TW202202146A - 用於治療呼吸病況之ｇａｂａａ調節劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療個體之呼吸病況之症狀的方法，其包含向該個體投與有效量之GABAA PAM。

Description

用於治療呼吸病況之GABAA調節劑之用途
本發明係關於藉由投與如本文所述之GABAA 受體正向異位調節劑(GABAA PAM)來治療呼吸病況或與冠狀病毒相關之疾病的一或多種症狀的方法。
SARS-CoV-2為冠狀病毒科，冠狀病毒亞科之一種冠狀病毒(CoV)。此等病毒為具有單股、正義RNA基因體之包膜病毒。相關冠狀病毒包括嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(SARS-CoV)及中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)。與SARS-CoV與MERS-CoV相比，SARS-CoV-2展現出更快的人與人之間的傳播速度(Huang等人, Lancet 2000, 395, 497)，使得其在控制方面特別具有挑戰性和危險。
CoV通常起源於跨動物-人類物種障壁之地方性感染，並演進為在人類中建立人畜共通病。(Lau等人, PNAS 2005, 102, 14040-5；Rest等人, Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25)。跨物種障壁跳躍允許諸如SARS CoV及中東呼吸症候群CoV (MERS)之CoV表現為有毒性的人類病毒(Schoeman及Fielding, Virology 2019, 16, 69)。
產生針對人類冠狀病毒疾病之治療劑的歷史說明了問題的複雜性及挑戰。
因此，需要研發有效COVID-19治療。
本發明之一個態樣提供一種治療個體之呼吸病況之症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之GABAA 受體正向立體異位調節劑(GABAA PAM)。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，GABAA PAM為類固醇。在一些實施例中，類固醇為神經活性類固醇。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮(allopregnanolone)、加波沙朵(gaboxadol)、加奈索酮(ganaxolone)、TP-003、α5IA、巴馬魯唑(bamaluzole)、沙立吡旦(saripidem)、奈可吡旦(necopidem)、化合物1之鹽或其結晶形式及選自表1中所示之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，呼吸病況為呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸病況為急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，個體出現呼吸病況之症狀，其中該症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染、纖維化、纖維變性發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或哮喘/哮喘相關之發炎的治療。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染之治療。在一些實施例中，感染為病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒(hantavirus)。在一些實施例中，病毒為選自由以下組成之群的冠狀病毒：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。在一些實施例中，個體已進行或正進行針對選自SARS、COVID-19或MERS之疾病的治療。在一些實施例中，疾病為COVID-19。在一些實施例中，感染為細菌感染。在一些實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )。在一些實施例中，金黃色葡萄球菌為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus )。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對纖維化或纖維變性發作之治療。在一些實施例中，纖維化為囊性纖維化。在一些實施例中，先前已向個體投與選自由以下組成之群的藥劑：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，先前已向個體投與GABAA PAM，且進一步投與選自由以下組成之群的藥劑：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣及抗細菌劑。在一些實施例中，已向個體共投與GABAA PAM以及選自支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣及抗細菌劑之藥劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋(remdesivir)、克力芝(kaletra)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir)。在一些實施例中，抗體為賽瑞單抗(sarilumab)或托西利單抗(tocilizumab)。在一些實施例中，抗細菌劑為阿奇黴素(azithromycin)。在一些實施例中，個體正進行或已進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，個體正進行或已進行氧氣面罩治療。在一些實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、藉由注射(例如肌肉內)、皮下或經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM係經口投與。
本發明之另一態樣提供一種治療正經歷或已經歷針對感染之治療的個體之呼吸疾病的方法，其包含向該個體投與GABAA PAM。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒。在一些實施例中，病毒為選自由以下組成之群的冠狀病毒：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。在一些實施例中，個體已進行或正進行針對選自SARS、COVID-19或MERS之疾病的治療。在一些實施例中，疾病為COVID-19。在一些實施例中，感染為細菌感染。在一些實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群：肺炎鏈球菌、肺炎披衣菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌及流感嗜血桿菌。在一些實施例中，金黃色葡萄球菌為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌。在一些實施例中，GABAA PAM為類固醇。在一些實施例中，類固醇為神經活性類固醇。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、化合物1之鹽或其結晶形式及選自表1中所示之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、藉由注射(例如肌肉內)、皮下或經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM係經口投與。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之方法，其包含向該個體投與GABAA PAM，其中該個體已進行機械式呼吸器治療或正進行機械式呼吸器治療。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，個體患有急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，GABAA PAM為類固醇，諸如神經活性類固醇。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、化合物1之鹽或其結晶形式及選自表1中所示之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、藉由注射(例如肌肉內)、皮下或經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM係經口投與。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染之治療，該治療包含向個體投與GABAA PAM。在一些實施例中，感染為病毒感染，其包含選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒。在一些實施例中，病毒為選自由以下組成之群的冠狀病毒：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。在一些實施例中，個體已進行或正進行針對選自SARS、COVID-19或MERS之疾病的治療。在一些實施例中，疾病為COVID-19。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之方法，其包含向該個體投與GABAA PAM，其中該個體已進行或正進行疾病或病況之治療，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：囊腫性纖維化、哮喘、吸菸誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰機能不全、由先天性兩側無輸精管(CBAVD)所引起之男性不育症、輕度肺病、肺類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管與肺的麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(諸如蛋白C缺乏症)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(諸如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病(諸如I-細胞疾病/假性賀勒氏病(pseudo-Hurler))、黏多醣貯積症、桑霍夫病/泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)、克-納氏症(Crigler-Najjar) II型、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉倫侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化酶缺乏症、原發性副甲狀腺低能症、黑素瘤、聚糖病(glycanosis) CDG 1型、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經垂體性DI (neurophyseal DI)、腎源性DI (neprogenic DI)、夏柯-馬利-杜斯氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化性疾病(諸如阿茲海默病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病(Pick's disease))、幾種過多麩醯胺酸神經病症(諸如亨廷頓氏病(Huntington)、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球萎縮(dentatorubal pallidoluysian)及肌強直型萎縮症)、以及海綿狀腦病(諸如遺傳性克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease) (由朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布立病(Fabry disease)、斯-施二氏症候群(Straussler-Scheinker syndrome))、COPD、乾眼病或休格連氏病(Sjogren's disease)。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，GABAA PAM為類固醇。在一些實施例中，類固醇為神經活性類固醇。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、化合物1之鹽或其結晶形式及選自表1中所示之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、藉由注射(例如肌肉內)、皮下或經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM係經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM為表1之化合物。在一些實施例中，GABAA PAM為化合物1之鹽或其結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，GABAA PAM係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約140 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約120 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以10-100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以35 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少24小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少48小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少60小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少3天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少4天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少5天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少6天。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以150 μg/kg/小時之速率持續投與約140小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期包含以下步驟：1.將速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時；2.將速率進一步降低至約90 μg/kg/小時持續一小時；3.將速率進一步降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及4.將速率進一步降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以70 μg/kg/小時之速率持續投與約58小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期包含將別孕烯醇酮之投與速率降低至約35 μg/kg/小時持續約2小時。在一些實施例中，個體正進行機械式呼吸器治療或已進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，向個體投與GABAA PAM，直至個體不再進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之方法，其包含向該個體投與GABAA PAM，其中該個體患有與冠狀病毒相關之疾病。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，疾病係選自SARS、MERS及COVID-19。在一些實施例中，其中該疾病為COVID-19。在一些實施例中，個體罹患呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫為急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，個體出現選自由以下組成之群的症狀：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。在一些實施例中，個體正進行或已進行機械式呼吸器或氧氣治療。在一些實施例中，個體正進行或已進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，GABAA PAM為類固醇。在一些實施例中，類固醇為神經活性類固醇。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、化合物1之鹽或其結晶形式及選自表1中所示之彼等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、藉由注射(例如肌肉內)、皮下或經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM係經口投與。在一些實施例中，GABAA PAM為表1之化合物。在一些實施例中，GABAA PAM為化合物1之鹽或其結晶形式。在一些實施例中，GABAA PAM係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，GABAA PAM係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約140 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約120 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以約100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以10-100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以35 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，GABAA PAM係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少24小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少48小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少60小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少3天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少4天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少5天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少6天。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以150 μg/kg/小時之速率持續投與約140小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期包含以下步驟：1.將速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時；2.將速率進一步降低至約90 μg/kg/小時持續一小時；3.將速率進一步降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及4.將速率進一步降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以70 μg/kg/小時之速率持續投與約58小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期包含將別孕烯醇酮之投與速率降低至約35 μg/kg/小時持續約2小時。在一些實施例中，個體正進行機械式呼吸器治療或已進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，向個體投與GABAA PAM，直至個體不再進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。
