ES2935057T3 - C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA - Google Patents

C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA Download PDF

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Albert Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Andrew Griffin
Boyd Harrison
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Abstract

Los compuestos se proporcionan según la Fórmula (A): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas de los mismos; donde R1A, R1B, n, R2A, R2B, R3 y R4 son como se definen aquí. Los compuestos de la presente invención se consideran útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
C 7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA
Solicitudes Relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estado Unidos Número 62/402,789 presentada el 30 de septiembre de 2016 y la Solicitud Provisional de los Estado Unidos Número 62/402.797 presentada el 30 de septiembre de 2016.
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por subunidades N R1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento diferentes para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para la glicina y los agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, en el que participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos dependientes de ligando que admiten C a2+ después de la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitadora y la función normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (véase, por ejemplo, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318 a 10325). En cambio, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, depresión resistente al tratamiento). Los oxisteroles son análogos del colesterol que son moduladores de la función del receptor NMDA. Los documentos W O-A-2014/ 160480, W O-A-2014/160441 y W O-A-2013/036835 desvelan todos ellos compuestos de 24-hidoxisterol (no sustituido en la posición 7) y su modulación del receptor NMDA. Se necesitan nuevos oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas a la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en la presente memoria están dirigidos a este fin.
Sumario de la invención
En la presente memoria se proporcionan oxiesteroles sustituidos útiles para la prevención y/o el tratamiento de una amplia gama de trastornos, que incluyen, pero sin limitación, trastornos mediados por NMDA. Se proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y estos compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (B):
Figure imgf000002_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; n es 1 o 2 ;
cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
Figure imgf000003_0001
es un enlace doble, el otro
Figure imgf000003_0002
es un enlace simple; cuando ambos de los
Figure imgf000003_0003
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
Figure imgf000003_0004
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, en las que el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-I):
Figure imgf000003_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-II):
Figure imgf000003_0006
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-III):
Figure imgf000003_0007
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-IV), (B-V), o (B-VI):
Figure imgf000004_0002
en la que R2C es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-VII), (B-VIII), o (B-IX):
Figure imgf000004_0003
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-X):
Figure imgf000004_0001
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-XII)
Figure imgf000005_0001
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2 , 3, 4 , 5, o 6 ; y m es 0, 1, 2 , o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o - CH2OCH3).
En otras realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunos aspectos, R1A es -CF3 o -CH2OCH3.
En otros aspectos, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R1A y R1B junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
En algunos aspectos, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido). En algunos aspectos, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En otras realizaciones, R2A y R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -ORa, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas otras realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, en las que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En otras realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
es un enlace doble, el otro
es un enlace simple; cuando ambos de los
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
Figure imgf000006_0001
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-A):
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-B):
Figure imgf000006_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-C):
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-E), (I-F), o (I-G):
Figure imgf000007_0002
en la que R2C es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-H), (I-I), o (I-J):
Figure imgf000007_0003
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-K):
Figure imgf000008_0001
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-M):
Figure imgf000008_0002
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 ; y m es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o - CH2OCH3).
En algunas realizaciones, cada uno de R1Ay R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A es -CH3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
En algunas realizaciones, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En algunas realizaciones, R2Ay R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R2A y R2B son -F.
En algunas realizaciones, R3 es un alquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es un alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (II):
Figure imgf000009_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que
RA es un alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000009_0002
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
es un enlace doble, el otro
es un enlace simple; cuando ambos de los
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, R4 está ausente, uno de R2A y R2B es -OH, y R3 no es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-A):
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-B):
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-C):
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-D):
Figure imgf000010_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-E), (II-F), o (II-G):
Figure imgf000010_0004
en la que R2C es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido) y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-H), (II-I), o (II-J):
Figure imgf000011_0002
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-K):
Figure imgf000011_0001
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 ; y m es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o - CH2OCH3).
En algunas realizaciones, cada uno de R1Ay R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A es -CF3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo.
En algunas realizaciones, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En algunas realizaciones, R2Ay R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R2A y R2B son -F.
En algunas realizaciones, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (III):
Figure imgf000012_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es un alquilo sustituido o no sustituido;
cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, -O RC, o alquilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o
R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es un alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000012_0002
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los es un enlace doble, el otro es un enlace simple; cuando ambos de los son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son cada uno -CH3.
En algunas realizaciones, R2A y R2B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo.
En algunas realizaciones, R3 es -CH2CH3.
En algunas realizaciones, R2A es -OH y R2B es H.
En algunas realizaciones, R2A es -CH3 y R2B es H.
En algunas realizaciones, R2A es -OH y R2B es -CH3.
En algunas realizaciones, R1A es -CF3.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en la presente memoria, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno autoinmune.
En algunas realizaciones, el trastorno es la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la psoriasis en placas.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria del intestino.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SN C que comprende la administración a un sujeto que la necesita de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (por ejemplo, demencia frontotemporal), un trastorno disociativo, un trastorno de la alimentación, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo la depresión posparto), un trastorno bipolar, un trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), un trastorno del sueño (incluido el insomnio), un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), un trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de la esclerosis tuberosa), la esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, un dolor (incluido el dolor agudo y crónico; cefaleas, por ejemplo, jaquecas), la encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), un trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet), un accidente cerebrovascular, una lesión cerebral traumática, un trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición o tinnitus.
En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus). En algunas realizaciones, el trastorno es trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). En algunas realizaciones, el trastorno es desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). En algunas realizaciones, el trastorno es la deficiencia de mevalonato quinasa (MKD). En algunas realizaciones, el trastorno es una mutación del gen S C 4MOL (deficiencia de SMO). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno está asociado a la fenilcetomuria. Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones siguientes.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de los grupos funcionales específicos y los términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, la versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ta Ed., la cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, así como unidades estructurales funcionales específicos y reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ta Edición, John Wiley & Sons, Inc., Comprehensive Organic Transformations Nueva York, 2001; Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ra Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los isómeros se pueden aislar de mezclas por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar por medio de síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros.
El “exceso enantiomérico” (“e.e.”) o el “% de exceso enantiomérico” (“% de e.e.”) de una composición se refiere al exceso de un enantiómero en relación con el otro enantiómero presente en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener un 90% de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S, y un 10% del otro enantiómero, es decir, el enantiómero R.
Figure imgf000014_0001
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico de 80%.
El “exceso diastereomérico” (“d.e.”) o “% de exceso diastereomérico” (“% de d.e.”) de una composición se refiere a un exceso de un diastereómero en relación con uno o más diasterómeros diferentes presentes en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener un 90% de un diastereómero y un 10% de uno o más diastereómeros diferentes.
Figure imgf000014_0002
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un diastereómero y 10% de uno o más diastereómeros diferentes tiene un exceso diastereomérico de 80%.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo.
Por ejemplo, “alquilo C1-6” pretende abarcar alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, 3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También se debe entender que, cuando se describe en la presente memoria, cualquiera de las moléculas definidas a continuación puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas moléculas sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término “sustituido” se debe definir como se indica a continuación. Además, se debe entender que los términos “grupos” y “radicales” se pueden considerar intercambiables cuando se utilizan en la presente memoria. Los artículos “un” y “una” se pueden usar en la presente memoria para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un análogo” significa un análogo o más de un análogo.
El término “alifático” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, como se define en la presente memoria.
El término “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (“alquilo C1-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C1-6”, también denominado den la presente memoria como “alquilo inferior”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C2-6”). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 son el metilo (C1), el etilo (C2), el n-propilo (C3), el isopropilo (C3), el n-butilo (C4), el terc-butilo (C4), el sec-butilo (C4), el isobutilo (C4), el n-pentilo (C5), el 3-pentanilo (C5), el amilo (C5), el neopentilo (C5), el 3-metil-2-butanilo (C5), el amilo terciario (C5) y el n-hexilo (C6). Otros ejemplos de grupos alquilos son el n-heptilo (C7), el n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas de alquilo comunes incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituido incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los grupos alquilenos sustituidos ejemplares, por ejemplo sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
El término “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono^ por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbonocarbono) y, opcionalmente, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) (“alquenilo C2-20”). En determinadas realizaciones, el alquenilo no contiene triples enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C2”). Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en el 2-butenilo) o terminales (tal como en el 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen el etenilo (C2), el 1-propenilo (C3), el 2-propenilo (C3), el 1 -butenilo (C4), el 2-butenilo (C4), el butadienilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como el pentenilo (C5), el pentadienilo (C5), el hexenilo (C6) y otros similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), el octenilo (C8), el octatrienilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquenilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sustituido.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbonocarbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) (“alquinilo C2-20”). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene ningún enlace doble. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C2”). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en el 2-butilo) o terminales (tales como en el 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butilo (C4), 2-butilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como el pentilo (C5), el hexinilo (C6) y otros similares. Otros ejemplos de alquilos son el heptinilo (C7), el octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
El término “heteroalquilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, que además comprende 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena madre, en el que los uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono madre y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula madre, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo CW ). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos (“heteroalquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“hetero alquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“hetero alquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente sin sustituir (un “heteroalquilo sin sustituir”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término “arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n 2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica), que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático carbono en el anillo (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo (“arilo C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tienen diez átomos de carbono en el anillo (“anillo C10”; por ejemplo, naftilo, tales como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo (“arilo C14”; por ejemplo, antracilo). El término “arilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del acetileno, el acenaftileno, el acefenantileno, el antraceno, el azuleno, el benceno, el criseno, el coroneno, el fluoranteno, el fluoreno, el hexaceno, el hexafeno, el hexaleno, el as-indaceno, el s-indaceno, el indano, el indeno, el naftaleno, el octaceno, el octafeno, el octaleno, el ovaleno, el penta-2,4-dieno, el pentaceno, el pentaleno, el pentafeno, el perileno, el fenaleno, el fenantreno, el piceno, el pleiadeno, el pirantreno, el rubiceno, el trifenileno y el trinaftaleno. Entre los grupos arílicos se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidronaftilo. A menos que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo arilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
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en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.
El término “arilo condensado” se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo permitido por la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heteroarilo” incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en estos casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1 a 4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1 a 4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1a 4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el pirrolilo, el furanilo y el tiofenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piridazinilo, el pirimidinilo y el pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinilo y el tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, el indolilo, el isoindolilo, el indazolilo, el bencotriazolilo, el benzotiofenilo, el isobenzotiofenilo, el benzofuranilo, el benzoisofuranilo, el bencimidazolilo, el benzoxazolilo, el benzisoxazolilo, el benzoxadiazolilo, el benztiazolilo, el benzisotiazolilo, el benztiadiazolilo, el indolizinilo y el purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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en los que cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Los términos “carbociclilo” o “carbocíclico” se refieren a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-10”) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C5-10”). Los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos carbocílicos C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílicos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7), el cicloheptenilo (C7), el cicloheptadienilo (C7), el cicloheptatrienilo (C7), el ciclooctilo (C8), el ciclooctenilo (C8), el bicido[2,2,1]heptanilo (C7), el bicido[2,2,2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o contiene un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) y puede estar saturado 0 ser parcialmente insaturado. El término “carbocíclico” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, el “carbociclilo” es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“C3-10 cicloalquilo”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C5-10”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-6 incluyen los grupos cicloalquilos C5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C3) y el ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-8 incluyen los grupos cicloalquilos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
Los términos “heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 3 a 10 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo permitido por la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”), y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heterociclilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el tetrahidrofuranilo, el dihidrofuranilo, el tetrahidrotiofenilo, el dihidrotiofenilo, el pirrolidinilo, el dihidropirrolilo y la pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el dioxolanilo, el oxasulfuranilo, el disulfuranilo y la oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolinilo, el oxadiazolinilo y el tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piperazinilo, el morfolinilo, el ditianilo, el dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azocanilo, el oxecanilo y el tiocanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, el indolinilo, el isoindolinilo, el dihidrobenzofuranoilo, el dihidrobenzotienilo, el benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
El término grupo “heterociclilo que contiene nitrógeno” significa un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas, tales como N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
El término “hetero” cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo y similares, que tiene de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
El término “acilo” se refiere a un radical -C(O)R20, en la que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. El término “alcanoílo” es un grupo acilo en la que R20 es un grupo diferente de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C-i-Cs, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término “alcoxi” se refiere al grupo -OR29 en la que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2-y arilo-S(O)2-. Los ejemplos de grupos 'alcoxi sustituidos' incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido por sí mismo con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Algunos grupos “alcoxi sustituidos” ejemplares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
El término “amino” se refiere al radical -NH2.
