KR20220157426A - 호흡기 병태의 치료를 위한 작용제의 용도 - Google Patents
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Abstract
대상체에게 유효량의 화합물 (1) 및 화합물 (2), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의, 코로나바이러스와 관련된 호흡기 병태 또는 질환의 증상의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 03/25/2020 출원된 미국 가출원 번호 62/994,805; 03/25/2020 출원된 미국 가출원 번호 62/994,803; 03/26/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/000,415; 03/26/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/000,418; 04/07/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/006,671; 04/07/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/006,672; 08/10/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/063,780; 및 08/10/2020 출원된 미국 가출원 번호 63/063,803의 이익을 주장한다. 이들 출원은 모든 목적상 그 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 투여에 의한 코로나바이러스와 관련된 호흡기 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
SARS-CoV-2는 패밀리 코로나비리다에(Coronaviridae), 서브패밀리 코로나비리나에(Coronavirinae)의 코로나바이러스 (CoV)이다. 이들 바이러스는 단일-가닥, 포지티브-센스 RNA 게놈을 갖는 외피보유 바이러스이다. 관련 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV) 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)를 포함한다. SARS-CoV 및 MERS-CoV에 비해, SARS-CoV-2는 보다 빠른 인간-대-인간 전파 속도를 나타내어 (Huang et al., Lancet 2000, 395, 497), 격리하기가 특히 어렵고 위험하게 만든다.
CoV는 종종 동물-인간 종 장벽을 넘어 인간에서 인수공통감염 질환을 확립하기 위해 진행되는 동물지방(enzootic) 감염으로서 비롯된다 (Lau et al., PNAS 2005, 102, 14040-5; Rest et al., Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25). 종간 장벽 점프는 SARS CoV 및 중동 호흡기 증후군 CoV (MERS)와 같은 CoV가 치명적인 인간 바이러스로서 나타나게 할 수 있었다 (Schoeman and Fielding, Virology 2019, 16, 69).
인간 코로나바이러스 질환에 대한 치료법 창출의 역사는 문제의 복잡성 및 도전을 보여준다.
따라서, 효과적인 COVID-19 치료의 개발이 필요하다.
요약
본 발명의 하나의 측면은, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 제공한다:
본 발명의 이 측면의 실시양태는 하기 임의적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 호흡기 병태는 호흡 곤란이다. 일부 실시양태에서, 호흡기 병태는 급성 호흡 곤란 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡기 병태의 증상을 나타내며, 여기서 증상은 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다. 일부 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 섬유증 또는 섬유증 에피소드에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 낭포성 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 작용제를 이전에 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 작용제를 이전에 투여받은 적이 있고 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 추가로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로부터 선택된 제2 작용제와 공동-투여된 작용제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 렘데시비르, 칼레트라, 로피나비르, 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 사릴루맙 또는 토실리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항박테리아제는 아지트로마이신이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 산소 마스크로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 실시양태는 하기 임의적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다. 일부 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 기계적 환기로 치료받은 적이 있거나 치료받고 있는 것인, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 실시양태는 하기 임의적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 대상체에게 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염을 포함하는 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 질환 또는 병태에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있고, 여기서 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결핍 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경증 폐 질환, 폐 사르코이드증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성 헐러(pseudo-Hurler), 뮤코다당증, 샌드호프(Sandhof)/테이-삭스(Tay-Sachs), 크리글러-나자르(Crigler-Najjar) 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스(glycanosis) CDG 타입 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 불완전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경골단성(neurophyseal) DI, 신성(neprogenic) DI, 샤르코-마리 투스(Charcot-Marie Tooth) 증후군, 펠리제우스-메르츠바하(Perlizaeus-Merzbacher)병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치아적핵창백핵루이체(dentatorubal pallidoluysian), 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인함), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커(Straussler-Scheinker) 증후군, COPD, 안구건조 질환, 또는 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 실시양태는 하기 임의적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 35 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 24시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 48시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 60시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 5일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 6일이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 것인, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 실시양태는 하기 임의적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 SARS, MERS 및 COVID-19로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 여기서 질환은 COVID-19이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 호흡 곤란을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡 곤란은 급성 호흡 곤란 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기 또는 산소 치료로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 35 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 24시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 48시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 60시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 5일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 6일이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 삽관된다. 일부 실시양태에서, 환자는 70세 미만이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 하나의 측면에서 환자는 70세 이상이다.
하나의 측면에서, 본 발명은, 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 병태를 갖는 대상체의 치료 방법을 포함한다:
이 측면의 하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 호흡기 병태는 호흡 곤란이다.
추가의 실시양태에서, 호흡기 병태는 급성 호흡 곤란 증후군이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 호흡기 병태의 증상을 나타내며, 여기서 증상은 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다.
추가의 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다.
또한 추가의 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염이다.
하나의 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다.
추가의 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다.
또한 추가의 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다.
추가의 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
하나의 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다.
추가의 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 추가의 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 섬유증 또는 섬유증 에피소드에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 섬유증은 낭포성 섬유증이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 이전에 투여받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 작용제를 이전에 투여받은 적이 있고, 대상체에게 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로부터 선택된 작용제와 공동-투여된 작용제를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항바이러스는 렘데시비르, 칼레트라, 로피나비르, 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 사릴루맙 또는 토실리주맙이다.
또 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 아지트로마이신이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 산소 마스크로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 대상체의 치료 방법을 포함한다:
이 측면의 하나의 실시양태에서, 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다.
추가의 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다.
추가의 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
하나의 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다.
추가의 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 추가의 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 기계적 환기로 치료받은 적이 있거나 치료받고 있는 것인, 대상체의 치료 방법을 포함한다:
하나의 실시양태에서, 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 대상체는, 대상체에게 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염을 포함하는 바이러스 감염이다.
하나의 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다.
추가의 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다.
추가의 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 질환 또는 병태에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있고:
여기서 질환 또는 병태는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결핍 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경증 폐 질환, 폐 사르코이드증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성 헐러, 뮤코다당증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 불완전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경골단성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치아적핵창백핵루이체, 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인함), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조 질환, 또는 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 대상체의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 35 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 24시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 48시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 60시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 3일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 4일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 5일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 6일이다.
추가의 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 것인, 대상체의 치료 방법을 포함한다:
하나의 실시양태에서, 질환은 SARS, MERS 및 COVID-19로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 호흡 곤란을 앓고 있다.
하나의 실시양태에서, 호흡 곤란은 급성 호흡 곤란 증후군이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다.
또 다른 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다.
추가의 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기 또는 산소 치료로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 흡입을 통해, 정맥내로, 주사에 의해 (예를 들어, 근육내로), 피하로, 또는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 작용제는 경구로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 작용제는 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 35 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 이전 청구항에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 24시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 48시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 60시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 3일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 4일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 5일이다.
추가의 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 6일이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 작용제는 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 환자는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 삽관된다.
하나의 실시양태에서, 환자는 70세 미만이다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 70세 이상이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에게 치료 유효량의 GABAA PAM, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GABAA PAM은 화합물 1 및 화합물 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 포함한다:
하나의 실시양태에서, 호흡기 병태는 호흡 곤란이다.
추가의 실시양태에서, 호흡기 병태는 급성 호흡 곤란 증후군이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 호흡기 병태의 증상을 나타내며, 여기서 증상은 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다.
하나의 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다.
추가의 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다.
추가의 실시양태에서, 바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스이다.
또한 추가의 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다.
추가의 실시양태에서, 질환은 COVID-19이다.
하나의 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 섬유증 또는 섬유증 에피소드에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, 섬유증은 낭포성 섬유증이다.
하나의 실시양태에서, 방법은 대상체에게 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 작용제는 GABAA PAM 전에, 후에, 또는 그와 동시에 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 항바이러스 작용제는 렘데시비르, 칼레트라, 로피나비르, 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 사릴루맙 또는 토실리주맙이다.
또 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 아지트로마이신이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 산소 마스크로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여된다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결핍 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경증 폐 질환, 폐 사르코이드증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성 헐러, 뮤코다당증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 불완전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경골단성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치아적핵창백핵루이체, 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인함), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조 질환, 및 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있다.
하나의 실시양태에서, GABAA PAM은 흡입을 통해, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 또는 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 정맥내로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 연속적 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하나의 실시양태에서, GABAA PAM은 치료 유효 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 치료 유효 지속기간 동안 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 70 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 35 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
추가의 실시양태에서, GABAA PAM은 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 24시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 48시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 60시간이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 3일이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 4일이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 5일이다.
추가의 실시양태에서, 치료 유효 지속기간은 적어도 6일이다.
하나의 실시양태에서, GABAA PAM은 약 140시간 동안 150 μg/kg/h의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
a. 투여 속도를 1시간 동안 약 120 μg/kg/h로 감소시키는 단계;
b. 투여 속도를 1시간 동안 약 90 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계;
c. 투여 속도를 1시간 동안 약 60 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계; 및
d. 투여 속도를 1시간 동안 약 30 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 약 58시간 동안 70 μg/kg/h의 속도로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 방법은 GABAA PAM의 투여 속도를 약 2시간 동안 약 35 μg/kg/h로 감소시키는 것을 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태의 치료는 호흡기 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 대상체에서 COVID-19의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 증상은 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 대상체의 혈액 내 산소 포화도를 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
추가의 실시양태에서, 대상체의 혈액 내 산소 포화도는 맥박 산소측정을 사용하여 측정된다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 또한 시토카인 폭풍 (또한 시토카인 방출 증후군으로서 알려짐)을 경험하고 있다.
추가의 실시양태에서, 환자는 시토카인 방출 증후군에 기인하는 염증을 갖는다.
또한 추가의 실시양태에서, 염증은 폐 염증이다.
하나의 실시양태에서, 환자는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다.
하나의 실시양태에서, 환자는 삽관된다.
하나의 실시양태에서, 환자는 70세 미만이다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 70세 이상이다.
하나의 실시양태에서, GABAA PAM은 화합물 1이며, 여기서 화합물 1은 유리 염기이다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서, GABAA PAM은 화합물 2이며, 여기서 화합물 2는 유리 염기이다.
또 다른 실시양태에서, GABAA PAM은 화합물 2의 제약상 허용되는 염이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서의 사용을 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 사용될 수도 있다. 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 것이며 제한되도록 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선시될 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도로부터, 또한 청구범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 호흡기 병태의 하나 이상의 증상의 개선 방법이 본원에 기재된다:
또한, 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상 중 하나 이상의 개선 방법이 본원에 기재된다:
I. 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태"는 작용제가 대상체에게 투여되는 형태를 지칭한다. 구체적으로, 단위 투여 형태는, 예를 들어, 환제, 캡슐, 또는 정제일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "고체 투여 형태"는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐(sachet), 재구성가능 분말, 건조 분말 흡입제 및 츄어블의 제약 용량(들)을 의미한다.
용어 "약"이 정량적 값 전에 사용되는 경우, 본 교시내용은 또한, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 그 자체의 특정 정량적 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 달리 지시되거나 추론되지 않는 한, 공칭 값으로부터의 ±10% 변동을 지칭한다.