本發明之另一態樣提供一種改善已進行或正進行機械式呼吸器治療之個體的COVID-19之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽，其中別孕烯醇酮係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約140 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約120 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少3天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少4天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少5天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少6天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期包含以下步驟：1.將速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時；2.將速率降低至約90 μg/kg/小時持續一小時；3.將速率降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及4.將速率降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。在一些實施例中，症狀為急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
本發明之另一態樣提供一種改善已進行或正進行機械式呼吸器治療之個體的COVID-19之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽，其中別孕烯醇酮係以每小時10-100 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約35 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係靜脈內投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係藉由連續靜脈內輸注投與。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少24小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少48小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少60小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為約58-60小時。在一些實施例中，該方法包含將劑量降低至約35 μg/kg/小時持續兩小時。在一些實施例中，症狀為急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
本發明之另一態樣提供一種以足以增加血氧飽和度之量向有需要之個體投與別孕烯醇酮之方法。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，別孕烯醇酮係靜脈內投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少6天。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以每小時10-100 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以每小時35-70 μg/kg之速率持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少60小時。在一些實施例中，個體正進行機械式呼吸器治療或已進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，向個體投與別孕烯醇酮，直至個體不再進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，血氧飽和度係使用脈衝式測氧法來量測。
本發明之另一態樣提供一種治療患者之細胞介素風暴之方法，其包含向該患者投與別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽或調配物之步驟。
本發明之此態樣之實施例可包括以下視情況選用之特徵中之一或多者。在一些實施例中，患者患有引起細胞介素風暴之發炎。在一些實施例中，患者患有肺部發炎。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以90-160 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約150 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約140 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約120 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以10-100 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約70 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係以約35 µg/kg/小時之速率投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮被持續投與足夠治療之時間期。在一些實施例中，患者患有急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，患者已插管。在一些實施例中，患者小於70歲。
在一些實施例中，在本發明之任一態樣中，患者為70歲或更大。
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之呼吸疾病或病況，或呼吸疾病或病況之症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之GABAA PAM或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式，其中該GABAA PAM係選自由以下組成之群：別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、化合物1及選自表1中所列之化合物的化合物。
在此態樣之一個實施例中，呼吸病況為呼吸窘迫。
在一個實施例中，呼吸病況為急性呼吸窘迫症候群。
在一個實施例中，個體出現呼吸病況之症狀，其中該症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在另一實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。
在又另一實施例中，肺組織發炎為肺炎。
在另一實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。
在一個實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染、纖維化、纖維變性發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或哮喘/哮喘相關之發炎的治療。
在另一實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染之治療。
在另一實施例中，感染為病毒感染。
在另一實施例中，病毒感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒。
在一個實施例中，病毒為選自由以下組成之群的冠狀病毒：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。
在另一實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在一個實施例中，個體已進行或正進行針對選自SARS、COVID-19或MERS之疾病的治療。
在另一實施例中，疾病為COVID-19。
在一個實施例中，感染為細菌感染。
在另一實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群：肺炎鏈球菌、肺炎披衣菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌及流感嗜血桿菌。
在另一實施例中，金黃色葡萄球菌為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌。
在一個實施例中，個體正經歷或已經歷針對纖維化或纖維變性發作之治療。
在另一實施例中，纖維化為囊性纖維化。
在一個實施例中，該方法進一步包含向該個體投與一或多種選自由以下組成之群的額外藥劑：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。
在另一實施例中，在GABAA PAM之前、之後或與其同時向該個體投與該一或多種額外藥劑。
在一個實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、克力芝、洛匹那韋及利托那韋。
在一個實施例中，抗體為賽瑞單抗或托西利單抗。
在另一實施例中，抗細菌劑為阿奇黴素。
在一個實施例中，個體正進行或已進行氧氣面罩治療。
在另一實施例中，個體正進行或已進行機械式呼吸器治療。
在一個實施例中，向個體投與GABAA PAM，直至個體不再進行機械式呼吸器治療。
在一個實施例中，該個體已進行或正進行疾病或病況之治療，該疾病或病況係選自由以下組成之群：囊腫性纖維化、哮喘、吸菸誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰機能不全、由先天性兩側無輸精管(CBAVD)所引起之男性不育症、輕度肺病、肺類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管與肺的麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(諸如蛋白C缺乏症)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(諸如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病(諸如I-細胞疾病/假性賀勒氏病)、黏多醣貯積症、桑霍夫病/泰-薩病、克-納氏症II型、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉倫侏儒症、髓過氧化酶缺乏症、原發性副甲狀腺低能症、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經垂體性DI、腎源性DI、夏柯-馬利-杜斯氏症候群、佩-梅二氏病、神經退化性疾病(諸如阿茲海默病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病)、幾種過多麩醯胺酸神經病症(諸如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球萎縮及肌強直型萎縮症)、以及海綿狀腦病(諸如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布立病、斯-施二氏症候群)、COPD、乾眼病或休格連氏病。
在一個實施例中，GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、肌肉內、皮下或經口投與。
在一個實施例中，GABAA PAM係經口投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係靜脈內投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係藉由連續靜脈內輸注投與。
在一個實施例中，GABAA PAM係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與有效治療之時間期。
在另一實施例中，GABAA PAM係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以約150 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以約140 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以約120 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以約100 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以10-100 μg/kg/小時之速率持續投與有效治療之時間期。
在另一實施例中，GABAA PAM係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以70 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以35 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，GABAA PAM係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少24小時。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少48小時。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少60小時。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少3天。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少4天。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少5天。
在另一實施例中，持續有效治療之時間期為至少6天。
在一個實施例中，GABAA PAM係以150 μg/kg/小時之速率持續投與約140小時。
在一個實施例中，該方法進一步包含以下步驟： a. 將投與速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時； b. 將投與速率進一步降低至約90 μg/kg/小時持續一小時； c. 將投與速率進一步降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及 d. 將投與速率進一步降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。
在一個實施例中，GABAA PAM係以70 μg/kg/小時之速率持續投與約58小時。
在一個實施例中，該方法進一步包含將GABAA PAM之投與速率降低至約35 μg/kg/小時持續約2小時。
在一個實施例中，治療個體之呼吸疾病或病況包含改善呼吸疾病或病況之一或多種症狀。
在一個實施例中，該方法包含改善個體之急性呼吸窘迫症候群之一或多種症狀。
在一個實施例中，該方法包含改善個體之COVID-19之一或多種症狀。
在另一實施例中，症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在一個實施例中，以足以增加個體之血氧飽和度之量向個體投與GABAA PAM。
在另一實施例中，個體之血氧飽和度係使用脈衝式測氧法來量測。
在一個實施例中，個體亦經歷細胞介素釋放症候群(亦稱為細胞介素風暴)。
在另一實施例中，患者患有由細胞介素釋放症候群引起之發炎。
在另一實施例中，發炎為肺部發炎。
在另一實施例中，患者患有急性呼吸窘迫症候群。
在一個實施例中，患者已插管。
在另一實施例中，患者小於70歲。
在另一實施例中，患者為70歲或更大。
在一個實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
在另一實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦及奈可吡旦，或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
在另一實施例中，GABAA PAM為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
在另一實施例中，GABAA PAM為選自表1中所列之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。本文描述用於本發明之方法及物質；亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及物質。物質、方法及實例僅為說明性的，且並不意欲為限制性的。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫項目及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細說明及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張以下申請案之權益：2020年03月25日申請之美國臨時申請案第62/994,805號；2020年03月25日申請之美國臨時申請案第62/994,803號；2020年03月26日申請之美國臨時申請案第63/000,415號；2020年03月26日申請之美國臨時申請案第63/000,418號；2020年04月07日申請之美國臨時申請案第63/006,671號；2020年04月07日申請之美國臨時申請案第63/006,672號；2020年08月10日申請之美國臨時申請案第63/063,780號；及2020年08月10日申請之美國臨時申請案第63/063,803號。此等申請案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本文描述改善個體之呼吸病況之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之選自GABAA PAM之藥劑。
本文亦描述改善個體之與冠狀病毒相關之疾病之一或多種症狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之選自GABAA PAM之藥劑。
I. 定義
如本文所用，術語「單位劑型」係指向個體投與之藥劑之形式。具體言之，單位劑型可為例如丸劑、膠囊或錠劑。
如本文所用，「固體劑型」意謂呈固體型式之醫藥劑量，例如錠劑、膠囊、顆粒、散劑、藥囊、可復原散劑、乾粉吸入劑及咀嚼錠。
除非另外特定陳述，否則在於定量值之前使用術語「約」時，本發明教示內容亦包括特定定量值自身。除非另外指示或推斷，否則如本文所用，術語「約」係指相對於標稱值之±10%偏差。