El término “oxo” se refiere al grupo -C(=O)-.
El término “amino sustituido” se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 en la que R3s es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo protector de amino, en el que al menos uno de R3s no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R3s se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los ejemplos de grupos “amino sustituidos” incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por halo, amino o hidroxi sustituido o no sustituido; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión 'amino sustituido' incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos aminos monosustituidos como los disustituidos.
El término “carboxi” se refiere al radical -C(O)OH.
El término “ciano” se refiere al radical -CN.
El término “halo” o “halógeno” se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
El término “haloalquilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más halógenos. Los grupos haloalquilos típicos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, dibromoetilo, tribromometilo, tetrafluoroetilo y similares.
El término “hidroxi” se refiere al radical -OH.
El término “nitro” se refiere al radical -NO2.
El término “tioketo” se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en la presente memoria, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo alquilo “sustituido” o “no sustituido”, alquenilo “sustituido” o “no sustituido”, alquinilo “sustituido” o “no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido” o grupo heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido”, ya sea si está precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre una transformación espontánea tal como por reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término “sustituido” se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, halógeno, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(RbV X -, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2 -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2 -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1.10, haloalquilo C2-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd; o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, independientemente entre alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos R3a se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -O R aa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -C O 2Raa, -S O 2Raa, -C(=N Rcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -S O 2N(Rcc)2 , -S O 2Rcc, -S O 2ORcc, -SO R aa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O )SRcc, - C(=S)SR cc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2 , alquilo C1.10, haloalquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rcc se selecciona, independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -S R ee, -S S R ee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO 2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=N Rff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -S i(R ee)3, -O Si(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O )SRee, -C (=S)SR ee, -S C (= S )S R ee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales se pueden unir para formar =O o =S;
cada caso de Ree se selecciona, independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6 , carbociclilo C 3 a 10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C 6 a 10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH,-Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-O2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-a)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X‘, -NH2(alquilo C1-6)+X‘, -NH3+X -N(Oalquilo C1-e)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C 1-a),-NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2,-OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6),-NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6),-NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6,-C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2,-NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6),-SO2NH2, -SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1.6, -OSO2alquilo C1.6, -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C1.
6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2,-C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6),-P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales se pueden unir para formar =O o =S; en el que X' es un contraión.
Un “contraión” o “contraión aniónico” es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, ClO4‘, OH’, H2PO4", HSO4-, SO4-2 iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10 alcanfores, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos de acuerdo con lo permitido por la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuarterario. Los ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -O Raa, -N(Rcc)2, -Cn, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO 2Raa, -C(=N R bb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=N Rcc)N(Rcc)2, -S O 2N(Rcc)2, -S O 2Rcc, -S O 2ORcc, -S O R aa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O )SRcc, -C (=S)SR cc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd y en la que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, Ejemplos y Reivindicaciones. No se pretende que la invención esté limitada de ninguna manera por la lista de sustituyentes a modo de ejemplo anterior.
Otras definiciones
La frase “aceptable para uso farmacéutico” se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe sales aceptables para uso farmacéutico en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1 a 19. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos aceptables para uso farmacéutico y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica tal como el intercambio de iones. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m ^. Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un “individuo” al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un individuo pediátrico (por ejemplo, infante, niño, adolescente) o individuo adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero tal como primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos “humano”, “paciente” y “sujeto” se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Los términos enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique otra cosa, los términos “tratar”, “en tratamiento” y “tratamiento” contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección específica, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección (“tratamiento terapéutico”) y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección específica (“tratamiento profiláctico”).
En general, la “cantidad eficaz” de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para suscitar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración y la edad, salud, y estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique otra cosa, una “cantidad eficaz para uso terapéutico” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto significa a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término “cantidad eficaz para uso terapéutico” puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término “cantidad eficaz para uso profiláctico” puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción Detallada de Ciertas Realizaciones de la Invención
Como se describe en general en la presente memoria, la presente invención proporciona oxiesteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, que incluyen, pero sin limitación, trastornos mediados por NMDA.
Compuestos
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (B):
Figure imgf000023_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; n es 1 o 2 ;
cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000023_0002
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
es un enlace doble, el otro
es un enlace simple; cuando ambos de los
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-I):
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-II):
Figure imgf000024_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-III):
Figure imgf000024_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (B-IV), (B-V), o (B-VI):
Figure imgf000024_0004
en la que R2C es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (B-VII), (B-VIII), o (B-IX):
Figure imgf000025_0003
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-X):
Figure imgf000025_0001
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-XII)
Figure imgf000025_0002
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2 , 3, 4 , 5, o 6 ; y m es 0, 1, 2 , o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo,-CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o - CH2OCH3).
En otras realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunos aspectos, R1A es -CF3 o -CH2OCH3.
En otros aspectos, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R1A y R1B junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
En algunos aspectos, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido). En algunos aspectos, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En otras realizaciones, R2A y R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -ORa, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas otras realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, en las que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En otras realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000026_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno; R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido; R4 está ausente o es hidrógeno; y
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
Figure imgf000026_0002
es un enlace doble, el otro
Figure imgf000026_0003
es un enlace simple; cuando ambos de los
Figure imgf000026_0004
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
Figure imgf000026_0005
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-A):
Figure imgf000027_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-B):
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-C):
Figure imgf000027_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-E), (I-F), o (I-G):
Figure imgf000027_0004
o
Figure imgf000028_0001
en la que R2C es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-H), (I-I), o (I-J):
Figure imgf000028_0004
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-K):
Figure imgf000028_0002
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I- M):
Figure imgf000028_0003
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 ; y m es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, sustituido o no sustituido,-CH3, -CH2CH3, -Ch(CH 3 ) 2 , -CF3 o -CH2OCH3).
En algunas realizaciones, cada uno de R1Ay R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A es -CF3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
En algunas realizaciones, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En algunas realizaciones, R2Ay R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R2A y R2B son cada uno -F
En algunas realizaciones, R3 es un alquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es un alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (II):
Figure imgf000029_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada uno de R2Ay R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
es un enlace doble, el otro
es un enlace simple; cuando ambos de los
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, R4 está ausente, uno de R2A y R2B es -OH, y R3 no es hidrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-A):
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-E), (II-F), o (II-G):
Figure imgf000031_0002
en la que R2C es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido) y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-H), (II-I), o (II-J):
Figure imgf000031_0003
en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-K):
Figure imgf000032_0001
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1,2 , 3, 4 , 5 o 6; y m es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo, alcoxialquilo, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o -CH2OCH3).
En algunas realizaciones, cada uno de R1Ay R1B es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunas realizaciones, R1A es -CF3 o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, -CH3)). En algunas realizaciones, R1A y R1B son -CH3.
En algunas realizaciones, R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo.
En algunas realizaciones, R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente alquilo (por ejemplo, alquilo no sustituido o sustituido)
En algunas realizaciones, R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, y R3 es alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido o no sustituido).
En algunas realizaciones, cada uno de R2A y R2B es independientemente -F.
En algunas realizaciones, R2Ay R2B son -CH3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R2A y R2B son -F.
En algunas realizaciones, R1A es alquilo sustituido o alquilo C2-C6 no sustituido y R1B es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (III):
Figure imgf000032_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es un alquilo sustituido o no sustituido;
cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, -O RC, o alquilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o
R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es un alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000033_0001
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
Figure imgf000033_0002
es un enlace doble, el otro
Figure imgf000033_0003
es un enlace simple; cuando ambos de los
Figure imgf000033_0004
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
Figure imgf000033_0005
es un enlace doble, R4 está ausente.
En algunas realizaciones, R1A y R1B son cada uno -C H 3.
En algunos aspectos, R2A y R2B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo.
En algunos aspectos, R3 es -C H 2 CH 3.
En algunos aspectos, R2A es -OH y R2B es H.
En algunas realizaciones, R2A es -C H 3 y R2B es H.
En algunas realizaciones, R2A es -OH y R2B es -C H 3.
En algunos aspectos, R1A es -C F 3.
En una realización alternativa, los compuestos descritos en la presente memoria también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser 2H (D o deuterio) o 3H(T o tritio); el carbono puede ser, por ejemplo, 13C o 14C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, 18O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, 15N, y similares. En otras realizaciones, un isoptopo particular (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18O, o 15N) puede representar al menos el 1 % , al menos el 5 % , al menos el 10 % , al menos el 15 % , al menos el 20 % , al menos el 25 % , al menos el 30 %, al menos el 35 % , al menos el 40%, al menos el 45 % , al menos el 50 %, al menos el 60%, al menos el 65 % , al menos el 70 % , al menos el 75 % , al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 99%, o al menos el 99,9% de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.
Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable para uso farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II), o la Fórmula (III).
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (IB), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III) o composición farmacéutica del mismo para su uso como fármaco o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad eficaz para uso terapéutico. La cantidad del compuesto realmente administrado será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a ser tratada, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por una variedad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como bálsamos, como lociones o como parches, todos ellos para la administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término “formas farmacéuticas unitarias” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un portador acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es normalmente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso, siendo el resto el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente/s activo/s, generalmente en una cantidad que oscila entre el 0,01 y el 20 % en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 20 % en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 10 % en peso, y más preferentemente entre el 0,5 y el 15 % en peso. Cuando se formula como un ungüento, los principios activos se combinarán normalmente con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son muy conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación de la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico. Por lo tanto, la administración transdérmica se puede llevar a cabo mediante el uso de un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharm aceutical Sciences, 17 ma edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania. Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharm acy, 21 ra edición, 2005, Editorial: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharm aceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones aceptables para uso farmacéutico de un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III). En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son a-, p- y Y- ciclodextrinas que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas a a-1,4, respectivamente, que comprende opcionalmente uno o más sustituyentes en las fraccioness de azúcar enlazados, que incluye, pero no se limitan a, sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y con sulfoalquiléter. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo el documento U.S. 5.376.645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-pciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (de 10 a 50 % en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácido aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III). El ácido que se puede usar para preparar la sal aceptable para uso farmacéutico es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que se pueden preparar de acuerdo con esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Fo rm ulació n E jem p lar 1 - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 270 mg (8de 0 a 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Fo rm ulació n E jem p lar 2 - C á p su la s: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Fo rm ulació n E jem p lar 3 - L íq u id o : Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, (125 mg) con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz de malla núm. 10 de Estados Unidos y después mezclarse con una solución fabricada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), aromatizante y colorante con agua y se añaden con agitación. A continuación, se puede añadir suficiente agua para obtener un volumen total de 5 mL.
Form ulación E je m p la r4 - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (de 150 a 300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Fo rm ulació n E jem p lar 5 - In ye cció n : Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Form ulación E jem p lar 6 - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 150 mg (de 30 a 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Fo rm ulació n E jem p lar 7 - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco, con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 90 mg (de 10 a 30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Fo rm ulació n E jem p lar 8 - - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3 a 30 mg (de 0,1 a 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Fo rm ulació n E jem p lar 9 - - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (de 50 a 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Form u lació n E jem p lar 10 - Com prim id os: Un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (de 90 a 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todos para desde aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Además, se puede administrar una inyección en embolada precargada de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más, para conseguir niveles de equilibrio adecuados. La dosis máxima total no se espera que exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, el régimen de tratamiento se suele extender a lo largo de numerosos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, una a cinco y especialmente dos a cuatro, y normalmente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Mediante el uso de estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto en la presente memoria proporcionado, con dosis preferentes que proporcionan cada una desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen con las dosis inyectables.
Cuando se usan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán a un individuo en riesgo de desarrollar la afección, típicamente siguiendo el consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una afección en particular normalmente incluyen los que tienen antecedentes familiares de la afección o los que se han identificado por medio de un análisis o exploración genética como que son particularmente susceptibles a desarrollar la afección.
