KR20240006026A - 주요 우울 장애 및 산후 우울증을 치료하는 데 사용하기 위한 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 - Google Patents

주요 우울 장애 및 산후 우울증을 치료하는 데 사용하기 위한 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 Download PDF

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KR20240006026A KR1020237040558A KR20237040558A KR20240006026A KR 20240006026 A KR20240006026 A KR 20240006026A KR 1020237040558 A KR1020237040558 A KR 1020237040558A KR 20237040558 A KR20237040558 A KR 20237040558A KR 20240006026 A KR20240006026 A KR 20240006026A
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로베르트 알폰소 라세르
제임스 도허티
제프리 마틴 조나스
스티븐 제이 케인스
한단 군두즈-브루스
헬렌 앤 콜크혼
라이언 아놀드
비자이비르 본타팔리
조이 리사 던바
뱀뱅 세노아지 아디위자야
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세이지 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

주요 우울 장애 및 산후 우울증을 치료하는 데 사용하기 위한 19-노르 C3,3-이치환된 C21-N-피라졸릴 스테로이드
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/181,743; 2021년 6월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 63/197,025; 2021년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/210,810; 2021년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 63/239,096; 2021년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/285,812; 2021년 12월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 63/289,506; 2021년 12월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 63/289,520; 및 2022년 1월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/298,601의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 치료 유효량의 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
GABA, γ-아미노부티르산은, 뇌에서 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 이용하기 때문에, 전반적인 뇌 흥분성에 현저한 영향을 미친다. GABA는 GRC (GABA 수용체 복합체) 상에서 그의 인식 부위와 상호작용하여, 클로라이드 이온이 GRC의 전기화학 구배를 따라 세포 내로 흐르는 것을 용이하게 한다. 이러한 음이온 수준의 세포내 증가는 막횡단 전위의 과분극을 유발하여, 뉴런이 흥분성 입력에 덜 감수성이게 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서의 클로라이드 이온 농도가 높을수록, 뇌 흥분성 (각성 수준)은 낮아진다. GRC가 불안, 발작 활동 및 진정의 매개를 담당한다는 것은 널리 문서화되어 있다. 따라서, GABA 및 GABA와 같이 작용하는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상의 특이적 조절 부위와 상호작용함으로써 그의 치료상 유용한 효과를 생성한다.
축적된 증거는 GRC가 신경활성 스테로이드에 대한 별개의 부위를 함유한다는 것을 나타내었다 (Lan, N. C. et al., Neuwchem. Res. 16:347-356 (1991)). 신경활성 스테로이드는 내인성으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 인식되었다 (Majewska, M. D. et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 또는 약 40 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 또는 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 밤에 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 각각의 초기 치료 및 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 또는 약 40 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 또는 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 밤에 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 각각의 초기 치료 및 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
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한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 밤에 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타낸다.
도 1은 화합물 (1)로 MDD를 치료하기 위한 예시적인 연구 설계를 도시한다.
도 2는 제15일 및 다른 시점에서의 기준선으로부터의 HAMD-17 총 점수 최소 제곱 (LS) 평균 변화를 보여준다.
도 3은 후속 방문에서 유지되는 퍼센트 제15일 CFB의 평균을 보여준다. 기준선으로부터의 제15일 HAMD-17 총 점수 감소의 퍼센트 보유는 제15일 기준선으로부터의 변화의 백분율로서 제15일 방문-후 HAMD-17 총 점수에서의 기준선으로부터의 변화이고, 화합물 (1) 치료군에서 제15일 HAMD-17 반응자에서만 평가되었다 (제15일의 HAMD-17 총 점수에서 기준선 대비 ≥50% 변화).
도 4는 제15일에 HAMD-17 하위군의 LS 평균 차이를 보여준다.
도 5는 제15일 및 다른 시점에서의 기준선으로부터의 CGI-S LS 평균 변화를 보여준다.
도 6은 제15일 및 다른 시점에서의 CGI - 개선 반응을 보여준다.
도 7은 실시예 1의 임상 시험 연구 및 출원인에 의해 수행된 3가지의 다른 임상 시험에 대한 제15일의 CGI - 개선 점수를 보여준다. 3상 연구*는 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03864614). 3상 연구**는 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT0672175). 2상 연구***는 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03000530).
도 8은 제15일 및 다른 시점에서의 기준선으로부터의 MADRS 총 점수 변화를 보여준다.
도 9는 제15일에 HAMD-17 및 MADRS 총 점수에서의 치료 차이가 화합물 (1)이 유의하게 유리하다는 것을 보여준다.
도 10a는 제15일 및 다른 시점에서의 HAMD-17 반응을 보여준다.
도 10b는 제15일 및 다른 시점에서의 HAMD-17 완화를 보여준다.
도 11은 제8일 및 제15일의 MADRS 반응 및 완화율을 보여준다.
도 12는 제15일 및 다른 시점에서의 기준선으로부터의 HAM-A 총 점수 변화를 보여준다.
도 13은 제15일 및 다른 시점에서의 기준선으로부터의 HAMD-17 불안/신체화 점수 변화를 보여준다.
도 14a는 제8일의, 위약과 비교하여 화합물 (1) 유리한 불안 및 우울 증상 둘 다에서의 개선을 보여준다.
도 14b는 제15일의, 위약과 비교하여 화합물 (1) 유리한 불안 및 우울 증상 둘 다에서의 개선을 보여준다.
도 15a는 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자 및 상승된 불안을 갖지 않는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 기준선으로부터의 HAMD-17 LS 평균 변화를 보여준다.
도 15b는 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자 및 상승된 불안을 갖지 않는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 기준선으로부터의 HAM-A LS 평균 변화를 보여준다.
도 16은 상승된 불안을 갖지 않는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자 및 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 기준선으로부터의 풀링된 HAMD-17 LS 평균 변화를 보여준다.
도 17은 상승된 불안을 갖지 않는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자 및 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 풀링된 평균 HAMD-17 총 점수를 보여준다.
도 18a는 상승된 불안을 갖지 않는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 풀링된 평균 SF-36v2 점수를 보여준다.
도 18b는 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 화합물 (1)-치료 환자의 풀링된 평균 SF-36v2 점수를 보여준다.
도 19는 HAMD-17 점수의 기준선으로부터의 변화에 기초하여 위약 대비 화합물 (1)에 의해 달성된 우울 증상에서의 개선을 보여주는 선 그래프이다.
도 20a는 HAMD-17 및 HAM-A 점수에 기초하여 위약 대비 화합물 (1)에 의한 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 보여주는 막대 그래프이다.
도 20b는 MADRS 및 HAM-A 점수에 기초하여 위약 대비 화합물 (1)에 의한 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 보여주는 막대 그래프이다.
도 21은 지속적인 공동 우울증 및 불안 개선을 갖는 환자의 비율을 보여주는 막대 그래프이다.
도 22a는 반응 및 완화에 대해 NNT 대 위약을 비교한 막대 그래프이다.
도 22b는 지속적인 완화에 대해 NNT 대 위약을 비교한 막대 그래프이다.
도 23a는 HAMD-17 A/S의 기준선으로부터의 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 23b는 EPDS-3A의 기준선으로부터의 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 24a는 HAM-A 반응률을 보여주는 막대 그래프이다.
도 24b는 HAM-A 완화율을 보여주는 막대 그래프이다.
도 24c는 HAMD-17 A/S 반응률을 보여주는 막대 그래프이다.
도 25a는 HAMD-17-Ins 점수의 기준선으로부터의 변화에 기초하여 불면증의 증상에서의 개선을 보여주는 선 그래프이다.
도 25b는 MADRS-Ins 점수의 기준선으로부터의 변화에 기초하여 불면증의 증상에서의 개선을 보여주는 선 그래프이다.
도 26a는 기준선으로부터의 PHQ-9 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 26b는 풀링된 집단에서 HAM-D와의 상관관계를 보여준다.
도 27은 EPDS 완화 백분율을 보여주는 막대 그래프이다.
도 28은 방문별 HAMD-17 및 EPDS 점수 사이의 상관관계를 보여준다.
도 29a는 SF-36 도메인의 개선을 비교한 막대 그래프 및 요약 점수이다.
도 29b는 기준선, 제15일 및 제45일에 SF-36 인구 규범 값을 충족시키는 비율을 비교한 막대 그래프이다.
도 30a는 실시예 7의 연구의 용량 선택 단계에 대한 연구 설계를 보여준다. 용량 선택 단계의 경우, 화합물 (1) 용량은 90 mg을 초과하지 않았다. *각각의 코호트에 대해 감시 투여를 사용하였으며, 제1일에 1명의 참가자는 화합물 (1)을 제공받도록, 1명은 위약을 제공받도록 무작위화되었다. 나머지 6명의 참가자에는 내약성이 확인되고 대략 24시간 후에 투여되었다.
도 30b는 실시예 7의 연구의 주요 연구 단계에 대한 연구 설계를 보여준다. 무작위화 비는 1:1:1:1:1:1이었다. 용량은 용량 선택 단계의 결과에 기초하여 결정되었다. R = 무작위화.
도 31a는 실시예 7의 연구의 용량 선택 단계에 대한 환자 배치를 보여준다.
도 31b는 실시예 7의 연구의 치료 단계에 대한 환자 배치를 보여준다.
도 32는 시간 경과에 따른 평균 약물 선호 VAS Emax를 보여준다 (변형된 완료자 세트, n = 60). 약물 선호 VAS는 "이 순간에, 나는 이 약물을 선호한다"의 질문을 사용하여 평가되었고, 여기서 반응은 0 (강한 비선호) 내지 100 (강한 선호)의 범위였고, 50의 점수는 중립이었다. Emax = 최대 효과; VAS = 시각 상사 척도.
도 33은 약물 선호 VAS Emax (변형된 완료자 세트, n = 60)에서의 대응표본 차이를 보여준다. (이 순간의) 약물 선호는 "이 순간에, 나는 이 약물을 선호한다"에 의해 평가되었고, 여기서 반응은 0 (강한 비선호) 내지 100 (강한 선호)의 범위였고, 50은 중립점이었다. CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 효과; VAS = 시각 상사 척도.
도 34a는 전반적 약물 선호 VAS Emax (변형된 완료자 세트, n = 60)에서의 대응표본 차이를 보여준다. 전반적 약물 선호는 "전반적으로, 나는 이 약물을 선호한다"에 의해 평가되었고, 여기서 반응은 0 (강한 비선호) 내지 100 (강한 선호)의 범위였고, 50은 중립점이었다. CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 효과; VAS = 시각 상사 척도.
도 34b는 약물 재복용 VAS Emax (변형된 완료자 세트, n = 60)에서의 대응표본 차이를 보여준다. 약물 재복용은 "이 약물을 재복용할 것이다"에 의해 평가되었고, 여기서 반응은 0 (명백히 그렇지 않음) 내지 100 (명백히 그러함)의 범위였고, 50은 중립점이었다. CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 효과; VAS = 시각 상사 척도.
도 35는 시간 경과에 따른 평균 각성/졸음 VAS를 보여준다 (변형된 완료자 세트, n = 60). 각성/졸음 VAS를 "이 순간에, 나의 정신 상태가 이러하다"는 질문을 사용하여 평가하였으며, 여기서 반응은 0 (매우 졸음) 내지 100 (매우 주의력)의 범위였고, 50의 점수는 중립적이었다. VAS = 시각 상사 척도.
도 36은 시간 경과에 따른 평균 임의의 약물 효과 VAS Emax를 보여준다 (변형된 완료자 세트, n = 60). 임의의 약물 효과 VAS는 "이 순간에, 나는 이 약물을 선호한다"의 질문을 사용하여 평가되었고, 여기서 반응은 0 (강한 비선호) 내지 100 (강한 선호)의 범위였고, 50의 점수는 중립이었다. Emax = 최대 효과; VAS = 시각 상사 척도.
도 37은 단일-용량 투여 후 치료별 평균 화합물 (1) 혈장 농도 vs 시간 프로파일을 보여준다 (PK 세트, n = 71).
I. 정의
본원에 사용된 "화합물 (1)"은 하기 화학식 (또는 구조)을 갖는 화합물을 지칭한다:
.
화합물 (1)은 또한 주라놀론, 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4-시아노피라졸-1-일)-5β-19-노르프레그난-20-온, 및 그의 IUPAC 명칭: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (CAS 등록 번호 1632051-40-1)로도 공지되어 있다. 화합물 (1)을 화학적으로 합성하는 방법은 미국 특허 번호 9,512,165 및 PCT 출원 공개 번호 WO 2014/169833에 기재되어 있으며; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 (1)의 여러 결정질 형태 및 상기 형태의 제조 방법은 미국 특허 번호 11,236,121; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2019/0177359; 및 PCT 출원 공개 번호 WO 2018/039378에 기재되어 있고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 (1)의 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법은 PCT 출원 공개 번호 WO 2022/020363A9 및 미국 출원 번호 17/579,541에 기재되어 있고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 (1)은 시냅스 및 시냅스외 GABAA 수용체를 표적화하는 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제인 것으로 밝혀진 신경활성 스테로이드이다. GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제로서, 화합물 (1)은 CNS 관련 장애, 예를 들어 우울증, 산후 우울증 및 주요 우울 장애를 치료하고, 신경계 상태, 예를 들어 본태성 진전, 간질 및 파킨슨병을 치료하기 위한 치료제로서의 역할을 한다.
본원에 사용된 "결정질"은 잘 규정된 3차원 구조적 질서를 갖는 주어진 화학 물질의 고체 상을 지칭한다. 원자, 이온 및/또는 분자는 반복되는 3차원 격자 내에서 규칙적이고 주기적인 방식으로 배열된다. 다양한 실시양태에서, 결정질 물질은 1개 이상의 별개의 결정질 형태를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결정질 형태", "결정질 고체 형태", "결정 형태", "고체 형태" 및 관련 용어는 단일-성분 결정 형태 및 다중-성분 결정 형태를 포함하고, 다형체, 용매화물, 수화물 및 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 주어진 물질 (예를 들어, 화합물 (1))을 포함하는 결정질 변형을 지칭한다.
용어 "실질적으로 결정질"은 적어도 특정한 중량 퍼센트 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 70% 내지 100%의 임의의 백분율을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화도의 특정한 중량 퍼센트는 적어도 90%이다. 일부 실시양태에서, 결정화도의 특정한 중량 퍼센트는 적어도 95%이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 본원 (예를 들어, 결정질 형태 A 및 C) 및/또는 PCT 출원 공개 번호 WO 2018/039378에 기재된 결정질 형태 중 임의의 것의 실질적으로 결정질인 샘플일 수 있고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 불순물 및/또는 다른 고체 형태가 적어도 특정한 중량 퍼센트로 부재할 수 있는 특정한 결정질 형태 (예를 들어, 화합물 (1)의 결정질 형태)의 조성에 관한 것이다. 특정한 중량 백분율은 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 70% 내지 100%의 임의의 백분율을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 본원에 기재된 결정질 형태 중 임의의 것 (예를 들어, 결정질 형태 A 및 C)의 실질적으로 순수한 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 실질적으로 순수한 형태 A일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 실질적으로 순수한 형태 C일 수 있다.
본원에 사용된 "XRPD"는 X선 분말 회절을 지칭한다. XRPD 패턴은 x-축 상에 2Q (회절각)가 플롯팅되고 y-축 상에 강도가 플롯팅된 x-y 그래프이다. 이는 결정질 물질을 특징화하는 데 사용될 수 있는 회절 피크이다. 회절 피크 강도는 샘플 배향에 특히 민감할 수 있기 때문에, 회절 피크는 통상적으로 y-축 상의 회절 피크의 강도보다는 x-축 상의 그의 위치에 의해 나타내어지고 지칭된다 (문헌 [Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255- 257 (2003)] 참조). 따라서, 강도는 전형적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정질 물질을 특징화하는 데 사용되지 않는다. 임의의 데이터 측정에서와 같이, XRPD 데이터에서 가변성이 존재할 수 있다. 회절 피크 강도에서의 가변성에 더하여, x-축 상의 회절 피크의 위치에서의 가변성이 또한 존재할 수 있다. 그러나, 이러한 가변성은 전형적으로 특징화의 목적으로 회절 피크의 위치를 보고할 때 고려될 수 있다. x-축을 따른 회절 피크의 위치에서의 이러한 가변성은 여러 근원으로부터 유래될 수 있다. 하나의 이러한 근원은 샘플 제조일 수 있다. 상이한 조건 하에 제조된 동일한 결정질 물질의 샘플은 약간 상이한 회절도를 생성할 수 있다. 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 온도 및 배향과 같은 인자는 모두 샘플이 X-선을 어떻게 회절시키는지에 영향을 미칠 수 있다. 가변성의 또 다른 근원은 기기 파라미터로부터 유래한다. 상이한 X선 분말 회절계는 상이한 파라미터를 사용하여 작동하고, 동일한 결정질 물질로부터 약간 상이한 회절 패턴을 유도할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 소프트웨어 패키지는 XRPD 데이터를 상이하게 프로세싱하고, 이는 또한 가변성으로 이어질 수 있다. 이들 및 다른 가변성 근원은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이러한 가변성의 근원으로 인해, 각각의 X선 회절 피크의 값은 용어 "약"이 선행되거나 또는 실험 가변성을 규정하는 적절한 범위 (예를 들어, ± 0.1°, ± 0.2°, ± 0.3°, ± 0.4°, ± 0.5° 등)가 선행될 수 있다.
주어진 화학 물질의 결정질 형태 (예를 들어, 화합물 (1)의 결정질 형태)의 XRPD 패턴에서 피크를 지칭하는 경우에 용어 "특징적인 피크"는 그 값이 전체적으로 그러한 구체적인 결정질 형태에 고유한 2θ 값의 범위 (예를 들어, 0° 내지 40°)에 걸쳐 있는 구체적인 회절 피크의 집합을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인가능한 것, 또는 동물, 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 함께 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 추가로 포함하고; 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대-이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.
화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] 속표지에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우, 본 교시내용은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 특정 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 달리 나타내지 않거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ±10% 변동을 지칭한다.
용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "등가인 용량"은 생물학적 등가 용량을 의미한다. 예를 들어, 화합물 (1)의 50 mg 용량에 대한 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 등가인 용량은 화합물 (1)의 유리 염기의 50 mg 용량에 대해 생물학적 등가 용량을 제공하는 데 필요한 제약상 허용되는 염의 양 (중량 기준)이다.
본원에 사용된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에, 예를 들어 CNS-관련 장애, 예를 들어 우울증, 예를 들어 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD) 또는 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치유적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 "에피소드 투여 요법"은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물이 장애 또는 그의 증상의 진단, 예를 들어 우울증의 증상 또는 주요 우울 장애의 에피소드의 진단에 반응하여 한정된 기간 동안 대상체에게 투여되는 투여 요법이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 개별 투여 단위로서 제제화되고, 각각의 단위는 화합물 (1) 및 1종 이상의 적합한 제약 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 복수주, 예를 들어 약 8주의 지속기간을 갖는다. 본원에 정의된 바와 같은 만성 투여와 대조적으로, 화합물의 에피소드 투여는 장애, 예를 들어 우울증 또는 그의 증상의 진단 또는 재발에 반응하여 한정된 기간, 예를 들어 약 2주 내지 약 8주에 걸쳐 이루어진다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여는 복수주, 예를 들어 약 2주 내지 약 6주에 걸쳐 1일에 1회 이루어진다. 한 실시양태에서, 에피소드 투여는 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1회 초과의 에피소드 투여 요법, 그러나 3회 이하의 에피소드 투여 요법, 예를 들어 2회 이상의 에피소드 요법이 12개월의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조정"은 GABAA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. "조정제" (예를 들어, GABAA 수용체 기능을 조정하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)는, 예를 들어 GABAA 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제일 수 있다.
"상승된 불안을 갖는 MDD" 또는 "불안 장애를 갖는 MDD"는 상호교환가능하게 사용되고, 우울증의 증상으로서 상승된 불안을 나타내는 MDD를 갖는 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 기준선 (즉, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전)에서 적어도 7의 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 기준선 (즉, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전)에서 적어도 17의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 기준선에서 적어도 18의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 기준선에서 적어도 20의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다. "상승된 불안을 갖는 PPD" 또는 "불안 장애를 갖는 PPD"는 상호교환가능하게 사용되고, 우울증의 증상으로서 상승된 불안을 나타내는 PPD를 갖는 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 기준선 (즉, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전)에서 적어도 7의 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 기준선 (즉, 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전)에서 적어도 17의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 기준선에서 적어도 18의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 기준선에서 적어도 20의 HAM-A 총 점수를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목 및 신체적 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안, 신체적 불안, GI 신체적 증상 및/또는 일반적 신체적 증상에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 예방제로서 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물의 투여를 고려한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 제약 용량(들)의 고체 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.
"대상체" 또는 "환자"는 인간 (예를 들어, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년))이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태 (또는 그의 임의의 증상)의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는, 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 이루어지는 작용 ("치유적 치료")을 고려하고, 또한 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 이루어지는 예방적 작용을 고려한다.
본원에 사용된 "치료 나이브"는 현재의 우울 에피소드 내에서 추가의 항우울제로 이전에 치료받은 적이 없는 대상체를 지칭한다. "치료 나이브"는 또한 치료 시작 (예를 들어, 제1일) 전 적어도 30일 내 또는 치료 시작 전 적어도 60일 내에 어떠한 항우울제도 복용하지 않은 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 나이브 대상체는 치료 시작 전 적어도 30일 내에 어떠한 항우울제도 복용하지 않았다. 일부 실시양태에서, 치료 나이브 대상체는 치료 시작 전 적어도 60일 내에 어떠한 항우울제도 복용하지 않았다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 화합물 (1)이 대상체에게 투여되는 형태를 지칭하는 것으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는, 예를 들어 환제, 캡슐 또는 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 유용한 단위 투여 형태에서 화합물 (1)의 전형적인 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 55 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 또는 약 55 mg)이다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 40 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 50 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 45 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 화합물 (1)을 포함하는 캡슐은 1일에 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 40 mg의 화합물 (1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 45 mg의 화합물 (1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 캡슐은 함께 50 mg의 화합물 (1)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 20 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 10 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 15 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg의 화합물 (1)을 포함하고, 캡슐의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg 또는 45 mg의 화합물 (1)을 포함하는 1개 이상의 캡슐은 1일에 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 3개의 캡슐은 함께 30 mg의 화합물 (1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 캡슐은 함께 45 mg의 화합물 (1)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 투여는 인지 기능을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 인지 기능은 기억 (예를 들어, 의미, 에피소드, 절차, 프라이밍 또는 작업); 방향감각; 언어; 문제 해결; 시각적 지각, 구축 및 통합; 계획; 조직화 기술; 선택적 주의력; 억제 제어; 및 정신적으로 정보를 조작하는 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신 과제 및 기능의 수집을 지칭한다. 한 실시양태에서, 인지 기능은 기억 (예를 들어, 의미, 에피소드, 절차, 프라이밍, 또는 작업); 방향감각; 언어; 문제 해결; 시각적 지각, 구축, 및 통합; 계획; 조직화 기술; 선택적 주의력; 억제 제어; 및 정신적으로 정보를 조작하는 능력으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다. 인지 기능의 척도는, 예를 들어 (a) 일반적 지능, (b) 비언어적 지능, (c) 달성, (d) 주의력/실행 기능, (e) 기억 및 학습, (f) 시각-운동 및 운동 기능 및 (g) 언어를 측정하도록 설계된 평가 도구를 포함한다.
예를 들어, 시간 경과에 따른 또는 치료를 통한 인지 기능의 임의의 변화는 2개 이상의 시점에서 이들 잘 확립된 시험 중 1종 이상을 사용하고 결과를 비교하는 것에 의해 모니터링될 수 있다. 본원에 언급된 어구 "인지 기능을 개선시킨다"는 대상체가 상징적 조작을 수행하는, 예를 들어 인지하거나, 기억하거나, 정신적 영상을 생성하거나, 사고의 명확성을 갖거나, 인식하거나, 이유를 도출하거나, 생각하거나 또는 판단하는 능력에서의 긍정적인 변화를 의미한다. 긍정적인 변화는 상기 언급된 시험 중 임의의 것을 사용하여 2가지 이상의 경우에, 예를 들어 기준선 인지 기능을 측정하는 제1 경우 및 일정 기간 (치료가 투여되었을 수 있음) 후에 인지 기능을 측정하는 제2 경우에 대해 측정될 수 있다.
II. 치료 방법
상승된 불안을 갖는 MDD
한 측면에서, 본 개시내용은 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 주요 우울 장애의 진단 및 중증도는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5)]에 정의된 바와 같이 특징화될 수 있다.
우울 장애
우울 장애는 파탄적 기분 조절이상 장애, 주요 우울 장애 (주요 우울 에피소드 포함), 지속성 우울 장애 (기분저하증), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약-유발 우울 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 다른 명시된 우울 장애, 및 비명시된 우울 장애를 포함한다. 모든 이들 장애의 공통 특색은 개인의 기능 능력에 유의하게 영향을 미치는 신체적 및 인지적 변화를 동반하는 슬픔, 공허함, 또는 과민성 기분의 존재이다. 이들 중에서 상이한 것은 지속기간, 시기 또는 추정 병인의 이슈이다.
주요 우울 장애는 이러한 군의 장애에서의 전형적인 상태를 나타낸다. 이는 정동, 인지, 및 신경식물 기능 및 에피소드간 완화에서의 명확한 변화를 수반하는 적어도 2주 지속기간의 별개의 에피소드를 특징으로 한다 (대부분의 에피소드는 상당히 더 길게 지속됨). 주요 우울 장애의 별개의 에피소드는 "주요 우울 에피소드" 또는 "우울 에피소드"로 지칭될 수 있다.
주요 우울 장애 (MDD)
주요 우울 장애는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, MDD는 또한 우울증 또는 임상 우울증으로도 공지되어 있고, 이는 지속적인 슬픈 느낌 및 관심 상실을 유발하는 기분 장애이다. MDD는 대상체가 느끼고, 생각하고, 행동할 수 있는 방식에 영향을 미치고, 다양한 정서적 및 신체적 문제로 이어질 수 있다.
일부 실시양태에서, MDD는 DSM-5에 따라 정의되고 진단되며, 예를 들어, MDD는 하기 기재된 바와 같이 기준 A에 따라 진단된다.
기준 A. 하기 증상 중 5가지 (또는 그 초과)가 동일한 2-주 기간 동안 존재하였고, 이는 이전 기능으로부터의 변화를 나타내고; 증상 중 적어도 1가지는 (1) 우울한 기분 또는 (2) 관심 또는 즐거움의 상실이다.
1. 주관적 보고 (예를 들어, 슬픔, 공허함, 절망감을 느낌) 또는 타인에 의해 이루어진 관찰 (예를 들어, 눈물을 흘리는 것으로 보임)에 의해 나타내어지는 바와 같이, 거의 매일, 하루의 대부분의 기분이 우울함. (주: 소아 및 청소년에서는, 과민성 기분일 수 있음.)
2. 거의 매일, 하루의 대부분의 모든 또는 거의 모든 활동에서 관심 또는 즐거움이 현저하게 감소됨 (주관적 설명 또는 관찰에 의해 나타내어지는 바와 같음).
3. 식이요법의 부재 하에 유의한 체중 감소 또는 체중 증가 (예를 들어, 1개월에 체중의 5% 초과의 변화), 또는 거의 매일 식욕의 감소 또는 증가 (주: 소아에서는, 예상되는 체중 증가의 실패를 고려함).
4. 거의 매일 불면증 또는 과다수면.
5. 거의 매일 정신운동 초조 또는 지연 (단지 주관적인 안절부절의 느낌 또는 둔화가 아닌, 타인에 의해 관찰가능한 것).
6. 거의 매일 피로 또는 에너지 상실.
7. 거의 매일의 무가치감 또는 과도하거나 부적절한 죄책감 (망상일 수 있음) (단순한 자기-비난 또는 아픈 것에 대한 죄책감이 아님).
8. 거의 매일의 감소된 사고 또는 집중 능력 또는 우유부단함 (주관적 설명에 의하거나 또는 타인에 의해 관찰된 바와 같음).
9. 죽음에 대한 반복적인 생각 (단순히 죽는 것에 대한 두려움이 아님), 구체적인 계획없이 반복적인 자살 관념, 또는 자살 시도 또는 자살을 위한 구체적인 계획.
하기 기재된 기준 B-E는 MDD의 추가의 기재이고, MDD를 기재하거나 진단하기 위해 고려될 수 있지만, 요구되지는 않는다.
기준 B. 증상은 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의한 고충 또는 장애를 유발한다.
기준 C. 에피소드는 물질의 생리학적 효과 또는 또 다른 의학적 상태에 기인하지 않는다.
기준 A-C는 주요 우울 에피소드를 나타낼 수 있다.
기준 D. 주요 우울 에피소드의 발생은 분열정동 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 망상 장애, 또는 다른 명시된 및 비명시된 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애에 의해 보다 잘 설명되지 않는다.
기준 E. 조증 에피소드 또는 경조증 에피소드는 전혀 없었다.
일부 실시양태에서, 주요 우울 에피소드 (MDE)는 상기 기재된 바와 같은 MDD의 증상을 특징으로 하는 기간이다.
일부 실시양태에서, MDD는 대상체에서의 1종 이상의 주요 우울 에피소드 (MDE)를 특징으로 하는 임상 과정이다.
일부 실시양태에서, MDD는 상기 기재된 바와 같은 기준 A-C에 따라 진단된다. 일부 실시양태에서, MDD는 상기 기재된 바와 같은 기준 A-E에 따라 진단된다.
진단 특색
주요 우울 장애에 대한 기준 증상은, 체중 변화 및 자살 관념을 제외하고는, 거의 매일 존재해야 존재하는 것으로 간주된다. 우울한 기분은 거의 매일 존재해야 하는 것에 더하여, 하루의 대부분 동안 존재해야 한다. 종종 불면증 또는 피로가 제시되는 호소증상이고, 동반되는 우울 증상에 대한 탐색 실패는 과소진단을 초래할 것이다. 슬픔은 처음에는 부정될 수 있지만, 인터뷰를 통해 도출되거나 안면 표정 및 태도로부터 추론될 수 있다. 신체적 호소증상에 초점을 맞춘 개체의 경우, 임상의는 그러한 호소증상으로부터의 고충이 특정 우울 증상과 연관되는지를 결정해야 한다. 피로 및 수면 장애는 높은 비율의 사례에 존재하며; 정신운동 장애는 훨씬 덜 흔하지만, 망상 또는 망상에 가까운 죄책감의 존재와 마찬가지로 전반적 중증도가 보다 크다는 것을 나타낸다.
주요 우울 에피소드의 본질적인 특색은 거의 모든 활동에서 우울한 기분 또는 관심 또는 즐거움의 상실이 존재하는 적어도 2주의 기간이다 (상기 기준 A). 소아 및 청소년에서, 기분은 슬픔보다는 과민성일 수 있다. 개체는 또한 식욕 또는 체중, 수면 및 정신운동 활동에서의 변화; 에너지 감소; 무가치감 또는 죄책감; 사고, 집중 또는 결정의 곤란; 또는 죽음에 대한 반복적인 생각 또는 자살 관념 또는 자살 계획 또는 시도를 포함하는 목록으로부터 도출된 적어도 4가지의 추가의 증상을 경험해야 한다. 주요 우울 에피소드에 포함되기 위해서는, 증상이 새롭게 존재해야 하거나 또는 사람의 에피소드-전 상태와 비교하여 명백하게 악화되어야 한다. 증상은 적어도 연속 2주 동안, 거의 매일, 하루의 대부분 동안 지속되어야 한다. 에피소드는 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의한 고충 또는 장애를 동반하여야 한다. 경도 에피소드를 갖는 일부 개체의 경우, 기능은 정상인 것으로 보일 수 있지만, 현저하게 증가된 노력을 필요로 한다.
수면 장애는 수면 곤란 또는 과도한 수면의 형태를 취할 수 있다 (기준 A4). 불면증이 존재하는 경우, 이는 전형적으로 중기 불면증 (즉, 밤 동안 잠에서 깬 후 다시 자기 어려움) 또는 후기 불면증 (즉, 너무 일찍 잠에서 깨고, 다시 잠들 수 없음)의 형태를 취한다. 초기 불면증 (즉, 잠들기 어려움)이 또한 발생할 수 있다. 과도한-수면 (과다수면)을 나타내는 개체는 밤에 장기간 수면 에피소드 또는 증가된 주간 수면을 경험할 수 있다. 때때로 개체가 치료를 받고자 하는 이유는 수면 장애로 인한 것이다.