특정 관능기 및 화학적 용어의 정의가 하기에 보다 상세히 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.], 내부 표지에 따라 식별되고, 특정 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 관능성 모이어티 및 반응성이 하기 문헌에 기재되어 있다: Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "GABAA 양성 알로스테릭 조절제"는 GABAA 수용체의 기능적 활성을 향상 또는 증가시키는 화합물을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은, 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인가능함을, 또는 동물에서, 또한 보다 특히 인간에서의 사용을 위한 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모(parent) 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 하기의 것들을 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 암모늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물. 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용가능한 양이온성 반대-이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아과 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청장년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유류, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이, 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자", 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
질환, 장애, 및 병태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 달리 특정되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 질환 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 둔화시키는, 대상체가 특정된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 일어나는 작용을 고려하고 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 특정된 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 일어나는 작용을 고려한다 ("예방적 치료").
본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 달리 특정되지 않는 한, "치료의 사이클"은 작용제의 제1 용량을 투여하고, 작용제의 제2 용량을 투여하고, 작용제의 제3 용량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 작용제 용량은 상기 대상체를 치료하기에 충분한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 달리 특정되지 않는 한, "치료적으로 충분한 지속기간"은 본 개시내용에 따른 치료에 따라 환자의 병태의 측정가능한 또는 관찰가능한 개선을 끌어내기에 충분한 시간의 지속기간을 포함한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은, 예를 들어, 호흡기 병태의 증상을 치료하기 위해, 요망되는 생물학적 반응을 끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 요망되는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강, 및 상태 등의 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 또한 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 치료적 이익을 제공하기에, 또는 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 늦추거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은, 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된, 치료적 작용제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키는, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하는, 또는 또 다른 치료적 작용제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
II. 작용제
호흡기 병태의 하나 이상의 증상을 나타내고/거나 호흡기 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 대상체에게 본 개시내용의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물 1"은 하기 화학식 (또는 구조)을 갖는 화합물을 지칭한다:
화합물 1은 시냅스 및 시냅스외 GABAA 수용체를 표적화하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (즉, GABAA PAM)인 것으로 나타난 작용제이다. GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서, 화합물 1은 CNS 관련 장애, 예를 들어, 우울증, 산후우울증 및 주요 우울 장애를 치료하기 위한 치료적 작용제의 역할을 한다. 화합물 1은 또한 SAGE-217로서 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 주라놀론으로서 제제화된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물 2"는 하기 화학식 (또는 구조)을 갖는 화합물을 지칭한다:
화합물 2는 시냅스 및 시냅스외 GABAA 수용체를 표적화하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (즉, GABAA PAM)인 것으로 나타난 작용제이다. GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서, 화합물 2는 CNS 관련 장애, 예를 들어, 우울증, 산후우울증 및 주요 우울 장애를 치료하기 위한 치료적 작용제의 역할을 한다.
III. 제약 조성물
하나의 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (또한 "활성 성분"으로서 언급됨), 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예방 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에서 제공되는 제약 조성물은, 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의해) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여, 및 비내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 대상체에게 연속적 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일반적으로, 본원에서 제공되는 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개의 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어, 의사에 의해 결정될 것이다.
코로나바이러스와 관련된 질환의 시작을 방지하기 위해 사용되는 경우, 본원에서 제공되는 화합물은, 상기에 기재된 투여량 수준으로, 전형적으로 의사의 조언 및 감독 하에, 병태가 발병할 위험에 있는 대상체에게 투여될 것이다.
본 개시내용의 제약 조성물은 추가로 다양한 투여 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어, 혈액 내 화합물의 농도를 효과적인 수준으로 상승시키기 위해, 볼루스로서 주어질 수 있다. 볼루스 용량의 배치는 신체 전반에 걸쳐 요망되는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들어, 근육내 또는 피하 볼루스 용량은 활성 성분의 느린 방출을 가능하게 하며, (예를 들어, IV 드립을 통해) 정맥으로 직접 전달되는 볼루스는 훨씬 빠른 전달을 가능하게 하고 이는 혈액 내 활성 성분의 농도를 효과적인 수준으로 빠르게 상승시킨다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은, 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공하도록, 예를 들어, IV 드립에 의해, 연속적 주입으로서 투여될 수 있다. 또한, 추가의 또한 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 용량으로, 그 후 연속적 주입으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태 중에 존재한다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 적합한 제약 부형제와 연합되어 요망되는 치료적 효과를 생성하기 위한 계산된 활성 물질의 미리 정해진 양을 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 예비충전된, 예비측정된 앰풀 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 미량 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 요망되는 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 조제이다.
경구 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기에 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질 뿐만 아니라 가공 기술 등이, 본원에 참조로 포함되는 하기 문헌에 기재되어 있다: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
본 개시내용의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적 지속 방출 물질의 설명은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염을 형성하는 것, 즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등이다.
IV. 사용 방법
호흡기 병태의 하나 이상의 증상을 나타내고/거나 호흡기 병태를 갖는 것으로 진단된 적이 있는 대상체에게 화합물 1 및 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 본원에 기재된다:
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 호흡기 병태를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 주라놀론으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한, 화합물 1, 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 호흡기 병태의 하나 이상의 증상의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 둔화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 기계적 환기 또는 산소 (예를 들어, 산소 마스크를 통해)로 치료된 적이 있거나 치료되고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 기계적 환기로 치료된 적이 있거나 치료되고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 산소 (예를 들어, 산소 마스크를 통해)로 치료된 적이 있거나 치료되고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖거나 이를 갖는 것으로 진단된 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡기 병태의 증상을 나타낸다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 기계적 환기로 치료된 적이 있거나 치료되고 있는 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 대상체에게 작용제를 투여하는 것을 포함하는 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은, 제1 용량, 예를 들어, 로드 용량의 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를, 예를 들어, 대상체에게 전신 마취 하에 투여하고; 상기 제1 용량보다 더 낮은 제2 용량, 예를 들어, 유지 용량의 작용제를 투여하고; 제3 용량, 예를 들어, 하향 테이퍼 용량의 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 용량은 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 치료하기에 충분한 것인, 호흡기 병태를 갖는 상기 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 고려한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 1차 용량의 화합물 1 및 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를, 예를 들어, 대상체에게 전신 마취 하에 투여하고; 제1 용량보다 더 낮은 후속 용량, 예를 들어, 하향 테이퍼 용량의 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 용량은 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 치료하기에 충분한 것인, 호흡기 병태를 갖는 상기 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 고려한다.
일부 실시양태에서, 1차 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제1 용량 또는 로드 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1차 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제2 용량 또는 유지 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 후속 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제3 용량 또는 하향 테이퍼 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다.
일부 실시양태에서, 1차 용량은 적어도 24시간, 적어도 48시간, 또는 적어도 58시간 동안 연속적 IV 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 1차 용량은 24-96시간, 또는 48-72시간, 또는 약 58시간 동안 연속적 IV 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 후속 용량은 1차 용량 후에, 예를 들어, 직후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1차 용량은 0.5-10시간, 또는 1-5시간, 또는 약 2시간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 로드, 예를 들어, 볼루스 용량이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 50 내지 500 nM, 100 내지 400 nM, 또는 200 내지 300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 500 내지 1000 nM, 600 내지 900 nM, 또는 700 내지 800 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 1000 내지 1500 nM, 1100 내지 1400 nM, 또는 1200 내지 1300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 1500 내지 2000 nM, 1600 내지 1900 nM, 또는 1700 내지 1800 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 2000 내지 2500 nM, 2100 내지 2400 nM, 또는 2200 내지 2300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 300 내지 800 nM, 400 내지 700 nM, 또는 500 내지 600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 800 내지 1300 nM, 900 내지 1200 nM, 또는 1000 내지 1100 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 1300 내지 1800 nM, 1400 내지 1700 nM, 또는 1500 내지 1600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 1800 내지 2300 nM, 1900 내지 2200 nM, 또는 2000 내지 2100 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 2300 내지 2600 nM, 2400 내지 2500 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 300 내지 400 nM, 400 내지 500 nM, 600 내지 700 nM, 800 내지 900 nM, 1100 내지 1200 nM, 1300 내지 1400 nM, 1400 내지 1500 nM, 1600 내지 1700 nM, 1800 내지 1900 nM, 1900 내지 2000 nM, 2100 내지 2200 nM, 2300 내지 2400 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 500 내지 2500 nM, 500 내지 1500 nM, 500 내지 1000 nM, 500 내지 800, 또는 500 내지 600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 50 내지 250 nM, 100 내지 200 nM, 또는 140 내지 160 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 150 ± 30 nM, 150 ± 20 nM, 150 ± 10 nM, 또는 150 nM의 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 용량의 혈장 농도는 상기 제1 용량의 개시 후 미리 선택된 시간, 예를 들어, 10, 15, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간, 2, 3, 4일에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1시간 이하인 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90분의 지속기간인 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 30 내지 120분, 45 내지 100분, 또는 50 내지 70분의 지속기간인 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 60 +/- 15분, 60 +/- 10분, 60 +/- 5분, 또는 60분의 지속기간인 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 200-3500 μg/kg/시간의 투여 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은, 예를 들어, 1시간 동안, 200-350 μg/kg/시간, 250-300 μg/kg/시간, 280-290 μg/kg/시간, 286 μg/kg/시간, 287 μg/kg/시간, 또는 288 μg/kg/시간의 투여 속도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 유지 용량이다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 투여는 미리 선택된 기간 내에 개시되며, 여기서 상기 기간은 상기 마취제의 투여와 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 투여는 미리 선택된 기간 내에 개시되며, 여기서 상기 기간은 전신 마취의 유도와 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 투여는 미리 선택된 기간 내에 개시되며, 여기서 상기 기간은 제1 용량의 시작과 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 투여는 미리 선택된 기간 내에 개시되며, 여기서 상기 기간은 제1 용량의 종료와 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 투여는 미리 선택된 기간 내에 개시되며, 여기서 상기 기간은, 예를 들어, 혈장 내의, 작용제의 미리 정해진 수준의 달성과 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 기간은 제1 용량의 종료와 함께 시작된다. 일부 실시양태에서, 상기 미리 선택된 기간은 제1 용량의 투여의 시작 또는 종료와 함께 시작되고 240, 180, 120, 60, 30, 15, 또는 5분 이하이다. 일부 실시양태에서, 상기 미리 선택된 기간은 제1 용량의 투여의 시작 또는 종료와 함께 시작되고 90, 80, 70, 또는 60분 이하이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량의 투여는 제1 용량의 투여 시작 또는 종료 후 90, 80, 70, 60, 또는 30분 이하에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제2 용량의 투여는 제1 용량의 투여 시작 또는 종료 후 50 내지 70, 55 내지 65, 또는 60분에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제2 용량의 투여는 제1 용량의 투여 종료 후 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1분 이하에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제2 용량의 투여는 제1 용량의 투여 종료시 시작된다.