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內封面來鑑別，且特定官能基一般如其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能性部分及反應性描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons公司, New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publisher公司, New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
如本文所用，術語「GABAA 正向立體異位調節劑」係指增強或增加GABAA 受體之功能活性的化合物。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可由其批准，或列在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中用於動物且更特定言之，用於人類中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性之本發明化合物之鹽。特定言之，此類鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似者；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似者)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子型相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。參見例如，Berge等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
涵蓋投與之「個體」包括(但不限於)人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為非人類動物。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換地使用。
疾病、病症及病況在本文中可互換地使用。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋在個體正患有特定疾病、病症或病況的同時發生的降低疾病之嚴重程度及/或疾病、病症或病況之一或多種症狀，或延遲或減緩疾病、病症或病況演進的作用(「治療性治療」)，且亦涵蓋在個體開始患有指定疾病、病症或病況之前發生的作用(「預防性治療」)。
如本文所用且除非另外規定，否則「治療週期」包含投與第一劑量之神經活性類固醇，投與第二劑量之神經活性類固醇，及投與第三劑量之神經活性類固醇，該神經活性類固醇劑量足夠治療該個體。
如本文所用且除非另外規定，否則「持續足夠治療之時間期」包含足以在根據本發明之治療後引起患者之病況出現可量測或可觀測之改善的持續時間。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引起所需生物反應，例如治療呼吸病況之症狀的量。如一般熟習此項技術者將瞭解，本發明化合物之有效量可視諸如所需生物指標、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體年齡、體重、健康狀況及病況之因素而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。
如本文所使用且除非另外規定，否則化合物之「治療有效量」為足以提供治療疾病、病症或病況之治療益處或使與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀延遲或減至最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之治療劑之量，其在治療疾病、病症或病況方面提供治療益處。術語「治療有效量」可涵蓋改良整體療法、減少或避免疾病或病況之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
II.     GABAA PAM
本文描述治療個體之方法，其中該個體出現呼吸病況之一或多種症狀及/或已診斷患有呼吸病況，該方法包含向該個體投與本發明之藥劑。在一些實施例中，藥劑為GABAA PAM。在一些實施例中，藥劑為類固醇，例如神經活性類固醇。
在一些實施例中，GABAA PAM係選自由以下組成之群：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦、奈可吡旦、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或選自下文表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，GABAA PAM係選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群。在一些實施例中，GABAA PAM為ZulressoTM 。在一些實施例中，GABAA PAM為別孕烯醇酮。亦已知，別孕烯醇酮之替代名稱為布瑞諾龍(brexanolone)。在一些實施例中，GABAA PAM係選自表1。
在一些實施例中，本發明包括適用於本發明中且揭示於以下公開案中之化合物及組合物，該等公開案中之每一者係以全文引用之方式併入本文中：WO 00/66614、WO2013/112605、WO2013/188792、WO2013/056181、WO2014/031792、WO2014/085668、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169831、WO2014/100228、WO2015/027227、WO2015/010054、WO2017/156103、WO2015/195962、WO2016/040322、WO 2016/061527、WO2016/061537、WO2016/082789、WO2016/123056、WO2016/134301、WO2017/087864、WO2017/156103、WO2018/013615、WO2018/013613、WO2018/039378、WO2019/051264、WO 2019/051477、WO2019/241442、WO2019/113494、WO2019/140272、WO2019/126741、WO2019/154257及WO2020/047434。
在一些實施例中，GABAA PAM係選自表 1 中所示之化合物：表 1
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，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，GABAA PAM為式I化合物
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或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H或甲基，R2 為5α-或5β-H，R3 為視情況經取代之N-連接雜芳基或基團-X-R4 ，其中R4 為視情況經取代之碳連接雜芳基，且X為O、S或N。在一些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮；21-(5'-胺基-[1,3,4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮；3α-羥基-21-(1'-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮及其HCl鹽；3α-羥基-21-(1'-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮及其HCl鹽；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(2'-四唑基)-5α-孕烷-20-酮；及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮N-氧化物。
在一些實施例中，GABAA PAM為式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該式I化合物為化合物1：
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化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，GABAA PAM為化合物1之鹽：
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化合物1。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：化合物1之氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、丙二酸鹽、胺基水楊酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、龍膽酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、二氯乙酸鹽、賽克拉美(cyclamate)及乙-1,2-二磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之鹽呈結晶形式。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之氫溴酸鹽。在一個實施例中，化合物1之氫溴酸鹽可呈結晶形式(「化合物1 HBr」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 HBr (形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 HBr (形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 HBr (形式C)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 HBr (形式D)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 HBr (形式E)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之檸檬酸鹽。在一個實施例中，化合物1之檸檬酸鹽可呈結晶形式(「化合物1檸檬酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1檸檬酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1檸檬酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1檸檬酸鹽(形式C)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之甲磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之甲磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1甲磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲磺酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲磺酸鹽(形式C)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲磺酸鹽(形式D)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之磷酸鹽。在一個實施例中，化合物1之磷酸鹽可呈結晶形式(「化合物1磷酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1磷酸鹽(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之酒石酸鹽。在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之L(+)-酒石酸鹽。在一個實施例中，化合物1之L(+)-酒石酸鹽可呈結晶形式(「化合物1 L(+)-酒石酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 L(+)-酒石酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 L(+)-酒石酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，化合物1之反丁烯二酸鹽可呈結晶形式(「化合物1反丁烯二酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1反丁烯二酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1反丁烯二酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1反丁烯二酸鹽(形式C)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1反丁烯二酸鹽(形式D)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之甲苯磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之甲苯磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1甲苯磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲苯磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲苯磺酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1甲苯磺酸鹽(形式C)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之葡萄糖醛酸鹽。在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之D-葡萄糖醛酸鹽。在一個實施例中，化合物1之D-葡萄糖醛酸鹽可呈結晶形式(「化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 D-葡萄糖醛酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之乙磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之乙磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1乙磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1乙磺酸鹽(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之硫酸鹽。在一個實施例中，化合物1之硫酸鹽可呈結晶形式(「化合物1硫酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1硫酸鹽(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之萘二磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之萘二磺酸鹽可呈結晶型式(「化合物1萘二磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1萘二磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1萘二磺酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之抗壞血酸鹽。在一個實施例中，化合物1之抗壞血酸鹽可呈結晶型式(「化合物1抗壞血酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1抗壞血酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1抗壞血酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之丙二酸鹽。在一個實施例中，化合物1之丙二酸鹽可呈結晶形式(「化合物1丙二酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1丙二酸鹽(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之羥乙磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之羥乙磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1羥乙磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1羥乙磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1羥乙磺酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之龍膽酸鹽。在一個實施例中，化合物1之龍膽酸鹽可呈結晶形式(「化合物1龍膽酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1龍膽酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1龍膽酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1龍膽酸鹽(形式C)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽。在一個實施例中，化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽可呈結晶形式(「化合物1 1-羥基-2-萘甲酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式C)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1 1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式D)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之賽克拉美鹽。在一個實施例中，化合物1之賽克拉美鹽可呈結晶形式(「化合物1賽克拉美」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1賽克拉美(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之乙-1,2-二磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之乙-1,2-二磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1乙-1,2-二磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1乙-1,2-二磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1乙-1,2-二磺酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之二氯乙酸鹽。在一個實施例中，化合物1之二氯乙酸鹽可呈結晶形式(「化合物1二氯乙酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1二氯乙酸鹽(形式A)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之蘋果酸鹽。在一個實施例中，化合物1之蘋果酸鹽可呈結晶形式(「化合物1蘋果酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1蘋果酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1蘋果酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之鹽酸鹽。在一個實施例中，化合物1之鹽酸鹽可呈結晶形式(「化合物1鹽酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1鹽酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1鹽酸鹽(形式B)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1鹽酸鹽(形式C)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之萘磺酸鹽。在一個實施例中，化合物1之萘磺酸鹽可呈結晶形式(「化合物1萘磺酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1萘磺酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1萘磺酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之草酸鹽。在一個實施例中，化合物1之草酸鹽可呈結晶形式(「化合物1草酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1草酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1草酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之對胺基水楊酸鹽。在一個實施例中，化合物1之對胺基水楊酸鹽可呈結晶形式(「化合物1對胺基水楊酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1對胺基水楊酸鹽(形式A)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1對胺基水楊酸鹽(形式B)。