상승된 불안/불안성 곤란을 갖는 주요 우울 장애
DSM-5에 의해 정의된 바와 같은 MDD에 대한 "불안성 곤란" 식별자는 주요 우울 에피소드 또는 지속성 우울 장애 (기분저하증)의 대부분의 날 동안 하기 증상 중 적어도 2가지의 존재를 나타낸다:
1. 흥분되거나 또는 긴장되는 느낌.
2. 비정상적으로 안절부절한 느낌.
3. 걱정으로 인한 집중 곤란.
4. 무언가가 발생할 수 있다는 우려.
5. 스스로의 제어를 상실할 수 있다는 느낌.
"불안성 곤란" 및 "상승된 불안"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
중증도는 하기와 같이 정의된다:
경도: 2가지 증상.
중등도: 3가지 증상.
중등도-중증: 4 또는 5가지 증상.
중증: 4 또는 5가지 증상 및 운동 초조.
불안성 곤란은 1차 진료 및 특수 정신적 건강 환경 둘 다에서 양극성 및 주요 우울 장애 둘 다의 현저한 특색으로서 주목되었다. 높은 수준의 불안은 보다 높은 자살 위험, 보다 긴 질병의 지속기간, 및 보다 큰 치료 비반응의 가능성과 연관되었다.
따라서, 본 개시내용의 한 측면은 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법에 관한 것이다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 제공한다:
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일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 2주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다.
다른 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg 또는 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg 또는 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 2개의 캡슐에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 3개의 캡슐에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 투여된다. 지방-함유 음식물의 예는 견과류, 땅콩 버터, 아보카도, 난, 및 치즈를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 (예를 들어, 지방을 함유하는 저녁 식사의 1시간 내에, 또는 지방-함유 스낵과 함께) 밤에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 밤에 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 1시간 전까지 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 15분 전까지 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 밤에 1일 1회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 1시간 전까지 1일 1회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 15분 전까지 1일 1회 투여받는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 PCT 출원 공개 번호 WO 2018/039378에 개시된 임의의 결정질 형태이고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 2종 이상의 결정질 형태의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 각각의 초기 치료 및 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 투여한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전 적어도 30일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전 적어도 60일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 18 이상, 19 이상 또는 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 20 이상, MADRS 총 점수 28 이상, 및 HAM-A 총 점수 17 이상 (예를 들어, 18 이상, 19 이상, 또는 20 이상)을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 20 이상, MADRS 총 점수 28 이상, 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목 및 신체적 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안, 신체적 불안, GI 신체적 증상 및/또는 일반적 신체적 증상에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 우울증 총 점수 (HAM-D)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후) HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 총 점수; 또는 26 이상의 점수)에서 무증상, 즉 우울증의 완화 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 총 점수)로의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAM-D 총 점수; 또는 26 이상의 총 점수)에서 정상 또는 경도 우울증 (예를 들어, 7 이하의 HAM-D 총 점수; 또는 18-13의 HAM-D 총 점수)으로의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 우울증 하위척도 점수 (HAM-D 하위척도)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, HAM-D 하위척도 점수는 코어 우울증, 베크-6, 마이어, 및/또는 불안 점수이다. 일부 실시양태에서, 제15일에 기준선으로부터 HAM-D 코어 우울증 하위척도 점수 LS 평균 감소는 적어도 약 1-3이다. 일부 실시양태에서, 제15일에 기준선으로부터 HAM-D 베크-6 하위척도 점수 LS 평균 감소는 적어도 약 3이다. 일부 실시양태에서, 제15일에 기준선으로부터 HAM-D 마이어 하위척도 점수 LS 평균 감소는 적어도 약 2.5이다. 일부 실시양태에서, 제15일에 기준선으로부터 HAM-D 불안 하위척도 점수 LS 평균 감소는 적어도 약 0.5이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만 내에 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 정신과 의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 에피소드의 중증도를 측정하는 데 사용하는 10-항목 진단 설문지 (겉보기 슬픔, 보고된 슬픔, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중 곤란, 권태, 느낄 수 없음, 비관적 사고 및 자살 사고와 관련됨)이다. 0-6은 정상/증상 부재를 나타내고; 7-19는 경도 우울증을 나타내고; 20-34는 중등도 우울증을 나타내고; >34는 중증 우울증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만) MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 30 이상의 MADRS 점수)에서 무증상 (예를 들어, 20 이하의 MADRS 점수)으로의 감소이다. 예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료로부터 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -20, -25, -30인 반면, 위약을 사용한 치료로부터 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -10, -5이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만 내에 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 2 이하의 CGI 점수이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 불안 점수 (HAM-A)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. HAM-A는 점수화되며, 여기서 <17은 경도 중증도, 18-24는 경도 내지 중등도 중증 및 25-30은 중등도 내지 중증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후) HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 점수)에서 무증상 (예를 들어, 17 이하의 HAM-A 점수)으로의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 점수)에서 경도 (예를 들어, 24 이하의 HAM-A 점수)로의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, SF-36 점수의 개선에 의해 측정되는 바와 같은) 치료 효과를 제공한다. SF-36 신체 기능 점수. SF-36은 건강-관련 삶의 질을 평가하는 데 사용되는 36개의 질문을 갖는 단축-서식 건강 조사이다 (Ware, 1996). 일부 실시양태에서, 단축-서식-36 (SF-36v2)은 8개의 도메인에 관하여 건강 관련 삶의 질 (HRQoL)을 평가한다 (신체적 기능 [PF]; 신체적 역할 [RP]; 육체적 통증 [BP]; 일반적 건강 [GH]; 활력 [V]; 사회적 기능 [SF]; 감정적 역할 [RE]; 정신적 건강 [MH]). 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 SG-36v2의 각각의 도메인에서의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후).
상승된 불안을 갖는 PPD
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 방법에 관한 것이다.
출산후 우울증으로도 불리는 산후 우울증 (PPD)은 출산과 연관된 기분 장애의 유형이다. 산후 우울증 (PPD)은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
PPD는 산후기에 발생하는 가장 흔한 정신 질병으로서 확인되며 (O'Hara MW, Wisner KL. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28(1):3-12); 이는 제3 삼분기 동안 또는 출생 후에 발생할 수 있다. 치료되지 않는 경우에, PPD는 여성 및 그녀의 가족에 대해 파괴적인 결과를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, PPD는 슬픔 및 우울한 기분, 일상 활동에 대한 관심 상실, 섭식 및 수면 습관의 변화, 피로 및 감소된 에너지, 집중 불능, 및 무가치감, 수치, 또는 죄책감으로 인한 모체의 유의한 기능 장애를 특징으로 한다. 산후 우울증은 또한 선진국에서 출산 후 산모 사망의 주요 원인인 자살에 대한 증가된 위험을 갖는다.
전문 보건 기구는 PPD 발병의 정의에 있어서 상이하다. 예를 들어, 미국 정신의학회는 PPD가 임신 동안 또는 분만 4주 내에 발병하는 것 (DSM-5)으로 특징화한다. 미국 산부인과 학회는 PPD가 임신 동안 또는 산후 12개월 내에 발병하는 것으로 특징화한다 (ACOG Updated Dec 2021). 세계 보건 기구는 PPD가 산후 12개월 내에 발병하는 것으로 특징화한다 (국제 질환 분류 제10판 (ICD-10)). 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 PPD의 진단은 DSM-5에 의해 정의된 바와 같이 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 PPD의 진단은 ACOG에 의해 정의된 바와 같이 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 PPD의 진단은 ICD-10에 의해 정의된 바와 같이 특징화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 상승된 불안을 갖는 PPD의 진단은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5)]에 의해 정의된 바와 같이, 즉 하기 기재된 바와 같이 분만전후 발병되고 불안성 곤란 세부항목을 갖는 MDD로서 특징화될 수 있다.
우울 장애
우울 장애는 파탄적 기분 조절이상 장애, 주요 우울 장애 (주요 우울 에피소드 포함), 지속성 우울 장애 (기분저하증), 월경전 불쾌 장애, 물질/의약-유발 우울 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 다른 명시된 우울 장애, 및 비명시된 우울 장애를 포함한다. 모든 이들 장애의 공통 특색은 개인의 기능 능력에 유의하게 영향을 미치는 신체적 및 인지적 변화를 동반하는 슬픔, 공허함, 또는 과민성 기분의 존재이다. 이들 중에서 상이한 것은 지속기간, 시기 또는 추정 병인의 이슈이다.
주요 우울 장애는 이러한 군의 장애에서의 전형적인 상태를 나타낸다. 이는 정동, 인지, 및 신경식물 기능 및 에피소드간 완화에서의 명확한 변화를 수반하는 적어도 2주 지속기간의 별개의 에피소드를 특징으로 한다 (대부분의 에피소드는 상당히 더 길게 지속됨). 주요 우울 장애의 별개의 에피소드는 "주요 우울 에피소드" 또는 "우울 에피소드"로 지칭될 수 있다.
주요 우울 장애 (MDD)
일부 실시양태에서, MDD는 또한 우울증 또는 임상 우울증으로도 공지되어 있고, 이는 지속적인 슬픈 느낌 및 관심 상실을 유발하는 기분 장애이다.
일부 실시양태에서, MDD는 DSM-5에 따라 정의되고 진단되며, 예를 들어, MDD는 하기 기재된 바와 같이 기준 A에 따라 진단된다.
기준 A. 하기 증상 중 5가지 (또는 그 초과)가 동일한 2-주 기간 동안 존재하였고, 이는 이전 기능으로부터의 변화를 나타내고; 증상 중 적어도 1가지는 (1) 우울한 기분 또는 (2) 관심 또는 즐거움의 상실이다.
1. 주관적 보고 (예를 들어, 슬픔, 공허함, 절망감을 느낌) 또는 타인에 의해 이루어진 관찰 (예를 들어, 눈물을 흘리는 것으로 보임)에 의해 나타내어지는 바와 같이, 거의 매일, 하루의 대부분의 기분이 우울함. (주: 소아 및 청소년에서는, 과민성 기분일 수 있음.)
2. 거의 매일, 하루의 대부분의 모든 또는 거의 모든 활동에서 관심 또는 즐거움이 현저하게 감소됨 (주관적 설명 또는 관찰에 의해 나타내어지는 바와 같음).
3. 식이요법의 부재 하에 유의한 체중 감소 또는 체중 증가 (예를 들어, 1개월에 체중의 5% 초과의 변화), 또는 거의 매일 식욕의 감소 또는 증가 (주: 소아에서는, 예상되는 체중 증가의 실패를 고려함).
4. 거의 매일 불면증 또는 과다수면.
5. 거의 매일 정신운동 초조 또는 지연 (단지 주관적인 안절부절의 느낌 또는 둔화가 아닌, 타인에 의해 관찰가능한 것).
6. 거의 매일 피로 또는 에너지 상실.
7. 거의 매일의 무가치감 또는 과도하거나 부적절한 죄책감 (망상일 수 있음) (단순한 자기-비난 또는 아픈 것에 대한 죄책감이 아님).
8. 거의 매일의 감소된 사고 또는 집중 능력 또는 우유부단함 (주관적 설명에 의하거나 또는 타인에 의해 관찰된 바와 같음).
9. 죽음에 대한 반복적인 생각 (단순히 죽는 것에 대한 두려움이 아님), 구체적인 계획없이 반복적인 자살 관념, 또는 자살 시도 또는 자살을 위한 구체적인 계획.
하기 기재된 기준 B-E는 MDD의 추가의 기재이고, MDD를 기재하거나 진단하기 위해 고려될 수 있지만, 요구되지는 않는다.
기준 B. 증상은 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의한 고충 또는 장애를 유발한다.
기준 C. 에피소드는 물질의 생리학적 효과 또는 또 다른 의학적 상태에 기인하지 않는다.
기준 A-C는 주요 우울 에피소드를 나타낼 수 있다.
기준 D. 주요 우울 에피소드의 발생은 분열정동 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 망상 장애, 또는 다른 명시된 및 비명시된 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애에 의해 보다 잘 설명되지 않는다.
기준 E. 조증 에피소드 또는 경조증 에피소드는 전혀 없었다.
일부 실시양태에서, 주요 우울 에피소드 (MDE)는 상기 기재된 증상을 특징으로 하는 기간이다.
일부 실시양태에서, MDD는 대상체에서의 1종 이상의 주요 우울 에피소드 (MDE)를 특징으로 하는 임상 과정이다.
일부 실시양태에서, MDD는 상기 기재된 바와 같은 기준 A-C에 따라 진단된다. 일부 실시양태에서, MDD는 상기 기재된 바와 같은 기준 A-E에 따라 진단된다.
진단 특색
주요 우울 장애에 대한 기준 증상은, 체중 변화 및 자살 관념을 제외하고는, 거의 매일 존재해야 존재하는 것으로 간주된다. 우울한 기분은 거의 매일 존재해야 하는 것에 더하여, 하루의 대부분 동안 존재해야 한다. 종종 불면증 또는 피로가 제시되는 호소증상이고, 동반되는 우울 증상에 대한 탐색 실패는 과소진단을 초래할 것이다. 슬픔은 처음에는 부정될 수 있지만, 인터뷰를 통해 도출되거나 안면 표정 및 태도로부터 추론될 수 있다. 신체적 호소증상에 초점을 맞춘 개체의 경우, 임상의는 그러한 호소증상으로부터의 고충이 특정 우울 증상과 연관되는지를 결정해야 한다. 피로 및 수면 장애는 높은 비율의 사례에 존재하며; 정신운동 장애는 훨씬 덜 흔하지만, 망상 또는 망상에 가까운 죄책감의 존재와 마찬가지로 전반적 중증도가 보다 크다는 것을 나타낸다.
주요 우울 에피소드의 본질적인 특색은 거의 모든 활동에서 우울한 기분 또는 관심 또는 즐거움의 상실이 존재하는 적어도 2주의 기간이다 (상기 기준 A). 소아 및 청소년에서, 기분은 슬픔보다는 과민성일 수 있다. 개체는 또한 식욕 또는 체중, 수면 및 정신운동 활동에서의 변화; 에너지 감소; 무가치감 또는 죄책감; 사고, 집중 또는 결정의 곤란; 또는 죽음에 대한 반복적인 생각 또는 자살 관념 또는 자살 계획 또는 시도를 포함하는 목록으로부터 도출된 적어도 4가지의 추가의 증상을 경험해야 한다. 주요 우울 에피소드에 포함되기 위해서는, 증상이 새롭게 존재해야 하거나 또는 사람의 에피소드-전 상태와 비교하여 명백하게 악화되어야 한다. 증상은 적어도 연속 2주 동안, 거의 매일, 하루의 대부분 동안 지속되어야 한다. 에피소드는 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의한 고충 또는 장애를 동반하여야 한다. 경도 에피소드를 갖는 일부 개체의 경우, 기능은 정상인 것으로 보일 수 있지만, 현저하게 증가된 노력을 필요로 한다.
수면 장애는 수면 곤란 또는 과도한 수면의 형태를 취할 수 있다 (기준 A4). 불면증이 존재하는 경우, 이는 전형적으로 중기 불면증 (즉, 밤 동안 잠에서 깬 후 다시 자기 어려움) 또는 후기 불면증 (즉, 너무 일찍 잠에서 깨고, 다시 잠들 수 없음)의 형태를 취한다. 초기 불면증 (즉, 잠들기 어려움)이 또한 발생할 수 있다. 과도한-수면 (과다수면)을 나타내는 개체는 밤에 장기간 수면 에피소드 또는 증가된 주간 수면을 경험할 수 있다. 때때로 개체가 치료를 받고자 하는 이유는 수면 장애로 인한 것이다.
분만전후 발병 (DSM-5에 따른 우울 장애에 대한 세부항목)을 가짐
이러한 식별자는 임신 동안 또는 분만 후 4주 내에 기분 증상의 발병이 발생한 경우 현재의, 또는 주요 우울 에피소드에 대한 전체 기준이 현재 충족되지 않는 경우, 가장 최근의 주요 우울증 에피소드에 적용될 수 있다.
기분 에피소드는 임신 동안 또는 산후 중 어느 하나에서 발병할 수 있다. 추정치는 분만 후 추적 기간에 따라 상이하지만, 3% 내지 6%의 여성이 임신 동안 또는 분만 후 수주 또는 수개월 내에 주요 우울 에피소드의 발병을 경험할 것이다. "산후" 주요 우울 에피소드의 50 퍼센트는 실제로 분만 전에 시작된다. 따라서, 이들 에피소드는 집합적으로 분만전후 에피소드로서 지칭된다. 분만전후 주요 우울 에피소드를 갖는 여성은 종종 중증 불안 및 심지어 공황 발작을 갖는다. 전향적 연구는 임신 동안의 기분 및 불안 증상, 뿐만 아니라 "베이비 블루"가 산후 주요 우울 에피소드에 대한 위험을 증가시킨다는 것을 입증하였다. 분만전후-발병 기분 에피소드는 정신병적 특색과 함께 또는 정신병적 특색 없이 나타날 수 있다. 영아살해는 가장 종종 영아를 죽이라는 명령을 내리는 환각 또는 영아가 악령에 들렸다는 망상을 특징으로 하는 산후 정신병적 에피소드와 연관되지만, 정신병적 증상은 또한 이러한 특정 망상 또는 환각 없이 중증 산후 기분 에피소드에서 발생할 수 있다.
상승된 불안/불안성 곤란을 가짐 (DSM-5에 따른 우울 장애에 대한 식별자)
DSM-5는 "불안성 곤란" 식별자를 주요 우울 에피소드 (MDD) 또는 지속성 우울 장애 (기분저하증)의 대부분의 날 동안 하기 증상 중 적어도 2가지의 존재로서 정의한다:
1. 흥분되거나 또는 긴장되는 느낌.
2. 비정상적으로 안절부절한 느낌.
3. 걱정으로 인한 집중 곤란.
4. 무언가가 발생할 수 있다는 우려.
5. 스스로의 제어를 상실할 수 있다는 느낌.
중증도는 하기와 같이 정의된다:
경도: 2가지 증상.
중등도: 3가지 증상.
중등도-중증: 4 또는 5가지 증상.
중증: 4 또는 5가지 증상 및 운동 초조.
불안성 곤란은 1차 진료 및 특수 정신적 건강 환경 둘 다에서 양극성 및 주요 우울 장애 둘 다의 현저한 특색으로서 주목되었다. 높은 수준의 불안은 보다 높은 자살 위험, 보다 긴 질병의 지속기간, 및 보다 큰 치료 비반응의 가능성과 연관되었다.
따라서, 본 개시내용의 한 측면은 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법에 관한 것이다:
.
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 제공한다:
.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 2주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다.
다른 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg 또는 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 15 mg 내지 약 75 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg 또는 약 60 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 45 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 또는 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 2주 미만 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 약 14일 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 2개의 캡슐에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 3개의 캡슐에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 투여된다. 지방-함유 음식물의 예는 견과류, 땅콩 버터, 아보카도, 난, 및 치즈를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 (예를 들어, 지방을 함유하는 저녁 식사의 1시간 내에, 또는 지방-함유 스낵과 함께) 밤에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 밤에 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 1시간 전까지 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 15분 전까지 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 밤에 1일 1회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 1시간 전까지 1일 1회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 15분 전까지 1일 1회 투여받는다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 PCT 출원 공개 번호 WO 2018/039378에 개시된 임의의 결정질 형태이고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 결정질 형태는 2종 이상의 결정질 형태의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 각각의 초기 치료 및 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 투여한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전 적어도 30일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전 적어도 60일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 18 이상, 19 이상, 또는 20 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목 및 신체적 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안, 신체적 불안, GI 신체적 증상 및/또는 일반적 신체적 증상에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 우울증 점수 (HAMD-17)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후) HAMD-17 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAMD-17 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAMD-17 점수; 또는 26 이상의 점수)에서 무증상, 즉 우울증의 완화 (예를 들어, 7 이하의 HAMD-17 점수)로의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAMD-17 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 24 이상의 HAMD-17 점수; 또는 26 이상의 점수)에서 정상 또는 경도 우울증 (예를 들어, 7 이하의 HAMD-17 점수; 또는 18-13의 HAMD-17 점수)으로의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 불안 등급화 척도 점수 (HAM-A)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후) HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 점수)에서 무증상, 즉 불안의 완화 (예를 들어, 7 이하의 HAM-A 점수)로의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 25 이상의 HAM-A 점수)에서 정상 또는 경도 불안 (예를 들어, 18-24의 HAM-A 점수)로의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만 내에 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 정신과 의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 에피소드의 중증도를 측정하는 데 사용하는 10-항목 진단 설문지 (겉보기 슬픔, 보고된 슬픔, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중 곤란, 권태, 느낄 수 없음, 비관적 사고 및 자살 사고와 관련됨)이다. 0-6은 정상/증상 부재를 나타내고; 7-19는 경도 우울증을 나타내고; 20-34는 중등도 우울증을 나타내고; >34는 중증 우울증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만) MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소는 중증 (예를 들어, 30 이상의 MADRS 점수)에서 무증상 (예를 들어, 20 이하의 MADRS 점수)으로의 감소이다. 예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료로부터 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -20, -25, -30인 반면, 위약을 사용한 치료로부터 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 약 -15, -10, -5이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 또는 그 미만 내에 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 2 이하의 CGI 점수이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 해밀턴 불안/신체화 점수 (HAMD-17A)/S의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 또는 약 8일 내에 (예를 들어, 에든버러 출산후 우울증 척도 (EPDS)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 EPDS에 의해 측정된 개선이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 의료 결과 연구 36-항목 단축 서식 조사 기구 버전 2 (SF-36v2)에서의 증가에 의해 측정된 바와 같이) 대상체의 일반적 건강 상태를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 SF-36v2 조사의 적어도 5개의 도메인에 의해 측정된 바와 같이 대상체의 일반적 건강 상태를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 5개의 도메인은 사회적 기능, 정신적 건강, 신체적 기능, 신체적 역할, 및 육체적 통증이다. 일부 실시양태에서, 방법은 SF-36v2에 의해 측정된 바와 같이 정신적 건강 요소 요약 점수를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 45, 약 21, 약 15, 약 8 또는 약 3일 내에 (예를 들어, 오직 불면증 질문에 대한 해밀턴 우울증 점수 (HAMD-17-Ins)의 감소에 의해 측정된 바와 같이) 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 시작의 약 45, 약 21, 약 15, 약 8, 또는 약 3일 후) HAMD-17-Ins 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, HAMD-17-Ins 점수의 기준선으로부터의 감소는 1 - 4점, 예를 들어 기준선으로부터 약 1점의 감소, 기준선으로부터 약 2점의 감소, 기준선으로부터 약 3점의 감소, 또는 기준선으로부터 약 4점의 감소이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함한다:
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본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 치료 나이브이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
,
여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
,
여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법을 포함하며:
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여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 50 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 40 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 약 30 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 투여된다. 지방-함유 음식물의 예는 견과류, 땅콩 버터, 아보카도, 난, 및 치즈를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 지방-함유 음식물과 함께 (예를 들어, 지방을 함유하는 저녁 식사의 1시간 내에, 또는 지방-함유 스낵과 함께) 밤에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 밤에 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 1시간 전까지 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 환자가 수면하기 늦어도 15분 전까지 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 초기 치료 과정의 시작 전 적어도 30일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 초기 치료 과정의 시작 전 적어도 60일 내에 어떠한 항우울제 치료도 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염은 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재한다. 일부 실시양태에서, 재투여는 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어진다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 18 이상, 19 이상, 또는 20 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 20 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 18 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 19 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 20 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상 (예를 들어, 18 이상, 19 이상, 또는 20 이상)을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 20 이상, MADRS 총 점수 28 이상, 및 HAM-A 총 점수 17 이상 (예를 들어, 18 이상, 19 이상, 또는 20 이상)을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD는, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 20 이상, MADRS 총 점수 28 이상, 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목 및 신체적 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 HAM-A 불안 항목에 기초한 HAM-A 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안, 신체적 불안, GI 신체적 증상 및 일반적 신체적 증상에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 하기 HAM-D 항목: 정신적 불안에 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 신체적 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, "상승된 불안"은 우울증의 불안 증상을 평가하는 항목에 우세하게 기초한 MADRS 점수에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타낸다.
III. 제약 조성물
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 화합물 (1) ("활성 성분"으로도 지칭됨) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 활성 성분의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분 또는 활성 성분의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분 또는 활성 성분의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)의 제약 조성물은 PCT 출원 공개 번호 WO 2022/020363A9에 개시된 임의의 제약 조성물이고; 상기 언급된 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로 투여된다.
본 개시내용의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 혈액 중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위해 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 용량의 배치는 신체 전반에 걸쳐 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 좌우되며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 용량은 활성 성분의 느린 방출을 가능하게 하는 한편, 정맥에 직접 (예를 들어, IV 점적을 통해) 전달되는 볼루스는 혈액 중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 가능하게 한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들어 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 신체에서 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 용량으로서 투여되고, 이어서 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 목적하는 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질, 뿐만 아니라 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있다.
본 개시내용의 조성물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 기재는 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 하는 것은 널리 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 주요 우울 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
이들 측면의 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 28의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 점수를 특징으로 한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 (i) 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회, 매일 1회 투여하는 단계; 및 (ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 30 mg의 화합물 (1)을 15일 동안 매일 1회 재투여하되, 단 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이에 적어도 6주 간격을 두는 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 우울증을 치료하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 (i) 우울증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회, 매일 1회 투여하는 단계; 및 (ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 50 mg의 화합물 (1)을 15일 동안 매일 1회 재투여하되, 단 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이에 적어도 6주 간격을 두는 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 우울증을 치료하는 방법을 포함한다.
이들 측면의 실시양태에서, 우울증은 주요 우울 장애 또는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 20의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 22의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 24의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 25의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 26의 HAM-D 총 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 28의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 29의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 30의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 31의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 32의 MADRS 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 치료 전 적어도 20의 HAM-D 총 점수 및 적어도 28의 MADRS 점수를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 HAM-D 총 점수이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 코어 우울증, 베크-6 및 마이어 HAM-D 하위척도 점수로 이루어진 군으로부터 선택된 HAM-D 하위척도 점수이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 일반적 건강 상태를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 일반적 건강 상태의 개선은 적어도 1개의 도메인 SF-36v2 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 도메인은 신체적 기능 (PF), 신체적 역할 (RP), 육체적 통증 (BP), 일반적 건강 (GH), 활력 (V), 사회적 기능 (SF), 감정적 역할 (RE), 또는 정신적 건강 (MH)이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 우울증 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 우울증 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다.
이들 측면의 실시양태에서, 우울증은 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 불안- 및 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 HAM-D 총 점수이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 HAM-D 하위척도 점수이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 하위척도 점수는 코어 우울증, 베크-6 또는 마이어 점수이다. 일부 실시양태에서, 불안-관련 증상은 HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 불안-관련 증상은 HAM-D 불안 하위척도 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 20의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 21의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 22의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 24의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 25의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 26의 HAM-D 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 28의 MADRS 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 32의 MADRS 총 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 20의 HAM-D 총 점수 및 적어도 28의 MADRS 총 점수로 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 HAM-D 점수에서 적어도 13점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 HAM-D 점수에서 적어도 14점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 MADRS 점수에서 적어도 16점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 (i) 주요 우울 장애 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 40 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회, 매일 1회 투여하는 단계; 및 (ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 30 mg의 화합물 (1)을 15일 동안 매일 1회 재투여하되, 단 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이에 적어도 6주 간격을 두는 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 (i) 주요 우울 장애 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg의 화합물 (1)을 14일 동안 1일 1회, 매일 1회 투여하는 단계; 및 (ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 약 50 mg의 화합물 (1)을 15일 동안 매일 1회 재투여하되, 단 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이에 적어도 6주 간격을 두는 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 주요 우울 장애 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다.
이들 측면의 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 불안- 및 우울증-관련 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 우울증-관련 증상의 감소는 HAM-D 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 HAM-D 총 점수이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 점수는 HAM-D 하위척도 점수이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 하위척도 점수는 코어 우울증, 베크-6 또는 마이어 점수이다.
일부 실시양태에서, 불안-관련 증상은 HAM-A 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 불안-관련 증상은 HAM-D 불안 하위척도 점수의 기준선으로부터의 감소를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 20의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 21의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 22의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 24의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 25의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 26의 HAM-D 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 28의 MADRS 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 32의 MADRS 점수로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 전에 적어도 20의 HAM-D 총 점수 및 적어도 28의 MADRS 점수로 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 HAM-D 점수에서 적어도 13점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 HAM-D 점수에서 적어도 14점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 시작 후 제15일에 MADRS 점수에서 적어도 16점의 기준선으로부터의 감소 및 HAM-A 점수에서 적어도 10점의 감소를 갖는다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 우울증 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 에피소드 투여 요법을 사용하여 투여하여 상기 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다.
이러한 측면의 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 8주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 6주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 4주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2주 또는 14일의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 14일의 지속기간을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법에 대해 반응을 나타내며, 여기서 반응은 대상체의 HAMD-17 총 점수 및 HAM-A 총 점수의 기준선으로부터 약 50% 이상의 감소에 의해 표시된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 우울증 증상의 재발 또는 재출현에 대해 평가된다. 일부 실시양태에서, 방법은 복수의 에피소드 투여 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 적어도 6주 간격으로 이격된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 (i) 우울증 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 (1)을 약 2주 동안 매일 1회 투여하는 단계; 및 (ii) 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 치료 유효량의 화합물 (1)을 약 2주 동안 매일 1회 재투여하되, 단 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이에 적어도 6주 간격을 두는 것인 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함한다.
이러한 측면의 실시양태에서, 화합물 (1)은 대상체에게 약 4주 동안 재투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 대상체에게 약 2주 동안 재투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이의 간격은 약 45일이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화합물 (1)을 투여하는 것과 대상체에게 화합물 (1)을 재투여하는 것 사이의 간격은 약 8주이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 여성이고, 우울증은 산후 우울증 (PPD)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이고, 산후 약 6개월 이하이다. 일부 실시양태에서, PPD는 대상체의 제3 삼분기로부터 산후 4주까지 시점에 발병된 주요 우울 에피소드로서 정의된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 HAMD-17 검사 시 24 이상으로 점수화되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 HAMD-17 검사 시 26 이상으로 점수화되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에 HAMD-17 검사 시 10 이하 및 HAM-A 검사 시 10 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에 HAMD-17 검사 시 7 이하 및 HAM-A 검사 시 7 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에 MADRS 검사 시 13 이하 및 HAM-A 검사 시 10 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에 MADRS 검사 시 10 이하 및 HAM-A 검사 시 7 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에 HAMD-17 검사 시 10 이하 및 HAM-A 검사 시 10 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에 HAMD-17 검사 시 7 이하 및 HAM-A 검사 시 7 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에 MADRS 검사 시 13 이하 및 HAM-A 검사 시 10 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에 MADRS 검사 시 10 이하 및 HAM-A 검사 시 7 이하로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 18 내지 약 65세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 18 내지 약 45세이다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 화합물 (1)의 약 25 mg 내지 약 35 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 화합물 (1)의 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 유효량의 화합물 (1)을 1일 1회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 화합물 (1)의 양은 중증 유해 효과의 발생 시 감소된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 저녁에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 음식물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (1)은 캡슐 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (1)을 포함하는 복수의 개별 투여 단위 및 지침서 세트를 포함하는 키트를 사용하여 우울증 및 불안의 동시 치료를 필요로 하는 대상체에서 우울증 및 불안을 동시에 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 지침서 세트는 에피소드 투여 요법을 사용하여 대상체에게 투여 단위를 투여하는 방법을 기재한다.
이러한 측면의 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 8주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 6주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 4주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이고, 산후 우울증으로 진단되었다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (1)의 복수의 치료상 효과적인 투여량, 및 우울증 및 불안을 동시에 치료하기 위해 에피소드 투여 요법을 사용하여 투여량을 투여하는 방법을 기재한 지침서 세트를 포함하는 키트를 포함한다.
이러한 측면의 실시양태에서, 투여량은 화합물 (1)의 개별 투여 단위이다. 일부 실시양태에서, 개별 투여 단위는 약 25 mg 내지 약 35 mg의 화합물 (1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개별 투여 단위는 약 30 mg의 화합물 (1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 8주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 6주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2 내지 약 4주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 약 2주 또는 14일의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 에피소드 투여 요법은 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 우울증은 산후 우울증 (PPD)이다.