일부 실시양태에서, 제1 용량의 투여 및 제2 용량의 개시는 동일한 전달 장치로, 예를 들어, 동일한 캐뉼라 또는 저장소로 수행된다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 48 내지 192시간, 60 내지 144시간, 60 내지 120시간, 80 내지 110시간, 및 90 내지 100시간인 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 95+/-5시간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 95시간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 24 내지 72시간, 24 내지 60시간, 48 내지 72시간, 48 내지 60시간, 또는 약 58시간인 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 50 내지 500 nM, 100 내지 400 nM, 또는 200 내지 300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 500 내지 1000 nM, 600 내지 900 nM, 또는 700 내지 800 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 1000 내지 1500 nM, 1100 내지 1400 nM, 또는 1200 내지 1300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 1500 내지 2000 nM, 1600 내지 1900 nM, 또는 1700 내지 1800 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 2000 내지 2500 nM, 2100 내지 2400 nM, 또는 2200 내지 2300 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 300 내지 800 nM, 400 내지 700 nM, 또는 500 내지 600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 800 내지 1300 nM, 900 내지 1200 nM, 또는 1000 내지 1100 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 용량은 대상체에서 1300 내지 1800 nM, 1400 내지 1700 nM, 또는 1500 내지 1600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 1800 내지 2300 nM, 1900 내지 2200 nM, 또는 2000 내지 2100 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 2300 내지 2600 nM, 2400 내지 2500 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 300 내지 400 nM, 400 내지 500 nM, 600 내지 700 nM, 800 내지 900 nM, 1100 내지 1200 nM, 1300 내지 1400 nM, 1400 내지 1500 nM, 1600 내지 1700 nM, 1800 내지 1900 nM, 1900 내지 2000 nM, 2100 내지 2200 nM, 2300 내지 2400 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 500 내지 2500 nM, 500 내지 1500 nM, 500 내지 1000 nM, 500 내지 800 nM, 또는 500 내지 600 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 50 내지 250 nM, 100 내지 200 nM, 또는 140 내지 160 nM의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 대상체에서 150 +/- 30 nM, 150 +/- 20 nM, 150 +/- 10 nM, 또는 150 nM의 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량의 혈장 농도는 미리 선택된 시간에, 예를 들어, 상기 제2 용량의 개시 후 10, 15, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간, 2, 3, 4일에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은, 예를 들어, 미리 선택된 시간에, 예를 들어, 상기 제2 용량의 개시 후 10, 15, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간, 2, 3, 4일에 측정시, 150 nM의 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은, 전체 제2 용량에 걸쳐, 동일한 주입 속도로, 예를 들어, 동일한 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입 속도, 예를 들어, 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 제2 용량 동안 달라진다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 25-1500 μg/kg/시간의 주입 속도, 예를 들어, 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 용량은 25-150 μg/kg/시간, 50-100 μg/kg/시간, 75-100 μg/kg/시간, 85 μg/kg/시간, 86 μg/kg/시간, 또는 87 μg/kg/시간의 주입 속도, 예를 들어, 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량은 연속적으로 감소하는 양의 화합물 1 또는 화합물 2의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량은 단위 시간 당 연속적으로 감소하는 양의 화합물 1 또는 화합물 2의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량은 복수의 단계 용량의 투여를 포함하며, 여기서 각각의 후속 단계 용량은 그에 선행하는 단계 용량보다 더 낮다. 일부 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량은 복수의 단계 용량의 투여를 포함하며, 여기서 각각의 후속 단계 용량은 그에 선행하는 단계 용량보다 더 낮은 양의 화합물 1 또는 화합물 2/단위 시간을 전달한다. 일부 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량은, 전체 하향 테이퍼 용량에 걸쳐, 동일한 주입 속도로, 예를 들어, 동일한 양의 화합물 1 또는 화합물 2/단위 시간으로 투여되며, 여기서 하향 테이퍼 용량의 주입 속도는 이전 용량 (예를 들어, 제2 용량)의 주입 속도보다 더 낮다. 예를 들어, 하향 테이퍼 용량은 이전 용량의 주입 속도의 약 1/4 내지 약 3/4, 예를 들어, 이전 용량의 주입 속도의 약 1/2로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하향 테이퍼 용량은 약 1/2 시간 내지 약 10시간, 약 1시간 내지 약 5시간, 또는 약 2시간의 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제1, 제2, 및 제3 단계 용량의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 제2/유지 용량의 60 내지 90%이고; 상기 제2 단계 용량은 제2/유지 용량의 40 내지 70%이고; 상기 제3 단계 용량은 제2/유지 용량의 10 내지 40%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 60 내지 90%이고; 상기 제2 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 40 내지 70%이고; 상기 제3 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 주입 속도, 예를 들어, 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 10 내지 40%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 제2/유지 용량의 70 내지 80%이고; 상기 제2 단계 용량은 제2/유지 용량의 40 내지 60%이고; 상기 제3 단계 용량은 제2/유지 용량의 20 내지 30%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 70 내지 80%이고; 상기 제2 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 40 내지 60%이고; 상기 제3 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 20 내지 30%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 제2/유지 용량의 75%이고; 상기 제2 단계 용량은 제2/유지 용량의 50%이고; 상기 제3 단계 용량은 제2/유지 용량의 25%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 75%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 50%이다. 일부 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 용량에서의 전달되는 화합물 1 또는 화합물 2의 양/단위 시간의 25%이다.
일부 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량의 완료 후, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60일 동안, 또는 대상체가 SRSE의 후속 에피소드를 가질 때까지 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에게 화합물 1 또는 화합물 2가 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 25-1000 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 25-100 μg/kg/시간, 50-75 μg/kg/시간, 60-70 μg/kg/시간, 63 μg/kg/시간, 64 μg/kg/시간, 또는 65 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-700 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-70 μg/kg/시간, 25-55 μg/kg/시간, 40-50 μg/kg/시간, 42 μg/kg/시간, 43 μg/kg/시간, 또는 44 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 5-500 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 5-50 μg/kg/시간, 10-35 μg/kg/시간, 15-25 μg/kg/시간, 20 μg/kg/시간, 21 μg/kg/시간, 또는 22 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다.
예를 들어, 치료적 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 작용제) 또는 치료적 작용제를 포함하는 조성물을, 예를 들어, IV 주입에 의해, 대상체에게 투여하는 방법이 본원에서 제공된다.
실시양태에서, 주입은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일에 걸쳐 일어난다. 실시양태에서, 주입은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일의 과정에 걸쳐 일어난다.
실시양태에서, 주입은 볼루스 주입 (예를 들어, 단일 용량, 단일 주입)이다. 실시양태에서, 주입은 복수의 볼루스 주입 (예를 들어, 다중 볼루스 주입, 예를 들어, 1개 초과의 볼루스 주입, 예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 볼루스 주입)이다. 실시양태에서, 복수의 볼루스 주입은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과 내에 투여된다. 실시양태에서, 주입은 간헐적 주입 (예를 들어, 불규칙적 간격으로 일어나는 주입)이다. 실시양태에서, 주입은 연속적 주입이다. 실시양태에서, 방법은 복수의 주입의 투여를 포함한다. 실시양태에서, 방법은 제1, 제2, 및 제3 주입의 투여를 포함한다. 실시양태에서, 제2 주입의 투여는 제1 주입의 투여의 시작 또는 종료 후 90, 60, 30, 10, 또는 5분 이하에 시작된다. 실시양태에서, 제2 주입은 제1 주입의 투여의 시작 또는 종료 후 0 내지 90, 0 내지 60, 0 내지 30, 0 내지 10, 또는 0 내지 5분에 시작된다. 실시양태에서, 제2 주입은 제1 주입의 투여의 종료 후 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1분(들) 이하에 시작된다. 실시양태에서, 제2 주입은 제1 주입의 투여 종료시 시작된다. 실시양태에서, 제1 주입 및 제2 주입의 개시는 동일한 전달 장치로, 예를 들어, 동일한 캐뉼라 또는 저장소로 수행된다.
실시양태에서, 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 제1 주입 동안 달라진다. 실시양태에서, 제1 (스텝업(step-up)) 주입은 제2 (유지) 주입보다 더 소량의 작용제/단위 시간을 전달한다. 실시양태에서, 제1 (스텝업) 주입은 복수의 단계 용량의 투여를 포함하며, 여기서 각각의 후속 단계 용량은 그에 선행하는 단계 용량보다 더 다량의 작용제/단위 시간을 전달한다.
실시양태에서, 상기 제3 주입은 5 내지 20시간, 8 내지 16시간, 10 내지 15시간, 또는 10 내지 13시간인 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제1 주입은 12 +/- 2시간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제1 주입은 12시간 동안 투여된다.
실시양태에서, 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 제1 주입 동안 달라진다.
실시양태에서, 상기 스텝업 용량의 투여는 연속적으로 증가하는 양의 본원에 기재된 바와 같은 작용제 또는 작용제를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 실시양태에서, 상기 스텝업 용량의 투여는 연속적으로 증가하는 양의 작용제/단위 시간의 투여를 포함한다.
실시양태에서, 방법은 제1, 제2, 및 제3 단계 용량을 포함한다.
실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 5-50 μg/kg/시간 (예를 들어, 21.5 μg/kg/시간)의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 5-50 μg/kg/시간, 10-40 μg/kg/시간, 20-30 μg/kg/시간, 20 μg/kg/시간, 21 μg/kg/시간, 22 μg/kg/시간, 또는 21.5 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 30 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-100 μg/kg/시간 (예를 들어, 43 μg/kg/시간)의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-100 μg/kg/시간, 20-70 μg/kg/시간, 30-50 μg/kg/시간, 42 μg/kg/시간, 43 μg/kg/시간, 또는 44 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 60 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 25-150 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 25-150 μg/kg/시간, 40-100 μg/kg/시간, 60-70 μg/kg/시간, 63 μg/kg/시간, 64 μg/kg/시간, 65 μg/kg/시간, 또는 64.5 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 90 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 작용제가 작용제인 경우, 제1 단계 용량, 제2 단계 용량, 및 제3 단계 용량은 간헐적 주입에 의해 투여되며, 여기서 상기 제1 단계 용량은 30 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여되고, 상기 제2 단계 용량은 60 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여되고, 상기 제3 단계 용량은 90 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 작용제가 작용제인 경우, 제1 단계 용량 및 제2 단계 용량은 간헐적 주입에 의해 투여되며, 여기서 상기 제1 단계 용량은 30 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여되고, 상기 제2 단계 용량은 60 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다.
실시양태에서, 제3 (스텝다운(step-down)/하향 테이퍼) 주입은 제2 (유지) 주입보다 더 소량의 작용제/단위 시간을 전달한다. 실시양태에서, 제3 (스텝다운/하향 테이퍼) 주입은 복수의 단계 용량의 투여를 포함하며, 여기서 각각의 후속 단계 용량은 그에 선행하는 단계 용량보다 더 낮은 양의 작용제/단위 시간을 전달한다. 실시양태에서, 상기 제3 주입은 5 내지 20시간, 8 내지 16시간, 10 내지 15시간, 또는 10 내지 13시간인 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 주입은 12 +/- 2시간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 주입은 12시간 동안 투여된다.