在一個實施例中，化合物1之鹽可為化合物1之順丁烯二酸鹽。在一個實施例中，化合物1之順丁烯二酸鹽可呈結晶形式(「化合物1順丁烯二酸鹽」)。在一個實施例中，化合物1之鹽之結晶形式可為化合物1順丁烯二酸鹽(形式A)。
III. 醫藥組合物
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(亦稱為「活性成分」)，例如，別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1化合物(或其鹽)；及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含預防有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，該等途徑包括(但不限於)經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係向個體靜脈內投與。在一些實施例中，別孕烯醇酮係藉由連續靜脈內輸注向個體投與。
大體而言，以有效量投與本文提供之化合物。實際上投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關情況判定，該等相關情況包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重度及其類似者。
當用於預防與冠狀病毒相關之疾病發作時，通常應根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向處於罹患病況之風險下的個體投與本文所提供之化合物。
本發明之醫藥組合物可使用多種給藥方法進一步遞送。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物可以推注形式給予，例如以將血液中之化合物濃度提高至有效水準。推注劑量之佈置取決於整個身體內所需活性成分之全身水準，例如肌肉內或皮下推注劑量允許活性成分之緩慢釋放，而推注直接遞送至靜脈(例如經由IV滴注)實現快得多的遞送，其將血液中活性成分之濃度迅速地升高至有效水準。在其他實施例中，醫藥組合物可例如藉由IV滴以連續輸注形式投與以提供個體之身體中之活性成分之穩態濃度的維護。此外，在仍又其他實施例中，醫藥組合物可首先以推注劑量投與，繼而連續輸注。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測安瓿或注射器或在固體組合物情形下，丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在該等組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%或約1至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所需給藥形式之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
在一些實例中，單位劑型為膠囊。適用於本發明之單位劑型中之藥劑的典型量為約10 mg至約100 mg，或約20 mg至約50 mg(例如約30 mg)。在本發明之某一實施例中，單位劑型包含約30 mg藥劑且呈膠囊形式。在本發明之另一實施例中，單位劑型包含約45 mg藥劑且呈膠囊形式。在一些實施例中，每天一次向個體投與包括約30 mg或45 mg藥劑之膠囊。在一些實施例中，三個膠囊在一起包括30 mg藥劑。在一些實施例中，三個膠囊在一起包括45 mg藥劑。
在一些實施例中，將本文所述之GABAA PAM調配成固體單位劑量或固體劑型。在一些實施例中，固體劑型包含約0.1至約10 mg GABAA PAM。在一些實施例中，GABAA PAM係以包含約5 mg至約50 mg藥劑之固體劑型提供。在一些實施例中，藥劑係以包含約10 mg至約100 mg GABAA PAM之固體劑型提供。在一些實施例中，GABAA PAM係以包含約0.5 mg、約1 mg，約3 mg、約5 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約25 mg、約28 mg、約30 mg，例如30 mg、約33 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg或約110 mg GABAA PAM之固體劑型提供。在一些實施例中，固體劑型包含約30 mg，例如30 mg GABAA PAM。在一些實施例中，固體劑型包含約40 mg，例如40 mg GABAA PAM。在一些實施例中，固體劑型包含約50 mg，例如50 mg GABAA PAM。
上文所述之用於可經口投與、可注射或可局部投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似者闡述於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用之方式併入本文中。
本發明之化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞傳系統投與。代表性持續釋放物質之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences 。
本發明亦關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該鹽諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似者。
IV. 使用方法
本文描述治療個體之方法，其中該個體出現呼吸病況之一或多種症狀及/或已診斷患有呼吸病況，該方法包含向該個體投與選自由以下組成之群的藥劑：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療個體之方法，其包含向該個體投與選自由以下組成之群的藥劑：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有呼吸病況。在一些實施例中，該方法涵蓋向該個體投與選自由ZulressoTM 及別孕烯醇酮組成之群的藥劑。在一些實施例中，藥劑為別孕烯醇酮。在一些實施例中，別孕烯醇酮被調配為ZulressoTM 。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可使得呼吸病況之一或多種症狀之嚴重程度降低，或延遲或減緩呼吸病況之一或多種症狀之演進。
在一些實施例中，患有呼吸病況之個體已進行或正進行機械式呼吸器或氧氣(例如經由氧氣面罩)治療。在一些實施例中，患有呼吸病況之個體已進行或正進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，患有呼吸病況之個體已進行或正進行氧氣(例如經由氧氣面罩)治療。在一些實施例中，個體患有或已診斷患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，個體出現選自由以下組成之群的呼吸病況之症狀：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在一個態樣中，本發明涵蓋一種治療已進行或正進行機械式呼吸器治療之個體(例如，人類個體)的方法。在一些實施例中，個體患有急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對感染之治療，該針對感染之治療包含向個體投與GABAA PAM。
在一個態樣中，本發明涵蓋一種治療患有呼吸病況之個體(例如，人類個體)的方法，其包含例如向全身麻醉之個體投與選自由以下組成之群的藥劑之第一劑量，例如負載劑量：別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；投與藥劑之第二劑量，例如維持劑量，該劑量低於該第一劑量；及投與藥劑之第三劑量，例如向下遞減劑量，該劑量足以治療該個體(例如，人類個體)。
在另一態樣中，本發明涵蓋一種治療患有呼吸病況之個體(例如，人類個體)的方法，其包含例如向全身麻醉之個體投與選自由以下組成之群的藥劑之初始劑量：別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及投與低於該第一劑量的藥劑之後續劑量，例如向下遞減劑量，該劑量足以治療該個體(例如，人類個體)。
在一些實施例中，初始劑量具有如本文所述之第一劑量或負載劑量之特徵中之一或多者。在一些實施例中，初始劑量具有如本文所述之第二劑量或維持劑量之特徵中之一或多者。在一些實施例中，後續劑量具有如本文所述之第三劑量或向下遞減劑量之特徵中之一或多者。
在一些實施例中，藉由連續IV輸注投與初始劑量持續至少24小時、至少48小時或至少58小時。在一些實施例中，藉由連續IV輸注投與初始劑量持續24-96小時、或48-72小時、或約58小時。
在一些實施例中，在初始劑量之後，例如緊接在其之後投與後續劑量。在一些實施例中，投與初始劑量持續0.5-10小時、或1-5小時、或約2小時。
在一些實施例中，該第一劑量為負荷劑量，例如推注劑量。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈50至500 nM、100至400 nM或200至300 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈500至1000 nM、600至900 nM或700至800 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈1000至1500 nM、1100至1400 nM或1200至1300 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈1500至2000 nM、1600至1900 nM或1700至1800 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈2000至2500 nM、2100至2400 nM或2200至2300 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈300至800 nM、400至700 nM或500至600 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈800至1300 nM、900至1200 nM或1000至1100 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈1300至1800 nM、1400至1700 nM或1500至1600 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈1800至2300 nM、1900至2200 nM或2000至2100 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈2300至2600 nM、2400至2500 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈300至400 nM、400至500 nM、600至700 nM、800至900 nM、1100至1200 nM、1300至1400 nM、1400至1500 nM、1600至1700 nM、1800至1900 nM、1900至2000 nM、2100至2200 nM、2300至2400 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈500至2500 nM、500至1500 nM、500至1000 nM、500至800或500至600 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈50至250 nM、100至200 nM或140至160 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈150±30 nM、150±20 nM、150±10 nM或150 nM。
在一些實施例中，該第一劑量之血漿濃度係在預選時間，例如在該第一劑量開始之後10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時、2、3、4天量測。
在一些實施例中，該第一劑量係經不超過6、5、4、3、2或1小時之時段投與。在一些實施例中，該第一劑量係經至少10、20、30、40、50、60、70、80或90分鐘之時段投與。在一些實施例中，該第一劑量係經持續30至120分鐘、45至100分鐘或50至70分鐘之時段投與。在一些實施例中，該第一劑量係經持續60+/-15分鐘、60+/-10分鐘、60+/-5分鐘或60分鐘之時段投與。
在一些實施例中，該第一劑量係以200-3500 µg/kg/小時之給藥速率投與。在一些實施例中，該第一劑量係以200-350 µg/kg/小時、250-300 µg/kg/小時、280-290 µg/kg/小時、286 µg/kg/小時、287 µg/kg/小時或288 µg/kg/小時之給藥速率投與例如持續一小時。
在一些實施例中，該第二劑量為維持劑量。在一些實施例中，該第二劑量之投與係在預選時段內開始，其中該時段始於投與該麻醉劑。在一些實施例中，該第二劑量之投與係在預選時段內開始，其中該時段始於誘導全身麻醉。在一些實施例中，該第二劑量之投與係在預選時段內開始，其中該時段始於第一劑量之開始。在一些實施例中，該第二劑量之投與係在預選時段內開始，其中該時段始於第一劑量之結束。在一些實施例中，該第二劑量之投與係在預選時段內開始，其中該時段始於例如在血漿中達成預定含量之別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該時段始於第一劑量之結束。在一些實施例中，該預選時段始於第一劑量之投與開始或結束且不超過240、180、120、60、30、15或5分鐘。在一些實施例中，該預選時段始於第一劑量之投與開始或結束且不超過90、80、70或60分鐘。在一些實施例中，第二劑量之投與在第一劑量投與開始或結束之後不超過90、80、70、60或30分鐘開始。在一些實施例中，第二劑量之投與在第一劑量投與開始或結束之後50至70、55至65或60分鐘開始。在一些實施例中，第二劑量之投與在第一劑量投與結束之後不超過60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、1分鐘開始。在一些實施例中，第二劑量之投與在第一劑量投與結束時開始。
在一些實施例中，第一劑量之投與及第二劑量之開始用相同遞送裝置，例如用相同套管或儲集器進行。
在一些實施例中，該第二劑量持續投與48與192小時、60與144小時、60與120小時、80與110小時及90與100小時之間的時段。在一些實施例中，該第二劑量投與95+/-5小時。在一些實施例中，該第二劑量投與95小時。在一些實施例中，該第二劑量投與24至72小時、24至60小時、48至72小時、48至60小時或約58小時之間的時段。
在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈50至500 nM、100至400 nM或200至300 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈500至1000 nM、600至900 nM或700至800 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈1000至1500 nM、1100至1400 nM或1200至1300 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈1500至2000 nM、1600至1900 nM或1700至1800 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈2000至2500 nM、2100至2400 nM或2200至2300 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈300至800 nM、400至700 nM或500至600 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈800至1300 nM、900至1200 nM或1000至1100 nM。在一些實施例中，該第一劑量使得個體之血漿濃度呈1300至1800 nM、1400至1700 nM或1500至1600 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈1800至2300 nM、1900至2200 nM或2000至2100 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈2300至2600 nM、2400至2500 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈300至400 nM、400至500 nM、600至700 nM、800至900 nM、1100至1200 nM、1300至1400 nM、1400至1500 nM、1600至1700 nM、1800至1900 nM、1900至2000 nM、2100至2200 nM、2300至2400 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈500至2500 nM、500至1500 nM、500至1000 nM、500至800 nM或500至600 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈50至250 nM、100至200 nM或140至160 nM。在一些實施例中，該第二劑量使得個體之血漿濃度呈150+/-30 nM、150+/-20 nM、150+/-10 nM或150 nM。
在一些實施例中，該第二劑量之血漿濃度係在預選時間，例如在該第二劑量開始之後10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時、2、3、4天量測。