일부 실시양태에서, 지침서 세트는 적합한 물질 상에 인쇄된 것이다. 일부 실시양태에서, 개별 투여 단위는 캡슐 또는 정제이다. 일부 실시양태에서, 개별 투여 단위는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 개별 투여 단위는 크기 1, 2, 3 또는 4의 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 크기 1이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 인지 기능을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 인지 장애를 제공하지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 또한 화합물 (1)의 투여 전에 불면증을 경험한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제3일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 HAMD-17-Ins 검사 점수와 비교하여 HAMD-17-Ins 검사에서 적어도 3점 더 낮게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제3일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 MADRS-Ins 검사 점수와 비교하여 MADRS-Ins 검사에서 적어도 2점 더 낮게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 HAMD-17-Ins 검사 점수와 비교하여 HAMD-17-Ins 검사에서 적어도 3점 더 낮게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 MADRS-Ins 검사 점수와 비교하여 MADRS-Ins 검사에서 적어도 2점 더 낮게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 HAMD-17-Ins 검사 점수와 비교하여 HAMD-17-Ins 검사에서 적어도 3점 더 낮게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 MADRS-Ins 검사 점수와 비교하여 MADRS-Ins 검사에서 적어도 2점 더 낮게 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 HAMD-17-A/S 검사 점수와 비교하여 HAMD-17-A/S 검사에서 적어도 5점 더 낮게 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 EPDS-3A 검사 점수와 비교하여 EPDS-3A 검사에서 적어도 2점 더 낮게 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 HAMD-17-A/S 검사 점수와 비교하여 HAMD-17-A/S 검사에서 적어도 5점 더 낮게 점수화된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 EPDS-3A 검사 점수와 비교하여 EPDS-3A 검사에서 적어도 3점 더 낮게 점수화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 일반적 건강 상태를 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제15일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 SF-36v2 검사 점수와 비교하여 SF-36v2 검사의 5개의 도메인에서 적어도 10점 더 높게 점수화된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에피소드 투여 요법의 시작 후 제45일에, 화합물 (1)의 투여 전의 대상체의 SF-36v2 검사 점수와 비교하여 SF-36v2 검사의 5개의 도메인에서 적어도 10점 더 높게 점수화된다. 일부 실시양태에서, SF-36v2 검사의 5개의 도메인은 사회적 기능, 정신적 건강, 신체적 기능, 신체적 역할, 육체적 통증 및 정신적 건강 요소 요약이다.
실시예
실시예 1. 주요 우울 장애를 갖는 성인 대상체의 치료에서 화합물 (1)의 효능을 평가하는 3상, 다기관, 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 연구.
약어 목록
연구 표제: 주요 우울 장애를 갖는 성인 대상체의 치료에서 화합물 (1)의 효능을 평가하는 3상, 다기관, 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 연구.
ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04442490
대상체 참가의 계획된 지속기간: 최대 70일 (최대 28-일 스크리닝 기간, 14-일 이중-맹검 치료 기간, 및 28-일 이중-맹검 추적 기간).
도입
주요 우울 장애 (MDD)는 복잡하고 이질적인 장애이며, 미국 및 전세계에서 무능력의 주요 원인 중 하나이다. 2019년에, 미국에서 19.4백만명의 성인이 지난 해 내에 주요 우울 에피소드를 경험하였고, 대략 12.8백만명이 치료를 받았다. MDD를 갖는 환자는 심각한 기능 장애와 연관된 우울 에피소드를 경험하고; 미국에서, 지난 해에 주요 우울 에피소드를 경험한 성인 중 대략 60%는 또한, 시한(Sheehan) 무능력 척도에 의해 측정된 바와 같이, 적어도 1가지의 역할 도메인 (사회적, 직업적, 교육적 또는 가족)에서 중증 또는 매우 중증의 장애를 경험하였다. MDD에 대한 치료의 목표는 증상의 완화, 재발 및 재발생의 방지, 및 기능 장애를 완화시키는 것에 의한 삶의 질의 개선이다.
MDD에 대한 표준 관리 요법, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 우울 증상을 개선시키기 위해 종종 수주 또는 수개월을 필요로 한다. (Rush AJ, et al., Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163: 1905-1917. 2006). 이들 요법은 또한 요법의 중단을 초래할 수 있는 여러 유해 부작용, 예컨대 자살 관념, 체중 증가, 성 기능장애, 인지 장애, 불면증, 불안 및 진정과 연관된다. (Gelenberg AJ FM, Markowitz JC. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2010: 1-152). 가변적인 치료 반응 및 유해 부작용은 MDD를 갖는 환자가 종종 증상의 완화를 달성하기 위해 항우울제 요법 (ADT)의 다중 변화를 필요로 하게 한다. 우울증을 완화시키기 위한 순차 치료 대안 (STAR*D, NCT00021528) 연구에서, MDD를 갖는 환자에서의 완화율은 ADT의 다중 요법이 요구될 때 감소하였다 (제1 치료 36.8% 완화 vs 제4 치료의 경우 13.0% 완화). 치료 반응의 지연 및 표준 관리 요법으로의 요법 변화에 대한 빈번한 필요는 치료에 대한 장벽이고, 무능력 시간의 연장 및 기능 회복의 지연을 가중시킨다. 신속한 작용 개시, 높은 반응 및 완화율을 갖고, 표준 관리 ADT에서 통상적으로 관찰되는 유해 부작용을 최소화하는 치료 옵션에 대한 미충족 필요가 존재한다.
이러한 미충족 필요를 다루기 위해, 신규 작용 메카니즘을 갖는 새로운 요법이 개발되고 있다. 예를 들어, SUSTAIN-1 시험에서 흥분성 신경전달물질 글루타메이트의 활성을 조정하는 약물인 에스케타민 (NCT02493868)은 치료-저항성 우울증에 대한 효능을 입증하였다. γ-아미노부티르산 (GABA)은 뇌에서의 1차 억제 신경전달물질이고, 흥분성 글루타메이트 신경전달과 균형을 유지시킴으로써 적응 신호전달에서 중요한 역할을 한다. GABA의 수준은 우울증을 갖는 환자의 혈장 및 뇌척수액에서 감소된다. 그러나, MDD의 치료를 위해 GABA 신호전달을 조정하는 치료 잠재력은 과소조사되어 있다.
GABA를 통한 억제 신호전달은 신경활성 스테로이드, 예컨대 프로게스테론 대사물 알로프레그나놀론에 의해 내인성으로 영향을 받는다. 알로프레그나놀론은 각각 시냅스 및 시냅스외 GABA 유형 A 수용체 (GABAAR)의 조정을 통해 위상성 및 긴장성 억제 신경전달 둘 다를 강화시킨다. 이는 단지 위상성 억제 및 시냅스 GABAAR을 표적화하는 벤조디아제핀의 메카니즘과 구별된다. 긴장성 및 위상성 억제는 일시적 및 지속적 GABA성 신호전달을 매개하고, 둘 다를 치료적으로 표적화하는 것은 치료의 신속한 개시 및 지속 효과 둘 다를 달성할 수 있고, 우울증의 치료에 대한 잠재력을 갖는다.
목적
1차: 위약과 비교하여 주요 우울 장애 (MDD)의 치료에서의 화합물 (1)의 효능을 평가하였다.
2차: 환자-보고 결과 (PRO) 측정이 건강-관련 삶의 질 및 우울 증상과 관련되므로 이를 검토하였다.
안전성 목적: 화합물 (1)의 안전성 및 내약성을 평가하였다.
다른 목적(들): 집단 PK 접근법을 사용하여 화합물 (1)의 PK를 검토하였다.
종점
1차 종점:
- 이 연구의 1차 종점은 제15일에 17-항목 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화였다.
주요 2차 종점:
- 제15일에 CGI-S의 기준선으로부터의 변화
- 제8일, 제3일 및 제42일에 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화
주요 2차 종점은 각각의 단계에서 0.05의 유의성 수준으로 순차적으로 시험됨 (임의의 단계에서의 p-값이 >0.05인 경우에 공식 시험은 정지됨)
다른 2차 종점:
- 제15일 및 제42일에 HAM-D 반응 (기준선 이후 HAM-D 총 점수의 ≥50% 감소)
- 제15일 및 제42일에 HAM-D 완화 (HAM-D ≤7)
- 제15일에 "훨씬 개선된" 또는 "매우 훨씬 개선된" 것으로 정의되는 CGI-I 반응
- 제15일에 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 변화
- 제15일에 HAM-A 총 점수의 기준선으로부터의 변화
- 제1 HAM-D 반응까지의 시간
- SF-36v2에 대한 반응에 의해 평가된 바와 같은 건강-관련 삶의 질 및 PHQ-9에 의해 평가된 바와 같은 우울 증상의 PRO 척도에서 기준선으로부터의 변화
안전성 종점:
- 유해 사건/심각한 유해 사건의 발생률 및 중증도
- 임상 실험실 측정에서 기준선으로부터의 변화, 활력 징후, 및 심전도 (ECG)
- 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)를 사용한 자살 관념 및 행동
- 20-항목 의사의 철회 체크리스트 (PWC-20)를 사용한 잠재적 철회 증상
다른 종점:
- 집단 PK 방법을 통해 평가된 바와 같은 PK 파라미터 (예를 들어, 클리어런스) 및 노출 추정치 (예를 들어, 투여 간격에 걸친 곡선하 면적, 최대 혈장 농도).
연구 설명
이는 MDD를 갖는 대상체에서의 무작위화, 이중-맹검, 병행-군, 위약-대조 연구였다. MDD의 진단은 검증된 건강관리 전문가에 의해 수행된 진단을 위한 구조화된 임상 인터뷰 및 DSM-5 임상 시험 버전 (SCID-5-CT)에 따라 이루어졌다.
연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 14-일 치료 기간, 및 28-일 이중-맹검 추적 기간을 가졌다.
스크리닝 기간은 스크리닝 방문에서 ICF의 서명으로 시작되었고; ICF는 임의의 스크리닝 활동을 시작하기 전에 서명되어야 한다. 연구에 대한 사전 동의서를 제공할 때, 대상체는 또한 또 다른 임상 연구에의 참가로 인해 배제 기준을 충족시킬 수 있는 대상체를 식별하기 위한 의도로, 그의 고유한 대상 식별자가 레지스트리 (www.subjectregistry.com)에 입력되는 것을 승인하도록 요청받았다.
대상체는 HAM-D 및 CGI-S의 완료를 포함하여, 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 방문에서 예비 스크리닝 절차를 받았다.
대상체가 제1일 이전 적어도 60일 동안 안정한 용량을 복용해왔고, 추적 기간에 걸쳐 (제42일) 안정한 용량을 계속 복용하는 데 동의한 경우, 항우울제는 허용되었다. 효능 또는 안전성 종점에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 새로운 항우울제 또는 임의의 다른 의약의 개시는 스크리닝과 제42일 평가의 완료 사이에 허용되지 않았다.
적격 대상체를 항우울제 치료 (현재/안정적 또는 비치료/철회 ≥60일)의 사용에 기초하여 계층화하고, 각각의 층 내에서 2개의 치료군 (화합물 (1) - 50 mg 또는 매칭 위약) 중 하나로 1:1 비로 무작위화하였다. 대상체는, 외래환자 기준으로, 14일 동안 지방-함유 음식물과 함께 (예를 들어, 지방을 함유하는 저녁 식사의 1시간 내에 또는 지방-함유 스낵과 함께) 대략 8 PM에 매일 1회 연구 약물을 자기-투여하였다. 대상체는 표 1에 요약된 바와 같이 치료 및 추적 기간 동안 연구 기관으로 복귀하였다.
치료 기간 동안, 대상체는 용량 제한 안전성/내약성 우려가 없는 한 연구 약물을 제공받을 수 있었다. 50 mg에 대해 내약성이 없는 대상체는 나머지 치료 기간 동안 40 mg를 제공받았다. 조사자의 판단으로, 40-mg 용량에 대해 내약성이 없는 대상체는 연구 약물을 중단할 수 있었다.
대상체의 수
모든 분석에 대해 충분한 평가가능한 대상체를 수득하기 위해 최대 575명의 대상체를 무작위화하고 투여하였다.
치료 배정
대상체를 제1일에 치료군에 무작위로 배정하고, 기준선에서의 항우울제 치료 (현재/안정적 또는 비치료/철회 ≥60일)의 사용에 기초하여 계층화하였다. 화합물 (1) 50 mg 또는 매칭 위약을 제공받도록 각각의 층 내에서 1:1 비로 무작위화를 수행하였다.
용량 조정 기준
대상체는 용량 제한 안전성/내약성 우려가 없는 한 연구 약물을 제공받을 수 있었다. 50 mg에 대해 내약성이 없는 대상체는 나머지 치료 기간 동안 40 mg를 제공받았다. 조사자의 판단으로, 40-mg 용량에 대해 내약성이 없는 대상체는 연구 약물을 중단할 수 있었다.
대상체 포함 기준
적격 대상체는 하기 기준을 모두 충족시켜야 했다:
1. 대상체는 임의의 연구-특이적 절차의 수행 전에 ICF에 서명하였다.
2. 대상체는 18세 내지 64세의 남성 또는 여성이었다.
3. 대상체는 신체 건강이 양호하였고, 신체 검사, 12-리드 ECG, 또는 임상 실험실 시험에서 조사자에 의해 결정된 바와 같은 임상적으로 유의한 소견을 갖지 않았다.
4. 대상체는 야간 교대 근무에 참가하지 않는 것을 비롯하여 연구 요건을 준수하는 데 동의하였다.
5. 대상체는 SCID-5-CT에 의해 진단된 바와 같은 MDD 진단을 가졌고, 적어도 4-주 기간 동안 증상이 존재하였다.
6. 대상체는 스크리닝 및 제1일 (투여 전)에 HAM-D 총 점수가 ≥24였다.
7. 항우울제를 복용하는 대상체는 제1일 전에 적어도 60일 동안 동일한 용량으로 이들 의약을 복용하고 있어야 한다. 60일 내에 항우울제 복용을 정지한 대상체는 제1일 전에 항우울제의 5회 반감기 초과 동안 정지했어야 한다. 정신요법을 받은 대상체는 제1일 전에 적어도 60일 동안 규칙적인 스케줄로 요법을 받았어야 한다.
8. 대상체는 제42일 방문의 완료 후까지 다른 항우울제 또는 항불안 의약, 및 필요에 따른 벤조디아제핀 불안완화제 및 수면 보조제를 포함한 임의의 새로운 약물치료 요법의 시작을 지연시킬 의향이 있었다.
9. 여성 대상체가 폐경후이거나 (대안적 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되고, 여포 자극 호르몬 [FSH] >40 mIU/mL에 의해 확인됨), 외과적으로 불임이거나 (자궁절제술 또는 양측 난소절제술), 또는 임신 위험이 있는 성적 관계에 관여하지 않는 한, 여성 대상체는 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 하기 피임 방법 중 1종을 사용하는 것에 동의하였다:
- 배란의 억제와 연관된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임.
- 배란의 억제와 연관된 경구, 주사가능 또는 이식가능 프로게스토겐-단독 호르몬 피임.
- 자궁내 장치
- 자궁내 호르몬-방출 시스템
- 양측 난관 결찰/폐쇄
- 정관절제된 파트너
10. 남성 대상체는 임신 위험이 있는 성적 관계에 관여하지 않는 한, 남성 대상체는 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 제공받은 후 5일 동안 허용되는 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의하였다. 남성에 대한 허용되는 효과적인 피임 방법은 여성 파트너가 가임 파트너인 경우에 고도로 효과적인 여성 피임 방법과 함께 사용되는, 정관절제술 또는 살정자제 함유 또는 무함유 콘돔을 포함하였다 (허용되는 피임 방법에 대해서는 포함 기준 #9 참조).
11. 남성 대상체는 치료 기간 및 연구 약물의 마지막 용량을 제공받은 후 5일 동안 정자 공여를 자제할 의향이 있었다.
12. 대상체는 연구 지속기간 동안 약물 남용 및 알콜을 자제하는 데 동의하였다.
대상체 배제 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 대상체는 연구에의 참가로부터 실격되었다:
1. 대상체는 조사자에 의해 판단된 바와 같이 자살의 유의한 위험이 있거나, 또는 MDD의 현재 에피소드와 연관된 자살을 시도하였다.
2. 대상체는 임신 또는 산후 4주 동안 현재 우울 에피소드가 개시되었거나, 또는 대상체는 산후 6-개월 기간 동안 스크리닝을 위해 제시된 바 있다.
3. 대상체는 조사자의 의견으로 본 임상 연구를 완료하거나 이에 참가하는 대상체의 능력을 제한하는 대사, 간, 신장, 혈액, 폐, 심혈관, 위장, 근골격, 피부, 비뇨생식, 신경, 또는 눈, 귀, 코 및 인후 장애, 또는 임의의 다른 급성 또는 만성 상태의 최근 병력 또는 임상적으로 유의한 활성 소견을 가졌다. BMI ≤18 또는 ≥45 kg/m2는 배제되었고; 스크리닝 시 BMI 40 내지 44.9 kg/m2는 상기 기재된 바와 같이 의학적 동반이환의 보다 광범위한 평가에 적용되었다.
4. 대상체는 적어도 4주의 치료 동안 2가지의 상이한 부류로부터의 현재 주요 우울 에피소드 내에서 적절한 용량의 항우울제 (항정신병제 제외)를 사용한 치료에도 불구하고 지속적인 우울 증상으로 정의되는 치료-저항성 우울증을 가졌다. 매사추세츠주 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지 (MGH ATRQ)가 이러한 목적을 위해 사용될 것이다.
5. 대상체는 미주 신경 자극, 전기경련 요법을 받았거나, 또는 현재의 주요 우울 에피소드 내에서 케타민을 복용하였다.
6. 대상체는 화합물 (1), 알로프레그나놀론 또는 관련 화합물에 대해 공지된 알레르기를 가졌다.
7. 대상체는 스크리닝 시 또는 연구 약물 투여의 시작 전 제1일에 양성 임신 검사를 받았거나, 또는 스크리닝 시 또는 제1일 (연구 약물의 투여 전)에 모유수유 중인 경우, 제1일 연구 약물을 제공받기 직전부터 연구 약물의 마지막 용량 후 7일까지 소아에게 모유를 제공하는 것을 일시적으로 중지하는 데 동의하지 않았다.
8. 대상체는 스크리닝 시 검출가능한 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), 항-C형 간염 바이러스 (HCV) 및 양성 HCV 바이러스 로드, 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체를 가졌다.
9. 대상체는 스크리닝 또는 기준선 방문에서 임상적으로 유의한 비정상적 12-리드 ECG를 가졌다. 주: 남성에서 >450 msec 또는 여성에서 >470 msec의, 프리데리시아 방법을 사용하여 계산된 평균 QT 간격 (QTcF)은 연구로부터의 배제에 대한 기준일 것이다.
10. 대상체는 조사자 평가에 따라 활동성 정신병을 가졌다.
11. 대상체는 발작의 병력을 가졌다.
12. 대상체는 양극성 장애, 정신분열증 및/또는 분열정동 장애의 병력을 가졌다.
13. 대상체는 스크리닝 전 12개월에 DSM-5 기준을 사용하여 진단된 경도, 중등도 또는 중증 물질 사용 장애 (벤조디아제핀 포함)의 병력을 가졌다.
14. 대상체는 스크리닝 전 30일 내에 또 다른 임상시험용 의약 또는 장치에 노출되었다.
15. 대상체는 이전에 화합물 (1) 또는 SAGE-547 (브렉사놀론) 임상 시험에 참가하였다.
16. 28일 또는 5회 반감기 (어느 것이든 더 긴 것) 내에 시토크롬 P450 (CYP)3A4의 임의의 공지된 강한 억제제를 사용하였거나, 또는 연구 약물의 제1 용량 전 14일 내에 그레이프프루트 주스, 그레이프프루트 또는 세비야 오렌지, 또는 이를 함유하는 제품을 소비하였다.
17. 연구 약물의 제1 용량 전 28일 내에 임의의 강한 CYP3A 유도제, 예컨대 리팜핀, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인, 또는 세인트존스워트를 사용하였다.
18. 대상체는 스크리닝 시 또는 투여 전 제1일에 양성 약물 및/또는 알콜 스크리닝을 가졌다.
19. 제42일 방문의 완료 전에 선택적 수술을 받을 계획이 있는 대상체.
20. 대상체는 제-28일에 벤조디아제핀, 바르비투레이트 또는 GABAA 조정제 (예를 들어, 에스조피클론, 조피클론, 잘레플론 및 졸피뎀)를 복용하고 있었거나, 또는 1년 초과 동안 매일 또는 거의 매일 (1주에 ≥4회) 이들 작용제를 사용하였다. 대상체는 제1일의 60일 전부터 ≥48시간의 반감기를 갖는 임의의 벤조디아제핀 또는 GABA 조정제 (예를 들어, 디아제팜)를 복용하고 있었다.
21. 대상체는 제-14일에 비-GABA 항불면증 의약 (예를 들어, 멜라토닌, 베나드릴 [항히스타민], 트라조돈), 또는 제1 또는 제2 세대 (정형/비정형) 항정신병제를 복용하고 있었다.
22. 대상체는 스크리닝 전 지난 1년 내에 임의의 유형의 암 (기저 세포 암종 및 상피내 흑색종 제외)으로 진단되고/거나 그에 대해 치료되었다.
23. 대상체는 수면 무호흡의 병력을 가졌다.
24. 대상체는 위 우회로 수술, 위 슬리브 또는 랩 밴드를 가졌거나, 또는 위장 통과를 방해하는 임의의 관련 절차를 가졌다.
25. 대상체는 제-28일에 정기적으로 또는 필요에 따라 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 암페타민) 또는 오피오이드를 복용하고 있었다.
연구 약물
대상체는 화합물 (1) (50 mg 또는 40 mg [단지 허용된 바와 같은 용량 조정을 위함]) 또는 매칭 위약을 14일 동안 음식물과 함께 대략 8 PM에 매일 1회 경구로 자기-투여하였다. 50-mg 및 40-mg 용량을 용량당 2개의 캡슐로서 투여하였다 (50 mg, 1개의 30 mg-캡슐 및 1개의 20-mg 캡슐로서 투여됨, 및 40-mg, 2개의 20-mg 캡슐로서 투여됨). 또한 맹검을 유지하기 위해 위약을 2개의 캡슐로서 투여하였다.
선행 의약, 병용 의약 및 제한
선행 및 병용 의약 및/또는 보충제
스크리닝 전 30일 내 및 연구의 지속기간 전반에 걸쳐 복용한 모든 의약 및/또는 보충제에 대한 시작 및 종료일, 경로, 용량/단위, 빈도 및 적응증을 기록하였다. 또한, 스크리닝 6개월 전에 복용한 향정신성 의약을 기록하였다.
대상체의 복지에 필요한 것으로 결정된 임의의 의약 및/또는 보충제는 연구 동안 임의의 시점에 조사자의 판단 하에 제공될 수 있다.
제1일 전에 적어도 60일 동안 동일한 용량으로 복용한 항우울제는 대상체가 제42일까지 안정한 용량을 계속하고자 하는 경우에 허용되었다.
여성 대상체에 대해 피임을 위해 의도되는 하기 의약이 허용되었다:
- 배란의 억제와 연관된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임
- 배란의 억제와 연관된 경구, 주사가능 또는 이식가능 프로게스토겐-단독 호르몬 피임
- 자궁내 장치
- 자궁내 호르몬-방출 시스템
금지된 의약
하기 특정 부류의 의약은 금지되었다:
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제42일 방문을 마치고 새로운 향정신성 의약의 개시
제1일 전 60일부터 제42일 방문까지 새로운 항우울제 요법의 개시
제-28일부터 제42일 방문까지 (≥48시간의 반감기를 갖는 벤조디아제핀 또는 GABA 조정제의 경우 제-60일부터) 임의의 벤조디아제핀, 바르비투레이트, GABAA 조정제, GABA-함유 작용제의 사용
제-28일부터 제42일 방문까지 만성 또는 필요에 따른 정신자극제 (예를 들어, 메틸페니데이트, 암페타민) 또는 오피오이드
제-14일부터 제42일 방문까지 제1 세대 (정형) 항정신병제 (예를 들어, 할로페리돌, 페르페나진) 및 제2 세대 (비정형) 항정신병제 (예를 들어, 아리피프라졸, 퀘티아핀)
제-14일부터 제42일 방문까지 임의의 비-GABA 항불면증 의약 (예를 들어, 멜라토닌, 베나드릴 [항히스타민], 트라조돈, 저용량 퀘티아핀, 미르타자핀 등)의 사용
스크리닝 30일 전부터 제42일 방문까지 또 다른 임상시험용 의약 또는 장치에 대한 노출
제-28일 또는 제1일의 5회 반감기 이전 (어느 것이든 더 긴 것)부터 치료 기간까지 임의의 공지된 강한 억제제 CYP3A4
제-28일부터 치료 기간까지 임의의 강한 CYP3A 유도제, 예컨대 리팜핀, 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토탄, 페니토인 또는 세인트존스워트의 사용.
다른 제한
그레이프프루트 주스, 그레이프프루트, 또는 세비야 오렌지, 또는 이를 함유하는 제품의 소비는 치료 기간 내내 금지되었다.
알콜의 소비 또는 남용 약물의 사용은 연구 지속기간 내내 절제되었다.
젖분비 중이거나 활발하게 모유수유 중인 여성 대상체는 제1일에 시작하여 연구 약물의 마지막 용량 후 7일까지 아기(들)에게 모유를 제공하는 것을 멈추어야 한다.
선택적 수술 또는 절차는 제42일 방문까지 금지되었다.
대상체는 야간 교대 근무에 참가해서는 안된다.
진정, 졸림 및/또는 어지러움을 느끼는 대상체는 운전 또는 각성을 필요로 하는 임의의 활동에의 참여를 자제해야 한다.
제1일 전에 적어도 60일 동안 규칙적 스케줄로 정신요법을 받은 대상체는 대상체가 추적 기간 (제42일) 내내 안정한 용량을 계속하고자 하는 경우에 허용되었다.
연구 약물의 설명
화합물 (1)은 백색 내지 회백색 분말을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로서 입수가능하였다. 명시된 양의 화합물 (1) 약물 물질에 더하여, 활성 화합물 (1) 캡슐은 크로스카르멜로스 소듐, 만니톨, 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC), 콜로이드성 이산화규소, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 부형제로서 함유하였다. 캡슐은 20-mg 및 30-mg 용량 농도로 이용가능하였다.
매칭되는 위약 캡슐은 활성 캡슐에 대해 열거된 부형제만을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이었다.
연구 약물 패키징 및 라벨링
화합물 (1) 캡슐 및 매칭되는 위약 캡슐을 밀봉된 단위 용량을 함유하는 적절하게 라벨링된 대상체-특이적 키트에 연구 약물을 분배하는 것을 담당하는 클리닉 약사 및/또는 지정된 현장 직원에게 제공하였다. 각각의 단위 용량은 2개의 캡슐로 이루어졌다.
패키징 및 라벨링에 관한 추가의 정보는 제약 매뉴얼에 제공되어 있다.
통계적 방법:
연구에서 수행될 통계적 분석의 상세한 설명은 통계적 분석 계획 (SAP)에 제공되어 있다. 연구의 각각의 부분에 대해 별개의 SAP를 생성하였다. 각각의 연구 파트에 대한 SAP는 각각의 파트의 치료 맹검해제 전에 마무리되고 승인되었다.
일반적 고려사항
적용가능한 경우에 모든 안전성 및 효능 분석의 목적으로, 기준선은 연구 약물 투여의 시작 전 마지막 측정치로서 정의되었다.
연속 종점은 n, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값으로 기술적으로 요약하였다. 또한, 기준선 값으로부터의 변화를 각각의 시점에서 계산하고, 기술적으로 요약하였다. 카테고리 종점에 대해, 기술적 요약은 카운트 및 백분율을 포함하였다.
분석 세트
- 무작위화된 세트는 무작위화된 모든 대상체로서 정의되었다.
- 안전성 세트는 연구 약물이 투여된 모든 대상체로서 정의되었다.
- 전체 분석 세트는 유효한 기준선 HAM-D 총 점수 적어도 1 기준선후 HAM-D 총 점수를 갖는 안전성 세트에서의 모든 무작위화된 대상체로서 정의되었다.
- 변형된 전체 분석 세트 (mFAS)는 기준선에서 총 HAM-D 점수 ≥ 26을 갖는 FAS의 모든 참가자로서 정의되었다.
- PK 세트는 적어도 1종의 혈장 농도를 갖는 안전성 세트 내의 모든 대상체로서 정의되었다.
샘플 크기의 결정
양측 알파 수준을 0.05로 가정하면, 216명의 평가가능한 대상체의 샘플 크기는 표준 편차 (SD)를 9점으로 가정하여, 제15일에 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화인 1차 종점에서 대략 4점의 위약-조정된 치료 차이를 검출하는 90% 검정력을 제공할 것이다. 각각의 층 내에서 10% 탈락률 및 1:1 무작위화 비 (기준선에서의 항우울제 사용, 예 또는 아니오)를 가정하면, 216명의 평가가능한 대상체를 수득하기 위해서는 대략 240명의 총 무작위화된 대상체가 필요하였다. 평가가능한 대상체는 연구 약물을 제공받았고, 유효한 기준선 및 적어도 1회의 기준선-후 HAM-D 평가를 갖는 무작위화된 대상체로서 정의되었다. 주요 2차 종점의 분석을 위한 보다 강한 검정력을 제공하기 위해, 최대 575명의 대상체를 무작위화하였다.
1차 종점의 분석
1차 효능 분석에 대한 추정치는 제15일에 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 평균 변화였다. 이를 반복 측정을 위한 혼합 효과 모델 (MMRM)을 사용하여 분석하였고; 모델은 설명 변수로서 치료, 기준선 HAM-D 총 점수, 계층화 인자, 평가 시점 및 치료별 시점을 포함하였다. 모든 설명 변수를 고정 효과로서 처리하였다. 모든 기준선-후 시점을 모델에 포함시켰다. 주요 비교는 15-일 시점의 화합물 (1)과 위약 사이였다. 모델-기반 포인트 추정치 (예를 들어, 최소 제곱 [LS] 평균, 95% 신뢰 구간, 및 p-값)를 적용가능한 경우에 보고하였다. 비구조화된 공분산 구조를 사용하여 대상체내 오차를 모델링하였다. 비구조화 공분산 모델과 수렴 이슈가 있는 경우에, 수렴이 달성될 때까지 이 순서에 따라 토에플리츠 또는 자기회귀 (1) [AR(1)] 공분산 구조를 사용하였다. 모델이 여전히 AR(1) 구조와 수렴하지 않은 경우에, 결과는 보고되지 않았다. 공분산 구조가 UN이 아닌 경우에, SAS의 PROC MIXED 진술의 EMPIRICAL 옵션을 사용하여 분산 공분산 행렬에 대해 샌드위치 추정량을 유도하였다.
2차 종점의 분석
1차 종점에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게, MMRM을 HAM-D 총 점수, MADRS 총 점수, HAM-A 총 점수, SF-36v2 점수, PHQ-9 점수, 및 기준선으로부터의 변화에 대한 HAM-D에서의 선택된 개별 항목 및/또는 하위척도 점수에서 다른 시점에서의 기준선으로부터의 변화의 분석에 사용하였다.
일반화된 추정 방정식 (GEE) 방법을 HAM-D 반응 (HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 ≥50% 감소로서 정의됨) 및 HAM-D 완화 (≤7.0의 HAM-D 총 점수로서 정의됨)의 분석에 사용하였다. GEE 모델은 설명 변수로서 치료에 대한 용어, 기준선 점수, 계층화 인자, 평가 시점 및 치료별 시점을 포함하였다. 관심 비교는 15-일 시점에서의 화합물 (1)과 매칭 위약 사이의 차이였다. 모델-기반 포인트 추정치 (예를 들어, 오즈비), 95% 신뢰 구간 및 p-값을 보고하였다.
GEE 방법은 또한 설명 변수로서 치료에 대한 용어, 기준선 CGI-S 점수, 계층화 인자, 평가 시점, 및 치료별 시점을 포함하여 CGI-I 반응의 분석에 사용되었다.
안전성 분석
연구 약물의 안전성 및 내약성을 유해 사건/심각한 유해 사건의 발생률, 활력 징후, 임상 실험실 평가, 및 12-리드 ECG에 의해 평가하였다.
자살경향성을 C-SSRS에 의해 모니터링하였다. 화합물 (1)의 중단 후 잠재적 금단 증상을 PWC-20을 사용하여 평가하였다.
약동학적 분석
화합물 (1) 농도-시간 데이터를 비선형 혼합-효과 모델을 사용하여 평가하였다. 모델을 사용하여 집단 PK 파라미터를 추정하고, 관찰된 가변성에 기여할 수 있는 임의의 공변량을 확인하였다. 이 연구로부터의 데이터는 분석을 지지하기 위한 다른 연구로부터의 데이터와 조합될 수 있고, 개별적으로 보고될 수 있다.