실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량의 투여는 연속적으로 감소하는 양의 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 투여를 포함한다. 실시양태에서, 상기 하향 테이퍼 용량의 투여는 연속적으로 감소하는 양의 작용제/단위 시간의 투여를 포함한다.
실시양태에서, 방법은 제1, 제2, 및 제3 단계 용량을 포함한다.
실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 25-150 μg/kg/시간 (예를 들어, 30 μg/kg/시간)의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 25-150 μg/kg/시간, 40-100 μg/kg/시간, 60-70 μg/kg/시간, 63 μg/kg/시간, 64 μg/kg/시간, 65 μg/kg/시간, 또는 64.5 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-100 μg/kg/시간 (예를 들어, 43 μg/kg/시간)의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2 단계 용량은 10-100 μg/kg/시간, 20-70 μg/kg/시간, 30-50 μg/kg/시간, 42 μg/kg/시간, 43 μg/kg/시간, 또는 44 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 5-50 μg/kg/시간 (예를 들어, 21.5 μg/kg/시간)의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다. 실시양태에서, 상기 제3 단계 용량은 5-50 μg/kg/시간, 10-40 μg/kg/시간, 20-30 μg/kg/시간, 20 μg/kg/시간, 21 μg/kg/시간, 22 μg/kg/시간, 또는 21.5 μg/kg/시간의 작용제의 양/단위 시간으로 투여된다.
실시양태에서, 방법은 50-150 μg/kg/시간 (예를 들어, 86 μg/kg/시간 또는 60 μg/kg/시간)의 작용제의 제2/유지 주입의 투여를 포함한다. 실시양태에서, 제2/유지 주입은 50-150 μg/kg/시간, 60-100 μg/kg/시간, 70-90 μg/kg/시간, 85 μg/kg/시간, 86 μg/kg/시간, 또는 87 μg/kg/시간이다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입은 5 내지 80시간, 10 내지 70시간, 20 내지 50시간, 또는 30 내지 40시간인 기간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입은 36+/-5시간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입은 36시간 동안 투여된다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입의 혈장 농도는 미리 선택된 시간에, 예를 들어, 상기 제2/유지 주입의 개시 후 10, 15, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간, 2, 3, 4일에 측정된다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입은, 예를 들어, 미리 선택된 시간에, 예를 들어, 상기 제2/유지 주입의 개시 후 10, 15, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간, 2, 3, 4일에 측정시, 150 nM의 혈장 농도를 제공한다. 실시양태에서, 상기 제2/유지 주입은 전체 제2/유지 주입에 걸쳐 동일한 양의 작용제/단위 시간으로 투여된다.
실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 제2/유지 주입의 10 내지 40% (예를 들어, 25%)이고; 상기 제2 단계 용량은 제2/유지 주입의 30 내지 70% (예를 들어, 50%)이고; 상기 제3 단계 용량은 제2/유지 주입의 60 내지 90% (예를 들어, 75%)이다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량은 제2/유지 주입의 60 내지 90% (예를 들어, 75%)이고; 상기 제2 단계 용량은 제2/유지 주입의 30 내지 70% (예를 들어, 50%)이고; 상기 제3 단계 용량은 제2/유지 주입의 10 내지 40% (예를 들어, 25%)이다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 10 내지 40% (예를 들어, 25%)이고; 상기 제2 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 30 내지 70% (예를 들어, 50%)이고; 상기 제3 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 60 내지 90% (예를 들어, 75%)이다. 실시양태에서, 상기 제1 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 60 내지 90% (예를 들어, 75%)이고; 상기 제2 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 30 내지 70% (예를 들어, 50%)이고; 상기 제3 단계 용량에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간은 상기 제2/유지 주입에서의 전달되는 작용제의 양/단위 시간의 10 내지 40% (예를 들어, 25%)이다.
일부 실시양태에서, 작용제는 연속적 정맥내 주입을 포함하는 투여 요법(regimen)으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 60시간의 기간에 걸친 투여 요법으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 약 제0 시간 내지 약 제58 시간의 화합물 1 또는 화합물 2의 70 μg/kg/시간; 및 약 제58 시간 내지 약 제60 시간의 화합물 1 또는 화합물 2의 35 μg/kg/시간의 연속적 정맥내 주입을 포함한다.
일부 실시양태에서, 작용제는 연속적 정맥내 주입을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 60시간의 기간에 걸친 투여 요법으로 대상체에게 투여되며, 여기서 투여 요법은 약 제0 시간 내지 약 제4 시간의 작용제의 30 μg/kg/시간; 약 제4 시간 내지 약 제24 시간의 작용제의 60 μg/kg/시간; 약 제24 시간 내지 약 제52 시간의 작용제의 90 μg/kg/시간; 약 제52 시간 내지 약 제56 시간의 작용제의 60 μg/kg/시간; 및 약 제56 시간 내지 약 제60 시간의 작용제의 30 μg/kg/시간의 연속적 정맥내 주입을 포함한다.
일부 실시양태에서, 작용제는 연속적 정맥내 주입을 포함하는 투여 요법으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 약 60시간의 기간에 걸친 투여 요법으로 대상체에게 투여되며, 여기서 투여 요법은 약 제0 시간 내지 약 제4 시간의 작용제의 30 μg/kg/시간; 약 제4 시간 내지 약 제24 시간의 작용제의 60 μg/kg/시간; 약 제24 시간 내지 약 제52 시간의 작용제의 90 μg/kg/시간; 약 제52 시간 내지 약 제56 시간의 작용제의 60 μg/kg/시간; 및 약 제56 시간 내지 약 제60 시간의 작용제의 30 μg/kg/시간의 연속적 정맥내 주입을 포함한다.
일부 실시양태에서, 작용제 (즉, GABAA PAM)는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 10-100 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 20-100 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 20-80 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 30-80 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 35-70 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 50-100 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 60-80 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 65-75 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 70 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 35 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 90-150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 110-150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 120-150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 130-150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 140-150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 150 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 140 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 130 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 120 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 110 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 100 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제는 치료적으로 충분한 지속기간 동안 약 90 μg/kg/시간의 속도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 1일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 2일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 3일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 4일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 5일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 6일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 7일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 8일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 9일이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 약 144시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 약 140시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 24시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 48시간이다. 일부 실시양태에서, 치료적으로 충분한 지속기간은 적어도 60시간이다.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 속도의 단계적 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하기 단계를 포함한다:
1. 속도를 1시간 동안 약 120 μg/kg/h로 감소시키는 단계;
2. 속도를 1시간 동안 약 90 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계;
3. 속도를 1시간 동안 약 60 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계; 및
4. 속도를 1시간 동안 약 30 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계.
일부 실시양태에서, 치료는 투여 속도의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 속도는 70 μg/kg/h로부터 35 μg/kg/h로 감소된다.
일부 실시양태에서, 작용제는 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 작용제 (예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)의 투여는 기계적 환기로의 대상체의 치료 전반에 걸쳐 계속된다. 일부 실시양태에서, 작용제 (예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)의 투여는 대상체가 기계적 환기로의 치료를 종료한 후에 계속된다. 일부 실시양태에서, 환자는 삽관된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 진정제로의 치료를 수용하고 있거나 수용한 적이 있는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 진정제는 프로포폴 또는 벤조디아제핀이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 혈액 내 산소 포화도를 증가시키기에 충분한 양으로 화합물 1 또는 화합물 2를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액 내 산소 포화도는 맥박 산소측정을 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 시토카인 폭풍 (시토카인 방출 증후군으로서 알려짐)을 또한 경험하고 있는 환자에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍을 또한 경험하고 있는 환자에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법은 환자에게 화합물 1 또는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍의 증상은 폐 염증이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍을 겪는 환자는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍의 증상은 다기관 부전이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받는 환자는 시토카인의 상승된 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 IL-6, IL-1 및/또는 TNF-α의 상승된 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 작용제의 투여는 시토카인, 예를 들어, IL-6, IL-1 및/또는 TNF-α의 혈액 수준 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 환자는 70세 미만이고; 다른 실시양태에서, 환자는 70세 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서의 시토카인 폭풍의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍의 치료 방법은 환자에게 화합물 1 또는 화합물 2 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍의 증상은 폐 염증이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍을 겪는 환자는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 시토카인 폭풍의 증상은 다기관 부전이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받는 환자는 시토카인의 상승된 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 IL-6, IL-1 및/또는 TNF-α의 상승된 혈액 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 작용제의 투여는 시토카인, 예를 들어, IL-6, IL-1 및/또는 TNF-α의 혈액 수준 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 환자는 70세 미만이고; 다른 실시양태에서, 환자는 70세 이상이다.
감염
본 개시내용의 또 다른 측면은, 다른 것들 중에서도 특히, 감염을 갖는 대상체의 치료를 고려한다. 본 개시내용은, 다른 것들 중에서도 특히, 감염과 관련된 질환을 갖는 대상체의 치료를 고려한다. 일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염 또는 박테리아 감염 또는 이들 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 코로나바이러스이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자에로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아의 감염이다. 일부 실시양태에서, 스타필로콕쿠스 아우레우스는 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스이다.
호흡기 병태
일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 호흡 곤란을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡 곤란은 급성 호흡 곤란을 포함한다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 폐 조직의 염증을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴이다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 호흡 곤란의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 호흡 곤란의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 기도 과민반응성의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 기도 과민반응성의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐 조직의 염증의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐 조직의 염증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다. 일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐렴의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐렴의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐 과민증의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 폐 과민증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 중증도의 감소를 제공하거나 호흡기 병태를 갖는 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 작용제의 투여는, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종점의 개선을 제공한다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태를 갖는 대상체는 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 천식의 증상을 나타내고/거나 이를 갖는 것으로 진단된 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 천식 발작을 겪고 있거나 겪은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 섬유증 또는 섬유증 에피소드에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 낭포성 섬유증이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은, 다른 것들 중에서도 특히, 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결핍 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경증 폐 질환, 폐 사르코이드증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성 헐러, 뮤코다당증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 불완전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경골단성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치아적핵창백핵루이체, 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인함), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조 질환, 또는 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태에 대해 치료된 적이 있거나 치료되고 있는 대상체의 치료 방법을 고려한다.
코로나바이러스와 관련된 질환
또한, 코로나바이러스와 관련된 질환의 하나 이상의 증상을 나타내고/거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 것으로 진단된 적이 있는 대상체에게 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 것인, 상기 대상체의 치료 방법을 고려한다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환은 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 및 중동 호흡기 증후군 (MERS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환은 COVID-19로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 및 2012-nCoV로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환의 하나 이상의 증상의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 둔화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 대상체는 호흡 곤란을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡 곤란은 급성 호흡 곤란 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염 또는 기관지확장증이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체는 기계적 환기 또는 산소로 치료된 적이 있거나 치료되고 있다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체는 기계적 환기로 치료된 적이 있거나 치료되고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖거나 이를 갖는 것으로 진단된 적이 있다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은, 제1 용량, 예를 들어, 로드 용량의 화합물 1 또는 화합물 2를, 예를 들어, 대상체에게 전신 마취 하에 투여하고; 상기 제1 용량보다 더 낮은 제2 용량, 예를 들어, 유지 용량의 화합물 1 또는 화합물 2를 투여하고; 제3 용량, 예를 들어, 하향 테이퍼 용량의 화합물 1 또는 화합물 2를 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물 1 또는 화합물 2 용량은 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 치료하기에 충분한 것인, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 상기 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)의 치료 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 화합물 2를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은, 1차 용량의 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 투여하고; 제1 용량보다 더 낮은 후속 용량, 예를 들어, 하향 테이퍼 용량의 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 용량은 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 치료하기에 충분한 것인, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 상기 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)의 치료 방법을 고려한다.
