KR20220112803A - 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법 - Google Patents
19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220112803A KR20220112803A KR1020227022451A KR20227022451A KR20220112803A KR 20220112803 A KR20220112803 A KR 20220112803A KR 1020227022451 A KR1020227022451 A KR 1020227022451A KR 20227022451 A KR20227022451 A KR 20227022451A KR 20220112803 A KR20220112803 A KR 20220112803A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- subject
- treatment
- ham
- score
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- VVUQRXPUVKXAIO-XFUVECHXSA-N 19-nor-5-androstenediol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VVUQRXPUVKXAIO-XFUVECHXSA-N 0.000 title 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 157
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 121
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 163
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 22
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 83
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 79
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 34
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 34
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 31
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 31
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 29
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 9
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 9
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 4
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 4
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 4
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000003691 GABA modulator Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 3
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- 208000000130 Cytochrome P-450 CYP3A Inducers Diseases 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025652 Malignant melanoma in situ Diseases 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- -1 aluminum ion Chemical class 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229950009652 brexanolone Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001069765 Fridericia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101710196709 Inosamine-phosphate amidinotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028293 Muscle contractions involuntary Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 101710141119 Putative inosamine-phosphate amidinotransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- HARRKNSQXBRBGZ-GVKWWOCJSA-N zuranolone Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CC[C@@](C)(O)C[C@H]4CC3)CC[C@@]21C)CN1C=C(C#N)C=N1 HARRKNSQXBRBGZ-GVKWWOCJSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
우울증, 예컨대 주요 우울 장애 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예컨대 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
γ-아미노부티르산인 GABA는 뇌에 있는 뉴런의 최대 40%가 GABA를 신경전달물질로 사용하기 때문에 전반적인 뇌 흥분성에 엄청난 영향을 미친다. GABA는 GRC (GABA 수용체 복합체) 상의 그의 인식 부위와 상호작용하여 GRC의 전기화학적 구배를 따라 세포로의 클로라이드 이온의 흐름을 촉진한다. 이 음이온 수준의 세포내 증가는 막횡단 전위의 과분극을 유발하여, 뉴런이 흥분성 입력에 덜 민감하게 만든다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서 클로라이드 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 (각성 수준)이 낮아진다. GRC가 불안, 발작 활동 및 진정의 매개를 담당한다는 것은 잘 문서화되어 있다. 그러므로, GABA 및 GABA처럼 작용하는 약물 (예를 들어, 치료적으로 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 바리움(Valium)®)은 GRC 상의 특정 조절 부위와 상호작용함으로써 치료적으로 유용한 효과를 생성한다.
축적된 증거는 GRC가 신경활성 스테로이드에 대한 별개의 부위를 함유한다는 것을 나타내었다 (Lan, N. C. et al., Neuwchem. Res. 16:347-356 (1991)). 신경활성 스테로이드는 내인성으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 뇌 흥분성을 변경시키는 이들 스테로이드 대사물질의 능력은 1986년에 인정되었다 (Majewska, M. D. et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
본원에 기재된 신경활성 스테로이드인 화합물 1은 시냅스 및 시냅스외 GABAA 수용체를 표적화하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제인 것으로 나타났다. GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제로서, 화합물 1은 CNS 관련 장애, 예를 들어 우울증, 예를 들어 산후 우울증 및 주요 우울 장애를 치료하기 위한 치료제로서 작용한다. CNS 관련 장애에 대한 현재 치료는 전형적으로 연장된, 때로는 만성적인 치료를 필요로 하며, 환자 순응도가 주요 문제일 수 있다. CNS 관련 장애를 앓는 사람들은 효과적이고/거나 투여하기 용이하고/거나 보다 적은 투여를 필요로 하고 부작용을 회피하거나 최소화하는 새로운 치료 요법으로부터 상당한 이익을 받을 것이다.
<요약>
우울증, 예를 들어 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가 실시양태에서, 화합물 1은 삽화적 투여 요법(episodic dosing regimen)을 사용하여 투여된다. 본원에 기재된 방법에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 명시된 기간, 예를 들어 14일 동안 투여될 수 있다. 이러한 명시된 기간 후에, 대상체에게 또 다른 명시된 기간, 예를 들어 적어도 예를 들어 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주 또는 약 6주의 기간 동안 화합물을 투여하지 않는다.
한 측면에서, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 30 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 화합물 1을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 30 mg-40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 30 mg-50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 45 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애 (SMDD)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 한다.
본원에 제공된 방법의 또 다른 측면에서,
(i) 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 30 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 30 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
본원에 제공된 방법의 또 다른 측면에서,
(i) 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 20 mg-40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 20 mg-50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 45 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 한다.
도 1은 MDD를 화합물 1로 치료하기 위한 예시적인 연구 설계를 도시한다.
도 2는 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구에서의 환자에서 기준선으로부터 제15일까지의 예시적인 HAM-D 총 스코어 LS 평균 변화를 도시한다.
도 3은 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구의 1차 분석, 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자, ≥24의 HAM-D를 갖는 환자, 및 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서의 예시적인 사후 분석을 도시하며, 이는 제15일에서의 1차 결과를 포함한다.
도 4는 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구의 1차 분석, 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자, ≥24의 HAM-D를 갖는 환자, 및 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서의 예시적인 사후 분석을 도시하며, 이는 제15일에서의 1차 결과 및 이중-맹검 추적조사 기간 및 추적-기간/중간 분석을 포함한다.
도 2는 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구에서의 환자에서 기준선으로부터 제15일까지의 예시적인 HAM-D 총 스코어 LS 평균 변화를 도시한다.
도 3은 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구의 1차 분석, 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자, ≥24의 HAM-D를 갖는 환자, 및 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서의 예시적인 사후 분석을 도시하며, 이는 제15일에서의 1차 결과를 포함한다.
도 4는 주요 우울 장애에서의 화합물 1의 3상 연구의 1차 분석, 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자, ≥24의 HAM-D를 갖는 환자, 및 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서의 예시적인 사후 분석을 도시하며, 이는 제15일에서의 1차 결과 및 이중-맹검 추적조사 기간 및 추적-기간/중간 분석을 포함한다.
<상세한 설명>
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 우울증, 예컨대 산후 우울증 및 주요 우울 장애의 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다.
<정의>
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단위 투여량 형태"는 화합물 1이 대상체에게 투여되는 형태를 지칭하도록 정의된다. 구체적으로, 단위 투여량 형태는 예를 들어, 환제, 캡슐 또는 정제일 수 있다. 바람직하게는, 단위 투여량 형태는 캡슐이다. 본 발명에 유용한 단위 투여량 형태 중 화합물 1의 전형적인 양은 약 30 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 40 mg 내지 약 60 mg (예를 들어, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 단위 투여량 형태는 약 40 mg의 화합물 1을 포함하고 캡슐 형태이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단위 투여량 형태는 약 50 mg의 화합물 1을 포함하고 캡슐 형태이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단위 투여량 형태는 약 45 mg의 화합물 1을 포함하고 캡슐 형태이다. 바람직하게는, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 화합물 1을 포함하는 캡슐은 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 40 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 45 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 50 mg의 화합물 1을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "고체 투여량 형태"는 고체 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사셰제, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블의 제약 용량(들)을 의미한다.
용어 "약"의 사용이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 교시내용은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 달리 지시되거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ±10% 변동을 지칭한다.
특정 관능기 및 화학적 용어의 정의는 하기 보다 상세히 기재되어 있다. 화학적 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.], 내부 표지에 따라 확인되며, 특정 관능기는 일반적으로 여기에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 관능적 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
"제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 해당 기관에서 승인되었거나 승인가능하거나, 또는 미국 약전 또는 동물 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 나열되어 있음을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 무독성이며, 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위할 때 형성되는 염. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능성을 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대 이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.
"대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인))이다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 늦추는 작용을 고려하며 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 특정 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용을 고려한다 ("예방적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양, 예를 들어 CNS-관련 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장애 (예를 들어, 진전 (예를 들어, 본태성 진전); 우울증 (예를 들어, 산후 우울증); 또는 불안 장애)를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 인자, 예컨대 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이점을 제공하거나 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 치료를 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방적 작용제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "삽화적 투여 요법"은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물이 장애 또는 그의 증상의 진단, 예를 들어 우울증의 증상, 주요 우울 장애, 양극성 우울증, 불안 또는 산후 우울증의 삽화의 진단에 대응하여 한정된 시간 기간 동안 대상체에게 투여되는 투여 요법이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 개별 투여량 단위로 제제화되며, 각 단위는 화합물 1 및 1종 이상의 적합한 제약 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 삽화적 투여 요법은 복수의 주, 예를 들어 약 8주의 지속기간을 갖는다. 본원에 정의된 바와 같은 만성 투여와 대조적으로, 화합물의 삽화적 투여는 장애, 예를 들어 우울증 또는 그의 증상의 재발의 진단에 대응하여 한정된 시간 기간, 예를 들어 약 2주 내지 약 8주에 걸쳐 일어난다. 일부 실시양태에서, 삽화적 투여는 복수의 주, 예를 들어 약 2주 내지 약 6주에 걸쳐 1일 1회 일어난다. 한 실시양태에서, 삽화적 투여는 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 초과의 삽화적 투여 요법이 대상체에게 투여되며, 예를 들어 둘 이상의 삽화적 요법이 대상체의 일생에 걸쳐 투여된다.
제약 조성물
한 측면에서, 본 개시내용은 본 발명의 화합물 (또한 "활성 성분"으로서 지칭됨), 예를 들어 화합물 1 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 주요 우울 장애의 치료에서의 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예방 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (장내) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물 1은 대상체에게 경구로 투여된다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하여 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
CNS-장애의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 전형적으로 의사의 조언과 감독하에 상기 기재된 투여량 수준으로 상태를 발병할 위험이 있는 대상체에게 투여될 것이다. 특정 상태를 발병할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 상태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 특히 상태를 발병하기 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 혈액 중 화합물의 농도를 효과적인 수준으로 상승시키기 위해 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 용량의 배치는 전신에서 원하는 활성 성분의 전신 수준에 따라 달라지며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 용량은 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면, 정맥으로 직접 전달된 볼루스 (예를 들어, IV 드립을 통해)는 훨씬 빠른 전달을 허용하여, 혈액 중 활성 성분의 농도를 효과적인 수준으로 신속하게 상승시킨다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상 상태 농도의 유지를 제공하기 위해, 예를 들어 IV 드립에 의해 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 용량으로서 투여된 후 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여량 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여량 형태는 액체 조성물의 사전충전형의 미리측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 소량의 구성성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 원하는 투여 형태를 형성하는데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 보조제이다.
경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소적으로 투여가능한 조성물을 위한 상기 기재된 구성성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질뿐만 아니라 처리 기술 등은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본원에 기재된 방법은 대상체에서 중증 주요 우울 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "중증 주요 우울 장애"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 환자를 평가하는 방법에 의해 특징화된 주요 우울 장애의 형태를 지칭한다. 한 실시양태에서, 중증 주요 우울 장애는 24 이상의 해밀턴 우울증 스코어 (HAM-D)를 특징으로 한다.
