CN117959309A - 19-去甲基c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及19‑去甲基C3,3‑二取代的C21‑N‑吡唑基类固醇及其使用方法。本文提供的是在有此需要的受试者中治疗抑郁症，例如产后抑郁症或重度抑郁症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐：
Description
本申请是中国发明专利申请(申请日：2019年06月12日；申请号：201980051843.5(国际申请号：PCT/US2019/036848)；发明名称：19-去甲基C3,3-二取代的C21-N-吡唑基类固醇及其使用方法)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月12日提交的62/684,155、2019年1月7日提交的62/789,329和2019年5月1日提交的62/841,645的美国临时专利申请的优先权，其各自通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明总体上涉及通过施用本文所述的化合物1治疗抑郁症，例如产后抑郁症和重度抑郁症的方法。
技术背景
GABA，即γ-氨基丁酸，对大脑整体兴奋性具有深远的影响，因为大脑中多达40％的神经元都将GABA用作神经递质。GABA与其在GRC(GABA受体复合物)上的识别位点相互作用，以促进氯离子沿GRC的电化学梯度向下流入细胞。细胞内该阴离子水平的增加引起跨膜电位的超极化，导致神经元不易受到兴奋性输入的影响(即，神经元兴奋性降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，大脑的兴奋性(唤醒水平)就越低。众所周知，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静作用的调节。因此，GABA和像GABA一样起作用的药物(例如，治疗有用的巴比妥酸盐和苯并二氮杂环庚三烯类(BZs)，例如)通过与GRC上的特定调控位点相互作用而产生了其治疗上的有效作用。
越来越多的证据表明GRC包含神经活性类固醇的独特位点(Lan,N.C.等人,Neuwchem.Res.16:347-356(1991))。神经活性类固醇可以内源性发生。最有效的内源性神经活性类固醇是3α-羟基-5-还原的孕烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原的孕烷-20-酮，它们分别是激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢产物。这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力在1986年得到认识(Majewska,M.D.等人,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
化合物1(本文所述的神经活性类固醇)已被证明是靶向突触和突触外GABAA受体的GABAA受体的正向别构调节剂。作为GABAA受体的正向别构调节剂，化合物1用作治疗CNS相关障碍(例如抑郁症，例如产后抑郁症和重度抑郁症)的治疗剂。当前用于CNS相关障碍的治疗通常需要延长的，有时是长期的治疗，患者的依从性可能是一个主要问题。患有CNS相关疾病的患者将显著受益于有效、易于施用和/或需要更少施用并且避免或最小化副作用的新治疗方案。
发明内容
本文提供治疗受试者的抑郁症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1
或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，化合物1是使用偶发性给药方案(episodic dosing regimen)施用的。
在一些方面，本文提供偶发性给药方案，其包括将化合物1施用于需要其的受试者。在一些实施方案中，将约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1施用于需要其的受试者。在一些实施方案中，每天一次将化合物1施用于需要其的受试者，持续数周，例如约2周至约6周，例如约2周至约4周，例如约2周。在一些实施方案中，将约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1每天一次施用于需要其的受试者，持续数周。
在优选的实施方案中，化合物1的施用是采用偶发性给药方案，其中所述偶发性给药方案发生约2周至约6周。在更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周(或约14天)。在另一个实施方案中，所述偶发性给药方案的持续时间为2周，即14天。
在一些方面，本文提供用于治疗抑郁症的偶发性给药方案，其包括将化合物1施用于需要其的受试者。在一些实施方案中，向受试者施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用化合物1，持续数周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1，持续数周。在优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约6周。在更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约14天。在另一个实施方案中，所述偶发性给药方案的持续时间为2周，即14天。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周(或约14天)，其中在所述2周时间(或约14天)内每天一次向受试者施用约30mg的化合物1。如果受试者不能耐受每天一次约30mg的化合物1的施用，则每天一次向受试者施用约20mg的化合物1。
在一些实施方案中，所述受试者表现出对偶发性给药方案的应答，其中该应答通过在HAM-D评分中相对于基线降低大于或等于约50％来指示。在一些实施方案中，该应答通过抑郁症状的缓解来指示。
在一些实施方案中，评估所述受试者的复发，即抑郁症状的再现。在一些实施方案中，所述治疗受试者的方法包括多个偶发性给药方案。在一些实施方案中，在偶发性给药方案完成后，随后的偶发性给药方案以抑郁症状的再现来施用。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔至少6周的间隔。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔6周。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔7周。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔8周。
在一些方面，本文提供用于治疗重度抑郁症、双相抑郁、焦虑症或产后抑郁的偶发性给药方案，其包括向有此需要的受试者施用化合物1。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症(moderate major depressive disorder)。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症(severe major depressive disorder)。在一些实施方案中，向受试者施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次施用化合物1，持续数周，例如约2周至约6周，例如约2周至约4周，例如约2周，以治疗重度抑郁症、双相抑郁症，焦虑症或产后抑郁症。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约10mg，约15mg，约20mg，约25mg或约30mg的化合物1，持续数周，以治疗重度抑郁症、双相抑郁、焦虑症或产后抑郁。在优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约6周。在更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周或约14天。在另一个实施方案中，所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
在一些方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的偶发性给药方案。在一些方面，本文中提供了在有此需要的受试者中治疗产后抑郁症的方法，其包括每天一次向所述受试者施用30mg的化合物1的偶发性给药方案，持续2周(或约14天)。如果所述受试者不能耐受每天一次30mg的化合物1的施用，则每天一次向所述受试者施用20mg的化合物1。在一些实施方案中，所述受试者是被诊断患有严重的产后抑郁症的人类女性。在一些实施方案中，所述受试者已经经历了约1年的重度抑郁发作。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约75岁。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约65岁。
与目前的抑郁症例如重度抑郁症(MDD)的治疗不同，本发明的偶发性给药方案具有不成为长期给药方案的优点。因此，根据本发明，应答于症状出现的每次发作施用药学上有效量的化合物1。这种偶发性给药方案的优点是不需要长期给药，因此避免了当前抑郁疗法的许多损害。
在另一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向所述受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
持续约两周；以及
(ii)应答于抑郁症症状的复发，每天一次向所述受试者再施用治疗有效量的化合物1，持续约两周；
前提是在向所述受试者施用化合物1与向所述受试者再施用化合物1之间存在间隔。
在一些实施方案中，将化合物1施用于受试者，持续2周，即14天。在一些实施方案中，将化合物1再施用于受试者2周，即14天。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔为2-4周。在一些实施方案中，所述间隔是4周。在一些实施方案中，所述间隔是5周。在一些实施方案中，所述间隔是6周。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔为7周。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔为8周。
在一些实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症(MDD)。在一些实施方案中，所述MDD是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述MDD是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是双相抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是产后抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断出患有抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症或双相抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者是被诊断患有严重的产后抑郁症的女性。在一些实施方案中，所述受试者已经经历了约1年的重度抑郁发作。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约75岁。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约65岁。
在一些实施方案中，通过施用化合物1治疗重度抑郁症、双相抑郁、焦虑症或产后抑郁的方法改善了认知功能。在其他实施方案中，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能。在一些方面，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述该偶发性给药方案具有约2至约8周的持续时间。在其他方面，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2至约6周的持续时间。在其他实施方案中，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2至约4周的持续时间。在进一步的实施方案中，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2周或14天的持续时间。在其他方面，该方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有2周的持续时间。
在一些实施方案中，向所述受试者施用约10mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约20mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约30mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约40mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约10mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约20mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约40mg的化合物1。在一些实施方案中，在发生严重不良作用时减少施用于所述受试者的化合物1的量。在一些实施方案中，在晚上施用化合物1。在一些实施方案中，与食物一起施用化合物1。在一些实施方案中，化合物1在胶囊中。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二治疗剂。
在一些方面，本文提供试剂盒，其包含含有化合物1的药物组合物和描述使用偶发性给药方案来治疗抑郁症的方法的说明书。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10mg的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约15mg的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约20mg的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约25mg的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约30mg的化合物1。在一些实施方案中，偶发性给药方案发生约2周至约6周。在更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周。在优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生2周。在一些实施方案中，抑郁症是重度抑郁症、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周(或约14天)，用于治疗产后抑郁症。在一些实施例中，所述说明书被印刷在合适的材料上。在一些实施方案中，个体剂量单元是胶囊或片剂。在一些实施方案中，个体剂量单元是胶囊。在一些实施方案中，个体剂量单元是1、2、3或4号胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊是1号胶囊。
附图说明
图1描绘了治疗组随时间，汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)总分从基线的LS平均变化。
图2描绘了第15天主要终点的亚组分析的森林图。
图3描绘了按时间点和治疗组的汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)缓解的条形图。
图4描述了按时间点和治疗组的汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)缓解的条形图
图5描绘了治疗组随时间，蒙哥马利-阿斯伯格(Montgomery-Asberg)抑郁量表(MADRS)总分从基线的变化。