일부 실시양태에서, 1차 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제1 용량 또는 로드 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1차 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제2 용량 또는 유지 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 후속 용량은 본원에 기재된 바와 같은 제3 용량 또는 하향 테이퍼 용량의 특징 중 하나 이상을 갖는다.
코로나바이러스와 관련된 질환의 증상
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체는 호흡 곤란을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 호흡 곤란은 급성 호흡 곤란을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체는 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체는 폐 조직의 염증을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 기관지염이다. 일부 실시양태에서, 폐 조직의 염증은 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴이다. 일부 실시양태에서, 폐렴은 인공호흡기-관련 폐렴이다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 호흡 곤란의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 호흡 곤란의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 호흡기 병태의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종점의 개선을 제공한다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 기도 과민반응성의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 기도 과민반응성의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐 조직의 염증의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐 조직의 염증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐렴의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐렴의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐 과민증의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 폐 과민증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스와 관련된 질환의 증상을 나타내는 대상체에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여는, 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 중증도의 감소를 제공하거나 코로나바이러스와 관련된 질환을 갖는 대상체에서 염증-관련 폐 통증의 진행을 지연시키거나 둔화시킨다.
추가의 치료법
본 개시내용은, 다른 것들 중에서도 특히, 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 이전에 투여받은 적이 있는 대상체에 대한 작용제의 투여를 고려한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 투여 전에 대상체에게 투여되고, 제2 작용제는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 및 항박테리아제로부터 선택된 제2 작용제와 대상체에게 공동-투여된다.
일부 실시양태에서, 항바이러스는 렘데시비르, 칼레트라, 로피나비르, 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 사릴루맙 또는 토실리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항박테리아제는 아지트로마이신이다.
실시예
실시예 1 - 150 mcg/kg/h 주입을 사용한 Covid-19로 인한 급성 호흡 곤란 증후군에 대한 브렉사놀론의 연구
일차적 목적
- COVID-19로 인한 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는 참가자에서 인공호흡기 지원의 지속기간에 대한 브렉사놀론의 효과를 평가하기 위함. 화합물 1 및 화합물 2와 같이, 브렉사놀론은 GABAA PAM이다.
이차적 목적
- COVID-19로 인한 ARDS에 대한 인공호흡기 지원 상의 참가자에서의 브렉사놀론의 안정성의 평가를 위함.
기타 목적
- COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 참가자에서 인공호흡기 지원의 강도에 대한 브렉사놀론의 효과를 평가하기 위함.
- 폐 결과 측정에 대한 브렉사놀론의 효과를 평가하기 위함.
일차적 종점
- 발관 성공까지의 시간 (재삽관 또는 비-침습적 환기의 필요 없이 >48시간으로서 정의됨).
이차적 종점
- 심각한 유해 이벤트의 발생률.
기타 종점
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 산소 포화도 지수 (OSI)의 변화.
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 산소화 지수 (OI)의 변화.
- 동맥 산소의 분압 (PaO2) 대 흡기 산소의 백분율 (FiO2)의 베를린 기준 정의 비율 (PF 비율) 중증도 카테고리에서의 개선까지의 일 수.
- 모든 원인의 사망률.
- 중환자실 (ICU) 또는 동등 시설에서의 체류 지속기간 기계적 환기의 일 수.
- 폐 동맥압 (이용가능한 경우).
- 체외막 산소화 (ECMO)로 진행하는 참가자의 비율.
- 기관절개술을 필요로 하는 참가자의 비율.
연구 설명
연구는, 현재 삽관되어 있고 치료 표준의 부분으로서 기계적 환기를 받고 있는, 또는 이러한 개입을 수용할 즉각적인 임상 계획에 있는 ARDS 및 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대략 50명의 참가자를 등록할 것이다. 이들 참가자는 브렉사놀론 (또한 알로프레그나놀론으로서 공지됨)을 수용할 것이고 인덱스 사례 코호트를 포함할 것이고 인덱스 참가자로서 언급될 것이다.
추가로, SARS-CoV-2 감염을 갖는 사례 대조군이 등록되고, 진단시 연령, 성별, 연구 현장, 및 ARDS 중증도를 기준으로 하여, 인덱스 참가자에 1:1 매칭될 것이다. 이들 참가자는 브렉사놀론을 수용하지 않을 것이고 사례-대조군 코호트를 포함할 것이고 사례-대조군 참가자로서 언급될 것이다. 사례-대조군 참가자는 차트 검토를 통해 소급적으로 식별될 수 있거나, 또는 이들은 현재 인덱스 사례 코호트에서의 참여에 대해 자격을 부여 받지 않은 의료 현장에 있는 (예를 들어, 48시간 초과 동안 환기를 받은) 환자일 수 있다.
인덱스 참가자는 6일 (144시간) 동안 브렉사놀론의 연속적 IV 주입을 수용할 것이다. 스크리닝시 인공호흡기 상에 있지 않는 참가자에 대하여, 투여는 삽관 후에만 개시되어야 하고 기계적 환기는 제자리에 있고 안정화된다. 브렉사놀론은 150 mcg/kg/h의 용량으로 투여될 것이고; 주입의 최종 4시간 동안 테이퍼가 하기 방식으로 사용될 것이다: 1h 동안 120 mcg/kg/h, 1h 동안 90 mcg/kg/h, 1h 동안 60 mcg/kg/h, 1h 동안 30 mcg/kg/h. 테이퍼는 주입 140시간 후에 개시되어야 한다.
투여-후 추적 평가는 표 2에 요약된 바와 같이 수행될 것이고; 제한 평가는 참가자가 이미 퇴원한 경우에 전화로 수집될 것이다. 모든 참가자는 연구 전반에 걸쳐 평가된 폐 기능의 측정을 가질 것이다.
참가자의 임상 상태가 달리 지시하지 않는 한, 여기에 요약된 바와 같이, ARDS에 대한 환기 지침을 따라야 한다 (Howell, 2018):
- 1회 호흡량 4-8 mL/kg 예상 체중을 표적으로 함
- <30 cm H2O의 평탄기(plateau) 압력
- 적당한 PEEP (피크 호기말 압력) 값
- 24-시간 기간 당 12시간 동안 선택적 복와위 자세
참가자 포함 기준
각각의 적격 참가자는 하기에 해당하여야 한다:
1. 스크리닝에서 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 검정에 의해 결정시 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성으로 확인되거나, 스크리닝 14일 이내에 확인이 예상되며 양성으로 추정됨.
2. 2세 이상임.
3. 참가자에 의해 또는 대리인 (법적 허용 대리인)에 의해 서명된, 또는 조사자에 의해 필수적인 것으로 간주되는 바와 같이 국제 의약 조화 회의(International Conference on Harmonisation; ICH) E6(R2) 4.8.15 긴급 사용 조항 하에 등록된 (≥18세의 참가자에 대하여) 서면 동의서를 제공할 수 있음.
4. 베를린 기준으로 확인시 ARDS의 진단을 받음.
5. 삽관되고 기계적 환기를 수용함 (또는 사례-대조군 참가자의 경우에는, 수용한 적이 있음). 인덱스 참가자는 스크리닝 이전 48시간 이내에 기계적 환기를 개시하였거나, 스크리닝시 이러한 개입에 대한 즉각적인 임상 계획을 가져야 함을 인지함.
6. 인덱스 참가자는, 조사자의 의견에 따라, 스크리닝 시간으로부터 적어도 72시간 동안 생존할 가능성이 있어야 함. 사례-대조군 참가자는 기계적 환기가 개시된 시간으로부터 적어도 72시간 동안 생존하여야 함.
참가자 배제 기준
각각의 적격 참가자는 하기에 해당하지 않아야 한다:
1. 자가-보고, 가족 구성원, 또는 이용가능한 경우 임신 시험에 의한 보고에 기초하여 임신 중임.
2. 전격성 간 부전에 있음.
3. 말기 신장 질환을 가짐.
4. 동일한 또는 유사한 일차적 종점을 갖는 실험적 치료의 임의의 다른 임상 시험에 참여 중임.
5. 브렉사놀론 주사에서 프로게스테론, 알로프레그나놀론, 또는 임의의 부형제에 대한 알려진 알레르기를 가짐.
추가의 의약 및/또는 보충제
참가자는 ARDS에 대한 치료 표준을 수용하여야 하고, 사전 동의 시간으로부터 연구 종료까지 투여된 모든 병용 의약이 적절한 CRF 상에 기록되어야 한다.
브렉사놀론은 인공호흡기 지원에 사용되는 약물, 예컨대 프로포폴 및 미다졸람의 진정 효과를 강화할 수 있고; 이들 약물의 용량은 브렉사놀론의 주입 동안 요망되는 진정 수준으로 적정되어야 한다.
효능 평가
적절한 산소화를 유지하기 위해 요구되는 인공호흡기 지원의 강도는 하기 종점을 사용하여 평가될 것이며, 이는 하기 방정식을 사용하여 흡기 산소 농도 및 평균 기도 압력으로부터 유도된다:
- 산소 포화도 지수 (OSI)는 (FiO2 x MAP x 100)/SpO2임
- 산소 지수 (OI)는 (FiO2/PaO2) x MAP x 100임
- PF 비율은 PaO2/FiO2임
산소 포화도 (SpO2)는 산소에 의해 결합되는 헤모글로빈 상의 산소 결합 자리의 백분율이고 맥박 산소측정을 통해 평가될 것이다.
평균 기도 압력 (MAP)은 양압 환기 동안 적용되는 평균 압력을 지칭한다. 이 계량은 기계적 인공호흡기로부터 읽히거나 현장에 의해 계산될 것이다.
흡기 산소의 분율 (FiO2)은 대상체에게 전달되는 공기 혼합물 중의 산소의 백분율이다. 이 계량은 기계적 인공호흡기로부터 읽힐 것이다.
유치 동맥 카테터를 갖는 참가자의 경우, 산소의 분압 (PaO2)이 기록될 것이다. PaO2는 동맥혈 내 산소 압력의 측정이고, 이는 산소가 폐로부터 혈액으로 얼마나 잘 이동할 수 있는지를 반영한다.
폐 동맥압은 폐 동맥 내 혈압의 직접적 또는 간접적 측정이다. 이는 치료 표준으로서 수행시 심장초음파검사에 의해 또는 유치 우심 카테터를 갖는 참가자에서만 측정될 것이다.
PF 비율 중증도는 베를린 기준에 의해 확립된 PaO2/FiO2 컷오프에 기초할 것이며, 여기서 경증 = 200 mmHg 내지 ≤300 mmHg, 중등도 = 100 mgHg 내지 ≤200 mmHg, 및 중증 = ≤100 mmHg이다.