치료 방법
본 개시내용은, 한 실시양태에서, 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법에서 삽화적 투여 요법의 사용을 고려한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 장애의 중증도, 예를 들어 중등도 또는 중증은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 특징화될 수 있다. 이들 방법은 해밀턴 우울증 스코어 (HAM-D), 해밀턴 불안 스코어 (HAM-A), 몽고메리-아스버그(Montgomery-Asberg) 우울증 등급 척도 (MADRS) 및 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 40 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
또 다른 측면에서, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 화합물 1을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 45 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애 (SMDD)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 18세 내지 64세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 내지 75세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 45 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1개 이상의 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 2개의 캡슐에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 3개의 캡슐에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기저 상태를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기저 상태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이내에 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 우울증 스코어 (HAM-D)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 투여 시작 또는 삽화적 투여 후 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일) HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 스코어; 또는 26 이상의 스코어)으로부터 무증상, 즉 우울증의 완화 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 스코어)로이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 스코어; 또는 26 이상의 스코어)으로부터 정상 또는 경도 우울증 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 스코어; 또는 18-13의 HAM-D 스코어)으로이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하 이내에 치료 효과 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도 (MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하는 데 사용하는 10-항목 진단 설문지 (외견적 슬픔, 보고된 슬픔, 내면의 긴장, 수면 감소, 식욕 감소, 집중 곤란, 권태, 느끼지 못함, 비관적인 생각 및 자살 생각과 관련됨)이다. 0-6은 정상/증상 없음을 나타내고; 7-19는 경도 우울증을 나타내고; 20-34는 중등도 우울증을 나타내고; >34는 중증 우울증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하) MADRS 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, MADRS 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 30 이상의 MADRS 스코어)으로부터 무증상 (예를 들어, 20 이하의 MADRS 스코어)으로이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물을 사용한 치료로부터 MADRS 총 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -20, -25, -30인 반면, 위약을 사용한 치료로부터 MADRS 총 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -10, -5이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하 이내에 치료 효과 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 2 이하의 CGI 스코어이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이내에 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 불안 스코어 (HAM-A)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. HAM-A는 스코어링되며, 여기서 <17은 경도 중증도, 18-24는 경도 내지 중등도 중증도, 25-30은 중등도 내지 중증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 투여 시작 또는 삽화적 투여 후 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일) HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 스코어)으로부터 무증상 (예를 들어, 17 이하의 HAM-A 스코어)으로이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 스코어)으로부터 경도 (예를 들어, 24 이하의 HAM-A 스코어)로이다.
본원에 제공된 방법의 또 다른 측면에서,
(i) 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 40 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 40 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
본원에 제공된 방법의 또 다른 측면에서,
(i) 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 치료 유효량, 예를 들어 약 50 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 우울증, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg-50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 45 mg-55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 치료 유효량은 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 18세 내지 64세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 내지 75세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 45 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 치료 유효량은 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 1개 이상의 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 3개의 캡슐에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기저 상태를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 기저 상태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이내에 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 우울증 스코어 (HAM-D)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 투여 시작 또는 삽화적 투여 후 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일) HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 스코어; 또는 26 이상의 스코어)으로부터 무증상, 즉 우울증의 완화 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 스코어)로이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 스코어; 또는 26 이상의 스코어)으로부터 정상 또는 경도 우울증 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 스코어; 또는 18-13의 HAM-D 스코어)으로이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하 이내에 치료 효과 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도 (MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하는 데 사용하는 10-항목 진단 설문지 (외견적 슬픔, 보고된 슬픔, 내면의 긴장, 수면 감소, 식욕 감소, 집중 곤란, 권태, 느끼지 못함, 비관적인 생각 및 자살 생각과 관련됨)이다. 0-6은 정상/증상 없음을 나타내고; 7-19는 경도 우울증을 나타내고; 20-34는 중등도 우울증을 나타내고; >34는 중증 우울증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하) MADRS 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, MADRS 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 30 이상의 MADRS 스코어)으로부터 무증상 (예를 들어, 20 이하의 MADRS 스코어)으로이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물을 사용한 치료로부터 MADRS 총 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -20, -25, -30인 반면, 위약을 사용한 치료로부터 MADRS 총 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -10, -5이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이하 이내에 치료 효과 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 2 이하의 CGI 스코어이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 이내에 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 불안 스코어 (HAM-A)의 감소에 의해 측정됨)를 제공한다. HAM-A는 스코어링되며, 여기서 <17은 경도 중증도, 18-24는 경도 내지 중등도 중증도, 25-30은 중등도 내지 중증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료시 (예를 들어, 투여 시작 또는 삽화적 투여 후 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일) HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 스코어)으로부터 무증상 (예를 들어, 17 이하의 HAM-A 스코어)으로이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 스코어의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 스코어)으로부터 경도 (예를 들어, 24 이하의 HAM-A 스코어)로이다.
<실시예>
실시예 1: 주요 우울 장애 (MDD)를 갖는 성인 대상체에서 화합물 1을 사용한 안전성, 내약성, 및 재치료 필요성의 3상, 개방-표지, 1-년 연구
약어 목록
전반적인 연구 설계
화합물 1을 주요 우울 삽화 (MDE)를 현재 경험하고 있는 MDD를 갖는 성인 대상체에서 개방-표지, 장기간, 종단적 연구에서 조사하였다. 연구 설계의 개략도에 대한 도 8을 참조한다.
자격을 갖춘 의료 전문가에 의해 수행된 DSM-5 임상 시험 버전에 대한 구조적 임상 인터뷰 (SCID-5-CT)에 따라 MDD의 진단을 수행하였다. MADRS 및 CGI-S의 완료를 포함하여 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 방문에서 예비 스크리닝 절차에서 대상체를 평가하였다.
연구의 1차 목적은 1년 기간에 걸쳐 주요 우울 삽화 (MDE)를 현재 경험하고 있는 MDD를 갖는 성인에서 화합물 1을 사용한 초기 치료 및 재치료(들)의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이었다.
연구의 2차 목적은 1년 기간에 걸쳐 MDE를 현재 경험하고 있는 MDD를 갖는 성인에서 초기 치료 후 화합물 1을 사용한 재치료 필요성을 평가하고, 1년 기간에 걸쳐 MDE를 현재 경험하고 있는 MDD를 갖는 성인에서 화합물 1을 사용한 초기 치료 및 초기 2주 치료 기간 (예시적인 삽화적 투여 요법) 후 재치료(들)의 반응을 평가하는 것이었다.
연구의 탐색적 목적은 MDE를 현재 경험하고 있는 MDD를 갖는 성인의 디지털 표현형을 개발하고, 임상적 종점과의 잠재적인 상관관계를 평가하고; 수면에 대한 화합물 1의 효과를 평가하고; 대상체의 삶에 대한 우울증의 영향, 우울증의 중증도, 기능성, 대상체 관점의 증상, 및 화합물 1에 대한 대상체 만족과 관련된 환자가 보고한 결과 측정치를 평가하는 것이었다.
연구의 1차 종점은 AE/SAE의 발생률 및 중증도; 임상 실험실 측정치, 활력 징후 및 심전도 (ECG)의 기준선으로부터의 변화; 및 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도 (C-SSRS)를 사용한 자살 관념 및 행동을 포함한 척도에 의해 평가된 바와 같은, 화합물 1을 사용한 초기 치료 및 화합물 1을 사용한 재치료의 안전성 및 내약성이었다.
이 연구의 2차 종점은 하기와 같았다: 하기에 의해 평가된 바와 같은 화합물 1을 사용한 재치료 필요성: 첫 번째 재치료까지의 시간 (카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선); 재치료에 대한 요건을 성취하는 대상체의 수; 및 각 대상체에 대한 재치료 사이클의 수. 각 14일 치료 (초기 및/또는 재치료) 기간의 종료시 17-항목 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가된 바와 같은 초기 치료 및/또는 재치료의 반응; 각 14일 치료 (초기 및/또는 재치료)의 종료시 HAM-D 반응; HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 ≥50%의 감소로서 정의된 기간; ≤7의 HAM-D 총 스코어로 정의된 각 14일 치료 (초기 및/또는 재치료) 기간의 종료시 HAM-D 관해; 각 14일 치료 (초기 및/또는 재치료) 기간의 종료시 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 정의된 CGI-I 반응; 및 각 14일 치료 (초기 및/또는 재치료) 기간 (또한 예시적인 삽화적 투여 요법(들)으로서 지칭됨)의 종료시 임상 전반적 인상 - 중증도 (CGI-S) 스코어의 기준선으로부터의 변화.
이 연구의 탐색적 종점은 하기와 같았다: 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션 사용에 대한 동의를 제공한 대상체에서 기본 행동 데이터, 예컨대 GPS, 텍스트/전화 사용, 운동 활동/수면 패턴의 수동 수집에 의해 개발된 바와 같은 디지털 표현형; 불면증 중증도 지수 (ISI)에 의해 평가된 바와 같은 수면에 대한 화합물 1의 효과; 최초의 새로운 ADT 사용까지의 시간 (카플란-마이어 곡선) 및 사용된 새로운 ADT의 수; 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9)에 의해 평가된 바와 같은 환자가 보고한 우울 증상; 쉬한(Sheehan) 무능력 척도 (SDS)에 의해 평가된 바와 같은 환자가 보고한 기능성; 및 환자가 보고한 우울증의 영향 및 환자 상태 설문지 (PSQ)에 의해 평가된 바와 같은 환자 관점의 증상 및 만족.
대상체 참여의 지속기간은 대략 56주였다: 스크리닝 기간 (28일), 초기 치료 기간 (14일, 또는 예시적인 삽화적 투여 요법), 추적조사 기간 (14일), 및 관찰 기간 (48주). 48주 관찰 기간 동안 화합물 1을 사용한 추가의 14일 재치료 기간 (또는 삽화적 투여 요법)이 발생할 수 있었다.
모든 대상체는 제1 치료 사이클의 제1일부터 제14일까지 화합물 1의 일일 경구 용량을 받았다. 우울 증상의 재출현 또는 재발 또는 재현에 따라, 화합물 1을 후속 14일 치료 기간 (재투여 또는 추가 삽화적 투여 요법)에 투여하였다.
화합물 1로 반응을 성취한 대상체는 48주 동안 추적함
제1일에 시작하여, 자격을 갖춘 대상체는 14일 동안 1일 1회 저녁에 30 mg의 화합물 1을 경구로 자가-투여하였다. 추적조사 방문을 14일 치료 기간의 완료 후 14일 (±1일)에 수행하였다.
대상체가 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 ≥50%의 감소로서 정의된 초기 치료의 제15일까지 화합물 1에 반응을 나타내지 않았다면, 대상체는 14일 추적조사 기간의 완료시 연구로부터 종결되었다.
초기 치료 기간 후, 대상체를 48주 동안 자연주의적으로 추적하였다. 대상체는 임상적 평가를 위해 48주 관찰 기간 동안 8주마다 (첫 번째 추적조사 기간 이후 시작) 사이트로 돌아왔다.
화합물 1 치료 사이클
화합물 1의 각 14일 치료 기간 및 상응하는 14일 추적조사 기간을 사이클 (제28일)로 간주하였다. 초기 치료는 사이클 1이었고, 재치료는 순차적으로 넘버링하였다. 각 사이클은 제1일에 시작하였다 (예를 들어, 첫 번째 재치료 기간의 첫째날은 사이클 2의 제1일이었음). 최대 5회의 치료 사이클이 허용되었으며; 새로운 재치료 사이클은 제48주 후에 시작되지 않았다. 제45주 내지 제48주의 새로운 화합물 1 치료 사이클을 시작한 대상체를 치료 사이클의 종료 (제28일, 치료 사이클의 추적조사 기간의 종료)까지 추적하였다.