Indicaciones médicas
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), y sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, como se describe en la presente memoria, se diseñan generalmente para modular la función del NMDA y, por lo tanto, para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y la prevención de, por ejemplo, afecciones relacionadas con el SN C en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), y sales aceptables para uso farmacéutico del mismo, como se describe en la presente memoria, se diseñan generalmente para atravesar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, se diseñan para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). El término “modulación”, como se usa en la presente memoria, se refiere a, por ejemplo, la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, actúa como modulador alostérico negativo (NAM) del NMDA, e inhibe la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, actúa como un modulador alostérico positivo (PAM) del NMDA, y potencia la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, bloquea o reduce la potenciación o inhibición de la función del receptor NMDA por un sustrato natural. Dichos compuestos no actúan como moduladores alostéricos negativos (NAM) o moduladores alostéricos positivos (PAM) del NMDA. En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
Las afecciones ejemplares relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero no se limitan a, trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en la presente memoria.
Las afecciones ejemplares (por ejemplo, afecciones del SNC) relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero no se limitan a, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (que incluyen el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, que incluye la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, (por ejemplo, la depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteróles, síndrome de Smith-Lemli-Optiz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se pueden usar para inducir la sedación o la anestesia.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (que incluyen el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, que incluye la demencia cortico-basal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontaltemoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo, la depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Optiz, dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (que incluyen el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, que incluye la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontaltemoral, la afasia primaria progresiva, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión, por ejemplo, la depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)) o psicosis posparto.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos del neurodesarrollo (que incluyen el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, El síndrome de Smith-Lemli-Optiz, el dolor (incluido el dolor agudo, el dolor crónico y el dolor neuropático), los trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet, el Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y los espasmos infantiles), el ictus hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra el receptor de NMDA (incluida la encefalitis contra el receptor de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C o tinnitus.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III) que actúa como PAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) que incluyen la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (que incluyen el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (que incluyen el insomnio), trastornos del espectro autista (que incluyen los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3), la esclerosis múltiple, los trastornos del movimiento (incluidas la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, las encefalopatías metabólicas (incluida la fenilcetonuria), la psicosis posparto y los síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos contra los receptores de NMDA (incluida la encefalitis por receptores de NMDA).
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), que actúa como NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o la prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC), que incluyen trastornos de ansiedad (que incluyen trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión (por ejemplo, depresión posparto, trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivocompulsivo de la personalidad), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), dolor (incluido el dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (CET)), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastornos de adaptación, lupus neuropsiquiátrico y tinnitus.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), que actúa como PAM o NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC), incluidos los trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, que incluye la demencia cortico-basal, la parálisis supranucelar progresiva, la afasia progresiva primaria, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy), los trastornos de la síntesis de esteroles y los trastornos alimentarios.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral portador susceptible o afectado por una afección asociada a la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (B), la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar como el único agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes. La administración combinada se puede llevar a cabo por medio de cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternada.
Trastornos del Movimiento
También se describen en la presente memoria compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Como se utiliza en la presente memoria, el término “trastornos del movimiento” se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos del movimiento hipercinético y anormalidades relacionadas con el control muscular. Los trastornos del movimiento ejemplares incluyen, entre otros, la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo (definidos particularmente por la bradicinesia), la distonía, la corea y la enfermedad de Huntington, la ataxia, el temblor (por ejemplo, el temblor esencial), la mioclonía y el sobresalto, los tics y el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de la persona rígida y los trastornos de la marcha.
El temblor es una contracción y relajación muscular involuntaria, algunas veces rítmica, que puede involucrar oscilaciones o contracciones de una o más partes del cuerpo (por ejemplo, manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas). El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos, tales como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (por ejemplo, tioides-paratiroidismo-, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico se puede clasificar en temblor fisiológico, temblor fisiológico reforzado, síndromes de temblor esencial (incluido el temblor esencial clásico, el temblor ortostático primario y el temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor inducido por tóxicos o fármacos y temblor psicógeno. Otras formas de temblor son el temblor cerebeloso o de intención, el temblor distónico, el temblor esencial, el temblor ortostático, el temblor parkinsoniano, el temblor fisiológico, el temblor psicógeno o el temblor rubral. El temblor cerebeloso o temblor intencional es un temblor lento y amplio de las extremidades que ocurre después de un movimiento intencionado. El tremor cerebeloso es causado por lesiones o daños en el cerebelo como resultado de, por ejemplo, tumor, apoplejía, enfermedad (por ejemplo, esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario). El temblor distónico ocurre en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el cual las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan torsiones y movimientos repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos ocurren de manera irregular y a menudo se pueden aliviar con un descanso completo.
El temblor esencial o temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunos, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo pero afecta a ambos lados dentro de los 3 años. Las manos se ven afectadas con mayor frecuencia, pero la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco también pueden estar involucrados. La frecuencia del temblor puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones intensas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o el bajo nivel de azúcar en la sangre pueden provocar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.
El temblor ortostático se caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas (por ejemplo, mayores de 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Se sienten calambres en los muslos y las piernas y el paciente puede temblar sin control cuando se le pide que se pare en un lugar. El temblor ortostático puede ocurrir en pacientes con temblor esencial.
El temblor parkinsoniano es causado por el daño a las estructuras dentro del cerebro que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano es a menudo un precursor de la enfermedad de Parkinson y, por lo general, se ve como una acción de “rodamiento de píldoras” de las manos que también puede afectar el mentón, los labios, las piernas y el tronco. El inicio del temblor parkinsoniano típicamente comienza después de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.
El temblor fisiológico puede ocurrir en individuos normales y no tiene importancia clínica. Se puede ver en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede ser causado por ciertos fármacos, la abstinencia de alcohol o afecciones médicas que incluyen una tiroides hiperactiva e hipoglucemia. El temblor tiene una frecuencia clásica de aproximadamente 10 Hz.
El temblor psicógeno o el temblor histérico pueden ocurrir en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.
El temblor rubral se caracteriza por un temblor lento y grueso que puede estar presente en reposo, en postura y con intención. El temblor está asociado con afecciones que afectan el núcleo rojo en el cerebro medio, apoplejías inusuales clásicas.
La enfermedad de Parkinson afecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha. El parkinsonismo se caracteriza por temblores, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo de síntomas más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.
La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener un patrón, una torsión y pueden ser temblorosos. La distonía se suele iniciar o agravar por una acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.
La corea es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de las células nerviosas del cerebro. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.
La ataxia se refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.
El mioclonus y el sobresalto es una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.
Los tics son un movimiento involuntario que se suele iniciar de forma repentina, breve, repetitivo, pero no rítmico, que suele imitar el comportamiento normal y que a menudo se produce fuera de un fondo de actividad normal. Los tics se pueden clasificar como motores o vocales, los motores asociados a los movimientos mientras que los vocales a los sonidos. Los tics se pueden caracterizar como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples implican sólo unos pocos músculos restringidos a una parte específica del cuerpo.
El Síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario con inicio en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.
El Síndrome de las Piernas Inquietas es un trastorno neurológico sensorio-motor caracterizado por un impulso abrumador de mover las piernas cuando se está en reposo.
El Síndrome de la Persona Rígida es un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suelen afectar a la parte baja de la espalda y a las piernas. La marcha rígida con hiperlordosis lumbar exagerada es el resultado típico. Normalmente se observa una anormalidad característica en los registros de EMG con una actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Las variantes incluyen el “síndrome de la extremidad rígida”, que produce una rigidez focal que suele afectar a las piernas y los pies distales.
Los Trastornos de la marcha se refieren a una anormalidad en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos o de otro tipo en el cuerpo. La marcha se clasifica de acuerdo con el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye la marcha hemipléjica, la marcha diplejica, la marcha neuropática, la marcha miopática, la marcha parkinsoniana, la marcha coreiforme, la marcha atáxica y la marcha sensorial.
Trastornos del estado de ánimo
También se proporcionan en la presente memoria compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno del estado de ánimo, por ejemplo, depresión clínica, depresión postnatal o depresión postparto, depresión peinatal, depresión atípica, depresión melancólica, depresión mayor psicótica, depresión catiónica, trastorno afectivo estacional distimia, depresión doble, trastorno depresivo de la personalidad, depresión breve recurrente, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo, depresión causada por afecciones médicas crónicas, depresión resistente al tratamiento, depresión refractaria, tendencias suicidas, ideación suicida o comportamiento suicida.
La depresión clínica también se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (MDD), depresión severa, depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un estado de ánimo penetrante y persistente que es acompañado de baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades que normalmente se disfrutan. Algunos individuos con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y generalmente se sienten agitados e irritables. La depresión clínica afecta cómo se siente, piensa y se comporta un individuo y puede conducir a una variedad de problemas emocionales y físicos. Los individuos con depresión clínica pueden tener problemas para llevar a cabo las actividades cotidianas y hacer que una persona sienta que no vale la pena vivir.
La depresión posnatal (DPN) también se conoce como depresión posparto (DPP), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, reducción del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad. En algunas realizaciones, la DPN es una depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, una depresión resistente al tratamiento como se describe en la presente memoria). En algunas realizaciones, la DPN es depresión refractaria (por ejemplo, una depresión refractaria como se describe en la presente memoria).
En algunas realizaciones, un sujeto que tiene DPN también experimentó depresión, o un síntoma de depresión durante el embarazo. Esta depresión se denomina en la presente memoria como depresión perinatal. En una realización, un sujeto que experimenta depresión perinatal tiene un mayor riesgo de experimentar DPN.
La depresión atípica (DA) se caracteriza por la reactividad del estado de ánimo (por ejemplo, anhedonia paradójica) y positividad, aumento de peso significativo o aumento del apetito. Los pacientes que padecen DA también pueden tener sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), una sensación de pesadez en las extremidades y un deterioro social significativo como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.
La depresión melancólica se caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría o todas las actividades, la falta de reacción ante estímulos placenteros, estado de ánimo deprimido más pronunciado que la pena o la pérdida, la pérdida excesiva de peso o la culpa excesiva.
La depresión mayor psicótica (DMP) o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo mayor, en particular de naturaleza melancólica, en la que el individuo experimenta síntomas psicóticos tales como delirios y alucinaciones. La depresión catatónica se refiere a la depresión mayor que involucra alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo se puede volver mudo y estuporoso, y está inmóvil o exhibe movimientos sin propósito o extraños.
El trastorno afectivo estacional (TAE) se refiere a un tipo de depresión estacional en la que un individuo tiene patrones estacionales de episodios depresivos que se presentan en otoño o invierno.
La distimia se refiere a una afección relacionada con la depresión unipolar, en la que los mismos problemas físicos y cognitivos son evidentes. No son tan graves y tienden a durar más (por ejemplo, al menos 2 años).
La depresión doble se refiere al estado de ánimo bastante deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está marcado por períodos de depresión mayor.
El trastorno depresivo de la personalidad (TPD) se refiere a un trastorno de la personalidad con características depresivas.
La depresión breve recurrente (DBR) se refiere a una afección en la cual los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2 a 3 días. El trastorno depresivo menor o depresión menor se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.
El trastorno bipolar o trastorno depresivo maníaco causa cambios de humor extremos que incluyen altos (manía o hipomanía) y bajos (depresión) emocionales. Durante los periodos de manía, el individuo se puede sentir o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. A menudo toman decisiones mal pensadas con poca consideración a las consecuencias. La necesidad de dormir usualmente se reduce. Durante los períodos de depresión puede haber llanto, mal contacto visual con los demás y una perspectiva negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre los individuos con el trastorno es alto en más del 6 % sobre 20 años, mientras que la autolesión ocurre en 30 a 40 % . Otros problemas de salud mental tales como el trastorno de ansiedad y el trastorno por uso de sustancias se asocian comúnmente con el trastorno bipolar.
La depresión causada por afecciones médicas crónicas se refiere a la depresión causada por afecciones médicas crónicas tales como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico.
La depresión resistente al tratamiento se refiere a una afección en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de depresión en individuos con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, los individuos con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero se devuelven. La depresión refractaria ocurre en pacientes que sufren de depresión que son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluidos los antidepresivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inhibidores de la captación doble y triple y/o fármacos ansiolíticos, así como los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, Psicoterapia, terapia electroconvulsiva), estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).