在一些實施例中，該第二劑量例如如在預選時間，例如在該第二劑量開始之後10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時、2、3、4天所量測，使得血漿濃度呈150 nM。
在一些實施例中，該第二劑量在整個第二劑量內係以相同輸注速率，例如別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，輸注速率，例如別孕烯醇酮之遞送量/單位時間在第二劑量期間有所變化。在一些實施例中，該第二劑量係以一定輸注速率，例如25-1500 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第二劑量係以一定輸注速率，例如25-150 µg/kg/小時、50-100 µg/kg/小時、75-100 µg/kg/小時、85 µg/kg/小時、86 µg/kg/小時或87 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。
在一些實施例中，該向下遞減劑量包含投與連續降低量之GABAA PAM (例如別孕烯醇酮)。在一些實施例中，該向下遞減劑量包含每單位時間投與連續降低量之GABAA PAM (例如別孕烯醇酮)。在一些實施例中，該向下遞減劑量包含投與多個階梯劑量，其中各後續階梯劑量低於其之前的階梯劑量。在一些實施例中，該向下遞減劑量包含投與多個階梯劑量，其中各後續階梯劑量遞送比其之前的階梯劑量低的GABAA PAM(例如別孕烯醇酮)之量/單位時間。在一些實施例中，在整個向下遞減劑量內，該向下遞減劑量係以相同輸注速率，例如GABAA PAM之量(例如別孕烯醇酮)/單位時間投與，其中該向下遞減劑量之輸注速率小於先前劑量(例如，第二劑量)之輸注速率。舉例而言，向下遞減劑量可以先前劑量之輸注速率之約四分之一至約四分之三，例如先前劑量之輸注速率之約二分之一投與。在一些實施例中，向下遞減劑量係持續投與約半小時至約10小時、約1小時至約5小時或約2小時。
在一些實施例中，該方法包含投與第一、第二及第三階梯劑量。在一些實施例中，該第一階梯劑量為第二/維持劑量之60至90%；該第二階梯劑量為第二/維持劑量之40至70%；且該第三階梯劑量為第二/維持劑量之10至40%。在一些實施例中，該第一階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的60至90%；該第二階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的40至70%；且該第三階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為輸注速率，例如，該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的10至40%。在一些實施例中，該第一階梯劑量為第二/維持劑量之70至80%；該第二階梯劑量為第二/維持劑量之40至60%；且該第三階梯劑量為第二/維持劑量之20至30%。在一些實施例中，該第一階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的70至80%；該第二階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的40至60%；且該第三階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的20至30%。在一些實施例中，該第一階梯劑量為第二/維持劑量之75%；該第二階梯劑量為第二/維持劑量之50%；且該第三階梯劑量為第二/維持劑量之25%。在一些實施例中，該第一階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的75%。在一些實施例中，該第二階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的50%。在一些實施例中，該第三階梯劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間為該第二/維持劑量中的別孕烯醇酮之遞送量/單位時間的25%。
在一些實施例中，在該第三階梯劑量完成之後，不向個體(例如人類個體)投與別孕烯醇酮至少10、20、30、40、50或60天，或直至該個體出現SRSE之後續發作。
在一些實施例中，該第一階段劑量係以25-1000 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第一階段劑量係以25-100 µg/kg/小時、50-75 µg/kg/小時、60-70 µg/kg/小時、63 µg/kg/小時、64 µg/kg/小時或65 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第二階段劑量係以10-700 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第二階段劑量係以10-70 µg/kg/小時、25-55 µg/kg/小時、40-50 µg/kg/小時、42 µg/kg/小時、43 µg/kg/小時或44 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第三階段劑量係以5-500 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。在一些實施例中，該第三階段劑量係以5-50 µg/kg/小時、10-35 µg/kg/小時、15-25 µg/kg/小時、20 µg/kg/小時、21 µg/kg/小時或22 µg/kg/小時之別孕烯醇酮之量/單位時間投與。
本文提供例如藉由IV輸注向個體投與例如治療劑(例如，本文所述之神經活性類固醇)或包含治療劑之組合物的方法。
在一實施例中，歷經至少1、2、3、4、5、6或7天進行輸注。在一實施例中，歷經1、2、3、4、5、6或7天之過程進行輸注。
在一實施例中，輸注為推注輸注(例如單劑量、單一輸注)。在一實施例中，輸注為複數次推注輸注(例如多次推注輸注，例如多於一次推注輸注，例如2、3、4、5或更多次推注輸注)。在一實施例中，複數次推注輸注在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長時間內投與。在一實施例中，輸注為間歇輸注(例如以不規律時間間隔進行之輸注)。在一實施例中，輸注為連續輸注。在一實施例中，方法包含投與複數次輸注。在一實施例中，方法包含投與第一、第二及第三輸注。在一實施例中，第二輸注之投與在第一輸注投與開始或結束之後不超過90、60、30、10或5分鐘開始。在一實施例中，第二輸注在第一輸注投與開始或結束之後0至90、0至60、0至30、0至10或0至5分鐘開始。在一實施例中，第二輸注在第一輸注投與結束之後不超過60、30、20、10、5、4、3、2、1分鐘開始。在一實施例中，第二輸注在第一輸注投與結束時開始。在一實施例中，第一輸注及第二輸注之開始用相同遞送裝置，例如用相同套管或儲集器進行。
在一實施例中，在第一輸注期間神經活性類固醇之遞送量/單位時間有所變化。在一實施例中，第一(遞升)輸注遞送比第二(維持)輸注更小量之神經活性類固醇/單位時間。在一實施例中，第一(遞升)輸注包含投與複數個階梯劑量，其中各後續階梯劑量遞送比其之前的階梯劑量更大量之神經活性類固醇/單位時間。
在一實施例中，該第三輸注持續投與5至20小時、8至16小時、10至15小時或10至13小時之間的時段。在一實施例中，該第一輸注持續投與12+/-2小時。在一實施例中，該第一輸注持續投與12小時。
在一實施例中，在第一輸注期間神經活性類固醇之遞送量/單位時間有所變化。
在一實施例中，投與該遞升劑量包含投與連續增加量之神經活性類固醇或包含神經活性類固醇之組合物。在一實施例中，投與該遞升劑量包含投與連續增加量之神經活性類固醇/單位時間。
在一實施例中，方法包含第一、第二及第三階梯劑量。
在一實施例中，該第一階梯劑量係以5-50 µg/kg/小時(例如，21.5 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第一階梯劑量係以5-50 µg/kg/小時、10-40 µg/kg/小時、20-30 µg/kg/小時、20 µg/kg/小時、21 µg/kg/小時、22 µg/kg/小時或21.5 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一個實施例中，該第一階梯劑量係以30 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第二階梯劑量係以10-100 µg/kg/小時(例如，43 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第二階梯劑量係以10-100 µg/kg/小時、20-70 µg/kg/小時、30-50 µg/kg/小時、42 µg/kg/小時、43 µg/kg/小時或44 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第二階梯劑量係以60 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第三階梯劑量係以25-150 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第三階梯劑量係以25-150 µg/kg/小時、40-100 µg/kg/小時、60-70 µg/kg/小時、63 µg/kg/小時、64 µg/kg/小時、65 µg/kg/小時或64.5 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第三階梯劑量係以90 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，當神經活性類固醇為別孕烯醇酮時，第一階梯劑量、第二階梯劑量及第三階梯劑量係藉由間歇輸注投與，其中該第一階梯劑量係以30 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與，該第二階梯劑量係以60 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與，且該第三階梯劑量係以90 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，當神經活性類固醇為別孕烯醇酮時，第一階梯劑量與第二階梯劑量係藉由間歇輸注投與，其中該第一階梯劑量係以30 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與，且該第二階梯劑量係以60 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。
在一實施例中，第三(遞降/向下遞減)輸注遞送比第二(維持)輸注更小量之神經活性類固醇/單位時間。在一實施例中，第三(遞降/向下遞減)輸注包含投與複數個階梯劑量，其中各後續階梯劑量遞送比其之前的階梯劑量更低量之神經活性類固醇/單位時間。在一實施例中，該第三輸注持續投與5至20小時、8至16小時、10至15小時或10至13小時之間的時段。在一實施例中，該第三輸注持續投與12+/-2小時。在一實施例中，該第三輸注持續投與12小時。
在一實施例中，投與該向下遞減劑量包含投與連續降低量之神經活性類固醇。在一實施例中，投與該向下遞減劑量包含投與連續降低量之神經活性類固醇/單位時間。
在一實施例中，方法包含第一、第二及第三階梯劑量。
在一實施例中，該第一階梯劑量係以25-150 µg/kg/小時(例如，30 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第一階梯劑量係以25-150 µg/kg/小時、40-100 µg/kg/小時、60-70 µg/kg/小時、63 µg/kg/小時、64 µg/kg/小時、65 µg/kg/小時或64.5 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第二階梯劑量係以10-100 µg/kg/小時(例如，43 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第二階梯劑量係以10-100 µg/kg/小時、20-70 µg/kg/小時、30-50 µg/kg/小時、42 µg/kg/小時、43 µg/kg/小時或44 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第三階梯劑量係以5-50 µg/kg/小時(例如，21.5 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之量/單位時間投與。在一實施例中，該第三階梯劑量係以5-50 µg/kg/小時、10-40 µg/kg/小時、20-30 µg/kg/小時、20 µg/kg/小時、21 µg/kg/小時、22 µg/kg/小時或21.5 µg/kg/小時之神經活性類固醇之量/單位時間投與。
在一實施例中，方法包含投與50-150 µg/kg/小時(例如，86 µg/kg/小時或60 µg/kg/小時)之神經活性類固醇之第二/維持輸注。在一實施例中，第二/維持輸注為50-150 µg/kg/小時、60-100 µg/kg/小時、70-90 µg/kg/小時、85 µg/kg/小時、86 µg/kg/小時或87 µg/kg/小時。在一實施例中，該第二/維持輸注持續投與5至80小時、10至70小時、20至50小時或30至40小時之間的時段。在一實施例中，該第二/維持輸注持續投與36+/-5小時。在一實施例中，該第二/維持輸注持續投與36小時。在一實施例中，該第二/維持輸注之血漿濃度在預選時間，例如在該第二/維持輸注開始之後10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時、2、3、4天量測。在一實施例中，該第二/維持輸注例如如在預選時間，例如在該第二/維持輸注開始之後10、15、20、30、45、60分鐘、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時、2、3、4天所量測，使得血漿濃度呈150 nM。在一實施例中，該第二/維持輸注在整個第二/維持輸注期間以相同神經活性類固醇之量/單位時間投與。
在一實施例中，該第一階梯劑量為第二/維持輸注之10至40% (例如25%)；該第二階梯劑量為第二/維持輸注之30至70% (例如50%)；且該第三階梯劑量為第二/維持輸注之60至90% (例如75%)。在一實施例中，該第一階梯劑量為該第二/維持輸注之60至90% (例如75%)；該第二階梯劑量為該第二/維持輸注之30至70% (例如50%)；且該第三階梯劑量為該第二/維持輸注之10至40% (例如25%)。在一實施例中，該第一階梯劑量中之神經活性類固醇之遞送量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇遞送之量/單位時間之10至40% (例如25%)；該第二階梯劑量中的神經活性類固醇遞送之量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇遞送之量/單位時間之30至70% (例如50%)；且該第三階梯劑量中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間之60至90% (例如75%)。在一實施例中，該第一階梯劑量中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間之60至90%(例如75%)；該第二階梯劑量中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間之30至70% (例如50%)；且該第三階梯劑量中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間為該第二/維持輸注中的神經活性類固醇之遞送量/單位時間之10至40% (例如25%)。
在一些實施例中，以包含連續靜脈內輸注之給藥方案向個體投與GABAA PAM。在一些實施例中，歷經約60小時之時段以一定給藥方案向個體投與GABAA PAM。在一些實施例中，給藥方案包含自約第0小時至約第58小時連續靜脈內輸注70 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；及自約第58小時至約第60小時連續靜脈內輸注35 µg/kg/小時之別孕烯醇酮。
在一些實施例中，以包含連續靜脈內輸注之給藥方案向個體投與GABAA PAM。在一些實施例中，歷經約60小時之時段以一定給藥方案向個體投與GABAA PAM，其中該給藥方案包含自約第0小時至約第4小時連續靜脈內輸注30 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第4小時至約第24小時連續靜脈內輸注60 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第24小時至約第52小時連續靜脈內輸注90 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第52小時至約第56小時連續靜脈內輸注60 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；及自約第56小時至約第60小時連續靜脈內輸注30 µg/kg/小時之別孕烯醇酮。
在一些實施例中，以包含連續靜脈內輸注之給藥方案向個體投與藥劑。在一些實施例中，歷經約60小時之時段以一定給藥方案向個體投與藥劑，其中該給藥方案包含自約第0小時至約第4小時連續靜脈內輸注30 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第4小時至約第24小時連續靜脈內輸注60 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第24小時至約第52小時連續靜脈內輸注90 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；自約第52小時至約第56小時連續靜脈內輸注60 µg/kg/小時之別孕烯醇酮；及自約第56小時至約第60小時連續靜脈內輸注30 µg/kg/小時之別孕烯醇酮。
在一些實施例中，以每小時10-100 μg/kg之速率向個體投與藥劑(亦即，GABAA PAM)持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時20-100 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時20-80 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時30-80 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時35-70 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時50-100 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時60-80 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時65-75 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時70 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以每小時35 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。