재치료 필요성은 대상체-보고식 PHQ-9의 결과에 기초하여 48주 관찰 기간 동안 원격 평가를 통해 14일마다 평가하였으며; PHQ-9 스코어가 ≥10인 경우, 대상체는 임상의-기입식 HAM-D에 의해 평가받기 위해 사이트로 돌아왔다. ≥10의 PHQ-9 스코어로부터 대략 1주 평가된 ≥20의 HAM-D 스코어를 갖는 대상체에 대해 새로운 화합물 1 사이클을 개시하였다.
화합물 1 치료 사이클 사이에 최소 8주 (56일)의 기간 또는 간격이 필요하였다. 이는 우울 삽화의 '완전 관해(full remission)' (미국 정신의학회(American Psychiatric Association) 2013)를 확립하는 8주 기간에 기초하였으며, 임의의 이용가능한 항우울제 (ADT)가 최대 효능을 나타내기 위해 필요한 치료 기간과 일치하였다.
이는 화합물 1을 사용한 종단적 재치료가 검사될 최초의 연구이고, 다른 GABA성 약물에 대한 공지된 금단 증상 및 개에서의 화합물 1의 9개월 연구에서의 비-임상 소견을 기반으로 하기 때문에, 발작을 포함하는 금단-관련 사건에 대한 잠재성을 모니터링하였다.
연구 약물 패키징 및 라벨링
밀봉된 단위 용량을 함유하는 적절하게 라벨링된 대상체-특이적 키트로 연구 약물을 분배하는 것을 담당하는 클리닉 약사 및/또는 지정된 사이트 직원에게 화합물 1을 제공하였다. 각 단위 용량은 1개의 캡슐로 이루어졌다.
연구 약물 투여
화합물 1을 음식과 함께 저녁에 1일 1회 경구로 투여하였다. 실용적인 옵션은 저녁식사 1시간 이내에 화합물 1을 복용하거나 나중에 저녁에 고체 음식과 함께 화합물 1을 복용하는 것을 포함하였다. 대상체가 용량을 놓친 경우, 대상체는 해당 용량을 건너 뛰고 (즉, 아침에 용량을 복용해서는 안됨), 다음날 저녁에 다음 예정된 용량을 복용하였다. 이는 화합물 1을 사용한 종단적 재치료가 검사될 최초의 연구이고, 다른 GABA성 약물에 대한 공지된 금단 증상 및 개에서의 화합물 1의 9개월 연구에서의 비-임상 소견을 기반으로 하기 때문에 (조사자의 브로셔), 발작을 포함하는 금단-관련 사건에 대한 잠재성을 모니터링하였으며, 이는 연구 약물 중단 또는 용량 감소를 포함하였다. 대상체가 언제든지 자살경향성을 나타낸 경우, 조사자에 의한 평가를 위해 가능한 한 빨리 사이트로 돌아왔다. 스크리닝 기간 및 치료 및 추적조사 기간에 대한 평가는 표 1에 요약되어 있으며; 관찰 기간 및 임의의 예정되지 않은 방문에 대한 평가는 표 2에 요약되어 있다.
<표 1>
CGI-I = 임상 전반적 인상 - 개선; CGI-S - 임상 전반적 인상 - 중증도; C-SSRS = 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도; D = 일; ET = 조기 종결; ECG = 심전도; EOT = 치료 종료; FSH = 여포 자극 호르몬; HAM-D = 우울증에 대한 해밀턴 등급 척도, 17-항목; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; ICD-10 = 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 버전 10; ISI = 불면증 중증도 지수; MADRS = 몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도; MGH ATRQ = 매사추세츠 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지; O = 임의의; SCID-5 = 정신 장애 진단 및 통계 편람, 제5판에 대한 구조적 임상 인터뷰; PHQ-9 = 9-항목 환자 건강 설문지; PSQ = 환자 상태 설문지; SAE = 심각한 유해 사건;
SDS = 쉬한 무능력 척도; wt = 체중
a 스크리닝 절차를 초기 (사이클 1) 치료 기간 전에만 수행하여야 했다.
b 최소 14일의 스크리닝은 디지털 표현형분석을 위한 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션 사용에 대해 동의한 대상체에 필요하였다.
c 각 사이클은 28일 (±1일)이며, 14일 치료 기간 및 14일 추적조사 기간으로 구성되었다. 초기 치료는 사이클 1로 간주하고, 재치료는 순차적으로 넘버링하였다. 각 재치료 사이클은 제1일에 시작하였다 (예를 들어, 첫 번째 재치료의 첫째날은 사이클 2의 제1일임).
d 치료를 조기에 중단한 대상체는 가능한 한 빨리, 바람직하게는 치료를 중단한 다음날 치료 종료 (EOT) 방문을 위해 사이트로 돌아와야 했다. 추적조사 방문은 치료의 마지막 용량 후 14일에 일어나야 했다. EOT 방문 후 언제든지, 대상체가 연구를 종결하기로 결정한 경우, 대상체는 조기 종결 (ET) 방문을 위해 돌아와야 했다. EOT 및 ET 방문은 대상체가 연구 약물을 중단하고 클리닉 방문 동안 같은 날에 연구를 종결하는 경우 같은 날에 이루어질 수 있으며; 이 경우, EOT 방문을 위해 예정된 모든 사건을 수행하였다.
e 대상체는 또 다른 임상 연구에서 참여에 대한 제외 기준을 충족할 수 있는 대상체를 확인할 의도로, 그들의 고유한 대상체 식별자를 레지스트리 (www.subjectregistry.com)에 입력할 권한을 요청받았다.
f 혈청 FSH 테스트는 ≥12개월의 자발적 무월경을 갖는 여성 대상체가 폐경기에 대한 프로토콜-정의 기준을 충족하는지 여부를 확인하기 위해 외과적으로 불임이 아닌 여성 대상체에 대한 스크리닝에서 수행하였다.
g 스크리닝에서 전체 신체 검사를 수행하고, 그 후에 약식 신체 검사를 수행하였다. 전체 신체 검사는 신체 시스템 (예를 들어, 머리, 눈, 귀, 코 및 인후; 심장; 폐; 복부; 및 사지)의 평가를 포함하였다.
h 안전성 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변검사를 포함하였다.
i 선택된 남용 약물에 대한 소변 독성학 (실험실 매뉴얼에 따라) 및 알코올에 대한 호흡 시험.
j 스크리닝에서 혈청 임신 테스트 및 그 후 소변 임신 테스트.
k 조산으로 중단한 여성 대상체는 EOT 방문에서 임신 테스트를 받았다.
l 호르몬 및 탐색적 생화학 시험을 위한 임의의 혈액 샘플 (동의가 있는 경우). m 바이오마커 시험을 위한 임의의 유전자 샘플 (동의가 있는 경우).
n 활력 징후는 구강 온도 (℃), 호흡률, 심박수 및 혈압 (앙와위 및 기립)을 포함하였다. 대상체가 5분 동안 휴식을 취한 후 기립 자세를 취한 후 모든 예정된 시점에서 앙와위 자세로 심박수 및 혈압을 수집하였다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 재량으로 반복하였다.
o 삼중 ECG를 수집하였다.
p "기준선/스크리닝" C-SSRS 양식은 스크리닝에서 완료하였다. "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식은 모든 후속 시점에서 하루중 언제든지 완료하였다.
q HAM-D는 가능한 한 빨리 방문 동안 완료하여야 했다.
r HAM-D 척도에 대한 평가 타임프레임은 지난 7일 (1주)을 의미하였다.
s HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 ≥50%의 감소로서 정의된 초기 치료의 제15일까지 화합물 1에 반응을 나타내지 않은 대상체는 추적조사 방문의 완료시 연구로부터 종결하였다.
t 동의를 제공한 대상체는 스크리닝 방문에 시작하여 연구의 지속기간에 걸쳐 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션을 사용하였다.
u 사전 동의서 시점에 시작하여 연구에서 대상체의 참여 지속기간에 걸쳐 유해 사건을 수집하였다.
v 스크리닝에서 선행 약제를 수집하고, 각 후속 방문에서 병용 약제를 수집하였다.
<표 2>
a 관찰 기간에서 평가 스케줄은 선행 치료 사이클의 마지막 날을 기준으로 하여야 했다 (예를 들어, Q2W 원격 평가의 첫 번째는 제42일 (±1일)에 이루어지고, Q8W 방문의 첫 번째는 제84일 (±3일)에 이루어짐).
b 대상체는 PHQ-9 스코어가 ≥10인 경우 및/또는 임의의 자살 생각 또는 행동시 Q8W 방문 스케줄을 벗어나 사이트로 돌아왔다.
c 모든 PHQ-9 평가를 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션을 통해 수행하였다.
d 대상체는 14일마다 PHQ-9를 취하며; PHQ-9 스코어가 ≥10인 경우, 대상체는 대략 1주 내에 임상의-기입식 HAM-D에 의해 평가받기 위해 사이트로 돌아왔다. HAM-D 스코어가 <20인 경우, 대상체는 매주 기준으로 PHQ-9를 취하고; 대상체는 PHQ-9 스코어가 ≥10으로 유지되는 매주에 HAM-D에 의해 평가받기 위해 사이트로 돌아왔으며; PHQ-9 스코어가 <10인 경우, 대상체는 그 후 2주마다 PHQ-9를 취하였다.
e HAM-D 스코어가 ≥20이고 (≥10의 PHQ-9 스코어를 갖는 것으로부터 대략 1주에 평가됨), 이전 화합물 1 치료 사이클의 마지막 치료일 이후 적어도 8주가 지난 경우 (즉, 제70일 또는 그 이후), 대상체는 14일 추적조사 방문으로 14일 재치료 기간을 시작하였다 (표 1 참조). HAM-D 스코어가 ≥20이지만, 이전 화합물 1 치료 사이클의 마지막 치료일 이후 8주 미만이 지난 경우 (즉, 제69일 또는 그 이전); 대상체는 대상체가 화합물 1로 재치료 기간을 시작할 수 있는 8주 기간이 경과할 때까지 또는 PHQ-9 스코어가 <10이 될 때까지 매주 기준으로 PHQ-9를 취하였다 (표 1 참조).
f 각 인-클리닉 방문에 병용 약제를 수집하였다.
g 디지털 표현형분석에 대한 동의를 제공한 대상체는 스크리닝 방문에 시작하여 연구의 지속기간에 걸쳐 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션을 사용하였다.
h 사전 동의서 시점에 시작하여 연구에서 대상체의 참여 지속기간에 걸쳐 유해 사건을 수집하였다.
용량 판정
이 연구에서 1일 당 30 mg의 용량 수준은 MDD를 갖는 대상체에서 2상 연구에서 효능있고 잘 용인된 용량 수준이었다. 20-mg의 화합물 1로의 용량 조절이 허용되었으며; 20-mg의 화합물 1은 최대 용인 용량 수준보다 낮기 때문에 잘 용인되는 것으로 예상되었다. 아침에 투여했을 때 이전 임상 시험에서 관찰된 진정/졸림, 및 저녁에 제공되었을 때 개선된 내약성으로 인해, 이 연구에서 화합물 1을 저녁에 투여하였다.
DSM-5에 따라, 우울 삽화의 '완전 관해' (미국 정신의학회 2013)를 확립하기 위해 8주의 기간이 필요하다. 또한, 이용가능한 항우울제 요법 (ADT)은 종종 최대 효능을 나타내는데 최대 8주가 걸린다. 그러므로, 14일 치료 기간의 종료와 새로운 화합물 1 치료 사이클의 시작 사이에 최소 8주 (56일)의 기간이 필요하였다.