Los términos tendencias suicidas, ideación suicida, comportamiento suicida se refieren a la tendencia de un individuo a suicidarse. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre, o una preocupación inusual por el suicidio. El intervalo de ideación suicida varía mucho, por ejemplo, de pensamientos fugaces a pensamientos extensos, planificación detallada, juego de roles, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar sobre el suicidio, obtener los medios para cometer suicidio, retirarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperado ante una situación, aumentar el uso de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de los individuos como si no los volverá a ver.
Los síntomas de la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, desafíos motrices, pérdida de interés en actividades placenteras o pasatiempos, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos de suicidio e intentos de suicidio. La presencia, la gravedad, la frecuencia y la duración de los síntomas pueden variar de acuerdo con el caso. Los síntomas de depresión y el alivio de la misma pueden ser determinados por un médico o psicólogo (por ejemplo, por medio de un examen del estado mental).
Trastornos de Ansiedad
Se proporcionan en la presente memoria compuestos de la invención para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos de ansiedad. El trastorno de ansiedad es un término general que abarca diversas formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios de diagnóstico psiquiátrico actuales reconocen una gran variedad de trastornos de ansiedad.
El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se enfoca en ningún objeto o situación. Aquellos que sufren de ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupación persistentes inespecíficos y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común que afecta a los adultos mayores.
En el trastorno de pánico, una persona sufre ataques breves de terror intenso y aprensión, a menudo marcados por tremores, sacudimientos, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o incomodidad que surge repentinamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y se pueden desencadenar por estrés, miedo o incluso ejercicio; aunque la causa específica no siempre es aparente. Además de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: bien sea preocuparse por las posibles implicaciones de los ataques, miedo persistente de ataques futuros o cambios significativos en el comportamiento relacionado con los ataques. En consecuencia, aquellos que sufren de trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, una persona que sufre de pánico nota cambios normales en los latidos del corazón, lo que les hace pensar que algo está mal con su corazón o que están a punto de tener otro ataque de pánico. En algunos casos, se produce una conciencia agudizada (hipervigilancia) del funcionamiento del cuerpo durante los ataques de pánico, en el que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondría extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiantes, persistentes e intrusivos) y compulsiones (impulsos para llevar a cabo actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del OCD se puede comparar con supersticiones en la medida en que implica una creencia en una relación causal en la que, en realidad, no existe. A menudo, el proceso es completamente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar en un cierto patrón se puede emplear para aliviar la obsesión del daño inminente. Y en numerosos casos, la compulsión es completamente inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, quienes padecen OCD solo pueden experimentar obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de pacientes experimenta solo compulsiones.
La categoría individual más grande de trastornos de ansiedad es la fobia, que incluye todos los casos en que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estímulo o situación específica. Las víctimas típicamente anticipan consecuencias aterradoras al encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.
El trastorno de estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser el resultado de una situación extrema, tales como situaciones de combate, violación, de rehenes o incluso accidentes graves. También puede ser el resultado de una exposición a largo plazo (crónica) a un estresante severo, por ejemplo, soldados quienes soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente al combate continuo. Los síntomas comunes incluyen recuerdos recurrentes, conductas de evitación y depresión. Epilepsia
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, pero no se limitan a la epilepsia generalizada, por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia niloclónica juvenil, la epilepsia con convulsiones grandiosas al despertar, el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut, la epilepsia parcial, por ejemplo, la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia del lóbulo frontal, la epilepsia focal benigna de la infancia.
Epileptogénesis
La epileptogénesis es un proceso gradual por el que un cerebro normal desarrolla epilepsia (una afección crónica en la que se producen convulsiones). La epileptogénesis es el resultado del daño neuronal precipitado por la agresión inicial (por ejemplo, el estado epiléptico).
Estado epiléptico (EE)
El estado epiléptico (EE) puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico super-refractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir el estado epiléptico temprano, el estado epiléptico establecido, el estado epiléptico refractario, el estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico temprano se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera y segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por convulsiones epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.
El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico no convulsivo atípico o estado epiléptico no convulsivo típico.
Ataques
Un ataque es el hallazgo físico o cambios en el comportamiento que ocurren después de un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término “ataque” a menudo se usa indistintamente con “convulsión”. Las convulsiones son cuando el cuerpo de una persona se sacude rápida e incontrolablemente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y se relajan repetidamente.
Con base en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, los ataques se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también denominadas locales o focales). La clasificación del tipo de ataque ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente tiene epilepsia o no.
Los ataques generalizados se producen por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que los ataques parciales se producen (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera los ataques algunas veces se llama el foco.
Hay seis tipos de ataques generalizados. El más común y dramático, y por lo tanto el más conocido, es la convulsión generalizada, también denominada ataque del gran mal. En este tipo de ataques, el paciente pierde el conocimiento y usualmente colapsa. La pérdida de la conciencia es seguida por un endurecimiento generalizado del cuerpo (denominado fase “tónica” del ataque) durante 30 a 60 segundos, después por sacudidas violentas (la fase “clónica”) durante 30 a 60 segundos, después de lo cual el paciente entra en un sueño profundo (la fase “postictal” o posterior al ataque). Durante los ataques del gran mal, pueden ocurrir lesiones y accidentes, tales como morderse la lengua e incontinencia urinaria.
Los ataques de ausencia causan una breve pérdida de conciencia (solo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, más a menudo un niño, típicamente interrumpe una actividad y mira fijamente en blanco. Estos ataques comienzan y terminan abruptamente y pueden ocurrir varias veces al día. Los pacientes usualmente no son conscientes de que están teniendo un ataque, excepto que pueden ser conscientes de “perder tiempo”.
Los ataques mioclónicos consisten en sacudidas esporádicas, usualmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes algunas veces describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentos, estos ataques pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.
Los ataques clónicos son sacudidas repetitivas y rítmicas que involucran ambos lados del cuerpo al mismo tiempo. Los ataques tónicos se caracterizan por la rigidez de los músculos.
Los ataques atónicos consisten en una pérdida repentina y general del tono muscular, particularmente en los brazos y las piernas, que a menudo resulta en una caída.
Los ataques descritos en la presente memoria pueden incluir ataques epilépticos; ataques agudos repetitivos; ataques en racimo; ataques continuos; ataques sin remisión; ataques prolongados; ataques recurrentes; ataques de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; convulsiones refractarias; convulsiones mioclónicas; convulsiones tónicas; convulsiones tónico-clónicas; convulsiones parciales simples; convulsiones parciales complejas; convulsiones secundariamente generalizadas; convulsiones de ausencia atípicas; convulsiones de ausencia; convulsiones atónicas; convulsiones rolándicas benignas; convulsiones febriles; convulsiones emocionales; convulsiones focales; convulsiones gelásticas; convulsiones de inicio generalizado; espasmos infantiles; convulsiones jacksonianas; convulsiones mioclónicas bilaterales masivas; convulsiones multifocales; convulsiones de inicio neonatal; convulsiones nocturnas; convulsiones del lóbulo occipital; convulsiones postraumáticas; convulsiones sutiles; convulsiones de Sylvan; convulsiones por reflejo visual; o convulsiones por abstinencia. En algunas realizaciones, la convulsión es una convulsión generalizada asociada al Síndrome de Dravet, al Síndrome de Lennox-Gastaut, al Complejo de Esclerosis Tuberosa, al Síndrome de Rett o a la Epilepsia Pediátrica Femenina PCDH19.
De los siguientes ejemplos, los ejemplos 5 a 11 se refieren a la preparación de compuestos de la presente invención, los ejemplos 1 a 4 se refieren a la preparación de intermedios útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de 61.
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Resumen:
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A una mezcla de MePPI^Br (1,28 kg, 3,6 mol) en THF (4,5 mL) se añadió f-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15 °C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 mins. Se añadió pregnenolona (950 g, 2,9 mol) en porciones por debajo de 65 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla combinada se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (1 L) a 15 °C. Se separó la capa de THF. El acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 2 L). La fase orgánica combinada se concentró en vacío para proporcionar un sólido. El sólido se purificó además por medio de trituración con MeOHH2 O (1:1, 15 L) a reflujo para dar 1 (940 g, 99%) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,40 a 5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58 a 3,46 (m, 1H), 2,36 a 2,16 (m, 2H), 2,08 a 1,94 (m, 2H), 1,92 a 1,62 (m, 9H), 1,61 a 1,39 (m, 6H), 1,29 a 1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,99 a 0,91 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
Síntesis de 2
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A una solución de 1 (800 g, 2,54 mol) en DCM (8 L) se le añadió DMP (2,14 kg, 5,08 mol) en porciones a 35 °C. La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 20 min.. La mezcla de reacción se filtró. La torta filtrada se lavó con DCM (3*1 L). La fase orgánica combinada se lavó con Na2 S 2 O3/NaHCO 3 acuoso saturado (3:1, 2 * 1,5 L), salmuera (1,5 L), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 2 (794 g, bruto) como un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 3
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A una solución de BHT (1,97 kg, 774 mol) en tolueno (1 mL) se añadió AlMe3 (2,14 mL, 4,28 mol, 2,0 M en tolueno) soplado gota a gota a 25 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió 2 (794 g, 85 % por ciento en peso, 2,16 mol) en DCM (3 L) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se añadió MeMgBr (862 mL, 2,59 mol, 3,0 M en éter dietílico) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 10 mins. La mezcla se inactivó con solución saturada de ácido cítrico (3 L), se extrajo con EtOAc (2 x 2 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se trituró a partir de MeCN (3 L) a 25 °C para dar 3 (340 g, 43 % ) como un sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,34 a 5,26 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,50 a 2,35 (m, 1H), 2,07 a 1,94 (m, 3H), 1,91 a 1,84 (m, 1H), 1,83 a 1,63 (m, 8H), 1,58 a 1,33 (m, 6H), 1,27 a 1,13 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10 a 1,05 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,92 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Síntesis de 4
Figure imgf000045_0002
3 (100 g, 304 mmol) se disolvió en 9-BBN (1,21 L, 0,5 M en THF, 608 mmol) a 0 °C bajo N2. La solución se agitó a 65 °C durante 1 hora y se volvió a enfriar a 10 °C. Mucho sólido se precipitó. Se añadieron gota a gota etanol (279 g, 6080 mmol) y NaOH acuoso (304 mL, 5 M, 1520 mmol) a una mezcla por debajo de 10 °C para dar una solución clara. Posteriormente, se añadió peróxido de hidrógeno (343 g, 30 % en agua, 3040 mmol) gota a gota por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 hora. Tras enfriar de nuevo a 20 °C, el sólido se precipitó y se recolectó por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (3 * 500 mL) y se secó bajo vacío para dar un sólido, que se trituró en etanol (1,5 L) a reflujo para dar 4 (92 g, 87,6%) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,31 a 5,29 (m, 1H), 3,65 a 3,63 (m, 1H), 3,38 a 3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,4, 1H), 2,05 a 1,92 (m, 3H), 1,88 a 1,63 (m, 4H), 1,63 a 1,40 (m, 8H), 1,40 a 0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Síntesis de 5
Figure imgf000045_0003
A una solución de 4 (124,5 g, 357 mmol) en cloroformo (1 L) y piridina (700 mL) se añadió TsCI (204 g, 1071 mmol) a 15 °C . La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 hs. La mezcla se concentró bajo vacío para eliminar la mayor parte del cloroformo. La mezcla de piridina se añadió al agua (6 L). Se produjo un sólido que se recolectó por filtración, que se lavó con agua (6 * 1 L). El sólido se disolvió en DCM (3,5 L), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 5 (163 g, 92%) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) 5 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29 a 5,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,99 a 1,91 (m, 3H), 1,77 a 1,39 (m, 11H), 1,26 a 0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).