图6描绘了治疗组随时间，汉密尔顿(Hamilton)焦虑量表(HAM-A)总分从基线的变化。
图7描绘了按时间点和治疗组的临床总体印象(CGI)改善应答的条形图。
图8描述了用化合物1治疗MDD的示例性研究设计。
图9描述了用化合物1治疗MDD的示例性研究设计。
发明详述
如本文一般描述的，本发明提供了可用于治疗抑郁症例如产后抑郁症和重度抑郁症的化合物和组合物。
定义
如本文所用，术语“单位剂型”定义为是指将化合物1施用于受试者的形式。具体而言，所述单位剂型可以是例如丸剂、胶囊或片剂。优选地，所述单位剂型是胶囊。可用于本发明的单位剂型的化合物1的典型量为约10mg至约100mg，优选约10mg至约50mg(例如，约10、约15、约20、约25mg或30mg)。
在本发明的优选的实施方案中，所述单位剂型包含约30mg的化合物1并且为胶囊形式。在本发明的另一个优选实施方案中，所述单位剂型包含约45mg的化合物1，并且为胶囊形式。在本发明的另一个优选实施方案中，所述单位剂型包含约20mg的化合物1并且为胶囊形式。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述单位剂型包含约10mg的化合物1并且为胶囊形式。在本发明的另一个优选实施方案中，所述单位剂型包含约15mg的化合物1并且为胶囊形式。在本发明的另一个优选实施方案中，所述单位剂型包含约25mg的化合物1并且为胶囊形式。优选地，每天一次向受试者施用包含约30mg或45mg化合物1的胶囊。在一些实施方案中，三个胶囊一起包含30mg的化合物1。在一些实施方案中，三个胶囊一起包含45mg的化合物1。
如本文所用，“固体剂型”是指固体形式的药物剂量，例如，片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、囊剂、可重构粉剂、干粉吸入剂和咀嚼剂。
术语“约”在定量值之前使用的情况下，除非另外特别说明，否则本教导也包括特定定量值本身。如本文所用，除非另外指出或推断，否则术语“约”是指与标称值相差±10％。
特定官能团和化学术语的定义在下面更详细地描述。根据元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内页)来标识化学元素，并且通常如该元素周期表中所述定义特定的官能团。此外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和应答性在以下文献中描述：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods ofOrganic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
“药学上可接受的”是指已被或可被联邦或州政府的管理机构或除美国以外的国家中的相应机构批准的，或者在美国药典或用于动物中并且更特别是人类中的其他公认药典中所列出的。
“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这些盐是无毒的，可为无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体来说，这些盐包括：(1)酸加成盐，用无机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。仅举例来说，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化合物含有碱性官能团时，为无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子性抗衡离子。这些阳离子示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79。
“受试者”是人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年成年人或老年人))。
疾病、障碍和病症在本文可互换使用。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“治疗”涵盖当受试者罹患指定疾病、障碍或病症时发生的动作，其降低疾病、障碍或病症的严重程度，或者延迟或减缓疾病、障碍或病症的进程(“治疗性治疗”)，以及涵盖在受试者开始罹患指定疾病、障碍或病症之前发生的动作(“预防性治疗”)。
一般来说，化合物的“有效量”是指足以引起所希望的生物应答，例如治疗CNS相关障碍，例如，本文所述的障碍(例如，震颤(例如，原发性震颤)；抑郁症(例如，产后抑郁症)；或焦虑症)。如本领域的普通技术人员所理解，本发明化合物的有效量可根据诸如以下因素而改变：所希望的生物学终点、所述化合物的药物动力学、所治疗的疾病、施用模式，以及受试者的年龄、重量、健康和病症。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如本文所用，并且除非另外指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处或者延迟或最小化与所述疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处的单独或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗，减少或避免疾病或病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，并且除非另外指明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症、或与所述疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指在疾病、障碍或病症的治疗中提供预防益处的单独或与其他药剂组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
如本文所用，“偶发性给药方案”是其中应答于对障碍或其症状的诊断(例如诊断抑郁症的症状、重度抑郁症发作、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症)将化合物或包含该化合物的组合物在一段有限的时间内施用于受试者的给药方案。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，将化合物配制为单独的剂量单元，每个单位包含化合物1和一种或多种合适的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案具有数周的持续时间，例如约8周。与本文所定义的长期给药相反，化合物的偶发性给药是在有限的时间段内发生的，例如约2周至约8周，响应于障碍(例如抑郁症或其症状)的诊断或复发。在一些实施方案中，偶发性给药每天发生一次，持续数周，例如约2周至约6周。在一个实施方案中，偶发性给药的持续时间为两周。在一些实施方案中，向受试者施用多于一个的偶发性给药方案，例如，在受试者的整个一生中两个或多个偶发性方案。
在一些实施方案中，施用化合物1改善认知功能。在一些实施方案中，所述认知功能是指心理任务和功能的集合，包括但不限于：记忆(例如，语义、情节、过程、启动(priming)或工作)；方向；语言；问题解决；视觉感知、构造和整合；规划；组织能力；选择性注意；抑制性控制以及在心理上操纵信息的能力。在一个实施方案中，所述认知功能是选自以下的一项或多项：记忆(例如，语义、情节、过程、启动(priming)或工作)；方向；语言；问题解决；视觉感知，构造和整合；计划；组织能力；选择性注意；抑制控制；以及在心理上操纵信息的能力。认知功能的测量包括设计以测量例如以下各项的评估工具：(a)普通智力，(b)非语言智力，(c)成就，(d)注意/执行功能，(e)记忆和学习，(f)视觉-运动和运动功能以及(g)语言。
认知功能的任何变化(例如随着时间的推移或通过治疗)都可以通过在两个或更多个时间点使用一种或多种这些公认的测试并比较结果来进行监控。此处所说的“改善认知功能”是指受试者执行象征性操作，例如，感知、记住、创建心理形象、思路清晰、意识到、进行推理、思考或判断。可以在两个或更多个时刻使用上述测试中的任何一种来测量阳性变化，例如，在第一时刻测量基线认知功能，在第二时刻测量一段时间后(其中可能已经施用过治疗)的认知功能。这样的评估工具在本领域中是众所周知的，并且包括例如在本文的实施例4中描述的那些评估工具。
药物组合物
一方面，本公开提供包含本发明化合物(也称为“活性成分”)，例如，化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可通过多种途径施用，包括(但不限于)经口(肠道)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用。在优选的实施方案中，化合物1经口施用于受试者。
一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症，所选施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重程度等。
当用于预防CNS障碍发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病症的风险下的受试者。处于患上特定病症的风险下的受试者通常包括具有所述病症的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易于患上所述病症的那些。
本发明的药物组合物此外可使用多种给药方法递送。例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。推注剂量的放置取决于所需活性成分在整个身体内的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的推注允许更快速递送，其迅速提高活性成分在血液中的浓度至有效水平。在其他实施方案中，所述药物组合物可以连续输注形式(例如，通过IV滴注)施用，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。此外，在其他实施方案中，所述药物组合物可首先以推注剂量施用，接着连续输注。
用于经口施用的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液、或散装粉末形式。然而，更常见的是，所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选地约1至约40重量％)，其余是各种媒介物或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。
用于可经口施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅具代表性。其他材料以及加工技术等阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania的第8部分中，所述文献以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放材料的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
使用方法
本文描述了在受试者中治疗抑郁症(例如，产后抑郁症，重度抑郁症)或焦虑症(例如广泛性焦虑症)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
因此，一方面，本文提供在受试者中治疗抑郁症(例如产后抑郁症或重度抑郁症)或焦虑症(例如广泛性焦虑症)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1。在一些实施方案中，所述受试者在18岁至64岁之间，包括18和64岁。在一些实施方案中，所述受试者在18岁至75岁之间，包括18和75岁。在一些实施方案中，化合物1与食物一起施用。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为20mg。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为10mg。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为15mg。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为25mg。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为约30mg。在一些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为约45mg。在一些实施方案中，化合物1以一个或多个胶囊给药。在一些实施方案中，所述治疗有效量经由(across)三个胶囊施用。在一些实施方案中，所述受试者没有潜在病症。在一些实施方案中，所述受试者患有潜在病症。
在一些方面，本文提供用于治疗患有抑郁症或焦虑症的受试者的方法，所述方法包括使用有效治疗所述受试者的抑郁症的偶发性给药方案向所述受试者施用包含化合物1的药物组合物。在一些方面，所述给药方案的持续时间为约2周至约8周。在一些其他方面，所述给药方案的持续时间为约2周至约6周。在一些其他方面，所述给药方案的持续时间为约2周至约4周。在一些其他方面，所述给药方案的持续时间为约2周。在一些其他方面，所述给药方案的持续时间为约2周或约14天。
在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约10mg的化合物1，持续数周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约15mg的化合物1，持续数周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约20mg的化合物1，持续数周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约25mg的化合物1，持续数周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，并且如果该受试者不能耐受30mg的化合物1，则每天一次向受试者施用20mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续约两周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续约两周(或约14天)，并且如果该受试者不能耐受30mg的化合物1，则每天一次向受试者施用20mg的化合物1，持续约两周(或约14天)。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续两周，并且如果该受试者不能耐受30mg的化合物1，则每天一次向受试者施用20mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续至少两周(或约14天)。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续两周(或约14天)，并且如果受试者不能耐受30mg的化合物1，则每天一次向受试者施用20mg化合物1，持续至少两周(或大约14天)。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用30mg的化合物1，持续两周。
在一些方面，所述方法包括偶发性给药方案，其中所述方法包括在所治疗的障碍发作(例如重度抑郁症，双相抑郁，焦虑症(包括广泛性焦虑症)或产后抑郁症的发作)的同时向受试者施用化合物1。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述焦虑症是广泛性焦虑症。
在一些实施方案中，所述受试者表现出对偶发性给药方案的应答，其中该应答通过在HAM-D评分中相对于基线降低大于或等于约50％来指示。
在一些实施方案中，评估所述受试者抑郁症状的复发。在一些实施方案中，所述治疗方法包括多个偶发性给药方案。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔至少6周的间隔。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔6周。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔7周。在一些实施方案中，所述偶发性给药方案间隔8周。