표 2: 평가의 스케쥴
약어: ARDS = 급성 호흡 곤란 증후군; ECG = 심전도; ECMO = 체외막 산소화; ET = 조기 종결; FiO2 = 흡기 산소의 분율; I = 단지 인덱스 참가자; ICU = 중환자실; MAP = 평균 기도 압력; PaO2 = 산소의 분압; PF 비율 = PaO2/FiO2; SpO2 = 산소 포화도; V = 방문.
1 참가자가 입원 치료로부터 퇴원한 경우 전화에 의해 추적함
2 사례-대조군 참가자의 경우, 인구통계 데이터는 연령 및 성별로 제한될 것이다.
3.스크리닝에서, 활력 징후, ECG 및 화학/혈액학은, 단지 인덱스 참가자에 대해 이용가능한 경우, 스크리닝 당일 치료 표준의 부분으로서 수행되는 평가로부터 기록될 수 있다. 스크리닝 후, 활력 징후, ECG, 및 화학/혈액학은 치료 표준에 따라 수집되고 SAE에 대해 관련되는 경우에만 기록될 것이다.
활력 징후는 앙와위 수축기 및 이완기 혈압, 심박수, 체온, 및 호흡수 (아직 기계적 환기에 있지 않은 경우)를 포함한다.
ECG 파라미터는 HR, PR, QRS, 및 QT 간격 플러스 간단한 설명 텍스트 (추적 모폴로지가 비정상인 경우)를 포함한다.
화학 및 혈액학 피분석물은 신장 패널 (글루코스, 칼슘, 인, 혈중 요소 질소, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카르보네이트), 간 패널 (알부민, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 간접 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, 총 단백질, 락테이트 데히드로게나제, 감마 글루타밀 트랜스퍼라제), 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 감별이 있는 백혈구 수, 혈소판 수를 포함한다.
4필요에 따라, 가임 여성 참가자에 대한 소변 또는 혈청 임신 시험. 임신 시험이 치료 표준의 부분으로서 수행된 경우, 그 시험으로부터의 결과가 문서화될 수 있다.
5기준선 및 주입 종료시 (인덱스 참가자의 경우) 요구되며; 그렇지 않은 경우, 데이터로서 문서가 이용가능하다.
6 여전히 입원 중인 경우.
7 유치 동맥 카테터를 갖는 참가자에 대하여.
8 삽관 기간 동안 적어도 12시간의 복와위 자세가 매일 수행되었는지의 여부를 문서화함.
9 제0 시간에 브렉사놀론 주입을 개시함. 제140 시간에 4-시간 테이퍼가 개시됨.
10 퇴원시 데이터 수집은, 적용가능한 경우, 다음 일자 및 시간의 문서화를 포함하여야 한다: 발관 및 기계적 환기의 중단; 재삽관 및 기계적 환기의 재개를 필요로 하는 발관 실패; ICU 또는 동등실로부터의 퇴원. 또한, 참가자가 ECMO 및/또는 기관절개술로 진행되는지의 여부, 또한 그러한 경우, 관련 절차 (즉, ECMO 또는 기관절개술)의 일자 및 시간을 문서화함. 또한 참가자가 사망하였는지의 여부, 또한 그러한 경우, 사망 일자 및 원인을 문서화함.
실시예 2 - 70 mcg/kg/h 주입을 사용한 Covid-19로 인한 급성 호흡 곤란 증후군에 대한 브렉사놀론의 연구
일차적 목적
- COVID-19로 인한 ARDS에 대한 인공호흡기 지원 상의 참가자에서의 브렉사놀론의 효과의 평가를 위함. 화합물 1 및 화합물 2와 같이, 브렉사놀론은 GABAA PAM이다.
이차적 목적
- COVID-19로 인한 ARDS에 대한 인공호흡기 지원 상의 참가자에서의 브렉사놀론의 안정성의 평가를 위함.
기타 목적
- COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 참가자에서 폐 결과 측정에 대한 브렉사놀론의 효과를 평가하기 위함;
- COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 참가자에서 브렉사놀론의 잠재적 진정제-절약 효과를 평가하기 위함;
- COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 참가자에서 시토카인 및 염증 마커에 대한 브렉사놀론의 효과를 평가하기 위함;
- COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 참가자에서 브렉사놀론의 혈장 약동학 (PK) 프로파일을 평가하기 위함.
일차적 종점
- 제28일에 살아 있고 호흡 부전이 없는 참가자의 비율.
이차적 종점
- 치료-긴급 AE의 발생률.
기타 종점
- 발관 성공까지의 시간 (재삽관 또는 비-침습적 환기의 필요 없이 >48시간으로서 정의됨);
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 산소 포화도 지수 (OSI)의 변화;
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 산소 지수 (OI)의 변화;
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 PaO2 대 흡기 산소의 분율 (FiO2) (PF 비율)의 변화;
- 제28일까지의 모든 원인의 사망률;
- ICU 또는 동등 시설에서의 체류 지속기간;
- 폐 동맥압 (이용가능한 경우);
- 기준선으로부터 주입 종료까지의 미다졸람 또는 프로포폴의 시간 당 용량 변화;
- 시토카인 및 염증 마커에서의 기준선으로부터 변화;
- 활력 징후, 산소 포화도, 임상 실험실 파라미터 및 12-리드 ECG에서의 기준선으로부터 변화;
- 집단 PK 방법을 통해 평가시 브렉사놀론의 혈장 농도로부터 유도된 PK 파라미터 및 노출 추정.
연구 설명
이는 COVID-19로 인한 ARDS를 갖는 대략 100명의 참가자에서 브렉사놀론 (또한 알로프레그나놀론으로서 공지됨)으로의 치료를 평가하기 위해 디자인된 무작위화 이중 맹검 위약-제어 연구이다. ARDS 및 SARS-CoV-2 감염을 갖고 현재 삽관되어 있고 치료 표준의 부분으로서 기계적 환기를 수용하고 있는, 또는 이러한 개입을 수용할 즉각적인 임상 계획에 있는 환자가 스크리닝에 대해 적격일 것이다. 모든 참가자는 무작위화 전에 제자리에서 기계적 환기를 가져야 한다. 적격 참가자는 연령 (<70 또는 ≥70세)에 의해 계층화되고 각 계층 내에서 1:1로 무작위화되어 브렉사놀론 플러스 치료 표준 또는 위약 플러스 치료 표준을 수용할 것이다.
참가자는 60시간 동안 브렉사놀론 또는 위약의 연속적 IV 주입에 추가로 연속된 치료 표준을 수용할 것이다. 주입은 무작위화 시간으로부터 6시간 이내에 개시되어야 한다. 맹검 60-시간 주입은 70 mcg/kg/h의 용량으로 58시간 동안, 그 후 35 mcg/kg/h로 2-시간 테이퍼로 투여될 것이다. 브렉사놀론은 용액 각 mL 당 5 mg의 브렉사놀론, 250 mg의 베타덱스 술포부틸 에테르 나트륨 (가용화제), 시트르산 및 시트르산나트륨 (완충 작용제), 및 물을 함유하며 임의로 pH 조정을 위해 HCl 또는 NaOH를 갖는 주사용 용액이다. 브렉사놀론 용액은 멸균-여과되고 20 mL 투명 유리 단일-사용 바이알 내로 무균 충전되고 냉장 조건 (2 내지 8℃) 하에 저장된다. 주입 용량은 참가자의 체중 (kg)에 기초하여 계산된다.
브렉사놀론은 공동-투여된 마취제 (예를 들어, 프로포폴 또는 미다졸람)의 진정 효과를 강화할 수 있다. 주입 동안, 진정 수준이 의도된 것보다 더 깊은 경우, 진정 마취제의 용량이 요망되는 효과에 대해 적정되어야 한다.
참가자가 임의의 진정 작용제를 수용하지 않을 때 계획되지 않은 진정/기면의 경우에 및/또는 참가자가 브렉사놀론 주입과 관련된 것으로 조사자에 의해 결정된 용인불가능한 AE를 경험하는 경우, 용량 조정이 허용된다. 용량이 35 mcg/kg/h로 하향 조정될 수 있거나 또는 주입이 중단될 수 있다. 증상이 해결되면, 감소된 용량 (35 mcg/kg/h) 또는 원래 용량 (70 mcg/kg/h)으로 투여가 재개될 수 있다.
평가는 표 3에 요약된 바와 같이 수행될 것이다. 모든 참가자는 연구 전반에 걸쳐 평가된 폐 기능의 측정을 가질 것이다.
참가자 포함 기준
각각의 적격 참가자는 하기에 해당하여야 한다:
1. 스크리닝에서 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 결정시 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성으로 확인됨.
2. 18세 이상임.
3. 참가자에 의해 또는 대리인 (법적 허용 대리인)에 의해 서명된 서면 동의서를 제공할 수 있음;
4. 스크리닝시 ARDS의 추정적 진단 및 무작위화 전에 PaO2/FiO2 (PF 비율) <300을 가짐;
5. 무작위화 전에 삽관되고 기계적 환기를 수용함. 참가자는 스크리닝 이전 48시간 이내에 기계적 환기를 개시하였거나, 스크리닝시 이러한 개입에 대한 즉각적인 임상 계획을 가져야 함을 인지함;
6. 조사자의 의견에 따라, 스크리닝 시간으로부터 적어도 72시간 동안 생존할 가능성이 있음.
참가자 배제 기준
각각의 적격 참가자는 하기에 해당하지 않아야 한다:
1. 스크리닝에서 양성 임신 시험에 기초하여, 임신 중임.
2. 스크리닝에서 전격성 간 부전에 있음.
3. 스크리닝에서 말기 신장 질환을 가짐.
4. 브렉사놀론 주사에서 프로게스테론, 알로프레그나놀론, 또는 임의의 부형제에 대한 알려진 알레르기를 가짐.
추가의 의약 및/또는 보충제
참가자는 COVID-19로 인한 ARDS에 대한 치료 표준의 치료를 수용하여야 하고, 참가자의 복지를 위해 의학적으로 필수적인 것으로 간주되는 임의의 병용 의약이 연구 동안 임의의 시간에 조사자의 재량으로 주어질 수 있다. 사전 동의 시간으로부터 연구 종료까지 투여된, 중추 신경계 (CNS) 억제제, 참가자를 진정시키는 데 사용되는 작용제 및 ICU 섬망을 치료 또는 방지하기 위해 투여되는 약물을 포함한 모든 병용 의약이 기록되어야 한다. 페니토인 또는 프로포폴은, 투여되는 경우, 별도의 라인에서 또는 브렉사놀론과 별도의 중심 라인/중앙 라인 포트를 통해 투여되어야 한다.
효능 평가
일차적 종점은 제28일에 살아 있고 호흡 부전이 없는 참가자의 비율이다. 호흡 부전은 하기 중 적어도 하나를 필요로 하는 자원 활용에 기초하여 정의된다:
- 기관내 삽관 및 기계적 환기;
- 고-유량 비강 캐뉼라에 의해 전달되는 산소 (≥0.5의 전달된 산소의 분율로 유속 >20 L/min으로 보강된 비강 캐뉼라를 통해 전달되는 가열되고 가습된 산소;
- 비-침습적 양압 환기;
- 체외막 산소화 (ECMO).