표 1: 사건 스케줄
CG1-I = 임상 전반적 인상 - 개선; CGI-S - 임상 전반적 인상 - 중증도; C-SSRS = 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도; D = 일; EOT = 치료 종료; ET = 조기 종결; ECG = 심전도; FSH = 여포 자극 호르몬; HAM-A = 해밀턴 불안 등급화 척도; HAM-D = 해밀턴 우울증 등급화 척도, 17-항목; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; MADRS = 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도; MGH ATRQ = 매사추세츠주 종합 병원 항우울제 치료 반응 설문지; PHQ-9 = 9-항목 환자 건강 설문지; PWC-20 = 20-항목 의사의 철회 체크리스트; O = 임의적;
PK = 약동학; SC1D-5-CT = 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼을 위한 구조화된 임상 인터뷰, 제5판 임상 시험 버전; SF-36v2 = 36-항목 단축 서식 조사 버전 2; V = 방문.
a 치료를 조기에 중단한 대상체는 가능한 한 빨리, 바람직하게는 치료가 중단된 다음 날에 치료 종료 (EOT) 방문을 위해 현장으로 복귀해야 한다. 필요한 경우에, EOT 및 ET 방문은 대상체가 연구 약물을 중단하고 클리닉 방문 동안 동일한 날에 연구를 종결하는 경우에 동일한 날에 이루어질 수 있고; 이 경우에, 모든 EOT 방문 평가는 간결화된 신체 검사에 더하여 수행되어야 한다.
b 대상체는 또 다른 임상 연구에의 참가에 대한 배제 기준을 충족시킬 수 있는 대상체를 식별하려는 의도로, 그의 고유한 대상체 식별자가 레지스트리 (www.subjectregistry.com)에 입력되는 것을 인가하도록 요청받을 것이다.
c 혈청 여포 자극 호르몬 검사는 >12개월의 자발적 무월경을 갖는 여성 대상체가 폐경-후인 것에 대한 프로토콜-정의된 기준을 충족시키는지 확인하기 위해 외과적으로 불임이 아닌 여성 참가자에 대한 스크리닝 시 수행될 것이다.
d COVID-19로 인한 진단, 격리 및/또는 입원에 관한 정보는 스크리닝 시 및 연구 전반에 걸쳐 의료 병력, AE 수집, 및 선행/병용 의약/시술 수집의 일부로서 기록될 것이다.
e 대상체는 현장 직원에 의해 연구의 수행에 필요한 소프트웨어 어플리케이션 및 장치의 사용에 대해 훈련받을 것이다.
f 스크리닝 시 완전한 신체 검사가 수행될 것이고, 그 후에 간결화된 신체 검사가 수행될 것이다. 전체 신체 검사는 신체계 (예를 들어, 머리, 눈, 귀, 코 및 인후; 심장; 폐; 복부; 및 사지)의 평가를 포함한다. 간결화된 신체 검사는 간이 의료 병력에 이어서 표적화된 신체 검사를 포함한다.
g 안전성 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 요분석을 포함할 것이다.
h 선택된 남용 약물에 대한 소변 독성학 (실험실 매뉴얼에 따름) 및 알콜에 대한 호흡 검사.
i 외과적으로 불임이 아니고 폐경후인 것에 대한 프로토콜-정의된 기준을 충족시키지 않는 여성 대상체에 대한 스크리닝 시 혈청 임신 검사 및 그 후의 소변 임신 검사.
j 동의가 이루어진 경우, 호르몬 및 탐색적 생화학 시험을 위한 임의적인 혈액 샘플.
k 동의가 이루어진 경우, 바이오마커 시험을 위한 임의적인 유전자 샘플.
l 활력 징후는 구강 온도 (℃), 호흡률, 심박수, 및 혈압 (앙와 및 직립)을 포함한다. 심박수 및 혈압은 참가자가 5분 동안 휴식한 후 이어서 직립 자세에서 대략 3분 후 모든 예정된 시점에 앙와 자세에서 수집될 것이다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 판단 하에 반복될 수 있다.
m 삼중 ECG가 수집될 것이다. ECG 및 PK 샘플 수집이 동일한 날에 이루어지는 경우에, 12-리드 ECG가 PK 샘플 수집 전에 수행될 것이다.
n "기준선/스크리닝" C-SSRS 양식은 스크리닝 시 완료될 것이다. "마지막 방문 후" C-SSRS 양식은 모든 후속 시점에 하루 중 임의의 시간에 완료될 것이다.
o HAM-D는 가능한 한 방문 동안 조기에 완료되어야 한다.
p HAM-D 척도에 대한 평가 시간 프레임은 스크리닝 시 지난 7일 (1주) 및 모든 다른 방문 동안 "마지막 방문 후"를 지칭할 것이다. HAM-A 척도에 대한 평가 시간 프레임은 모든 방문에서 지난 7일 (1주)을 지칭할 것이다.
q PK 분석을 위한 혈장 샘플은 클리닉 방문 동안 언제든지 수집될 것이다. 용량 조정의 경우에, 스케줄링되지 않은 PK 샘플은 가능한 경우에 용량 조정 직전에 수집되어야 한다. 샘플 수집 날짜 및 시간 및 마지막 용량 투여 날짜 및 시간이 기록되어야 한다. ECG 및 PK 샘플 수집이 동일한 날에 이루어지는 경우에, 12-리드 ECG가 PK 샘플 수집 전에 수행될 것이다. PK 샘플이 표 3에 따라 스케줄링된 방문 동안 용량 조정이 이루어진 경우에, 스케줄링되지 않은 PK 샘플은 요구되지 않는다.
r ET 방문에서만 수행된다.
s 유해 사건은 사전 동의 시에 시작하여 연구에 대상체가 참가하는 지속기간 전반에 걸쳐 수집될 것이다.
t 선행 의약은 스크리닝 시 수집될 것이고, 병용 의약 및/또는 절차는 각각의 후속 방문 시 수집될 것이다.
실시예 2. 실시예 1의 주요 우울 장애 (MDD)에서의 화합물 (1)의 3상 연구의 효능 결과.
화합물 (1)은 이러한 흔하지만 심각한 정신적 건강 장애의 관리를 위한 잠재적 신규 약물 부류를 대표하는, MDD에 대한 임상시험용 2-주 매일-1회 경구 약물이다. 화합물 (1)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 주요 우울 장애 (MDD)의 이중-맹검, 무작위화 위약-대조 3상 연구 (NCT04442490)에서 평가하였다. 연구는 MDD (HAM-D 총 점수 ≥24)로 진단된 성인 환자에서 화합물 (1)의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하였다. 도 1은 연구 설계를 예시한다.
투여량
화합물 (1)을 14일 동안 지방-함유 음식물과 함께 저녁에 매일 1회 50 mg 1일 용량으로 자기-투여하였다. 환자는 필요에 따라 40 mg으로 하향-적정할 수 있었다.
2.1 배치 및 인구통계
연구 진입 시 평균 기준선 HAMD-17 점수는 화합물 (1) 50 mg 치료군 (n=268)에서 26.8 (2.60)이었고, 위약군 (n=269)에서 26.9 (2.67)였다. 표 2는 배치 및 대상체 진행을 보여준다. 표 3은 연구의 인구통계를 보여준다.
표 2. 배치 및 대상체 진행.
표 3. 기준선 인구통계 및 임상 특징, 안전성 집단
BMI = 체질량 지수; HAMD-17 = 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도; MADRS = 몽고메리 아스버그 우울증 등급화 척도; SD = 표준 편차; *적어도 60일 동안 안정한 것으로 정의됨; 문헌 [World Health Organization Drug Dictionary anatomical therapeutic chemical level 3, N06A]에 제공된 의약 목록에 기초함
인구통계 및 기준선 특징은 일반적으로 화합물 (1)-50mg 군 (화합물 (1)-50 mg)과 위약 군 사이에서 잘 균형을 이루었다; 평균 (SD) 연령: 39.4 (12.3) vs 40.1 (12.6); 여성인 환자의 백분율: 69.4% vs 61.7%; 백색 인종: 63.1% vs. 76.6%; 기존 항우울제 요법 중: 29.5% vs 30.1%; 평균 (SD) HAMD-17 총 점수: 26.8 (2.6) vs 26.9 (2.7). 환자는 대략 11년 동안 MDD 진단을 받았다 (평균 (SD) 화합물 (1)-50 mg 10.6 (10.1), 위약 11.2 (10.8)).
표 4는 다양한 시점에서의 1차 및 선택 2차 통계적 결과를 요약한다.
표 4. 1차 및 선택 2차 통계적 결과
LS = 최소 제곱; TRT diff = 치료 차이; CGI-개선 반응은 '훨씬' 또는 매우 훨씬' 개선된 것에 대한 오즈비이고; 회색 박스는 프로토콜에 따라 수집되지 않은 시점을 나타낸다. *프로토콜에 따라 측정되지 않음.
2.2 HAMD-17 총 점수
연구는 제15일에 그의 1차 종점을 충족시켰고, 제15일에 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAMD-17) 총 점수에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련된 감소가 있었다 (도 2 참조).
제15일 1차 종점에서, 화합물 (1)-50 mg은 위약과 비교하여 HAMD-17에 의해 측정된 바와 같이 우울 증상에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었고 (p= 0.0141); 신속하고 유의한 효과가 제3일만큼 일찍 관찰되었고, 제8일 및 제12일을 포함하였다. 제15일에 HAMD-17 총 점수의 LS 평균 (SE) 기준선으로부터의 변화 (CFB)는 -14.1 (0.51) (화합물 (1)) vs. -12.3 (0.50) (위약)이었다; Δ -1.7점; 95% CI (-3.1, -0.3), p=0.0141. 치료 효과는 제3일 (LS 평균 (SE) CFB -9.8 (0.38) (화합물 (1)) vs. -6.8 (0.38) (위약)); Δ -3.0점 95% CI (-4.0 내지 -2.0, p <0.0001, 제8일 (LS 평균 (SE) CFB -12.0 (0.45) (화합물 (1)) vs. -9.5 (0.45) (위약)) [Δ -2.6, p<0.0001], 및 제12일 [Δ -2.5, p = 0.0003]에 공칭 유의성으로 모든 측정된 시점에서 명백하였다. LSM 치료 차이는 화합물 (1)이 유리하였다. 제42일은 LS 평균 (SE) CFB -13.5 (0.55) (화합물 (1)) vs. -12.6 (0.55) (위약) Δ -0.9를 가졌다.
도 3에 제시된 바와 같이, 화합물 (1)-치료된 HAMD-17 제15일 반응자 중에서, 환자는 평균적으로 제42일에 그의 제15일 개선의 86.1%를 유지하였다. 화합물 (1)에 대해 제15일에 반응을 가졌던 환자는 제42일 (투여 종료의 4주 후)에 그의 HAMD-17 개선의 86.1%를 유지하였다. 또한, 환자의 75.4%는 제42일에 그의 제15일 개선의 적어도 65%의 사전-명시된 수준을 유지하였다. 제15일의 치료 효과의 수치적 증거는 HAMD-17의 모든 하위군 및 하위척도, 예를 들어 기준선에서 항우울제 사용, 연령, 성별, 인종, 기준선 HAMD-17 및 체질량 지수에 걸쳐 화합물 (1)이 유리한 것으로 제시되었다 (도 4 참조). 반응의 유사한 유지는 또한 MADRS 척도에 의해 관찰되었고, 여기서 제15일에 화합물 (1)에 반응한 사람은 제42일에 그러한 반응의 87.6%를 유지하였다. 추가적으로, 반응률 및 완화율은 MDD 및 PPD를 포함한, 위약-대조 LANDSCAPE 및 NEST 프로그램 임상 시험에 걸친 가중 평균 반응률 및 완화율과 일치한다.
2.3 임상 전반적 인상 (CGI)
1차 종점의 시험 후, 통계적 분석 계획은 임상 전반적 인상-질병의 중증도 (CGI-S) 및 CGI-개선 (CGI-I)에서 CFB의 시험을 진행하였다. CGI-S에 대한 결과는 모든 측정된 시점에서 화합물 (1)에 대한 수치적 이점을 입증하였지만 (도 5 참조), 사전-명시된 분석 모델 하에서 제15일에 통계적으로 유의하지 않았다. 결과는 화합물 (1) 50 mg과 위약 사이에서 CGI-S에 대해 유사하였고 (LS 평균 [SE] -1.8 [0.08] vs -1.6 [0.08]; LS 평균 차이 -0.2, 95% CI -0.4 내지 0.0; P = .12), 따라서 주요 2차 종점의 형식적 시험은 중단하였다.
도 6은 다른 2차 종점 중 하나인 CGI-I 반응 ("많이" 또는 "매우 많이" 개선됨)을 보여주며, 이는 제15일의 CGI-I 반응의 비율이 위약에 비해 화합물 (1)을 제공받은 자에서 수치적으로 더 컸음을 보여준다.
도 7에 제시된 바와 같이, 제15일에, 임상의-평가 CGI-I 점수는 화합물 (1)을 사용한 치료가 본 실시예에서뿐만 아니라 본 출원인에 의해 수행된 다른 임상 연구에서 환자의 전반적 임상 상태를 크게 개선시켰음을 나타내었다. *는 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03864614). **는 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT0672175). ***는 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 연구이다 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03000530). 적용가능한 경우에, NCT 번호에 의해 확인되는 임상 시험의 연구 설계 및 결과는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2.4 MADRS
실시예 1의 임상 시험은 HAMD-17 총 점수의 기준선으로부터의 변화 (CFB)에 의해 평가된 바와 같이 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자가 제15일에 위약과 비교하여 우울 증상의 유의한 개선을 입증하여 그의 1차 종점을 충족시켰다. HAMD-17은 불안을 비롯한 우울증의 신체적 증상에 우세하게 초점을 맞추지만, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 코어 기분 증상, 예컨대 슬픔, 긴장, 권태, 및 비관적 및 자살 사고를 다룬다 (표 5). HAMD-17과 MADRS 사이의 항목 내용 및 수에서의 차이에도 불구하고, 연구는 2가지의 척도가 상관된다는 것을 나타낸다.
표 5. HAMD-17 및 MADRS에 의해 평가되는 항목
MADRS 총 점수에서의 CFB를 제8일, 제15일 (2차 종점), 제28일 및 제42일에 평가하였다.
1차 종점과 일치하게, 화합물 (1) 대 위약으로 치료된 환자는 MADRS 총 점수에서 CFB에 의해 측정된 바와 같이 제15일에 우울증 등급의 유의한 개선을 입증하였다 (LS 평균 [SE] -17.5 [0.77] vs -15.1 [0.76]; LS 평균 차이 -2.4, 95% CI -4.4 내지 -0.3; P = 0.02. 화합물 (1)을 제공받은 환자는 MADRS 총 점수에서 CFB에 의해 평가된 바와 같이 위약과 비교하여 제8일 및 제15일에 공칭 유의성으로, 우울 증상의 개선을 입증하였다 (LSM [SE] 화합물 (1)-50 mg vs 위약; 도 8 참조).
- 제8일, -14.6 (0.69) vs -11.2 (0.68);
- 제15일, -17.5 (0.77) vs -15.1 (0.76);
- 제28일, -16.4 (0.80) vs -14.9 (0.80); 및
- 제42일, -17.5 (0.83) vs -16.2 (0.82).
MADRS에서 위약 조정된 CFB는 모든 측정된 시점 (제8일, 제15일, 제28일, 제42일)에서 수치적 이점을 입증하였다.
제15일에, 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자에 대한 MADRS 총 점수에서의 LSM CFB (SE)는 위약을 제공받은 환자의 경우의 -15.1 (0.76)과 비교하여 -17.5 (0.77)였다 (치료 차이 -2.4점; p=0.0238). MADRS 총 점수에서 CFB에서의 LSM 치료 차이 (화합물 (1)-50 mg - 위약)는 하기와 같았다: 제8일 (-3.4, p=0.0003), 제15일 (-2.4, p=0.0238), 제28일 (-1.5, NS) 및 제42일 (-1.3, NS). HAMD-17 및 MADRS 총 점수에서 CFB에서의 LSM 치료 차이는 둘 다 화합물 (1)을 제공받은 환자가 유리하였다 (도 9 참조).
요약하면, 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 MADRS 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 위약과 비교하여 우울 증상의 개선을 입증하였다. 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 제3일 (HAMD-17 총 점수) 및 제8일 (치료에 대한 제1 MADRS 총 점수 평가)만큼 조기에 우울증 중증도 및 증상에서 급속한 개선을 나타내었으며, 이익은 추적 기간 내내 지속되었다. 둘 다의 척도에 의해 평가된 바와 같은 개선은 제42일까지 계속되었다.
2.5 반응 및 보유
임상 연구 환자를 치료 후 28일 동안 추적하였고, 임상 방문은 제21일, 제28일, 제35일, 및 제42일이었다. 주요 2차 종점은 측정된 모든 시점에서의 LSM HAMD-17 총 점수 및 MADRS 총 점수 CFB, 및 제15일 및 제42일에서의 HAMD-17 및 MADRS 반응 (기준선 점수로부터 ≥50% 개선)을 포함하였다.
치료 효과의 지속성을 제15일에 관찰된 효능에 기초하여, 화합물 (1)-50 mg으로 치료된 환자에서 치료후 기간에 걸쳐 평가하였다. 시간 경과에 따른 제15일 HAMD-17 총 점수 및 MADRS 총 점수 반응의 퍼센트 보유를 제15일 반응자에서만 검사하였다. 1차 종점을 제외하고, 여기서 보고된 모든 p-값은 공칭이고, 다중 비교를 위해 조정되지 않는다. 이 분석은 유효한 기준선 HAMD-17 총 점수 및 적어도 1개의 유효한 기준선-후 HAMD-17 총 점수를 갖는 환자를 포함하였다.
결과
전반적으로, 화합물 (1)을 제공받은 환자는 위약-치료된 환자와 비교하여 보다 빠른 치료 반응 및 증상의 완화를 달성하였다.
도 10a에 제시된 바와 같이, 제15일에, 139/248명의 화합물 (1)-50 mg-치료된 환자 (56.0%)는 HAMD-17 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 반응 (기준선으로부터 HAMD-17 총 점수의 ≥ 50% 감소)을 나타내었다. 이들 중에서, 환자는 평균적으로 제28일에 그의 제15일 개선의 81.7% 및 제42일에 그의 제15일 개선의 86.1%를 유지하였다. 도 10b는 HAMD-17 총 점수에 의해 평가된 바와 같은 완화 (HAMD-17≤7)를 보여준다.
도 10a에 제시된 바와 같이, 위약-치료된 환자 대비 보다 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 제3일까지 치료 반응 (기준선으로부터 HAMD-17 총 점수의 ≥ 50% 감소)을 달성하였고 (29.3% vs 16%, 오즈비 2.14, 95% CI 1.4-3.3; P < 0.001), 치료 차이는 치료 기간 전반에 걸쳐 지속되었다. 제15일에 제1 치료후 추적 연구 방문에서, 위약-치료된 환자와 비교하여 수치적으로 보다 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 치료 반응을 달성하였다 (56.0% vs 47.0%, 오즈비 1.40, 95% CI 1.0-2.0, P = 0.06). 추적 기간의 종료 시 (제42일), HAMD-17 반응을 갖는 환자의 비율은 화합물 (1) 및 위약군 사이에서 유사하였다.
증상 완화 (HAMD-17≤7; 도 10b)는 제3일에 위약군과 비교하여 화합물 (1) 군에서 보다 더 종종 관찰되었으며 (7.6% vs 2%, 오즈비 3.57, 95% CI 1.4-9.1, P = 0.008), 치료 기간 전반에 걸쳐 화합물 (1)에 대해 이점이 있었다. 제15일 및 제42일에, 증상 완화는 위약에 비해 화합물 (1)이 약간 유리하였다. 제21일까지, 83/226명 (81.0%)의 화합물 (1)-치료된 환자는 제15일의 HAMD-17 개선의 ≥65%를 유지하였고, 이는 제42일까지 173/231명 (74.9%)으로 감소하였다.
이들 결과는 적은 비율의 환자가 치료 중지 직후에 강건한 치료 반응을 상실하였지만, 넓게는 치료 반응이 치료후 기간에 유지되었음을 시사한다.
표 6 및 7에 제시된 바와 같이, 치료 반응 및 완화에 대한 결과는 화합물 (1) 50 mg 단독요법에 비해 병용 항우울제 (ADT)와 함께 화합물 (1) 50 mg을 제공받은 환자에서 유사하거나 수치적으로 개선되었다.
표 6. 기준선에서의 ADT 사용에 의한 HAMD-17 반응
N은 연구 방문일의 환자의 총수를 지칭한다. ADT = 항우울제 요법; CI = 신뢰 구간.
표 7. 기준선에서 ADT 사용에 의한 HAMD-17 완화
N은 연구 방문일의 환자의 총수를 지칭한다. ADT = 항우울제 요법; CI = 신뢰 구간; NA = 적용가능하지 않음; NE = 추정가능하지 않음.
치료 기간 동안 MADRS 반응 (MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 ≥ 50% 감소) 비율은 위약과 비교하여 화합물 (1)이 유의하게 유리하였다. MADRS 완화 (MADRS≤10) 비율은 이러한 동일한 기간 동안 수치적으로 화합물 (1)이 유리하였다 (도 11).
제15일에, 128/248명의 화합물 (1)-50 mg-치료된 환자 (51.6%)는 MADRS 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 반응 (기준선으로부터 MADRS 총 점수의 ≥ 50% 감소)을 나타내었다. HAMD-17 총 점수와 유사한 반응의 유지가 MADRS 총 점수에 의해서도 또한 관찰되었다. 128명의 반응자 (즉, 기준선으로부터 MADRS 총 점수의 ≥ 50% 감소를 가짐) 중에서, 환자는 평균적으로 제28일에 그의 제15일 개선의 85.2% 및 제42일에 그러한 개선의 87.6%를 유지하였다.
제15일에 HAMD-17 총 점수 및 MADRS 총 점수 반응 둘 다의 보유에 의해 평가된 바와 같은 화합물 (1)-50 mg에 대한 반응의 유지는 제42일까지 측정된 모든 시점에서 관찰되었다.
2.6 불안 (HAM-A 및 HAMD-17 불안/신체화 하위척도)
MDD를 갖는 환자의 대략 2/3은 또한, 동반이환 불안 장애를 갖는 최대 20%를 포함하여, 불안 증상을 경험한다 (Mittal D, et al., Psychiatr Serv. 2006;57(12):1731-1737; Clayton AH, et al., Am J Psychiatry. 1991;148(11):1512-1517.; Stein MB, et al., J Affect Disord. 1995;34(2):79-84).
불안-관련 증상에 초점을 맞춘 2차 종점은 HAM-A 총 점수 및 HAMD-17 불안/신체화 하위척도에서의 CFB를 포함하였다.
HAM-A 및 HAMD-17 불안/신체화 하위척도에 의해 평가된 바와 같은, 불안 증상에 대한 화합물 (1)의 영향이 여기서 보고된다.
방법
HAM-A 총 점수를 제8일, 제15일, 제28일 및 제42일에 평가하였다. HAMD-17 총 점수 및 HAMD-17 불안/신체화 하위척도를 제3일, 제8일, 제12일, 제15일, 제21일, 제28일, 제35일, 및 제42일에 평가하였다.
통계는 혼합 효과 모델로부터의 것이다. 제15일 (1차 종점)의 HAMD-17에서의 CFB를 제외하고, 여기서 보고된 모든 p-값은 공칭이고, 다중 비교를 위해 조정되지 않는다.
결과
화합물 (1)-50 mg 군은 HAMD-17 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 제42일까지 모든 측정된 시점에서 위약과 비교하여 제3일 (LS 평균 차이 -3.0, p <0.0001), 제8일 (LS 평균 차이 -2.6, p <0.0001), 및 제12일 (LS 평균 차이 -2.5, p=0.0003)에 공칭 유의성으로, 우울 증상에서 수치적 개선을 입증하였다. 화합물 (1)-50 mg-치료된 HAMD-17 제15일 반응자 (기준선으로부터 HAMD-17 총 점수의 ≥50% 개선) 중에서, 환자는 평균적으로 제42일 (투여 종료 4주 후)에 그의 제15일 개선의 86.1%를 유지하였다.
HAM-A 총 점수에서 유사한 경향이 관찰되었고, 제42일까지 모든 측정된 시점 (제8일, 제15일, 제28일, 제42일)에 위약과 비교하여 제8일 (LS 평균 차이 -1.7, p=0.0011) 및 제15일 (LS 평균 차이 -1.4, p=0.0199)에 공칭 유의성으로, 불안 증상의 수치 개선이 존재하였다 (도 12 참조).
HAM-A 총 점수에서의 CFB는 모든 측정된 시점에서 위약을 제공받은 환자와 비교하여 제8일 (LS 평균 (SE) CFB -8.7 (0.40) (화합물 (1)) vs. -7.0 (0.39) (위약)) 및 제15일 (LS 평균 (SE) CFB -10.4 (0.43) (화합물 (1)) vs. 위약 (-9.1 (0.43) (위약))에 공칭 유의성으로, 화합물 (1)로 치료된 환자에서 불안 증상의 수치적 개선을 나타내었다 (도 12 참조).
HAMD-17 불안/신체화 하위척도 점수에서의 CFB는 모든 측정된 시점에서 위약을 제공받은 환자와 비교하여 제3일 및 제8일에 공칭 유의성으로, 화합물 (1)로 치료된 환자에서 불안 증상의 수치적 개선을 나타내었다 (도 13 참조).
시간 경과에 따른 HAM-A 총 점수 및 HAMD-17 불안/신체화 하위척도 점수에서의 CFB는 HAMD-17 총 점수에 대해 관찰된 것과 유사한 경향을 나타내었다. 제8일 및 제15일에, HAMD-17 총 점수, HAMD-17 불안/신체화 하위척도 점수, 및 HAM-A 총 점수에 대한 LSM 치료 차이 (화합물 (1) 마이너스 위약)는 모두 화합물 (1)이 유리하였다 (도 14a 및 14b).
결론
화합물 (1)을 제공받은 환자는 제8일만큼 조기에 불안 증상의 급속한 개선을 입증하였으며 (HAM-A에 의해 평가된 바와 같음), 수치 개선은 연구의 종료 (제42일)까지 유지되었다. HAMD-17 불안/신체화 하위척도는 제3일 및 제8일에 주목할 만한 유의한 효과로 유사한 경향을 나타내었다.
우울증 및 불안의 증상에서 유사한 결과가 LANDSCAPE 임상 개발 프로그램 전반에 걸쳐 관찰되었고 (Gunduz-Bruce H, et al., N Engl J Med. 2019;381(10):903-911; Mittal A, et al., Poster presented at the American Academy of Neurology Annual Meeting. Toronto, Canada. April 25-May 1, 2020; Cutler AJ, et al., Poster presented at the American Society of Clinical Psychopharmacology Annual Meeting. Virtual Congress. June 1-4, 2021; Deligiannidis KM, et al., JAMA Psychiatry. 2021;78(9):951-959), 이는 MDD를 갖는 환자에서 우울증의 증상과 공존할 수 있는 불안 증상에 대한 화합물 (1)의 영향을 확인시켜주었다.
2.6.1 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)
증상으로서 상승된 불안을 갖는 MDD는 보다 중증의 질병, 항우울제를 보다 견디기 어려움 (잠재적으로 처방준수에 영향을 미침), 치료에 대한 보다 높은 비-반응률, 및 추가의 개입 및 자원에 대한 보다 큰 필요와 연관된다는 것이 널리 확립되어 있다.
미국에서, MDD를 갖는 환자의 최대 78%는 DSM-5 식별자를 사용하여 "불안 장애를 갖는 MDD"로 분류되고, 최대 70%는 HAM-A 총 점수 ≥20을 사용하여 "상승된 불안을 갖는 MDD"로 분류된다. 이들 환자는 보다 중증의 우울증을 갖고, 통상의 ADT에 대해 덜 반응성이고, 보다 불량한 치료 결과를 갖는다.
14-항목 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A)는 불안 장애를 갖는 환자에서 불안 증상에 대한 치료의 효과를 평가한다 (Bourin M. Therapie. 2000;55(1):147-153; Maier W, et al., J Affect Disord. 1988;14(1):61-68). 정신적 및 신체적 불안 둘 다를 측정하는 HAM-A는 MDD를 갖는 환자에서 불안의 중증도의 신뢰할 수 있고 유효한 척도일 수 있다. HAM-A 정신적 불안 항목은 MDD를 갖는 환자에서 상승된 불안을 평가하는 데 사용될 수 있다. HAMD-17 총 점수는 MDD에 대한 임상 시험에서 우울증의 중증도를 평가하기 위한 황금 표준이다 (Boessen R, et al., J Affect Disord. 2013;145(3):363-369; Bagby RM, et al., Am J Psychiatry. 2004;161(12):2163-2177; Bech P, et al., Acta Psychiatr Scand. 1981;63(3):290-299). HAMD-17 불안/신체화 하위척도 (6개 항목)는 MDD를 갖는 환자에서 불안-관련 증상에 대한 치료의 구체적 효과를 조사하는 데 빈번하게 사용된다 (Huang CJ, et al., Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(10):609-615; McClintock SM, et al., Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20:e69-e82). HAMD-17 불안/신체화 하위척도 불안 (예를 들어, 불안 (정신적)) 항목이 또한 MDD를 갖는 환자에서 상승된 불안을 평가하는 데 사용될 수 있다.
도 15a 및 15b는 화합물 (1)이 상승된 불안을 갖는 MDD를 갖는 실시예 1 연구의 환자 (기준선 HAM-A≥20을 갖는 MDD를 갖는 환자)에서 우울증 (HAMD-17 CFB에 의해 입증된 바와 같음; 도 15a) 및 불안 (HAM-A CFB에 의해 입증된 바와 같음; 도 15b) 증상을 유의하게 개선시켰음을 보여준다.
도 16은 위약과 비교하여 화합물 (1)로 치료된, 상승된 불안을 갖지 않는 MDD 환자 (기준선 HAM-A<20을 갖는 MDD를 갖는 환자) 및 상승된 불안을 갖는 MDD 환자 (기준선 HAM-A≥20을 갖는 MDD를 갖는 환자)에서의 풀링된 HAMD-17 CFB를 보여준다. 풀링된 데이터는 실시예 1의 임상 시험, 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT0672175) 및 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03000530)로부터의 데이터를 조합한 것이다. 적용가능한 경우에, NCT 번호에 의해 확인되는 임상 시험의 연구 설계 및 결과는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 17은 위약과 비교하여 화합물 (1)로 치료된, 상승된 불안을 갖지 않는 MDD 환자 (기준선 HAM-A<20을 갖는 MDD를 갖는 환자) 및 상승된 불안을 갖는 MDD 환자 (기준선 HAM-A≥20을 갖는 MDD를 갖는 환자)에서의 풀링된 평균 HAMD-17 총 점수를 보여준다. 풀링된 데이터는 실시예 1의 임상 시험, 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT0672175) 및 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03000530)로부터의 데이터를 조합한 것이다.
도 18a-18b는 기준선, 제15일 및 제42일에 위약과 비교하여 화합물 (1)로 치료된, 상승된 불안을 갖지 않는 MDD 환자 (기준선 HAM-A<20을 갖는 MDD를 갖는 환자; 도 18a) 및 상승된 불안을 갖는 MDD 환자 (기준선 HAM-A≥20을 갖는 MDD를 갖는 환자; 도 18b)에서의 풀링된 평균 SF-36v2 점수를 보여준다. 풀링된 데이터는 실시예 1의 임상 시험, 출원인에 의해 수행된 3상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT0672175) 및 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 연구 (ClinicalTrials.gov 식별자/NCT 번호: NCT03000530)로부터의 데이터를 조합한 것이다.
섹션 2.6에 대한 추가의 참고문헌은 하기를 포함한다: [Althaus AL, et al., Neuropharmacology. 2020;181:108333; Martinez Botella G, et al., J Med Chem. 2017;60(18):7810-7819; Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59(1):111-120; and Clayton A, et al., New Medication Symposium. 34th European College of Neuropsychopharmacology Hybrid Congress. Lisbon, Portugal. October 2-5, 2021].
2.7 HAMD-17 하위척도 점수
상기 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 연구는 그의 1차 종점을 충족시켰고, 화합물 (1)은 HAMD-17 총 점수에서 제15일 LSM CFB에서 위약과 비교하여 우울 증상에서 유의한 개선을 입증하였다 (치료 차이 -1.7점; p=0.0141). 본 섹션은 우울증 및 불안의 코어 증상을 포착하는 HAMD-17 하위척도 결과를 상술한다.