용량 조절 기준
조사자가 연구 약물과 관련이 있다고 판단한 중증 AE의 발생에 의해 평가된 바와 같이 언제든지 30 mg의 화합물 1이 용인되지 않는 경우, 용량을 가능한 한 빨리 20 mg으로 감소시키고 나머지 치료 기간 동안 계속하였다. 중등도 AE와 관련된 용량 조절은 조사자에 의해 판단되었다. 조사자에 의해 30 mg으로부터 20 mg으로의 용량 조절이 필요하다고 생각되면, 대상체는 조절된 용량을 분배하기 위해 사이트로 돌아왔다. 임의의 재치료 기간은 대상체가 이전 치료 기간에 용량 조절을 필요로 했는지 여부와 관계없이 30-mg 용량으로 시작되었다. 20-mg 용량을 언제든지 용인하지 못한 대상체는 연구 약물을 중단하고, 후속 14일 추적조사 기간의 완료시 대상체는 연구로부터 종결되었다.
대상체 포함 기준
자격을 갖춘 대상체는 하기 기준을 모두 충족하였다:
1. 대상체는 수행될 임의의 연구-특이적 절차 전에 ICF에 서명하였다.
2. 대상체는 18 내지 75세의 남성 또는 여성이었다.
3. 대상체는 신체 건강이 양호하였고, 신체 검사, 12-리드 ECG 또는 임상 실험실 시험에서 조사자에 의해 결정된 바와 같은 임상적으로 유의한 소견을 갖지 않았다.
4. 대상체는 연구 요건을 준수하기로 동의하였다.
5. 대상체는 SCID-5-CT에 의해 진단된 바와 같은 MDD 진단을 가졌으며, 증상은 적어도 4주 기간 동안 존재하였다.
6. 대상체는 스크리닝 및 제1일 (투여 전)에 ≥28의 MADRS 총 스코어를 가졌다.
7. 주요 우울 장애 치료에 사용되는 항우울제를 복용하는 대상체는 제1일 전에 적어도 60일 동안 동일한 용량으로 이들 약제를 복용하였어야 했다.
8. 여성 대상체는 폐경기 (대안적인 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되고 >40 mIU/mL의 여포 자극 호르몬 [FSH]에 의해 확인됨), 외과적으로 불임상태 (자궁절제술 또는 양측 난소절제술)이거나, 또는 임신 위험을 수반하는 성관계에 관여하지 않는 경우를 제외하고, 연구에 참여 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 하기 피임 방법 중 하나를 사용하는데 동의하였다: 배란 억제와 연관된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임; 배란 억제와 연관된 경구, 주사가능한 또는 이식가능한 프로게스토겐-단독 호르몬 피임; 자궁내 장치; 자궁내 호르몬-방출 시스템; 양측 난관 결찰/폐색; 정관절단술을 받은 파트너; 성적 금욕 (성교 없음).
9. 남성 대상체는 대상체가 임신 위험을 수반하는 성관계에 관여하지 않는 경우를 제외하고, 연구의 지속기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 5일 동안 허용되는 효과적인 피임 방법을 사용하는데 동의하였다. 남성에게 허용되는 효과적인 피임 방법은 성적 금욕, 정관절단술, 또는 여성 파트너(들)가 임신가능성이 있는 경우 매우 효과적인 여성 피임 방법과 함께 사용되는 살정제를 갖는 콘돔을 포함한다 (허용되는 피임 방법에 대한 포함 기준 #8 참조).
10. 남성 대상체는 연구의 지속기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 5일 동안 기꺼이 정자 기증을 자제하였다.
11. 대상체는 연구의 지속기간 동안 남용 약물 및 알코올을 절제하는데 동의하였다.
대상체 제외 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 없었다:
1. 대상체는 MDD의 현재 삽화와 연관된 자살을 시도하였다.
2. 대상체는 조사자의 의견으로 이 임상 연구를 완료하거나 참여하는 대상체의 능력을 제한하는 대사, 간, 신장, 혈액, 폐, 심혈관, 위장, 근골격, 피부, 비뇨생식, 신경, 또는 눈, 귀, 코 및 인후 장애, 또는 임의의 다른 급성 또는 만성 상태의 최근 병력 또는 임상적으로 유의한 활성 소견을 가졌다.
3. 대상체는 적어도 4주의 치료 동안 두 가지 상이한 부류로부터의 현재 주요 우울 삽화 내에서 적절한 용량의 항우울제 (항정신병약 제외)를 사용한 치료에도 불구하고 지속적인 우울 증상으로 정의된 치료-저항성 우울증을 가졌다. 매사추세츠 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지를 이 목적을 위해 사용하였다.
4. 대상체는 미주 신경 자극, 전기경련 요법을 받았거나, 현재 주요 우울 삽화 내에서 케타민을 복용하였다.
5. 대상체는 제-28일에 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 또는 GABAA 조정제 (예를 들어, 에스조피클론, 조피클론, 잘레플론 및 졸피뎀)를 복용하고 있었거나, 대상체는 1년 초과 동안 매일 또는 거의 매일 (주당 ≥4회) 이들 작용제를 사용하고 있었다.
6. 대상체는 제-14일에 비-GABA 항불면증 약제 (예를 들어, 멜라토닌, 베나드릴 [항히스타민제], 트라조돈, 저용량 퀘티아핀, 미르타자핀 등) 및/또는 비정형 항정신병약 (예를 들어, 아리피프라졸, 퀘티아핀)을 복용하고 있었다.
7. 대상체는 화합물 1, 알로프레그나놀론 또는 관련 화합물에 대해 공지된 알레르기를 가졌다.
8. 대상체는 스크리닝에 또는 임의의 치료 사이클에 대해 연구 약물 투여 시작 전 제1일에 양성 임신 테스트를 가졌다.
9. 스크리닝에 또는 제1일 (연구 약물의 투여전)에 모유수유 중이던 대상체는 제1일에 연구 약물을 받기 직전부터 각 치료 사이클에서 연구 약물의 마지막 용량 후 7일까지 자녀(들)에게 모유 수유를 일시적으로 중단하는데 동의하지 않았다.
10. 대상체는 스크리닝에 검출가능한 간염 B 표면 항원, 항-C형 간염 바이러스 (HCV) 및 양성 HCV 바이러스 로드, 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체를 가졌다.
11. 대상체는 스크리닝 또는 기준선 방문에서 임상적으로 유의한 비정상적인 12-리드 ECG를 가졌다. 참고: 남성에서 >450 msec 또는 여성에서 >470 msec의 프리데리시아(Fridericia) 방법 (QTcF)을 사용하여 계산된 평균 QT 간격은 연구에서 제외되는 기준이었다.
12. 대상체는 조사자 평가에 따라 활동성 정신병을 가졌다.
13. 대상체는 발작의 병력을 가졌다.
14. 대상체는 양극성 장애, 정신분열증 및/또는 분열정동성 장애의 병력을 가졌다.
15. 대상체는 스크리닝 전 12개월에 DSM-5 기준을 사용하여 진단된 경도, 중등도 또는 중증 물질 사용 장애 (벤조디아제핀 포함)의 병력을 가졌다.
16. 대상체는 제-28일에 만성 또는 필요에 따라 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 암페타민) 또는 오피오이드를 복용하고 있었다.
17. 대상체는 스크리닝 전 30일 이내에 또 다른 조사용 약제 또는 장치에 노출되었다.
18. 대상체는 이전에 화합물 1 또는 브렉사놀론 임상 시험에 참여하였다.
19. 28일 또는 5회 반감기 (둘 중 더 긴쪽) 이내에 시토크롬 P450 (CYP)3A4의 임의의 공지된 강한 억제제의 사용, 또는 임의의 화합물 1 치료 사이클에 대한 연구 약물의 제1 용량 전 14일 이내에 자몽 주스, 자몽 또는 세비야 오렌지, 또는 이들을 함유하는 제품 섭취.
20. 임의의 화합물 1 치료 사이클에 대한 연구 약물의 제1 용량 전 28일 이내에 하기 강한 CYP3A4 유도제의 사용: 리팜핀, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인, 및 세인트 존스 워트.
21. 대상체는 스크리닝에 또는 초기 치료 사이클의 투여 전 제1일에 양성 약물 및/또는 알코올 스크린을 가졌다.
22. 대상체는 초기 치료 및 추적조사 기간 동안 정규 수술을 받을 계획이었다.
23. 대상체는 스크리닝 전 지난 1년 이내에 임의의 유형의 암 (기저 세포 암종 및 제자리 흑색종 제외)으로 진단 및/또는 치료를 받았다.
24. 대상체는 수면 무호흡의 병력을 가졌다.
25. 대상체는 위 우회로 수술을 받았거나, 위 절제 또는 위 밴드를 가졌거나, 위장 통과를 방해하는 임의의 관련 시술을 받았다.
대상체 철회 기준
대상체는 임의의 이유로 언제든지 연구 약물을 철회하거나 연구를 종결할 수 있었다. 조사자는 임의의 하기 이유로 대상체를 연구 약물 또는 연구에서 철회할 수 있었다: 대상체는 프로토콜을 준수하기를 꺼리거나 준수할 수 없었으며; 대상체는 용인불가능한 AE; 조사자 및/또는 의학적 모니터의 재량으로 기타 의학적 또는 안전성 사유를 경험하였다.
조사자는 대상체가 임의의 이유로 연구 약물을 철회하거나 연구를 종결한 경우 즉시 스폰서 및/또는 의학적 모니터에게 통지하였다. 이유를 대상체의 전자 증례 기록지 (eCRF)에 기록하였다.
대상체가 지속적으로 순응하지 않은 경우, 조사자는 대상체의 잠재적인 중단에 대해 스폰서와 논의하였다. 누락된 방문, 연구 약물 투여 스케줄의 중단, 허용되지 않는 약제를 포함하여 프로토콜을 준수하기를 꺼리거나 준수할 수 없는 임의의 이유를 대상체의 eCRF에 기록하였다.
조사자가 결정한 인과관계와 관계없이 AE로 인해 연구를 중단한 대상체는 사건이 해결되거나 안정적으로 간주되거나, 조사자가 사건이 더이상 임상적으로 유의하지 않다고 결정할 때까지 추적하였다.
치료 기간 동안 조기에 연구 약물을 중단한 대상체는 가능한 한 빨리, 바람직하게는 치료를 중단한 다음 날에 치료 종료 (EOT) 방문을 위해 사이트로 돌아왔다. 추적조사 전화 통화 및 원격 평가는 치료의 마지막 용량 후 14일에 수행하였다. 그 후, 대상체는 예정된 바와 같이 관찰 기간을 계속하였다 (표 2).
추적조사 기간 또는 관찰 기간 동안 언제든지 대상체가 연구를 종결하기로 결정한 경우, 대상체는 사이트에 연락하고, 조기 종결 (ET) 방문으로 원격 평가를 완료하였다. 대상체가 치료 기간 동안 같은 날에 연구 약물을 중단하고 연구를 종결한 경우 ET 방문은 EOT 방문과 같은 날에 이루어졌으며; 이 경우, EOT 방문을 위해 예정된 모든 사건을 수행하였다.
대상체와의 접촉 시도가 실패한 후 대상체는 추적조사를 유지할 수 없는 것으로 간주되었다.