Síntesis de 61
Figure imgf000046_0001
A una solución de 5 (163 g, 325 mmol) en DMF (1,7 L) se añadió KI (258 g, 1560 mmol) a 15 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Posteriormente, se añadió bencenosulfinato de sodio (195 g, 975 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se combinó con otra partida de 83 g de 5. La mezcla combinada se vertió en agua (20 L) y se produjo algún sólido. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (3 * 2 L). La torta de filtración resultante se disolvió en DCM (5 L), se lavó con agua (2 * 1 L), salmuera (2 * 1 L), se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto como un sólido, que se recristalizó en tolueno (2,5 L) para dar 61 (150 g, 65%) como un sólido. El filtrado de recristalización se concentró bajo vacío para dar un crudo 61 (30 g) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 57,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69 a 7,61 (m, 1H), 7,60 a 7,50 (m, 2H), 5,28 a 5,27 (m, 1H), 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J =9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2 ,17 a 2,03 (m, 1H), 2,02 a 1,87 (m, 3H), 1,81 a 1,65 (m, 3H), 1,60 a 1,32 (m, 8 H), 1,25 a 0,85 (m, 16H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 2,057 min en cromatografía de 3,0 min, 30 a 90 AB, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 29 H41O2 S [M+H -H2 O]+ 453, hallado 453.
Ejemplo 2: Síntesis del epóxido
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A una suspensión de t-BuOK (3,53 g, 31,6 mmol) en THF (30 mL) se añadió Me3 SI (4,18 g, 20,5 mmol) bajo N2 a 15 °C . La suspensión se agitó a 15 °C durante 30 min. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de21 (2 g, 15,8 mmol) en 10 ml de THF a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 hs. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 150 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró al vacío para dar 22 (1 , 8 g, 81% ) como un líquido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 52,58 (s, 3H), 1,90 a 1,80 (m, 1H), 1,70 a 1,55 (m, 3H), 1,54 a 1,45 (m, 3H), 1,40 a 1,30 (m, 2H), 1,00 a 0,90 (m, 6 H).
Ejemplo 3: Síntesis de 71
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Síntesis del Compuesto 4-2. A una solución de 4 a 1 (38 g, 101,5 mmol) en THF (400 ml) a temperatura ambiente se le añadió HATU (46,3 g, 121,8 mmol), DIPEA (45,9 g, 355,2 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (19,8 g, 203 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: PE: EA = 3:1) para obtener el producto deseado 4-2 (24 g, 57 % ) como un sólido.
RMN de 1H: (300 MHz, CDCla) 8: ppm 5,25 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,46 a 3,37 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,70 (s, 1H), 2,40 a 2,09 (m, 4H), 1,92 a 1,63 (m, 6H), 1,44 a 1,33 (m, 6H), 1,29 a 1,15 (m, 3H), 1,11 a 0,93 (m, 5H), 0,90 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 a 0,78 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Síntesis del Compuesto 4-3. A una solución del compuesto 4-2 (14 g, 33,52 mmol, 1,0 ec.) en CH 2 Ch seco (600 mL) se añadió Dess-Martin (28 g, 67,04 mmol, 2,0 ec.) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 hs. TLC (PE: Ea = 3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se inactivó con NaHCO 3 acuoso saturado/Na2 S 2 O3 = 1:3 (800 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 mL) y se secó sobre Na2 SO 4, y el disolvente se evaporó para obtener el producto bruto 4-3 (14,0 g, 100%).
Síntesis del Compuesto 4-4. A una solución de MAD (101 mmol, 3,0 ec.) en tolueno, recién preparada por adición de una solución de Me3Al (50,5 mL, 101,00 mmol, 2 M en hexano) a una solución agitada de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (44,4 g, 202 mmol) en tolueno (200 mL) seguida por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 4-3 (14,0 g, 33,7 mmol, 1,0 ec.) en tolueno (10 mL) a -78 °C bajo nitrógeno. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (33,7 mL, 101 mmol, 3,0 ec., 3 M en éter) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó a esta temperatura durante 12 hs. TLC (PE: EA= 3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 y el disolvente se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: PE: EA = 3:1) para dar la diana pura (7,5 g, 52 % ) como un polvo.
RMN de 1H: (400 MHz, CD CI3 ) 85,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3 ,17 (s, 3H), 2,50 a 2,30 (m, 3H), 2,05 a 1,70 (m, 7H), 1,52 a 1,30 (m, 9H), 1,20 a 0,90 (m, 15H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis del Compuesto 3-1. A una solución del compuesto 4-4 (7,5 g, 17,4 mmol, 1,0 ec.) en THF (150 mL) se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (29mL, 87 mmol, 5,0 ec., 3 M en THF) a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min bajo nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hs. La TLC (PE:EA =1:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 y el disolvente se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: PE: EA = 4:1) para dar el producto 3-1 (5,2 g, 77 % ) como un polvo. RMN de 1H: (400 MHz, CDCh) 85,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 2,50 a 2,30 (m, 3H), 2,14 (s, 3H) 2,03 a 1,93 (m, 3H), 1,87 a 1,68 (m, 4H), 1,60 a 1,18 (m, 12H), 1,12 (s, 3H), 1,11 a 1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,00 a 0,94 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,4Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de 3-2. A una suspensión de 3-1 (400 mg, 1,035 mmol) y CsF (76 mg) en tolueno/THF (20 mL, 8/1) se añadió TM SCF 3 (1,53 mL, 10,35 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 °C a temperatura ambiente bajo nitrógeno. TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se añadió una solución de TBAF (6,8 mL, 1 M en THF) y la mezcla se agitó durante 4 hs a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MTBE (200 mL), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (30 mL * 3) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para dar 3-2 (220 mg, 46%) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,44 a 2,41 (m, 1H), 2,04 a 1,96 (m, 3H), 1,81 a 1,67 (m, 5H), 1,65 a 1,39 (m, 11H), 1,34 a 1,32 (m, 3H), 1,31 a 1,25 (m, 1H), 1,21 a 1,10 (m, 3H), 1,12 a 0,98 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,98 a 0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de 71. El compuesto 3-2 (1,2 g, 2,63 mmol) se dividió por S F C para obtener el producto 71 (400 mg). RMN de 1H (71): (400 MHz, CDCh) 85,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,50 a 2,40 (m, 1H), 2,08 a 1,95 (m, 3H), 1,90 a 0,90 (m, 35H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 4: Síntesis de 1201
Figure imgf000048_0001
A una solución de 001-4 (50 g, 128 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió DMP (108 g, 256 mmol) a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 10 minutos. Y se añadió gota a gota H2 O (2,3 g, 128 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO 3 (500 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con Na2 S 2 O3 acuoso saturado (600 ml), salmuera (500 ml), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró para dar 55 (108 g, en bruto) como un aceite. La reacción se llevó a cabo en paralelo 2 veces.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) 5 5,30 a 5,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,30 a 3,22 (m, 1H), 2,85 a 2,79 (m, 1H), 2,50 a 2 ,15 (m, 4H), 2,08 a 1,96 (m, 3H), 1,90 a 1,71 (m, 2H), 1,56 a 1,45 (m, 6 H), 144 a 1,19 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15 a 0,97 (m, 5H), 0,96 a 0,88 (m, 3H), 0,70 (s, 3H).
Figure imgf000049_0001
A una solución de BHT (367 g, 1,67 mmol) en tolueno (1000 mL) bajo nitrógeno a 0 °C se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 418 mL, 837 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y se utilizó directamente como solución de DAM (0,59 M en tolueno) sin más purificación. A la solución de MAD (0,59 M en tolueno, 1410 mL, 837 mmol) bajo nitrógeno a -78 °C se añadió una solución de 55 (108 g, 279 mmol) en tolueno (500 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota EtMgBr (3 M en éter dietílico, 278 mL, 837 mmol, 3M en éter). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso enfriado con hielo (1000 mL), se extrajo con EtOAc (2 * 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 a 20 % de EtOAc en PE) para dar 1201 (95 g, impuro) como un aceite. La reacción se llevó a cabo en paralelo 2 veces. 1 H (400 MHz, CDCh) 55,30 a 5,26 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,48 a 2,18 (m, 4H), 2,08 a 1,91 (m, 2H), 1,90 a 1,76 (m, 4H), 1,75 a 1,61 (m, 4H), 1,60 a 1,48 (m, 5H), 1,47 a 1,22 (m, 5H), 1,17 (s, 1H), 1,16 a 1,02 (m, 3H), 1,01 a 0,96 (m, 2H), 0,95 a 0,90 (m, 1H), 0,89 a 0,82 (m, 4H), 0,81 a 0,76 (m, 2H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 5: Síntesis de U6477 y U6478.
Figure imgf000049_0002
La experimentación del intermedio 61 se puede hallar en el Ejemplo 1 de la presente memoria. La síntesis del epóxido se puede hallar en el Ejemplo 2 de la presente memoria.
Síntesis de 62
Figure imgf000050_0001
A THF (5 mL) se anadio n-BuLi (6,60 mL, 2,5 M en hexano, 16,5 mmol). A continuación, se anadio una solución de 61 (3,00 g, 6,37 mmol) en THF (30 mL) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se añadió 6,6-dimetil a 1-oxaspiro[2.5]octano (1,78 g, 12,7 mmol) a -70 °C. Después de agitar a -70 °C durante 1 hora más, la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 horas y se trató con NH4Cl (50 mL, ac. sat.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró para dar 62 (4,00 g, crudo) como un sólido.
Síntesis de 63
Figure imgf000050_0002
62 63
A una solución de 62 (4,00 g, 6,54 mmol) en MeOH (200 mL) se añadió NiCh (61,5 mg, 0,654 mmol) y se calentó a 60 °C . Se añadió polvo de Mg (6,34 g, 261 mmol) en porciones a 60 °C . La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con HCl (200 mL, 2N) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de columna flash (de 0 a 15 % de EtOAc en PE) para dar 63 (1,20 g, 39%) como un sólido.
RMN de 1H 63 (400 MHz, CDCla) 85,32 a 5,28 (m, 1H), 2,43 a 2,38 (m, 1H), 2,05 a 1,56 (m, 1H), 1,50 a 1,41 (m, 8H), 1,41 a 1,26 (m, 5H), 1,26 a 0,94 (m, 15H), 0,94 a 0,83 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de 64
Figure imgf000050_0003
63 64
A una solución de 63 (2,00 g, 4,24 mmol) en acetato de etilo (120 mL) se añadieron tamices moleculares (200 mg) y t-butilhidroperóxido (4,23 mL, 25,4 mmol, 6 M en decano). La suspensión se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos a 25 °C y a continuación se añadió en una porción acetato de manganeso (III) dihidratado (340 mg, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 48 hs. Los sólidos se filtraron y el filtrado se lavó con Na2 SO 3 (200 mL), salmuera (200 mL) y se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 15 % de EtOAc en DCM) para obtener 64 (1,10 g, 54 %) como un sólido.
RMN de 1H 64 (400 MHz, CDCla) 85,66 (s, 1H), 2,61 a 2,55 (m, 1H), 2,45 a 2,34 (m, 1H), 2,28 a 2,19 (m, 2H), 2,08 a 1,78 (m, 5H), 1,68 a 1,50 (m, 9H), 1,50 a 1,08 (m, 21H), 0,98 a 0,83 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de 65
Figure imgf000051_0001
A una solución de TM SCH 2 U (0,56 M en hexano, 9,19 mL, 5 ,15 mmol) en THF anhidro (25 mL) bajo nitrógeno a -40 °C se añadió una solución de 64 (500 mg, 1,03 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -40 °C durante 4 hs y se calentó gradualmente a 20 °C y se agitó a 20 °C durante 16 hs más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (20 mL), se acidificó con HCl al 10 % (8 mL) y se agitó durante 2 hs. La mezcla se combinó con otra partida (preparado con 100 mg de 64), se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 0 a 20 % de EtoAc en PE) para dar 65 (220 mg, 44%) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,79 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,51 a 2,42 (m, 1H), 2,19 a 2,00 (m, 4H), 1,97 a 1,85 (m, 1H), 1,82 a 1,70 (m, 2H), 1,63 a 1,58 (m, 2H), 1,52 a 1,37 (m, 12H), 1,36 a 1,14 (m, 11H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Síntesis de 66
Figure imgf000051_0002
A una solución de 65 (220 mg, 0,455 mmol) en THF (15 mL) se añadió 10 % de Pd/C (húmedo, 300 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo un globo de H2 (103,421 kPa (15 psi)) a 15 °C durante 18 hs. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con THF (4 * 5 mL). La solución orgánica combinada se concentró en vacío para proporcionar 66 (210 mg, bruto) como un sólido.