제15일에 HAMD-17 하위척도 (코어 우울증, 베크-6, 마이어, 및 불안) 점수에서 최소 제곱 평균 CFB를 계산하였지만, 연구는 이들 하위척도의 통계적 비교를 수행하는 검정력을 갖지 않았다.
결과
제15일의 1차 종점과 유사하게, 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 모든 HAMD-17 하위척도에 걸쳐 위약과 비교하여 증상에서 수치적 개선을 입증하였다: 코어 우울증 (LSM 차이 -2.0점; p=0.1906), 베크-6 (LSM 차이 -3.2점; p=0.0759), 마이어 (LSM 차이 -3.0점; p=0.0586), 및 불안 (LSM 차이 -0.9점; p=0.4998).
화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 HAMD-17 하위척도 점수에 걸쳐 코어 우울 및 불안 증상에서 수치적 개선을 입증하였으며, 이는 1차 종점 결과를 지지한다.
2.8 SF-36 점수
실시예 1의 연구는 화합물 (1)-50 mg 화합물 (1)-50 mg vs 위약의 건강-관련 삶의 질 (HRQoL)을 평가하였다.
단축-서식-36 (SF-36v2)은 8개의 도메인에 대해 환자-보고 HRQoL을 평가하였다 (신체적 기능 [PF]; 신체적 역할 [RP]; 육체적 통증 [BP]; 일반적 건강 [GH]; 활력 [V]; 사회적 기능 [SF]; 감정적 역할 [RE]; 정신적 건강 [MH]). 안전성 및 내약성을 유해 사건 (AE)에 의해 평가하였다.
결과
SF-36v2에 대한 기준선 점수는 위약 (PF:49.20; RP:46.60; BP:47.38; GH:47.04; V:33.33; SF:30.22; RE:26.06; MH:28.28) 및 화합물 (1)-50 mg (PF:49.40; RP:47.42; BP:47.07; GH:46.97; V:32.93; SF:29.85; RE:25.15; MH:27.40) 군에 대해 유사하였다. SF-26v2 개선은 제15일에 화합물 (1)-50 mg 군 CFB에서 관찰되었다: PF (3.41), RP (3.45), BP (5.26), GH (4.51), V (13.12), SF (12.89), RE (14.19), 및 MH (14.45).
제15일에, 화합물 (1)-50 mg은 위약 (3.1)에 비해 SF-36v2 최소-제곱 평균 활력 점수에서 통계적으로 유의하고 (p=0.0029) 임상적으로 의미있는 증가를 입증하였다.
화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 다중 SF-36v2 도메인에서 개선, 특히 제15일 활력에서 개선을 보고하였으며, 이는 유의한 HRQoL 개선을 나타낸다.
2.9 단독요법 vs 병용 SOC ADT
실시예 1의 연구는 안정한 용량의 기존 표준 관리 (SOC) 항우울제 요법 (ADT)의 사용을 허용하였다. 본 섹션은 단독요법으로서 vs 병용 SOC ADT에 의한 화합물 (1)-50 mg-치료의 안전성 및 효능을 보고한다.
결과
기준선에서 항우울제를 사용한 환자의 비율은 화합물 (1)-50 mg과 위약 사이에서 균형을 이루었다 (29.3% vs 30.2%). 치료와 관계없이, 기준선에서의 ADT 사용은 제15일에 HAMD-17 총 점수에 유의하게 영향을 미치지 않았다 (LSM 차이 단독요법: -1.98; p=0.0165 vs 조합: -1.21; p=0.3552).
제15일에, 화합물 (1) vs 위약에 대한 HAMD-17 총 점수 반응률은 전반적 (56.0% vs 47.0%), 단독요법 (55.5% vs 46.6%), 및 병용 SOC ADT (57.3% vs 48.1%)였다.
TEAE는 위약-단독요법 대비, 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자에서 111/189 (58.7%) vs 87/188 (46.3%)로, 및 SOC ADT를 제공받은 환자에서 50/79 (63.3%) vs 33/81 (40.7%)로 보고되었다.
화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자는 증가된 유해 사건의 증거 없이, 공동 SOC ADT 사용과 무관하게, 우울 증상의 개선을 입증하였다.
2.10 하위군 분석
본 섹션은 기준선 인구통계 및 특징적 하위군 효능 분석을 함유한다.
환자 (N=543)를 무작위화하여 화합물 (1)-50 mg (n=271) 또는 위약 (n=272)을 제공하였다. 제15일에, 모든 분석된 하위군에서의 LSM 치료 차이는 위약 대비 화합물 (1)-50 mg이 유리하였다:
- ADT 사용 (아니오: -1.98; 예: -1.21)
- 연령 (18-24세: -1.67; 25-50세: -1.96; 51-64세: -1.18),
- 성별 (여성: -1.58; 남성: -1.81), 인종 (흑인: -2.20; 백인: -1.47; 기타: -4.22)
- 기준선 HAMD-17TS (<26: -1.25; ≥26: -1.91), 및
- 기준선 BMI (kg/m2) (18.5-24.9: -1.02; 25-29.9: -3.94; ≥30: -1.04).
(기준선 인구통계 및 특징에 기초하여) 분석된 모든 하위군에서의 치료 차이는 위약 대비 화합물 (1) - 50 mg이 유리하였다.
실시예 3. 실시예 1의 3상 연구의 상세한 안전성 결과
안전성 결과
TEAE는 공지된 화합물 (1) 프로파일과 일치하였으며, ~60% (예를 들어, 약 60.1%)의 환자는 화합물 (1)-50 mg을 제공받았고, ~45% (예를 들어, 약 44.6%)의 환자는 위약을 제공받았고 ≥1 TEAE를 보고하였다.
화합물 (1)-50 mg 환자에 의해 보고된 대부분의 TEAE는 중증도가 경도 또는 중등도였다. 진정, 어지럼증, 현기증, 졸림, 정신병적 장애, 불안의 중증 TEAE (5명의 대상체에서 6가지)가 주요 조사자 (PI)에 의해 화합물 (1)-50 mg 치료군에서 IP와 관련된 것으로 평가되었고; 상승된 트랜스아미나제의 1가지의 중증 사건이 PI에 의해 위약 치료군에서 IP와 관련된 것으로 평가되었다. 2명의 화합물 (1)-50 mg 환자 및 2명의 위약 환자는 심각한 유해 사건 (SAE)을 경험하였고; 이는 진정과 관련되지 않았다. 사망, 의식 상실, 체중 증가, 성 기능장애 또는 이상행복감은 보고되지 않았다. 연구 약물 (화합물 (1)) 중단으로 이어진 가장 흔한 TEAE는 어지럼증 및 진정이었다. 표 8은 제42일까지의 TEAE의 개관이다.
표 8. 제42일까지의 TEAE의 개관.
가장 흔한 (>5%) 사건은 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자에서는 졸림, 어지럼증, 두통 및 진정이었고, 위약을 제공받은 환자에서는 설사 및 두통이었다. 화합물 (1)-50 mg에 대해 관찰된 가장 흔한 TEAE는 지금까지 관찰된 화합물 (1)의 안전성 프로파일과 일치하였다. 표 6은 제42일까지의 모든 TEAE 발생률을 보여준다.
추가의 안전성 소견.
자살경향성: C-SSRS에 의해 평가된 바와 같은 증가된 자살 관념/행동의 징후는 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자에서도 위약을 제공받은 환자에서도 연구 전반에 걸쳐 관찰되지 않았다.
금단 증상: 제18일 또는 제21일에 PWC-20에 의해 평가된 금단 증상에 대한 징후는 없었고; 점수는 화합물 (1)-50 mg 또는 위약의 중단 후에 유사하였다. 제18일의 제1 PWC-20 평가 (SD)로부터의 변화; 화합물 (1) vs 위약: -1.2 (4.3) vs. -1.2 (4.3); 제21일; 화합물 (1) vs 위약 -0.3 (4.6) vs -0.5 (4.4).
병용 항우울제 요법 (ADT): 화합물 (1)-50 mg을 기존 ADT와 조합하여 제공받은 경우와 비교하여 화합물 (1)-50 mg 단독요법에 대한 안전성 프로파일에서 임상적으로 의미있는 차이는 존재하지 않았다.
표 9. 제42일까지 모든 TEAE (>2%) 발생률.
안전성 요점
화합물 (1)은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 이전 임상 연구와 일치하는 안전성 프로파일을 입증하였다. 화합물 (1)은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 이전 임상 연구와 일치하는 안전성 프로파일을 입증하였으며; 시험 완료율은 화합물 (1) 군에서 90.3%였다.
화합물 (1) 군에서의 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)의 발생률은 60.1%였고 vs 위약 (PBO) 군에서 44.6%였다. 대부분의 TEAE는 강도가 경도 내지 중등도였다. 화합물 (1)-치료된 환자의 적어도 5%에서 발생한 TEAE는 졸림 15.3% (3.0% PBO), 어지럼증 13.8% (2.2% PBO), 두통 10.8% (7.8% PBO), 및 진정 7.5% (0.4% PBO)를 포함하였다. 의식 상실 또는 체중 증가, 성 기능장애 또는 이상행복감의 유해 효과는 보고되지 않았다.
연구에서 사망은 발생하지 않았고; 화합물 (1) 및 위약군에서 각각 2명의 환자 (0.7%)가 심각한 유해 사건을 보고하였다. 연구 약물 중단으로 이어진 TEAE의 발생률은 화합물 (1) 및 위약군에서 각각 3.4% 및 1.5%였다.
20-항목 의사의 철회 체크리스트 및 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도에 의해 각각 평가된 바와 같이, 금단 증상 또는 증가된 자살 관념 또는 행동에 대한 징후는 확인되지 않았다.
3.1 상세한 안전성 결과
실시예 1의 연구는 MDD를 갖는 환자에서 위약과 비교하여 화합물 (1)-50 mg 화합물 (1)-50 mg의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계되었다. MDD에 대한 치료로서 사용되는 현행 모노아민성 ADT (예를 들어, SSRI, SNRI, TCA)와 연관된 AE가 치료 중단을 유발할 수 있다는 것을 고려하면, 화합물 (1)의 특유의 안전성 프로파일은 매우 흥미로우며, 여기서 보고된다.
안전성 및 내약성을 유해 사건 (AE), 심각한 유해 사건 (SAE)의 발생률 및 중증도, 임상 실험실 평가에서 기준선으로부터의 변화, 활력 징후, 및 12-리드 심전도검사에 의해 평가하였다. 자살경향성을 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)에 의해 모니터링하였다. 의사의 철회 체크리스트-20 총 점수 (PWC-20TS)를 사용하여 화합물 (1)-50 mg의 중단 후 잠재적 금단 증상의 존재에 대해 모니터링하였다.
결과
환자 (N=543)를 1:1로 무작위화하여 화합물 (1)-50 mg (n=271) 또는 위약 (n=272)을 제공하였다. 안전성 세트는 적어도 1회 용량의 화합물 (1)-50 mg (n=268) 또는 위약 (n=269)을 제공받은 모든 환자를 포함하였다. 전체적으로, 화합물 (1)-50 mg 군에서 242명 (90.3%)의 환자 및 위약군에서 235명 (87.4%)의 환자가 연구를 완료하였다. 인구통계 및 기준선 임상 특징은 치료군 사이에서 균형을 이루었다. 기준선에서 항우울제를 사용한 환자의 비율은 화합물 (1) 및 위약군에서 각각 29.5% vs 30.1%였다.
화합물 (1)-50 mg은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 안전성 프로파일은 이전 임상 연구와 일치하였다.
치료 발현성 유해 사건 (TEAE)을 보고한 환자의 비율은 화합물 (1)-50 mg 군에서 60.1% (161/268) 및 위약군에서 44.6% (120/269)였다. 대다수의 TEAE는 경도 내지 중등도였으며, 8명 (3.0%) 및 3명 (1.1%)의 환자가 각각 화합물 (1)-50 mg 및 위약군에서 중증 사건을 가졌다. 가장 흔한 TEAE (임의의 치료군에서 ≥5%)는 화합물 (1)-50 mg 및 위약군에서 각각 졸림 (15.3% vs. 3.0%), 어지럼증 (13.8% vs. 2.2%), 두통 (10.8% vs. 7.8%), 진정 (7.5% vs. 0.4%), 및 설사 (3.0% vs. 5.2%)를 포함하였다.
의식 상실, 체중 증가, 성 기능장애 또는 이상행복감의 AE는 보고되지 않았다.
치료를 받고 TEAE(들)로 인해 연구 약물을 중단한 환자 중에서, 3.4% (9/268)는 화합물 (1)-50 mg 군이었고, 1.5% (4/269)는 위약군이었다. 각각의 치료군에서 2명의 환자 (0.7%)는 심각한 유해 사건 (SAE)을 경험하였다. 각각의 군 내의 1명의 환자는 치료 기간 동안 발생한 치료-관련 SAE를 경험하였다. 정신병적 장애의 SAE 및 느린 언어를 경험한 화합물 (1)-50 mg 군의 환자는 합병성 의료 병력 및 다양한 측면의 기저 정신 질환 및 행동을 가졌으며, 외상후 스트레스 장애, 불안, 자살경향성으로 인한 다수의 정신병적 입원, 환청 및 환시, 약물 및 알콜 남용, 및 의약 비-순응성이 주목되었다. 위약군의 환자는 간 기능 수준이 증가하였다 (알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 혈액 알칼리성 포스파타제, 감마-글루타밀트랜스퍼라제). C-SSRS에 의해 평가된 바와 같은 증가된 자살 관념/행동의 징후는 화합물 (1)-50 mg을 제공받은 환자 또는 위약을 제공받은 환자에서 연구 전반에 걸쳐 관찰되지 않았다 (제15일에 화합물 (1)-50 mg 또는 위약군에 대해, 자살 관념 또는 행동에서 0% 악화). 기존 항우울제 요법의 존재 또는 부재 하에 화합물 (1)을 제공받은 환자 사이에서 유해 사건의 발생률 및 유형에서의 의미있는 차이는 관찰되지 않았다 (표 10).
표 10. 기준선에서 항우울제 사용에 의한 치료-발현성 유해 사건 (>2%): 안전성 집단
데이터는 n (%)으로 나타내어진다.
화합물 (1)은 제15일에 HAMD-17 불면증 개별 항목 점수에서 위약과 비교하여 기준선으로부터의 보다 큰 감소에 의해 반영된 바와 같이, 불면증 증상에서 보다 큰 수치적 개선을 유도하였다.
불면증은 초기 불면증 (잠들기 어려움), 중기 불면증 (밤 동안 잠에서 깬 후 즉시 다시 잠들 수 없음), 및 후기 불면증 (수면 주기의 완료 전 아침 이른 시간 동안 잠에서 깸)에 대한 HAMD-17 개별 항목에 기초하여 평가되었다.
기준선으로부터의 평균 감소는 위약에 비해 수치적으로 더 컸다 (공칭 P<0.05*): 초기 불면증: -1.0 vs -0.7; 중기 불면증: -1.2 vs -0.8; 및 후기 불면증: -0.8 vs -0.5.
화합물 (1)에 의하면 증가된 자살 관념 또는 자살 행동에 대한 징후는 없었다 (표 11).
표 11. 자살 관념/행동에서의 기준선으로부터의 이동 (C-SSR 평가): 안전성 집단.
N = 기준선 및 특정 방문 둘 다에서 비-누락 C-SSRS 평가를 받은 특정 치료군의 환자의 수.
PWC-20에 의해 평가된 바와 같이 금단 증상에 대한 징후는 관찰되지 않았다 (제15일에 PWC-20 총 점수 [표준 편차]는 화합물 (1)-50 mg 및 위약의 경우 각각 7.3 [6.57] 및 8.0 [6.57]임). PWC-20 총 점수의 평균 감소 (개선을 나타냄)는 치료군 사이에서 유사하였고, 이는 치료의 완료 또는 화합물 (1)의 중단 후에 금단 효과가 없음을 시사한다 (표 12).
표 12. 연구 방문별 PWC-20 총 점수의 요약: 안전성 집단.
CFFA = 마지막 용량의 1일 내의 마지막 용량에 대한 또는 그 후의 제1 평가로부터의 변화. PCW-20 총 점수의 감소는 개선을 나타낸다; n = 그 날의 환자의 수.
결론
화합물 (1)-50 mg을 기존 항우울제 요법과 조합하여 제공받은 경우와 비교하여 화합물 (1)-50 mg 단독요법에 대한 안전성 프로파일에서 임상적으로 의미있는 차이는 존재하지 않았다. 연구 동안 사망은 보고되지 않았다.
이전 임상 연구의 결과와 일치하게, 화합물 (1)은 MDD를 갖는 환자에서 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였다. 화합물 (1)로 치료된 환자의 대략 3%는 TEAE로 인해 치료를 중단하였다. 체중 증가, 성 기능장애 또는 이상행복감의 TEAE는 연구에서 보고되지 않았고, 이는 표준 관리 모노아민성 항우울제에 의해 통상적으로 보고되는 이들 AE 없이 우울 증상의 개선이 달성될 수 있다는 것을 시사한다. 금단 증상 또는 증가된 자살 관념/행동의 증거는 확인되지 않았다.
실시예 4. 중증 산후 우울증을 갖는 성인 여성 대상체의 치료에서 화합물 (1)의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하는 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 병행-군, 위약-대조 연구
ClinicalTrials.gov 식별자: NCT02978326
1차 효능 목적: 제15일에 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 총 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1)에 의한 치료가 위약과 비교하여 중증 산후 우울증 (PPD)을 갖는 대상체에서 우울 증상을 감소시키는지 결정하기 위함.
2차 효능 목적:
- 모든 다른 시점에서 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 중증 PPD를 갖는 대상체에서 우울 증상을 감소시키는지 결정하기 위함.
- HAM-D 반응, HAM-D 완화, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS) 총 점수의 기준선으로부터의 변화, 임상 전반적 인상 - 개선 (CGI-I) 반응, 및 제15일 및 모든 다른 시점에서 HAM-D 하위척도 및 개별 항목 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 우울 증상을 감소시키는지 결정하기 위함.
- 제15일 및 모든 다른 시점에서 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 불안 증상을 감소시키는지 결정하기 위함.
안전성 목적: 유해 사건의 발생률, 활력 징후 측정, 임상 실험실 평가, 심전도 (ECG) 파라미터, 및 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)에 의해 평가되는 바와 같이, 위약과 비교하여 화합물 (1)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
다른 목적:
- 기준선 및 제45일에 건강관리 자원 이용 (HCRU)을 평가하기 위함.
- 제15일 및 다른 시점에서 에든버러 산후 우울증 척도 (EPDS) 총 점수 및 환자 건강 설문지 (PHQ-9) 총 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 대상체-보고 우울 증상을 감소시키는지 결정하기 위함.
- 제15일 및 다른 시점에서 모성 기능 바킨 지수 (BIMF) 총 및 하위척도 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 모성 행동을 개선시키는지 결정하기 위함.
- 제15일 및 다른 시점에서 단축-서식-36 (SF-36) 총 점수의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 바와 같이, 화합물 (1) 캡슐 30 mg QD로의 치료가 위약과 비교하여 일반적 건강 상태를 개선시키는지 결정하기 위함.
약동학적 목적: 화합물 (1)의 투여 후 혈장 샘플 중 화합물 (1)의 약동학적 (PK) 프로파일 및 가능한 경우에 모유 중 화합물 (1)의 농도를 평가하기 위함.
연구 설계 및 방법론
이는 중증 PPD로 진단된 성인 대상체에서의 화합물 (1)의 효능, 안전성 및 약동학의 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 병행-군, 위약-대조 연구였다.
연구는 2개의 파트로 수행하였다. 등록을 마감하기 전에 1명의 대상체를 파트 A에 등록하고 투여하였고; 현재의 보정안은 파트 B만을 기재한다.
스크리닝 기간:
스크리닝 기간은 사전 동의서 (ICF)의 서명으로 시작되었다. 우울증의 진단은 문헌 [Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5 (DSM-5) Axis I Disorders (SCID-I)]을 사용하여 결정하였다. 적격성은 포함/배제 기준을 적용함으로써 결정하였다. 직계 여성 가족 구성원에서 모든 주요 우울증 에피소드, 다른 축 I 및 축 II 장애, 및 산후 우울증 에피소드의 기록을 포함한 전체 의료 의료 및 가족 병력을 취하였다.
치료 기간:
대상체가 연구에 적격인 것으로 확인되면, 활성 연구 약물 또는 위약으로 1:1 기준으로 무작위화하였다.
무작위화된 대상체는 30 mg QD의 연구 약물 (화합물 (1) 캡슐 또는 위약)을 제공받았다. 30 mg QD에 대해 내약성이 없는 대상체는 나머지 치료 기간 동안 20 mg QD를 제공받을 것이다. 20 mg QD 용량 수준에서 내약성 없는 유해 사건 (AE)을 경험한 대상체는 조사자의 판단 하에 연구 치료를 중단할 수 있다. 대상체에게 연구 약물을 음식물과 함께 복용하도록 지시하였다. 연구 약물은 전체 14-일 치료 기간 동안 외래환자 기준으로 저녁 (8:00 pm ±30분)에 대상체가 자기-투여하였다. 연구 약물 투여는 제1일 내지 제14일에 (스케줄링된 저녁 용량 후 대략 1시간 내에) 각각의 저녁 장소에서 추적 전화를 통해 모니터링하였다.
대상체는 사전 동의 전 30일 내에 제15일 평가의 완료까지 효능 또는 안전성 종점에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 향정신성 의약 또는 다른 의약을 개시하는 것이 허용되지 않았다. 사전 동의의 적어도 30일 전에 개시된 향정신성 의약은 제15일 평가의 완료까지 안정한 용량으로 유지되어야 했다.
효능 및 안전성 평가를 연구 동안 주기적으로 수행하였고, 표 13의 사건 스케줄에 요약된 바와 같이 화합물 (1) 및 화합물 (1)의 대사물의 분석을 위해 혈액 샘플을 수집할 수 있었다. 혈액 샘플을 수집하고, 14-일 치료 기간에 걸쳐 사전-명시된 시간에 결과 측정치를 수득할 것이다. 또한, 화합물 (1) 농도의 평가를 위한 모유는 대상체로부터 동의를 받은 경우에 수집할 수 있었다.
추적 기간:
추적 기간 평가를 외래환자 기준으로 연구 약물 투여의 개시 후 제21±1일 및 제45±3일에 수행하였다.
대상체의 수:
대략 140명의 대상체를 치료군당 대략 70명의 대상체로 1:1 비로 무작위화하였다. 130명의 평가가능한 대상체가 존재함을 보장하기 위해 추가의 대상체가 등록될 수 있다. 평가가능한 대상체는 유효한 기준선 및 적어도 1회의 기준선-후 HAM-D 평가를 갖는, 연구 약물을 제공받은 무작위화된 대상체로서 정의되었다.
포함 기준:
개체가 연구에 적격이 되기 위해서는 하기 포함 기준을 충족시켜야 했다.
1. 대상체는 임의의 연구-특이적 절차의 수행 전에 ICF에 서명하였다.
2. 대상체는 18세 내지 45세 (경계값 포함)의 활동 여성이다.
3. 대상체는 신체 건강이 양호하며, 신체 검사, 12-리드 ECG, 또는 임상 실험실 시험에서 조사자에 의해 결정된 바와 같은 임상적으로 유의한 소견을 갖지 않는다.
4. 대상체는 연구 요건을 준수하는 데 동의한다.
5. 대상체는 스크리닝 시 젖분비를 중단해야 하거나, 또는 스크리닝 시 여전히 젖분비 중이거나 활발하게 모유수유 중이라면, 연구 약물을 제공받기 직전부터 제21일까지 영아(들)에게 모유를 제공하는 것을 일시적으로 중단하여, 연구 약물의 마지막 용량 후 7-일 휴약을 허용하는 데 동의해야 한다.
6. 대상체는 스크리닝 시 및 연구 약물 투여의 시작 전 제1일에 임신 검사가 음성이어야 한다.
7. 대상체는 제3 삼분기 이후 및 분만 후 첫 4주 이전에 시작된 주요 우울 에피소드를 가졌고, 문헌 [Structured Clinical Interview for (DSM-5) Axis I Disorders (SCID-I)]에 의해 진단된, DSM-5에 따른 주요 우울 에피소드에 대한 기준을 충족시킨다.
8. 대상체는 스크리닝 및 제1일 (무작위화 전)에 HAM-D 총 점수가 ≥26이다.
9. 대상체는 산후 ≤6개월이다.
10. 대상체는 치료 기간이 종료되고 모든 제15일 평가가 완료될 때까지, 다른 항우울제 또는 불안 의약, 및 필요에 따른 벤조디아제핀 불안완화제를 포함한 임의의 새로운 약물치료 요법의 시작을 지연시킬 의향이 있다.
11. 대상체는 스크리닝 시 검출가능한 B형 간염 표면 항원 (HBsAg)을 갖지 않고, 검출가능한 항-C형 간염 바이러스 (HCV)를 갖지 않고, 검출가능한 항-HCV이지만 음성 바이러스 로드를 갖고, 검출가능한 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체를 갖지 않는다.
12. 대상체는 외과적으로 불임이 아닌 한, 연구에 참여하는 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 하기 피임 방법 중 1종을 사용하는 것에 동의하였다:
- 배란의 억제와 연관된 조합된 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임.
- 배란의 억제와 연관된 경구, 주사가능 또는 이식가능 프로게스토겐-단독 호르몬 피임.
- 자궁내 장치.
- 자궁내 호르몬-방출 시스템.
- 양측 난관 폐쇄.
- 정관절제된 파트너.
배제 기준
하기 배제 기준 중 임의의 것을 충족시키는 경우에 대상체는 배제되었다.
1. 대상체는 조사자의 의견으로 본 임상 연구에 참가하거나 이를 완료하는 대상체의 능력을 제한하는 대사, 간, 신장, 혈액, 폐, 심혈관, 위장, 근골격, 피부, 비뇨생식, 신경, 또는 눈, 귀, 코 및 인후 장애, 또는 임의의 다른 급성 또는 만성 상태의 최근 병력 또는 임상적으로 유의한 활성 소견을 가졌다.
2. 대상체는 화합물 (1) 캡슐 또는 그의 부형제에 대해 공지된 알레르기를 가졌다.
3. 대상체는 조사자 평가에 따라 활동성 정신병을 가졌다.
4. 대상체는 PPD의 현재 에피소드와 연관된 자살을 시도하였다.
5. 대상체는 발작의 병력을 가졌다
6. 대상체는 양극성 장애, 정신분열증 및/또는 분열정동 장애의 병력을 가졌다.
7. 대상체는 스크리닝 전 12개월 내에 활성 알콜중독 또는 약물 중독 (벤조디아제핀 포함)의 병력을 가졌다.
8. 대상체는 스크리닝 전 30일 내에 또 다른 임상시험용 의약 또는 장치에 노출되었다.
9. 대상체는 임의의 브렉사놀론 또는 화합물 (1) 임상 연구에 사전 참가하였다.
10. 제1일 전 적어도 30일 동안 동일한 용량으로 복용되지 않은, 항우울제, 비정형 항정신병제 등과 같은 우울 증상을 치료하기 위한 의도로 사용된 향정신성 의약을 현재 제공받고 있는 동안 연구에 참여한 대상체. (연구 약물의 시작일 전 30일 내에 이들 의약을 복용하는 것을 정지한 연구 참여 대상체는 연구 약물의 시작일까지 5회 반감기 초과 동안 의약을 중단할 경우에 적격일 수 있음).
11. 14일 또는 5회 반감기 (어느 것이든 더 긴 것) 내에 시토크롬 P450 (CYP)3A4의 임의의 공지된 강한 억제제를 사용하였거나, 또는 연구 약물의 제1 용량을 제공받기 전 14일 내 및 연구 전반에 걸쳐 그레이프프루트 주스, 그레이프프루트 또는 세비야 오렌지, 또는 이를 함유하는 제품을 소비하였다.
12. 연구 약물의 제1 용량 전 14일 또는 5회 반감기 (어느 것이든 더 긴 것) 내 및 연구 전반에 걸쳐 임의의 CYP 유도제, 예컨대 리팜핀, 카르바마제핀, 리토나비르, 엔잘루타미드, 에파비렌즈, 네비라핀, 페니토인, 페노바르비탈 또는 세인트존스워트를 사용하였다.
13. 대상체는 스크리닝 방문 시 양성 소변 약물 검사를 가졌다.
14. 연구에 참여하는 동안 선택적 수술을 받을 대상체 계획
임상시험용 제품, 투여량 및 투여 방식:
화합물 (1) 캡슐은 백색 내지 회백색 분말을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로서 입수가능하였다. 명시된 양의 화합물 (1) 약물 물질에 더하여, 활성 화합물 (1) 캡슐은 크로스카르멜로스 소듐, 만니톨, 규화 미세결정질 셀룰로스, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 부형제로서 함유하였다. 캡슐은 20 mg 및 30 mg의 치료 용량을 제공하기 위해 10-mg, 20-mg 및 30-mg 농도로 이용가능하였다. 대상체에게 용량당 2개의 캡슐을 투여하였다.
참조 요법, 투여량 및 투여 방식:
상기 열거된 캡슐 부형제만을 함유하는 매칭된 위약 캡슐을 제공하였다. 대상체에게 맹검을 유지하기 위해 1일에 2개의 위약 캡슐을 투여하였다.
참가 지속기간:
최대 76일 (치료 14일).
무작위화:
대상체를, 화합물 (1) 또는 매칭 위약을 1:1 비로 제공하기 위해 무작위화하였다. 대상체, 임상의 및 연구 팀은 치료 할당에 대해 맹검이었다. 무작위화는 대화식 응답 기술 (IRT) 시스템을 통해 중앙에서 수행하였다.
안전성/내약성 이유로 인한 용량 조정:
치료 기간 동안, 대상체는 용량 제한 안전성/내약성 우려가 없는 한 연구 약물을 제공받을 수 있었다. 용량 조정 기준은 상기 기재되어 있다.
평가 기준:
1차 효능 종점
1차 효능 종점은 치료 기간의 종료시 (제15일) HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화였다. HAM-D 총 점수를 17개의 개별 항목 점수의 합계로서 계산하였다.
2차 효능 종점
2차 종점은 하기를 포함하였다:
제15일 이외의 모든 시점에서 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화;
HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 50% 이상의 감소로서 정의되는 HAM-D 반응;
≤7의 HAM-D 총 점수로서 정의되는 HAM-D 완화;
제15일 및 다른 시점에서 MADRS 총 점수의 기준선으로부터의 변화;
"매우 훨씬 개선된" 또는 "훨씬 개선된" 것으로 정의되는 CGI-I 반응;
제15일 및 다른 시점에서 HAM-A 총 점수의 기준선으로부터의 변화;
제15일 및 다른 시점에서 HAM-D 하위척도 및 개별 항목 점수의 기준선으로부터의 변화
안전성 종점: 연구 약물의 안전성 및 내약성을 유해 사건의 빈도; 유해 사건의 중증도, 관련성 및 심각성; 임상 실험실 측정, 활력 징후, ECG; 및 병용 의약 사용에 의해 평가하였다. 자살경향성을 C-SSRS를 사용하여 모니터링하였다.
병용 의약: 모든 향정신성 의약의 용량을 연구 전반에 걸쳐 기록하였다. 치료 기간 동안 항우울제 또는 불안완화 의약에 대한 변화 및/또는 부가는 허용되지 않았다.
혈장 농도의 측정: 혈장 샘플을 수집하여 화합물 (1)의 농도에 대해 검정하였다. 약동학적 농도 데이터를 집단 PK 모델링 기술로 특징화하여 화합물 (1)에 대한 노출의 개별 측정치를 추정하였다. 모유를 수집할 수 있었고, 대상체로부터 동의를 받은 경우, 임의적 평가로서 샘플을 화합물 (1)에 대해 분석할 수 있었다.
다른 종점
EPDS, PHQ-9, BIMF 및 SF-36을 포함한, PPD 중증도의 현재 에피소드와 관련된 정동 증상 및 기능의 추가의 측정치를 치료 기간 전, 그 동안 및 그 후에 수집하였다. 기준선 진단 이력, 기준선 항우울제 치료 이력, 및 건강관리 방문, 입원환자 방문, 및 의약 사용을 포함한 건강관리 자원 이용 데이터를 스크리닝 및 제45일에 수집하였다.
기준선으로부터의 변화를 포함한 총 및 하위척도 점수를 적용가능한 경우에 계산하였다. 기준선으로부터 치료 기간의 종료 (제15일) 및 다른 시점까지의 변화를 다른 효능 종점으로서 평가하였다. 상기 점수에 더하여, 총 점수 카테고리 및 개별 항목 점수를 다른 종점으로서 평가하였다.
