72-1,58 (m, 5H), 1,50-1,31 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,26-1,09 (m, 5H), 1,05-0,92 (m, 5H), 0,91-0,80 (m, 6H).

Síntesis de D12. A una solución de D11 (2,8 g, 5,3 mmol) en DMF (20 mL) se añadió KI (4,4 g, 26 mol) a 15°C. Después de agitar a 60°C durante 1 hora, se añadió bencenosulfinato de sodio (5,2 g, 32 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a 60°C durante 2h. La mezcla se apagó con NH4Cl saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con LiCl (3% en agua, 2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-30% de EtOAc en PE) para dar D12 (1,6 g, 61%) como sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 57,95-7,88 (m, 2H), 7,67-7,54 (m, 3H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,643-2,36 (m, 1H), 2,16-2.06 (m, 3H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 4H), 1,48-1,30 (m, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26-1,05 (m, 9H), 1,04-0,94 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H).

Síntesis de D13. A una solución de D12 (1,2 g, 2,4 mmol) en DCM (30 mL) se añadió DMP (2,0 g, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 10 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9 y luego se filtró. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (3 x 40 mL), NaHCO3 saturado (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar D13 crudo (1,1 g, 92%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) 57,95-7,88 (m, 2H), 7,70-7,54 (m, 3H), 5,29-5,24 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 7H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 9H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 3H), 0.64 (s, 3H).

Síntesis de D14. A una solución de diisopropilamina (160 mg, 1,60 mmol) en THF (0,5 mL) se añadió n-BuL¡(0,56 mL, 2,5 M en hexano,1,40 mmol) a -70°C bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 15°C durante 10 minutos. Se añadió una solución de D13 (200 mg, 0,40 mmol) en THF (1,5 mL) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1 h, se añadió 2,2-dimetiloxirano (43 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora más, tras lo cual se calentó a 15°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se apagó con NH4Cl (30 mL, sat. ac.) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar D14 (200 mg, crudo) como sólido, que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Síntesis del compuesto 5. A una solución de D14 (200 mg, 0,35 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió NiCh (8,8 mg, 0,070 mmol) y polvo de Mg (340 mg, 14 mmol) a 65°C en una porción. Tras agitar a 65°C durante 10 minutos, se añadió otra tanda de polvo de Mg (170 mg, 7 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 65°C durante otros 10 minutos, luego se apagó con HCl (20 mL, 2N) hasta que la reacción se volvió clara y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua sat. NH4Cl (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15% de EtOAc en PE) para dar el Compuesto 5 impuro (30 mg, 20%) como un sólido blanco, que se separó además por SFC (columna: OD (250mm*30mm,5um)), gradiente: 40-40% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH ), caudal: 50 mL/min) para dar el compuesto 5 puro (10 mg, 7%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 55,31-5,25 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,15-1,94 (m, 3H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.54-1.27 (m, 8H), 1.26-1.21 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 8H), 1.03-0.88 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,111 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C28H45O2 [M+H-H2O]+ 413, encontrado 413.

Ejemplo 5. Síntesis del compuesto 6.

Síntesis de E1. A una solución de diisopropilamina (160 mg, 1,60 mmol) en THF (0,5 mL) se añadió n-BuLi(0,56 mL, 2,5 M en hexano,1,4 mmol) a -70°C bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 15°C durante 10 minutos. Se añadió una solución de D13 (200 mg, 0,40 mmol) en THF (1,5 mL) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1h, se añadió (S)-2-isopropiloxirano (52 mg, 0,60 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más, se calentó a 15°C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl saturado (50 mL, ac.) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar E1 (200 mg, crudo) como sólido, que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Síntesis del compuesto 6. A una solución de E1 (250 mg, 0,43 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió NiCh (11 mg, 0,085 mmol) y polvo de Mg (410 mg, 17 mmol) a 65°C en una porción. La mezcla se agitó a 65°C durante 10 minutos. A continuación, se añadió otro lote de polvo de Mg (200 mg, 8,5 mmol) a 65°C en una porción. La mezcla se agitó a 65°C durante otros 10 minutos. La mezcla se apagó con HCl (50 mL, 2N) hasta que la reacción se aclaró. La mezcla se lavó con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua sat. NH4O (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15% de EtOAc en PE) para dar el Compuesto 6 impuro (40 mg, 21%), que se purificó además por SFC ((columna: AD (250mm*30mm,10um), gradiente: 35-35% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH ), caudal: 60 mL/min)) para dar el compuesto 6 puro (8 mg, 4%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) 85,31-5,26 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,14-1.94 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 4H), 1,69-1,58 (m, 4H), 1,47-1,33 (m, 8H), 1,29-1,13 (m, 8H), 0,94-0,88 (m, 9H), 0,86-0,82 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,182 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C29H47O2 [M+H-H2O]+ 427, encontrado 427.