在一些方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗产后抑郁的方法，其包括以下步骤：每天一次向所述受试者施用30mg化合物1的偶发性给药方案，持续约2周(或约14天)，并且如果该受试者不能耐受每天一次30mg的化合物1的施用，则向该受试者每天一次施用20mg的化合物1。
在一些实施方案中，所述方法在约45、约21、约15、约8或约3天内提供治疗效果(例如，通过汉密尔顿(Hamilton)抑郁评分(HAM-D)的降低来测量)。在一些实施方案中，所述治疗效果是在治疗期结束时(例如，在开始施用或偶发性给药后约45、约21、约15、约8或约3天)，在HAM-D评分中相对于基线的降低。在一些实施方案中，在HAM-D评分中所述相对于基线的降低是从严重(例如，HAM-D评分为24或更高；或评分为26或更高)到无症状，即抑郁减轻(例如，HAM-D评分为7或更低)。在一些实施方案中，在HAM-D评分中所述相对于基线的降低是从严重(例如，HAM-D评分为24或更高；或评分为26或更高)到正常或轻度抑郁(例如，HAM-D评分为7或更低；或HAM-D评分为18-13)。
在一些实施方案中，所述方法在约45、约21、约15、约8或约3天或更短时间内提供治疗效果(例如，通过在蒙哥马利-阿斯伯格(Montgomery-Asberg)抑郁评定量表(MADRS)中的降低测量)。蒙哥马利-阿斯伯格(Montgomery-Asberg)抑郁评定量表(MADRS)是精神科医生使用的用来测量情绪障碍患者抑郁发作的严重程度的十项诊断问卷(关于明显的悲伤、报告的悲伤(reported sadness)、内在紧张、睡眠不足、食欲下降、注意力不集中、疲倦、感知无力，悲观思想和自杀想法)。0-6表示正常/无症状；7-19表示轻度抑郁；20-34表示中度抑郁；>34表示重度抑郁。在一些实施方案中，所述治疗效果是在治疗期结束时(例如，约45、约21、约15、约8或约3天或更短)在MADRS评分中相对于基线的降低。在一些实施方案中，在MADRS评分中所述相对于基线的降低是从严重(例如，MADRS评分为30或更高)到无症状(例如，MADRS评分为20或更低)。例如，使用本文所述化合物治疗的MADRS总分相对于基线的平均变化约为-15、-20、-25、-30，而使用安慰剂治疗的MADRS总分相对于基线的平均变化约为-15、-10、-5。
在一些实施方案中，所述方法在约45、约21、约15、约8或约3天或更短时间内提供治疗效果(例如，通过在临床总体印象-改善量表(Clinical Global Impression-Improvement Scale，CGI)中的降低测量)。在一些实施方案中，所述治疗效果是2或更低的CGI评分。
在一些实施方案中，所述方法在约45、约21、约15、约8或约3天内提供治疗效果(例如，通过在汉密尔顿焦虑评分(Hamilton Anxiety Score，HAM-A)中的降低测量)。对HAM-A进行评分，其中<17表示轻度严重，18-24轻度至中度，25-30中度至重度。在一些实施方案中，所述治疗作用是在治疗期结束时(例如，在开始施用或偶发性给药后约45、约21、约15、约8或约3天)在HAM-A评分中相对于基线的降低。在一些实施方案中，在HAM-A评分中相对于基线的降低是从严重(例如，HAM-A评分为25或更高)到无症状(例如，HAM-A评分为17或更低)。在一些实施方案中，在HAM-A评分中相对于基线的降低是从严重(例如HAM-A评分为25或更高)到轻度(例如HAM-A评分为24或更低)。
在一些实施方案中，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述偶发性给药方案发生约2周至约6周。在一些实施方案中，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在一些实施例中，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述偶发性给药方案发生约2周或约14天。在一些实施例中，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述偶发性给药方案发生2周。
在一个实施方案中，所述说明书是印刷说明书。
在进一步的实施方案中，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述方法包括在所治疗的障碍发作的同时向受试者施用化合物1。在一些方面，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述方法包括在所治疗的障碍发作(例如，抑郁症发作)的同时向受试者施用化合物1。在一些方面，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述方法包括在所治疗的障碍发作(例如，抑郁症发作)的同时向受试者施用化合物1。在一些方面，所述说明书描述了包括偶发性给药方案的方法，其中所述方法包括在所治疗的障碍发作(例如，重度抑郁症、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的发作)的同时向受试者施用化合物1。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。
一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向所述受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
持续约两周；以及
(ii)应答于抑郁症症状的复发，每天一次向所述受试者再施用治疗有效量的化合物1，持续约两周，前提是向受试者施用化合物1和向受试者再施用化合物1之间至少有六周的间隔。
可以理解的是，如上所述，所述六周间隔是向受试者施用的化合物1的最后一剂到向受试者再施用化合物1的第一剂之间的持续时间。
在一些实施方案中，向受试者施用化合物1，持续2周。在一些实施方案中，向受试者再施用化合物1，持续2周。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔是6周。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔是7周。在一些实施方案中，向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔是8周。
在一些实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症(MDD)。在一些实施方案中，所述MDD是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述MDD是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是双相抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是产后抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断出患有抑郁症。在一些实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症或双相抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者是被诊断患有严重的产后抑郁症的女性。在一些实施方案中，所述受试者已经经历了约1年的重度抑郁发作。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约75岁。在一些实施方案中，所述受试者为约18至约65岁。
在一些实施方案中，向所述受试者施用约10mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约20mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约30mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述受试者施用约40mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约10mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约20mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向所述受试者施用约40mg的化合物1。在一些实施方案中，在发生严重不良作用时减少施用于所述受试者的化合物1的量。在一些实施方案中，在晚上施用化合物1。在一些实施方案中，与食物一起施用化合物1。在一些实施方案中，化合物1在胶囊中。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二治疗剂。
一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗重度抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向受试者的治疗有效量的式(I)化合物的第一施用，持续14天：
以及
(ii)应答于重度抑郁症症状的复发，每天一次向受试者的治疗有效量的化合物1的第二施用，前提是化合物1向受试者的第一施用的最后一剂与化合物1向受试者的第二施用的第一剂之间至少有六周的间隔。
一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗产后抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向受试者的治疗有效量的式(I)化合物的第一施用，持续14天：
以及
(ii)应答于重度抑郁症症状的复发，每天一次向受试者的治疗有效量的化合物1的第二施用，前提是化合物1向受试者的第一施用的最后一剂与化合物1向受试者的第二施用的第一剂之间至少有六周的间隔。
一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗广泛性焦虑症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向受试者的治疗有效量的式(I)化合物的第一施用，持续14天：
以及
(ii)应答于重度抑郁症症状的复发，每天一次向受试者的治疗有效量的化合物1的第二施用，前提是化合物1向受试者的第一施用的最后一剂与化合物1向受试者的第二施用的第一剂之间至少有六周的间隔。
一方面，本文提供在有此需要的受试者中治疗双相抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向受试者的治疗有效量的式(I)化合物的第一施用，持续14天：
以及
(ii)应答于重度抑郁症症状的复发，每天一次向受试者的治疗有效量的化合物1的第二施用，前提是化合物1向受试者的第一施用的最后一剂与化合物1向受试者的第二施用的第一剂之间至少有六周的间隔。在一些方面，本文提供了试剂盒，其中试剂盒包括说明书，该说明书描述了通过施用化合物1治疗重度抑郁症、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的方法，其中该方法包括偶发性给药方案。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，所述重度抑郁症是严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，向受试者施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用化合物1，持续数周，例如约2周至约6周，例如约2周至约4周，例如约2周。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的化合物1，持续数周。在优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约6周。在更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周至约4周。在甚至更优选的实施方案中，所述偶发性给药方案发生约2周或约14天。在另一个实施方案中，所述偶发性给药方案发生2周。
本文还提供在受试者中治疗焦虑症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。因此，一方面，本文提供在受试者中治疗焦虑症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1。在一些实施方案中，所述受试者在18岁至64岁之间，包括18和64岁。在一些实施方案中，所述化合物与食物一起施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量为20mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量为10mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量为15mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量为25mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量为约30mg。在一些实施方案中，所述治疗有效量为约45mg。在一些实施方案中，化合物1以一个或多个胶囊施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量为经由(across)三个胶囊。
在一些实施方案中，所述焦虑症是广泛性焦虑症。广泛性焦虑症(GAD)的特征是对许多不同事物的持续和过度担忧。患有GAD的人可能会预想灾难，并且可能过于担心金钱、健康、家庭、工作或其他问题。患有GAD的人很难控制自己的忧虑。他们可能超出必要地担心事情，或者即使没有明显的理由担心，也预料会遇到最坏的情况。
在其他实施方案中，所述焦虑症是强迫症(OCD)；惊恐症，创伤后应激障碍(PTSD)或社交焦虑障碍。强迫症(OCD)是一种特征为反复发作、多余的想法(unwanted thoughts)(强迫性思想)和/或重复的行为(强迫性行为)的焦虑症。经常进行重复行为(例如洗手、计数、检查或清洁)以希望阻止强迫性的想法或使它们消失。然而，进行这些所谓的“仪式”只能提供暂时的缓解，而不进行这些会增强焦虑。惊恐症是一种特征为突发的、反复的强烈恐惧的发作，并伴有身体症状(可包括胸痛、心悸、呼吸急促、头晕或腹部不适)的焦虑症。创伤后应激障碍(PTSD)是一种可能会在发生严重的身体伤害或受到威胁的恐怖事件或折磨中暴露出来的焦虑症。可能触发PTSD的创伤事件包括暴力人身攻击、自然或人为灾难、事故或军事战斗。社交恐惧症或社交焦虑障碍是一种特征为在日常社交场合中无法控制的焦虑和过度的不自在的焦虑症。社交恐惧症可以仅限于一种类型的情况-例如害怕在正式或非正式情况下说话，或在他人面前吃、喝-或以最严重的形式，广泛到几乎任何他们周围有其他人的时候可使人出现症状。
本文提供了用偶发性给药方案治疗重度抑郁症、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的方法，其包括向有此需要的受试者施用化合物1。在一些实施方案中，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能。在一些方面，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2至约8周的持续时间。在其他方面，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2至约6周。在其他实施方案中，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2至约4周。在其他实施方案中，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案的持续时间约为2周或14天。在其他方面，所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
本文提供用偶发性给药方案治疗重度抑郁症、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的方法，其包括向有此需要的受试者施用化合物1。在一些实施方案中，所述方法在完成偶发性给药方案后在受试者中不提供认知功能的改变。在一些实施方案中，所述方法不提供认知损伤或认知功能没有变化。
在一些其他方面，本文描述了试剂盒，其包含本文所述的包含化合物1的药物组合物的多个个体剂量单元和说明书。在一些实施方案中，说明书描述了用于向患者施用所述药物组合物的方法，其中所述方法包括偶发性给药方案。在另一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包括：