통계적 방법:
일반적:
적용가능한 경우에 모든 안전성, 효능 및 다른 분석의 목적으로, 기준선은 맹검 연구 약물 투여의 시작 전 마지막 측정치로서 정의되었다.
연속 종점을 수치 (n), 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값으로 요약하였다. 또한, 기준선 값으로부터의 변화를 각각의 시점에서 계산하고, 기술적으로 요약하였다. 카테고리 종점에 대해, 기술적 요약은 카운트 및 백분율을 포함하였다.
분석 세트 및 방법:
무작위화된 모든 대상체로서 정의된 모든 무작위화된 세트를 대상체 배치, 인구통계 및 기준선 특징 요약에 사용하였다. 대상체를 무작위화 치료에 따라 분류하였다.
연구 약물이 투여된 모든 대상체로서 정의된 안전성 세트를 사용하여 안전성 데이터의 기술적 요약을 제공하였다. 대상체를 제공받은 치료에 따라 요약하였다.
연구 약물의 적어도 1일을 완료하고 유효한 기준선 및 적어도 1회의 기준선-후 효능 평가를 갖는 모든 무작위화된 세트 내의 모든 대상체로서 정의된 효능 세트를 사용하여 효능 데이터를 분석하였다. 효능 데이터를 적절한 기술 통계학 및 사전-명시된 통계 방법, 뿐만 아니라 적용가능한 경우에 다른 데이터 제시 방법을 사용하여 분석하였고; 대상체 목록을 모든 효능 데이터에 대해 제공하였다. 대상체를 무작위화 치료에 따라 분석하였다.
PK 세트는 화합물 (1)에 대해 혈장 농도가 결정된 안전성 세트 내의 모든 대상체로 이루어졌고, 집단 PK 모델링에 사용하였다.
HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화를 반복 측정을 위한 혼합 효과 모델 (MMRM)을 사용하여 분석하였고; 모델은 설명 변수로서 센터, 치료, 기준선 HAM-D 총 점수, 평가 시점 및 치료별 시점을 포함하였다. 모든 기준선-후 시점을 모델에 포함시켰다. 1차 비교는 15-일 시점의 화합물 (1)과 위약 사이였다. 모델-기반 포인트 추정치 (예를 들어, 최소 제곱 [LS] 평균), 95% 신뢰 구간 및 p-값을 보고하였다. 비구조화된 공분산 구조를 사용하여 대상체내 오차를 모델링하였다. 유사한 방법을 사용하여 연속 2차 및 다른 변수를 분석하였다.
반응자 및 완화 종점을 포함한 2원 효능 종점을 요약하고, 일반화된 추정 방정식 방법을 사용하여 분석하였다.
유해 사건은 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRATM) 버전 19.1 이상을 사용하여 코딩하였다. 유해 사건의 전체 발생률을 기관계 분류, 대표 용어 및 치료별로 제시하였다. 유해 사건의 발생률을 또한 최대 중증도 및 연구 약물과의 관계에 의해 나타내었다. 활력 징후, 임상 실험실 측정, ECG, 병용 의약 사용, 및 C-SSRS 데이터를 적용가능한 경우에 치료별로 요약하였다. 범위를 벗어난 안전성 종점은 적용가능한 경우에 낮거나 높은 것으로 카테고리화할 수 있다. 안전성 데이터를 요약하고, 적절한 경우에 대상체 특징과 혈장 화합물 (1) 농도 사이의 가능한 관계에 대해 검사하였다. 기준선에서 및 활성 치료 기간 동안 각각의 방문에서 C-SSRS를 사용하여 수집한 자살경향성 데이터를 모든 대상체에 대해 열거하였다. C-SSRS 목록은 C-SSRS의 자살 관념 및 자살 행동에 대한 행동 유형 및/또는 카테고리를 포함하였다.
샘플 크기 계산:
양측 검정을 0.05 알파 수준으로 가정하면, 치료군당 대략 65명의 대상체의 샘플 크기는 표준 편차 (SD)를 7점으로 가정하여, 제15일에 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 변화인 1차 종점에서 대략 4점의 위약-조정된 치료 차이를 검출하는 90% 검정력을 제공할 것이다.
10% 탈락 및 1:1 무작위화 비를 가정하면, 130명의 평가가능한 대상체를 수득하기 위해서는 치료군당 대략 72명의 무작위화된 대상체가 필요하게 될 것이다. 평가가능한 대상체는 연구 약물을 제공받았고, 유효한 기준선 및 적어도 1회의 기준선-후 HAM-D 평가를 갖는 무작위화된 대상체로서 정의된다. 탈락률이 10% 초과인 경우에 추가의 대상체가 무작위화될 수 있다.
표 13은 이러한 임상 연구를 위한 사건의 스케줄을 보여준다.
표 13. 사건 스케줄
BIMF = 모성 기능 바킨 지수; CGI-I = 임상 전반적 인상 개선; CGI-S - 임상 전반적 인상 - 중증도; C-SSRS = 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도; ECG = 심전도; EPDS = 에든버러 출산후 우울증 척도; ET = 조기 종결; HAM-A = 해밀턴 불안 등급화 척도; HAM-D = 해밀턴 우울증 등급화 척도, 17-항목; HCRU = 건강 관리 자원 활용; HIV = 인간 면역결핍 바이러스;
MADRS = 몽고메리-아스버그- 우울증 등급화 척도; O = 임의적; PHQ-9 = 환자 건강 설문지; PK = 약동학; QD = 매일 1회; SCID-I = 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼을 위한 구조화된 임상 인터뷰 축 I 장애; SF-36: 단축 서식-36
*모든 DI 절차는 투여 전에 완료되어야 한다.
a 임의의 남아있는 현재 용량을 복귀시키고 조정된 용량을 분배하기 위해 치료 기간 동안 임의의 시점에 조사자에 의해 용량 조정이 필요한 것으로 간주되는 경우, 스케줄링되지 않은 방문이 필요할 수 있다.
b 대상체에게 우울증 및 불안 진단에 대해 구체적으로 질문할 것이다.
c 클리닉에서 아침에 수행/수집된다.
d 체중만.
e 안전성 실험실 시험은 혈액학, 혈청 화학, 응고, 선택 호르몬 파라미터 및 요분석을 포함할 것이다.
f 선택된 남용 약물에 대한 소변 독성학 및 알콜에 대한 혈청 (스크리닝만) 또는 호흡 검사.
g 스크리닝 시 혈청 임신 검사 및 제1일 및 제45일에 소변 임신 검사. 소변 임신 검사는 또한 연구를 조기에 중단한 대상체에 대한 조기 종결 평가의 일부로서 수집될 것이다.
h 동의가 이루어진 경우, 스트레스 호르몬 수준, 키누레닌 생화학, 및 염증의 마커에 대한 임의적인 혈액 샘플.
i 동의가 이루어진 경우, 바이오마커 시험을 위한 임의적인 유전자 샘플.
j 활력 징후는 호흡률, 구강 온도 및 앙와 (측정 전 적어도 5분 동안) 및 직립 수축기 및 확장기 혈압 및 심박수를 포함한다. 활력 징후는 임상적으로 지시된 바와 같이 조사자의 판단 하에 반복될 수 있다.
k 스크리닝 시 및 오전 9:00에 스케줄링된 시점의 ±60분 내에 수행된다.
l "기준선/스크리닝" C-SSRS 양식은 스크리닝 시 완료될 것이다. "마지막 방문 후" C-SSRS 양식은 모든 후속 시점에 완료될 것이다.
m HAM-D는 저녁 용량의 12시간 (±1시간) 후 스케줄링된 클리닉 방문 시 완료된다.
n HCRU는 스크리닝 시 투여될 것이다 (스크리닝 버전). HCRU (스크리닝후 로그)는 45일에 걸쳐 HCRU의 누적 평가를 수집하기 위해 제1일 내지 제45일에 투여될 것이다.
o PK 분석을 위한 혈장 샘플은 각각의 클리닉 방문 시 아침에 수집될 것이다. 용량 조정의 경우에, 스케줄링되지 않은 PK 샘플은 가능한 경우에 용량 변화 직전에 수집되어야 한다.
p 모유의 수집 및 SAGE-217 농도의 측정에 대한 임의적인 동의를 제공한 대상체에 대해, 적용가능한 경우에 용량 조정일에 추가의 샘플이 수집될 것이다. 모든 샘플에 대해, 시작 및 종료 시간, 펌핑 날짜, 및 모유의 부피를 기록할 것이다.
q 조사자 판단에 따라, 연구 약물을 분배하기 위해 추가의 방문이 이루어질 수 있다. 이 방문에 대해 유일하게 계획된 절차는 연구 약물 분배일 것이다.
r 투약은 음식물과 함께 8:00 PM ± 30분에 매일 이루어질 것이다. 용량이 스케줄링된 용량 후 <60분 내에 투여되지 않은 경우에, 대상체는 용량을 건너뛰고 다음날 다음 스케줄링된 용량을 복용할 것이다 (스케줄링된 시간 전/후 >30분, 그러나 <60분에 이루어진 용량은 프로토콜 편차로 간주될 것임).
s 치료 순응 전화는 제1일 내지 제14일에 스케줄링된 저녁 용량 후 대략 1시간 내에 이루어질 것이다.
t 연구 약물의 제1 용량 전 및 연구 전반에 걸쳐 복용한 것, 뿐만 아니라 항우울제 의약 및 치료 병력을 포함한다.
실시예 5. 산후 우울증 (PPD)의 화합물 (1) 치료의 사후 분석에서 우울증 및 불안의 공동 증상의 신속하고 지속적인 개선.
도입
산후 우울증 (PPD)은 임신 동안 및 그 후에 가장 흔한 의학적 합병증 중 하나이다. 미국에서, PPD의 자기-보고 증상을 갖는 여성의 추정치는 매년 주별로 9.7%-23.5%로 다르며, 전반적 유병률은 13.2%이다. PPD 증상은 산모-영아 유대감 및 모체 기능, 예컨대 모유수유 및 유아 돌보기에서의 유의한 손상과 연관될 수 있으며, 이는 유아의 건강 및 발달에 영향을 미친다. 다수의 환경적 및 생물학적 위험 인자가 PPD의 발생에서 소정의 역할을 하는 것으로 제안되었다.
화합물 (1)은 주요 우울 장애 및 PPD에 대해 매일-1회, 2-주 요법으로서 연구 중인 경구 신경활성 스테로이드이다. 화합물 (1)은 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제이고, 이들 수용체에서의 활성은 뇌에서 적응 신호전달을 복원하는 역할을 할 수 있다. 뉴런망에서 조절이상된 적응 신호전달은 우울증에서의 주요 메카니즘으로서 연루되었다.
PPD를 갖는 성인 여성에서의 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 3상 시험 (NCT02978326; 실시예 4의 임상 시험)에서, 화합물 (1)은 제15일에 17-항목 임상의-등급화 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAMD-17)에 의해 평가된 바와 같이 위약과 비교하여 우울증의 증상에서 통계적으로 유의한 감소의 1차 종점을 달성하였다. 본 실시예는, 사후 분석과 함께, 제15일 및 제45일 (시험 추적)에 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 검사하였다. 연구 프로토콜은 실시예 4에 제시된다.
방법
실시예 4에 나타내어진 바와 같이, 18-45세, 산후 ≤6개월의, PPD (제3 삼분기 또는 산후 ≤ 4주에 발병한 주요 우울 에피소드로서 정의됨)로 진단되고, 기준선 HAMD-17 총 점수 ≥26인 여성 (N = 151)을 외래환자 세팅에서 연구 약물로 무작위화하였다.
환자를 1:1로 무작위화하여 14일 동안 매일 1회 경구 화합물 (1) 30 mg 또는 위약을 제공하고, 4주 추적하였다. 제15일에 HAMD-17에서 위약 대비 기준선 (CFB)으로부터의 변화가 1차 종점이었다. 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)을 연구 전반에 걸쳐 평가하였다.
2차 종점은 제15일의 1차 종점 이외의 모든 다른 측정된 시점에서의 HAMD-17의 CFB, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A)의 CFB, 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)의 CFB를 포함하였다.
사후 분석은 제15일 및 제45일에 척도의 조합을 사용하여 공동 불안 및 우울증 개선을 조사하였다: (1) HAMD-17 ≤7+HAM-A ≤7, 또는 (2) MADRS ≤10+HAM-A ≤7. 우울증 개선은 HAMD-17 총 점수 ≤7, 또는 MADRS 총 점수 ≤10으로 정의되었다. 불안 증상의 개선은 HAM-A 총 점수 ≤7로서 정의되었다.
HAMD-17 총 점수에서 CFB를 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델로부터 최소-제곱 평균을 사용하여 평가하였다. 공동 개선율은 피셔 정확 검정을 사용하여 평가하였고, 오즈비 (OR) 및 OR에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)에 대한 추정치는 반복 측정에 대한 일반화된 추정 방정식 모델을 사용하여 유도하여 기준선 공변량을 조정하였다 (표 14).
지속적인 공동 개선은 제15일 및 제45일 둘 다에 공동 개선 기준을 충족시키는 것으로 정의되었고, 피셔 정확 검정을 사용하여 평가하였다. 2차 종점 및 사후 분석은 다중도에 대해 조정되지 않았다.
결과
화합물 (1) 및 위약 부문은 무작위화되고 효능 분석에 포함된 각각 76명 및 74명의 환자를 포함하였다. 기준선 인구통계 및 환자 특징은 2개의 치료 부문 사이에서 잘 균형을 이루었고, 이전에 상세히 기재되었다.
화합물 (1)은 HAMD-17 총 점수에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 제15일 CFB를 입증하였다 (1차 종점: -17.8 vs -13.6, p=0.0029) (도 19). LS 평균 차이 -2.4, 95% CI -4.4 내지 -0.3; P = 0.02.
화합물 (1)은 이전에 기재된 바와 같이 일반적으로 내약성이 우수하였다. 화합물 (1)을 제공받은 환자의 ≥5%에서 발생한 가장 흔한 TEAE는 졸림, 두통, 어지럼증, 상기도 감염, 설사 및 진정이었다. 1명의 대상체는 화합물 (1) 부문에서 용량 감소 후에 해소된 심각한 유해 사건 (SAE)을 경험하였고, 1명의 대상체는 위약 부문에서 SAE를 경험하였다. 어느쪽 부문에서도 의식 상실 또는 실신의 보고는 없었다.
우울 및 불안 증상의 공동 개선 (제15일 및 제45일)뿐만 아니라 지속적인 공동 개선을 달성할 가능성은 화합물 (1)-치료된 환자에 대해 유의하게 더 높았다 (표 14).
표 14. 공동 증상에서의 치료 차이 (화합물 (1) vs 위약)
* 오즈비; ** 신뢰 구간
유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 HAMD-17 및 HAM-A 척도 조합의 사용 시 제3일 (p=0.003), 제15일 (p=0.007), 및 제45일 (p<0.001)에 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 달성하였다 (모델 조정된 p-값) (도 20a).
유사하게, 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 MADRS 및 HAM-A 척도 조합의 사용 시 제3일 (p=0.010), 제15일 (p=0.014) 및 제45일 (p=0.001)에 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 달성하였다 (모델 조정된 p-값) (도 20b).
유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 HAMD-17/HAM-A의 사용 시 제15일 및 제45일에 불안 및 우울증의 지속적인 공동 개선을 달성하였다 (p<0.001). 유사하게, 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 MADRS/HAM-A의 사용 시 제15일부터 제45일까지 불안 및 우울증의 지속적인 공동 개선을 달성하였다 (p=0.003) (도 21).
결론
화합물 (1)은 제15일에 HAMD-17 총 점수에서 통계적으로 유의한 감소의 1차 종점을 달성하였다. 화합물 (1)은 코어 우울증 증상에서 신속하고 (제3일 및 제15일) 지속적인 (제45일) 개선을 입증하였다.
사후 분석에서, 우울증 및 불안 증상의 지속적인 공동 개선이 제15일부터 제45일까지 관찰되었다.
이들 발견은 함께, PPD를 갖는 환자에서 코어 우울 증상, 뿐만 아니라 불안의 치료를 위한 신경활성 스테로이드의 개발을 지지한다.
실시예 6. 산후 우울증에서 우울 증상, 잔류 증상, 및 환자-보고 결과에 대한 화합물 (1)의 신속한 개선 및 지속적 효과
간단한 요약
본 연구는 산후 우울증 (PPD)을 갖는 여성에서 우울 증상, 불안- 및 수면-관련 증상, 및 환자-보고 결과 (PRO)에 대한 화합물 (1)의 효과를 평가하였다. 이는 33개의 US 지역에서 2017년 1월부터 2018년 12월까지 수행된 3상, 이중-맹검, 무작위화, 외래환자, 위약-대조 시험인 실시예 4 (NCT02978326)의 연구의 사후 분석이었다. 참가자는 PPD 및 기준선 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAMD-17) 점수 ≥ 26을 갖는, 18 내지 45세, 산후 ≤ 6개월의 여성을 포함하였다. 참가자를 1:1로 무작위화하여 2주 동안 각각의 저녁에 투여되는 위약 (n = 76) 또는 화합물 (1) 30 mg (n = 77)을 제공받도록 하였다. 화합물 (1) 군에서 유의하게 더 높은 비율의 환자가 위약에 비해 제15일에 HAMD-17 반응 (P =0.0042) 및 완화 (P = 0.0088)를 달성하였다. 제15일에 시작하여 제45일까지 지속되는 HAMD-17 반응 및 완화에 대해 한 자릿수의 치료가 필요한 수 (NNT)가 발견되었다. 화합물 (1)은 제3일 (P = 0.0073)에 시작하여 제45일 (P = 0.0033)까지 위약과 비교하여 기준선으로부터 최소 제곱 평균 HAMD-17 불안/신체화 변화에서 통계적으로 유의한 감소를 입증하였다. 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 제3일만큼 조기에 불안 및 우울증의 공동 개선을 달성하였으며 (모두 P < 0.05), 이는 제15일 및 제45일에 군 수준에서 지속되었다. 화합물 (1)은 또한 위약과 비교하여 환자-보고 우울 증상에서 개선을 입증하였다. 따라서, 화합물 (1)은 우울 증상에 대한 광범위한 유익한 효과, 뿐만 아니라 불안, 불면증 및 다른 중요한 PRO에서 개선을 제공한다.
도입
산후 우울증 (PPD)은 임신 동안 및 그 후에 가장 흔한 의학적 합병증 중 하나이다. (Bauman BL, et al., MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(19):575-581; Hamilton BE, et al., National Center for Health Statistics. Births: Provisional data for 2018. Vital Statistics Rapid Release; Report No 7. Published May 2019; DeSisto CL, et al., Prev Chronic Dis. 2014;11:E104; Centers for Disease Control and Prevention. Diabetes During Pregnancy. Updated June 12, 2018; Centers for Disease Control and Prevention. Data on Selected Pregnancy Complications in the United States. Updated February 28, 2019; Executive summary: hypertension in pregnancy. American College of Obstetricians and Gynecology. Obstet Gynecol. 2013;122(5):1122-1131; Callaghan WM, et al., Am J Obstet Gynecol. 2010;202(4):353.e1-e6). Expert opinions vary regarding the timing and onset of symptoms of PPD (ACOG Committee Opinion No. 757: Screening for perinatal depression. Obstet Gynecol. 2018;132(5):e208-e212; Stewart DE, et al., Postpartum depression: literature review of risk factors and interventions. University Health Network Women's Health Program; 2003; American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). 5th ed. American Psychiatric Association; 2013; National Institutes of Mental Health. Perinatal depression). PPD는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5)]에 의해 임신 동안 또는 산후 첫 4주 내에 발생하는, 분만전후 발병을 갖는 주요 우울 에피소드로서 정의된다. 미국에서, 매년 PPD의 자기-보고 증상을 갖는 새로운 산모의 추정치는 주별로 9.7%-23.5%로 다르고, 전반적 유병률은 13.2%이다. PPD의 증상은 산모-영아 유대감 및 모체 기능, 예컨대 모유수유 및 유아 돌보기에서의 유의한 손상과 연관될 수 있으며, 이들 모두는 유아의 건강 및 발달에 영향을 미친다 (Kerstis B, et al., Arch Womens Ment Health. 2016;19(1):87-94; Posmontier B. J Midwifery Womens Health. 2008;53(4):310-318; Barkin JL, et al., J Womens Health (Larchmt). 2016;25(7):707-713; Gagliardi L, et al., Arch Dis Child. 2012;97(4):355-357). 우울증의 이전 병력 및 보다 최근에는 COVID-19 범유행성을 포함하여, PPD의 발생에서 소정의 역할을 하는 다수의 환경적 및 생물학적 위험 인자가 제안되었다 (McLearn KT, et al., Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(3):279-284; Moore Simas TA, et al., J Med Econ. 2020;23(2):174-183).
PPD의 병리생리상태는 아마도 다인성일 것이고 (Robertson E, et al., Gen Hosp Psychiatry. 2004;26(4):289-295; Biaggi A, et al., J Affect Disord. 2016;191:62-77), 증거는 중추 신경계의 주요 억제 신호전달 경로인 주산기 γ-아미노부티르산 (GABA) 신호전달의 파괴에 대한 역할을 지지한다 (Yim IS, et al., Annu Rev Clin Psychol. 2015;11:99-137). 주요 우울 장애 및 PPD에 대한 매일-1회, 2-주 요법으로서 임상 연구 하에 있는 임상시험용 경구 신경활성 스테로이드인 화합물 (1)은 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조정제이며, 이는 뇌에서 적응 신호전달을 복원하는 데 소정의 역할을 할 수 있다. 흥분성 구동과 억제성 구동 사이의 상호작용 및 조정 신호전달을 통해 항상성을 복원하는 것은 적응 신호전달로 지칭될 수 있다. 뉴런망에서 조절이상된 적응 신호전달은 우울증에서의 주요 메카니즘으로서 연루되었다. 시험관내에서, 화합물 (1)은 시냅스 및 시냅스외 GABAA 수용체 둘 다에 결합하여, 각각 위상성 및 긴장성 전류 둘 다를 강화시키는 것으로 나타났다. 화합물 (1)은 또한 시험관내에서 위상성 GABAA 수용체 활성을 입증하였고, 이는 벤조디아제핀과 별개의 결합 부위를 갖는다는 것을 나타낸다.
ROBIN 연구 (NCT02978326; 실시예 4의 연구)는 PPD를 갖는 성인 여성에서 화합물 (1)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 3상 시험이었다. 1차 종점 및 ROBIN 연구로부터의 안전성 결과는 이전에 공개되었다. 간략하게, 연구는 화합물 (1)이 제15일에 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도 총 점수 (HAMD-17) 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 위약과 비교하여 우울증의 증상에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소의 1차 종점을 달성하였음을 보고하였다 (-17.8 vs -13.6, P = 0.0029, 각각). 화합물 (1)을 사용한 치료는 일반적으로 내약성이 우수하였고; 화합물 (1)을 제공받은 환자의 ≥ 5%에서 발생한 가장 흔한 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)은 졸림, 두통, 어지럼증, 상기도 감염, 설사, 및 진정이었다.
환자에 대한 PPD의 실질적인 부정적 영향을 고려하여, 여기서 본 발명자들은 본 사후 분석에서 상이한 측면의 환자의 삶 및 웰-빙에 대한 치료의 영향을 평가하였다. 따라서, 본 발명자들은 PPD를 갖는 여성에서 임상의-보고 우울 결과, 불안- 및 수면-관련 증상, 뿐만 아니라 우울증 및 건강-관련 삶의 질 (QoL)의 환자-보고 결과 (PRO)에 대한 화합물 (1)의 효과를 평가하였다.
방법
시험 설계
ROBIN 시험 설계 및 환자 포함/배제 기준은 실시예 4에서 논의된다. 연구에는 18 내지 45세, 산후 ≤6개월의, PPD (제3 삼분기 또는 산후 ≤ 4주에 발병한 것으로 정의됨)로 진단되고, 기준선에서 HAMD-17 총 점수 ≥26인 여성 (n = 151)이 등록되었다. 환자를 1:1로 무작위화하여 외래환자로서 14일 동안 매일 1회 경구 화합물 (1) 30 mg 또는 위약을 제공하고, 제45일까지 추적하였다. 1차 종점은 제15일에 HAMD-17 총 점수의 위약 대비 기준선으로부터의 변화 (CFB)였다. TEAE를 연구 전반에 걸쳐 평가하였다.
사후 결과 측정
2차 종점은 (제15일의 1차 종점 이외의) 모든 다른 측정된 시점에서의 HAMD-17, 뿐만 아니라 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A), 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)에서의 CFB를 포함하였다. 안전성 및 내약성은 유해 사건 (AE), 활력 징후, 임상 실험실 평가, 심전도 파라미터, 및 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)에 의해 평가하였다. 탐색적, 환자-보고 종점은 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9, 점수 1-4 = 최소 우울증, 5-9 = 경도 우울증, 10-14 = 중등도 우울증, 15-19 = 중등도 중증 우울증; 및 20-27 = 중증 우울증), 총 에든버러 출산후 우울증 점수 (EPDS; PPD에 대해 통상적으로 사용되는 스크리닝 도구, 컷오프 점수 < 7, < 10, 및 < 13이 평가되었음), 뿐만 아니라 일반적 건강 상태에 대한 전반적 척도로서 의료 결과 연구 36-항목 단축 서식 조사 기구 버전 2 (SF-36v2, 각 도메인에 대한 개별적 의미있는 변화가 하기와 같이 정의됨: 신체적 요소 요약 [PCS]: > 3.4; 정신적 요소 요약 [MCS]: > 4.6; 신체적 기능: > 4.3; 신체적 역할: > 3.4; 육체적 통증: > 6.2; 일반적 건강: > 7.2; 활력: > 6.2; 사회적 기능: > 6.9; 감정적 역할: > 4.5; 및 정신적 건강: > 6.2)를 포함한, 실제 환경에서 2가지의 통상적으로 사용되는 스크리닝 도구에 의해 측정되는 우울증을 포함하였다.
반응 정의 및 분석 결과
HAMD-17 반응, 완화, 지속적인 반응 또는 지속적인 완화를 입증한 개별 환자의 비율을 치료군 사이에서 검사하여, 치료가 필요한 수 (NNT)를 계산하였다. 지속적인 반응 또는 완화는 제15일 및 제45일 둘 다에 계속적인 반응자/완화자 카테고리화로 정의되었다. 내약성 및 안전성 결과는 AE로 인한 중단에 대해 해를 입히는 데 필요한 수 (NNH), 뿐만 아니라 관심 개별 안전성 사건을 포함하였다. NNH는 (1) 화합물 (1)에 의해 발생률이 ≥ 2%이고 위약보다 더 높은 AE, 및 (2) AE로 인해 연구 약물을 중단한 각각의 치료 부문에서의 환자의 비율에 대해 계산되었다. 95% 신뢰 구간 (CI)은 윌슨 점수 구간에 기초하여 계산되었다.
HAMD-17 불안/신체화 (A/S) 하위척도 및 EPDS 불안 하위척도 (EPDS-3A)에서의 CFB, HAMD-17 A/S 및 HAM-A 반응의 비율 (점수의 ≥50% 감소), 및 HAM-A 완화의 비율 (점수 ≤ 7)를 사용하여 사후 분석을 수행하였다. 사후 분석은 제15일 및 제45일에 척도의 조합을 사용하여 공동 불안 및 우울증 개선을 조사하였다: (1) HAMD-17≤ 7 + HAM-A ≤ 7, 또는 (2) MADRS ≤ 10 + HAM-A ≤ 7. 우울증 개선은 HAMD-17 총 점수 ≤7, 또는 MADRS 총 점수 ≤10으로 정의되었다. 불안 증상의 개선은 HAM-A 총 점수 ≤7로서 정의되었다. 지속적인 개선은 제15일 및 제45일 둘 다에 공동 완화 기준을 충족시키는 것으로 정의되었다. 일반화된 추정 방정식 모델을 사용하여 조정된 오즈비 (OR)를 계산하였다. HAM-D 불면증 하위척도 (HAM-D-Ins, 밤 동안 잠들기 어렵고 3 시간 주기에 잠든 상태로 유지되는지를 등급화하는 3개 질문으로 이루어짐), 및 MADRS 개별 불면증 항목 (MADRS-Ins, 정상과 비교하여 감소된 수면 지속기간 또는 수면 깊이에 대한 단일 질문으로 이루어짐)에 대한 점수를 사후 분석에서 평가하였다.
통계적 분석
HAMD-17 총 점수에서 CFB를 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델로부터 최소-제곱 평균을 사용하여 평가하였다. OR에 대한 추정치 및 95% CI는 피셔 정확 검정을 사용하여 평가하면서, 반복 측정에 대한 일반화된 추정 방정식 모델을 사용하여 공동 개선율을 유도하여 기준선 공변량을 조정하였다. 최소 제곱 평균 ± 표준 오차 및 조정된 OR을 치료 부문별로 보고하였다. 2차 및 사후 종점은 다중도에 대해 조정되지 않았다.
결과
등록된 275명의 여성 중에서, 150명을 무작위화하였고 (위약, n = 74; 화합물 (1), n = 76), 효능 분석에 포함시켰다. 기준선 인구통계 및 환자 특징은 2개의 치료 부문 사이에서 잘 균형을 이루었다 (표 15). 위약군과 비교하여, 화합물 (1) 군에서 유의하게 더 높은 비율의 환자가 제15일에 HAMD-17 반응 (72% vs 48%; P = 0.0005) 및 완화 (45% vs 23%; P = 0.011)를 달성하였다 (도 22a). 제45일에, 위약군과 비교하여 화합물 (1) 군에서 유의하게 더 큰 비율의 지속적인 HAMD-17 반응 (59% vs 39%; P = 0.0200) 및 완화 (37% vs 13%, P =0.0006)가 존재하였다 (도 22b). 지속적인 반응 및 완화에 대한 NNT는 제15일에 관찰된 것과 유사하였다 (도 22b). 위약 대비 화합물 (1)의 추정된 NNH는 P < 0.05 역치에서 유의하지 않았다 (표 16).
제15일에, 위약군에서의 47.9%와 비교하여, 화합물 (1)-치료된 환자의 73.0%가 MADRS 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 반응을 나타내었다. 또한 제15일에, 위약군에서의 환자의 30.1%와 비교하여, 화합물 (1)-치료된 환자의 54.1%가 MADRS 총 점수에 의해 평가된 바와 같이 완화를 나타내었다.
표 15. 기준선 환자 및 질환 특징
BMI = 체질량 지수; SD = 표준 편차
표 16. AE로 인한 중단률 및 위약 대비 NNH 추정치
AE = 유해 사건; CI = 신뢰 구간; NNH = 해를 입히는 데 필요한 수; ns = P < 0.05 역치에서 통계적으로 유의하지 않음
HAMD-17 A/S 및 EPDS-3A 점수의 기준선으로부터의 변화를 도 23a-23b에 제시한다. 화합물 (1)은 위약과 비교하여 제3일에 시작하여 최소 제곱 평균 HAMD-17 A/S CFB의 통계적으로 유의한 감소를 입증하였고 (-3.8 vs -2.7; P = 0.0073; 도 23a), 제45일까지 모든 측정된 시점에서 지속되었다 (-5.7 vs -4.3; P = 0.0033). 화합물 (1)은 또한 제8일에 시작하여 위약과 비교하여 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 EPDS-3A 변화에서 통계적으로 유의한 감소를 입증하였다 (-2.2 대 -1.5; p=0.0315; 도 23b). 통계적으로 유의한 차이는 또한 제8일부터 제45일까지의 모든 측정된 시점에서 지속되었다 (-3.6 vs -2.1; P = 0.0001). 화합물 (1)은 제3일에 위약과 비교하여 유의하게 더 높은 HAM-A 완화 (27.0% vs 12.2%), 제8일에 위약과 비교하여 유의하게 더 높은 HAM-A 반응 (69.3% vs 43.2%), 및 제15일에 위약과 비교하여 유의하게 더 높은 HAMD-17 A/S 반응 (68.9% vs 46.6%; 도 24a-24c)을 입증하였다.