개별 대상체 중지 기준
이는 화합물 1을 사용한 종단적 재치료를 검사한 최초의 연구였다. 다른 GABA성 약물을 사용한 공지된 금단 증상 및 개에서의 화합물 1의 9개월 연구에서의 비-임상 소견 (조사자의 브로셔)을 기반으로, 발작을 포함하는 금단-관련 사건에 대한 잠재성이 있었다. 대상체 안전성을 지원하기 위해 연구 약물 중단 또는 용량 감소에 대한 하기 가이드라인을 제공하였다: (1) 언제든지 확인되거나 의심되는 발작을 보고하는 임의의 대상체는 치료를 중단하고, 또 다른 치료 사이클을 받을 자격이 없었지만, 연구에서 계속 추적조사하였으며; (2) 제1 치료 기간 후, 조사자는 동반이환 정신과적 또는 의학적 상태로 설명되지 않는 발작을 시사하는 CNS-기반 징후 및 증상의 경과를 모니터링하였다. 발작에 대한 다가오는 및/또는 증가된 위험을 반영할 수 있는 보고된 심각한 또는 중증 사건의 예는 일시적인 혼돈, 진전, 불수의 근육 섬유속연축 또는 팔 또는 다리의 갑작스러운 움직임 또는 감각이상을 포함하였다. 이러한 증상이 발생하면, 조사자는 Sage 의학적 모니터와 협의하여 연구 약물의 용량을 20 mg으로 감소시키거나, 증상(들)에 대한 효과 (예를 들어, 해결, 개선 등)를 평가하기 위해 치료를 중지하거나, 대상체가 치료를 중단하는 것을 고려하였다. 치료를 중단한 대상체는 연구에 남아서, 연구의 종료까지 프로토콜에 필요한 평가를 계속하였다.
이는 개방-표지 연구였기 때문에, 현재 연구의 맥락에서 화합물 1의 이익/위험 프로파일의 평가를 포함하여 임의의 중증 또는 심각한 사건을 지속적 방식으로 평가하였다. 그 결과, 스폰서는 연구를 변형하거나 중단하였다.
이전 및 병용 약제 및/또는 보충제
스크리닝 전 30일 이내에 및 연구의 지속기간에 걸쳐 모든 약제 및/또는 보충제의 시작 및 종료 날짜, 경로, 용량/단위, 빈도, 및 적응증을 기록하였다. 또한, 스크리닝 전 3년 동안 복용한 항우울제 요법을 기록하였다.
대상체의 복지에 필요한 것으로 결정된 임의의 약제 및/또는 보충제를 연구 동안 언제든지 조사자의 재량으로 제공하였다.
대상체가 초기 치료 및 추적조사 기간 (사이클 1의 제28일까지)에 걸쳐 안정적 용량을 계속하고자 하는 경우, 제1일 전 적어도 60일 동안 동일한 용량으로 복용된 항우울제가 허용되었다.
각 연구 기간 동안 허용되는 병용 향정신성 약제에 대해서는 표 3을 참조한다.
화합물 1 치료 사이클 후 우울 증상 악화를 위한 약제 사용
제15일에 관해 또는 반응을 성취한 대상체의 경우 (78.6%), 6.1%는 제42일에 ≥22의 HAM-D를 가졌고, 또 다른 18.2%는 제42일에 16 내지 21의 HAM-D 스코어를 가졌다. 이는 새로운 MDE를 경험할 수 있는 대부분의 대상체가 새로운 화합물 1 치료 사이클 전 최소 필요 기간 (8주 또는 56일)에 도달한 후 이 경험을 갖게 될 것임을 나타낸다. 이 때문에, 대부분의 대상체는 필요할 때 화합물 1 치료 사이클에 적격하였고 (즉, PHQ-9 ≥10 및 HAM-D ≥20이 2주에 걸쳐 확인됨); 새로운 MDE (DSM-5)를 확립하는데 2주 기간이 필요하였다.
제28일 후 악화되는 우울 증상을 경험하였고 아직 새로운 화합물 1 치료 사이클에 적격하지 않은 대상체의 경우, 2개의 개입 옵션이 있었다: 필요에 따른 약제 (주당 최대 4일로 제한됨) 및/또는 새로운 ADT의 도입 또는 현재 ADT의 용량의 증가 (표 3). 모든 ADT 사용 (즉, 새로운 화합물 1, 새로운 ADT, 또는 현재 ADT의 용량 증가)에 걸쳐 임상적 상태에서 등가성을 유지하기 위해, 2주에 걸쳐 확인된 PHQ-9 ≥10 및 HAM-D ≥20에 대한 요건이 모든 ADT 사용 상태에서 필요하였다. 안정적 ADT를 복용하는 대상체가 악화되는 우울 증상 (PHQ-9≥10)을 경험하는 경우, HAM-D 스코어가 <20인 경우 필요에 따른 약제만 사용하는 것이 추천되었고; HAM-D 스코어가 ≥20인 경우, 현재 용량을 증가시키거나 새로운 ADT를 도입하였다. 또한, 임상의는 임의의 새로운 ADT를 시작할 때 화합물 1을 사용한 개별 대상체의 초기 경험을 고려하였는데, 이는 시간이 허용되면 대상체가 새로운 화합물 1 치료 사이클에 적격하게 될 가능성을 실질적으로 감소시킬 수 있기 때문이다 (즉, HAM-D는 <20일 수 있음). 필요에 따른 약제 사용에 대한 PHQ-9 또는 HAM-D 스코어 요건은 없었다.
증상 관리를 위해 허용되는 필요에 따른 약제는 벤조디아제핀, 불면증을 위한 GABA-조정제 (예를 들어, 에스조피클론, 조피클론, 잘레플론 및 졸피뎀), 및 불면증을 위한 비-GABA 치료를 포함하며; 이러한 치료의 사용은 주당 최대 4일로 제한되어야 했다.
필요에 따른 약제 및/또는 새로운 ADT를 도입하였거나 현재 ADT의 용량을 증가시키고 대상체가 ≥20의 HAM-D 을 계속 나타내는 경우, 새로운 화합물 1 치료 사이클을 제70일 또는 그 이후에 개시할 수 있었다. 새로운 화합물 1 사이클의 완료 후, 이전 관찰 기간 동안 사용된 임의의 개입(들)의 계속 사용은 조사자의 재량에 달려있었다.
관찰 기간 동안 임의의 벤조디아제핀 및/또는 GABA-조정 약제 사용은 임의의 새로운 화합물 1 치료 사이클 7일 전에 중지되었다. 필요에 따른 비-GABA 조정 약제 사용은 임의의 새로운 화합물 1 치료 사이클 1일 전에 중단되었다.
피임용 약제는 여성 대상체에게 허용되었다.
<표 3>
a 필요에 따른 약제 (벤조디아제핀, 불면증을 위한 GABA-조정제 [예를 들어, 에스조피클론, 조피클론, 잘레플론 및 졸피뎀], 및 불면증을 위한 비-GABA 치료 [예를 들어, 멜라토닌, 베나드릴 [항히스타민제], 트라조돈, 미르타자핀 등])는 주당 최대 4일로 제한되어야 했다.
b 안정적 ADT를 복용하는 대상체가 악화되는 우울 증상 (PHQ-9 ≥10)을 경험하는 경우, HAM-D 스코어가 <20인 경우 필요에 따른 약제만 사용하는 것이 추천되고; HAM-D 스코어가 ≥20인 경우, 현재 ADT 용량을 증가시킬 수 있거나 새로운 ADT를 도입할 수 있었다.
* 화합물 1의 초기/이전 사이클을 기준으로 한 타이밍
ADT = 항우울제; 안정적 ADT = 연구 전에 시작되어 기준선에 계속된 ADT, 또는 관찰 기간 동안 시작되어 이후 새로운 화합물 1 사이클에 걸쳐 계속된 임의의 새로운 ADT
실시예 2: 주요 우울 장애 (MDD)를 갖는 성인에서 재발 예방에 대한 고정된 반복 치료 요법을 사용한 화합물 1의 효능 및 안전성에 대한 3상, 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조 연구
이는 현재 항우울제를 복용하지 않은 MDD를 갖는 성인 대상체 (몽고메리-아스버그 우울증 등급 척도 [MADRS] ≥32, HAM-D ≥22)에서 재발 예방에 대한 위약에 비한 고정된 반복 치료 요법에서 화합물 1 단일요법의 효과를 평가하기 위한 무작위화된, 이중-맹검, 위약-대조 단계 연구에 이은 개방 표지 단계였다. 연구 설계의 개략도에 대한 도 1을 참조한다.
대상체 참여의 계획된 지속기간은 스크리닝 기간 (최대 4주), 개방-표지 (OL) 단계 (8주) 및 이중-맹검 (DB) 단계 (40주)를 포함하여 최대 52주였다.
스크리닝 기간 (표 4)은 사전 동의서 (ICF)의 서명으로 시작되었으며; ICF는 임의의 스크리닝 활동을 시작하기 전에 서명되었다. MDD의 진단은 자격을 갖춘 의료 전문가가 수행한 정신 장애 진단 및 통계 편람, 제5판 (DSM-5) 임상 시험 버전에 대한 구조적 임상 인터뷰 (SCID-5-CT)에 따라 이루어졌다. 대상체는 MADRS 및 CGI-S의 완료를 포함하여 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 방문에서 예비 스크리닝 절차를 거쳤다.
OL 단계의 제1일에 시작하여, 적격한 대상체는 연속 14일 동안 외래환자 기준으로 음식과 함께 저녁에 1일 1회 연구 약물의 단일 용량을 자가-투여하였다. 실용적인 옵션은 저녁식사 1시간 이내에 화합물 1을 복용하거나 나중에 저녁에 고체 음식과 함께 화합물 1을 복용하는 것을 포함하였다. 대상체는 표 5에 요약된 바와 같이 OL 치료 및 추적조사 기간 동안 연구 센터로 돌아왔다.
조사자가 판단한 바와 같은 유의한 내약성 이슈 없이 OL 단계 (제56일까지)를 완료한 대상체 및 방문 4, 6, 7 및 8에서 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 ≥50%의 감소로서 정의된 HAM-D 반응 (표 5 참조)을 나타낸 대상체는 DB 단계에 적격하였다. 방문 6, 7 또는 8에서 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 <50%의 감소의 한 번의 이탈은 DB 단계에 대한 적격성을 위해 허용되었다.
DB 단계의 제1일에 시작하여, 적격한 대상체는 1:1 비율로 30 mg의 화합물 1 또는 매칭된 위약을 받도록 무작위화되었다. 40주 DB 단계는 각각 6주 추적조사 기간으로 분리된 5개의 14일 치료 기간으로 이루어졌으며; 각 추적조사 기간의 종료는 다음 치료 기간의 첫 번째 방문과 일치하였다. 14일 치료 기간 동안, 대상체는 외래환자 기준으로 음식과 함께 저녁에 1일 1회 연구 약물의 단일 용량을 자가-투여하였다. 대상체는 표 5에 요약된 바와 같이 DB 치료 및 추적조사 기간 동안 연구 센터로 돌아왔다.