Ejemplo 6. Síntesis del compuesto 7.

Síntesis de F1. A una solución de diisopropilamina (160 mg, 1,60 mmol) en THF (0,5 mL) se añadió n-BuLi(0,56 mL, 2,5 M en hexano,1,40 mmol) a -70°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 15°C durante 10 minutos. Se añadió una solución de D13 (200 mg, 0,40 mmol) en THF (1,5 mL) a -70°C. Tras agitar a -70 °C durante 1 h, se añadió (R)-2-isopropiloxirano (52 mg, 0,60 mmol) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 h más, se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (50 mL, sat. ac.) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar F1 (200 mg, crudo) como sólido, que se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

Síntesis del compuesto 7. A una solución de F1 (250 mg, 0,43 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió NiCh (11 mg, 0,085 mmol) y polvo de Mg (410 mg, 17 mmol) a 65°C en una porción. Tras agitar a 65 °C durante 10 minutos, se añadió otra tanda de polvo de Mg (200 mg, 8,5 mmol) a 65 °C en una porción y se agitó a 65 °C durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con HCl (50 mL, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NH4Cl saturado (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15% de EtOAc en PE) para dar el Compuesto 7 impuro (80 mg, 42%), que se purificó además por SFC

((columna: AD (250mm*30mm,10um), gradiente: 35-35% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH ), caudal: 60 mL/min)) para dar el compuesto 7 puro (38 mg, 20%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,32-5,25 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 1H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.69-1.56 (m, 5H), 1.53-1.31 (m, 6H), 1.29-1.16 (m, 7H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 9H), 0.87-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,179 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C29H47O2 [M+H-H2O]+ 427, encontrado 427.

Ejemplo 7. Síntesis del compuesto 8.

Síntesis de G1. A una solución de diisopropilamina (320 mg, 3,2 mmol) en THF (0,5 mL) se añadió n-BuLi(1,1 mL, 2,5 M en hexano, 2,8 mmol) a -70°C bajo N2. Tras la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 10 minutos. Se añadió una solución de D13 (400 mg, 0,80 mmol) en THF (3 mL) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1h, se añadió -(ferc-butil)oxirano (120 mg, 1,2 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más, tras lo cual la mezcla se calentó a 15°C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar G1 (400 mg, crudo) como sólido, que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Síntesis del compuesto 8. A una solución de G1 (400 mg, 0,67 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió NiCh (17 mg, ,13 mmol) y polvo de Mg (640 mg, 27 mmol) a 65°C en una porción. Tras agitar a 65°C durante 10 minutos, se añadió otra tanda de polvo de Mg (320 mg, 13 mmol) a 65°C en una porción. Después de agitar a 65°C durante otros 10 minutos, la mezcla se apagó con HCl (20 mL, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua sat. NH4Cl (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15% de EtOAc en PE) para dar el Compuesto 8 impuro (80 mg, 26%) como sólido.

Ejemplo 8. Preparación del compuesto 9 y del compuesto 10.

80 mg del compuesto 8 se separaron por SFC ((columna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 35-35% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 60 mL/min)) para dar el Compuesto 9 (Pico 1, 21 mg, 26%) y el Compuesto 10 (Pico 2, 13 mg, 16%) como un sólido.

SFC del compuesto 8

SFC Pico 1: Rt = 5,107 min y Pico 2 Rt = 6,110 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: del 5% al 40% de B en 5 min y mantener el 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2,5mL/min Temperatura de la columna: 35°C").

Datos del compuesto 9

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85,30-5,25 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,14-1,93 (m, 3H), 1,84-1,69 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 12H), 0.86-0.81 (m, 3H), 0.65 (s, 3H),

LCMS Rt = 1,216 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441.

SFC Rt = 5,096 min en 10 min de cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%DE.