유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 제3일만큼 조기에 불안 및 우울 증상의 완화에서 공동 개선을 달성하였으며 (모두 P < 0.05), 이는 HAMD-17 및 HAM-A 척도 조합의 사용 시 제15일 및 제45일에 군 수준에서 지속되었다 (모델 조정된 P-값; 도 20a-20b; 도 21). 유사하게, 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 MADRS 및 HAM-A 척도 조합의 사용 시 제3일 (P = 0.010), 제15일 (P = 0.014) 및 제45일 (P = 0.001)에 우울 및 불안 증상의 공동 개선을 달성하였다 (모델 조정된 P-값; 도 20a-20b). 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 HAMD-17/HAM-A의 사용 시 제15일 및 제45일에 불안 및 우울증의 지속적인 공동 개선을 달성하였다 (P < 0.001). 유사하게, 유의하게 더 높은 비율의 화합물 (1)-치료된 환자가 MADRS/HAM-A의 사용 시 제15일부터 제45일까지 불안 및 우울증의 지속적인 공동 개선을 달성하였다 (P = 0.003; 도 21).
화합물 (1)로 치료된 환자는 위약 대비 HAMD-17-Ins CFB에서, 제3일에 시작하여 (화합물 (1) - 위약 차이 = -0.841; P = 0.0142) 최대 제45일 (치료 중지 30일 후: P = 0.0207; 도 25a)을 포함한 연구 동안 측정된 모든 다른 시점에서 유의하게 보다 큰 감소를 달성하였다. 도 25b는 위약 대비 MADRS-Ins 점수 CFB를 보여준다.
불면증은 초기 불면증 (잠들기 어려움), 중기 불면증 (밤 동안 잠에서 깬 후 즉시 다시 잠들 수 없음), 및 후기 불면증 (수면 주기의 완료 전 아침 이른 시간 동안 잠에서 깸)에 대한 HAMD-17 개별 항목에 기초하여 평가되었다.
기준선으로부터의 평균 감소는 위약에 비해 수치적으로 더 컸다 (공칭 P<0.05*): 초기 불면증: -1.3 vs -0.9; 중기 불면증: -1.3 vs -0.9; 및 후기 불면증: -1.3 vs -0.8.
화합물 (1)은 위약과 비교하여 최소 제곱 평균 PHQ-9 우울증 총 점수에서 제45일에 통계적으로 유의한 감소 (-11.8 vs -9.0, P = 0.009) 및 모든 기준선-후 시점에서 PHQ-9 총 점수에서 수치적으로 보다 큰 감소를 입증하였다 (도 26a). HAM-D 및 PHQ-9 총 점수는 제45일에 유의하게, 중간 정도로 (0.5-0.7) 상관되었다 (r = 0.70, R2 = 0.49, P < 0.001; 도 26b).
제15일에, EPDS < 7 및 < 10 완화 정의에 대해 화합물 (1)로 치료된 환자 대 위약으로 치료된 환자 사이에 유의한 차이는 없었지만, 가장 덜 엄격한 EPDS 완화 정의 < 13에 대해서는 유의성이 관찰되었다 (64% vs 45%, P = 0.0405, NNT = 6; 도 27). 제45일의 모든 EPDS 완화 정의에 대한 한 자릿수의 NNT는 강건한 관찰된 화합물 (1) 효과를 지지한다 (도 27). HAMD-17 및 EPDS 총 점수에서 절대값 및 CFB는 연구 기간 전반에 걸쳐 유의하게 상관되었다 (모든 측정된 시점에 대해 P < 0.0001; 도 28).
화합물 (1)은 사회적 기능 (SF; P =0.008), 정신적 건강 (MH; P =0.008), 신체적 기능 (PF; P =0.038), 신체적 역할 (RP; P =0.0445), 육체적 통증 (BP; P =0.007), 및 정신적 건강 요소 요약 (MCS; P =0.030) 점수를 포함한, SF-36v2의 5개 도메인에서 제45일에 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다 (도 29a). 화합물 (1)은 SF, MH, RP 및 BP 도메인 및 MCS 점수에 대해 제45일에 위약 대비 최소의 중요한 차이 (MID)를 능가하였다. 제45일에, 화합물 (1) 평균 점수는 3개의 도메인 점수 (PF, BP, 일반적 건강) 및 1개의 요약 점수 (신체적 요소 요약)에 대해 US 인구 규범 수준을 초과하였고; RP 및 활력 도메인 점수는 인구 규범 수준으로부터 1 MID 내였다 (도 29b).
본 연구에서, 화합물 (1)은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 의식 상실 사건 또는 AE 신호전달 약물 중단/철회 또는 우울증 악화는 보고되지 않았다. 화합물 (1)-치료된 환자의 ≥ 5%에서 발생한 AE는 졸림, 두통, 어지럼증, 상기도 감염, 설사 및 진정이었다. 전반적으로, 임상 시험에서 관찰된 반응의 강건성 및 일관성은 주목할 만하다.
실제로, 출원인에 의해 수행된 다중 임상 시험에 걸쳐, 화합물 (1)은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 가장 흔한 치료-발현성 AE (TEAE; 임의의 화합물 (1) 부문에서 >5%)는 두통, 졸림, 어지럼증, 오심, 상기도 감염, 진정, 피로 및 설사였다 (표 17). 화합물 (1)을 제공받고 TEAE를 경험한 대부분의 환자는 중증도에 있어서 경도 및 중등도의 TEAE를 보고하였다: 실시예 4의 임상 시험 94%, 출원인에 의해 수행된 2상 임상 시험 100%, 출원인에 의해 수행된 이전 3상 임상 시험 98%, 및 실시예 1의 임상 시험 95.0%.
표 17은 PPD 또는 MDD 치료를 위해 화합물 (1)을 사용한 다중 임상 시험에 걸친 가장 흔한 TEAE를 보여준다.
표 17. 가장 흔한 TEAE (화합물 (1) 부문에서 >5%)
논의
3상 ROBIN 시험으로부터의 이들 사후 분석의 결과는 화합물 (1)이 PPD를 갖는 여성에서 우울 증상의 신속하고 (제3일) 지속적인 (제15일-제45일부터) 감소와 연관되었음을 나타내었다. 브렉사놀론 주사에 대한 임상 시험 소견과 함께, 화합물 (1)의 이들 항우울 효과는 우울 증상을 완화시키기 위한 PPD 요법 및 잠재적 신속-작용 요법으로서의 NAS GABAAR PAM의 개발을 지지한다. 또한, 모노아민성 항우울제 (예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 비정형 항우울제) 중 어느 것도 현재 PPD에 대한 구체적 적응증을 갖지 않는다. 신속하고 (제15일에 NNT = 5) 지속적인 (제45일에 NNT = 5) 둘 다의 결과에 대한 한 자릿수 NNT는 PPD의 치료를 위한 신규 약리학적 요법으로서 화합물 (1)에 대한 잠재력을 지지한다. 본 시험에서 우울증의 코어 증상에 대한 그의 효과에 더하여, 추가의 분석은 화합물 (1) 치료가 또한 위약과 비교하여 불안 증상 및 PRO의 유의하게 더 큰 감소를 발생시켰음을 보여주었으며, 이는 전반적 치료 효과를 시사한다. 화합물 (1)을 제공받은 환자는 또한 위약과 비교하여 불면증-관련 증상에서 신속하고 (제3일) 지속적인 개선 (제45일)을 입증하였다. 임상의-구동 측정에 의해 측정된 바와 같은 개선은 환자-자기 보고에 어느 정도 반영되었지만, 타이밍은 지연되었다. 화합물 (1) 군은 SF-36v2에 의해 평가된 바와 같이, 제45일에 위약군과 비교하여 건강-관련 QoL에서 개선을 나타내었다. 종합하면, 이들 결과는 화합물 (1) 치료에 의해 관찰된 신속하고 지속적인 반응이 코어 우울 증상뿐만 아니라, 기능 및 전반적 웰빙을 포함한 환자에 대한 다른 중요한 측정치에도 영향을 미친다는 것을 시사한다.
연구 한계
2차 및 탐색적 결과의 분석을 사후 수행하였고, 따라서 다중도에 대해 제어하지 않았다. 결과는 본 등록 연구에 의해 요구되는 엄격한 포함/배제 기준으로 인해 임상 시험의 범위를 벗어난 환자에게 일반화될 수 없다. 또한, 임상 시험 중단에 대한 이유는 복잡할 수 있어서, 본 연구에서 AE로 인한 중단에 대한 NNH가 임상 실시에서 전반적 내약성으로 항상 일반화되지 않을 수 있다. 연구의 짧은 지속기간은 지연된 AE에 대한 NNH 계산 감도를 제한하고, 비교적 작은 샘플 크기는 드문 AE 및 하위-집단 효과에 대한 NNH 계산 감도를 제한한다. 마지막으로, 화합물 (1)에 대한 NNH 결과는 샘플 크기가 작았기 때문에 P < 0.05 역치에서 유의하지 않았다. 따라서, 도움이 되는지 또는 해가 되는지의 가능성에 대한 추정치는 이러한 집단에 대해 계산되지 않았다.
결론
여기서 보고된 사후 분석 결과는, 결과 전반적으로, 화합물 (1)-치료된 PPD를 갖는 환자가 제3일만큼 일찍 시작하여 제45일까지 지속되는 강건하고 지속적이며 일관된 개선을 경험하였음을 입증하였다. 본 연구에서, 화합물 (1) 치료는 코어 우울 증상에 대한 광범위한 유익한 효과, 뿐만 아니라 불안, 불면증 및 다른 중요한 PRO에서 개선을 제공한다. 우울증 및 불안 증상의 지속적인 공동 개선이 제15일에서 제45일까지 관찰되었다. ROBIN 연구에서 이전에 보고된 1차 효능 및 안전성 발견과 함께, 이들 발견은 PPD를 갖는 환자에서 코어 우울 증상, 뿐만 아니라 불안의 치료를 위한 NAS의 개발을 지지한다.
실시예 6에 대한 참고문헌
실시예 7. 중추 신경계 저하제의 비의존성 기분전환 사용자에서의 경구 화합물 (1)의 남용 가능성: 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 교차 연구
도입
주요 우울 장애 (MDD)는 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 유의한 고충 또는 장애를 유발하는 우울한 기분의 증상 및/또는 즐거운 활동에의 관심 상실을 특징으로 한다 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. American Psychiatric Association). 성인에 대한 치료의 급성기의 경우, 미국 정신의학회는 약물요법 및/또는 우울증-집중 정신요법, 의약 및 정신요법의 조합, 또는 다른 신체적 요법을 권장한다 (Association AP. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (3rd)). 어느 약물요법 치료를 사용할지에 대한 결정은 전형적으로 예상되는 공통 유해 효과, 내약성 및 약리학적 특성을 포함한 인자에 기초한다.
STAR*D 연구에서, MDD를 갖는 성인은 그의 1차, 표준 관리 항우울제 치료에 의해 대략 37%의 완화율을 가졌고, 2차 (31%), 3차 (14%) 및 4차 (13%) 치료에 대해서는 훨씬 더 낮은 반응률을 가졌다 (Rush AJ, et al., Am J Psych. 2006;163:1905-1917). 항우울제 요법은 종종 치료 개시와 임상적으로 의미있는 치료 효과 사이에 지연을 수반하며; 이는 감소된 반응률 중 일부를 설명할 수 있다 (Carboni E, et al., Front Neurosci. 2021;15). 게다가, 항우울제가 일반적으로 낮은 남용 문제를 갖는 것으로 생각되지만, 유럽 모니터링 기관 유해 약물 반응 데이터베이스의 연구는 부프로피온을 제공받은 환자의 10.8%가 약물을 오용 또는 남용하거나 또는 입증된 의존성을 갖는다는 것을 밝혀내었다 (Schifano F, Chiappini S. Front Pharmacol. 2018;9). 전반적으로, 표준 관리로서 현재 사용되는 항우울제는 준최적 반응률, 지연된 치료 효과, 및 특정 환자 집단에서의 가능한 오용, 남용 또는 의존 위험에 의해 제한된다.
가능한 남용에 대한 우려 없이 개선된 반응률 및 보다 빠른 작용 개시를 갖는 항우울제에 대한 필요를 다루기 위해, 신규 작용 메카니즘을 갖는 보다 새로운 화합물이 개발되고 있다 (Singh JB, et al., Biol Psychiatry. 2016;80:424-431). 예를 들어, 비강내 에스케타민은 치료-저항성 우울증을 갖는 성인 또는 경구 항우울제와 함께 복용 시 급성 자살 관념 또는 행동을 갖는 MDD를 갖는 성인을 치료하기 위해 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 승인된 신속-작용 약물이다 (Cristea IA, Naudet F. Lancet Psychiatry. 2019;6:975-977; Fu D-J, et al., J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19m13191; Ionescu DF, et al., Int J Neuropsychopharmacol. 2020;24(1):22-31; SPRAVATO® [prescribing Information]. Titusville, N.J., Janssen Pharmaceuticals, Inc. July 2020). 에스케타민은 신속한 항우울제 효과를 입증하였지만; 이는 일시적 해리성 및 정신병적 증상과 연관된다. 따라서, 에스케타민이 MDD에 대한 보다 신속-작용 치료로서의 가능성을 제공하더라도, 그의 일시적 해리 및 정신병적 증상과의 잠재적 연관성 및 병용 경구 항우울제 요법에 대한 필요는 그의 광범위한 용도를 제한할 수 있다.
γ-아미노부티르산-게이팅 클로라이드 채널 수용체 (GABAAR)의 양성 알로스테릭 조정제는 우울증 및 산후 우울증 (PPD)에 대한 잠재적 신규 치료이다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120; Meltzer-Brody S, et al., The Lancet. 2018;392(10152):1058-1070; Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression. Mar 19, 2019). 화합물 (1)은 MDD 및 산후 우울증 (PPD)에 대한 매일-1회, 2-주 경구 요법으로서 현재 연구 중인 신경활성 스테로이드 GABAAR 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)이다 (Althaus AL, et al., Neuropharmacology. 2020;181; Martinez Botella G, et al., J Med Chem. 2017;60:7810-7819). 벤조디아제핀과 달리, 화합물 (1)은 시냅스 및 시냅스외 GABAAR 둘 다를 표적화하여, 각각 긴장성 및 위상성 시냅스후 전류의 지속적인 강화를 발생시킨다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120; Althaus AL, et al., Neuropharmacology. 2020;181; Martinez Botella G, et al., J Med Chem. 2017;60:7810-7819; Nicholson MW, et al., Mol Psychiatry. 2018;23:1851-1867; Deligiannidis KM, et al., JAMA Psychiatry. 2021;78:951-959). 이는 환자에게 신속하고 지속적인 둘 다의 반응을 제공한다. GABAAR 조정제인 브렉사놀론은 PPD의 치료에 대해 승인되었다 (Meltzer-Brody S, et al., The Lancet. 2018;392(10152):1058-1070; Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression. Mar 19, 2019; Kanes S, et al., Lancet. Jul 29 2017;390(10093):480-489). 브렉사놀론을 제공받은 환자는 과도한 진정 또는 의식 상실에 대해 모니터링되며, 이는 부류 효과일 수 있다 (Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression. Mar 19, 2019; Morrison KE, et al., Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998). 2019;55(9):537).
화합물 (1)을 사용한 치료는 다중 2상 및 3상 임상 시험에서 중등도 내지 중증 MDD 또는 PPD를 갖는 환자에서 우울 증상의 신속하고 (제3일만큼 조기) 일관된 개선을 입증하였고; 4가지의 완료된 이중-맹검 위약-대조 시험 중 3가지는 제15일에 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAMD)-17 총 점수의 기준선으로부터의 유의한 변화의 그의 1차 종점을 충족시켰다 (Deligiannidis KM, et al., JAMA Psychiatry. 2021;78:951-959; Gunduz-Bruce H, et al., N Engl J Med. 2019;381(10):903-911; Mittal A, et al., Poster presented at: American Academy of Neurology Annual Meeting; June 20, 2014; Toronto, Canada; Clayton A. Oral presentation presented at: ECNP Annual Meeting; October 2-5, 2021; Lisbon, Portugal). 화합물 (1)은 일관된 안전성 프로파일을 가지며 일반적으로 내약성이 우수하였고; 연구에 걸쳐 화합물 (1) 부문에서 환자의 ≥5%에서 보고된 유해 사건은 두통, 졸림, 어지럼증, 오심, 상기도 감염, 진정, 피로 및 설사였다 (Id.). PPD에서의 3상 연구에서, 화합물 (1)은 효능을 입증하였고, 일반적으로 내약성이 우수하였다 (Deligiannidis KM, et al., JAMA Psychiatry. 2021;78:951-959). 건강한 참가자에서의 1상 용량-발견 연구에서, 화합물 (1)은 일반적으로 내약성이 우수하였다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120). 화합물 (1)을 제공받은 MDD를 갖는 성인에서의 2상 연구는 위약을 제공받은 환자와 비교하여 제15일에 우울 증상의 유의한 감소를 입증하였다 (P < 0.001) (Gunduz-Bruce H, et al., N Engl J Med. 2019;381(10):903-911). 본 3상 WATERFALL (본 출원의 실시예 1-3) 연구는 우울 증상의 개선의 신속한 개시를 포함하여, 이전 화합물 (1) 연구와 일치하는 결과를 입증하였고, 일반적으로 내약성이 우수하였다.
GABAA PAM이 남용 또는 오용 가능성을 나타내고, 중추 신경계 (CNS) 내에서 작용하는 대부분의 약물이 인간 남용 가능성에 대한 평가를 필요로 한다는 것을 고려하면, 화합물 (1)의 남용 및 오용 가능성을 평가하기 위해 추가의 연구가 필요하다 (Arnaud A, et al., J Affect Disord. 2021;285:112-119; U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry. January, 2017).
임상 연구
연구 집단
18-55세의, 체중이 ≥50.0 kg이고, 체질량 지수가 18.0-34.0 kg/m2인 건강한 성인이 연구에 적격이었다. 참가자는 현재 CNS 저하제의 기분전환 사용자일 것이 요구되었다 (스크리닝 전 12주 내에 적어도 1회를 포함하여, 그의 일생에 걸쳐 비치료적 이유로 ≥10회의 CNS 저하제를 사용한 것으로 정의됨). 배제 기준은 지난 2년 내 물질 또는 알콜 의존의 이력 및/또는 약물 또는 알콜 재활 프로그램에의 임의의 입원을 포함하였다. 포함 및 배제 기준의 전체 목록이 하기에 제시된다.
포함 기준
참가자는 유효한 형태의 사진이 있는 신분증을 제공하고, 또한 임의의 프로토콜-특이적 절차의 개시 전에 서면 사전 동의서를 제공해야 할 뿐만 아니라, 모든 연구 평가의 완료가 가능하도록 충분히 소통할 수 있어야 했다. 참가자가 폐경후이거나 또는 임신할 위험이 없지 않는 한, 여성 참가자는 참여 동안 및 화합물 (1)의 마지막 용량 후 30일 동안 고도로 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 했다. 남성 참가자는, 이들이 성적으로 비활동적이지 않은 한, 연구의 지속기간 동안 및 화합물 (1)의 마지막 용량을 제공받은 후 5일 동안 허용되는 유효한 피임 방법을 사용하는 것에 동의하였고; 추가적으로 이들은 연구의 지속기간 동안 및 화합물 (1)의 마지막 용량을 제공받은 후 5일 동안 정자 공여를 삼가할 의향이 있어야 했다.
배제 기준
심한 흡연자 (1일에 >20개 담배) 및/또는 화합물 (1) 투여 전 ≥1시간 및 투여 후 6시간 동안 금지된 니코틴-함유 제품의 사용 또는 흡연을 삼가할 수 없는 참가자는 배제되었다. 또한, 참가자는 스크리닝 전 1개월 내에 니코틴 대체 요법 (임의의 제제) 또는 바레니클린 요법을 사용하는 것이 허용되지 않았다. 스크리닝 전 60일 내에 수혈했거나 급성 혈액 손실 (>500 mL)을 겪은 참가자는 적격이 아니었다. 스크리닝 전 30일 또는 5회 반감기 (공지된 경우) 중 어느 것이든 더 긴 기간 내에 임상시험용 약물 또는 장치에 대한 노출도 또한 배제 기준이었다. 화합물 (1)에 대한 이전 노출 또는 화합물 (1) 또는 진정/수면 약물 또는 제제 부형제에 대한 알레르기 또는 과민성 (발진 포함)의 병력은 참가자를 배제시켰다. 조사 현장 직원 또는 그의 직계 가족은 적격이 아니었다. 참가자는 금지된 의약/보충제 또는 기분전환 약물을 사용하거나 또는 알콜 또는 금지된 식품(들)을 소비하거나 또는 1일에 6회 초과의 제공량으로서 정의되는 과량의 카페인을 규칙적으로 소비하는 것이 허용되지 않았다.
추가의 배제 기준은 특정 상태, 예컨대 간, 신장, 심혈관, 폐, 신경계, 정신, 위장, 혈액, 면역, 안과, 대사 또는 종양 질환의 유의한 병력 및/또는 존재를 포함하였다. 약물 흡수 또는 대사에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의한 위장 질환 및/또는 수술의 병력 (예를 들어, 위절제술 및/또는 위 우회술)이 또한 배제 기준이었다. 또한, 혈액학, 임상 화학 또는 요분석 또는 12-리드 심전도 (ECG)에 대한 임의의 임상적으로 유의한 비정상적 신체 검사 소견 또는 임상적으로 유의한 비정상적 값을 갖는 참가자가 또한 배제되었다. 보정된 QT 간격 (QTcF)이 남성 참가자에서 ≥450 msec 또는 여성 참가자에서 ≥470 msec이면 배제되었다. 또한, B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체, 또는 HIV 항체 1 또는 2에 대한 병력, 존재 및/또는 양성 혈청학적 결과의 현재 증거를 갖는 참가자는 배제되었다. 참가자는 스크리닝의 2년 내에 자살 행동의 이력이 있었거나, 또는 스크리닝 시 또는 임의의 입원 시 콜롬비아-자살 중증도 등급화 척도에 대한 질문 3, 4, 또는 5에 대해 예라고 응답했거나, 또는 현재 자살 위험이 있어서는 안된다.
연구 설계
본 연구는 헬싱키 선언 및 우수 임상 관리기준에 대한 국제 조화 회의의 원리에 따라 수행하였다. 참가 연구 센터의 임상시험 심사 위원회는 연구를 승인하였고, 모든 참가자는 스크리닝 평가 전에 서면 사전 동의서를 제공하였다.
용량 선택
연구의 제1 파트인 용량 선택은 주요 연구로 진행하기 위해 화합물 (1)의 예상 치료 용량 (30 mg)보다 더 높은 2가지 용량을 확인하기 위한 3-코호트, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 용량-증량 설계였다 (도 30a-30b) (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry. January, 2017; Griffiths RR, et al., Durg Alcohol Depend. 2003;70(3):S41-54; Schoedel K, Sellers E. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(4):622-626). 안전성 및 내약성 종점 (하기 기재됨)에 의해 감시 투여 (하기 기재됨) 동안 평가된 바와 같이, 용량 선택 단계에서 그의 안전성 및 내약성에 기초하여 2가지의 용량을 선택하였다.
최대 21일의 스크리닝 기간 후에, 적격 참가자를 3:1로 무작위화하여 3개의 개별 코호트에서 화합물 (1)의 단일 증량 용량 (60, 80, 또는 90 mg) 또는 매칭 위약을 제공받도록 하였고; 화합물 (1)은 4일의 입원환자 투여 동안 투여하였다 (도 30a). 각각의 코호트에 대해 감시 투여를 사용하였으며, 제1일에 1명의 참가자는 화합물 (1)을 제공받도록, 1명은 위약을 제공받도록 무작위화되었다. 나머지 6명의 참가자 (화합물 (1), 5; 위약, 1)에게는 안전성 및 내약성 종점을 모니터링하고 대략 24시간 후에 투여하였다. 용량-증량 코호트는 적어도 7일 분리되었다. 용량이 안전성 데이터에 기초하여 내약성이 우수하지 않은 경우에, 후속 코호트에서 용량을 변형시켰고, 화합물 (1) 용량이 90 mg를 초과하지 않도록 하였다. 참가자는 치료 종료의 7 (± 2)일 후에 1-일, 추적 방문을 거쳤고, 주요 연구에 참여하는 것이 허용되지 않았다.
주요 연구
주요 연구는 4개의 단계로 이루어졌다 (도 30b). 스크리닝 단계는 적격성평가 단계 시작의 21일 이내에 이루어지는 1-일 방문이었다. 적격성평가 단계는 참가자가 알프라졸람 (활성 비교자)과 위약을 구별할 수 있고, 이들이 알프라졸람 2-mg 용량을 견딜 수 있음을 보장하기 위한 4-일의, 입원환자 기간이었다. 참가자는 24시간 간격으로 교차 방식으로 알프라졸람 2 mg 및 위약의 단일-경구 용량을 제공받았고, 이들이 2종의 의약을 구별할 수 있는 경우에, 치료 단계로 계속되었다. 치료 단계는 참가자를 6가지의 치료 중 1가지: 위약, 알프라졸람 (1.5 및 3 mg), 및 화합물 (1) (30, 60, 및 90 mg)의 단일 경구 용량으로 동등하게 무작위화하는 이중-맹검, 활성- 및 위약-대조, 6-원 교차 설계였다. 화합물 (1) 용량은 제1 파트, 용량 선택으로부터의 결과에 기초하였고, 치료는 7일 분리되었다. 추적 단계는 치료 단계의 7 (±2)일 후에 이루어지는 1-일 방문이었다.
종점
제1 파트인 용량 선택에 대해, 종점은 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 유해 사건 (AE) 및 심각한 유해 사건 (SAE)의 빈도 및 중증도, 및 임상 실험실 평가, 활력 징후 및 심전도 (ECG)의 기준선으로부터의 변화를 포함한 안전성 및 내약성 종점과 함께 관찰자-등급화 변형된 각성/진정의 관찰자 평가 (MOAA/S) 점수를 포함하였다.
주요 연구에 대해, 1차 약역학적 (PD) 종점은 양극성 시각 상사 척도 (VAS)에 의해 평가된 바와 같은 (이 순간의) 약물 선호에 대한 최대 효과 (Emax)였다. 약물 선호는 "이 순간에, 나는 이 약물을 선호한다"의 질문을 사용하여 평가되었고, 여기서 값은 0 (강한 비선호) 내지 100 (강한 선호)의 범위일 수 있으며, 50의 점수는 중립이었다.
주요 2차 PD 종점은 전반적 약물 선호 및 약물 재복용 VAS Emax였으며, 이는 둘 다 또한 0 (각각 강한 비선호 또는 분명히 아님) 내지 100 (각각 강한 선호 또는 분명히 그러함) 범위의 유사한 양극성 척도를 사용하여 평가되었고, 50의 점수는 중립이었다.
다른 2차 종점은 기분이 좋은 효과, 좋은 약물 효과, 나쁜 약물 효과, 각성/졸음, MOAA/S, 임의의 효과, 약물 유사성, 및 인지 (반응 시간 및 이동 시간)에 대한 Emax 및 최소 효과 (Emin)를 포함하였다. 약물 유사성은 위약 유사성, 벤조디아제핀 유사성, 및 오피오이드 유사성에 대한 중앙값으로서 측정되었고, "가장 최근에 제공받은 약물이 [약물 명칭]과 얼마나 유사한가?"라는 질문을 사용하여 평가되었다. 예시적인 약물이 벤조디아제핀 (즉, 아티반, 할시온, 클로노핀, 리브리움, 발리움, 및 자낙스) 및 오피오이드 (즉, 오피움, 모르핀, 히드로코돈, 옥시코돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 펜타닐, 부프레노르핀, 메페리딘, 및 트라마돌)와의 비교를 위해 제공되었고; 값은 0 (전혀 유사하지 않음) 내지 100 (매우 유사함)의 범위였다.
약동학적 종점은 약물의 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax), Cmax까지의 시간 (Tmax), 및 용량 투여 후 시간 0-24시간으로부터의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC0-24)을 포함하였다. 안전성 및 내약성 종점은 AE 및 SAE의 빈도 및 중증도, 임상 실험실 평가의 기준선으로부터의 변화, 활력 징후, 및 ECG, 및 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS)에 의해 평가된 자살경향성을 포함하였다.
평가
MOAA/S 점수를 용량 투여 전 및 투여 후 다중 시점 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 및 24시간)에 0 (통증성 승모근 압박 후 반응 없음) 내지 5 (정상 톤으로 말하는 이름에 용이하게 반응함; 표 18) 범위의 6-점 척도를 사용하여 평가하였다. 심전도 측정 및 C-SSRS를 스크리닝, 입원 동안, 제3일에, 및/또는 조기 종결 시에 평가하고, AE/SAE를 연구에의 등록 동안 계속적으로 평가하였다. 용량 선택 단계 동안, 활력 징후를 스크리닝, 입원, 용량 투여 전, 및 투여 후 최대 24시간까지 다중 시점에 평가하였다 (표 19).
표 18. 용량 선택 및 주요 연구의 적격성평가 및 치료 단계 동안의 약역학적 종점 및 평가
MOAA/S, 변형된 각성/진정의 관찰자 평가; NA, 적용가능하지 않음; VAS, 시각 상사 척도.
표 19. 용량 선택 및 주요 연구 적격성평가 및 치료 단계 동안의 평가 스케줄
AE, 유해 사건; C-SSRS, 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도; ECG, 심전도; MOAA/S, 변형된 각성/진정의 관찰자 평가; PK, 약동학; SAE, 심각한 유해 사건; VAS, 시각 상사 척도.
주요 연구의 적격성평가 및 치료 단계 동안, 약물 선호, 좋은 약물 효과, 나쁜 약물 효과, 및 임의의 약물 효과를 투여 후 다중 시점에 (0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 및 23시간) 평가하였다. 기분이 좋은 효과 및 각성/졸음을 이들 동일한 다중 시점 및 투여전에 평가하였다. MOAA/S를 투여전 및 투여 후 다중 시점 (0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 및 24시간)에 평가하였다. 적격성평가 단계 동안 투여의 8 및 23시간 후 및 치료 단계 동안 투여의 12 및 24시간 후에 전반적 약물 선호 및 약물 재복용을 평가하였다. 약물 유사성은 치료 단계 동안 투여의 12시간 후에 평가하였다. 적격성평가 단계 및 치료 단계 둘 다에 대해, ECG 측정, C-SSRS 및 AE/SAE를 용량 선택 단계 동안과 동일한 스케줄로 평가하였다.
치료 단계 동안, PK 척도를 투여전 및 투여의 0.5 내지 24시간 후 다중 시점에 평가하였다. 혈장 분석을 위해 수집한 혈액 샘플을 분석 시까지 동결상태로 유지시켰다 (대략 -70℃ 내지 -80℃). 화합물 (1) 혈장 농도의 정량화를 탠덤 질량 분광학적 방법과 함께 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 생물분석 실험실 (프라 헬스 사이언시스(PRA Health Sciences), 캔자스주 레넥사)에 의해 수행하였다. 검정의 검증된 범위는 1.00 내지 500 ng/ml였다.
통계적 분석
용량 선택 안전성 세트는 화합물 (1)의 1회 용량을 제공받은 모든 참가자를 포함하였다. 주요 연구 적격성평가 안전성 세트는 ≥1 용량의 알프라졸람을 제공받은 모든 참가자를 포함하였다. 치료 단계의 경우, 무작위화 세트는 무작위화된 모든 참가자를 포함하였고, 안전성 세트는 ≥1 용량의 화합물 (1) 또는 알프라졸람을 제공받은 모든 참가자를 포함하였다. 완료자 세트는 모든 치료 기간을 완료하고, 1차 종점의 평가를 위한 충분한 데이터를 가졌고, 각각의 치료에 대해 Tmax의 2시간 내에 약물 선호 VAS 점수에 대해 ≥1회 관찰을 가졌던 무작위화된 세트 내의 모든 참가자를 포함하였다. 변형된 완료자 세트는 완료자 세트 내의 참가자를 포함하였고, 모든 치료에 대해 유사한 반응을 입증한 사람 및/또는 양성 대비 위약에 대해 부적절한 반응을 입증한 사람은 배제하였다. PK 세트는 화합물 (1)의 ≥1 용량을 제공받았고 투여 후 ≥1 PK 샘플을 갖는 치료 단계의 모든 참가자를 포함하였다.
모든 무작위화된 참가자는 참가자 배치의 요약에 포함되었다. 치료 단계에 대해, PD 데이터를 변형된 완료자 세트를 사용하여 요약하였다.