DB 단계의 추적조사 기간 동안, 우울 증상은 원격 PHQ-9를 통해 7일마다 모니터링하였으며; PHQ-9 스코어가 ≥10인 경우, 대상체는 임상의-기입식 HAM-D에 의해 평가받기 위해 가능한 한 빨리 사이트로 돌아왔다 (표 6). HAM-D가 이번 방문에서 ≥18인 경우, 대상체는 HAM-D에 의해 재평가받기 위해 7 내지 14일에 사이트로 돌아왔으며 (표 6); HAM-D가 ≥18로 유지된 경우, 대상체는 재발된 것으로 간주되었다. 대상체는 입원을 필요로 하는 우울증의 임의의 악화, 조사자가 결정한 임의의 자살 위험, 및/또는 입원을 필요로 하지 않는 임의의 다른 임상적으로-관련된 사건으로 재발한 것으로 간주되었다. 조사자에 의해 결정된 바와 같이 DB 단계 동안 재발한 대상체는 조기 종결 (ET) 방문의 완료시 연구로부터 종결되었으며; 대상체가 치료 기간 동안 재발한 것으로 결정된 경우, 대상체는 가능한 한 빨리 치료 종료 (EOT) 방문 및 EOT 방문 7일 후 ET 방문을 가졌다. 재발의 최종 결정은 독립 재발 판정 위원회(Independent Relapse Adjudication Committee) (IRAC)에 의해 이루어졌다.
조사자가 연구 약물과 관련이 있다고 판단한 중증 AE의 발생에 의해 평가된 바와 같이 연구 동안 언제든지 30 mg의 화합물 1이 용인되지 않는 경우, 용량을 20 mg으로 감소시키고 나머지 치료 기간 동안 계속하였다. 중등도 AE와 관련된 용량 조절은 조사자의 재량으로 이루어졌다. 후속 치료 기간은 대상체가 이전 치료 기간에 용량 조절을 필요로 했는지 여부와 관계없이 30-mg 용량으로 시작되었다. 20-mg 용량을 언제든지 용인하지 못한 대상체는 가능한 한 빨리 EOT 방문, 및 7일 후 ET 방문의 완료시 연구로부터 종결되었다.
이 연구의 1차 목적은 화합물 1을 사용한 OL 치료에 반응한 주요 우울 장애 (MDD)를 갖는 대상체에서 재발 예방에서 고정된 반복 치료 요법으로 화합물 1의 효능을 평가하는 것이었다.
이 연구의 2차 목적은 1년까지 화합물 1의 고정된 반복 치료 요법의 장기간 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.
이 연구의 다른 목적은 MDD를 갖는 대상체에서 작업 및 활동 장애 및 건강-관련 삶의 질에 대한 고정된 반복 치료 요법으로 위약에 비한 화합물 1의 효능을 평가하고, 집단 PK 접근법을 사용하여 화합물 1의 약동학 (PK)을 평가하는 것이었다.
이 연구의 1차 종점은 DB 단계 동안 첫 번째 재발까지의 시간이었다 (일; DB 단계에서 연구 약물의 제1 용량으로부터 DB 단계 동안 재발 [날짜]까지).
이 연구의 2차 종점은 하기와 같았다: DB 단계 동안 재발한 대상체의 백분율, DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 17-항목 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 변화, HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 ≥50%의 감소로서 정의된 DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 HAM-D 반응, ≤7의 HAM-D 총 스코어로 정의된 DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 HAM-D 관해, DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 정의된 CGI-I 반응, DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 임상 전반적 인상 - 중증도 (CGI-S) 스코어의 기준선으로부터의 변화, DB 단계에서 각 14일 치료 기간의 종료시 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9) 스코어의 기준선으로부터의 변화, OL 단계에서 HAM-D 관해를 성취한 대상체의 경우 DB 단계 동안 첫 번째 재발까지의 시간 (일; DB 단계에서 연구 약물의 제1 용량으로부터 DB 단계 동안 재발 [날짜]까지), 및 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 발생률 및 중증도.
이 연구의 다른 종점은 하기와 같았다: 임상 실험실 측정치, 활력 징후 및 심전도 (ECG)의 기준선으로부터의 변화, 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도 (C-SSRS)를 사용한 자살 관념 및 행동의 기준선으로부터의 변화; 의사 금단 체크리스트 (PWC-20)에 의해 측정된 바와 같은 금단 증상 평가; 작업 생산성 및 활동 장애 설문지 (WPAI) 특정 건강 문제 V2.0 (결근증, 출근증, 전반적인 작업 장애 및 전반적인 활동 장애)의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가된 바와 같은 작업 및 활동 장애의 PRO 측정; EuroQol 그룹에 의해 개발된 5-관점, 5-레벨 설문지 (EQ-5D-5L)의 기준선으로부터의 변화에 평가된 바와 같은 건강-관련 삶의 질의 PRO 측정; 집단 PK 방법을 통해 평가된 바와 같은 PK 파라미터 (예를 들어, 클리어런스) 및 노출 추정치 (예를 들어, 투여 간격에 대한 곡선하면적, 최대 혈장 농도).
포함 기준:
자격을 갖춘 대상체는 하기 기준을 모두 충족하였다:
1. 대상체는 수행될 임의의 연구-특이적 절차 전에 ICF에 서명하였다.
2. 대상체는 18 내지 65세의 남성 또는 여성이었다.
3. 대상체는 신체 건강이 양호하였고, 신체 검사, 12-리드 ECG 또는 임상 실험실 시험에서 조사자에 의해 결정된 바와 같은 임상적으로 유의한 소견을 갖지 않았다.
4. 대상체는 연구 요건을 준수하기로 동의하였다.
5. 대상체는 SCID-5-CT에 의해 진단된 바와 같은 MDD 진단을 가졌으며, 증상은 적어도 4주 기간 동안 존재하였다.
6. 대상체는 스크리닝 전 5년 동안 적어도 1회의 이전 주요 우울 삽화 (MDE)를 가졌다 (현재 삽화 제외).
7. 대상체는 스크리닝 및 개방-표지 단계의 제1일 (투여 전)에 ≥32의 MADRS 총 스코어 및 ≥22의 HAM-D 총 스코어를 가졌다.
8. 대상체는 연구 완료 후까지 임의의 항우울제, 불안완화제, 불면증, 정신자극제, 또는 처방 오피오이드 요법의 시작을 기꺼이 지연하였다.
9. 정신요법을 받은 대상체는 제1일 전에 적어도 60일 동안 규칙적 스케줄로 요법을 받았어야 했다.
10. 여성 대상체는 폐경기 (대안적인 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되고 >40 mIU/mL의 여포 자극 호르몬 [FSH]에 의해 확인됨), 외과적으로 불임상태 (자궁절제술 또는 양측 난소절제술)이거나, 또는 임신 위험을 수반하는 성관계에 관여하지 않는 경우를 제외하고, 연구에 참여 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 하기 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용하는데 동의하였다:
- 배란 억제와 연관된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임
- 배란 억제와 연관된 경구, 주사가능한 또는 이식가능한 프로게스토겐-단독 호르몬 피임
- 자궁내 장치
- 자궁내 호르몬-방출 시스템
- 양측 난관 결찰/폐색
- 정관절단술을 받은 파트너.
11. 남성 대상체는 대상체가 임신 위험을 수반하는 성관계에 관여하지 않는 경우를 제외하고, 연구의 지속기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 5일 동안 허용되는 효과적인 피임 방법을 사용하는데 동의하였다. 남성에게 허용되는 효과적인 피임 방법은 정관절단술, 또는 여성 파트너(들)가 임신가능성이 있는 경우 매우 효과적인 여성 피임 방법과 함께 사용되는 살정제를 갖는 콘돔을 포함한다 (허용되는 피임 방법에 대한 포함 기준 #10 참조).
12. 남성 대상체는 연구의 지속기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 5일 동안 기꺼이 정자 기증을 자제하였다.
13. 대상체는 연구의 지속기간 동안 남용 약물 및 알코올을 절제하는데 동의하였다.
제외 기준:
하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 대상체는 이 연구에 참여할 자격이 없었다:
1. 대상체는 MDD의 현재 삽화와 연관된 자살을 시도하였다.
2. 대상체는 조사자의 의견으로 이 임상 연구를 완료하거나 참여하는 대상체의 능력을 제한하는 대사, 간, 신장, 혈액, 폐, 심혈관, 위장, 근골격, 피부, 비뇨생식, 신경, 또는 눈, 귀, 코 및 인후 장애, 또는 임의의 다른 급성 또는 만성 상태의 최근 병력 또는 임상적으로 유의한 활성 소견을 가졌다.
3. 스크리닝에 ≤18 또는 ≥50 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)는 제외되었으며; 스크리닝에 40 내지 49 kg/m2 BMI는 의학적 동반이환 (예컨대 수면 무호흡, COPD), 병용 약제, 진정제의 사전 내약성에 대한 광범위한 평가를 받았다.
4. 대상체는 적어도 4주의 치료 동안 두 가지 상이한 부류로부터의 현재 주요 우울 삽화 내에서 적절한 용량의 항우울제 (항정신병약 제외)를 사용한 치료에도 불구하고 지속적인 우울 증상으로 정의된 치료-저항성 우울증을 가졌다. 매사추세츠 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지를 이 목적을 위해 사용하였다.
5. 대상체는 미주 신경 자극, 전기경련 요법을 받았거나, 현재 주요 우울 삽화 내에서 케타민을 복용하였다.
6. 대상체는 제1일 전 60일 이내에 항우울제를 복용하였다.
7. 대상체는 제-28일에 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 또는 GABAA 조정제 (예를 들어, 에스조피클론, 조피클론, 잘레플론 및 졸피뎀)를 복용하고 있었거나, 대상체는 제-28일에 1년 초과 동안 매일 또는 거의 매일 (주당 ≥4회) 이들 작용제를 사용하고 있었다.
8. 대상체는 제1일 전 60일로부터 ≥48시간의 반감기를 갖는 임의의 벤조디아제핀 또는 GABA 조정제 (예를 들어, 디아제팜)를 복용하고 있었다.
9. 대상체는 제-14일에 비-GABA 항불면증 약제 (예를 들어, 멜라토닌, 베나드릴 [항히스타민제], 트라조돈) 또는 1세대 또는 2세대 (정형/비정형) 항정신병약을 복용하고 있었다.
10. 대상체는 제-28일에 규칙적으로 또는 필요에 따라 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 암페타민) 또는 오피오이드를 복용하고 있었다.
11. 대상체는 화합물 1, 알로프레그나놀론 또는 관련 화합물에 대해 공지된 알레르기를 가졌다.
12. 대상체는 스크리닝에 또는 투여전 제1일에 양성 임신 테스트를 가졌다.
13. 스크리닝에 또는 제1일 (연구 약물의 투여전)에 모유수유 중이던 대상체는 제1일에 연구 약물을 받기 직전부터 각 치료 기간에서 연구 약물의 마지막 용량 후 7일까지 자녀(들)에게 모유 수유를 일시적으로 중단하는데 동의하지 않았다.
14. 대상체는 스크리닝에 검출가능한 간염 B 표면 항원, 항-C형 간염 바이러스 (HCV) 및 양성 HCV 바이러스 로드, 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체를 가졌다.
15. 대상체는 스크리닝 또는 기준선 방문에서 임상적으로 유의한 비정상적인 12-리드 ECG를 가졌다. 참고: 프리데리시아 방법 (QTcF)을 사용하여 계산된 평균 QT 간격이 남성에서 >450 msec 또는 여성에서 >470 msec인 것이 연구에서 제외되는 기준이었다.
16. 대상체는 조사자 평가에 따라 활동성 정신병을 가졌다.
17. 대상체는 발작의 병력을 가졌다.
18. 대상체는 양극성 장애, 정신분열증 및/또는 분열정동성 장애의 병력을 가졌다.