폐 기능은 하기 종점을 사용하여 평가될 것이며, 이는 하기 방정식을 사용하여 흡기 산소의 분율 (FiO2) 및 평균 기도 압력 (MAP)으로부터 유도된다:
- 산소 포화도 지수 (OSI)는 (FiO2 x MAP x 100)/SpO2임
- 산소 지수 (OI)는 (FiO2/PaO2) x MAP x 100임
- PF 비율은 PaO2/FiO2임
모든 평가는 평가의 스케쥴에 요약된 바와 같이 (표 3) 기록될 것이다.
산소 포화도 (SpO2)는 산소에 의해 결합되는 헤모글로빈 상의 산소 결합 자리의 백분율이고 맥박 산소측정을 통해 평가될 것이다.
MAP는 양압 환기 동안 적용되는 평균 압력을 지칭한다. 이 계량은 기계적 인공호흡기로부터 읽히거나 현장에 의해 계산될 것이다.
흡기 산소의 분율 (FiO2)은 참가자에게 전달되는 공기 혼합물 중의 산소의 백분율이다. 필요한 경우, FiO2가 스크리닝에서 실내 공기에 기초하여 추정될 것이다.
동맥혈 샘플링을 통해 평가되는 산소의 분압 (PaO2)이 기록될 것이다. PaO2는 동맥혈 내 산소 압력의 측정이고, 이는 산소가 폐로부터 혈액으로 얼마나 잘 이동할 수 있는지를 반영한다.
폐 동맥압은 폐 동맥 내 혈압의 직접적 또는 간접적 측정이다. 이는 치료 표준으로서 수행시 심장초음파검사에 의해 또는 유치 우심 카테터를 갖는 참가자에서만 측정될 것이다.
복와위 자세는 중증 ARDS의 관리를 위한 지침에서 권고된다. 현장은 기계적 환기의 기간 동안 1일 당 적어도 12시간 동안 복와위 자세의 여부를 문서화할 것이고, 또한 그렇지 않은 경우, 그 이유를 문서화할 것이다.
적용가능한 경우, 추적 방문(들) 동안 하기를 문서화할 것이다:
- 발관 및 기계적 환기의 중단 일자 및 시간
a. 기계적 환기 상의 시간의 지속기간이 계산될 것임
b. 성공적인 발관까지의 시간이 계산될 것임
- 재삽관 및 기계적 환기의 재개 일자 및 시간.
- 참가자가, ≥0.5의 전달된 산소의 분율로 유속 >20 L/min으로 보강된 비강 캐뉼라를 통해 전달되는 가열되고 가습된 산소의 고-유량 비강 캐뉼라에 의해 전달되는 산소를 필요로 하는지의 여부, 또한 그러한 경우, 고-유량 비강 캐뉼라에 의한 산소 전달의 개시 일자 및 시간.
- 참가자가 비-침습적 양압 환기를 필요로 하는지의 여부, 또한 그러한 경우, 비-침습적 양압 환기의 개시 일자 및 시간.
- 참가자가 ECMO로 진행되는지의 여부, 또한 그러한 경우, ECMO의 개시 및 (적용가능한 경우) 완료 일자 및 시간.
- ICU 또는 동등실로부터의 퇴원 일자 및 시간.
o ICU 또는 동등실에서의 체류 지속기간이 계산될 것임
- 참가자가 기관절개술로 진행되는지의 여부, 또한 그러한 경우, 기관절개술 절차 일자 및 시간.
- 참가자가 사망하였는지의 여부, 또한 그러한 경우, 사망 일자 및 원인.
혈액 샘플이 표 3에 지시된 시점에 수집될 것이고 시토카인 및 염증 마커에 대해 분석될 것이다.
약동학 파라미터는 집단 PK 모델링을 통해 추정될 것이다. 약동학 혈액 샘플이 수집되고 브렉사놀론의 농도에 대한 분석을 위해 가공될 것이다. PK 분석을 위한 혈장 샘플이 표 3에 요약된 샘플링 스케쥴에 따라 수집될 것이다. 또한, PK 분석에 대한 스케쥴화되지 않은 혈장 샘플이, 특별 관심 유해 이벤트 (AESI)를 경험하는 임의의 참가자에 대해, 유해 이벤트의 시작 후에 가능한 한 빨리 수집될 것이다. AESI의 경우, 스케쥴화되지 않은 PK 샘플은 이벤트의 시작 후에 가능한 한 빨리 수집될 것이다. 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정 방법을 사용하여 브렉사놀론의 결정을 위한 혈장 샘플의 생물학적 분석이 수행될 것이다.
안전성 평가
모든 안전성 평가는 평가의 스케쥴 (표 3)에 따라 수행될 것이다. 활력 징후, ECG의 비정상, 및 실험실 시험 결과의 범위외 값은 조사자에 의해 (1) 비정상적, 임상적으로 유의하지 않은 것 또는 (2) 비정상적, 임상적으로 유의한 것으로서 해석될 것이다.
표 3: 평가의 스케쥴
약어: AESI = 특별 관심 유해 이벤트; ARDS = 급성 호흡 곤란 증후군; CAM-ICU = 중환자실에 대한 혼란 평가 방법; CTCAE = 유해 이벤트에 대한 통상적 용어 기준; ECG = 심전도; ECMO = 체외막 산소화; ET = 조기 종결; FiO2 = 흡기 산소의 분율; ICU = 중환자실; MAP = 평균 기도 압력; PaO2 = 산소의 분압; PF 비율= PaO2/FiO2; SpO2 = 산소 포화도; RASS = 리치몬드-동요 진정 스케일; V = 방문
1 참가자가 입원 치료로부터 퇴원한 경우 전화에 의해 추적
2 활력 징후는 스크리닝에서, 투여-전, 이어서 방문 7까지 대략 12시간마다 1회, 또한 방문 8 및 9에 1회 평가됨. 또한 여전히 입원 중인 경우 방문 10에 1회 얻어짐. 활력 징후는 수축기 및 이완기 혈압, 심박수, 체온, 및 호흡수 (아직 기계적 환기에 있지 않은 경우)를 포함한다. 수축기 및 이완기 혈압 및 심박수는 앙와위 또는 복와위에서 수집되어야 한다. 호흡수 및 체온은 임의의 위치에서 1회 수집된다. 추가로, 특별 관심 유해 이벤트를 경험하는 임의의 참가자에 대해, 이벤트의 시작 후에 가능한 한 빨리, 호흡수, 심박수, 및 혈압이 수집되어야 한다.
3 ECG 파라미터는 지시된 방문에서 하루 중 임의의 시간에 하루에 1회 평가됨. 하기 ECG 파라미터가 계산되고 기록될 것이다: HR, PR, QRS, QT, 및 QTcF 간격 플러스 간단한 설명 텍스트 (추적 모폴로지가 비정상인 경우).
4 지시된 방문에서 하루에 1회 수집됨. 방문 6에서, 주입 종료 이전 30분 이내에 수집함.
5 주입 종료 이전 30분 이내에, 60 h에 얻어진 PK 샘플 수집과 동시에 샘플이 수집됨.
6 테이퍼 개시 이전 30분 이내에 24 h (±30분)에, 58 h에 수집됨. 샘플은 방문 9에 1회, 또한 여전히 입원 중인 경우 방문 10 및 방문 11에 1회 얻어짐. 24 h 및 58 h에 얻어진 샘플은 PK 샘플 수집과 동시에 얻어져야 한다. 샘플은 스크리닝에서, 또한 방문 9, 10 및 11에 임의의 시간에 얻어질 수 있다.
7 PK 채혈은 24 h (±30분) 및 48 h (±30분)에 수집되어야 한다. 방문 6에서, 2개의 별도의 샘플이 수집되어야 한다: 테이퍼 개시 이전 30분 이내에 58 h에, 또한 테이퍼 종료 이전 30분 이내에 60 h에. 24 h 및 58 h에 얻어진 PK 샘플은 바이오마커 샘플과 동시에 얻어져야 한다. 또한, PK 분석에 대한 스케쥴화되지 않은 혈장 샘플이, 특별 관심 유해 이벤트를 경험하는 임의의 참가자에 대해, 이벤트의 시작 후에 가능한 한 빨리 수집되어야 하고; 수집 시간이 기록되어야 한다.
8 스크리닝에서, 투여-전, 이어서 방문 7까지 대략 12시간마다 1회, 이어서 방문 8 및 9에 1회 수집됨. 또한, 여전히 입원 중인 경우 방문 10에 1회 얻어짐. 평가 중 하나는 주입 종료시 (60 h ±30분) 얻어져야 한다. 가능한 경우, 동일한 시점에 스케쥴화되면, 평가는 MAP, PaO2, 및 FiO2 및 폐 동맥압 (이용가능한 경우)과 동시에 수집되어야 한다. 추가로, SpO2가 특별 관심 유해 이벤트를 경험하는 임의의 참가자에 대해, 이벤트의 시작 후에 가능한 한 빨리 활력 징후와 함께 수집되어야 한다.
9 투여-전, 이어서 방문 7까지 대략 12시간마다, 이어서 방문 8 및 9에 1회 수집됨. 또한, 여전히 입원 중인 경우 방문 10에 1회 얻어짐. 평가 중 하나는 주입 종료시 (60 h ±30분) 얻어져야 한다. 가능한 경우, 동일한 시점에 스케쥴화되면, 평가는 PaO2, FiO2, SpO2, 및 폐 동맥압 (이용가능한 경우)과 동시에 수집되어야 한다.
10 스크리닝에서, 투여-전, 이어서 방문 7까지 대략 12시간마다 1회, 이어서 방문 8 및 9에 1회 수집됨. 또한, 여전히 입원 중인 경우 방문 10에 1회 수집됨. 평가 중 하나는 주입 종료시 (60 h ±30분) 얻어져야 한다. 가능한 경우, 동일한 시점에 스케쥴화되면, 평가는 MAP 및 SpO2와 동시에 수집되어야 한다. 기계적 환기의 배치 및 개시 전에, 필요한 경우, FiO2가 스크리닝에서 실내 공기로부터 추정될 수 있다.
11 여전히 입원 중인 경우.
12 기계적 환기 기간 동안 적어도 12시간의 복와위 자세가 매일 수행되었는지의 여부를 문서화함.
13 RASS가 모든 참가자에 대하여 매일, 또한 각각의 발관 후 2시간 이내에 투여됨. 또한, AE로 인해 IP 주입을 중단하거나 용량을 감소시킬지를 결정하여 매번 투여됨. RASS 스코어 ≥-3일 때 CAM-ICU가 RASS에 동반됨.
14 기계적 환기의 배치 및 개시 이전에 일어나지 않음.
15 제0 시간에 주입을 개시함; 2-시간 테이퍼가 제58 시간에 개시됨. 참가자가 기준을 충족하는 경우 용량 조정이 허용된다.