La estereoquímica absoluta del compuesto 9 se determinó mediante cristalografía de rayos X. La estructura del compuesto 10 se dedujo posteriormente a partir de la estructura cristalina de rayos X del compuesto 9.

Datos del compuesto 10

1H NMR (400 MHz, CDCla) 85,30-5,25 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,86-1.71 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,50-1,34 (m, 7H), 1,32-1,24 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 4H), 1,02-0,94 (m, 1H), 0,93-0,87 (m, 12H), 0,86-0,82 (m, 3H), 0,66 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,211 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, encontrado 441.

SFC Rt = 6,049 min en 10 min de cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%DE.

Ejemplo 9. Síntesis del compuesto 11.

Síntesis de H1. A una solución de B8 (200 mg, 0,5 mmol) en DCM (20 mL) se añadió DMP (840 mg, 2 mmol). Después de agitar a 15°C durante 2 horas, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (2 x 10 mL). El filtrado se apagó con Na2SO3 saturado y NaHCO3 (50 mL, v/v = 1/1) y la solución resultante se lavó con DCM (2 x 10 mL) para dar H1 (220 mg, crudo) como un aceite, que se utilizó directamente.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 86,91-6,85 (m, 1H), 5,88-5,84 (m, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,40-5,39 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,02-2,82 (m, 3H), 2,60-1,82 (m, 8H), 1,49-1,15 (m, 8H), 0,90-0,72 (m, 5H).

Síntesis de H2. A una solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (610 mg, 2,8 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió AlMe3 (1,40 mL, 2 M en tolueno, 2,8 mmol) gota a gota a 0°C. Tras agitar a 15°C durante 1 h, se añadió gota a gota una solución del compuesto H1 (220 mg, 0,55 mmol) en tolueno (5 mL) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y se añadió gota a gota MeMgBr (0,92 mL, 3 M en éter, 2,8 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h más, se apagó con solución de ácido cítrico (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La fase orgánica combinada se secó, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0~25% de EtOAc en PE) para dar H2 (90 mg, 39%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 86,91-6,85 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,51-5,50 (m, 1H), 5,30-5,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,98-2.92 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,49-2,05 (m, 6H), 2,04-1,71 (m, 8H), 1,70-1,11 (m, 5H), 1,10-0,91 (m, 1H), 0,90-0,76 (m, 4H), 0,74 (s, 3H).

Síntesis de H3. A una solución de H2 (90 mg, 0,22 mmol) en THF (10 mL) se añadió Pd/C (húmedo, 200 mg). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas bajo H2 P (103421 Pa) (15 psi). La mezcla se filtró y se concentró para dar H3 (90 mg, 100%) como un aceite.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) 55,30-5,29 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2.22-2,20 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,42-1,22 (m, 12H), 1,10 (s, 3H), 0,90-0,89 (m, 6H), 0,65 (s, 3H).

Síntesis del compuesto 11. A una solución de H3 (90 mg, 0,22 mmol) en THF (10 mL) se añadió MeLi (0,68 mL, 1,1 mmol, 1,6 M en THF) bajo N2. Tras agitar a 15°C durante 1 h, la mezcla se apagó con NH4Cl saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna flash (15% de EtOAc en PE/DCM = 2/1) para dar 35 mg de producto impuro, que se recristalizó de MeCN (2 mL) durante 3 veces para dar el compuesto l1 puro (6 mg, 6%) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 55,30-5,29 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,00-1.92 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,55-1,22 (m, 15H), 1,21-0,98 (m, 15H), 0,97-0,92 (m, 3H), 0,88 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,079 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100%, MS ESI calcd. para C28H45O [M+H-2H2O]+ 397, encontrado 397

Tabla 1. NMDA Potenciación

Para la Tabla 1, "A" indica un % de potenciación hasta el 100%, y "B" indica una potenciación de >100% como se describe en la sección anterior titulada "Efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal."