1.多个包含化合物1的药物组合物的个体剂量单元；和
2.使用偶发性给药方案将所述剂量单元施用于有此需要的患者的说明书。
在一些实施方案中，所述说明书印刷在合适的材料例如纸上。在一些实施方案中，所述剂量单元是胶囊。在一些实施方案中，所述单位剂量或剂量单元包括液体组合物的预填充的、预定量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。在一些实施方案中，所述剂量单元是1号胶囊。在其他实施方案中，如本领域所知，所述胶囊的尺寸为000、00、0、1、2、3或4。
实施例
实施例1:化合物1和产后抑郁
研究了化合物1在抑郁症患者中的使用。所述研究使用在筛查时和第1天诊断为HAM-D总分大于或等于26的严重产后抑郁症(PDD)的女性受试者(18-65岁)。每天一次向受试者给药包含30mg的化合物1的胶囊。如果不耐受30mg的剂量，可以将剂量调整为包含20mg的化合物1的胶囊。未给药化合物1的受试者给药安慰剂。总共有78位受试者用30mg的化合物1治疗，有73位受试者用安慰剂治疗。
统计
假设在α水平为0.05的情况下进行了2面测试，则每个治疗组的大约65位可评估受试者的样本量提供了90％的功效以检测主要终点中约4个点的安慰剂调整的治疗差异，在第15天HAM-D总分相对于基线的变化，假设7个点的标准差(SD)。使用重复测量的混合效应模型(MMRM)分析HAM-D总分中相对于基线的变化。该模型包括在每次访问时相对于的基线变化作为因变量。主要比较是在15天的时间点化合物1胶囊与安慰剂之间(最小均方差[LSMEAN])。
对于基于模型的点估计(即LSMEAN，95％置信区间和p值)，使用非结构化协方差结构来建模受试者内部误差。如果该非结构化协方差模型存在收敛问题，则使用Toeplitz，复合对称或自回归(1)(AR[1])协方差结构，按照此顺序进行，直到实现收敛为止。如果模型仍不与AR(1)结构收敛，则不会报告任何结果。当协方差结构不是UN时，使用SAS的PROC MIXED语句中的EMPIRICAL选项导出方差-协方差矩阵的夹心方差估计(sandwich estimator)。
同样，MMRM用于以下变量的分析：MADRS总分和HAM-A总分相对于基线的变化，和选择单个项目和子量表评分。对于每种模型，所关注的比较是在15天的时间点化合物1胶囊与匹配的安慰剂之间。报告了基于模型的点估计值(即LS平均值)，95％置信区间和p值。
结果
结果表明满足主要终点。在第15天，HAM-D总分中相对于基线的平均降低为：化合物1(30mg)治疗的受试者相对于平均基线28.4(2.09)为-18.0(8.36)，安慰剂治疗的受试者相对于平均基线28.8(2.32)为-13.6(8.31)。在第15天基于模型的治疗组之间的差异与相应的95％置信区间(CI)为-4.2(-6.9，-1.5)，化合物1较优，p值＝0.0029。图1描绘了治疗组随时间，汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)总分相对于基线的LS平均变化。图2描绘了第15天主要终点的亚组分析的森林图。图3描绘了按时间点和治疗组的汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)缓解的条形图。图4描绘了按时间点和治疗组的汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表(HAM-D)缓解的条形图。
化合物1治疗的受试者的HAM-D应答和缓解率显著高于安慰剂治疗的受试者：
应答：化合物1治疗的受试者(30mg)为53/74(71.6％)，而安慰剂治疗的受试者为35/73(47.9％)。基于模型的优势率和相应的(95％CI)为2.63(1.34，5.16)，p值＝0.0050。
缓解：化合物1治疗的受试者(30mg)为33/74(44.6％)，而安慰剂治疗的受试者为17/73(23.3％)。基于模型的优势率和相应的(95％CI)为2.50(1.22，5.11)，p值＝0.0122。
在第15天及其他所有时间点的MADRS总分相对于基线的变化：
在第15天MADRS总分相对于基线的平均降低：化合物1治疗的受试者(30mg)相对于基线34.9(4.41)为-22.0(11.64)，而安慰剂治疗的受试者相对于基线36.3(4.68)为-17.7(11.72)。基于模型的治疗组之间的差异和相应的95％置信区间(CI)为-4.6(-8.3，-0.8)，化合物1较优，p值＝0.0182。研究结果如图5所示。
在第15天和其他所有时间点的HAM-A总分相对于基线的变化：
在第15天时，HAMA总分相对于基线的平均降低：化合物1(30mg)治疗的受试者相对于平均基线26.1(5.88)为-16.5(9.51)，安慰剂治疗的受试者相对于基线27.2(5.45)为-12.9(8.57)。基于模型的治疗组之间的差异与相应的95％置信区间(CI)为-3.90(-6.7，-1.1)，化合物1较优，p值＝0.0063。研究结果如图6所示。
在第15天的CGI-I应答：
化合物1(30mg)治疗的受试者为53/74(71.6％)，而安慰剂治疗的受试者为38/73(52.1％)。基于模型的优势率和相应的(95％CI)为2.15(1.09，4.27)，化合物1较优，p值＝0.0280。本文所述研究的结果如图7所示。
该研究表明，与安慰剂相比，每天一次给药30mg的化合物1，持续15天(示例性的偶发性给药方案)可有效治疗产后抑郁症。
实施例2：在患有重度抑郁症(MDD)的成人受试者中用化合物1进行再治疗的安全性、耐受性及需求的3期、开放标签(open-label)、为期1年的研究
缩略语表
ADT 抗抑郁疗法
AE 不良事件
CGI-I 临床疗效总评量表-改善
CGI-S 临床疗效总评量表-严重程度
CS 临床上显著
C-SSRS 哥伦比亚(Columbia)自杀严重等级量表
CYP 细胞色素P450
DSM-5 精神疾病诊断和统计手册，第五版
ECG 心电图
eCRF 电子病例报告表
EOT 治疗结束
ET 提前终止
FSH 卵泡刺激素
GABA γ-氨基丁酸
HAM-D 汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表
HCV 丙型肝炎病毒
HIV 人类免疫缺陷病毒
ICF 知情同意书
IRB 机构审查委员会
IRT 互动应答技术
ISI 失眠严重程度指数
MADRS 蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表
MDD 重度抑郁症
MDE 重度抑郁发作
NCS 临床上不显著
PHQ-9 9项患者健康问卷
PK 药代动力学
PSQ 患者状态问卷
QTcF 根据Fridericia的公式更正的QT
SAE 严重不良事件
SAP 统计分析计划
SCID-5-CT 用于诊断和DSM-5临床试验版本的结构性临床访谈
SD 标准偏差
SDS 希恩残疾量表(Sheehan Disability Scale)
SUSAR 怀疑、意外、严重的不良应答
TEAE 紧急治疗不良事件
WHO 世界卫生组织
总体研究设计
在开放标签(open-label)、长期、纵向研究中，在当前经历重度抑郁发作(MDE)的患有MDD的成年人中进行了化合物1的研究。有关研究设计的示意图，参见图8。
MDD的诊断是根据由合格的医疗保健专业人员进行的DSM-5临床试验版本(SCID-5-CT)的结构性临床访谈进行的。在筛查访问时以初步筛查程序对受试者进行评估，以确定其资格，包括完成MADRS和CGI-S。
这项研究的主要目标是确定在1年期间患有MDD且当前经历重度抑郁发作(MDE)的成人中，使用化合物1进行初始治疗和再治疗的安全性和耐受性。
这项研究的次要目标是评估在1年期间患有MDD且当前经历MDE的成人中在初始治疗之后对用化合物1再治疗的需求，并评估在1年期间患有MDD且当前经历MDE的成人中在最初经历2周治疗期(示例性的偶发性给药方案)后对用化合物1初始治疗和再次治疗的应答。
该研究的探索性目标是开发当前经历MDE的患有MDD的成人的数字表型，并评估与临床终点的潜在相关性；评估化合物1对睡眠的影响；以及评估患者报告的结果测量，因为他们与抑郁症对受试者的生活影响、抑郁症的严重程度、功能、受试者对症状的看法以及受试者对化合物1的满意度有关。
这项研究的主要终点是使用化合物1的初始治疗和使用化合物1的再治疗的安全性和耐受性，如通过包括AEs/SAEs的发生率和严重性；在临床实验室测量、生命体征和心电图(ECG)中相对于基线的变化；自杀意念和行为(使用哥伦比亚自杀严重程度评分表(C-SSRS))的测量进行评估。
这项研究的次要终点是：对化合物1进行再治疗的需求，如通过以下评估：到第一次再治疗的时间(Kaplan-Meier曲线)；达到再治疗要求的受试者人数；以及每个受试者的再治疗周期数。初始治疗和/或再治疗的应答，如通过以下评估：在每个14天治疗(初始和/或再治疗)期结束时，对17项的HAM-D总分中相对于基线的变化；每个14天治疗(初始和/或再治疗)期结束时的HAM-D应答，其定义为在HAM-D评分中相对于基线的降低≥50％；每个14天治疗(初始和/或再治疗)期结束时的HAM-D缓解，其定义为HAM-D总分≤7；每个14天治疗(初始和/或再治疗)期结束时，CGI-I应答，其定义为“很大改善”或“极大改善”；以及每个14天治疗(初始和/或再治疗)期(也称为示例性的偶发性给药方案)结束时在临床总体印象-严重程度(CGI-S)评分中相对于基线的变化。
该研究的探索性终点是：数字表型，如通过被动地收集基本行为数据而开发出来的，例如在同意使用手机支持的软件应用程序的受试者中的GPS、文本/电话使用、运动/睡眠模式；化合物1对睡眠的影响，如通过失眠严重程度指数(ISI)评估；第一次使用新ADT的时间(Kaplan-Meier曲线)和新使用ADT的数量；患者报告的抑郁症状，如通过9项的患者健康问卷(PHQ-9)评估；患者报告的功能，如通过Sheehan伤残量表(SDS)评估；以及患者报告的抑郁影响以及患者对症状和满意度的看法，如通过患者状态问卷(PSQ)评估。
受试者参与的持续时间约为56周：筛查期(28天)，初始治疗期(14天，或示例性的偶发性给药方案)，随访期(14天)和观察期(48周)。在48周的观察期内可能还会发生使用化合物1的额外14天再治疗期(或偶发性给药方案)。
从第一个治疗周期的第1天到第14天，所有受试者均接受每日口服化合物1的剂量。根据抑郁症状的再次出现、复发或重新出现，在随后的14天治疗期内施用化合物1(再施用或进一步的偶发性给药方案)。
对化合物1起应答的受试者随访持续48周
从第1天开始，合格的受试者每天晚上自己口服一次30mg的化合物1，持续14天。在14天治疗期结束后进行随访14天(±1天)。
如果受试者在初始治疗的第15天时未表现出对化合物1的应答(定义为相对于基线的降低≥50％)，则在完成14天的随访后，终止对该受试者的研究。
在初始治疗期之后，自然地对受试者进行48周的随访。在48周的观察期内，受试者每8周(在首次随访期后开始)返回研究地点进行临床评估。
化合物1治疗周期
化合物1的每个14天治疗期和相应的14天随访期都视为一个周期(第28天)。初始治疗为第1周期，再治疗顺序编号。每个周期都从第1天开始(例如，第一再治疗期的第一天是第2周期的第1天)。最多允许5个治疗周期；第48周后不开始新的再治疗周期。在第45周到第48周之间开始新的化合物1治疗周期的受试者一直随访到治疗周期结束(第28天，即治疗周期的随访期的结束)。
在48周的观察期内，基于受试者报告的PHQ-9的结果，每14天通过远程评估来评估是否需要再治疗；如果PHQ-9评分≥10，则受试者返回研究地点由临床医师管理的HAM-D进行评估。HAM-D评分≥20的受试者开始新的化合物1周期，其在距PHQ-9评分≥10约1周评估。
化合物1治疗周期之间至少需要8周(56天)的时间期间或间隔。这是基于建立抑郁发作的“完全缓解”的8周时间(美国精神病学协会，2013年)，并与任何可用的抗抑郁药(ADT)发挥最大疗效所需的治疗期保持一致。
因为这是首次将对化合物1进行纵向再治疗测试的研究，并基于已知的其他GABAergic药物的戒断症状以及在狗中为期9个月的化合物1研究的非临床发现，戒断相关事件(包括发作)的可能性被监测。
研究药物包装和标签
将化合物1提供给负责分配研究药物(于包含密封的单位剂量的带有适当标签的受试者专用试剂盒中)的临床药剂师和/或指定的研究地点工作人员。每个单位剂量由1个胶囊组成。
研究药物施用
化合物1每天晚上与食物一起口服一次。实际的选择包括在晚餐后1小时内服用化合物1或在晚间与固体食物一起服用化合物1。如果受试者错过剂量，则受试者跳过该剂量(即，他们不应在早晨服用该剂量)，并在第二天晚上服用下一个计划的剂量。
由于这是首次用化合物1进行纵向再治疗的研究，并基于已知的其他GABAergic药物的戒断症状以及在狗中为期9个月的化合物1研究的非临床发现(研究者手册)，戒断相关事件(包括癫痫发作)的可能性被监测，其中包括研究药物停药或剂量减少。
如果受试者在任何时候都表现出自杀倾向，他们会尽快返回研究地点由研究者进行评估。
表1总结了筛查期、治疗和随访期的评估；表2总结了观察期和任何非计划访问的评估。
表1.
CGI-I＝临床整体印象-改善程度量表；CGI-S-临床整体印象-严重程度量表；C-SSRS＝哥伦比亚(Columbia)自杀严重等级量表；D＝天；ET＝提前终止；ECG＝心电图；EOT＝治疗结束；FSH＝卵泡刺激素；HAM-D＝汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表，17-项；HIV＝人类免疫缺陷病毒；ICD-10＝疾病和相关健康问题的国际统计分类第10版；ISI＝失眠严重程度指数；MADRS＝蒙哥马利-阿斯伯格(Montgomery-Asberg)抑郁量表；MGH ATRQ＝马萨诸塞州综合医院抗抑郁治疗应答问卷；O＝任选；SCID-5＝精神疾病诊断和统计手册的结构性临床访谈，第五版；PHQ-9＝9项患者健康问卷；PSQ＝患者状态问卷；SAE＝严重不良事件；
SDS＝希恩残疾量表(Sheehan Disability Scale)；wt＝重量
a筛查程序仅在初始(第1周期)治疗期之前进行.
b对于同意使用手机支持的软件应用程序进行数字表型分析的受试者，至少需要进行14天的筛查.
c每个周期为28天(±1天)，包括14天的治疗期和14天的随访期。初始治疗被认为是第1周期，再治疗将按顺序编号。每个再治疗周期都将从第1天开始(例如，第一次再治疗的第一天将是第2周期的第1天)。
d提早中止治疗的受试者应尽快返回研究地点进行治疗结束(EOT)访问，最好是中止治疗的第二天。所述随访应在最后一次剂量治疗后14天进行。如果在EOT访问之后的任何时候，受试者决定终止研究，则所述受试者应返回以进行提前终止(ET)访问。如果受试者在临床访问期间中止研究药物并在同一天终止研究，则可以在同一天进行EOT和ET访问；在这种情况下，将安排所有计划进行EOT访问的事件。
e将要求受试者授权将其唯一的受试者标识符输入注册表(www.subjectregistry.com)，以识别因参加另一项临床研究而可能满足排除标准的受试者。
f在筛查时将对无手术绝育的女性受试者进行血清FSH测试，以确认患有≥12个月的自发性闭经的女性受试者是否满足绝经后协议定义的标准。
g筛查时将进行全面的身体检查，此后将进行简短的身体检查。全面的身体检查包括对身体系统(例如，头部、眼睛、耳朵、鼻子和喉咙；心脏；肺；腹部和四肢)的评估。
h安全实验室测试将包括血液学，血清化学，凝血和尿液分析。
i选定的滥用药物的尿毒理学(根据实验室手册)和酒精呼气试验。
j筛查时进行血清妊娠试验，然后进行尿液妊娠试验。
k过早中止的女性受试者将在EOT访问时进行妊娠试验。
l征得同意后，给予用于激素和探索性生物化学测试的任选的血液样本。
m在获得同意的情况下，给予用于生物标记测试的任选的遗传样本。
n生命体征包括口腔温度(℃)、呼吸频率、心率和血压(仰卧和站立状态)。在受试者休息5分钟后，再以站立姿势的所有计划的时间点以仰卧姿势采集心率和血压。临床研究人员可以酌情决定是否重复生命体征。
o一式三份的ECG将被收集。
p“基线/筛查”C-SSRS表格将在筛查时填写。“自上次访问以来”C-SSRS表将在所有后续时间点的一天中的任何时间填写。
qHAM-D将在访问期间尽早完成。
rHAM-D量表的评估时间框是指过去7天(1周)。
s在初始治疗第15天未对化合物1产生应答的受试者(定义为在HAM-D评分中相对于基线降低≥50％)，将在随访结束后终止研究。
t表示同意的受试者将从筛查开始的研究期间一直使用手机支持的软件应用程序。
u不良事件的收集将从知情同意之时开始，并贯穿受试者参与研究的整个过程中。
v在筛查时将收集以前的药物，并且在随后的每次访问中都将收集伴随的药物。
表2.