在一些實施例中，以每小時90-160 μg/kg之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以90-150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以110-150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以120-150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以130-150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以140-150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約150 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約140 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約130 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約120 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約110 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約100 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。在一些實施例中，以約90 μg/kg/小時之速率向個體投與藥劑持續持續足夠治療之時間期。
在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少1天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少2天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少3天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少4天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少5天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少6天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少7天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少8天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少9天。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為約144小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為約140小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少24小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少48小時。在一些實施例中，持續足夠治療之時間期為至少60小時。
在一些實施例中，治療包含逐步降低投與速率。在一些實施例中，治療包含以下步驟： 1.將速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時； 2.將速率進一步降低至約90 μg/kg/小時持續一小時； 3.將速率進一步降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及 4.將速率進一步降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。
在一些實施例中，治療包含降低投與速率。在一些實施例中，投與速率係自70 μg/kg/小時降低至35 μg/kg/小時。
在一些實施例中，向正進行或已進行機械式呼吸器治療之個體投與藥劑。在一些實施例中，在個體之用機械式呼吸器進行之治療中持續投與藥劑(例如別孕烯醇酮)。在一些實施例中，在個體已結束用機械式呼吸器進行治療之後持續投與藥劑(例如別孕烯醇酮)。在一些實施例中，患者已插管。
在一些實施例中，向正接受或已接受鎮靜劑治療之個體投與別孕烯醇酮。在一些實施例中，鎮靜劑為異丙酚或苯并二氮呯。
在一些實施例中，本發明包括以足以增加血氧飽和度之量向有需要之個體投與別孕烯醇酮。在一些實施例中，血氧飽和度係使用脈衝式測氧法來量測。
在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療患者之呼吸疾病或病況，或呼吸疾病或病況之症狀的方法，其中該患者亦經歷細胞介素風暴(亦稱為細胞介素釋放症候群)。在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療患者之呼吸疾病或病況，或呼吸疾病或病況之症狀的方法，其中該患者亦經歷細胞介素風暴，該方法包含向該患者投與如本文所述之GABAA PAM (例如別孕烯醇酮)或其醫藥學上可接受之鹽或調配物的步驟。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀為肺部發炎。在一些實施例中，經歷細胞介素風暴之患者患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀為多器官衰竭。在一些實施例中，經歷如本文所述之治療的患者具有升高之細胞介素之血液含量。在一些實施例中，患者具有升高之IL-6、IL-1及/或TNF-α之血液含量。在一些實施例中，投與GABAA PAM引起細胞介素，例如IL-6、IL-1及/或TNF-α之血液含量降低。在一些實施例中，如本文所述之正經治療之患者低於70歲；在其他實施例中，患者為70歲或更大。
在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療患者之細胞介素風暴之方法。在一些實施例中，治療細胞介素風暴之方法包含向患者投與別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽或調配物的步驟。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀為肺部發炎。在一些實施例中，經歷細胞介素風暴之患者患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，細胞介素風暴之症狀為多器官衰竭。在一些實施例中，經歷如本文所述之治療的患者具有升高之細胞介素之血液含量。在一些實施例中，患者具有升高之IL-6、IL-1及/或TNF-α之血液含量。在一些實施例中，投與GABAA PAM引起細胞介素，例如IL-6、IL-1及/或TNF-α之血液含量降低。在一些實施例中，如本文所述之正經治療之患者低於70歲；在其他實施例中，患者為70歲或更大。
感染
本發明之另一態樣尤其涵蓋治療患有感染之個體。本發明尤其涵蓋治療患有與感染相關之疾病的個體。在一些實施例中，感染為病毒感染或細菌感染或兩者。在一些實施例中，感染為病毒感染。在一些實施例中，感染為細菌感染。
在一些實施例中，病毒感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒。在一些實施例中，病毒為冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。
在一些實施例中，細菌感染為選自由以下組成之群的細菌之感染：肺炎鏈球菌、肺炎披衣菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌及流感嗜血桿菌。在一些實施例中，金黃色葡萄球菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。
呼吸病況
在一些實施例中，患有呼吸病況之個體遭受呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫包含急性呼吸窘迫。
在一些實施例中，患有呼吸病況之個體可出現一或多種選自由以下組成之群的症狀：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在一些實施例中，患有呼吸病況之個體可出現肺組織發炎。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA PAM使得患有呼吸病況之個體的呼吸窘迫之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的呼吸窘迫之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA PAM使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體之氣道過度反應之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的氣道過度反應之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA PAM使得患有呼吸病況之個體的肺組織發炎之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的肺組織發炎之演進。在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA PAM使得患有呼吸病況之個體的肺炎之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的肺炎之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA PAM使得患有呼吸病況之個體的肺過敏反應之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的肺過敏反應之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA 使得患有呼吸病況之個體的發炎相關之肺部疼痛之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有呼吸病況之個體的發炎相關之肺部疼痛之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA 使得如本文所述，例如如實例中所述之一或多種指標得到改善。
在一些實施例中，患有呼吸病況之個體正經歷或已經歷針對感染、纖維化、纖維變性發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或哮喘/哮喘相關之發炎的治療。
在一些實施例中，個體出現哮喘之症狀及/或已診斷患有哮喘。在一些實施例中，個體經歷或已經歷哮喘發作。
在一些實施例中，個體正經歷或已經歷針對纖維化或纖維變性發作之治療。在一些實施例中，纖維化為囊性纖維化。
本發明之另一態樣尤其涵蓋一種治療患有或正治療選自由以下組成之群的疾病或病況之個體的方法：囊腫性纖維化、哮喘、吸菸誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰機能不全、由先天性兩側無輸精管(CBAVD)所引起之男性不育症、輕度肺病、肺類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管與肺的麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(諸如蛋白C缺乏症)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(諸如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病(諸如I-細胞疾病/假性賀勒氏病)、黏多醣貯積症、桑霍夫病/泰-薩病、克-納氏症II型、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉倫侏儒症、髓過氧化酶缺乏症、原發性副甲狀腺低能症、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經垂體性DI、腎源性DI、夏柯-馬利-杜斯氏症候群、佩-梅二氏病、神經退化性疾病(諸如阿茲海默病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病)、幾種過多麩醯胺酸神經病症(諸如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球萎縮及肌強直型萎縮症)、以及海綿狀腦病(諸如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布立病、斯-施二氏症候群)、COPD、乾眼病或休格連氏病。
與冠狀病毒相關之疾病
本文亦描述治療個體之方法，其中該個體出現與冠狀病毒相關之疾病之一或多種症狀及/或已診斷患有與冠狀病毒相關之疾病，該方法包含向該個體投與選自由以下組成之群的藥劑：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明涵蓋一種治療個體之方法，其包含向該個體投與選自由以下組成之群的藥劑：ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有與冠狀病毒相關之疾病。
在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病係選自由以下組成之群：2019冠狀病毒病(COVID-19)、嚴重急性呼吸症候群(SARS)及中東呼吸症候群(MERS)。在一些實施例中，與冠狀病毒相關之疾病係選自由COVID-19組成之群。在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及2012-nCoV。在一些實施例中，冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽可引起與冠狀病毒相關之疾病之一或多種症狀之嚴重程度降低，或延遲或減緩與冠狀病毒相關之疾病之一或多種症狀之演進。
在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體罹患呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫為急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，個體出現選自由以下組成之群的症狀：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。
在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體已進行或正進行機械式呼吸器或氧氣治療。在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體已進行或正進行機械式呼吸器治療。在一些實施例中，個體患有或已診斷患有急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
在一個態樣中，本發明涵蓋一種治療患有與冠狀病毒相關之疾病的個體(例如，人類個體)之方法，其包含例如向全身麻醉之個體投與別孕烯醇酮之第一劑量，例如負載劑量；投與別孕烯醇酮之第二劑量，例如維持劑量，該劑量低於該第一劑量；及投與別孕烯醇酮之第三劑量，例如向下遞減劑量，該別孕烯醇酮劑量足以治療該個體(例如，人類個體)。在一些實施例中，維持劑量包含別孕烯醇酮。
在一個態樣中，本發明涵蓋一種治療患有與冠狀病毒相關之疾病的個體(例如，人類個體)的方法，其包含投與選自由以下組成之群的藥劑之初始劑量：別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)及表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及投與低於該第一劑量的藥劑之後續劑量，例如向下遞減劑量，該劑量足以治療該個體(例如，人類個體)。
在一些實施例中，初始劑量具有如本文所述之第一劑量或負載劑量之特徵中之一或多者。在一些實施例中，初始劑量具有如本文所述之第二劑量或維持劑量之特徵中之一或多者。在一些實施例中，後續劑量具有如本文所述之第三劑量或向下遞減劑量之特徵中之一或多者。
與冠狀病毒相關之疾病的症狀
在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體罹患呼吸窘迫。在一些實施例中，呼吸窘迫包含急性呼吸窘迫。在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體可出現一或多種選自由以下組成之群的症狀：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
在一些實施例中，患有與冠狀病毒相關之疾病的個體可出現肺組織發炎。在一些實施例中，肺組織發炎為支氣管炎。在一些實施例中，肺組織發炎為肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。在一些實施例中，肺炎為呼吸器相關肺炎。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的呼吸窘迫之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的呼吸窘迫之演進。
在一些實施例中，向出現呼吸病況之症狀的個體投與GABAA 使得如本文所述，例如如實例中所述之一或多種指標得到改善。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的氣道過度反應之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的氣道過度反應之演進。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺組織發炎之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺組織發炎之演進。在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、化合物1之鹽或其結晶形式或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺炎之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺炎之演進。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺過敏反應之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的肺過敏反應之演進。
在一些實施例中，向出現與冠狀病毒相關之疾病之症狀的個體投與ZulressoTM 、別孕烯醇酮、式I化合物、其鹽或結晶形式(包括化合物1或其鹽或結晶形式)或表1之化合物使得患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的發炎相關之肺部疼痛之嚴重程度降低，或延遲或減緩患有與冠狀病毒相關之疾病的個體的發炎相關之肺部疼痛之演進。
額外治療劑
本發明尤其涵蓋向先前已投與選自由以下組成之群的藥劑的個體投與GABAA PAM：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，在投與GABAA PAM之前向個體投與額外藥劑，且該額外藥劑係選自由以下組成之群：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。在一些實施例中，共投與GABAA PAM以及選自支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣及抗細菌劑之藥劑。
在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋、克力芝、洛匹那韋及利托那韋。在一些實施例中，抗體為賽瑞單抗或托西利單抗。在一些實施例中，抗細菌劑為阿奇黴素。實例
實例 1 - 針對因 Covid - 19 所致之急性呼吸窘迫症候群 ， 使用 150 mcg / kg / 小時 輸注之布瑞諾龍之研究
主要目標 -  為了評估布瑞諾龍對患有因COVID-19所致之急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之參與者的呼吸器支持持續時間的影響。
次要目標 -  為了評估布瑞諾龍在因COVID-19所致之ARDS而使用呼吸器支持的參與者中之安全性。
其他目標 -  為了評估布瑞諾龍對患有因COVID-19所致之ARDS之參與者的呼吸器支持之強度的影響。 -  為了評估布瑞諾龍對肺結果量測之影響。