주요 연구의 1차 종점 (약물 선호)에 대해, 본 발명자들이 시험한 3가지 주요 가설은 연구 타당성 (알프라졸람 vs 위약), 상대적 남용 가능성 (화합물 (1) vs 알프라졸람), 및 절대적 남용 가능성 (화합물 (1) vs 위약)의 시험이었다. 고정 효과로서 치료, 기간, 순서 및 1차 이월 효과 및 무작위화 효과로서 참가자를 함유하는 선형 혼합-효과 모델을 사용하여 약물 선호를 평가하였다. 선형 혼합 모델은 오차항의 정규성을 가정하고, 모델로부터의 나머지를 샤피로 윌크 W 검정을 사용하여 정규성에 대해 조사하였다. 파라미터는 샤피로-윌크 W 검정으로부터의 확률 값이 ≥0.05인 경우에 정규 분포된 것으로 간주되었다. 이러한 기준을 충족시키지 않는 파라미터는 분포에서 비-정규인 것으로 간주되었고, 순서 및 기간별 요약 통계 및 열 지도를 사용하여 1차 이월 효과를 시각적으로 검사하였다. 정규 분포된 파라미터에 대해, 1차 이월 효과의 유의성을 하기와 같이 F-검정을 사용하여 검사하였다: p-값이 >0.25인 경우에, 1차 이월은 선형 혼합-효과 모델로부터 제외되고, 감소된 모델 (즉, 치료, 기간 및 순서의 고정 효과)을 분석에 대해 피팅하였고; p-값이 0.25 내지 0.05 (종점 포함)인 경우에, 1차 이월이 포함되고; p-값이 <0.05인 경우에, 제1-기간 분석을 수행하였다.
모든 PK 분석은 PK 분석 세트에 기초하였다. 기술 통계학은 샘플 크기, 산술 평균, 표준 편차, 산술 변동 계수 (CV), 제1 사분위수, 중앙값, 및 제3 사분위수에 대한 최소 및 최대값을 포함하였다. 요약 통계를 위해, 정량 한계 미만의 PK 농도 값을 0으로 처리하였다. PK 파라미터를 계산하기 위해, 제1 정량화가능한 농도 전 또는 후에 발생한 0의 PK 농도 값은 각각 0 또는 누락으로 대체하였다. 비구획 분석 (포에닉스(Phoenix)® 윈논린(WinNonlin)® 버전 8.0 또는 그 이후)을 사용하여 각각의 참가자에 대해 화합물 (1) 혈장 PK 파라미터를 추정하였다. 말기-제거 속도 상수 (λz) 및 λz-유래 PK 파라미터의 추정은 PK 데이터 및 R2 ≥0.8 조정된 말기에서의 최소 3개의 시점의 검사에 의존하였다.
실시예 8. 중추 신경계 저하제의 비의존성 기분전환 사용자에서의 경구 화합물 (1)의 남용 가능성을 평가하는 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 교차 연구로부터의 결과:
본 실시예는 실시예 7에 기재된 연구의 결과를 함유한다.
본 연구는 주로 화합물 (1)의 인간 남용 가능성을 평가하기 위해 수행되었다. 연구는 용량 선택 및 주요 연구로 이루어진 2-파트 연구로서 수행되었다. 연구는 CNS 저하제의 비의존성, 건강한 기분전환 사용자에서 알프라졸람 및 위약 대비 화합물 (1)의 단일, 경구 용량의 남용 가능성을 비교하였다. 2차 목적은 화합물 (1)의 약동학 (PK) 특성 및 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.
환자 배치 및 기준선 인구통계
용량 선택 동안, 24명의 참가자가 연구 약물을 제공받았고, 23명은 용량 선택 단계를 완료하였으며; 1명의 참가자는 화합물 (1) 60 mg을 제공받고 연구를 철회하여 추적 소실되었다 (도 31a-31b). 화합물 (1)을 제공받은 18명의 참가자는 30세의 평균 연령을 가졌고, 대부분 남성 (94%), 흑인 (72%), 및 비-히스패닉 혈통 (89%)이었고, 모두 진정 약물 및 칸나비노이드에 대한 선행 경험을 가졌다 (표 20).
주요 연구에서, 모든 162명의 무작위화된 참가자가 적격성평가 단계를 완료하였다. 이들 중, 60명은 치료 단계를 완료하였고, 71명은 PK 세트에 포함되었다. 치료 단계에서, 참가자는 32세의 평균 연령을 가졌고, 대부분 남성 (84%), 흑인 (76%), 비-히스패닉 혈통 (95%)이었고, 모두 진정 약물에 대한 선행 경험을 가졌다 (표 20).
표 20. 기준선 인구통계 및 특징
*기분전환 약물 사용 이력은 전반적 치료 세트에 대해 ≥5%의 발생률로 보고됨.
BMI, 체질량 지수; LSD, 리세르그산 디에틸아미드; MDMA, 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민; NA, 적용가능하지 않음; PCP, 펜시클리딘; SD, 표준 편차.
용량 선택
연구의 제1 파트, 용량 선택 동안, 모든 참가자는 투여전 기준선 및 투여 1시간 후에 5의 MOAA/S 점수를 가졌다 (정상 톤으로 말하는 이름에 용이하게 반응함). 투여 2시간 후에, MOAA/S 점수는 상승하였고, 투여 8시간 후까지 5로 복귀하지 않았다. 이용가능한 데이터를 갖는 위약군의 모든 참가자는 모든 시점에서 5의 점수를 가졌다. 진정은 모든 화합물 (1) 용량의 투여 후 시간 경과에 따라 증가하였고, 80- 및 90-mg 용량에서 약간 더 큰 증가가 관찰되었다. 투여 2-7시간 후에, 적어도 1개의 화합물 (1) 코호트에서의 1 내지 4명의 참가자는 경도 진정 (최대 진정 점수 0 중 2-4의 MOAA/S 점수)을 보고하였다. 모니터링 24시간 동안, 어떠한 군도 <2로 점수화되지 않았고, 이는 불량한 반응성 또는 비반응성 진정을 나타낼 것이다. 모든 점수는 투여 8시간 후에 5의 기준선 점수로 복귀하였고, 제3일까지 그렇게 유지되었다. 이들 결과 및 다른 안전성 데이터 (하기 논의됨)에 기초하여, 주요 연구의 치료 단계에 대해 선택된 용량은 30, 60, 및 90 mg이었다.
1차 종점, 약물 선호
주요 연구 치료 단계 동안, 연구 타당성은 약물 선호의 1차 종점에서 위약보다 유의하게 더 높은 값을 갖는 알프라졸람에 의해 검증하였다 (표 21). 화합물 (1)은, 화합물 (1) 30 mg vs 둘 다의 알프라졸람 용량 (둘 다에 대해 P < 0.001), 화합물 (1) 60 mg vs 알프라졸람 (1.5 mg, P = 0.049; 3 mg, P = 0.002; 표 21; 도 32; 도 33)의 경우, 알프라졸람보다 유의하게 더 낮은 약물 선호 점수를 입증하였다. 화합물 (1) 90 mg는 알프라졸람에 비해 유의하게 상이하지 않았다. 또한, 절대적 남용 가능성의 평가는 모든 화합물 (1) 용량이 위약보다 수치적으로 더 높은 약물 선호 점수를 생성하였음을 입증하였다.
주요 2차 종점
연구 타당성은 전반적 약물 선호 및 약물 재복용 둘 다에 대해 위약보다 유의하게 더 큰 값을 갖는 알프라졸람에 의해 입증되었다 (표 20). 전반적 약물 선호에 대해, 화합물 (1) 30 mg (P < 0.001) 및 60 mg (P ≤ 0.005)은 둘 다의 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮은 점수를 입증하였으나 90 mg은 그렇지 않았다 (표 21; 도 34a). 약물 재복용에 대해, 화합물 (1) 30 mg은 둘 다의 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮은 (P < 0.001) 점수를 입증하였고, 화합물 (1) 60 mg은 알프라졸람 3 mg 용량보다 유의하게 더 낮았다 (P = 0.003) (표 21; 도 34b).
표 21. 치료 단계 동안 약물 선호 및 전반적 약물 선호 및 약물 재복용 Emax 점수에서의 차이
프리드만 검정을 사용하여 P < 0.001의 알파 값으로 전반적 치료 효과를 평가하였다. 비교를 위해, 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭이 아닌 경우; 부호 검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였고; 위치 이동의 중앙값, 중앙값의 단측 95% 또는 양측 90% CI, 및 p-값이 제시된다. 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭인 경우; 대응표본 t-검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였고; 평균, 평균의 단측 95% 또는 양측 90% CI, 및 p-값이 제시된다.
*P <0.001; P<0.05; P < 0.01; §화합물 (1) 30 및 60 mg은 알프라졸람과 유의하게 상이하지만 90 mg은 그렇지 않았기 때문에, 절대적 남용 가능성에 대한 위약 대비 화합물 (1)의 비교에 대한 p-값은 제시되지 않음; CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 (피크) 효과; SE = 표준 오차; LS = 최소 제곱; VAS = 시각 상사 척도.
2차 종점
기분이 좋은 효과 및 좋은 약물 효과에 대해, 알프라졸람의 둘 다의 용량은 위약에 비해 유의하게 더 높은 점수를 입증하였다 (P < 0.001; 표 21). 기분이 좋은 효과에 대해, 화합물 (1) 30 및 60은 둘 다의 알프라졸람 용량에 비해 유의하게 더 낮은 점수를 입증하였지만, 90 mg은 그렇지 않았다. 좋은 약물 효과에 대해, 화합물 (1) 30 mg은 둘 다의 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮은 점수를 입증하였다 (둘 다에 대해 P < 0.001). 또한, 화합물 (1) 60 mg 군은 알프라졸람 3 mg 군보다 유의하게 더 낮은 좋은 약물 효과 점수를 입증하였고 (P < 0.05), 화합물 (1) 90 mg은 어느 하나의 알프라졸람 용량과 유의하게 상이하지 않았다.
나쁜 약물 효과에 대해, 알프라졸람 3 mg은 위약에 비해 유의하게 더 큰 점수를 입증하였다 (P <0.001; 표 22). 화합물 (1) 30 mg은 둘 다의 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮은 나쁜 약물 효과 점수를 입증하였고 (P < 0.02), 60 mg은 단지 3 mg의 보다 높은 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮았다 (P < 0.001).
표 22. 치료 단계 동안 기분이 좋은 효과, 좋은 약물 효과 및 나쁜 약물 효과 Emax 점수에서의 차이.
프리드만 검정을 사용하여 P < 0.001의 알파 값으로 전반적 치료 효과를 평가하였다.
비교를 위해, 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭이 아닌 경우; 부호 검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였고; 위치 이동의 중앙값, 중앙값의 단측 95% 또는 양측 90% CI, 및 p-값이 제시된다. 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭인 경우; 대응표본 t-검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였고; 평균, 평균의 단측 95% 또는 양측 90% CI, 및 p-값이 제시된다. * P < 0.001; P < 0.05; P < 0.01; CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 (피크) 효과; SE = 표준 오차; LS = 최소 제곱; VAS = 시각 상사 척도.
각성/졸음에 대해, 위약에 대한 평균 점수는 48-53 범위였다 (도 35). 투여 후, 화합물 (1) 점수는 30 mg의 경우 투여후 대략 6-7시간 동안 및 60 및 90 mg 용량의 경우 투여후 대략 8-10시간 동안 50의 중립 값 미만으로 유지되었다 (졸음도 각성도 없음). MOAA/S에 대해, 알프라졸람 및 화합물 (1) 둘 다는 시간 경과에 따라 증가된 점수를 입증하였으며, 최대 점수는 투여후 2-4시간 사이에 관찰되었다 (데이터는 제시되지 않음).
임의의 약물 효과에 대해, 위약에 대한 점수는 연구 전반에 걸쳐 <10인 한편 (0 = 어떠한 약물 효과도 느끼지 않음), 알프라졸람 및 화합물 (1)에 대한 점수는 점진적 증가를 입증하였고, 피크 효과는 투여후 4-5시간 사이였다 (도 36). 둘 다의 알프라졸람 용량은 위약과 비교하여 유의하게 더 큰 VAS 점수를 입증하였다 (둘 다에 대해 P < 0.001). 또한, 화합물 (1) 30 mg에 의한 점수는 둘 다의 알프라졸람 용량에 의한 경우보다 유의하게 더 낮았다 (둘 다에 대해 P < 0.001). 화합물 (1) 60 mg 점수는 알프라졸람 3 mg보다 유의하게 더 낮았고 (P = 0.002), 화합물 (1) 90 mg 점수는 어느 하나의 알프라졸람 용량과 유의하게 상이하지 않았다.
위약 유사성의 약물 유사성 측정의 경우, 위약은 86.0의 최고 중앙 점수를 가졌고, 모든 알프라졸람 및 화합물 (1) 투여량은 0의 중앙 점수를 가졌다. 벤조디아제핀 유사성의 약물 유사성 측정의 경우, 위약은 0의 중앙 점수를 가졌고, 화합물 (1) 90 mg 및 알프라졸람 1.5 mg 군은 각각에 대해 92.5의 최대 중앙 점수를 가졌다. 오피오이드 유사성의 약물 유사성 측정의 경우, 위약은 0의 중앙 점수를 가졌고, 최고 점수는 알프라졸람 3 mg (40.0) 및 화합물 (1) 90 mg (39.0) 군에 대한 것이었다.
반응 시간에 대해, 모든 알프라졸람 및 화합물 (1) 용량은 위약과 비교하여 유의하게 증가된 Emax 점수를 가졌고 (모든 비교에 대해 P ≤ 0.003), 알프라졸람 3 mg은 최대 증가를 가졌다 (표 23). 이동 시간에 대해, 알프라졸람 1.5 mg 및 3 mg 및 화합물 (1) 60 및 90 mg은 위약과 비교하여 유의하게 증가된 Emax 점수를 가졌다 (모든 비교에 대해 P < 0.001). 알프라졸람 3 mg은 모든 화합물 (1) 용량에 비해 유의하게 증가된 점수를 입증하였지만 (모두에 대해 P < 0.001), 알프라졸람 1.5 mg은 단지 화합물 (1) 30 mg에 비해서만 유의하게 증가된 점수를 입증하였다 (P < 0.001).
표 23. 반응 및 이동 시간 Emax의 분석.
프리드만 검정을 사용하여 둘 다의 종점에 대해 p-값 <0.001로 전반적 치료 효과를 평가하였다. 비교를 위해, 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭이 아닌 경우; 부호 검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였다. 달리 나타내지 않는 한, 위치 이동의 중앙값, 중앙값의 단측 95% 또는 양측 90% CI, 및 p-값이 제시된다. 치료 사이의 대응표본 차이가 대칭인 경우; 대응표본 t-검정을 사용하여 2가지 치료 사이의 차이를 평가하였다. 평균, 단측 95% 또는 양측 90%. CI = 신뢰 구간; Emax = 최대 (피크) 효과.
약동학적 종점
보다 높은 화합물 (1) 용량은 보다 큰 Cmax 값과 연관되었고, 기하 평균 값은 55.5-123.1 ng/ml 범위였다 (표 24; 도 37). 또한, 보다 높은 화합물 (1) 용량은 보다 큰 AUC0-24와 연관되었고, 값은 519.9-1334 hxng/ml 범위였다. Cmax 및 AUC0-24 둘 다에 대해, 모든 CV 값은 30% 미만이었고, 치료에 걸쳐 일관되었다. 모든 3가지 화합물 (1) 용량에 대해, 중앙 Tmax 값은 5.1시간이었고, T1/2 값은 3가지 투여량에 걸쳐 9.92-10.93시간의 범위였다.
표 24. 화합물 (1)의 단일 경구 용량 후 PK 파라미터의 요약.
*T1/2의 경우, 90 mg (n = 62), 60 mg (n = 60), 및 30 mg (n = 66) 용량 코호트에 대한 참가자의 수는 전체 PK 세트에 대한 것보다 적었다. AUC0-24 = 용량 투여 후 시간 0 내지 24시간의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적; Cmax = 약물의 최대 관찰 혈장 농도; CV = 퍼센트 변동 계수; T1/2 = 약물의 말기 제거 반감기의 추정치; Tmax = 약물의 최대 관찰 혈장 농도까지의 시간.
안전성
용량 선택 동안, 21/24명 (87.5%)의 참가자가 46건의 TEAE 사건을 보고하였고; 사망, SAE, 또는 AE로 인한 중단은 없었다 (표 25). 대부분의 TEAE는 중증도가 경도였고, 참가자의 79.2% (19/24)는 총 44가지의 경도 TEAE를 보고하였다. 2가지의 중등도 TEAE가 존재하였고; 한 경우는 화합물 (1) 90 mg의 투여 후 졸림이고, 한 경우는 위약의 투여 후 치통이었다. 평균 임상 화학, 혈액학 또는 요분석에서 임상적으로 유의한 변화는 없었다.
치료 단계 동안, 위약군의 참가자의 36.2% (25/69)는 ≥1 TEAE를 가졌다. 화합물 (1) 군에서, ≥1 TEAE를 갖는 참가자의 비율은 용량이 더 높아짐에 따라 증가하였다 (표 26). TEAE를 갖는 대다수의 참가자 (217/259)는 그것이 경도임을 보고하였고; 중증 TEAE 또는 사망은 없었다. 4명의 참가자는 TEAE로 인해 중단하였다: 화합물 (1) 30 mg 군에서 1명의 참가자는 상승된 혈압을 가졌고, 화합물 (1) 60 mg에서 1명의 참가자는 눈 통증 및 안구 불편감 (각각 TEAE)을 가졌고, 화합물 (1) 90 mg 군에서 1명의 참가자는 혼란 상태를 가졌고, 화합물 (1) 90 mg 군에서 1명의 참가자는 치아 유지장치와 연관된 안면 종창을 가졌다. 혼란 상태는 치료와 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 결정되었고; 모든 다른 것은 치료와 관련되지 않은 것으로 결정되었다. 평균 임상 화학, 혈액학 또는 요분석에서 임상적으로 유의한 변화는 없었다.
표 25. 용량 선택 동안 빈번하게 발생하는 (>2%) TEAE의 요약
백분율은 치료군당 참가자의 수에 기초하여 계산한다.
*가장 흔한 (>1명의 참가자에서 발생함) 남용-가능성-관련 TEAE. 경도 및 중등도 TEAE에 대해, 참가자가 카테고리 내의 1개 초과의 TEAE를 갖는 경우에, 이는 최고 중증도에 따라 단지 1회만 카운팅된다. HR = 심박수; TEAE = 치료-발현성 유해 사건.
표 26. 모든 참가자의 >2%에서 보고된 치료-발현성 유해 사건
제시된 데이터는 군당 TEAE를 갖는 참가자의 수 (%)이며, 백분율은 치료군당 참가자의 수에 기초하여 계산된다. 경도 및 중등도 TEAE에 대해, 참가자가 카테고리 내의 1개 초과의 TEAE를 갖는 경우에, 이는 최고 중증도에 따라 단지 1회만 카운팅된다. TEAE = 치료-발현성 유해 사건.
논의
본 연구는 스케줄 IV 화합물인 알프라졸람 대비 화합물 (1)의 인간 남용 가능성을 평가하였다 (Wilbraham D, et al., J Clin Pharmacol. 2020;60:495-504). 전반적으로, 30 및 60 mg의 화합물 (1) 용량은 주로 약물 선호 (1차 종점), 전반적 약물 선호 및 약물 재복용 (주요 2차 종점), 및 대부분의 다른 2차 종점에 대해 활성 비교자인 알프라졸람 1.5 및 3 mg보다 유의하게 더 낮은 남용 가능성을 입증하였다. 이러한 경향에 대한 예외는 약물 재복용에 대해 화합물 (1) 60 mg이 보다 낮은 1.5 mg의 알프라졸람 용량보다 유의하게 더 낮은 점수를 입증하지 않았다는 것이었다. 화합물 (1) 90 mg은 알프라졸람과 유사하지만 유의하게 더 낮지는 않은 남용 가능성을 입증하였다. 화합물 (1)에 관한 이들 발견의 연구 타당성을 뒷받침하여, 알프라졸람 (활성 비교자)의 둘 다의 용량은 위약에 비해 유의하게 더 높은 약물 선호 점수, 및 전반적 약물 선호 및 약물 재복용 점수의 주요 2차 종점에 대해 유의하게 더 큰 점수를 입증하였다. 또한, - 약물 선호에 의해 평가된 바와 같은 - 화합물 (1)의 절대적 남용 가능성의 시험은 위약보다 유의하게 더 높은 점수를 입증하였다. 이들 발견은 연구의 타당성, 알프라졸람 대비 화합물 (1) 30 및 60 mg (90 mg은 그렇지 않음)의 보다 낮은 상대적 남용 가능성, 및 위약 대비 화합물 (1)의 보다 낮은 절대적 남용 가능성을 입증하였다.
진정의 경우, PD 종점 각성/졸음에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 (1) 및 알프라졸람 둘 다 명백한 용량-관련 반응을 입증하였으며, 보다 높은 투여량은 보다 긴 진정 지속기간을 가졌다. 분석된 24시간에 걸쳐, 화합물 (1) 및 알프라졸람 둘 다는 각성/졸음 VAS 점수의 감소를 입증하였으며, 피크 효과는 용량 투여의 대략 3-4시간 후에 발생하였고, 이때 둘 다의 약물은 중립 비-졸음 상태를 향한 경향을 나타내었다. 전반적으로, 이들 결과는 화합물 (1) 및 알프라졸람 둘 다가 최소의 부정적 효과 및 진정 효과를 입증하였으며, 이는 용량에 비례하는 것으로 보였고, 용량 투여의 약 3-4시간 후에 피크에 이르렀음을 나타낸다.
본 연구에서, 반응 시간 및 이동 시간의 객관적 측정 및 관찰자-등급 MOAA/S은 화합물 (1)과 연관된 정신운동 효과 및 반응성을 평가하였고, 알프라졸람과 비교하였다. 반응 시간 및 이동 시간은 일반적으로 알프라졸람보다 화합물 (1)의 경우 더 낮았고, 이동 시간 측정에 대해 화합물 (1)의 최저 용량 (30 mg)은 위약과 유의하게 상이하지 않았다. 또한, 용량 선택 단계의 경우, MOAA/S 점수로 평가된 바와 같은 반응성은 화합물 (1) 80 및 90 mg 용량에서 약간 더 낮았지만, 주요 연구를 위해 화합물 (1) 90 mg 용량의 사용을 막을 만큼 충분히 낮지 않았다. 주요 연구의 치료 단계에서, 화합물 (1) 및 알프라졸람 둘 다는 시간 경과에 따라 보다 낮은 반응성을 입증하였으며, 최대 효과는 투여 후 대략 2-4시간 사이에 관찰되었고; 화합물 (1) 용량은 투여후 대략 8 내지 12시간에 중립으로 복귀하였고, 최대 알프라졸람 용량은 대략 24시간이 소요되었다. 전반적으로 화합물 (1)은 알프라졸람에 비해 대등하거나 개선된 정신운동 효과 및 반응성을 입증하였다.
주요 연구 동안, TEAE의 발생률은 일반적으로 화합물 (1)에 비해 알프라졸람에 대해 더 높았다. 또한, 발생한 TEAE는 일반적으로 경도였고, 단지 2가지의 중등도 TEAE가 보고되었다. 화합물 (1)의 경우에, TEAE의 발생률은 용량-관련된 것으로 보였고; 화합물 (1) 30 및 60 mg과 연관된 TEAE의 패턴은 유사하였지만, 보다 큰 비율의 참가자가 화합물 (1) 60 mg 후에 TEAE를 보고하였다. 화합물 (1) 30 및 60 mg의 경우에, 2가지의 가장 통상적으로 보고된 TEAE는 졸림에 이어서 피로를 포함하였다. 중등도 TEAE를 보고한 참가자의 비율은 화합물 (1) 90 mg 및 알프라졸람 3 mg에서 가장 높았고, 대등하였다. 화합물 (1) 90 mg은 미세 운동 기술 기능장애 및 과민성의 남용-가능성-관련 TEAE의 비교적 낮은 발생을 입증하였다. 전반적으로, 화합물 (1)은 용량 비례적이고 알프라졸람과 대등하거나 또는 그보다 더 유리한, 유리한 안전성 프로파일을 입증하는 것으로 보였다.
모든 3종의 화합물 (1) 용량은 선행 연구 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120)에서 관찰된 바와 같이 단일-용량 투여 후에 용이하게 흡수되었고, 화합물 (1) 노출의 농도 (즉, Cmax 및 AUC0-24)는 투여량이 증가함에 따라 상승하였다. (모든 3종의 화합물 (1) 용량에 대한) 대략 5시간의 Tmax는 108명의 건강한 지원자의 이전 연구에 의해 보고된 1시간의 값보다 더 길었다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120). 대략 5시간의 이러한 Tmax 값은 투여와 최대 약물 선호 VAS Emax 값 사이의 5-시간 지연 간격과 밀접하게 상응하였고, 이는 증가하는 혈장 수준과 보고된 주관적 효과 사이의 상응성을 시사한다. 또한, T1/2 값 (모든 화합물 (1) 용량에 대해 10-11시간)은 서로 대등하지만, 호프만(Hoffman) 및 동료들에 의해 보고된 T1/2 값 (14-19시간)보다 더 짧았다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120). Tmax 및 T1/2에서의 이들 차이는 아마도 선행 연구의 수용액 화합물 (1) 제제의 사용 대 본 연구의 캡슐-기재 제제의 사용으로 인한 것일 것이다 (Hoffmann E, et al., Clin Pharmacokinet. 2020;59:111-120). 본 연구의 경우, 노출 파라미터에서 낮은 대상체간 가변성이 존재하였으며 (CV 값 <30%), 이는 노출에서의 용량-비례 관계와 함께 화합물 (1)의 중요한 PK/PD 특색이다.
본 연구의 강점은 연구 타당성의 평가와 함께 용량 선택 파트 및 적격성평가 단계의 포함을 포함한다. CNS 저하제의 기분전환 사용자는 CNS-작용 화합물, 예컨대 화합물 (1)을 합리적으로 견딜 수 있을 것으로 예상되었기 때문에, 용량 선택 단계는 화합물 (1)의 적절하게 높고 허용되는 용량 (즉, 최대 90 mg)이 주요 연구에서 평가되도록 보장하였다. 또한, 참가자가 활성 비교자인 알프라졸람의 주관적인 효과를 위약과 구별할 수 있다는 것을 검증함으로써 연구 타당성을 보장하였기 때문에, 이중-맹검 적격성평가 단계가 유익하였다.
연구의 한계는 단일-용량 설계 및 약물 효과의 주관적 측정의 사용을 포함한다. 실제 환경에서, CNS-작용 약물의 남용은 전형적으로 다중의 반복 용량을 수반할 수 있고, 따라서 화합물 (1)의 남용 가능성 및 안전성은 이들 조건 하에 상이할 수 있지만; 단일-용량 설계의 강점은 이것이 증가된 안전성, 실험적 제어를 가능하게 하고, 인간 남용 연구에 대한 관련 FDA 가이드라인과 일치한다는 것이다 (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry. January, 2017). 자기-보고 측정의 사용은 잠재적으로 오류 및 편향을 도입할 수 있고; 이를 상쇄시키려는 시도는 이중-맹검 연구 설계의 사용 및 관찰자-등급화 및 객관적 측정, 예컨대 MOAA/S 및 반응 및 이동 시간을 포함시키는 것이었다.
건강한 기분전환 CNS-저하제 사용자의 이러한 연구는 화합물 (1) 30 및 60 mg의 단일 경구 용량이 활성 비교자 알프라졸람의 둘 다의 용량 (1.5 및 3 mg)에 비해 유리한 인간 남용 가능성을 입증하였음을 입증하였다. 또한 화합물 (1) 90 mg은 스케줄 IV 벤조디아제핀 알프라졸람과 유사한 주관적 효과를 생성하였다. 최종적으로, 화합물 (1)은 선행 연구 (호프만)와 일치하는 안전성 프로파일을 입증하였고; 일반적으로 내약성이 우수하였으며, 화합물 (1) 군에 의해 보고된 대다수의 TEAE가 경도이며 어떠한 중증 TEAE도 사망도 보고되지 않은 것에 의해 고무적인 안전성 및 내약성 프로파일이 입증되었다.
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수형은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
다른 실시양태
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (93)

  1. 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  2. 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 약 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 약 30 mg 또는 약 40 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 30 mg 또는 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 밤에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 각각의 초기 치료 및 재투여가 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어지는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 나이브인 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타내는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타내는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타내는 것인 방법.
  30. 치료 유효량의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  31. 치료 유효량의 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 약 20 mg 내지 약 55 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 약 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  35. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 약 30 mg 또는 약 40 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 20 mg 내지 약 55 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 30 mg 또는 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
  42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 밤에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  43. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 9.7 내지 10.1도의 2θ, 11.6 내지 12.0도의 2θ, 13.2 내지 13.6도의 2θ, 14.2 내지 14.6도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 21.3 내지 21.7도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 22.4 내지 22.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  44. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 14.7 내지 15.1도의 2θ, 15.8 내지 16.2도의 2θ, 18.1 내지 18.5도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 20.9 내지 21.3도의 2θ, 21.4 내지 21.8도의 2θ, 및 23.3 내지 23.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  45. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 9.7 내지 10.1도의 2θ, 14.6 내지 15.0도의 2θ, 16.8 내지 17.2도의 2θ, 20.5 내지 20.9도의 2θ, 및 21.3 내지 21.7도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  46. 제30항에 있어서, 화합물 (1)이 9.3 내지 9.7도의 2θ, 10.6 내지 11.0도의 2θ, 13.0 내지 13.4도의 2θ, 18.7 내지 19.1도의 2θ, 및 21.4 내지 21.8도의 2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태인 방법.
  47. 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여되는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 각각의 초기 치료 및 재투여가 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어지는 것인 방법.
  50. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제30항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 나이브인 방법.
  52. 제30항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  53. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상, 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  54. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  55. 제30항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 26 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  56. 제30항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타내는 것인 방법.
  57. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  58. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  59. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  60. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  61. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  62. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법:
    .
  63. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  64. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법:
    .
  65. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 치료 나이브인 방법.
  66. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 치료 나이브인 방법.
  67. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 치료 나이브인 방법.
  68. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 치료 나이브인 방법.
  69. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  70. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 주요 우울 장애 (MDD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 MDD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  71. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  72. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  73. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (1)을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 적어도 30일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  74. 약 30 mg 내지 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염을 약 14일 또는 약 2주 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 상승된 불안을 갖는 산후 우울증 (PPD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 불안을 갖는 PPD를 치료하는 방법으로서:
    ,
    여기서 대상체는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  75. 제57항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 약 50 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 50 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  76. 제57항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 약 40 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 40 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  77. 제57항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)이 약 30 mg의 용량으로 투여되거나, 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 약 30 mg의 유리 염기 화합물과 등가인 용량으로 투여되는 것인 방법.
  78. 제57항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로, 비경구로, 피내로, 척수강내로, 근육내로, 피하로, 질로, 협측으로, 설하로, 직장으로, 국소로, 흡입으로, 비강내로, 또는 경피로 투여되는 것인 방법.
  79. 제77항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  80. 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
  81. 제57항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 밤에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  82. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 나이브인 방법.
  83. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 적어도 30일 동안 또는 적어도 60일 동안 추가의 항우울제의 안정한 용량을 제공받았던 것인 방법.
  84. 제57항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  85. 제57항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염이 초기 치료의 완료 후에 우울증 증상의 재발에 반응하여 대상체에게 재투여되는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 초기 치료의 마지막 용량과 재투여의 제1 용량 사이에 적어도 6주 간격이 존재하는 것인 방법.
  87. 제85항에 있어서, 재투여가 약 14일 또는 약 2주 동안 이루어지는 것인 방법.
  88. 제57항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A) 총 점수 17 이상 또는 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D) 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  89. 제57항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-A 총 점수 17 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  90. 제57항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 불안을 갖는 MDD 또는 상승된 불안을 갖는 PPD가, 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, HAM-D 총 점수 24 이상 및 HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수 7 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
  91. 제57항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 HAM-D 총 점수, HAM-A 총 점수, HAM-D 불안/신체화 하위척도 점수, 또는 그의 조합의 기준선으로부터의 감소를 나타내는 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-D 총 점수의 적어도 14점의 감소를 나타내는 것인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 대상체가 화합물 (1) 또는 화합물 (1)의 제약상 허용되는 염의 투여 후 제15일에 HAM-A 총 점수의 적어도 12점의 감소를 나타내는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PT3224269T (pt) 2014-11-27 2020-06-01 Sage Therapeutics Inc Composições e métodos para tratamento de distúrbios do snc

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201802389SA (en) 2013-04-17 2018-04-27 Sage Therapeutics Inc 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
CN115974954A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
US20210338692A1 (en) * 2018-06-12 2021-11-04 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
WO2020124094A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of depression
US20230285417A1 (en) 2020-07-20 2023-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Formulations of 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof

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