ECG＝心电图；ET＝提前终止；HAM-D＝汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表，17-项；ISI＝失眠严重程度指数；O＝任选；PHQ-9＝9项患者健康问卷；PSQ＝患者状态问卷；Q2W＝每2周一次；Q8W＝每8周一次；SDS＝希恩残疾量表(Sheehan Disability Scale)；SAE＝严重不良事件
a观察期中的评估计划表应基于先前治疗周期的最后一天(例如，Q2W远程评估中的第一天将在第42天(±1天)，而Q8W访问的第一天将是在第84天(±3天))。
b如果PHQ-9评分≥10和/或有任何自杀念头或行为，则受试者将返回Q8W访问计划表之外的研究地点。
c所有PHQ-9评估都将通过手机支持的软件应用程序进行。
d受试者将每14天做一次PHQ-9；如果PHQ-9评分≥10，则所述受试者将在大约一周内返回到由临床医师管理的HAM-D评估的研究地点。如果HAM-D评分<20，则所述受试者将每周做PHQ-9：PHQ-9评分仍≥10的受试者将返回到每周接受HAM-D评估的地点；如果PHQ-9评分<10，则所述受试者将在之后每两周做一次PHQ-9。
e如果HAM-D评分≥20(从PHQ-9评分≥10约一周后评估)，并且距上一个化合物1治疗周期的最后一个治疗日至少8周(即第70天或以后)，则所述受试者将开始14天的再治疗期，并进行14天的随访(见表1)。如果HAM-D评分≥20，但距上一个化合物1治疗周期的最后一个治疗日不到8周(即第69天或更早)；则所述受试者将每周做PHQ-9直到经过8周的时间为止，此时所述受试者可以开始使用化合物1进行再治疗(见表1)，或者直到PHQ-9评分<10。
f每个临床内访问时都会收集伴随药物。
g同意进行数字表型分析的受试者将从研究期间的筛查访问开始使用手机支持的软件应用程序。
h不良事件的收集将从知情同意之时开始，并贯穿受试者参与研究的整个过程。
剂量证明
在这项研究中，每天30mg的剂量水平是在患有MDD的2期研究中有效且耐受性良好的剂量水平。允许剂量调整至20mg的化合物1；预计20mg的化合物1可以良好耐受，因为它低于最大耐受剂量。由于在先前的临床试验中观察到的早上施用时的镇静/嗜睡，而在晚上服用时改善了耐受性，因此本研究在晚上施用化合物1。
根据DSM-5，建立抑郁症发作的“完全缓解”需要8周的时间(美国精神病学协会，2013年)。此外，可用的抗抑郁药疗法(ADT)通常需要长达8周的时间才能发挥出最大的功效。因此，在14天治疗期结束与新的化合物1治疗周期开始之间至少需要8周(56天)的时间。
剂量调整标准
如果任何时候30mg的化合物1都是不耐受的(如通过经研究者判断严重AE的发生与研究药物相关评估)则应尽快将剂量降低至20mg，并在剩余的时间内继续保持。由研究者判断与中度AE相关的剂量调整。如果研究者认为需要将剂量从30mg调整至20mg，则受试者返回研究地点以调整分配的剂量。任何再治疗期均从30mg的剂量开始，无论受试者是否在之前的治疗期中需要调整剂量。中止在任何时候都不耐受20mg剂量的受试者的研究药物，并且在随后的14天随访期结束后终止对该受试者的研究。
受试者入选标准
合格的受试者满足以下所有条件：
1.在执行任何特定于研究的程序之前，受试者已签署ICF。
2.受试者为18至75岁(含)之间的男性或女性。
3.受试者身体健康状况良好，并且根据研究者的身体检查、十二导联ECG或临床实验室测试没有临床上显著的发现。
4.受试者同意遵守研究要求。
5.受试者具有由SCID-5-CT诊断的MDD诊断，其症状已经存在至少4周。
6.受试者在筛查和第1天(给药前)的MADRS总分≥28。
7.服用用于治疗重度抑郁症的抗抑郁药的受试者必须在第1天之前至少60天以相同剂量服用这些药物。
8.女性受试者同意在参与研究期间以及最后一次服用研究药物后的30天内使用以下避孕方法，除非绝经后(定义为在没有其他医学原因且已通过卵泡刺激激素[FSH]>40mIU/mL确认的情况下12个月内没有月经)，手术绝育(子宫切除术或双侧卵巢切除术)或没有发生可能导致怀孕的性关系：联合与排卵抑制有关的口服(含雌激素和孕激素)、阴道内或经皮激素避孕；与排卵抑制有关的仅口服、可注射或可植入孕激素的激素避孕；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管结扎/闭塞；输精管切除的伴侣；性禁欲(无性交)。
9.男性受试者同意在研究期间和接受最后一次剂量的研究药物后的5天内使用可接受的有效避孕方法，除非所述受试者没有发生可能导致怀孕的性关系。男性可接受的有效避孕方法包括性禁欲，输精管切除术或如果女性伴侣具有生育能力，则与高效的女性避孕方法(可接受的避孕方法请参阅入选标准8)一起使用具有杀精剂的避孕套。
10.在研究期间和接受最后剂量的研究药物后5天，男性受试者愿意避免捐精。
11.受试者同意在研究期间避免滥用药物和酒精。
受试者排除标准
符合以下任何标准的受试者将被取消参加本研究的资格：
1.受试者曾尝试过与当前MDD发作相关的自杀。
2.受试者具有代谢、肝、肾、血液、肺、心血管、胃肠道、肌肉骨骼、皮肤、泌尿生殖系统、神经系统或眼睛、耳朵、鼻子和喉咙障碍或研究者认为将限制受试者完成或参与此临床研究的能力的任何其他急性或慢性病症的近期病史或活跃的临床显著表现。
3.受试者具有耐治疗性抑郁症，其定义为尽管在当前重度抑郁发作(不包括抗精神病药)内用足够剂量的两种不同类别的抗抑郁药治疗了至少4周，仍持续的抑郁症状。为此目的使用了马萨诸塞州州综合医院抗抑郁治疗应答问卷。
4.受试者曾接受迷走神经刺激、电休克治疗或在当前的重度抑郁发作期间服用了氯胺酮。
5.受试者在第28天服用苯并二氮杂环庚三烯类，巴比妥类或GABAA调节剂(例如艾司佐匹克隆(eszopiclone)，佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem))，或者受试者每天或几乎每天(每周≥4次)使用这些药物超过一年。
6.受试者在第14天服用非GABA抗失眠药(例如，褪黑素、苯海拉明(Benadryl)[抗组织胺药物]、曲唑酮、低剂量喹硫平、米氮平(mirtazapine)等)和/或非典型抗精神病药(例如阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine))。
7.受试者对化合物1、别孕烯醇酮(allopregnanolone)或相关化合物过敏。
8.在任何治疗周期中，受试者在筛查或开始研究药物施用之前的第1天都有阳性的妊娠试验。
9.在筛查时或在第1天(服用研究药物之前)进行母乳喂养的受试者不同意每个治疗周期中从第1天接受研究药物开始直到最后一次剂量的研究药物后第7天暂时停止给孩子母乳喂养。
10.在筛查时受试者具有可检测的乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒(HCV)和阳性HCV病毒载量(load)或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体。
11.受试者在筛查或基线访问时具有临床上显著的异常十二导联ECG。注意：使用Fridericia方法(QTcF)计算的平均QT间隔，男性>450毫秒，女性>470毫秒是排除在本研究之外的基础。
12.根据研究者评估，受试者患有活动性精神病。
13.受试者有癫痫病史。
14.受试者患有双相抑郁、精神分裂症和/或精神分裂性情感障碍的病史。
15.受试者在筛查前的12个月中具有使用DSM-5标准诊断的轻度、中度或重度物质使用障碍(包括苯并二氮杂环庚三烯)的病史。
16.受试者在第28天时服用了慢性或按需的精神刺激药(例如哌甲酯(methylphenidate)、安非他命(amphetamine))或阿片类(opioids)药物。
17.受试者在筛查前30天内接触了另一种研究用药物或设备。
18.受试者先前曾参加过化合物1或brexanolone的临床试验。
19.在28天内或5个半衰期(以较长者为准)中使用任何已知的细胞色素P450(CYP)3A4的强抑制剂，或在任何化合物1治疗周期的研究药物第一次剂量前14天内食用西柚汁、西柚或塞维利亚(Seville)橙汁或含有这些的产品。
20.在任何化合物1治疗周期的研究药物第一次剂量前的28天内，使用以下强效CYP3A4诱导剂：利福平(rifampin)，卡马西平(carbamazepine)，恩杂鲁胺(enzalutamide)，米托坦(mitotane)，苯妥英(phenytoin)和金丝桃(St John’s Wort)。
21.受试者在筛查时或在初始治疗周期给药前的第1天药物和/或酒精筛查呈阳性。
22.受试者计划在初始治疗和随访期间进行择期手术。
23.在筛查之前的一年中，受试者已被诊断出患有任何类型的癌症和/或接受过任何类型的癌症治疗(不包括基底细胞癌和原位黑色素瘤)。
24.受试者有睡眠呼吸暂停史。
25.受试者进行了胃旁路手术，具有胃袖(gastric sleeve)或胃箍或进行了任何相关的干扰胃肠道转运的手术。
受试者戒断标准
受试者可以出于任何原因随时戒断研究药物或终止研究。研究人员可以出于以下任何原因将受试者从研究药物或研究中戒断：受试者不愿或无法遵守协议；受试者经历了无法忍受的AE；其他医学或安全原因，由以研究者和/或医疗监控器酌情处理。
当受试者出于任何原因戒断研究药物或终止研究时，研究人员立即通知发起人和/或医学监护人。原因记录在受试者的电子病例报告表(eCRF)中。
如果受试者持续不合规，研究者将与发起人讨论该受试者中止的可能。受试者的eCRF中记录了不愿或不能遵守该协议的任何原因，其包括：错过的访问、研究药物施用计划的中断、未经许可的药物。
不管研究者确定的因果关系如何，均应随访因AE而中止研究的受试者，直到事件解决，被认为稳定或研究者确定该事件不再临床上显著为止。
在治疗期间提早中止研究药物的受试者应尽快返回研究地点进行治疗结束(EOT)访问，最好是在治疗终止后的第二天。在最后一次剂量治疗后14天进行随访电话和远程评估。此后，受试者按计划继续观察期(表2)。
如果在随访期或观察期的任何时候，受试者决定终止研究，则所述受试者应与研究地点联系并完成其远程评估，作为提前终止(ET)访问。如果受试者在治疗期间中止研究药物并在同一天终止研究，则在EOT访问的同一天进行ET访问；在这种情况下，将进行EOT访问事件的所有计划。
在尝试联系受试者失败后，该受试者被认为失去了随访。
个别受试者停止标准
这是首次用化合物1进行纵向再治疗测试的研究，并基于已知的其他GABAergic药物的戒断症状以及在狗中为期9个月的化合物1的研究的非临床发现(研究者手册)，存在戒断相关事件(包括癫痫发作)的可能性。提出了以下研究药物中止或减剂量指南以保护受试者安全：(1)在任何时候报告确诊或怀疑癫痫发作的受试者都被中止治疗，并不符合其他治疗周期的条件，但在研究中继续受到关注；(2)在第一个治疗期之后，研究者监测了提示有癫痫发作的基于CNS的体征和症状的过程，而这些体征和症状不是合并精神病(comorbidpsychiatric)或医学病症造成的。已报告的可能反映了将要癫痫发作和/或风险增加的重大或严重事件，例如暂时性的神志不清、震颤、手臂或腿部的不自主的肌肉收缩或抽搐动作或感觉异常。如果出现此类症状，研究者应与Sage Medical Monitor协商，考虑将研究药物的剂量降低至20mg，停止治疗以评估对症状的影响(例如，缓解，改善等)，或中止受试者的治疗。停止治疗的受试者仍在研究中，并继续进行协议要求的评估，直到研究结束。
由于这是一项开放标签研究，因此将持续进行任何重大或严重事件的评估，其包括在当前研究的背景下评估化合物1的获益/风险状况。作为结果，发起人修改或中止研究。
先前和伴随药物和/或补充剂
记录筛查前30天内以及整个研究期间内所有药物和/或补充剂的开始和结束日期、途径、剂量/单位、频率和适应症。此外，还记录了在筛查前的三年内服用的抗抑郁药。
在研究期间的任何时候，研究者均会酌情决定给予受试者福利所需的任何药物和/或补充剂。
如果受试者打算在初始治疗和随访期间(直到第1周期的第28天)继续服用稳定剂量的药物，则允许在第1天之前至少60天以相同剂量服用抗抑郁药。
在每个研究阶段中允许使用的伴随精神药物见表3。
化合物1治疗周期后抑郁症状加重的药物使用
对于在第15天获得缓解或应答的受试者(78.6％)，在第42天的HAM-D≥22的受试者为6.1％；另外18.2％在第42天的HAM-D评分为16至21。这表明可能会经历新的MDE的大多数受试者在新化合物1治疗周期之前达到最短要求时间(8周或56天)后将具有这种经历。因此，大多数受试者在需要时对化合物1治疗周期是符合条件的(即在2周内确认PHQ-9≥10且HAM-D≥20)；需要2周的时间来建立新的MDE(DSM-5)。
对于在第28天后出现抑郁症状加重且仍不符合新的化合物1治疗周期的条件的受试者，有2种干预选择：按需用药(限制为每周最多4天)和/或采用新的ADT或增加当前的ADT剂量(表3)。为了在所有使用ADT的过程中保持等效的临床状态(即新化合物1、新ADT或增加当前ADT的剂量)，在所有ADT使用条件中必须在2周内确认满足PHQ-9≥10和HAM-D≥20的要求。如果进行稳定ADT的受试者出现抑郁症状加重(PHQ-9≥10)，则建议仅在HAM-D得分<20时使用仅满足需要的药物；如果HAM-D评分≥20，则增加当前剂量或引入新的ADT。此外，临床医生在开始任何新的ADT时考虑了个体受试者对化合物1的初始经历，因为一旦时间允许，它可能会大大降低受试者满足接受新的化合物1治疗周期条件的可能性(即HAM-D可能<20)。不存在按需药物使用的PHQ-9或HAM-D评分要求。
用于症状管理的允许的按需药物包括苯并二氮杂环庚三烯、用于失眠的GABA调节剂(例如，艾司佐匹克隆(eszopiclone)、佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem))，以及用于失眠治疗非GABA；此类治疗的使用上限应为每周最多4天。
如果引入了按需药物和/或新的ADT或增加了当前ADT的剂量，并且受试者继续表现出HAM-D≥20，则可以在第70天或更晚开始新的化合物1治疗周期。在完成新的化合物1周期后，研究者可酌情考虑继续使用之前观察期使用的任何干预措施。
在任何新的化合物1治疗周期之前的7天，停止在观察期内使用任何苯并二氮杂环庚三烯和/或GABA调节药物。在任何新的化合物1治疗周期开始前1天中止使用按需要的非GABA调节药物。
女性受试者可以使用避孕药。
表3.