19. 대상체는 스크리닝 전 12개월에 DSM-5 기준을 사용하여 진단된 경도, 중등도 또는 중증 물질 사용 장애 (벤조디아제핀 포함)의 병력을 가졌다.
20. 대상체는 스크리닝 전 30일 이내에 또 다른 조사용 약제 또는 장치에 노출되었다.
21. 대상체는 이전에 화합물 1 또는 브렉사놀론 임상 시험에 참여하였다.
22. 대상체는 연구 약물의 제1 용량 전 28일 또는 5회 반감기 (둘 중 더 긴쪽) 이내에 시토크롬 P450 (CYP)3A4의 임의의 공지된 강한 억제제를 사용하였거나 임의의 치료 기간 동안 이들을 사용할 계획을 가졌거나, 임의의 치료 기간에 대한 연구 약물의 제1 용량 전 14일 이내에 자몽 주스, 자몽 또는 세비야 오렌지, 또는 이들을 함유하는 제품을 섭취하였거나, 임의의 치료 기간 동안 이들 제품을 섭취할 계획을 가졌다.
23. 임의의 화합물 1 치료 기간에 대한 연구 약물의 제1 용량 전 28일 이내에 하기 강한 CYP3A 유도제의 사용: 리팜핀, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인, 및 세인트 존스 워트.
24. 대상체는 스크리닝에 또는 개방-표지 단계에서 투여 전 제1일에 양성 약물 및/또는 알코올 스크린을 가졌다.
25. 대상체는 스크리닝으로부터 연구의 지속기간에 걸쳐 언제든지 전신 마취가 필요한 정규 수술 또는 시술을 받을 계획이었다. 의식적 진정이 필요한 시술 및 국소 마취하에 수행되는 외래 시술은 하기 가이드라인에 따라 계획될 수 있었다:
· 스크리닝으로부터 연구의 지속기간에 걸쳐 각 치료 기간의 제1 용량의 시작전 늦어도 7일까지 및 각 치료 기간의 마지막 용량 후 빨라도 7일까지 의식적 진정이 필요한 시술 (예를 들어, 대장내시경).
· 국소 마취하에 수행되는 대기 외래 시술은 연구 동안 언제든지 허용되었다.
26. 대상체는 스크리닝 전 지난 1년 이내에 임의의 유형의 암 (기저 세포 암종 및 제자리 흑색종 제외)으로 진단 및/또는 치료를 받았다.
27. 대상체는 위 우회로 수술을 받았거나, 위 절제 또는 위 밴드를 가졌거나, 위장 통과를 방해하는 임의의 관련 시술을 받았다.
28. 대상체는 야간 교대 근무에 규칙적으로 참여하였거나, 임의의 14일 치료 기간 동안 야간 교대 근무를 수행할 것으로 예상되었다 (추적조사 기간 동안 가끔 야간 교대 근무가 허용됨).
투여량 및 투여 방식
화합물 1은 백색 내지 회백색 분말을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 이용가능하였다. 화합물 1 약물 물질 이외에, 화합물 1 캡슐은 부형제로서 크로스카르멜로스 소듐, 만니톨, 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC), 콜로이드성 이산화규소 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유하였다. 콜로이드성 이산화규소는 SMCC의 구성성분이거나 제형에서 독립형 부형제였다. 화합물 1 캡슐은 30-mg 또는 20-mg 용량으로 경구로 투여되었다.
참조 요법, 투여량 및 투여 방식:
DB 단계에서, 위약을 저녁에 음식과 함께 경구 투여하기 위해 경질 젤라틴 캡슐로 제공하였다.
치료의 지속기간:
모든 대상체는 OL 단계에서 제1일부터 제14일까지 일일 용량의 화합물 1을 받았다. OL 단계에서 화합물 1에 대한 HAM-D 반응을 나타낸 대상체는 DB 단계에서 40주 동안 6주 추적조사 기간에 의해 분리된 14일 치료 기간에 일일 용량의 화합물 1 또는 위약을 받도록 무작위화되었다 (52주 연구 동안 총 6개의 14일 치료 기간에 대해).
<표 4>
a US 사이트의 대상체는 또 다른 임상 연구에서 참여에 대한 제외 기준을 충족할 수 있는 대상체를 확인할 의도로, 그들의 고유한 대상체 식별자를 레지스트리에 입력할 권한을 요청받았다.
b 가능한 경우 ICD-10 코드를 수집하였다.
c 혈청 FSH 테스트는 ≥12개월의 자발적 무월경을 갖는 여성 대상체가 폐경기에 대한 프로토콜-정의 기준을 충족하는지 여부를 확인하기 위해 외과적으로 불임이 아닌 여성 대상체에 대한 스크리닝에서 수행하였다.
d 신체 시스템 (예를 들어, 머리, 눈, 귀, 코 및 인후; 심장; 폐; 복부; 및 사지)의 평가를 포함하는 전체 신체 검사를 수행하였다.
e 임상 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변검사를 포함하였다.
f 선택된 남용 약물에 대한 소변 독성학 (실험실 매뉴얼에 따라) 및 알코올에 대한 호흡 시험.
g 대상체는 사이트 직원이 연구를 수행하는데 필요한 소프트웨어 애플리케이션 및 장치의 사용에 대해 트레이닝받았다.
h 활력 징후는 구강 온도 (℃), 호흡률, 심박수 및 혈압 (앙와위 및 기립)을 포함하였다. 대상체가 5분 동안 휴식을 취한 후 대략 3분 후 기립 자세를 취한 후 모든 예정된 시점에서 앙와위 자세로 심박수 및 혈압을 수집하였다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 재량으로 반복하였다.
i 삼중 ECG를 수집하였다.
j HAM-D는 가능한 한 빨리 방문 동안 완료하여야 했다. HAM-D 척도에 대한 평가 타임프레임은 지난 7일 (1주)을 의미하였다.
k 사전 동의서 시점에 시작하여 연구에서 대상체의 참여 지속기간에 걸쳐 유해 사건을 수집하였다.
<표 5>
a 치료를 조기에 중단한 대상체는 가능한 한 빨리, 바람직하게는 치료를 중단한 다음날 치료 종료 (EOT) 방문을 위해 사이트로 돌아와야 했다. 추적조사 방문은 치료의 마지막 일에 비해 예정된 바와 같이 일어나야 했다. EOT 방문 후 언제든지, 대상체가 연구를 종결하기로 결정한 경우, 대상체는 조기 종결 (ET) 방문을 위해 돌아와야 했다. EOT 및 ET 방문은 대상체가 연구 약물을 중단하고 클리닉 방문 동안 같은 날에 연구를 종결하는 경우 같은 날에 이루어질 수 있으며; 이 경우, EOT 방문을 위해 예정된 모든 사건을 수행하였다.
b 개방-표지 단계의 완료는 이중-맹검 단계의 첫째날 (연구 제56일, 방문 7)과 일치하였다. 개방-표지 단계에서 SAGE-217 (상기 기준 참조)에 반응을 나타내지 않은 대상체는 이러한 날에 연구를 종결하였다.
c 대상체는 사이트 직원이 연구를 수행하는데 필요한 소프트웨어 애플리케이션 및 장치의 사용에 대해 트레이닝받았다.
d 임상 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변검사를 포함하였다.
e 선택된 남용 약물에 대한 소변 독성학 (실험실 매뉴얼에 따라) 및 알코올에 대한 호흡 시험.
f 활력 징후는 구강 온도 (℃), 호흡률, 심박수 및 혈압 (앙와위 및 기립)을 포함하였다. 대상체가 5분 동안 휴식을 취한 후 대략 3분 후 기립 자세를 취한 후 모든 예정된 시점에서 앙와위 자세로 심박수 및 혈압을 수집하였다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 재량으로 반복하였다.
g 삼중 ECG를 수집하였다. ECG 및 PK 샘플 수집을 같은 날에 수행한 경우, 12-리드 ECG는 PK 샘플 수집 전에 수행하였다.
h "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 완료하였다.
i HAM-D는 가능한 한 빨리 방문 동안 완료하여야 했다. HAM-D 척도에 대한 평가 타임프레임은 이중-맹검 단계의 제56일/제1일, 개방-표지 단계의 제1일에 대한 "마지막 방문 이후" 및 모든 다른 방문에 지난 7일 (1주)을 의미하였다.
j PK 분석을 위한 혈장 샘플을 클리닉 방문 동안 언제든지 수집하였다. 샘플 수집의 날짜 및 시간 및 마지막 용량 투여의 날짜 및 시간을 기록하여야 했다. ECG 및 PK 샘플 수집을 같은 날에 수행한 경우, 12-리드 ECG는 PK 샘플 수집 전에 수행하였다.
k 모든 PHQ-9 평가를 휴대전화-지원 소프트웨어 애플리케이션을 통해 수행하였다. 대상체는 7일마다 PHQ-9를 취하며; PHQ-9 스코어가 ≥10인 경우, 대상체는 임상의-기입식 HAM-D에 의해 평가받기 위해 가능한 한 빨리 사이트로 돌아왔다. HAM-D가 이번 방문에서 ≥18인 경우, 대상체는 HAM-D에 의해 재평가받기 위해 7 내지 14일에 사이트로 돌아왔다. 이들 방문에 수행되는 평가에 대해 표 3을 참조한다.
l 사전 동의서 시점에 시작하여 연구에서 대상체의 참여 지속기간에 걸쳐 유해 사건을 수집하였다.
<표 6>
a 임상 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변검사를 포함하였다.
b 활력 징후는 구강 온도 (℃), 호흡률, 심박수 및 혈압 (앙와위 및 기립)을 포함하였다. 대상체가 5분 동안 휴식을 취한 후 대략 3분 후 기립 자세를 취한 후 모든 예정된 시점에서 앙와위 자세로 심박수 및 혈압을 수집하였다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 재량으로 반복하였다.
c "마지막 방문 이후" C-SSRS 양식을 완료하였다.
d HAM-D는 가능한 한 빨리 방문 동안 완료하여야 했다. HAM-D 척도에 대한 평가 타임프레임은 "마지막 방문 이후"를 의미하였다.
e 사전 동의서 시점에 시작하여 연구에서 대상체의 참여 지속기간에 걸쳐 유해 사건을 수집하였다.
실시예 3. 주요 우울 장애 (MDD)에서의 화합물 1의 3상 연구의 결과.
화합물 1을 주요 우울 장애 (MDD)에서의 이중-맹검, 무작위화 위약-대조 3상 연구에서 평가하였다. MDD (≥32의 MADRS 총 스코어 및 ≥22의 HAM-D 총 스코어)로 진단된 성인 환자에서 화합물 1의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하였다.
화합물 1을 20 mg 1일 용량으로 14일 동안 1일 1회 또는 30 mg으로 14일 동안 1일 1회 환자에게 투여하였다.
1차 종점 및 투여 종료인 제15일에, 화합물 1 (30 mg)로 무작위화된 환자는 HAM-D 총 스코어에서, 위약을 받은 환자에서의 11.2와 비교하여 12.6의 우울 증상의 감소를 입증하였다 (위약으로부터의 LS 평균 차이 -1.4, p=0.115).
화합물 1 (30 mg) (n=166)에 대한 효과의 신속한 개시는 제3일에 시작하여 주목되었고, 위약 (n=157)으로부터의 통계적 유의성은 제15일까지 이어지는 치료 기간 동안 모든 방문에서 주목되었다 (위약으로부터의 LS 평균 차이, p-값): 제3일 (-1.6, p=0.016), 제8일 (-2.1, p=0.008) 및 제12일 (-2.1, p=0.018).