主要指標 -  達至拔管成功之時間(界定為＞48小時不需要重新插管或非侵入性通氣)。
次要指標 -  嚴重不良事件之發生率。
其他指標 -  至輸注結束時氧飽和度指數(OSI)相對於基線之變化。 -  至輸注結束時氧合指數(OI)相對於基線之變化。 -  經柏林準則(Berlin criteria)界定的動脈氧分壓(PaO2 )與吸入氧百分比(FiO2 )之比率(PF比率)嚴重性類別出現改善前的天數。 -  各種原因之死亡。 -  在加護病房(ICU)或同等環境下的停留時間。 -  機械式呼吸器天數。 -  肺動脈壓(若適用)。 -  演進至體外膜氧合(ECMO)之參與者之比例。 -  需要進行氣管造口術之參與者之比例。
研究描述
研究將招收大約50名患有ARDS及SARS-CoV-2感染之參與者，其目前已插管且正接受機械式呼吸器作為標準照護之一部分，或正在進行接受此類干預之即時臨床計劃。此等參與者將接受布瑞諾龍(亦稱為別孕烯醇酮)且將包含指示病例組且將被稱為指示參與者。
另外，亦將基於年齡、性別、研究點以及診斷時之ARDS嚴重程度，招收患有SARS-CoV-2感染之病例對照，與指示參與者1:1匹配。此等參與者將不接受布瑞諾龍，且將包含病例對照組且將被稱為病例對照參與者。可經由圖表審查回溯性地鑑別病例對照參與者，或其可為當前在健康照護點之患者，該等患者原本並沒有資格參與指示病例組(例如，已進行通氣持續超過48小時)。
指示參與者將接受連續性IV輸注布瑞諾龍持續6天(144小時)。對於在篩選時未使用呼吸器之參與者，應僅在插管及機械式呼吸器就位且穩定之後開始給藥。布瑞諾龍將以150 mcg/kg/小時之劑量投與；在輸注之最後4小時期間，將採用以下方式進行減量：120 mcg/kg/小時，持續1小時；90 mcg/kg/小時，持續1小時；60 mcg/kg/小時，持續1小時；30 mcg/kg/小時，持續1小時。減量應在輸注140小時之後開始。
將如表2中所概述進行給藥後隨訪評定；若參與者已出院，則將藉由電話收集有限的評定。將在整個研究中評定所有參與者之肺功能之量測結果。
除非參與者之臨床病況另外規定，否則應遵循ARDS之通氣指南(Howell，2018)，如此處所概述： -  每公斤預測體重4-8 mL之目標潮氣量 -  ＜30 cm H2 O之平台壓 -  適中呼氣末峰壓(PEEP)值 -  每24小時時段視情況俯臥12小時
參與者入選準則
各符合條件之參與者必須： 1. 如藉由聚合酶鏈反應(PCR)或其他商用或公共衛生分析所測定，在篩選時被確認呈SARS-CoV-2感染陽性，或推測呈陽性且預期在篩選之14天內得到確認。 2. 2歲或更大。 3. 能夠提供書面知情同意書，由參與者或代理人(法律上可接受之代表)簽字，或在研究人員認為有必要時根據國際協和會(ICH) E6(R2) 4.8.15緊急使用條款入選(對於參與者而言，年齡≥18歲)。 4. 已診斷有ARDS，如利用柏林準則所證實。 5. 已插管且正接受(或對於病例對照參與者，已接受)機械式呼吸器。應注意，指示參與者必須在篩選之前48小時內已開始機械式呼吸器，或在篩選時有進行此類干預之即時臨床計劃。 6. 研究人員認為，指示參與者必須有可能自篩選時起存活至少72小時。病例對照參與者必須自開始機械式呼吸器時起存活至少72小時。
參與者排除準則
符合條件之參與者不得： 1. 懷孕，基於自我報告、家庭成員報告或驗孕測試(若適用)。 2. 處於爆發性肝衰竭狀態。 3. 患有末期腎病。 4. 正參與利用相同或類似主要指標之實驗治療之任何其他臨床試驗。 5. 已知對孕酮、別孕烯醇酮或布瑞諾龍注射液中之任何賦形劑過敏。
額外藥療及 / 或補充劑
參與者應接受ARDS之標準照護，且自知情同意時直至研究結束投與之所有伴隨藥療均應記錄在適合CRF上。
布瑞諾龍可增強用於呼吸器支持之藥物(諸如異丙酚及咪達唑侖(midazolam))的鎮靜作用；此等藥物之劑量應在布瑞諾龍輸注期間滴定至所需鎮靜水準。
功效評定
維持足夠氧合所需之呼吸器支持之強度將使用以下指標評定，該等指標使用以下方程式由吸入氧濃度及平均氣道壓得到： -  氧飽和度指數(OSI)為(FiO2 ×MAP×100)/SpO2 -  氧指數(OI)為(FiO2 /PaO2 )×MAP×100 -  PF比率為PaO2 /FiO2
氧飽和度(SpO2 )為血紅素上之氧結合位點被氧結合的百分比，且將經由脈衝式測氧法進行評定。
平均氣道壓(MAP)係指在正壓通氣期間施加之平均壓力。此量度將自機械呼吸器讀取或將由現場計算。
吸入氧分率(FiO2 )為向個體遞送的空氣混合物中之氧百分比。此量度將自機械呼吸器讀取。
對於具有留置動脈導管之參與者，將記錄氧分壓(PaO2 )。PaO2 為對動脈血中之氧壓之量測結果，其反映了氧能夠自肺部移動至血液之程度。
肺動脈壓為肺動脈中血壓之直接或間接量測結果。此將僅在具有留置右心臟導管之參與者中或在作為標準照護進行時藉由心臟超音波來量測。
PF比率嚴重程度將基於藉由柏林準則建立之PaO2 /FiO2 截止值，其中輕度=200 mmHg至≤300 mmHg，中等=100 mgHg至≤200 mmHg，且重度=≤100 mmHg。表 2 ： 評定排程
研究訪視 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10
   V2之前≤48小時 0-24小時 25小時至48小時 48小時至72小時 73小時至96小時 97小時至120小時 121小時至144小時 145小時至168小時 V8+7天 (±1天)1 及/或ET V9 + 14天 (±3天)
知情同意 X                           
納入/排除 X                           
人口統計資料2 X                           
病史 X                           
體重/身高 I                           
ARDS診斷時之柏林準則 X                           
生命徵象3 I                           
12導程ECG3 I                           
血液學/化學3 I                           
驗孕測試(在適當時)4 I                           
氧飽和度(%，SpO2 )5 X X X X X X X X X6   
平均氣道壓(MAP)5 X X X X X X X X X6   
吸入氧分率(FiO2 )5 X X X X X X X X X6   
氧分壓(PaO2 )5, 7 X X X X X X X X X6   
肺動脈壓(若適用) X X X6   
俯臥8    X X X X X X X X6   
投與研究藥物    I9         
出院時之資料收集10                         X6 X
嚴重不良事件 X
伴隨藥療 X
/
縮寫：ARDS =急性呼吸窘迫症候群；ECG =心電圖；ECMO =體外膜氧合；ET =提前終止；FiO2 =吸入氧分率；I =僅指示參與者；ICU =加護病房；MAP =平均氣道壓；PaO2 =氧分壓；PF比率= PaO2 /FiO2 ；SpO2 =氧飽和度；V =訪視。1 若參與者已自住院照護出院，則藉由電話進行隨訪2 對於病例對照參與者，人口統計資料將限於年齡及性別。3 在篩選時，如果僅適用於指示參與者，可根據篩選當天作為標準照護之一部分進行的評定重新記錄生命徵象、ECG及化學/血液學。篩選之後，生命徵象、ECG及化學/血液學將根據標準照護收集且僅當與SAE相關時才記錄。生命徵象 包括仰臥收縮壓及舒張壓、心跳速率、體溫及呼吸速率(若尚未進行機械式呼吸器)。ECG 參數 包括HR、PR、QRS及QT間期，若描記線形態異常，再加上簡短的描述性文字。化學及血液學 分析物包括腎臟檢查組套(panel)(葡萄糖、鈣、磷、血尿素氮、肌酐、鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽)、肝臟檢查組套(白蛋白、丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、鹼性磷酸酶、總蛋白、乳酸脫氫酶、γ麩胺醯轉移酶)、紅血球計數、血紅素、血容比、白血球分類計數、血小板計數4 視需要對具有生育能力之女性參與者進行尿液或血清驗孕測試。若進行驗孕測試作為標準照護之一部分，則可記錄該測試之結果。5 要求在基線和輸注結束時(對於指示參與者)；否則在有數據時記錄。6 若仍在住院7 對於具有留置動脈導管之參與者8 記錄在插管期間每天是否進行了至少12小時的俯臥。9 在第0小時時開始布瑞諾龍輸注。在第140小時開始進行4小時的減量10 出院時之資料收集應包括在適當時對以下之日期及時間的記錄：中止拔管及機械式呼吸器；拔管失敗，需要重新插管及重新開始機械式呼吸器；自ICU或同等環境出院。同時記錄參與者是否演進至ECMO及/或氣管造口術，且若如此，則記錄相關手術(亦即ECMO或氣管造口術)之日期及時間。亦記錄參與者是否死亡，且若死亡，則記錄死亡日期及死因。
實例 2 - 針對因 Covid - 19 所致之急性呼吸窘迫症候群 ， 使用 70 mcg / kg / 小時 輸注之布瑞諾龍之研究
主要目標 -  為了評估布瑞諾龍在因COVID-19所致之ARDS而使用呼吸器支持的參與者中之作用。
次要目標 -  為了評估布瑞諾龍在因COVID-19所致之ARDS而使用呼吸器支持的參與者中之安全性。
其他目標 -  為了評估布瑞諾龍對患有因COVID-19所致之ARDS之參與者的肺結果量測之影響； -  為了評估布瑞諾龍在患有因COVID-19所致之ARDS之參與者中的鎮靜劑節省效應； -  為了評估布瑞諾龍對患有因COVID-19所致之ARDS之參與者的細胞介素及炎性標記物之影響； -  為了評定布瑞諾龍在患有因COVID-19所致之ARDS之參與者中的血漿藥物動力學(PK)概況。
主要指標 -  在第28天存活且無呼吸衰竭之參與者的比例。
次要指標 -  治療引發之AE之發生率。
其他指標 -  達至成功拔管之時間(界定為＞48小時不需要重新插管或非侵入性通氣)； -  至輸注結束時氧飽和度指數(OSI)相對於基線之變化； -  至輸注結束時氧指數(OI)相對於基線之變化； -  至輸注結束時PaO2 比吸入氧分率(FiO2 ) (PF比率)相對於基線之變化； -  至第28天之各種原因之死亡； -  在ICU或同等環境下的停留時間； -  肺動脈壓(若適用)； -  至輸注結束時咪達唑侖或異丙酚之每小時劑量相對於基線之變化； -  細胞介素及炎性標記物相對於基線之變化； -  生命徵象、氧飽和度、臨床實驗室參數及12導程ECG相對於基線之變化； -  如經由群體PK法所評定，由布瑞諾龍之血漿濃度得到的PK參數及暴露估算值。
研究描述
此為隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，其經設計以評估布瑞諾龍(亦稱為別孕烯醇酮)在大約100名患有因COVID-19所致之ARDS之參與者中進行之處理。患有ARDS及SARS-CoV-2感染且目前已插管且正接受機械式呼吸器作為標準照護之一部分，或正在進行接受此類干預之即時臨床計劃的患者將符合篩選條件。所有參與者必須在隨機分組之前使機械式呼吸器就位。符合條件之參與者將按年齡(＜70歲或≥70歲)分層且在各層內以1:1隨機分組以接受布瑞諾龍加標準照護或安慰劑加標準照護。
除了連續性IV輸注布瑞諾龍或安慰劑持續60小時之外，參與者將繼續接受標準照護。輸注必須在自隨機分組時6小時內開始。盲法60小時輸注將以70 mcg/kg/小時之劑量持續投與58小時，之後以35 mcg/kg/小時進行2小時減量投與。布瑞諾龍為注射用溶液，其中各毫升之溶液含有5 mg布瑞諾龍、250 mg倍他環糊精磺基丁醚鈉(增溶劑)、檸檬酸及檸檬酸鈉(緩衝劑)及水，視情況使用HCl或NaOH調節pH。將布瑞諾龍溶液無菌過濾且無菌填充至20 mL透明玻璃一次性小瓶中且儲存在冷藏條件(2至8℃)下。基於參與者之體重(kg)計算輸注劑量。
布瑞諾龍可增強共投與之麻醉劑(例如，異丙酚或咪達唑侖)之鎮靜作用。在輸注期間，若鎮靜水準比預期更深，則應將鎮靜麻醉劑之劑量滴定至所需作用。
當參與者未接受任何鎮靜劑及/或若參與者經歷由研究人員判定與布瑞諾龍輸注相關之無法忍受之AE時，則在計劃外鎮靜/倦睡之情況下准許進行劑量調節。劑量可下調至35 mcg/kg/小時或可停止輸注。若症狀消退，則可按降低之劑量(35 mcg/kg/小時)或初始劑量(70 mcg/kg/小時)恢復給藥。
評定將如表3中所概述進行。將在整個研究中評定所有參與者之肺功能之量測結果。
參與者入選準則
各符合條件之參與者必須： 1. 如藉由聚合酶鏈反應(PCR)所測定，在篩選時被確認呈SARS-CoV-2感染陽性； 2. 18歲或更大； 3. 能夠提供書面知情同意書，由參與者或代理人(法律上可接受之代表)簽字； 4. 在篩選時有ARDS的推定診斷，並且在隨機分組前PaO2 /FiO2 (PF比率) ＜300； 5. 在隨機化之前已插管且正接受機械式呼吸器。應注意，參與者必須在篩選之前48小時內已開始機械式呼吸器，或在篩選時有進行此類干預之即時臨床計劃； 6. 研究人員認為，有可能自篩選時起存活至少72小時。
參與者排除準則
符合條件之參與者不得： 1. 懷孕，基於篩選時之驗孕測試呈陽性。 2. 篩選時處於爆發性肝衰竭狀態。 3. 篩選時患有末期腎病。 4. 已知對孕酮、別孕烯醇酮或布瑞諾龍注射液中之任何賦形劑過敏。
額外藥療及 / 或補充劑
參與者應接受針對由COVID-19所致之ARDS之標準照護治療，且在研究期間之任何時候，研究人員可酌情給予任何被認為出於參與者利益考慮而醫學上有必要之伴隨藥療。應記錄自知情同意時直至研究結束投與之所有伴隨藥療，包括中樞神經系統(CNS)抑制劑、用於使參與者鎮靜之藥劑及投與以治療或預防ICU譫妄之藥物。若投與，則苯妥英(phenytoin)或異丙酚應在單獨管線中或經由中央管線/中線端口與布瑞諾龍分開投與。
功效評定
主要指標為在第28天存活且無呼吸衰竭之參與者的比例。呼吸衰竭係基於資源利用界定，需要以下中之至少一者： -   氣管內插管與機械式呼吸器； -   藉由高流量鼻套管遞送氧氣(以＞20 L/分鐘之流動速率經由加強型鼻套管遞送加熱、加濕氧氣，伴隨遞送氧氣分率≥ 0 . 5 )； -   非侵入性正壓通氣； -   體外膜氧合(ECMO)。
將使用以下指標評定肺功能，該等指標使用以下方程式由吸入氧分率(FiO2 )及平均氣道壓(MAP)得到： -  氧飽和度指數(OSI)為(FiO2 ×MAP×100)/SpO2 -  氧指數(OI)為(FiO2 /PaO2 )×MAP×100 -  PF比率為PaO2 /FiO2
將在如評定排程(表3)中所概述之時間點記錄所有評定。
氧飽和度(SpO2 )為血紅素上之氧結合位點被氧結合的百分比，且將經由脈衝式測氧法進行評定。
MAP係指在正壓通氣期間施加之平均壓力。此量度將自機械呼吸器讀取或將由現場計算。
吸入氧分率(FiO2 )為向參與者遞送的空氣混合物中之氧百分比。若需要，可在篩選時基於室內空氣估算FiO2 。
將會記錄諸如經由動脈血取樣所評定之氧分壓(PaO2 )。PaO2 為對動脈血中之氧壓之量測結果，其反映了氧能夠自肺部移動至血液之程度。
肺動脈壓為直接或間接量測肺動脈中血壓之結果。此將僅在具有留置右心臟導管之參與者中或在作為標準照護進行時藉由心臟超音波來量測。
嚴重ARDS之管理指南中推薦俯臥。現場將記錄在機械式呼吸器時段期間是否進行每天至少12小時的俯臥，如果沒有，將記錄其原因。
若可行時，將在隨訪期間進行以下記錄： -  拔管及中止機械式呼吸器之日期及時間 a.將會計算進行機械式呼吸器之持續時間 b.將會計算達至成功拔管之時間 -  重新插管及重新開始機械式呼吸器之日期及時間 -  參與者是否需要藉由高流量鼻套管遞送氧氣(以＞20 L/分鐘之流動速率經由加強型鼻套管遞送加熱、加濕氧氣，伴隨遞送氧氣分率≥0.5)，且若需要，則記錄開始藉由高流量鼻套管遞送氧氣之日期及時間。 -  參與者是否需要非侵入性正壓通氣，且若需要，則記錄開始進行非侵入性正壓通氣之日期及時間。 -  參與者是否演進至ECMO，且若如此，則記錄開始及(在適當時)完成ECMO之日期及時間。 -  自ICU或同等環境出院之日期及時間 o   將計算在ICU或同等環境下的停留時間 -  參與者是否演進至氣管造口術，且若如此，則記錄氣管造口術之日期及時間。 -  參與者是否死亡，且若死亡，則記錄死亡日期及死因。
將在表3中所指示之時間點收集血液樣本且將針對細胞介素及炎性標記物進行分析。
將經由群體PK建模來估算藥物動力學參數。將收集且處理藥物動力學血液樣本以用於對布瑞諾龍濃度進行分析。將根據表3中所概述之取樣排程收集用於PK分析之血漿樣本。亦將在事件發生後在可行情況下儘快收集經歷特別受關注之不良事件(AESI)的任何參與者之未排程血漿樣本進行PK分析。在AESI之情況下，將在事件發生之後在可行情況下儘快收集未排程PK樣本。將使用經驗證之液體層析聯合質譜分析法進行用於測定布瑞諾龍之血漿樣本的生物分析。
安全性評定
將根據評定排程(表3)進行所有安全性評定。生命徵象、ECG異常及實驗室測試結果中的範圍外值將由研究人員解釋為(1)異常，非臨床顯著或(2)異常，臨床顯著。表 3 ：評定排程
研究程序 篩選 處理期 隨訪期
研究訪視 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11
   V2 之前 ≤ 48 小時 0 至 12 小時 12 小時至 24 小時 24 小時至 36 小時 36 小時至 48 小時 48 小時至 60 小時 60 小時至 72 小時 第 5 天 第 7 天 第 14 天 (V9+7 天 [±1 天 ]1 ) 及 / 或 ET 第 28 天 (V10 + 14 天 [±3 天 ]1 / 研究結束
知情同意 X                              
納入/排除 X                              
人口統計資料 X                              
病史 X                              
體重/身高 X                              
生命徵象2 X X X X X X X X X X11   
12導程ECG3 X             X          X11   
血液學/化學4 X             X5          X11   
針對細胞介素及炎性標記物之血液樣本6 X       X    X       X X11 X11
PK樣本7       X       X               
研究程序 篩選 處理期 隨訪期
研究訪視 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11
   V2 之前 ≤ 48 小時 0 至 12 小時 12 小時至 24 小時 24 小時至 36 小時 36 小時至 48 小時 48 小時至 60 小時 60 小時至 72 小時 第 5 天 第 7 天 第 14 天 (V9+7 天 [±1 天 ]1 ) 及 / 或 ET 第 28 天 (V10 + 14 天 [±3 天 ]1 / 研究結束
女性參與者之尿液或血清驗孕測試 X                              
氧飽和度(%，SpO2)8 X X X X X X X X X X11   
平均氣道壓(MAP)9    X X X X X X X X X11   
吸入氧分率(FiO2 )10 X X X X X X X X X X11   
氧分壓(PaO2 )10 X X X X X X X X X X11   
肺動脈壓(若適用)10 X X X X X X X X X X11   
肺動脈壓(若適用)10 X X X X X X X X X X11   
俯臥12    X X11 X11
研究程序 篩選 處理期 隨訪期
研究訪視 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11
   V2 之前 ≤ 48 小時 0 至 12 小時 12 小時至 24 小時 24 小時至 36 小時 36 小時至 48 小時 48 小時至 60 小時 60 小時至 72 小時 第 5 天 第 7 天 第 14 天 (V9+7 天 [±1 天 ]1 ) 及 / 或 ET 第 28 天 (V10 + 14 天 [±3 天 ]1 / 研究結束
CAM-ICU13    X X11 X11
RASS13    X X11 X11