a按需药物(苯并二氮杂环庚三烯类，用于失眠的GABA-调节剂[例如，艾司佐匹克隆(eszopiclone)，佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem)]和用于失眠的非GABA-调节治疗[例如，褪黑素、苯海拉明(Benadryl)[抗组织胺药物]、曲唑酮、米氮平(mirtazapine)等])应限于每周最多4天。
b如果进行稳定ADT的受试者正在经历抑郁症状的恶化(PHQ-9≥10)，则建议在HAM-D评分<20时仅使用按需药物；如果HAM D得分≥20，则可以增加当前的ADT剂量或可以引入新的ADT。
*相对于化合物1的初始/先前周期的时间
ADT＝抗抑郁药；稳定ADT＝在研究之前开始，并在基线时继续的ADT，或者在观察期内开始并在整个新的化合物1周期继续的任何新的ADT。
实施例3：具有固定、重复治疗方案的化合物1在患有重度抑郁症(MDD)的成人中的复发预防的功效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究
这是首先开放标签阶段，随后随机、双盲、安慰剂对照阶段的研究，以评估在固定、重复治疗的方案中与安慰剂相比，化合物1单药治疗在患有MDD(蒙哥马利-阿斯伯格(Montgomery-Asberg)抑郁量表[MADRS]≥32，HAM-D≥22)的当前未服用抗抑郁药的成年受试者中预防复发的效果。有关研究设计的示意图，参见图9。
受试者参与的计划持续时间长达52周，包括筛查期(长达4周)，开放标签(OL)阶段(8周)和双盲(DB)阶段(40周)。
筛查期(表4)以签署知情同意书(ICF)为开始；所述ICF签署在开始任何筛查活动之前。MDD的诊断是由合格的医疗专业人员根据精神疾病诊断和统计手册的结构性临床访谈，第五版(DSM-5)临床试验版(SCID-5-CT)进行的。受试者在筛查访问中接受了初步筛查程序以确定合格，包括完成MADRS和CGI-S。
从OL阶段的第1天开始，符合条件的受试者在门诊的基础上连续14天每天晚上与食物一起自行服用一次单剂量的研究药物。实际的选择包括在晚餐后1小时内服用化合物1或在晚间与固体食物一起服用化合物1。如表5所述，受试者在OL治疗期间和随访期间返回研究中心。
完成OL阶段(至第56天)时，根据研究者的判断没有出现明显的耐受性问题的受试者，以及表现出HAM-D应答(定义为：在第4、6、7和8次访问时HAM-D总评分相对于基线的降低≥50％)的受试者(参见表5)符合DB阶段的条件。在第6、7或8次访问时，HAM-D总分相对于基线的降低<50％的一次偏移被允许进入DB阶段。
从DB阶段的第1天开始，符合条件的受试者随机以1：1的比例接受30mg的化合物1或匹配的安慰剂。40周的DB阶段包括五个14天的治疗期，每个治疗期之间相隔6周的随访期；每个随访期的结束与下一个治疗期的第一次访问相吻合。在14天的治疗期内，受试者每天在门诊的基础上每天晚上一次与食物一起自行服用单剂量的研究药物。如表5所述，受试者在DB治疗期间和随访期间返回研究中心。
在DB阶段的随访期间，每7天通过远程PHQ-9监测抑郁症状；如果PHQ-9评分≥10，则该受试者应尽快返回研究地点，由临床医生进行管理的HAM-D(表6)评估。如果这次访问的HAM-D≥18，则该受试者在7到14天之内返回研究地点，由HAM-D进行重新评估(表6)；如果HAM-D仍为≥18，则认为该受试者已经复发。在需要住院的任何抑郁症的恶化、任何由研究者确定的自杀风险和/或任何其他不需要住院的临床相关事件的情况下，认为该受试者已复发。由研究者确定的在DB阶段复发的受试者在完成提前终止(ET)访问后终止研究；如果确定受试者在治疗期内已复发，则该受试者尽快进行治疗结束(EOT)访问，并在EOT访问后7天进行ET访问。复发的最终确定由独立的复发判定委员会(Independent RelapseAdjudication Committee，IRAC)进行。
如果在研究过程中的任何时候，不耐受30mg的化合物1(如通过经研究者判断严重AE的发生与研究药物相关评估)，则将剂量降低至20mg，并在剩余的治疗时间内继续保持。与中度AE相关的剂量调整由研究者决定。随后的治疗期从30mg剂量开始，无论受试者在之前的治疗期是否需要调整剂量。在任何时候都不耐受20mg剂量的受试者在尽快完成EOT访问和7天后进行的ET访问后被终止研究。
这项研究的主要目标是评估采用固定的、重复治疗方案的化合物1在患有重度抑郁症(MDD)的对使用化合物1进行OL治疗有应答的受试者中预防复发的功效。
这项研究的次要目标是评估长达1年的化合物1的固定、重复治疗方案的长期安全性和耐受性。
本研究的其他目标是评估固定的、重复的治疗方案的化合物1与安慰剂相比在患有MDD的受试者的工作和活动损伤以及健康相关生活质量方面的疗效，以及使用群体PK方法评估化物1的药代动力学(PK)。
本研究的主要终点是DB阶段首次复发的时间(天；从DB阶段第一剂研究药物到DB阶段期间的复发[日期])。
本研究的次要终点是：DB阶段复发的受试者百分比、DB阶段每14天治疗期结束时在17项HAM-D总分中相对于基线的变化、DB阶段每14天治疗期结束时的HAM-D应答，定义为相对于基线在HAM-D评分中的降低≥50％、DB阶段每14天治疗期结束时的HAM-D缓解，定义为HAM-D总分≤7、CGI-I应答，定义为DB阶段每14天治疗期结束时的“很大改善”或“极大改善”、DB阶段每14天治疗期结束时在临床整体印象-严重程度量表(CGI-S)评分中相对于基线的变化、DB阶段每14天治疗期结束时在9项患者健康问卷(PHQ-9)评分中相对于基线的变化、在OL阶段达到HAM-D缓解的受试者在DB阶段中第一次次复发的时间(天；从DB中第一剂研究药物至DB阶段期间的复发[日期])，以及治疗紧急不良事件(TEAEs)的发生率和严重性。
这项研究的其他终点是：在临床实验室测量，生命体征和心电图(ECG)中相对于基线的变化，在使用哥伦比亚(Columbia)自杀严重等级量表(C-SSRS)的自杀意念和行为中相对于基线的变化；通过医师戒断检查表(PWC-20)评估戒断症状；如在工作生产和活动损伤问卷(WPAI)特定健康问题V2.0(旷工、超时工作、总体工作损伤和总体活动损伤)中相对于基线的变化评估的工作和活动损伤的PRO测量；如在通过EuroQol Group(EQ-5D-5L)开发的5维、5级问卷调查中相对于基线的变化评估的健康相关的生活质量的PRO测量；如通过群体PK方法评估的PK参数(例如清除率)和暴露估计值(例如，给药间隔内的曲线下面积、最大血浆浓度)。
入选标准：
合格的受试者满足以下所有条件：
1.在执行任何特定于研究的程序之前，受试者已签署ICF。
2.受试者为18至65岁(含)之间的男性或女性。
3.受试者身体健康状况良好，并且根据研究者的身体检查、十二导联ECG或临床实验室测试没有临床上显著的发现。
4.受试者同意遵守研究要求。
5.受试者具有由SCID-5-CT诊断的MDD诊断，其症状已经存在至少4周。
6.在筛查时之前的5年内，受试者至少有1次先前的重度抑郁发作(MDE)(不包括当前发作)。
7.在筛查和开放标签阶段的第1天(给药前)，受试者的MADRS总分≥32，HAM-D总分≥22。
8.受试者愿意推迟任何抗抑郁药、抗焦虑药、失眠药、精神刺激药或处方阿片类药物的治疗方案，直到研究结束。
9.接受心理治疗的受试者必须在第1天之前规律计划地接受治疗至少60天。
10.女性受试者同意在参与研究期间以及最后一次服用研究药物后的30天内使用以下避孕方法，除非绝经后(定义为在没有其他医学原因且已通过卵泡刺激激素[FSH]>40mIU/mL确认的情况下12个月内没有月经)，手术绝育(子宫切除术或双侧卵巢切除术)或没有发生可能导致怀孕的性关系：
·联合与排卵抑制有关的口服(含雌激素和孕激素)、阴道内或经皮激素避孕
·与排卵抑制有关的仅口服、可注射或可植入孕激素的激素避孕
·宫内节育器
·宫内激素释放系统
·双侧输卵管结扎/闭塞
·输精管切除的伴侣。
11.男性受试者同意在研究期间和接受最后一次剂量的研究药物后的5天内使用可接受的有效避孕方法，除非所述受试者没有发生可能导致怀孕的性关系。男性可接受的有效避孕方法包括输精管切除术或如果女性伴侣具有生育能力，则与高效的女性避孕方法(可接受的避孕方法请参阅入选标准10)一起使用具有杀精剂的避孕套。
12.在研究期间和接受最后剂量的研究药物后5天，男性受试者愿意避免捐精。
13.受试者同意在研究期间避免滥用药物和酒精。
排除标准：
符合以下任何标准的受试者将被取消参加本研究的资格：
1.受试者曾尝试过与当前MDD发作相关的自杀。
2.受试者具有代谢、肝、肾、血液、肺、心血管、胃肠道、肌肉骨骼、皮肤、泌尿生殖系统、神经系统或眼睛、耳朵、鼻子和喉咙障碍或研究者认为将限制受试者完成或参与此临床研究的能力的任何其他急性或慢性病症的近期病史或活跃的临床显著表现。
3.筛查时体重指数(BMI)≤18或≥50kg/m2是被排除的；筛查时BMI为40至49kg/m2(含)的接受更广泛的医学合并症评估(例如睡眠呼吸暂停，COPD))、伴随药物、先前镇静剂的耐受性。
4.受试者具有耐治疗性抑郁症，其定义为尽管在当前重度抑郁发作(不包括抗精神病药)内用足够剂量的两种不同类别的抗抑郁药治疗了至少4周，仍持续的抑郁症状。为此目的使用了马萨诸塞州州综合医院抗抑郁治疗应答问卷。
5.受试者曾接受迷走神经刺激、电休克治疗或在当前的重度抑郁发作期间服用了氯胺酮。
6.受试者在第1天之前的60天内服用了抗抑郁药。
7.受试者在第28天服用苯并二氮杂环庚三烯类，巴比妥类或GABAA调节剂(例如艾司佐匹克隆(eszopiclone)，佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem))，或者在第28天受试者每天或几乎每天(每周≥4次)使用这些药物超过一年。
8.从第1天前的60天起，受试者正在服用半衰期≥48小时的任何苯并二氮杂环庚三烯或GABA调节剂(例如地西泮(diazepam))。
9.受试者在第14天服用非GABA抗失眠药(例如，褪黑素、苯海拉明(Benadryl)[抗组织胺药物]、曲唑酮)或在第14天使用第一或第二代(典型/非典型)抗精神病药。
10.在第28天，受试者定期或根据需要服用精神兴奋剂(例如，哌甲酯(methylphenidate)、安非他命(amphetamine))或阿片类(opioids)。
11.受试者对化合物1、别孕烯醇酮(allopregnanolone)或相关化合物过敏。
12.在任何治疗周期中，受试者在筛查或开始研究药物施用之前的第1天都有阳性的妊娠试验。
13.在筛查时或在第1天(服用研究药物之前)进行母乳喂养的受试者不同意每个治疗期间内从第1天接受研究药物开始直到最后一次剂量的研究药物后第7天暂时停止给孩子母乳喂养。
14.在筛查时受试者具有可检测的乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒(HCV)和阳性HCV病毒载量(load)或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体。
15.受试者在筛查或基线访问时具有临床上显著的异常十二导联ECG。注意：使用Fridericia方法(QTcF)计算的平均QT间隔，男性>450毫秒，女性>470毫秒是排除在本研究之外的基础。
16.根据研究者评估，受试者患有活动性精神病。
17.受试者有癫痫病史。
18.受试者患有双相抑郁、精神分裂症和/或精神分裂性情感障碍的病史。
19.受试者在筛查前的12个月中具有使用DSM-5标准诊断的轻度、中度或重度物质使用障碍(包括苯并二氮杂环庚三烯)的病史。
20.受试者在筛查前30天内接触了另一种研究用药物或设备。
21.受试者先前曾参加过化合物1或brexanolone的临床试验。
22.受试者在第一次剂量的研究药物之前的28天内或5个半衰期(以较长者为准)内使用了任何已知的细胞色素P450(CYP)3A4强抑制剂，或计划在任何治疗期间使用这些抑制剂，或在任何治疗期间第一次剂量的研究药物之前的14天内食用西柚汁、西柚或塞维利亚(Seville)橙汁或含有这些的产品，或计划在任何治疗期间食用这些产品。
23.在任何化合物1治疗期间的研究药物第一次剂量前的28天内，使用以下强效CYP3A诱导剂：利福平(rifampin)，卡马西平(carbamazepine)，恩杂鲁胺(enzalutamide)，米托坦(mitotane)，苯妥英(phenytoin)和金丝桃(St John’s Wort)
24.在筛查时或开放标签阶段给药前的第1天，受试者的药物和/或酒精筛查呈阳性。
25.从筛查到研究期间，受试者计划在任何时间进行全身麻醉的选择性手术或程序。需要清醒镇静的手术程序和在局部麻醉下的非卧床手术的程序可以按照以下准则进行安排：
·需要清醒镇静的手术程序(例如结肠镜检查)在整个研究过程中，从筛查开始不晚于每个治疗期的第一次剂量开始前7天，且不早于每个治疗期的最后一次剂量之后7天。
·在研究期间的任何时候都可以在局部麻醉下进行选择性门诊手术
26.在筛查之前的一年中，受试者已被诊断出患有任何类型的癌症和/或接受过任何类型的癌症治疗(不包括基底细胞癌和原位黑色素瘤)。
27.受试者进行了胃旁路手术，具有胃袖(gastric sleeve)或胃箍或进行了任何相关的干扰胃肠道转运的手术。
28.受试者在任何14天的治疗期内定期参加夜班工作，或预期进行夜班工作(允许在随访期间偶尔进行夜班工作)。
剂量和给药模式
化合物1可以是硬明胶胶囊，其含有白色至灰白色粉末。除化合物1药物原料药外，化合物1胶囊还包含交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硅化微晶纤维素(SMCC)、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠作为赋形剂。胶体二氧化硅是SMCC的成分，也可以是制剂中的独立赋形剂。化合物1胶囊的以30mg或20mg剂量口服施用。
参考疗法，剂量和施用模式：
在DB阶段，安慰剂以硬明胶胶囊的形式提供用于在晚上与食物一起口服施用。
治疗持续时间：
所有受试者在OL阶段中从第1天到第14天均接受每日剂量的化合物1。在DB阶段中，将在OL阶段中对化合物1表现出HAM-D应答的受试者在14天治疗期(由6周随访期隔开)内随机接受每日剂量的化合物1或安慰剂，持续40周(在52周研究中持续总共六个14天治疗期)。
表4.
/>
a要求美国研究地点的受试者授权将其唯一的受试者标识符输入注册表，以识别因参加另一项临床研究而可能符合排除标准的受试者。
b如果可获得，收集ICD-10码。
c在筛查未手术绝育的女性受试者时，将进行血清FSH测试，以确认患有≥12个月的自发性闭经的女性受试者是否满足绝经后协议定义的标准。