Tabla 2. Datos de EC50 y Emax

Para la Tabla 2, "C" indica una EC50 de 1 a 100 nM, "D" indica una EC50 de más de 100 nM hasta 500 nM, "E" indica una EC50 de más de 500 nM hasta 1 pM; "F" indica una EC50 de más de 1 pM hasta 9,999 pM; "G" indica una EC50 mayor o igual a 10 pM, "H" indica una Emax de hasta el 100%, y "I" indica una Emax entre el 100% y el 500%, y "J" indica una Emax mayor del 500%.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

cada uno de R2y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o carbociclilo, o R2y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros;

R6 está ausente o es hidrógeno;

R11a es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R11b es -OH, o alquilo C1-C6, o R11a y R11b se unen para formar oxo; y ---- representa un enlace simple o doble, en el que cuando un------es un enlace doble, el otro----- es un enlace simple; y cuando uno de los---- es un enlace doble, R6 está ausente;

en el que los grupos alquilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

a) R1 es alquilo C1-6;

b) R1 es hidrógeno, metilo o etilo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, o -CH2OCH2CH3; o

c) R1 es alquilo C1-6 no sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

a) cada uno de R2y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, -CF3 o -CH2CF3;

b) cada uno de R2 y R3 es independientemente metilo, isopropilo o terc-butilo;

c) R2 es hidrógeno, metilo, etilo o -CF3; y/o

d) R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, -CF3 o -CH2CF3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

a) R11a es hidrógeno y R11b es -OH;

b) R11a es alquilo C1-C6 y R11b es -OH; o

c) R11a y R11b se unen para formar oxo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de---- es un enlace simple.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I-B):

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, en el que el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o de Fórmula (II-B):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que

a) R1 es alquilo C-i-a; o

b) R1 es hidrógeno, metilo, etilo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, o -CH2OCH2CH3.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en el que

b) R2 es hidrógeno, metilo, etilo o -CF3; y/o

c) R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, -CF3 o -CH2CF3.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que

a) R1 es alquilo C1-6;

b) R1 es hidrógeno;

c) R1 es -CH2CH3; o

d) R1 es hidrógeno, metilo, etilo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, o -CH2OCH2CH3.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que

b) R2 es hidrógeno, metilo, etilo o -CF3; y/o

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia en un sujeto.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno en un sujeto, en el que el trastorno se selecciona de:

afecciones relacionadas con el SNC,

trastornos de adaptación,

trastornos de ansiedad, incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada,

trastornos cognitivos, incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, como la demencia cortico-basal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia fronto-temporal, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy,

trastornos disociativos,

trastornos de la alimentación,

trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, como la depresión posparto o el trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio,

esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, incluido el trastorno esquizoafectivo;

trastornos del sueño, incluido el insomnio,

trastornos relacionados con el abuso de sustancias,

trastornos de la personalidad, incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad,

trastornos del espectro autista, incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank, como Shank3,

trastornos del neurodesarrollo, incluido el síndrome de Rett,

esclerosis múltiple,

trastornos de la síntesis de esteroles,

Síndrome de Smith-Lemli-Optiz,

dolor, incluyendo el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático,

trastornos convulsivos, incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y los espasmos infantiles, x apoplejía,

hemorragia subaracnoidea,

hemorragia intracerebral,

isquemia cerebral,

lesión cerebral traumática,

trastornos del movimiento, como la enfermedad de Huntington y el trastorno por déficit de atención de la enfermedad de Parkinson,

trastorno por déficit de atención e hiperactividad,

encefalopatías metabólicas, incluida la fenilcetonuria,

psicosis post-parto,

síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA, incluida la encefalitis por receptores de NMDA,

trastornos neurodegenerativos,

neuroinflamación,

lupus neuropsiquiátrico,

trastorno de Niemann-Pick C, y

tinnitus;

cáncer;

diabetes;

un trastorno de la síntesis de esteroles;

un trastorno gastrointestinal (GI) como el estreñimiento,

síndrome del intestino irritable (IBS),

enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn,

trastornos estructurales que afectan al tracto gastrointestinal,

trastornos anales como hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal,

pólipos de colon,

cáncer, o

colitis.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en un procedimiento de la reivindicación 16, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales, pólipos de colon, cáncer o colitis; cáncer, diabetes o un trastorno de síntesis de esteroles; un trastorno de adaptación, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno disociativo, trastorno de la alimentación, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, trastorno del sueño, trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad, trastorno del espectro autista, trastorno del neurodesarrollo, esclerosis múltiple, trastorno de la síntesis de esteroles, dolor, encefalopatía secundaria a una afección médica, un trastorno convulsivo, un accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, trastorno del movimiento, alteración de la visión, pérdida de audición o tinnitus.