隨機分組14 X                              
投與研究用產品    X15               
隨訪資料收集16                            X X
不良事件 X
伴隨藥療17 X
縮寫：AESI =特別受關注之不良事件；ARDS =急性呼吸窘迫症候群；CAM-ICU =加護病房混亂評定方法(Confusion Assessment Method for the intensive care unit)；CTCAE =不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)；ECG =心電圖；ECMO =體外膜氧合；ET =提前終止；FiO2 =吸入氧分率；ICU =加護病房；MAP =平均氣道壓；PaO2 =氧分壓；PF比率= PaO2 /FiO2 ；SpO2 =氧飽和度；RASS = 里奇蒙躁動鎮靜量表(Richmond-Agitation Sedation Scale)；V =訪視1 若參與者已自住院照護出院，則藉由電話進行隨訪2 生命徵象要在篩選時，給藥前，隨後大約每12小時評定一次，直至第7次訪視，及在第8次訪視及第9次訪視時評定一次。若仍在住院，則亦要在第10次訪視時獲得一次。生命徵象包括收縮壓及舒張壓、心跳速率、體溫及呼吸速率(若未進行機械式呼吸器)。收縮壓及舒張壓以及心跳速率要仰臥或俯臥收集。呼吸速率與體溫在任何臥位下收集一次。另外，亦應在事件發生後在可行情況下儘快收集經歷特別受關注之不良事件的任何參與者的呼吸速率、心跳速率及血壓。3 ECG參數要在各指定訪視時每日在當日之任何時間評定一次。將計算且記錄以下ECG參數：HR、PR、QRS、QT及QTcF間期，若描記線形態異常，再加上簡短的描述性文字。4 在指定訪視時每日收集一次。在第6次訪視時，在輸注結束之前30分鐘內收集。5 在60小時時，在輸注結束之前30分鐘內獲得之PK樣本收集的同時收集樣本。6 要在24小時(±30分鐘)時，在58小時時，在開始減量之前30分鐘內收集。若仍在住院，除了在第10次訪視時與第11次訪視時獲得一次樣本外，在第9次訪視時亦要獲得一次。在24小時與58小時時獲得之樣本應與PK樣本收集同時獲得。樣本可在篩選時及第9、10及11次訪視時之任何時間獲得。7 要在24小時(±30分鐘)及48小時(±30分鐘)時收集PK抽血。在第6次訪視時，應收集兩個獨立樣本：在58小時時，在開始減量前30分鐘內，及在60小時時，在減量結束前30分鐘內。在24小時與58小時時獲得之PK樣本應與生物標記物樣本同時獲得。亦應在事件發生後在可行情況下儘快收集經歷特別受關注之不良事件的任何參與者之未排程血漿樣本進行PK分析；必須記錄收集時間。8 要在篩選時，給藥前，隨後大約每12小時收集一次，直至第7次訪視，隨後在第8次訪視及第9次訪視時收集一次。若仍在住院，亦要在第10次訪視時獲得一次。必須在輸注結束(60小時±30分鐘)時獲得評定中之一者。在可能的情況下，當排定在相同時間點時，評定應與MAP、PaO2 及FiO2 以及肺動脈壓(若適用)同時收集。另外，應在事件發生後在可行情況下儘快收集經歷特別受關注之不良事件的任何參與者之SpO2 以及生命徵象。9 要在給藥前，隨後大約每12小時進行收集，直至第7次訪視，隨後在第8次訪視及第9次訪視時收集一次。若仍在住院，則亦要在第10次訪視時獲得一次。必須在輸注結束(60小時±30分鐘)時獲得評定中之一者。在可能的情況下，當排定在相同時間點時，評定應與PaO2 、FiO2 、SpO2 及肺動脈壓(若適用)同時收集。10 要在篩選時，給藥前，隨後大約每12小時收集一次，直至第7次訪視，隨後在第8次訪視及第9次訪視時收集一次。若仍在住院，亦要在第10次訪視時收集一次。必須在輸注結束(60小時±30分鐘)時獲得評定中之一者。在可能的情況下，當排定在相同時間點時，評定應與MAP及SpO2 同時收集。在就位及開始機械式呼吸器之前，若需要，可在篩選時由室內空氣估算FiO2 。11 若仍在住院。12 記錄在機械式呼吸器期間每天是否進行了至少12小時的俯臥。13 對於所有參與者，RASS要每日且在各拔管之後2小時內投與。亦要在每次因AE而決定停止IP輸注或降低劑量時投與。當RASS評分≥-3時，CAM-ICU要配合RASS。14 在機械式呼吸器就位及開始之前不進行15 在第0小時時開始輸注；在第58小時時開始進行2小時的減量。若參與者符合準則，則准許進行劑量調節。16 待在第10次訪視時記錄之資訊包括：「拔管及中止機械式呼吸器之日期及時間」、「重新插管及重新開始機械式呼吸器之日期及時間」、「參與者是否需要藉由高流量鼻套管遞送氧氣(以＞20 L/分鐘之流動速率經由加強型鼻套管遞送加熱、加濕氧氣，伴隨遞送氧氣分率≥0.5)，且若需要，則記錄開始藉由高流量鼻套管遞送氧氣之日期及時間」、「參與者是否需要非侵入性正壓通氣，且若需要，則記錄開始進行非侵入性正壓通氣之日期及時間」、「參與者是否演進至ECMO，且若如此，則記錄開始及(在適當時)完成ECMO之日期及時間」、「自加護病房或同等環境出院之日期及時間」、「參與者是否演進至氣管造口術，且若如此，則記錄氣管造口術之日期及時間」、「參與者是否死亡，且若死亡，則記錄死亡日期及死因」。所有資訊在第11次訪視時視需要加以更新。17 將記錄自知情同意時直至研究之持續時間所採用的所有藥療。將記錄詳情，諸如開始/停止日期及時間、劑量及適應症。另外，對於鎮靜藥物、CNS抑制劑及投與以治療或預防ICU譫妄之藥物，應記錄劑量之任何變化以及各劑量變化之日期及時間。等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一個或超過一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關，則在群組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述被視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條請求項中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一請求項之任何請求項可經修改以包括在依附於同一基本請求項之任何其他請求項中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什(Markush)組格式呈現的情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且容許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另有指示或另外自上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另有明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般熟習此項技術者所已知，故其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何請求項排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般熟習此項技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (75)

  1. 一種GABAA PAM或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式之用途，其係用於製造供治療人類個體之呼吸疾病或病況，或呼吸疾病或病況之症狀之醫藥，其中該GABAA PAM係選自由以下組成之群：別孕烯醇酮(allopregnanolone)、加波沙朵(gaboxadol)、加奈索酮(ganaxolone)、TP-003、α5IA、巴馬魯唑(bamaluzole)、沙立吡旦(saripidem)、奈可吡旦(necopidem)、化合物1及選自表1中所列之化合物的化合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該呼吸病況為呼吸窘迫。
  3. 如請求項1之用途，其中該呼吸病況為急性呼吸窘迫症候群。
  4. 如請求項1之用途，其中該個體出現呼吸病況之症狀，其中該症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
  5. 如請求項4之用途，其中該肺組織發炎為支氣管炎或支氣管擴張症。
  6. 如請求項5之用途，其中該肺組織發炎為肺炎。
  7. 如請求項6之用途，其中該肺炎為呼吸器相關肺炎或院內感染型肺炎。
  8. 如請求項1之用途，其中該個體正經歷或已經歷針對感染、纖維化、纖維變性發作、慢性阻塞性肺病、類肉瘤病(或肺部類肉瘤病)或哮喘/哮喘相關之發炎的治療。
  9. 如請求項8之用途，其中該個體正經歷或已經歷針對感染之治療。
  10. 如請求項9之用途，其中該感染為病毒感染。
  11. 如請求項10之用途，其中該病毒感染為選自由以下組成之群的病毒之感染：冠狀病毒、流感病毒、人類鼻病毒、人類副流行性感冒病毒、人類間質肺炎病毒及漢他病毒(hantavirus)。
  12. 如請求項11之用途，其中該病毒為選自由以下組成之群的冠狀病毒：SARS-CoV、SARS-CoV-2及MERS-CoV。
  13. 如請求項12之用途，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  14. 如請求項1之用途，其中該個體已進行或正進行針對選自SARS、COVID-19或MERS之疾病的治療。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病為COVID-19。
  16. 如請求項9之用途，其中該感染為細菌感染。
  17. 如請求項16之用途，其中該細菌感染係選自由以下組成之群：肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )。
  18. 如請求項17之用途，其中該金黃色葡萄球菌為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus )。
  19. 如請求項8之用途，其中該個體正經歷或已經歷針對纖維化或纖維變性發作之治療。
  20. 如請求項19之用途，其中該纖維化為囊性纖維化。
  21. 如請求項1之用途，其進一步包含向該個體投與一或多種選自由以下組成之群的額外藥劑：支氣管肌肉/氣道鬆弛劑、抗病毒劑、氧氣、抗體及抗細菌劑。
  22. 如請求項21之用途，其中在該GABAA PAM之前、之後或與其同時向該個體投與該一或多種額外藥劑。
  23. 如請求項21之用途，其中該抗病毒劑係選自由以下組成之群：瑞德西韋(remdesivir)、克力芝(kaletra)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir)。
  24. 如請求項21之用途，其中該抗體為賽瑞單抗(sarilumab)或托西利單抗(tocilizumab)。
  25. 如請求項21之用途，其中該抗細菌劑為阿奇黴素(azithromycin)。
  26. 如請求項1項之用途，其中該個體正進行或已進行氧氣面罩治療。
  27. 如請求項1之用途，其中該個體正進行或已進行機械式呼吸器治療。
  28. 如請求項27之用途，其中向個體投與該GABAA PAM，直至該個體不再進行機械式呼吸器治療。
  29. 如請求項1之用途，其中該個體已進行或正進行疾病或病況之治療，該疾病或病況係選自由以下組成之群：囊腫性纖維化、哮喘、吸菸誘發之COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰臟炎、胰機能不全、由先天性兩側無輸精管(CBAVD)所引起之男性不育症、輕度肺病、肺類肉瘤病、特發性胰臟炎、過敏性支氣管與肺的麴菌病(ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沈著症、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(諸如蛋白C缺乏症)、1型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷(諸如家族性高膽固醇血症)、1型乳糜微粒血症、無β脂蛋白血症、溶酶體貯積病(諸如I-細胞疾病/假性賀勒氏病(pseudo-Hurler))、黏多醣貯積症、桑霍夫病/泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)、克-納氏症(Crigler-Najjar) II型、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉倫侏儒症(Laron dwarfism)、髓過氧化酶缺乏症、原發性副甲狀腺低能症、黑素瘤、聚糖病(glycanosis) CDG 1型、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神經垂體性DI (neurophyseal DI)、腎源性DI (neprogenic DI)、夏柯-馬利-杜斯氏症候群(Charcot-Marie Tooth syndrome)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化性疾病(諸如阿茲海默病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病(Pick's disease))、幾種過多麩醯胺酸神經病症(諸如亨廷頓氏病(Huntington)、I型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球萎縮(dentatorubal pallidoluysian)及肌強直型萎縮症)、以及海綿狀腦病(諸如遺傳性克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease) (由朊病毒蛋白加工缺陷所致)、法布立病(Fabry disease)、斯-施二氏症候群(Straussler-Scheinker syndrome))、COPD、乾眼病或休格連氏病(Sjogren's disease)。
  30. 如請求項1之用途，其中該GABAA PAM係經由吸入、靜脈內、肌肉內、皮下或經口投與。
  31. 如請求項30之用途，其中該GABAA PAM係經口投與。
  32. 如請求項30之用途，其中該GABAA PAM係靜脈內投與。
  33. 如請求項32之用途，其中該GABAA PAM係藉由連續靜脈內輸注投與。
  34. 如請求項33之用途，其中該GABAA PAM係以每小時90-160 μg/kg之速率持續投與有效治療之時間期。
  35. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以90-150 µg/kg/小時之速率投與。
  36. 如請求項35之用途，其中該GABAA PAM係以130-150 µg/kg/小時之速率投與。
  37. 如請求項36之用途，其中該GABAA PAM係以140-150 µg/kg/小時之速率投與。
  38. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以約150 µg/kg/小時之速率投與。
  39. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以約140 µg/kg/小時之速率投與。
  40. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以約120 µg/kg/小時之速率投與。
  41. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以約100 µg/kg/小時之速率投與。
  42. 如請求項33之用途，其中該GABAA PAM係以10-100 μg/kg/小時之速率持續投與有效治療之時間期。
  43. 如請求項42之用途，其中該GABAA PAM係以30-80 µg/kg/小時之速率投與。
  44. 如請求項43之用途，其中該GABAA PAM係以35-70 µg/kg/小時之速率投與。
  45. 如請求項42之用途，其中該GABAA PAM係以70 µg/kg/小時之速率投與。
  46. 如請求項42之用途，其中該GABAA PAM係以35 µg/kg/小時之速率投與。
  47. 如請求項42之用途，其中該GABAA PAM係以60-80 µg/kg/小時之速率投與。
  48. 如請求項34之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少24小時。
  49. 如請求項48之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少48小時。
  50. 如請求項49之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少60小時。
  51. 如請求項50之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少3天。
  52. 如請求項51之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少4天。
  53. 如請求項52之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少5天。
  54. 如請求項53之用途，其中該持續有效治療之時間期為至少6天。
  55. 如請求項34之用途，其中該GABAA PAM係以150 μg/kg/小時之速率持續投與約140小時。
  56. 如請求項55之用途，其進一步包含以下步驟： a. 將該投與速率降低至約120 μg/kg/小時持續一小時； b. 將該投與速率進一步降低至約90 μg/kg/小時持續一小時； c. 將該投與速率進一步降低至約60 μg/kg/小時持續一小時；及 d. 將該投與速率進一步降低至約30 μg/kg/小時持續一小時。
  57. 如請求項42之用途，其中該GABAA PAM係以70 μg/kg/小時之速率持續投與約58小時。
  58. 如請求項57之用途，其進一步包含將該GABAA PAM之投與速率降低至約35 μg/kg/小時持續約2小時。
  59. 如請求項1之用途，其中治療個體之呼吸疾病或病況包含改善該呼吸疾病或病況之一或多種症狀。
  60. 如請求項59之用途，其包含改善個體之急性呼吸窘迫症候群之一或多種症狀。
  61. 如請求項59之用途，其包含改善個體之COVID-19之一或多種症狀。
  62. 如請求項59之用途，其中該症狀係選自由以下組成之群：氣道過度反應、肺組織發炎、肺過敏反應及發炎相關之肺部疼痛。
  63. 如請求項1之用途，其中以足以增加該個體之血氧飽和度之量向該個體投與GABAA PAM。
  64. 如請求項63之用途，其中該個體之血氧飽和度係使用脈衝式測氧法來量測。
  65. 如請求項1之用途，其中該個體亦經歷細胞介素風暴(亦稱為細胞介素釋放症候群)。
  66. 如請求項65之用途，其中該患者患有由細胞介素釋放症候群引起之發炎。
  67. 如請求項66之用途，其中該發炎為肺部發炎。
  68. 如請求項65之用途，其中該患者患有急性呼吸窘迫症候群。
  69. 如請求項1之用途，其中該患者已插管。
  70. 如請求項1之用途，其中該患者小於70歲。
  71. 如請求項1之用途，其中該患者為70歲或更大。
  72. 如請求項1之用途，其中該GABAA PAM為別孕烯醇酮或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
  73. 如請求項1之用途，其中該GABAA PAM係選自由以下組成之群：加波沙朵、加奈索酮、TP-003、α5IA、巴馬魯唑、沙立吡旦及奈可吡旦，或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
  74. 如請求項1之用途，其中該GABAA PAM為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
  75. 如請求項1之用途，其中該GABAA PAM為選自表1中所列之該等化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或結晶形式。
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