d将进行全面的身体检查，包括对身体系统(例如，头部、眼睛、耳朵、鼻子和喉咙；心脏；肺；腹部和四肢)的评估。
e临床实验室测试将包括血液学、血清化学、凝血和尿液分析。
f选定的滥用药物的尿毒理学(根据实验室手册)和酒精呼气试验。
g研究地点人员将对受试者进行研究必需的软件应用和设备使用的训练。
h生命体征包括口腔温度(℃)、呼吸频率、心率和血压(仰卧和站立状态)。在受试者休息5分钟后，再以站立姿势的所有计划的时间点以仰卧姿势采集心率和血压。临床研究人员可以酌情决定是否重复生命体征。
i一式三份的ECG将被收集。
jHAM-D将在访问期间尽早完成。HAM-D量表的评估时间框是指过去7天(1周)。
k不良事件的收集将从知情同意之时开始，并贯穿受试者参与研究的整个过程中。
表5.
/>
a提早中止治疗的受试者应尽快返回研究地点进行治疗结束(EOT)访问，最好是中止治疗的第二天。所述随访应在最后一次剂量治疗后14天进行。如果在EOT访问之后的任何时候，受试者决定终止研究，则所述受试者应返回以进行提前终止(ET)访问。如果受试者在临床访问期间中止研究药物并在同一天终止研究，则可以在同一天进行EOT和ET访问；在这种情况下，将安排所有计划进行EOT访问的事件。
b开放标签阶段的完成与双盲阶段的第一天一致(研究第56天，第7次访问)。在该天终止对在开放标记阶段中不呈现对SEAGE-217的应答(参见上述标准)的受试者的研究。
c研究地点人员将对受试者进行研究必需的软件应用和设备使用的训练。
d临床实验室测试将包括血液学、血清化学、凝血和尿液分析。
e选定的滥用药物的尿毒理学(根据实验室手册)和酒精呼气试验。
f生命体征包括口腔温度(℃)、呼吸频率、心率和血压(仰卧和站立状态)。在受试者休息5分钟后，再以站立姿势的所有计划的时间点以仰卧姿势采集心率和血压。临床研究人员可以酌情决定是否重复生命体征。
g一式三份的ECG将被收集。当在同一天进行ECG及PK样本收集时，在PK样本收集之前进行十二导联ECG。
h完成“自上次访问以来”C-SSRS表。
i在访问期间应尽早完成HAM-D。在双盲阶段的第56/1天HAM-D量表的评估时间框是指过去7天(1周)，且开放标记阶段及其他访问的第1天指“自上次访问以来”
j将在临床访问期间任何时候收集血浆样本以进行PK分析。样本收集的日期和时间以及最后剂量施用的日期和时间必须记录。当ECGs和PK样本收集发生在同一天时，则在PK样本收集前进行十二导联ECG。
k所有PHQ-9评估都将通过手机支持的软件应用程序进行。受试者将每7天做一次PHQ-9；如果PHQ-9评分≥10，则所述受试者尽快返回到研究地点由临床医师进行HAM-D评估。如果HAM-D在该访问时≥18，则受试者应在7至14天内返回研究地点进行HAM-D再评估。这些访问执行的评估参见表3。
l不良事件的收集将从知情同意之时开始，并贯穿受试者参与研究的整个过程中。
表6.
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a临床实验室测试将包括血液学、血清化学、凝血和尿液分析
b生命体征包括口腔温度(℃)、呼吸频率、心率和血压(仰卧和站立状态)。在受试者休息5分钟后，再以站立姿势的所有计划的时间点以仰卧姿势采集心率和血压。临床研究人员可以酌情决定是否重复生命体征。
c“自上次访问以来”C-SSRS表将被完成。
dHAM-D将在访问期间尽早完成。HAM-D量表的评估时间框是指过去7天(1周)。
e不良事件的收集将从知情同意之时开始，并贯穿受试者参与研究的整个过程中。
实施例4
患有抑郁症和焦虑症(例如重度抑郁症(MDD))的人可能会出现认知缺陷。将使用一系列认知测试或Cogstate测试评估接受化合物1的受试者的认知变化(如果有)。
可以将Cogstate测试设计为测量特定的认知领域，并可以基于研究设计和群体的独特要求分组在一起以形成定制的组串(customized batteries)。Cogstate测试的示例如下：
行为模式分离物品(The Behavioral Pattern Separation Object)测试使用物品照片测量识别记忆。向参与者展示了一系列常见物品的照片，并且必须决定每个物品是在室内还是室外使用。然后，向参与者展示物品的照片，并且必须回忆该物品与他们已经显示的照片是相同、相似还是不同。
连续配对联想学习(The Continuous Paired Associate Learning)测试使用配对联想学习范式来测量视觉记忆。在此测试中，参与者必须学习并记住隐藏在屏幕上不同位置下方的图片。在测试的第一阶段，屏幕上预测试的指令询问：“这些图片属于哪个位置”。屏幕中央将显示图片。参与者点击图片的外围位置，并必须记住其位置。在测试的第二阶段，相同的图片会显示在屏幕中央，但是每张图片的外围位置都被隐藏了。参与者必须点击图片先前出现的外围位置。
检测测试(The Detection test)使用简单的反应时间范式来测量处理速度。屏幕上的指令询问：“卡牌是否已翻转？”。卡牌面朝下出现在屏幕中央。卡牌翻转过来以使面朝上。一旦卡牌翻转后，参与者必须按“是”。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
面孔名称联想记忆测验(The Face Name Associative Memory Exam)使用真实面孔的照片来测量联想记忆。向参与者展示一系列面部照片和名字，每张面孔都与一个名字配对。参与者必须记住面孔-名称对。
去-不去测试(The Go-No Go Test)是对反应抑制的一种测量，它使用一种带有扑克牌刺激的经过验证的识别反应时间范式。在此测试中，扑克牌都是红色或黑色小丑牌。询问受试者屏幕中央显示的牌是否为黑色。受试者在当所述小丑牌为黑色时按“是”键，而当为红色时则保留反应(即不反应)。
Groton迷宫学习测验(The Groton Maze Learning Test)使用迷宫学习范式来测量执行功能。屏幕上会向参与者显示10x10的图块网格。这些图块之间隐藏了28步路径。蓝色图块指示开始，带有红色圆圈的图块指示完成。参与者必须通过触摸图块至其当前位置旁边的位置从头到尾每次移动一步。如果进行了正确的移动，则会出现绿色的对号，如果移动不正确，则会显示红叉。完成后，他们将返回到开始位置以重复测试，并且必须设法记住他们刚刚完成的路径。
识别测试(The Identification test)使用选择反应时间范式来测量注意力。屏幕上的指令询问：“卡牌是红色吗？”。卡牌面朝下出现在屏幕中央。卡牌翻转过来以使面朝上。一旦翻转，参与者必须决定该卡牌是否为红色。如果为红色，则参与者应按“是”，如果不是红色，则参与者应按“否”。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
国际购物清单测试(The International Shopping List Test)使用单词表学习范式来测量语言学习。参与者阅读购物清单并必须记住且从清单中回忆尽可能多的商品。
单回测试(The One Back test)使用n-回(n-back)范式来测量工作记忆。屏幕上的指令询问：“上一张卡牌是否相同？”。卡牌面朝上出现在屏幕中央。参与者必须决定该卡牌是否与前一张卡牌相同。如果卡牌相同，则参与者应按“是”，如果卡牌不同，则参与者应按“否”。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
单卡学习测试(The One Card Learning test)使用图形分离范式来测量视觉记忆。屏幕上的指令询问：“您在这项测试之前看过这张卡牌吗？”。卡牌正面朝上出现在屏幕中央，参与者必须决定他们是否在此测试之前看过纸牌。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
模组转换(Set-Shifting)测试使用模组转换范式来测量执行功能。屏幕上的指令询问：“这是目标卡牌吗？”。卡牌面朝上出现在屏幕中央，上面带有单词“数字”或“颜色”。如果单词是“颜色”，则参与者必须猜测目标卡牌是黑色还是红色。如果单词是“数字”，则参与者必须猜测卡牌上显示的当前号码是否正确。在测试开始时，参与者只需猜测当前卡牌是否为目标卡牌。如果他们认为该卡牌是目标卡牌，则参与者应按“是”。如果他们认为该卡牌不是目标卡牌，则必须按“否”。当参与者做出猜测时，会提供反馈，直到做出正确的回答后才会显示下一张卡牌。一旦参与者完成了一系列卡牌的操作，隐藏的规则就会发生变化(例如，从一种颜色更改为另一种颜色[维内转换]，或从颜色变为数字[维外转换])。没有告知参与者何时发生这些模组转换，他们必须学习新的目标规则以继续进行测试。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
社交情绪认知测试(The Social-Emotional Cognition Test)使用排除不同(odd-man out)范式来测量情绪认知。屏幕上的指令询问：“按出不同者”。屏幕上显示四张图片。这些图片中的一张将与其他图片不同，并且参与者必须决定哪张图片不同并按下该图片。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
双回测试(The Two Back test)使用n-回范式来测量工作记忆。屏幕上的指令询问：“该卡牌与两张卡牌之前显示的相同吗？”。卡牌面朝上出现在屏幕中央。参与者必须决定该卡牌是否与两张卡牌之前显示的卡牌相同。如果卡牌相同，则参与者应按“是”，如果卡牌不同，则参与者应按“否”。鼓励参与者尽快并尽可能准确地执行。
为了评估在接受化合物1的受试者中的认知下降、缺陷或改善，可以使用一系列测试来评估认知，例如表7中所示的组串。
表7:Cogstate组串中计算机化认知测试的详细信息。
可以在施用化合物1之前、施用化合物1期间以及施用化合物1之后用一系列的Cogstate测试对受试者进行评估。
表7中引用的参考文献：
1.Davis MT,DellaGioia N,Matuskey D,等人，Preliminary evidenc econcerning the pattern and magnitude of cognitive dysfunction in majordepressive disorder using cogstate measures.J Affect Disord.2017；218.doi:10.1016/j.jad.2017.04.064
2.Holmes SE,Scheinost D,Finnema SJ,等人，Lower synaptic dens ity isassociated with depression severity and network alterations.Nat Commun.2019；10(1):1529.doi:10.1038/s41467-019-09562-7
3.Olver JS,Ignatiadis S,Maruff P,Burrows GD,Norman TR.喹硫平(quetiapine)augmentation in depressed patients with partial responsetoantidepressants.Hum Psychopharmacol.2008；23(8):653-660.doi:10.1002/hu p.970
4.V,Li A,Huggins C,等人Repeated intranasal ketamine fortreatment-resistant depression-the way to go？Results from a pilot ran domisedcontrolled trial.2018.doi:10.1177/0269881118760660
5.Hashimoto K,Yoshida T,Ishikawa M,等人，Increased serum lev els ofserine enantiomers in patients with depression.Acta Neuropsychiatr.2015；(November):1-6.doi:10.1017/neu.2015.59
6.Yoshida T,Ishikawa M,Niitsu T,等人，Decreased serum levels of maturebrain-derived neurotrophic factor(BDNF),but not its precursor pr oBDNF,inpatients with major depressive disorder.PLoS One.2012；7(8):e42676.doi:10.1371/journal.pone.0042676
本申请具体涉及以下实施方案：
1.在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，该方法包括使用偶发性给药方案向所述受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物，
以治疗受试者的抑郁症。
2.根据实施方案1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约8周。
3.根据实施方案1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约6周。
4.根据实施方案1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约4周。
5.根据实施方案1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周或14天。
6.根据实施方案1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出对所述偶发性给药方案的应答，其中所述应答通过在HAM-D评分中相对于基线的降低大于或等于约50％来指示。
8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中评估所述受试者的抑郁症状的复发或再现。
9.根据实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括多个偶发性给药方案。
10.根据实施方案9所述的方法，其中所述偶发性给药方案由至少6周的间隔隔开。
11.在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)每天一次向所述受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
持续约两周；以及