LCMS 66 Rt = 5,692 min en 7,0 min de cromatografía, 30 a 90AB_7MIN_220&254, E (Columna: Xtimate C 18 2,1* 30mm, 3um; Fase Móvil: A: agua (4L)+TFA (1,5 ml) B: acetonitrilo (4L) TFA (0,75 ml); Gradiente: del 30 % al 90 % de B en 6 min y mantener el 90 % durante 0,5 min, después 30 % de B durante 0,5 min; Caudal: 0,8mL/min; longitud de onda: UV 220nm, 254nm; Temperatura del Horno: 50 °C; ionización MS: ESI; Detector: PDA, ELSD), pureza 100 %, MS ESI calc. para C 33 H53 F2 [M+H-2H2O]+ 449, hallado 449.
S F C 66 Pico 1: Rt = 6,184 min y Pico 2 Rt = 6,969 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (“Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: C O 2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y mantener el 40 % durante 2,5 min, después 5 % de B durante 2,5 min Caudal: 2,5mL/min, Temperatura de la columna: 35°C").
Figure imgf000052_0001
Se purificó 66 (210 mg, 0,433 mmol) por S F C (Columna: AD (250mm*30mm,5um); Condición: 0 ,1 % de NH3 H2 O de EtOH; Comienza B: 40%; Fin B: 40%; Tiempo de Gradiente (min): 100 % de B, Tiempo de Retención (min); Caudal (ml/min): 60 ML/MIN; Inyecciones: 200) para proporcionar U6477 (pico 1, 56 mg, 27 % ) como un sólido y U6478 (pico 2, 30 mg, 14 % ) como un sólido. La estereoquímica en C7 se asignó en base a la RMN de 1H presentada del compuesto 82 y del compuesto U6429 como a). isómero 7-alfa-H con H-6 como singlete en campo alto; b) isómero 7-beta-H con H-6 como doblete en campo bajo.
U6477
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,79 (s, 1H), 2,50 a 2,42 (m, 1H), 2,05 a 1,65 (m, 7H), 1,55 a 1,35 (m, 13H), 1,34 a 1,05 (m, 16H), 1,03 a 0,85 (m, 7H), 0,84 a 0,75 (m, 7H), 0,70 a 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,490 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_2MIN_E, pureza 98,839%, MS ESI calc. para C 33 H53 [M+H-2H2O]+ 449, hallado 449.
SFC Rt = 6,292 min en 10 min de cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100 % de de.
U6478:
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,03 (s, 1H), 2,50 a 2,42 (m, 1H), 2,05 a 1,95 (m, 2H), 1,94 a 1,60 (m, 6H), 1,55 a 1,25 (m, 15H), 1,24 a 1,05 (m, 12H), 1,03 a 0,85 (m, 16H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,568 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_2MIN_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 33 H53 [M+H-2H2O]+ 449, hallado 449.
SFC Rt = 7,066 min en 10 min de cromatografía, AD_3 EtOH_DEA_5_40_25ML, 95 % de de.
Ejemplo 6: Síntesis de U6472 y U6473
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0002
La síntesis de 71 se puede hallar en el Ejemplo 3 de la presente memoria.
Síntesis de 72
Figure imgf000053_0001
A una solución de 71 (4 g, 8,76 mmol) en acetato de etilo (200 mL) se añadió t-butilhidroperóxido (8,74 mL, 52,5 mmol, 6 M en decano). La suspensión se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 mins y a continuación se añadió en una porción acetato de manganeso (III) dihidratado (702 mg, 2,62 mmol). Tras agitar a 30 °C durante 48 hs, la mezcla se inactivó con Na2 SO 3 (200 mL) y se extrajo con THF (2 x 100 mL). El orgánico combinado se lavó con Na2 SO 3 (200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se trituró con MeCN (60 ml) para dar 72 (800 mg) como un sólido.
RMN de 1H 72 (400 MHz, CDCh) 85,69 a 5,64 (m, 1H), 2,64 a 2,53 (m, 1H), 2,51 a 2,36 (m, 1H), 2,29 a 2,18 (m, 2H), 2,07 a 1,99 (m, 1H), 1,95 a 1,64 (m, 6H), 1,63 a 1,58 (m, 3H), 1,54 a 1,47 (m, 3H), 1,45 a 1,25 (m, 8H), 1,20 (s, 3H), 1,18 a 1,02 (m, 6H), 0,99 a 0,90 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
Figure imgf000054_0001
A una solución de TM SCH 2 LÍ (18,3 mL, 8,45 mmol, 0,46M en hexano) en THF (20 mL) se añadió gota a gota una solución de 72 (800 mg, 1,69 mmol) en THF (50 mL) a -40 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar hasta 30 °C y se agitó durante 16 hs. La mezcla se inactivó con HCl (2M, 100 mL) y se extrajo con EtOAc ( 2 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. (100 mL), se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (0 a 20 % de EtOAc en PE) para dar 73 (350 mg, 44%) como un sólido.
RMN de 1H 73 (400 MHz, CDCh) 85,81 a 5,76 (m, 1H), 4,95 a 4,89 (m, 1H), 4,77 a 4,70 (m, 1H), 2,50 a 2,41 (m, 1H), 2,18 a 2,06 (m, 2H), 2,04 a 2,00 (m, 1H), 1,94 a 1,68 (m, 5H), 1,55 a 1,47 (m, 4H), 1,44 a 1,37 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,30 a 1,11 (m, 10H), 1,09 (s, 3H), 0,99 a 0,94 (m, 3H), 0,89 a 0,81 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).
Síntesis de 74.
Figure imgf000054_0002
A una solución de 73 (350 mg, 0,746 mmol) en THF (30 ml) se le añadió Pd/C (350 mg, húmedo). La mezcla se hidrogenó a 103,421 kPa (15 psi), 30 °C durante 16 hs. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con THF (2x10 mL). La filtración combinada se concentró y se purificó por medio de combi-flash (0 a 20 % de EtOAc en PE) para dar 74 puro (200 mg, 57 % ) como un sólido. SFC 74- Pico 1: Rt = 3,343 min y Pico 2 Rt = 4,297 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (“Columna: Chiralpak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO 2 B:metanol (0,05% de DEA) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5 min y mantener el 40 % durante 2,5 min, después 5 % de B durante 2,5 min Caudal: 2,5mL/min Temperatura de la columna: 35 °C ”.
Síntesis de U6472, U6473
Figure imgf000054_0003
200 mg de la muestra racémica se separó por S F C ((columna: AD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 35 a 35 % B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 50 mL/min) para dar U6472 (57 mg, 29 % de rendimiento, Pico 1) y U6473 (43 mg, 22 % de rendimiento, Pico 2) como un sólido. La estereoquímica en C7 se asignó en base a la RMN de 1H presentada del compuesto 82 y del compuesto U6429 como a). isómero 7-alfa-H con H-6 como singlete en campo alto; b) isómero 7-beta-H con H-6 como doblete en campo bajo.
U6472
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) 85,35 a 5,30 (m, 1H), 2,49 a 2,39 (m, 1H), 2,06 a 1,90 (m, 3H), 1,87 a 1,66 (m, 5H), 1.56 a 1,40 (m, 8H), 1,35 a 1,24 (m, 5H), 1,18 a 1,06 (m, 10H), 1,01 (s, 3H), 0,97 a 0,91 (m, 3H), 0,86 a 0,79 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,240 min en cromatografía de 2,0 min, de 30 a 90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 28 H44O3 [M+H-H2 O]+ 453, hallado 453.
SFC Rt = 3,357 min en 10 min de cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,72% de de.
U6473
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ) 85,06 a 5,00 (m, 1H), 2,42 a 2,34 (m, 1H), 2,03 a 1,95 (m, 2H), 1,87 a 1,65 (m, 7H), 1.56 a 1,35 (m, 6H), 1,34 a 1,26 (m, 5H), 1,22 a 1,03 (m, 10H), 1,00 a 0,91 (m, 10H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,246 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 28 H44O3 [M+H-H2 O]+ 453, hallado 453.
SFC Rt = 4,300 min en 10 min de cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,52% de de.
Ejemplo 7: Síntesis de U6450
Figure imgf000055_0001
La síntesis de U6461 se puede hallar en el Ejemplo 11 de la presente memoria.
Síntesis de 82
Figure imgf000055_0002
A una disolución de U6461 (100 mg, 0,232 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a gota K-selectride (1,16 mL, 1,16 mmol 1 1M en THF) a -70 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 20 mL), se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (de 0 a 60 % de EtOAc en PE) para dar 60 mg de 82 impuro como un sólido, que se utilizó directamente para la siguiente etapa. La estereoquímica en C7 se asignó de acuerdo con la literatura (Synthesis, 1987, 1002) en comparación con el compuesto U6429 basado en a). isómero 7-alfa-H con H-6 como singlete en campo alto; b) isómero 7-beta-H con H-6 como doblete en campo bajo.
Síntesis de U6450
Figure imgf000055_0003
140 mg de 82 impuro se separaron por S F C (columna: AD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 50 a 50 % B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 60 mL/min)) para dar 82 (70 mg, 50%) como un sólido.
RMN de 1H U6450 (400 MHz, CDCI3 ) 8 5,58 a 5,52 (m, 1H), 3,87 a 3,79 (m, 1H), 2,46 a 2,38 (m, 1H), 2,14 a 1,84 (m, 3H), 1,80 a 1,57 (m, 4H), 1,55 a 1,38 (m, 9H), 1,37 a 1,22 (m, 4H), 1,21 a 1,06 (m, 12H), 1,04 a 0,97 (m, 4H), 0,96 a 0,91 (m, 3H), 0,88 a 0,82 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS U6450 Rt = 1,108 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 28 H45O [M+H-2 H2 O]+ 397, hallado 397.
Ejemplo 8: Síntesis de U6437, U6438
Figure imgf000056_0002
La síntesis de U6461 se puede hallar en el Ejemplo 11 de la presente memoria.
Síntesis de 91
Figure imgf000056_0001
A una solución de U6461 (300 mg, 0,696 mmol) en THF (20 mL) se añadió MeLi (2,17 mL, 3,48 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 minutos y se inactivó con NH4Cl sat. (30 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NH4CI sat. (50 mL), se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (de 0 a 50 % de EtOAc en PE) para dar 91 (250 mg, 81% ) como un sólido.
Síntesis de U6437, U6438
Figure imgf000057_0001
160 mg de 91 se purificó por S F C (columna: AD (250mm*30mm,5um)), gradiente: 50 a 50 % B (A= 0,05%NHa/H2O, B= MeOH) para dar U6437 (pico 1, 80 mg, 50%) y U6438 (Pico 2, 60 mg, 38 %) como un sólido.
U6437
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,16 a 5,13 (m, 1H), 2,43 a 2,34 (m, 1H), 2,07 a 1,96 (m, 2H), 1,91 a 1,61 (m, 5H), 1,58 a 1,46 (m, 5H), 1,45 a 1,29 (m, 7H), 1,26 a 1,18 (m, 9H), 1,18 a 1,10 (m, 6 H), 1,09 a 1,00 (m, 5H), 0,98 a 0,93 (m, 3H), 0,88 a 0,82 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,161 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 29 H47O [M+H-2 H2O]+ 411, hallado 411.
SFC Rt = 4,266 min en cromatografía de 8 min, AD ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN (Columna: Chiralpak AD-3 100*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO 2 B:etanol (0,05% de DEA)
Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 4,5 min y mantener el 40 % durante 2,5 min, después 5 % de B durante 2,5 min Caudal: 2,8mL/min Temperatura de la columna:40 °C), 100 % de de
U6438
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,19 a 5,16 (m, 1H), 2,40 a 2,32 (m, 1H), 2,08 a 1,98 (m, 2H), 1,94 a 1,85 (m, 2H), 1,77 a 1,59 (m, 4H), 1,52 a 1,29 (m, 13H), 1,24 (s, 3H), 1,22 a 1,19 (m, 6 H), 1,17 a 1,03 (m, 6 H), 0,99 a 0,92 (m, 6 H), 0,88 a 0,82 (m, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,162 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 99,5%, MS ESI calc. para C 29 H47O [M+H-2 H2O]+411, hallado 411.