16 방문 10에 문서화되는 정보는 하기를 포함한다: "발관 및 기계적 환기의 중단 일자 및 시간", "재삽관 및 기계적 환기의 재개 일자 및 시간", "참가자가, 고-유량 비강 캐뉼라에 의해 전달되는 산소 (≥0.5의 전달된 산소의 분율로 유속 >20 L/min으로 보강된 비강 캐뉼라를 통해 전달되는 가열되고 가습된 산소)를 필요로 하는지의 여부, 또한 그러한 경우, 고-유량 비강 캐뉼라에 의한 산소 전달의 개시 일자 및 시간", "참가자가 비-침습적 양압 환기를 필요로 하는지의 여부, 또한 그러한 경우, 비-침습적 양압 환기의 개시 일자 및 시간", "참가자가 ECMO로 진행되는지의 여부, 또한 그러한 경우, ECMO의 개시 및 (적용가능한 경우) 완료 일자 및 시간", "중환자실 또는 동등실로부터의 퇴원 일자 및 시간", "참가자가 기관절개술로 진행되는지의 여부, 또한 그러한 경우, 기관절개술 절차의 일자 및 시간", 참가자가 사망하였는지의 여부, 또한 그러한 경우, 사망 일자 및 원인". 모든 정보는 필요한 경우 방문 11에 업데이트되어야 한다.
17 사전 동의 시간으로부터 연구 지속기간에 걸쳐 취한 모든 의약이 기록될 것이다. 시작/중단 일자 및 시간, 용량, 및 지시와 같은 상세사항이 기록될 것이다. 추가로, 용량(들)의 임의의 변화, 및 각각의 투여량 변화의 일자 및 시간이 진정제 약물, CNS 억제제, 및 ICU 섬망의 치료 또는 방지를 위해 투여되는 약물에 대해 기록되어야 한다.
실시예 3 - 인간 대상체에서 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료에서 GABA
A
수용체의 양성 알로스테릭 조절제 (GABA
A
PAM), 화합물 1 및 화합물 2의 예시적 연구.
화합물 1 또는 화합물 2를, 질환의 치료에서의 효능을 결정하기 위해, 호흡 곤란 (예를 들어, 급성 호흡 곤란 증후군)과 같은 호흡기 질환 또는 병태에 의해 동시에 고통받는 다수의 인간 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2를 대상체의 절반에게 투여할 수 있으며, 대상체의 나머지 절반은 위약을 투여받고, 이어서 연구되는 질환 또는 병태의 증상(들)에 대한 치료 효과를 두 그룹 사이에서 비교할 수 있다. 본 연구는 결과의 신뢰성을 보장하기 위한 지침, 예컨대 포함/배제 기준, 특정 목적, 특정 절차, 신뢰성 있는 데이터 분석, 효능 평가, 및 안전성 평가를 포함한다. 본 연구는 호흡 곤란의 증상, 예컨대 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증 (예컨대 기관지염, 기관지확장증 또는 폐렴), 폐 과민증, 또는 염증-관련 폐 통증에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 본 연구는 또한, 바이러스 감염 (예컨대 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV), 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스), 박테리아 감염 (예컨대 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 클라미디아 뉴모니아에, 스타필로콕쿠스 아우레우스 (예를 들어, 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스), 슈도모나스 아에루기노사, 및 헤모필루스 인플루엔자), 섬유증 (예컨대 낭포성 섬유증), 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 대상체에서 호흡 곤란의 증상에 대한 화합물 1 또는 화합물 2의 투여 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 본 연구는 화합물 1 또는 화합물 2를 투여받은 참가자가 제28일에 살아 있고 호흡 부전이 없는지의 여부를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 호흡 부전은 하기 중 적어도 하나를 필요로 하는 자원 활용에 기초하여 정의될 수 있다: 기관내 삽관 및 기계적 환기; 기관내 삽관 및 기계적 환기; 고-유량 비강 캐뉼라에 의해 전달되는 산소 (≥0.5의 전달된 산소의 분율로 유속 >20 L/min으로 보강된 비강 캐뉼라를 통해 전달되는 가열되고 가습된 산소; 비-침습적 양압 환기; 체외막 산소화 (ECMO).
등가물 및 범위
청구범위에서, "하나"와 같은 단수 형태는 달리 지시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않은 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 및 설명은, 달리 지시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 전부가 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 그에 관련된다면 만족되는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 그에 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 전부가 주어진 생성물 또는 방법에서 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 그에 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 개시내용은, 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절, 및 설명적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속되는 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 나타나는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이, 예를 들어, 마쿠쉬(Markush) 그룹 형식으로, 목록으로서 제시되는 경우, 요소들의 각각의 하위그룹이 또한 개시되는 것이며, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용, 또는 본 개시내용의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 개시내용 또는 본 개시내용의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나, 본질적으로 이것으로 이루어짐을 이해하여야 한다. 단순성을 위해, 이들 실시양태는 본원에서 낱낱이 구체적으로 기재되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되며 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용함을 인지한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 지시되거나 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않은 한, 범위로서 표현된 값은, 달리 문맥이 명확히 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 1/10까지, 본 개시내용의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행 특허, 공개 특허 출원, 저널 논문, 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참조문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 있는 경우, 본 명세서가 우선시될 것이다. 추가로, 선행 기술 내에 포함되는 본 개시내용의 임의의 특정 실시양태는 청구범위의 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 배제될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 특정 실시양태는, 선행 기술의 존재와 관련되든 아니든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 설명으로 제한되도록 의도되지 않으며, 그보다는 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 설명에 대한 많은 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
Claims (75)
- 대상체에게 치료 유효량의 GABAA PAM, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GABAA PAM은 화합물 1 및 화합물 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태, 또는 호흡기 질환 또는 병태의 증상의 치료 방법:
.
- 제1항에 있어서, 호흡기 병태가 호흡 곤란인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 호흡기 병태가 급성 호흡 곤란 증후군인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 호흡기 병태의 증상을 나타내며, 여기서 증상은 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 폐 조직의 염증이 기관지염 또는 기관지확장증인 방법.
- 제5항에 있어서, 폐 조직의 염증이 폐렴인 방법.
- 제6항에 있어서, 폐렴이 인공호흡기-관련 폐렴 또는 병원-획득 폐렴인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 감염, 섬유증, 섬유증 에피소드, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사르코이드증 (또는 폐 사르코이드증) 또는 천식/천식-관련 염증에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 대상체가 감염에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 감염이 바이러스 감염인 방법.
- 제10항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 한타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스의 감염인 방법.
- 제11항에 있어서, 바이러스가 SARS-CoV, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스인 방법.
- 제12항에 있어서, 코로나바이러스가 SARS-CoV-2인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 SARS, COVID-19 또는 MERS로부터 선택된 질환에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 질환이 COVID-19인 방법.
- 제9항에 있어서, 감염이 박테리아 감염인 방법.
- 제16항에 있어서, 박테리아 감염이 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 스타필로콕쿠스 아우레우스가 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스인 방법.
- 제8항에 있어서, 대상체가 섬유증 또는 섬유증 에피소드에 대한 치료를 받고 있거나 받은 적이 있는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 섬유증이 낭포성 섬유증인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 기관지 근육/기도 이완제, 항바이러스제, 산소, 항체, 및 항박테리아제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 작용제를 GABAA PAM 전에, 후에, 또는 그와 동시에 대상체에게 투여하는 것인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 항바이러스 작용제가 렘데시비르, 칼레트라, 로피나비르, 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 사릴루맙 또는 토실리주맙인 방법.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항박테리아제가 아지트로마이신인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 산소 마스크로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 기계적 환기로 치료받고 있거나 치료받은 적이 있는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, GABAA PAM을, 대상체가 더 이상 기계적 환기로 치료되지 않을 때까지 대상체에게 투여하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측 정관 결핍 (CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임, 경증 폐 질환, 폐 사르코이드증, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍, 예컨대 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍, 예컨대 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소솜 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/가성 헐러, 뮤코다당증, 샌드호프/테이-삭스, 크리글러-나자르 타입 II, 다발성 내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 불완전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍, 요붕증 (DI), 신경골단성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 예컨대 헌팅턴, 척수소뇌 운동실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치아적핵창백핵루이체, 및 근긴장성 이영양증, 뿐만 아니라 해면상 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인함), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구건조 질환, 및 쇼그렌병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태에 대해 치료받은 적이 있거나 치료받고 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM을 흡입을 통해, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 또는 경구로 투여하는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, GABAA PAM을 경구로 투여하는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, GABAA PAM을 정맥내로 투여하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, GABAA PAM을 연속적 정맥내 주입에 의해 투여하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, GABAA PAM을 치료 유효 지속기간 동안 시간 당 90-160 μg/kg의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 90-150 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, GABAA PAM을 130-150 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, GABAA PAM을 140-150 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 약 150 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 약 140 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 약 120 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 약 100 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, GABAA PAM을 치료 유효 지속기간 동안 10-100 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, GABAA PAM을 30-80 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, GABAA PAM을 35-70 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, GABAA PAM을 70 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, GABAA PAM을 35 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제42항에 있어서, GABAA PAM을 60-80 μg/kg/시간의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 24시간인 방법.
- 제48항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 48시간인 방법.
- 제49항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 60시간인 방법.
- 제50항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 3일인 방법.
- 제51항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 4일인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 5일인 방법.
- 제53항에 있어서, 치료 유효 지속기간이 적어도 6일인 방법.
- 제34항에 있어서, GABAA PAM을 약 140시간 동안 150 μg/kg/h의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
a. 투여 속도를 1시간 동안 약 120 μg/kg/h로 감소시키는 단계;
b. 투여 속도를 1시간 동안 약 90 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계;
c. 투여 속도를 1시간 동안 약 60 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계; 및
d. 투여 속도를 1시간 동안 약 30 μg/kg/h로 추가로 감소시키는 단계. - 제42항에 있어서, GABAA PAM을 약 58시간 동안 70 μg/kg/h의 속도로 투여하는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, GABAA PAM의 투여 속도를 약 2시간 동안 약 35 μg/kg/h로 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 호흡기 질환 또는 병태의 치료가 호흡기 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선을 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함하는 방법.
- 제59항에 있어서, 대상체에서 COVID-19의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함하는 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 증상이 기도 과민반응성, 폐 조직의 염증, 폐 과민증, 및 염증-관련 폐 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM을 대상체의 혈액 내 산소 포화도를 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 투여하는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, 대상체의 혈액 내 산소 포화도를 맥박 산소측정을 사용하여 측정하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 시토카인 폭풍 (또한 시토카인 방출 증후군으로서 알려짐)을 경험하고 있는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 환자가 시토카인 방출 증후군에 기인하는 염증을 갖는 것인 방법.
- 제66항에 있어서, 염증이 폐 염증인 방법.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 삽관된 것인 방법.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 70세 미만인 방법.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 70세 이상인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM이 화합물 1이고, 화합물 1이 유리 염기인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM이 화합물 1의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM이 화합물 2이고, 화합물 2가 유리 염기인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA PAM이 화합물 2의 제약상 허용되는 염인 방법.
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