(ii)应答于抑郁症症状的复发，每天一次向所述受试者再施用治疗有效量的化合物1，持续约两周，前提是向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔至少为6周。
12.根据实施方案11的方法，其中向受试者再施用化合物1，持续4周。
13.根据实施方案11的方法，其中向受试者再施用化合物1，持续2周。
14.根据实施方案11的方法，其中向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔为6周。
15.根据实施方案11的方法，其中向受试者施用化合物1与向受试者再施用化合物1之间的间隔为8周。
16.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症(MDD)。
17.根据实施方案16的方法，其中所述MDD是中度的重度抑郁症。
18.根据实施方案16的方法，其中所述MDD是严重的重度抑郁症。
19.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述抑郁症是双相抑郁。
20.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述抑郁症是产后抑郁症。
21.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述受试者已被诊断患有抑郁症。
22.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症或双相抑郁。
23.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述受试者是被诊断为严重产后抑郁症的女性。
24.根据实施方案1-15中任一项的方法，其中所述受试者已经经历重度抑郁症发作超过约1年。
25.根据实施方案1-24中任一项的方法，其中所述受试者年龄在约18至约75岁之间。
26.根据实施方案1-24中任一项的方法，其中所述受试者年龄在约18至约65岁之间。
27.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中向所述受试者施用约10mg的化合物1。
28.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中向所述受试者施用约20mg的化合物1。
29.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中向所述受试者施用约30mg的化合物1。
30.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中向所述受试者施用约40mg的化合物1。
31.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中每天一次向所述受试者施用约10mg的化合物1。
32.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中每天一次向所述受试者施用约20mg的化合物1。
33.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中每天一次向所述受试者施用约30mg的化合物1。
34.根据实施方案1-26中任一项的方法，其中每天一次向所述受试者施用约40mg的化合物1。
35.根据实施方案1-34中任一项所述的方法，其中在发生严重不良反应时，减少向所述受试者施用的化合物1的量。
36.根据实施方案1-35中任一项所述的方法，其中化合物1在晚上施用。
37.根据实施方案1-36中任一项所述的方法，其中化合物1与食物一起施用。
38.根据实施方案1-37中任一项所述的方法，其中化合物1在胶囊中。
39.根据实施方案1-38中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用第二治疗剂。
40.使用试剂盒在有需要的受试者中治疗抑郁症的方法，所述试剂盒包括：
多个包含化合物1的个体剂量单元，以及
说明书，其中所述说明书描述了使用偶发性给药方案将所述剂量单元施用于受试者的方法。
41.根据实施方案40的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约8周。
42.根据实施方案40的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约6周。
43.根据实施方案40的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约4周。
44.根据实施方案40的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周。
45.根据实施方案40的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
46.根据实施方案40-45中任一项的方法，其中所述患者已被诊断患有抑郁症。
47.根据实施方案40-45中任一项的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症(MDD)。
48.根据实施方案47的方法，其中所述MDD是中度的重度抑郁症。
49.根据实施方案47的方法，其中所述MDD是严重的重度抑郁症。
50.根据实施方案40-45中任一项的方法，其中所述抑郁症是双相抑郁。
51.根据实施方案40-45中任一项的方法，其中所述抑郁症是产后抑郁症。
52.试剂盒，其包含多个治疗有效剂量的化合物1，以及描述了使用偶发性给药方案施用所述剂量以治疗抑郁症的方法的说明书。
53.实施方案52的试剂盒，其中所述剂量为化合物1的个体剂量单元。
54.实施方案52的试剂盒，其中个体剂量单元包含10mg的化合物1。
55.实施方案52的试剂盒，其中个体剂量单元包含15mg的化合物1。
56.实施方案52的试剂盒，其中个体剂量单元包含20mg的化合物1。
57.实施方案52的试剂盒，其中个体剂量单元包含25mg的化合物1。
58.实施方案52的试剂盒，其中个体剂量单元包含30mg的化合物1。
59.实施方案52的试剂盒，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约8周。
60.实施方案52的试剂盒，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约6周。
61.实施方案52的试剂盒，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约4周。
62.实施方案52的试剂盒，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周或14天。
63.实施方案52的试剂盒，其中所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
64.根据实施方案52-63中任一项的试剂盒，其中所述抑郁症是重度抑郁症(MDD)。
65.根据实施方案64的试剂盒，其中所述MDD是中度的重度抑郁症。
66.根据实施方案64的试剂盒，其中所述MDD是严重的重度抑郁症。
67.根据实施方案52-66中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书被印刷在合适的材料上。
68.根据实施方案52-67中任一项所述的试剂盒，其中所述个体剂量单元为胶囊或片剂。
69.根据实施方案68的试剂盒，其中所述个体剂量单元为胶囊。
70.根据实施方案68的试剂盒，其中所述个体剂量单元为1、2、3或4号胶囊。
71.根据实施方案70的试剂盒，其中所述胶囊为1号胶囊。
72.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法改善了受试者的认知功能。
73.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能。
74.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2周至约8周的持续时间。
75.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2周至约6周的持续时间。
76.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2周至约4周的持续时间。
77.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有约2周或14天的持续时间。
78.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在完成了偶发性给药方案后改善了受试者的认知功能，其中所述偶发性给药方案具有2周的持续时间。
79.根据实施方案1-52中任一项的方法，其中所述方法在受试者中不提供认知损伤。
等价物和范围
在权利要求中，除非相反地指出或从上下文中明显看出，诸如“一(a)”，“一(an)”和“该”的冠词可以表示一或多于一。除非相反地指出或从上下文中明显看出，如果在给定的产品或过程中存在、采用或以其他方式与之相关的一个或多于一个或全部的组成员，则认为在组中的一或更多的成员之间包含“或”的权利要求或说明书满足要求。本发明包括其中恰好一个组成员在给定的产品或过程中存在、采用或以其他方式与之相关的实施方案。本发明包括其中多于一个或全部组成员在给定的产品或过程中存在、采用或以其他方式与之相关的实施方案。
此外，本发明涵盖将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一权利要求中的所有变型、组合和排列。例如，可以将引用另一权利要求的任何权利要求修改为包括在引用同一基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限制。在要素以列表表示的情况下，例如以马库什组格式，还公开了要素的每个子组，并且可以从组中移除任何要素。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面涉及如包括特定要素和/或特征时，本发明或本发明的方面的某些实施方案由此类要素和/或功能组成或基本上由此类要素和/或功能组成。为了简洁，这些实施方案没有在本文中具体阐述。还应注意，术语“包含”和“包含”旨在是开放的，并允许包括另外的要素或步骤。在给出范围的地方，包括端点。此外，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表示为范围的值可以采用所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则到所述范围下限的单位的十分之一。
本申请涉及各种已发布的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些通过引用并入本文。如果任何引用的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在这里没有明确提出排除，也可以将它们排除。本发明的任何特定实施方案可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的特定实施方案的许多等同方案。本文描述的现有实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所阐述。本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明的精神或范围的情况下，对该描述进行各种改变和修改。
Claims (17)
1.在有此需要的受试者中治疗抑郁症的方法，该方法包括使用偶发性给药方案向所述受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物，
以治疗受试者的抑郁症。
2.根据权利要求1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约8周。
3.根据权利要求1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约6周。
4.根据权利要求1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周至约4周。
5.根据权利要求1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为约2周或14天。
6.根据权利要求1的方法，其中所述偶发性给药方案的持续时间为2周。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出对所述偶发性给药方案的应答，其中所述应答通过在HAM-D评分中相对于基线的降低大于或等于约50％来指示。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中评估所述受试者的抑郁症状的复发或再现。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括多个偶发性给药方案。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述偶发性给药方案由至少6周的间隔隔开。
11.试剂盒，其包含多个治疗有效剂量的化合物1，以及描述了使用偶发性给药方案施用所述剂量以治疗抑郁症的方法的说明书。
12.权利要求11的试剂盒，其中所述剂量为化合物1的个体剂量单元。
13.权利要求11的试剂盒，其中个体剂量单元包含10mg的化合物1。
14.权利要求11的试剂盒，其中个体剂量单元包含15mg的化合物1。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的试剂盒，其中所述说明书被印刷在合适的材料上。
16.用于在患有抑郁症和焦虑症的个体中评估认知缺陷的方法，所述方法包括通过测量Cogstate测试的变化来评估所述个体。
17.权利要求16的方法，其中所述Cogstate测试包括行为模式分离物品测试、连续配对联想学习测试、检测测试、面孔名称联想记忆测验、去-不去测试、Groton迷宫学习测验、国际购物清单测试、单卡学习测试、模组转换测试、社交情绪认知测试或双回测试。
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