SFC Rt = 5,815 min en cromatografía de 8 min, AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN (Columna: Chiralpak AD-3 100*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO 2 B:etanol (0,05% de De a )
Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 4,5 min y mantener el 40 % durante 2,5 min, después 5 % de B durante 2,5 min Caudal: 2,8mL/min Temperatura de la columna:40 °C), 98 % de de.
La estructura de este compuesto fue confirmada por rayos X.
Ejemplo 9: Síntesis de U6410
Figure imgf000058_0001
Resumen:
Figure imgf000058_0002
La síntesis de U6461 se puede hallar en el Ejemplo 11 de la presente memoria.
Síntesis de U6410
Figure imgf000058_0003
A una solución de U6461 (300 mg, 0,696 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió Pd(OH )2 (600 mg, seco). La mezcla se agitó a 344,738 kPa (50 psi), 50 °C durante 48 hs. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por medio de combiflash (de 0 a 50 % de EtOAc en PE) para dar U6410 (35 mg, 12 % ) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 2,39 a 2,29 (m, 2H), 2,26 a 2 ,15 (m, 1H), 2,03 a 1,87 (m, 3H), 1,70 a 1,56 (m, 5H), 1,53 a 1,37 (m, 8 H), 1,36 a 1,24 (m, 4H), 1,23 a 1,16 (m, 7H), 1,15 a 1,04 (m, 7H), 1,02 a 0,90 (m, 5H), 0,89 a 0,83 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,029 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 28 H47O2 [M+H-H2O]+415, hallado 415.
Ejemplo 10: Síntesis de U6408, U6409
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000059_0001
La síntesis de U6461 se puede hallar en el Ejemplo 11 de la presente memoria.
Síntesis de 1101
Figure imgf000059_0002
A una suspensión de bromo(metil)trifenilfosforano (1,24 g, 3,48 mmol) en THF (45 mL) se añadió t-BuOK (389 mg, 3,48 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos bajo N2. Después se añadió una solución de U6461 (300 mg, 0,696 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 15 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (de 0 a 30 % de EtOAc en PE) para dar el producto deseado (72 mg, 24 % ) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,80 a 5,75 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,43 a 2,36 (m, 1H), 2,20 a 2,01 (m, 4H), 1,99 a 1,86 (m, 1H), 1,80 a 1,62 (m, 3H), 1,61 a 1,58 (m, 2H), 1,56 a 1,46 (m, 1H), 1,45 a 1,22 (m, 9H), 1,21 a 1,18 (m, 7H), 1,16 a 1,05 (m, 8H), 0,99 a 0,91 (m, 3H), 0,88 a 0,82 (m, 3H), 0,71 (s, 3H).
Síntesis de 1102
Figure imgf000059_0003
A una solución de 1101 (72 mg, 0,167 mmol) en THF (5 mL) se añadió Pd/C (húmedo, 150 mg). La mezcla se agitó a 15 °C, 103,421 kPa (15 psi), durante 12 hs. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (de 0 a 10 % de EtOAc en PE) para dar 1102 impuro (50 mg, 69%) como un sólido.
Síntesis de U6408, U6409
Figure imgf000060_0001
50 mg de 1102 impuro se separaron por S F C (columna: AD (250mm*30mm,10um), gradiente: 30 a 30 % B (A= 0,05%NHa/H2O, B= MeOH), caudal: 60 mL/min)) para dar U6408 (Pico 1, 5 mg, 10 % ) y U6409 (Pico 2, 7 mg, 14 % ) como un sólido. La estereoquímica en C7 se asignó en base a la RMN de 1H presentada del compuesto 82 y del compuesto U6429 como a). isómero 7-alfa-H con H-6 como singlete en campo alto; b) isómero 7-beta-H con H-6 como doblete en campo bajo.
U6408
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,33 a 5,28 (m, 1H), 2,43 a 2,34 (m, 1H), 2,05 a 1,94 (m, 3H), 1,91 a 1,80 (m, 1H), 1,77 a 1,67 (m, 2H), 1,65 a 1,61 (m, 2H), 1,52 a 1,42 (m, 6H), 1,38 a 1,23 (m, 6H), 1,19 (s, 6H), 1,15 a 1,07 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,98 a 0,91 (m, 4H), 0,87 a 0,79 (m, 6H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,245 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 29 H47 [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
SFC Rt = 4,245 min en 10 min de cromatografía, Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: C O 2 B: etanol (0,05% de DEA) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y mantener el 40 % durante 3 min, después 5 % de B durante 1,5 min Caudal: 2,5mL/min Temperatura de la columna: 40 °C, 100 % de de.
U6409
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,04 a 4,99 (m, 1H), 2,38 a 2,28 (m, 1H), 2,07 a 1,96 (m, 2H), 1,92 a 1,78 (m, 2H), 1,72 a 1,62 (m, 4H), 1,53 a 1,44 (m, 4H), 1,43 a 1,25 (m, 8H), 1,19 (s, 6H), 1,16 a 1,05 (m, 6H), 0,99 a 0,91 (m, 10H), 0,88 a 0,81 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,253 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C 29 H47 [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
SFC Rt = 4,967 min en 10 min de cromatografía, Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: C O 2 B: etanol (0,05% de DEA) Gradiente: del 5 % al 40 % de B en 5,5 min y mantener el 40 % durante 3 min, después 5 % de B durante 1,5 min Caudal: 2,5mL/min Temperatura de la columna: 40 °C, 100 % de de.
Ejemplo 11: Síntesis de U6461, U6429, U6479
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
U6429 U6479
La síntesis de 1201 se puede hallar en el Ejemplo 4 de la presente memoria.
Síntesis de 1202
Figure imgf000061_0002
Se añadió gota a gota MeLi (111 ml, 178 mmol, 1,6 M en éter) a una solución de 1201 impuro (14, 9 g, 35,7 mmol) en THF (600 mL) a 0 °C . Después de la agitación a 15 °C durante 30 minutos, la mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 200 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2 SO 4 , se filtró y se concentró para dar un residuo crudo, que se trituró con MeCN (300 mL) para dar 11 g de producto crudo como un sólido. El crudo se recristalizó a partir de EtOAc (300 mL) para dar 1202 (9 g, 80 % de pureza, 49%) como un sólido.
RMN de 1H 1202 (400 MHz, CDCla) 85,28 a 5,25 (m, 1H), 2,40 a 2,32 (m, 1H), 2,05 a 1,92 (m, 3H), 1,90 a 1,80 (m, 1H), 1,79 a 1,58 (m, 3H), 1,56 a 1,51 (m, 5H), 1,50 a 1,39 (m, 7H), 1,38 a 1,28 (m, 2H), 1,27 a 1,16 (m, 6H), 1,15 a 1,04 (m, 5H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,96 (m, 1H), 0,95 a 0,88 (m, 4H), 0,87 a 0,77 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis de U6461
Figure imgf000061_0003
A una solución de 1202 (5 g, 11,9 mmol) en acetato de etilo (300 mL) se añadieron tamices moleculares (10 g) y tbutilhidroperóxido (11,9 mL, 71,4 mmol, 6 M en decano). La suspensión se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 mins y a continuación se añadió en una porción acetato de manganeso (III) dihidratado (956 mg, 3,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 48 hs. Los sólidos se filtraron. El filtrado se lavó con Na2 SO 3 (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (de 0 a 15 % de EtOAc en DCM) para obtener U6461 impuro (2 g, 40%) como un sólido, del cual 100 mg se recristalizaron de MeCN (30 mL) a 90 °C para dar U6461 puro (34 mg, 34 % ) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,67 a 5,64 (m, 1H), 2,58 a 2,49 (m, 1H), 2,47 a 2,36 (m, 1H), 2,31 a 2,20 (m, 2H), 2,06 a 1,81 (m, 3H), 1,79 a 1,68 (m, 2H), 1,55 a 1,49 (m, 3H), 1,48 a 1,37 (m, 5H), 1,36 a 1,24 (m, 5H), 1,23 a 1,16 (m, 11H), 1,15 a 1,05 (m, 3H), 0,92 a 0,92 (m, 3H), 0,90 a 0,83 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,059 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90 AB, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 2 sH47O3 Na [M+Na]+ 431, hallado 431.
Síntesis de U6429
Figure imgf000062_0001
A una solución de U6461 (500 mg, 1,16 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió CeCh (857 mg, 3,48 mmol). Tras agitar a 15 °C durante 30 minutos, se añadió NaBH4(197 mg, 5,80 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 100 ml), se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró para dar 470 mg del producto bruto, que se recristalizó en MeCN (100 ml) para dar U6429 (370 mg, 74 % ) como un sólido. La estereoquímica en C7 se asignó de acuerdo con la literatura (Synthesis, 1987, 1002) en comparación con el compuesto 82 basado en a). isómero 7-alfa-H con H- 6 como singlete en campo alto; b) isómero 7-beta-H con H- 6 como doblete en campo bajo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,25 a 5,22 (m, 1H), 3,89 a 3,82 (m, 1H), 2,43 a 2,35 (m, 1H), 2 ,13 a 1,97 (m, 2H), 1,96 a 1,77 (m, 2H), 1,76 a 1,60 (m, 3H), 1,53 a 1,40 (m, 8 H), 1,39 a 1,28 (m, 5H), 1,24 a 1,18 (m, 7H), 1,16 a 0,99 (m, 9H), 0,97 a 0,91 (m, 3H), 0,88 a 0,82 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 0,999 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 28 H45O [M+H-2 H2 O]+ 397, hallado 397. La estructura de este compuesto fue confirmada por rayos X.
Síntesis de U6479
Figure imgf000062_0002
A una solución de U6429 (100 mg, 0,231 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió Pd(OH)2 (200 mg, seco). La mezcla se agitó a 50 °C bajo H2 (344,738 kPa, 50 psi), durante 48 hs. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por medio de combi-flash (de 0 a 50 % de EtOAc en P e ) para dar U6479 (23 mg, 23 % ) como un sólido.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,44 a 3,29 (m, 1H), 2,03 a 1,95 (m, 1H), 1,94 a 1,76 (m, 2H), 1,67 a 1,58 (m, 4H), 1,53 a 1,42 (m, 6 H), 1,42 a 1,33 (m, 5H), 1,32 a 1,24 (m, 4H), 1,23 a 1,11 (m, 11H), 1,10 a 1,04 (m, 2H), 0,97 a 0,91 (m, 4H), 0,90 a 0,82 (m, 6 H), 0,75 a 0,63 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,010 min en cromatografía de 2,0 min, 30 a 90AB_E, pureza 100 %, MS ESI calc. para C 28 H45 [M+H-3 H2O]+ 381, hallado 381.
Ejemplo 12: Datos de EC 50 y EMáx.
Sistema de patch-clamp automatizado (QPatch HTX):
En este estudio, se utilizarán células HEK 293 transfectadas de forma estable con canales activados por glutamato del subtipo GRIN 1/2A junto con concentraciones submáximas de NMDA (300 pM de NMDA, coaplicación con 8 pM de Glicina) para investigar la modulación alostérica negativa de los compuestos de ensayo.
Cultivo de células
En general, las células se pasarán a una confluencia de aproximadamente 80 % a 90%. Para las mediciones electrofisiológicas, las células se recolectarán con una confluencia de entre el 80 % y el 90 % en matraces de cultivo estériles que contengan un medio de cultivo completo. Las células se transferirán como suspensión en PBS al sistema QPatch 16X o QPatch HTX a la centrífuga/lavadora directamente.
Condiciones Estándar de Laboratorio: Las células se incubarán a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5 % de CO 2 (humedad relativa de aproximadamente el 95%).
Medios de Cultivo: Las células se mantendrán y pasarán continuamente en matraces de cultivo estériles que contienen una mezcla 1:1 de medio de águila modificado de Dulbecco y mezcla de nutrientes F -12 (D-MEM/F-12 1x, líquido, con L-Glutamina) complementada con 10 % de suero bovino fetal, 1 % de solución de penicilina/estreptomicina y 50 pM de bloqueador AP-5.
Antibióticos: El medio completo indicado anteriormente se complementa con 100 pg/mL de higromicina, 15 pg/mL de blasticidina y 1 pg/mL de puromicina.
Inducción de la Expresión: Se añaden 2,5 pg/mL de tetraciclina 24 hs antes del inicio de los experimentos.
Formulación de la Dosis
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de ensayo, como se suministran. Se añadirá vehículo para conseguir una concentración madre de 10 mM (almacenamiento de -10 °C a -30 °C). Se prepararán otras soluciones madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El período de uso de la solución de reserva se detallará en el informe.
Concentraciones de Compuestos de Ensayo
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de ensayo, como se suministran. Se añadirá vehículo para conseguir una concentración madre de 10 mM (almacenamiento de -10 °C a -30 °C). Se prepararán otras soluciones madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El período de uso de la solución de reserva se detallará en el informe. Se probará una concentración de ensayo de 1,0 pM.
Todas las soluciones de ensayo se prepararán por medio de la dilución de las soluciones madre con una solución de baño libre de Mg solamente o con una solución de baño libre de Mg que contenga NMDA (300 pM) y glicina (8,0 pM) poco antes de los experimentos electrofisiológicos y se mantendrán a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C) cuando se utilicen. Se utilizará DMSO al 0,1 % como vehículo.
Frecuencia de preparación: Para cada concentración de ensayo, se prepararán soluciones frescas de compuestos de ensayo cada día.
Estabilidad de la formulación de la dosis: Todos los tiempos de preparación se documentarán en los datos brutos. Cualquier observación relativa a la inestabilidad de los compuestos de ensayo se mencionará en los datos brutos. Almacenam iento de la formulación de la dosis: El día de la experimentación las formulaciones de las dosis se mantendrán a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C) cuando se utilicen.
Soluciones de Baño
Para la preparación de los experimentos y para la formación del sello giga-ohmio, se utilizará la siguiente solución de baño estándar:
Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de Potasio: 4 mM; Cloruro de Calcio: 1,8 mM;
Cloruro de Magnesio: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4 La solución de baño 1x se preparará por medio de la dilución de la solución de baño 10x sin Glucosa y la solución de Glucosa 100x con agua al menos cada 7 días. Ambas soluciones madre se han preparado antes del inicio experimental del presente estudio y se han almacenado entre 1 °C y 9 °C (solución de baño 10x) o entre -10 °C y -30 °C (solución de glucosa 100x). El número de partida de la(s) solución(es) de baño usada(s) en los experimentos se documentará en los datos brutos. Cuando se utilice, la solución de baño 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C). Cuando no se utilice, la solución de baño 1x se almacenará entre 1 °C y 9 °C.
Una vez formado el giga-sello, se utilizará la siguiente solución de baño sin Mg:
Cloruro de sodio: 137 mM; Cloruro de Potasio: 4 mM; Cloruro de Calcio; 2,8 mM; H EPES: 10 mM; D-Glucosa: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4
Esta solución de baño libre de Mg se preparará como una solución 1x y se almacenará a 1 °C a 9 °C . Se preparará fresca al menos cada 10 días.
Solución intracelular
La solución intracelular 1x se descongelará todos los días a partir de una solución intracelular 1x congelada, que se ha preparado antes del inicio experimental del presente estudio, se alicuotó y almacenó a 10 °C a -30 °C. Cuando se utilice, la solución intracelular 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C). El resto de la solución intracelular 1x se guardará en la nevera (de 1 °C a 9 °C). La solución intracelular 1x incluirá los componentes que se indican a continuación:
Cloruro de potasio: 130 mM; Cloruro de magnesio: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES: 10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7,2
Tratamiento celular
Para este estudio, las células serán perfundidas continuamente con NMDA/Glicina, Compuesto de Ensayo o Compuesto de Ensayo/NMDA/Glicina.
En todos los casos, se llevarán a cabo etapas de prelavado de al menos 30 segundos con un compuesto de ensayo entre las aplicaciones. Para más detalles, véase la Tabla A a continuación.
Cada tipo de experimento se analizará en al menos n=3 células aisladas. Las soluciones madre de NMDA y Glicina se prepararán antes del inicio experimental del presente estudio y se almacenarán congeladas (de -10 °C a -30 °C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelarán y diluirán las soluciones madre congeladas.
Control: El efecto del vehículo (0 ,1% DMSO) y del ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanoico (AP-5) (100 j M) se medirá en tres células cada dos semanas, a fin de asegurar la expresión exitosa de los receptores NMDA.
La solución madre de 50 mM de AP-5 se preparó antes del inicio experimental del presente estudio, se alicuotó y se almacenó congelada ( a 10 °C a -30 °C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, la solución madre congelada se descongelará y se diluirá en una solución de baño sin Mg que contenga NMDA (300 j M) y glicina (8,0 j M), para obtener una concentración final de perfusión de 100 j M.
Procedimiento experimental
Las células se transfieren como suspensión en medio libre de suero al sistema QPatch HTX y se mantienen en el tanque de almacenamiento de células / agitador durante los experimentos. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución intracelular, se mantendrán a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C).
Durante el proceso de sellado se utilizará la solución de baño estándar descrita anteriormente. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución de la pipeta, se mantendrán a temperatura ambiente (19 °C a 30 °C). Tras la formación de un sello de Gigaohm entre los electrodos de parche y las células HEK293 individuales transfectadas, sólo se perfundirá solución de baño libre de Mg y se romperá la membrana celular para asegurar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de parche de célula completa).. Las corrientes entrantes se medirán tras la aplicación de 300 j M de NMDA (y 8,0 j M de glicina) a las células pinza-parche durante 5 segundos. Durante todo el experimento, las células estarán sujetas a un potencial de mantenimiento de -80 mV.
Para el análisis de los compuestos de ensayo, los receptores NMDA se estimularán con 300 j M de NMDA y 8,0 j M de Glicina y las combinaciones de compuestos de ensayo que se describen a continuación. Se llevarán a cabo etapa de prelavado de treinta segundos con un compuesto de ensayo entre las aplicaciones.
Tabla A: Protocolo de Aplicación; dependencia del uso de los compuestos de ensayo
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0002
Tabla B: Protocolo de Aplicación; Experimentos de control
Figure imgf000065_0003
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
A breviaturas
PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: terc-butóxido de potasio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3,3.1]nonano; Pd(f-Bu3 P)2 : bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0); AcCl: cloruro de acetilo; i-PrMgCl: Cloruro de isopropilmagnesio; TBSCl: tertbutil(cloro)dimetilsilano; (/-PrO^Ti: tetraisopropóxido de titanio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido; Me: metilo; i-Pr: isopropilo; f-Bu: terc-butilo; Ph: fenilo; Et: etilo; Bz: benzoilo; BzCl: cloruro de benzoilo; CsF: fluoruro de cesio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMP: peryodinano de Dess-Martin; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; EtOAc: acetato de etilo; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonilo. Py: piridina; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; THF: tetrahidrofurano; TBS: t-butildimetilsililo; TMS: trimetilsililo; TM SCF 3 : (Trifluorometil)trimetilsilano; Ts: p-toluenosulfonilo; Bu: butilo;
Ti(OiPr)4 : tetraisopropoxitianio; LAH: Hidruro de Litio y Aluminio; LDA: diisopropilamida de litio; LO H .H 2 O: hidróxido de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) de metil aluminio; MeCN: acetonitrilo; NBS: N-bromosuccinimida; Na2 SO 4: sulfato de sodio; Na2 S 2 O3 : tiosulfato de sodio; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; Boc: t-butoxicarbonilo; MTBE: metil terc-butil éter; K-selectride: Tri(s-butil)borohidruro de potasio.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (B):
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en el que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
n es 1 o 2;
cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halo, -O R C, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000067_0001
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
Figure imgf000067_0002
es un enlace doble, el otro
Figure imgf000067_0003
es un enlace simple; cuando ambos de los
Figure imgf000067_0004
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
Figure imgf000067_0005
es un enlace doble, R4 está ausente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de la Fórmula (B) es un compuesto de la Fórmula (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIII), (B-IX), (B-X) o (B-XII)
Figure imgf000067_0006
Figure imgf000068_0001
en la que R2c es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O RA, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y m es 0, 1, 2 o 3.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (I):
Figure imgf000069_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, preferentemente en el que el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K), (I-M):
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
en la que R2c es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O RA, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y m es 0, 1, 2 o 3.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000070_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, preferentemente en el que el compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), (II-J) o (II-K):
Figure imgf000071_0001
en la que R2c es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido y R3, como se relaciona con las Fórmulas (II-E), (II-F) y (II-G), es alquilo sustituido o no sustituido,
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0002
en la que R' es alquilo sustituido o no sustituido u -O R A, en la que RA es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y m es 0, 1, 2 o 3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que ya sea:
(i) cada uno de R1A y R1B es independientemente alquilo no sustituido o sustituido;
(ii) R1A y R1B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en haloalquilo, alcoxialquilo, -C H 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH3)2, -C F 3 y -C H 2 O CH 3 ;
(iii) cada uno de R1A y R1B es un alquilo sustituido de forma independiente, preferentemente en el que cada uno de R1A y R1B es un haloalquilo;
(iv) R1aA es -C F 3 o -C H 2 O CH 3 ;
(v) R1A y R1B son independientemente alquilo no sustituido o sustituido;
(vi) R1Ay R1B son -C H 3 ;
(vii) R1A y R1B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo;
(viii) R1A es hidrógeno y R1B es alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, en la que dicho carbociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
(ix) R1A es alquilo sustituido o alquilo C 2 -C 6 no sustituido y R1B es alquilo C 1 -C 6 sustituido o no sustituido.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que ya sea:
(i) cada uno de R2A y R2B es independientemente un alquilo sustituido o no sustituido;
(ii) cada uno de R2A y R2B son -F;
(iii) R2A y R2B son -C H 3 y R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, u -O R A, en la que RA es alquilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R3 es alquilo sustituido o no sustituido.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000072_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, en la que:
cada uno de R1A y R1B es un alquilo sustituido o no sustituido;
cada uno de R2A y R2B es independientemente hidrógeno, -O RC, o alquilo sustituido o no sustituido, en la que RC es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o
R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo, en la que R2A y R2B no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es un alquilo sustituido o no sustituido;
R4 está ausente o es hidrógeno; y
Figure imgf000073_0001
representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno de los
es un enlace doble, el otro
es un enlace simple; cuando ambos de los
son enlaces simples, entonces R4 es hidrógeno; y cuando uno de los
es un enlace doble, R4 está ausente.
9. El compuesto de la reivindicación 8,
Figure imgf000073_0002
el que (i) R1A y R1B son cada uno -C H 3 ; o (ii) en la que R1A es -C F
10. El compuesto de la reivindicación 8,
Figure imgf000073_0003
la que R3 es -C H 2 CH 3.
11. El compuesto de la reivindicación 8, en el que ya sea:
(i) R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo;
(ii) R2A es -OH y R2B es H;
(iii) R2A es -C H 3 y R2B es H; o
(vi) R2A es -OH y R2B es -C H 3.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en la inducción de sedación o anestesia.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno descrito en la presente memoria, preferentemente en el que el trastorno es ya sea:
(i) un trastorno gastrointestinal (GI), estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal, pólipos de colon, cáncer o colitis;
(ii) enfermedad inflamatoria intestinal;
(iii) cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles;
(iv) un trastorno metabólico;
(v) un trastorno autoinmune;
(vi) artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis en placas; o
(vii) un trastorno de la síntesis de esteroles;
15. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal aceptable para uso farmacéutico o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SN C en un sujeto que en necesidad del mismo, preferentemente en el que dicha afección relacionada con el SN C es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno de la conducta alimentaria, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión y la depresión posparto), un trastorno bipolar, un trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), un trastorno del sueño (incluido el insomnio), un trastorno relacionado con el consumo de sustancias, un trastorno de la personalidad (incluido el trastorno de la personalidad obsesivo compulsivo), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank, Shank3)), un trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis anti receptor NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de la epilepsia tales como la enfermedad de Dravet), ictus, traumatismo craneoencefálico, discinesia (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), deficiencia de la visión, hipoacusia y tinnitus.
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