기준선으로부터 제15일까지의 LS 평균 변화의 플롯이 도 2에 제시된다.
우울 증상의 개선은 연구의 이중-맹검 부분의 제42일까지 모든 치료군에서 지속되었다. 화합물 1 (30 mg)에 대한 제42일에서의 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 변화는 -11.9였고, 위약의 경우에는 -11.7이었다 (위약으로부터의 LS 평균 차이 -0.5, p=0.807). 예비 데이터는 6개월까지 장기간 추적조사를 완료한 환자에서 우울 증상 개선의 유지를 시사한다. 이들 데이터는 다음 몇달간 계속 수집되었다.
20 mg 용량의 화합물 1은 이 용량-범위 연구에서 위약과 구분되지 않았다.
성능 인자의 우울 증상에 대한 효과
1차 분석에서, 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자에서, ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서, 및 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자에서 화합물 1의 성능 인자의 효과를 평가하기 위해 사후 분석을 수행하였으며, 이는 제15일에서의 1차 결과를 포함하였다 (도 3). 이들 사후 분석에 대한 이중-맹검 추적조사 기간 및 추적조사-기간/중간 분석 동안 HAM-D 스코어의 변화를 도 4에 추가로 나타낸다.
제15일에서의 HAM-D 총 스코어의 기준선으로부터의 변화, 화합물 1 (30 mg) 대 위약: 화합물 1 측정가능한 약물 농도를 갖는 환자 (n=151) (비순응도와 일치하는 측정가능한 약물 농도를 갖지 않는 30 mg 환자 제외): 화합물 1 (30 mg) (-13.0) 대 위약 (-11.2); LS 평균 차이 -1.8, p=0.048; ≥24의 HAM-D를 갖는 환자 (n=124): 화합물 1 (30 mg) (-13.7) 대 위약 (-11.4); LS 평균 차이 -2.3, p=0.032; 및 화합물 1 측정가능한 약물 농도 및 ≥24의 HAM-D를 갖는 환자 (n=115): 화합물 1 (30 mg) (-14.0) 대 위약 (-11.4); LS 평균 차이 -2.6; p=0.017.
안전성 및 내약성
화합물 1은 일반적으로 시험에서 잘 용인되었다. 14일 치료 기간 및 28일 추적조사 동안 AE를 경험한 환자의 전체 발생률은 화합물 1 (30 mg)의 경우 54.2%, 화합물 1 (20 mg)의 경우 50.0% 및 위약의 경우 48.9%였다. 화합물 1 (30 mg)을 받은 2명의 환자는 치료 동안 심각한 유해 사건 (SAE)을 경험하였다: MDD의 오랜 병력 및 과거 자살 시도를 갖는 환자에서 제5일에 1회의 자살 시도, 및 이전 담관 복구를 받은 환자에서 제거를 필요로 하는 제2일 후 담관 결석의 1회의 보고. 또한, 3명의 환자 (각각의 치료군에서 1명)는 추적조사 동안 SAE를 보고하였으며, 이들 모두는 치료 중지 후 적어도 1주에 발생하였다: 서맥의 병력을 갖는 환자에서 운동 중 탈수 및 기립성 저혈압과 함께 발생한 실신 및 연관된 손상 (화합물 1 (30 mg), 제28일), 코카인 섭취의 의학적 합병증과 관련된 복수의 SAE (화합물 1 (20 mg), 제39일) 및 자살 관념 (위약, 제22일). 연구 약물 중단으로 이어지는 치료 발현성 AE를 갖는 대상체의 수는 각각의 치료군에서 유사하였다 (화합물 1 (30 mg) 2.1%, 화합물 1 (20 mg) 1.6% 및 위약 3.2%).
14일 치료 기간 및 28일 추적조사 동안 임의의 군 (화합물 1 (30 mg), 화합물 1 (20 mg) 및 위약)에서 가장 흔한 유해 효과 (AE) (≥5%)는 하기와 같았다: 두통 (30 mg 6.3%, 20 mg 11.2%, 위약 7.4%); 어지럼증 (30 mg 5.7%, 20 mg 7.4%, 위약 3.7%); 졸림 (30 mg 6.8%, 20 mg 5.9%, 위약 4.2%); 피로 (30 mg 6.8%, 20 mg 1.6%, 위약 2.6%); 설사 (30 mg 6.3%, 20 mg 5.9%, 위약 5.3%); 진정 (30 mg 4.7%, 20 mg 5.9%, 위약 3.2%); 및 오심 (30 mg 3.6%, 20 mg 5.3%, 위약 4.7%). 의식 상실의 AE는 없었다. 콜럼비아 자살 중증도 등급 척도 (C-SSRS)에 의해 측정시, 기준선과 비교하여 증가된 자살 관념 또는 자살 행동에 대한 신호는 없었다.
균등물 및 범위
청구범위에서, 단수형태, 예컨대 "하나"는 반대로 나타내거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 반대로 나타내거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 관련이 있는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 관련이 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 관련이 있는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 또 다른 청구항으로 도입되는 모든 변동, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어 마쿠쉬 그룹 형식으로 요소가 목록에 표시되는 경우, 요소들의 각 서브그룹이 또한 개시되어 있고, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 단순화를 위해, 이러한 실시양태는 본원에 이런 말로 구체적으로 기재되어 있지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방형으로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내거나 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해에서 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 문맥상 달리 명시되지 않는 한 범위 하한 단위의 10 분의 1로 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문 및 다른 간행물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌 및 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 제외가 본원에 명시적으로 기재되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 종래 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 많은 균등물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변경 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (20)
- 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법.
- 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 우울증-관련 증상의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증-관련 증상의 감소가 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- (i) 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 30 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 상기 대상체에서 우울증을 치료하는 방법. - (i) 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg의 하기 화학식의 화합물을 14일 동안 1일 1회로, 1일 1회 투여하는 단계:
및
(ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 50 mg의 화합물 1을 15일 동안 1일 1회 재투여하는 단계이며, 단 대상체에게의 화합물 1의 투여와 대상체에게의 화합물 1의 재투여 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 단계
를 포함하는, 상기 대상체에서 우울증을 치료하는 방법. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 우울증-관련 증상의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증-관련 증상의 감소가 HAM-D 스코어의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 22의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 24의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 25의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 26의 HAM-D 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애가 치료 전 적어도 32의 MADRS 스코어를 특징으로 하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962944144P | 2019-12-05 | 2019-12-05 | |
| US62/944,144 | 2019-12-05 | ||
| PCT/US2020/063507 WO2021113786A1 (en) | 2019-12-05 | 2020-12-05 | A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220112803A true KR20220112803A (ko) | 2022-08-11 |
Family
ID=74106152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227022451A KR20220112803A (ko) | 2019-12-05 | 2020-12-05 | 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230018765A1 (ko) |
| EP (1) | EP4069250A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023504517A (ko) |
| KR (1) | KR20220112803A (ko) |
| CN (1) | CN114761019A (ko) |
| AR (1) | AR122352A1 (ko) |
| AU (1) | AU2020395246A1 (ko) |
| CA (1) | CA3163556A1 (ko) |
| IL (1) | IL293510A (ko) |
| MX (1) | MX2022006533A (ko) |
| TW (1) | TW202133863A (ko) |
| WO (1) | WO2021113786A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014018110B1 (pt) | 2012-01-23 | 2022-06-07 | Sage Therapeutics, Inc | Composições farmacêutica aquosas formuladas para administração parenteral e uso de alopregnanolona e sulfobutiléter-b-ciclodextrina |
| US10246482B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-02 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| PT3224269T (pt) | 2014-11-27 | 2020-06-01 | Sage Therapeutics Inc | Composições e métodos para tratamento de distúrbios do snc |
| CN115974954A (zh) | 2016-08-23 | 2023-04-18 | 萨奇治疗股份有限公司 | 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体 |
| MA51046A (fr) | 2017-12-08 | 2021-03-17 | Sage Therapeutics Inc | Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202342058A (zh) * | 2017-09-07 | 2023-11-01 | 美商賽吉醫療公司 | 神經活性類固醇及其使用方法 |
| WO2019140272A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Sage Therapeutics, Inc. | Aza-, oxa and thia-pregnan-20-one-3.alpha.-ol compounds for use in treating cns disorders |
| US20210338692A1 (en) * | 2018-06-12 | 2021-11-04 | Sage Therapeutics, Inc. | A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof |
-
2020
- 2020-12-05 JP JP2022533122A patent/JP2023504517A/ja active Pending
- 2020-12-05 CA CA3163556A patent/CA3163556A1/en active Pending
- 2020-12-05 CN CN202080084566.0A patent/CN114761019A/zh active Pending
- 2020-12-05 WO PCT/US2020/063507 patent/WO2021113786A1/en active Application Filing
- 2020-12-05 KR KR1020227022451A patent/KR20220112803A/ko active Search and Examination
- 2020-12-05 MX MX2022006533A patent/MX2022006533A/es unknown
- 2020-12-05 AU AU2020395246A patent/AU2020395246A1/en active Pending
- 2020-12-05 IL IL293510A patent/IL293510A/en unknown
- 2020-12-05 EP EP20834042.2A patent/EP4069250A1/en active Pending
- 2020-12-05 US US17/782,362 patent/US20230018765A1/en active Pending
- 2020-12-07 TW TW109143121A patent/TW202133863A/zh unknown
- 2020-12-09 AR ARP200103421A patent/AR122352A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4069250A1 (en) | 2022-10-12 |
| AR122352A1 (es) | 2022-09-07 |
| WO2021113786A1 (en) | 2021-06-10 |
| JP2023504517A (ja) | 2023-02-03 |
| TW202133863A (zh) | 2021-09-16 |
| CN114761019A (zh) | 2022-07-15 |
| US20230018765A1 (en) | 2023-01-19 |
| MX2022006533A (es) | 2023-03-01 |
| CA3163556A1 (en) | 2021-06-10 |
| IL293510A (en) | 2022-08-01 |
| AU2020395246A1 (en) | 2022-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220323462A1 (en) | 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof | |
| US20230018765A1 (en) | A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof | |
| JP6313413B2 (ja) | アナフィラキシーの処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 | |
| TW202339764A (zh) | 19去甲c3,3-二取代之c21-n-吡唑類固醇及其使用方法 | |
| KR20240006026A (ko) | 주요 우울 장애 및 산후 우울증을 치료하는 데 사용하기 위한 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 | |
| JP2024510436A (ja) | 大うつ病性障害の処置のための１９－ノルｃ３，３－２置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイド | |
| JP6943887B2 (ja) | 血管運動症状を治療または予防するための組成物および方法 | |
| Ndefo et al. | Estradiol valerate and estradiol valerate/dienogest (natazia) tablets: the first four-phasic oral contraceptive | |
| CN117580581A (zh) | 用于治疗重度抑郁障碍和产后抑郁症的19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇 | |
| TW202341995A (zh) | 用於治療cns相關病症之神經活性類固醇 | |
| AcuDial | t MENIERE’S DISEASE | |
| Cap | doxycycline 100 mg bid x 21 days | |
| WO2023159035A1 (en) | Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders | |
| Tatum | Women with Epilepsy | |
| Hydergine | ergoloid mesylate (C) 1 mg tid Hydergine Tab: 1 mg | |
| CN116348095A (zh) | 含有神经活性类固醇的药物组合物及其用途 | |
| RU2672555C2 (ru) | Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи | |
| Jarvis | Menstrual-related disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |