JP2023523373A - アルツハイマー病に関連する激越を治療する方法 - Google Patents

アルツハイマー病に関連する激越を治療する方法 Download PDF

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Abstract

いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用する方法が提供され、該対象がアルツハイマー病を有すると診断された患者であり、該方法が該投与前の該患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアを決定することを含む。【選択図】図１

Description

本開示は、アルツハイマー病に関連する激越の治療に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩及びキニジンまたはその塩を使用して、アルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及びキニジンを使用して、アルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
認知症の最も一般的な形態であるアルツハイマー病は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。米国には推定５８０万人がアルツハイマー型認知症を患っており、この数は２０５０年までに１，４００万人に達すると予想されている。全国的に高齢者を代表するサンプルであるＡｇｉｎｇ，Ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ，ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｔｕｄｙ（ＡＤＡＭＳ）を含む人口ベースの研究からのすべての認知症の有病率の全国的な推定値は、米国の７１歳以上の人々の１４％が認知症であることを示している。
激越は、臨床医によって、アルツハイマー病及び他の形態の認知症の一般的かつ重要な臨床的特徴として広く認識されている。アルツハイマー病患者の約９０％が激越、攻撃性、抑うつ、幻覚、及び妄想に影響されていると推定されており、病気が進行するにつれて有病率が増加する。５５件の研究からのデータのメタ分析では、激越の全体的な有病率は、すべての研究で５％から８８％の範囲であり、２３件の研究で、４０％から１００％の範囲で少なくとも１つの精神神経症候群の有病率が報告されている。認知症患者の激越は、機能障害の増加、生活の質の低下、早期の施設入所、介護者の負担の増加、医療費の増加、重度の認知症になるまでの時間の短縮、及び死亡率の加速と関連している。現在、米国では、アルツハイマー病患者の激越を管理するための承認された治療法はない。アルツハイマー病の激越患者に対する薬理学的治療は、非定型抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ベンゾジアゼピン、及び抗けいれん薬の適応外使用を含む。アルツハイマー病の激越患者に対する安全で効果的な治療法が、満たされていない重要なニーズを示していることは広く認識されている。このような治療法は、患者のケアに大きな影響を与え、介護者の負担を軽減し、全体的な疾患の予後を改善する可能性がある。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与する、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物が提供され、ここで、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物が提供され、ここで、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。さらに、本開示はまた、医薬品の製造における、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物の使用を提供し、ここで、前記組成物は、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療において投与されるべきであり、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３２以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与する、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物が提供され、ここで、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物が提供され、ここで、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。さらに、本開示はまた、医薬品の製造における、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物の使用を提供し、ここで、前記組成物は、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療において投与されるべきであり、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３２以上、例えば３３～１５０、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが４０以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも１つの攻撃的な行動；
ｂ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも２つの攻撃的な行動；
ｃ． 週に１回未満の割合で発生する少なくとも３回の攻撃的な行動；及び／または
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも２つの攻撃的な行動と、週に少なくとも１回発生する少なくとも１つの攻撃的な行動とを有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも１つの攻撃的な行動を週に少なくとも３回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも２つの攻撃的な行動を週に少なくとも１回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が週に１回未満の割合で少なくとも３つの攻撃的な行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；
及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が週に１回未満発生する少なくとも２つの攻撃的行動と、週に少なくとも１回発生する少なくとも１つの攻撃的行動とを有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；
及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが３０以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． １日に１回または２回発生する少なくとも１つの身体的に非攻撃的な行動；
ｂ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも２つの身体的に非攻撃的な行動；
ｃ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも３つの身体的に非攻撃的な行動；及び／または
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも４つの身体的に非攻撃的な行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも１つの身体的に非攻撃的な行動を１日に１回または２回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも２つの身体的に非攻撃的な行動を週に少なくとも３回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも３つの身体的に非攻撃的な行動を週に少なくとも１回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも４つの身体的に非攻撃的な行動を週に１回未満有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２５以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． １日に１回または２回発生する少なくとも１つの言語的激越行動；
ｂ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも２つの言語的激越行動；
ｃ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも３つの言語的激越行動；
及び／または、
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも４つの言語的激越行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；
ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも１つの言語的激越行動を１日に１回または２回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも２つの言語的激越行動を週に少なくとも３回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも３つの言語的激越行動を週に少なくとも１回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも４つの言語的激越行動を週に１回未満有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば、３～１２、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ－ＡＡスコアは４以上である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動スコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動スコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアが２以上、例えば、２～１２、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアは、２以上、例えば２～１２、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが２以上、例えば、２～１２、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアは、２以上、例えば２～１２、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ合計スコアは１以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ合計スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば、１～２５、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＭＭＳＥスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは４～３０である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは８～２４である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは６～２６である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは１７以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＣＧＩＳ－激越スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは２以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは３以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは４以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＰＧＩＣスコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＧＩＣ－激越スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ後の患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアは、投与ステップ前の患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアよりも少なくとも１５％低い、例えば少なくとも３０％低い。
本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ～２２．５ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは３．９ｍｇ～６．１ｍｇの用量で１日２回投与される。本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ～５３．８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは３．９ｍｇ～６．１ｍｇの用量で１日２回投与される。
本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ～２２．５ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ～５３．８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは１８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、１つの成分（例えば、ｄ６－ＤＭ）の投与は、他の成分（例えば、硫酸キニジン）の投与と同時に行われる。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にメマンチンで治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にクロザピン以外の非定型抗精神病薬で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、抗精神病薬で治療されたことなく、かつ抗精神病薬で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、抗精神病薬で治療されたことなく、かつ抗精神病薬で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたことなく、かつドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、メマンチンで治療されたことなく、かつメマンチンで治療されていない。
いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ、１８ｍｇ、または２２．５ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、２２．５ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ、４２．６３ｍｇ、または５３．８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、５３．８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、硫酸キニジンは、４．９ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンの化学構造は以下のとおりであり、
Figure 2023523373000002
 式中、
Ｒ１はＣＤ３であり、及び
Ｒ２はＣＤ３である。
実施例３の順次並列比較設計概略図である。 実施例４の研究の研究概略図である。
以下の詳細な説明及び実施例は、本開示の特定の実施形態を例証するものである。当業者は、本開示の範囲に含まれる本開示の多数の変形及び修正があることを認識するであろう。したがって、特定の実施形態の説明は、本開示の範囲を限定すると見なされるべきではない。
本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が詳細な説明全体にわたって定義されている。本明細書において別に定義されない限り、本開示と関連して使用されるすべての科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
公開及び未公開の出願、特許、ならびに参考文献を含むがこれらに限定されない、本明細書で引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本明細書の一部となる。引用文献が本明細書の開示と矛盾する場合は、明細書が優先するものとする。
本明細書で使用されるように、単語の単数形はまた、文脈が明確に指示しない限り、複数形を含む。例として、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数または複数であると理解される。例として、「要素（単数形）」は、１つまたは複数の要素を意味する。「または」という用語は、特定の文脈で別段の指示がない限り、「及び／または」を意味する。
本明細書で使用する「治療する」という用語は、アルツハイマー病に関連する激越に関連する１つまたは複数の行動の発症、進行、重症度、または頻度を改善、寛解、または遅らせることを意味する。
「治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン「（ｄ６－ＤＭ）臭化水素酸塩及び硫酸キニジン」という用語は、併用投与した場合にアルツハイマー病に関連する激越を治療するのに十分なｄ６－ＤＭの量及び硫酸キニジンの量を指す。一例として、ｄ６－ＤＭの量及び硫酸キニジンの量は、患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを低下させるのに十分であり得る。一例として、ｄ６－ＤＭの量及び硫酸キニジンの量は、患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを低下させるのに十分であり得る。一例として、ｄ６－ＤＭの量及び硫酸キニジンの量は、患者のＣＭＡＩ言語的行動スコアを低下させるのに十分であり得る。本明細書で使用される場合、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンに適用される「組み合わせ」という用語は、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの両方を含む単一の医薬組成物（製剤）、またはそれぞれがｄ６－ＤＭまたは硫酸キニジンを含む、組み合わせて投与される２つの別個の医薬組成物（製剤）を意味する。
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」投与または「共投与」とは、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、１つの組成物で同時に、または異なる組成物で同時に、またはいずれかの順序で連続して投与することを指す。逐次投与が「組み合わせて」投与または「共投与」とみなされる場合、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療するための結果として得られる有益な効果を可能にする時間間隔を空けて投与される。
「患者」または「対象」という用語は、ヒトを意味する。いくつかの実施形態において、患者は、アルツハイマー病を有すると診断されたヒトである。
別段の指定がない限り、本明細書に記載の用量は、それぞれ、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン及びキニジンの臭化水素酸塩及び硫酸塩の形態を指す。このような情報に基づいて、当業者は、各活性成分の遊離塩基形態について対応する投与量を計算することができる。当業者は、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンの塩の分子量及び［ｄ６］－デキストロメトルファンの遊離塩基の分子量を計算することができ、また、それらの比率を使用して、遊離塩基及び塩の適切な投与量を計算することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与する、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物が提供され、ここで、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、前記投与前の患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。さらに、本開示はまた、医薬品の製造における、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物の使用を提供し、ここで、前記組成物は、対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療において投与されるべきであり、前記対象は、アルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法は、前記投与前の患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３２以上、例えば３３～１５０、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供される。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが２９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが３９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが４０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、以下のＣＭＡＩ攻撃的行動項目（すなわち、「攻撃的行動」）のうちの少なくとも１つについて、投与ステップの前に患者のスコアを決定するステップを含む（ＣＭＡＩマニュアルに従ってＣＭＡＩ合計スコアを評価するために、本明細書の他の場所で説明されている方法に従って評価する。ただし、発生頻度に基づくスコアは、これらの実施形態の方法に従って、ＣＭＡＩ攻撃的行動項目の少なくとも１つについて決定される必要があるだけである）：
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；または
１２）ののしりや言葉による攻撃。
次の攻撃的な行動項目：
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；及び
１２）ののしりや言葉による攻撃
は「Ｆ１」行動とも呼ばれる。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアが２～７、例えば、２～５であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、１～１５０、例えば２～１３０、３～１１０、４～１００、５～９０、６～８０、７～７０、８～６０、９～５０、１０～４０である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ攻撃的スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩの身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが２９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが３０以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． １日に１回または２回発生する少なくとも１つの身体的に非攻撃的な行動；
ｂ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも２つの身体的に非攻撃的な行動；
ｃ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも３つの身体的に非攻撃的な行動；及び／または
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも４つの身体的に非攻撃的な行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定すること；
２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
３）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定すること；
２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
３）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． １日に１回または２回発生する少なくとも１つの身体的に非攻撃的な行動；
ｂ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも２つの身体的に非攻撃的な行動；
ｃ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも３つの身体的に非攻撃的な行動；及び／または
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも４つの身体的に非攻撃的な行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも１つの身体的に非攻撃的な行動を１日に１回または２回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも２つの身体的に非攻撃的な行動を週に少なくとも３回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも３つの身体的に非攻撃的な行動を週に少なくとも１回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも４つの身体的に非攻撃的な行動を週に１回未満有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１５以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１６以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１７以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１８以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが１９以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２０以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２１以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２３以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２４以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２５以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に前記患者が
ａ． １日に１回または２回発生する少なくとも１つの言語的激越行動；
ｂ． 週に少なくとも３回発生する少なくとも２つの言語的激越行動；
ｃ． 週に少なくとも１回発生する少なくとも３つの言語的激越行動；
及び／または、
ｄ． 週に１回未満発生する少なくとも４つの言語的激越行動を有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；ならびに
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも１つの言語的激越行動を１日に１回または２回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも２つの言語的激越行動を週に少なくとも３回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも３つの言語的激越行動を週に少なくとも１回有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、前記方法は、
１）投与ステップの前に、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
２）前記投与ステップの前に、前記患者が、少なくとも４つの言語的激越行動を週に１回未満有することを決定すること；
３）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
４）前記投与ステップ後、前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与ステップの前に前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコア及び下記のＣＭＡＩ攻撃的行動の少なくとも１つについてのスコアを決定することを含み、
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；または
１２）ののしりや言葉による攻撃
ここで、前記方法は、前記投与ステップ後、前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１である。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者における上記のＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１、例えば、１～６、例えば、１、２、３、４、５、または６である。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、以下のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目（「身体的に非攻撃的行動」）のうちの少なくとも１つについて、投与ステップの前に患者のスコアを決定するステップを含む（ＣＭＡＩマニュアルに従ってＣＭＡＩ合計スコアを評価するために、本明細書の他の場所で説明されている方法に従って評価する。ただし、発生頻度に基づくスコアは、これらの実施形態の方法に従って、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目の少なくとも１つについて決定される必要があるだけである）：
１）ペーシング及び／または目的のない徘徊
２）別の場所に行こうとすること；
３）一般的な落ち着きのなさ；
４）不適切な着装または脱衣；
５）物事を不適切に扱うこと；または
６）繰り返しマンネリズムを実行すること。
上記の身体的に非攻撃的な行動項目は、「Ｆ２」行動とも呼ばれる。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアが２～７、例えば、２～５であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～１５０、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与ステップの前に前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコア及び下記のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動の少なくとも１つについてのスコアを決定することを含み、
１）ペーシング及び／または目的のない徘徊
２）別の場所に行こうとすること；
３）一般的な落ち着きのなさ；
４）不適切な着装または脱衣；
５）物事を不適切に扱うこと；
または
６）繰り返しマンネリズムを実行すること
ここで、前記方法は、前記投与ステップ後、前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１である。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、前記投与ステップ後、前記患者における以下のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む：
１）ペーシング及び／または目的のない徘徊
２）別の場所に行こうとすること；
３）一般的な落ち着きのなさ；
４）不適切な着装または脱衣；
５）物事を不適切に扱うこと；
または
６）繰り返しマンネリズムを実行すること。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者における上記のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１、例えば、１～６、例えば、１、２、３、４、５、または６ある。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、以下のＣＭＡＩ言語的激越行動項目（「言語的激越行動」）のうちの少なくとも１つについて、投与ステップの前に患者のスコアを決定するステップを含む（ＣＭＡＩマニュアルに従ってＣＭＡＩ合計スコアを評価するために、本明細書の他の場所で説明されている方法に従って評価する。ただし、発生頻度に基づくスコアは、これらの実施形態の方法に従って、ＣＭＡＩ言語的激越行動項目の少なくとも１つについて決定される必要があるだけである）：
１）文句を言うこと；
２）注意及び／または助けを絶え間なく不当に要求；
３）繰り返しの文または質問；あるいは
４）否定主義。
上記の言語的な激越行動項目は、「Ｆ３」行動とも呼ばれる。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアが２～７、例えば２～５であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む。いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与ステップの前に前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコア及び下記のＣＭＡＩ言語的激越行動の少なくとも１つについてのスコアを決定することを含み、
１）文句を言うこと；
２）注意及び／または助けを絶え間なく不当に要求；
３）繰り返しの文または質問；
あるいは、
４）否定主義
ここで、前記方法は、前記投与ステップ後、前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、投与ステップの前にＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１である。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、前記投与ステップ後、前記患者における以下のＣＭＡＩ言語的激越行動項目のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む：
１）文句を言うこと；
２）注意及び／または助けを絶え間なく不当に要求；
３）繰り返しの文または質問；あるいは
４）否定主義。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の前記患者における上記のＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアとの差は、少なくとも１、例えば、１～６、例えば、１、２、３、４、５、または６である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ－ＡＡスコアは４以上である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ－ＡＡスコアは３であり、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアは、２以上、例えば２～１２、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアは、２以上、例えば２～１２、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡの合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば、３～１２、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動スコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動スコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアが２以上、例えば、２～１２、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが４以上であると評価されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが２以上、例えば、２～１２、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＮＰＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の前記患者におけるＮＰＩ合計スコアと投与ステップ後の前記患者におけるＮＰＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～９、例えば１、２、３、４、５、６、または７である。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差が約１１から約１６であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアよりも、約１２から約１５低い、例えば、約１３から約１５低い、例えば、１４．３低い。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；
または
ｉｖ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；
または
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約４９から約９６、例えば約７２であることを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約５から約８小さい、例えば約６から約７小さい、例えば６．５小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約７から約１１小さい、例えば約８から約１０小さい、例えば約９小さい、例えば９．１小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１０から約１４小さい、例えば約１１から約１３小さい、例えば約１２小さい、例えば１１．９小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１１から約１５小さい、例えば約１３から約１５小さい、例えば約１４小さい、例えば１４．３小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１２から約１６小さい、例えば約１３から約１６小さい、例えば約１４から約１５小さい、例えば１４．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１３から約１７小さい、例えば約１４から約１７小さい、例えば約１５から約１６小さい、例えば１５．６小さい。
アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法であって、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差が約１３から約２０であることを決定することを含む、前記方法。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアよりも、約１４から約２０低い、例えば、約１６から約２０低い、例えば、１８．９低い。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；
または
ｉｖ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；
または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；または
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、投与ステップ前の対象はまた、
ｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ合計スコア；
ｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア；または
ｉｉｉ）表６４に示されているＡＶＰ７８６－４２．６３の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＧＩＳ－激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約５０から約９２、例えば約７１であることを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約７から約９小さい、例えば約８小さい、例えば８．１小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約９から約１３小さい、例えば約１０から約１２小さい、例えば約１１小さい、例えば１１．０小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１０から約１５小さい、例えば約１１から約１４小さい、例えば約１２から約１３小さい、例えば１２．６小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１２から約１６小さい、例えば約１３から約１５小さい、例えば約１４小さい、例えば１４．１小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１２から約２０小さい、例えば約１４から約１９小さい、例えば約１５から約１８小さい、例えば約１７小さい、例えば１７．３小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも約１３から約２２小さい、例えば約１５から約２１小さい、例えば約１６から約２０小さい、例えば約１７から約１９小さい、例えば１８．９小さい。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差が約３から約６、例えば約４から約５であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも、約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば４．４から４．８小さい。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；または
ｉｖ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが約１２から約３１、例えば少なくとも１５であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約４９から約９６、例えば約７２であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが約１２から約３１、例えば少なくとも１５であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１１から約１６低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約３から約６異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの１週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば１．５９小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば２．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約５小さい、例えば約４小さい、例えば３．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約４小さい、例えば４．４小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約５小さい、例えば４．７小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約５小さい、例えば４．８小さい。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアとの差が約４から約６であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも、約４から約５小さい、または約５から約６小さい、例えば５．１小さい。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが約１１から約２９、例えば少なくとも１５であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約５０から約９２、例えば約７１であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが約１１から約２９、例えば少なくとも１５であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１３から約２２低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約４から約６異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約４から約６小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば２．３小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．１小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約５小さい、例えば約４小さい、例えば３．９小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約４小さい、例えば４．０小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約５小さい、例えば４．５小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約５小さい、例えば５．１小さい。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差が約３から約７であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも、約３から約６小さい、例えば約４から約６小さい、例えば４．８から５．５小さい。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；または
ｉｖ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが約１２から約３１、例えば少なくとも１７であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約４９から約９６、例えば約７２であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが約１２から約３１、例えば少なくとも１７であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１１から約１６低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと約３から約７異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば２．３小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．０小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約５小さい、例えば約４小さい、例えば３．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約５小さい、例えば４．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約７小さい、例えば約４から約６小さい、例えば約５小さい、例えば４．９小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約７小さい、例えば約４から約６小さい、例えば約６小さい、例えば５．５小さい。
アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法であって、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアとの差が約５から約７であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも、約５から約６小さい、例えば５．８小さい。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが約１２から約２９、例えば少なくとも１７であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約５０から約９２、例えば約７１であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが約１２から約２９、例えば少なくとも１７であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１３から約２２低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアと約５から約６異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約５から約６小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば２．３小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．１小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約５小さい、例えば約４小さい、例えば３．７小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば約４小さい、例えば４．４小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約７小さい、例えば約４から約６小さい、例えば５．６小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアよりも約３から約７小さい、例えば約４から約６小さい、例えば約６小さい、例えば５．８小さい。
アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法であって、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差が約３から約５であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも、約４から約５小さい、または約３から約４小さい、例えば３．０から３．４小さい。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前の対象は、
ｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ合計スコア；
ｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ攻撃的行動スコア；
ｉｉｉ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア；または
ｉｖ）表１６に示されているＡＶＰ ７８６－１８の［平均値±標準偏差（ＳＤ）］に等しいＣＭＡＩ言語的激越スコアのうちの１つまたは複数を有する。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが約１０から約２３、例えば少なくとも１９であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約４９から約９６、例えば約７２であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ言語的に激越行動スコアが約１０から約２３、例えば少なくとも１９であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１１から約１６低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと約３から約４異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約３から約４小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約１から約２小さい、例えば約１小さい、例えば１．２小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば２．０小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約１から約４小さい、例えば約２から約３小さい、例えば２．５小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．０小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．２小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．４小さい。
アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法であって、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に、前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差が約４から約６であることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも、約４から約５小さい、または約５から約６小さい、例えば約５から約５．５小さい、例えば５．２小さい。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが約１１から約２３、例えば少なくとも１９であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約５０から約９２、例えば約７１であることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップの前に、患者のＣＭＡＩ言語的に激越行動スコアが約１１から約２３、例えば少なくとも１９であり、投与ステップの後に、患者のＣＭＡＩ合計スコアが約１３から約２２低下していることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと約４から約６異なり、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアと約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下異なることを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、この方法は、投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約４から約６小さく、場合によって投与ステップ後の患者のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが、投与ステップ前のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアよりも少なくとも約１小さく、約２小さく、約３小さく、約４小さく、約５小さく、約６小さく、または約７小さいことを決定することを含む。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの３週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの６週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの９週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップ後のＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、投与ステップの１２週間後に決定される。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約１から約３小さい、例えば約２小さい、例えば１．８小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの２週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば２．７小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの３週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば２．７小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの６週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約２から約４小さい、例えば約３小さい、例えば３．４小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの９週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約３から約６小さい、例えば約４から約５小さい、例えば４．５小さい。
前述の実施形態のいくつかの態様では、投与ステップの１２週間後に決定されたＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、投与ステップ前のＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも約３から約７小さい、例えば約４から約６小さい、例えば約５小さい、例えば５．２小さい。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ 合計スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ合計スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＮＰＩ合計スコアが２以上であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ異常運動行動ドメインスコアは、２以上である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ異常運動行動スコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＮＰＩ異常運動行動スコアが２以上であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアは２以上である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の患者のＣＭＡＩ合計スコア及びＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアを決定することを含み、前記患者は、投与ステップの前にＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコアが２以上であると評価されており、前記方法は、投与ステップ後に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～１５０、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子１激越状態にあることを決定すること；
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
投与ステップの後、前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子１非激越状態にあることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子２激越状態にあることを決定すること；
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
投与ステップの後、前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子２非激越状態にあることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子３激越状態にあることを決定すること；
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
投与ステップの後、前記患者が、本明細書で定義されるように、ＣＭＡＩ因子３非激越状態にあることを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＭＭＳＥスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは４～３０である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは８～２４である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは６～２６である。
いくつかの実施形態では、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、
ここで、前記患者は、投与ステップの前に、ＭＭＳＥスコアが４から２８であると診断されている。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
（１）ステップ（２）の前に前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること；
（２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与すること；及び
（３）前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差が約１１から約１６であることを決定することを含み、
ここで、前記患者は、投与ステップの前に、ＭＭＳＥスコアが４から２８であると診断されている。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のＣＭＡＩ合計スコアは、前記投与ステップ前のＣＭＡＩ合計スコアよりも、約１２から約１５低い、例えば、約１３から約１５低い、例えば、１４．３低い。
いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアが６～２６であると診断されている。
いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアが８～２４であると診断されている。
いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアが１０～２２であると診断されている。
いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアが１０～２２であると診断されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＣＧＩＳ－激越スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは２以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは３以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは４以上である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ後の患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアは、投与ステップ前の患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアよりも少なくとも１５％低い、例えば少なくとも５０％低い。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＰＧＩＣスコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にクロザピン以外の非定型抗精神病薬で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にメマンチンで治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたことなく、かつドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、メマンチンで治療されたことなく、かつメマンチンで治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたことなく、かつドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、メマンチンで治療されたことなく、かつメマンチンで治療されていない。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記患者は、１つまたは複数のモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）で治療されていない。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記患者は、クロザピンで治療されていない。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記患者は、
（ａ）硫酸キニジンのレベルを上げる薬剤；
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤；
（ｃ）硫酸キニジンに関連している薬剤；
（ｄ）ｄ６－ＤＭと併用するとセロトニン症候群を引き起こす薬剤；
（ｅ）ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの血漿レベルを低下させる薬剤；
（ｆ）クロザピンである薬剤；
（ｇ）定型的抗精神病薬である薬剤；
（ｈ）ネファゾドンである薬剤；
（ｉ）三環系抗うつ薬である薬剤；
（ｊ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である薬剤；
（ｋ）ベンゾジアゼピンである薬剤；
（ｌ）非定型的抗精神病薬である薬剤；または
（ｍ）アトモキセチン、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、及びプリミドンからなる群から選択される薬剤で治療されていない。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者には自殺のリスクはない。いくつかの実施形態では、自殺リスクは、以下のうちの１つまたは複数によって決定される：
（ａ）処方医の判断；
（ｂ）患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ自殺念慮項目４（具体的な計画なしに、何らかの行動を意図した積極的な自殺念慮）で「はい」と回答し、このＣ－ＳＳＲＳ項目４を満たす患者の最新のエピソードが６か月以内に発生した；
（ｃ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意図を伴う積極的な自殺念慮）で「はい」と答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５を満たす患者の最新のエピソードが６か月以内に発生した；または
（ｄ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目の５つの項目（積極的な試み、中断された試み、中止された試み、準備行為、または行動）のいずれかに「はい」と答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに該当する患者の最新のエピソードが治療前の２年以内に発生した。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者には、以下の１つまたは複数の心血管病歴リスクはない：
（ａ）完全な心ブロック、心室頻拍、セントラルリーダーによって評価された臨床的に重要な早期心室収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の病歴または証拠；
（ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、中央判定に基づくフリデリシア式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃが男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超える；
（ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴；または
（ｄ）臨床的に重大な失神、起立性低血圧、もしくは体位性頻脈の病歴または存在。
いくつかの実施形態では、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、ここで、前記患者は、ＱＴｃＦ間隔が４５０ミリ秒を超える男性患者でもなく、ＱＴｃＦ間隔が４７０ミリ秒を超える女性患者でもない。
いくつかの実施形態では、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、ここで、前記患者は、心室ペーシングが原因ではないＱＴｃＦ間隔が４５０ミリ秒を超える男性患者でもなく、心室ペーシングが原因ではないＱＴｃＦ間隔が４７０ミリ秒を超える女性患者でもない。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者が、ＱＴｃＦ間隔が４５０ミリ秒を超える男性患者でもなく、ＱＴｃＦ間隔が４７０ミリ秒を超える女性患者でもないことを決定すること；及び
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者が、心室ペーシングが原因ではないＱＴｃＦ間隔が４５０ミリ秒を超える男性患者でもなく、心室ペーシングが原因ではないＱＴｃＦ間隔が４７０ミリ秒を超える女性患者でもないことを決定すること；及び
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者はパーキンソン病ではない。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）の合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する身体的に非攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本開示は、いくつかの実施形態において、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンまたはその塩、及びキニジンまたはその塩を含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを含有する組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法が提供され、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前に ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前に ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、前記投与ステップの前に、前記患者における以下のＣＭＡＩ攻撃的行動項目のうちの少なくとも１つについてのスコアを決定することを含む：
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；または
１２）ののしりや言葉による攻撃。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ攻撃的行動項目１）から１２）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前にＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、以下のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目のうちの少なくとも１つについて、投与ステップの前に患者のスコアを決定するステップを含む（ＣＭＡＩマニュアルに従ってＣＭＡＩ合計スコアを評価するために、本明細書の他の場所で説明されている方法に従って評価する。ただし、発生頻度に基づくスコアは、これらの実施形態の方法に従って、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目の少なくとも１つについて決定される必要があるだけである）：
１）ペーシング及び／または目的のない徘徊
２）別の場所に行こうとすること；
３）一般的な落ち着きのなさ；
４）不適切な着装または脱衣；
５）物事を不適切に扱うこと；
または
６）繰り返しマンネリズムを実行すること。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動項目１）から６）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前にＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかのより具体的な実施形態では、前記方法は、以下のＣＭＡＩ言語的激越行動項目のうちの少なくとも１つについて、投与ステップの前に患者のスコアを決定するステップを含む（ＣＭＡＩマニュアルに従ってＣＭＡＩ合計スコアを評価するために、本明細書の他の場所で説明されている方法に従って評価する。ただし、発生頻度に基づくスコアは、これらの実施形態の方法に従って、ＣＭＡＩ言語的激越行動項目の少なくとも１つについて決定される必要があるだけである）：
１）文句を言うこと；
２）注意及び／または助けを絶え間なく不当に要求；
３）繰り返しの文または質問；あるいは
４）否定主義。
いくつかのより具体的な実施形態では、患者は、上記のＣＭＡＩ言語的激越行動項目１）から４）の少なくとも１つについてのスコアが２以上であると評価されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ前の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアと前記投与ステップ後の前記患者のＣＭＡＩ合計スコアとの差は、少なくとも１、例えば、１～２０３、例えば２～１３０、例えば３～１１０、例えば４～１００、例えば５～９０、例えば６～８０、例えば７～７０、例えば８～６０、例えば９～５０、例えば１０～４０である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する攻撃的激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコア及び前記患者におけるＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前にＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアが１０以上、例えば１０～４２、例えば１０～３５、例えば１０～３０、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＮＰＩ－ＡＡスコア及び前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップの前にＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＮＰＩ－ＡＡスコアが３以上、例えば３～１２、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＭＭＳＥスコアを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは４～３０である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは８～２４である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは６～２６である。
いくつかの実施形態では、投与ステップ前のＭＭＳＥスコアは１７以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＣＧＩＳ－激越スコアを決定することを含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは２以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは３以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップ前の患者のＣＧＩＳ－激越スコアは４以上である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ後に患者のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、この方法は、投与ステップ前に患者のＰＧＩＣスコアを決定することを含む。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは２以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは３以下である。
いくつかのより特定の実施形態では、投与ステップ後のＰＧＩＣスコアは４以下である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にクロザピン以外の非定型抗精神病薬で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にメマンチンで治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、抗精神病薬で治療されたことなく、かつ抗精神病薬で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、抗精神病薬で治療されたことなく、かつ抗精神病薬で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はメマンチンで治療されたか、または治療されており、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたことなく、かつドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されていない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、投与ステップの前に、患者はドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されており、メマンチンで治療されたことなく、かつメマンチンで治療されていない。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者おけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、前記投与前の前記患者におけるＣＧＩＳ－激越スコアを決定することを含み、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＧＩＳ－激越スコアが３以上であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有する患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＧＩＳ－激越スコアが３以上であると評価されており、前記投与ステップの前に、前記患者は、
ａ）クロザピン以外の非定型抗精神病薬；
ｂ）ネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）；
ｃ）メマンチン；
ｄ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；または
ｅ）前述の１つまたは複数の組み合わせで治療されたか、または治療されている。
別段の指定がない限り、本明細書に記載の用量は、それぞれ、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン及びキニジンの臭化水素酸塩及び硫酸塩の形態を指す。このような情報に基づいて、当業者は、各活性成分の遊離塩基形態について対応する投与量を計算することができる。当業者は、重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファンの塩の分子量及び［ｄ６］－デキストロメトルファンの遊離塩基の分子量を計算することができ、また、それらの比率を使用して、遊離塩基及び塩の適切な投与量を計算することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有する患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供する。
本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ～２２．５ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは３．９ｍｇ～６．１ｍｇの用量で１日２回投与される。本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ～５３．８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは３．９ｍｇ～６．１ｍｇの用量で１日２回投与される。
本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ～２２．５ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。本開示の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ～５３．８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは１８ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは４２．６３ｍｇの用量で１日２回投与され、硫酸キニジンは４．９ｍｇの用量で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含有する医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含有する医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、各カプセルは、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含有し、１日２回投与される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、１つの成分（例えば、ｄ６－ＤＭ）の投与は、他の成分（例えば、硫酸キニジン）の投与と同時に行われる。
いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇ、１８ｍｇ、または２２．５ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１４．４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、１８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、２２．５ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇ、４２．６３ｍｇ、または５３．８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、３４．４ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、４２．６３ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭは、５３．８ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、硫酸キニジンは、４．９ｍｇの用量で、例えば、１日１回または２回、例えば、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、単位剤形で投与または使用される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、１４．４ｍｇ、１８ｍｇ、または２２．５ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、１４．４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、２２．５ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、３４．４ｍｇ、４２．６３ｍｇ、または５３．８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、３４．４ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、５３．８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇの硫酸キニジンを含む。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの単位剤形は、錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの単位剤形は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの単位剤形は、錠剤の形態である。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、組み合わせた用量で、または別々の用量で投与または使用される。いくつかの実施形態では、別々の用量が実質的に同時に投与される。
本開示は、いくつかの実施形態において、アルツハイマー病を有する患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）を含む薬剤を提供し、前記薬剤は、治療有効量の硫酸キニジン（Ｑ）と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用される。
本開示は、いくつかの実施形態において、アルツハイマー病を有する患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）を提供し、前記重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）は、治療有効量の硫酸キニジン（Ｑ）と組み合わせて投与され、ここで、両方の薬剤が同時に、別々に、または連続して投与される。
本開示は、いくつかの実施形態において、アルツハイマー病を有する患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）と治療有効量の硫酸キニジン（Ｑ）との組み合わせを提供し、ここで、両方の薬剤が同時に、別々に、または連続して投与される。
本開示は、いくつかの実施形態において、アルツハイマー病を有する患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用するための治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）を含有する医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、治療有効量の硫酸キニジン（Ｑ）と同時に、別々に、または連続して組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、１日あたり３６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量で提供し、各用量は１８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンを含有する。いくつかの実施形態では、前記２用量は、約６、約８、約１０、約１２、約１４、または約１６時間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、前記２用量は、約１２時間間隔（例えば、午前と午後）で投与される。
いくつかの実施形態では、１日あたり８５．２６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量で提供し、各用量は４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンを含有する。いくつかの実施形態では、前記２用量は、約６、約８、約１０、約１２、約１４、または約１６時間間隔で投与される。いくつかの実施形態において、前記２用量は、約１２時間間隔（例えば、午前と午後）で投与される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）１日あたり３６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に１８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、約２週間投与すること；及び
ｂ）１日あたり５６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に２８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、ａ）の２週間の期間に続いて、少なくとも１週間投与すること；及び
ｃ）任意選択で、１日あたり３６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に１８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、ｂ）の１週間の期間に続いて、少なくとも１週間投与することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも２週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも４週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも６週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも８週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、最長約９週間である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、
ａ）１日あたり５６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に２８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、約２週間投与すること；及び
ｂ）１日あたり８５．２６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に４２．７３ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、ａ）の２週間の期間に続いて、少なくとも１週間投与すること；及び
ｃ）任意選択で、１日あたり５６ｍｇのｄ６－ＤＭと９．８ｍｇの硫酸キニジンを２用量、各用量に２８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇの硫酸キニジンで、ｂ）の１週間の期間に続いて、少なくとも１週間投与することを含む。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも２週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも４週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも６週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、少なくとも８週間である。
いくつかのより具体的な実施形態では、ｂ）における少なくとも１週間は、最長約９週間である。
当業者には明らかであるように、これらの開示された投薬量及び範囲外の投薬量が、場合によっては投与され得る。さらに、通常の熟練した臨床医または治療医は、個々の反応を考慮して、治療をいつ、どのように中断、調整、または終了するかを知っていることに留意されたい。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約２０μｇ／Ｌ～約２５μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、２２．０３μｇ／Ｌ～２３．６８μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約４０μｇ／Ｌ～約５０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、４３．８０μｇ／Ｌ～４９．２１μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ３－３－メトキシモルフィナンの血漿濃度は約３０μｇ／Ｌ～約４０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、約３５μｇ／Ｌ～約４０μｇ／Ｌ、例えば３５．８０μｇ／Ｌ～３６．４５μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約２０μｇ／Ｌ～約２５μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、２２．０３～２３．６８μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること、及び
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約４０μｇ／Ｌ～約５０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、４３．８０μｇ／Ｌ～４９．２１μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること、
治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ３－３－メトキシモルフィナンの血漿濃度は約３０μｇ／Ｌ～約４０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、約３５μｇ／Ｌ～約４０μｇ／Ｌ、例えば３５．８０μｇ／Ｌ～３６．４５μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
１）前記患者のＣＭＡＩ合計スコアを決定すること、
２）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約５０μｇ／Ｌ～約７０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、５４．８２～６４．４１μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
１）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は約１２５μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、約１３０μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、例えば１３１．０７μｇ／Ｌ～１４５．４９μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法が提供され、前記方法は、
１）治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを前記患者に投与することを含み、
ここで、前記投与ステップ後のｄ３－３－メトキシモルフィナンの血漿濃度は約６０μｇ／Ｌ～約９５μｇ／Ｌである。
いくつかの実施形態では、前記投与ステップ後のｄ６－デキストロメトルファンの血漿濃度は、約６５μｇ／Ｌ～約９０μｇ／Ｌ、例えば６９．８１μｇ／Ｌ～８５．７３μｇ／Ｌである。
経口投与は、アルツハイマー病を有すると診断された患者のアルツハイマー病に関連する激越のために硫酸キニジンと組み合わせてｄ６－ＤＭの有効用量を患者に提供するために使用することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンと、当業者に知られている薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは経口投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、単位剤形で経口投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの単位剤形は、カプセルの形態である。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを含む医薬組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを含む医薬組成物は、カプセルの形態である。
本明細書に開示される方法はまた、必要に応じて、例えば、アルツハイマー病の治療に有用な１つまたは複数の治療薬などの他の治療薬と組み合わせたｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの投与を含んでもよい。
また、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの治療的使用も本明細書で提供される。例示的な実施形態は、アルツハイマー病を有すると診断された患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療におけるｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの使用である。別の例示的な実施形態は、アルツハイマー病を有すると診断された患者におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療のための医薬品の製造方法におけるｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの使用である。アルツハイマー病に関連する激越を治療するのに有用な組成物も提供される。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンと同時に特定の追加の治療薬で治療されていない。いくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンによる治療の開始前の２週間または５半減期のいずれか長い方の間、特定の追加の治療薬を服用していない。
本開示の別の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、１つまたは複数のモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）で治療されていない。例示的なＭＡＯＩは、カルバマゼピン、シプロテロン、ハイパーフォリン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、及びセントジョンズワートを含むが、これらに限定されない。
本開示の別の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、クロザピンで治療されていない。
本開示の別の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、定型抗精神病薬で治療されていない。代表的な典型的な抗精神病薬は、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、及びクロルプロマジンを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、
（ａ）硫酸キニジンのレベルを上げる薬剤；
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤；
（ｃ）硫酸キニジンに関連している薬剤；
（ｄ）ｄ６－ＤＭと併用するとセロトニン症候群を引き起こす薬剤；
（ｅ）ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの血漿レベルを低下させる薬剤；
（ｆ）クロザピンである薬剤；
（ｇ）定型的抗精神病薬である薬剤；
（ｈ）ネファゾドンである薬剤；
（ｉ）三環系抗うつ薬である薬剤；
（ｊ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である薬剤；
（ｋ）ベンゾジアゼピンである薬剤；
（ｌ）非定型的抗精神病薬である薬剤；または
（ｍ） アトモキセチン、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、及びプリミドンからなる群から選択される薬剤で治療されていない。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、前記投与ステップ前のコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３３以上、例えば３３～２０３、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されており、前記患者は、
（ａ）硫酸キニジンのレベルを上げる薬剤；
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤；
（ｃ）硫酸キニジンに関連している薬剤；
（ｄ）ｄ６－ＤＭと併用するとセロトニン症候群を引き起こす薬剤；
（ｅ）ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの血漿レベルを低下させる薬剤；
（ｆ）クロザピンである薬剤；
（ｇ）定型的抗精神病薬である薬剤；
（ｈ）ネファゾドンである薬剤；
（ｉ）三環系抗うつ薬である薬剤；
（ｊ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である薬剤；
（ｋ）ベンゾジアゼピンである薬剤；
（ｌ）非定型的抗精神病薬である薬剤；または
（ｍ）アトモキセチン、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、及びプリミドンからなる群から選択される薬剤で治療されていない。
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を有すると診断された患者に治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を提供し、ここで、前記患者は、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５以上、例えば１５～８４、例えば１５～７０、例えば１５～５５、例えば１５～４０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であると評価されており、前記患者は、
（ａ）硫酸キニジンのレベルを上げる薬剤；
（ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤；
（ｃ）硫酸キニジンに関連している薬剤；
（ｄ）ｄ６－ＤＭと併用するとセロトニン症候群を引き起こす薬剤；
（ｅ）ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの血漿レベルを低下させる薬剤；
（ｆ）クロザピンである薬剤；
（ｇ）定型的抗精神病薬である薬剤；
（ｈ）ネファゾドンである薬剤；
（ｉ）三環系抗うつ薬である薬剤；
（ｊ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である薬剤；
（ｋ）ベンゾジアゼピンである薬剤；
（ｌ）非定型的抗精神病薬である薬剤；または
（ｍ）アトモキセチン、カルバマゼピン、フォスフェニトイン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、及びプリミドンからなる群から選択される薬剤で治療されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、薬剤なしで硫酸キニジンが投与される場合と比較して硫酸キニジンのレベルを増加させる前記薬剤で治療されていない。硫酸キニジンのレベルを上昇させ得る例示的な薬剤は、アミオダロン、炭酸脱水酵素阻害剤、シメチジン、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、及びボリコナゾールを含むが、これらに限定されない。マクロライド系抗生物質の非限定的な例は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、及びロキシスロマイシンを含む。プロテアーゼ阻害剤の非限定的な例は、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、及びインジナビルを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬剤で治療されていない。ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝され、硫酸キニジンと同時投与された場合に血漿レベルを上昇させる可能性がある例示的な薬剤は、デキストロメトルファン（店頭または処方箋）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、及びアトモキセチンを含むが、これらに限定されない。ＴＣＡの非限定的な例は、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、及びノルトリプチリンを含む。
いくつかの実施形態では、患者は、硫酸キニジンに関連する薬剤で治療されていない。硫酸キニジンに関連する例示的な薬剤は、キニーネ及びメフロキンを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、患者は、ｄ６－ＤＭと同時投与された場合にセロトニン症候群を引き起こし得る薬剤で治療されていない。ｄ６－ＤＭと同時投与された場合にセロトニン症候群を引き起こし得る例示的な薬剤は、ＭＡＯＩを含むが、これに限定されない。ＭＡＯＩの非限定的な例は、カルバマゼピン、シプロテロン、ハイパーフォリン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、及びセントジョンズワートを含む。
本開示の別の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、前記患者には自殺のリスクはない。いくつかの実施形態では、自殺リスクは、以下のうちの１つまたは複数によって決定される：
（ａ）処方医の判断；
（ｂ）患者がコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ自殺念慮項目４（具体的な計画なしに、何らかの行動を意図した積極的な自殺念慮）で「はい」と回答し、このＣ－ＳＳＲＳ項目４を満たす患者の最新のエピソードが６か月以内に発生した；
（ｃ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目５（具体的な計画及び意図を伴う積極的な自殺念慮）で「はい」と答え、このＣ－ＳＳＲＳ項目５を満たす患者の最新のエピソードが６か月以内に発生した；または
（ｄ）患者がＣ－ＳＳＲＳ自殺行動項目の５つの項目（積極的な試み、中断された試み、中止された試み、準備行為、または行動）のいずれかに「はい」と答え、これらのＣ－ＳＳＲＳ項目のいずれかに該当する患者の最新のエピソードが治療前の２年以内に発生した。
本開示の別の例示的な実施形態は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、アルツハイマー病を有すると診断された患者に投与することを含む、前記患者におけるアルツハイマー病に関連する激越を治療する方法を含み、ここで、前記患者には、以下の１つまたは複数の心血管病歴リスクはない：
（ａ）完全な心ブロック、心室頻拍、セントラルリーダーによって評価された臨床的に重要な早期心室収縮（ＰＶＣ）の存在、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の病歴または証拠；
（ｂ）心室ペーシングによる場合を除き、中央判定に基づくフリデリシア式（ＱＴｃＦ）を使用したＱＴｃが男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超える；
（ｃ）先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴；または
（ｄ）臨床的に重大な失神、起立性低血圧、もしくは体位性頻脈の病歴または存在。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、アルツハイマー病の精神障害の診断及び統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＤＳＭ）基準に基づいて、アルツハイマー病を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ （２０００） Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、テキスト改訂版（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）に記載されている基準であり、これは、本明細書において参照により組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ（２０１３）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－Ｖ）に記載されている基準であり、これは、本明細書において参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＤＳＭ基準に基づく患者のアルツハイマー病の診断は、ミニ国際神経精神病学的インタビュー（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ、Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．）によって確認されている。Ｍ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－ＩＶ及びＤＳＭ－５の障害を含む、精神障害の構造化された簡単な診断面接である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病の診断を確認するために使用されるＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ基準に基づくＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．バージョン６．０である。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病に関連する激越の診断を確認するために使用されるＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．は、ＤＳＭ－Ｖ基準に基づくＭ．Ｉ．Ｎ．Ｉ．バージョン７．０．２である。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書の実施例１～４のいずれか１つに記載される例示的な選択基準の１つ、複数、またはすべてを有する。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書の実施例１～４に記載される例示的な除外基準の１つまたは複数を有していない。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態において、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを、例えば、アルツハイマー病の治療のために知られているまたは同定された１つまたは複数の治療薬などの他の治療薬と組み合わせて患者に投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にネファゾドン以外の抗うつ薬、三環系抗うつ薬、またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にメマンチンで治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されたか、または治療されている。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前にクロザピン以外の非定型抗精神病薬で治療されたか、または治療されている。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬を、アルツハイマー病の治療のための米国添付文書からの用量ガイダンス内で患者に投与する。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬は、経口の長時間作用型筋肉内注射剤である。いくつかの実施形態では、非定型抗精神病薬は、第二世代の非定型抗精神病薬（ＳＧＡ）である。例示的なＳＧＡは、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、及びルラシドンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前に、ＣＹＰ２Ｄ６基質でもある向精神薬で治療されたか、または治療されている。このような薬剤の例は、アリピプラゾール、リスペリドン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン、及びベンラファキシンを含む。いくつかの実施形態では、患者は、投与ステップの前に、ＣＹＰ２Ｄ６基質でもあるベータ遮断薬で治療されたか、または治療されている。そのような薬剤の例には、カルベジロール、メトプロロール、プロプラノロール、及びチモロールが含まれる。
いくつかの実施形態では、患者は、複数のＳＧＡで治療されていない。いくつかの実施形態において、患者は、不眠症のための低用量のクエチアピン（例えば、夜間に多くとも５０ｍｇ）を除いて、２つ以上のＳＧＡで治療されていない。
ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、１つまたは複数の医薬組成物中の活性成分として処方され得る。このような医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて他の治療成分を含み得る。
医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、懸濁液、小袋、カシェ剤、溶液、及びエリキシルなどの形態で調製することができる。デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を経口固形製剤に使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口固形製剤（粉末、カプセル、及び錠剤など）として調製される。いくつかの実施形態では、組成物は経口液体製剤として調製される。いくつかの実施形態では、経口固形製剤はカプセルまたは錠剤である。必要に応じて、カプセルまたは錠剤は、標準的な湿式技法または乾式技法によりコーティングされ得る。
経口投与に好適な医薬組成物は、例えば、カプセル、カシェ剤、小袋、パッチ、錠剤、及びエアロゾルスプレーなどの個別の剤形として提示され得、各々が粉末もしくは顆粒として、または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型乳剤として既定の量の活性成分を含有する。かかる組成物は、従来の調剤法のいずれかにより調製され得るが、方法の大部分は典型的には、活性成分を、１つ以上の成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体、またはそれらの両方と均一かつ密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を所望の外観に成形することにより調製される。
例えば、錠剤は、圧縮または型成形により任意に１つ以上の追加成分と共に調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意選択で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。鋳造された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を鋳造することによって作られ得る。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンは、カプセルの形態で一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを含むカプセルは即時放出カプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは硬ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルはサイズ３である。
いくつかの実施形態では、各カプセル（または有効成分としてｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを含む他の組成物）は、不活性成分も含有する。いくつかの実施形態では、不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及び／またはステアリン酸マグネシウムを含み得る。いくつかの実施形態では、不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムからなるか、またはそれらを含む。
いくつかの実施形態では、Ｄを有すると指定されたｄ６－ＤＭの任意の位置は、ｄ６－ＤＭの指定された位置（複数可）で少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％）の最小重水素取り込みを有する。したがって、いくつかの実施形態では、同位体の少なくとも８０％が指定された位置（複数可）にＤを含むという条件で、ｄ６－ＤＭを含む組成物は、化合物の同位体の分布を含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ｄを有すると指定されたｄ６－ＤＭの任意の位置は、ｄ６－ＤＭの指定された位置（複数可）で少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％）の最小重水素取り込みを有する。
いくつかの実施形態では、ｄ６－ＤＭは、化合物の他の同位体種を実質的に含まず、例えば、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、または０．５％未満の他の同位体種が存在する。
ｄ６－ＤＭの合成は、当業者の合成化学者が容易に達成し得る。関連する手順及び中間体は、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００１，１１：１６５１）及びＮｅｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９２，３５：４１３５）に開示されている。
いくつかの実施形態によるｄ６－ＤＭを合成する便利な方法は、デキストロメトルファンの調製に利用される合成方法において、適切な重水素化中間体及び試薬を置換する。これらの方法は、例えば、米国特許第７，９７３，０４９号に記載されている。
キニジン
本開示は、硫酸キニジンの使用を想定している。キニジンは強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であり、特にこの用途で研究されてきた（例えば、米国特許第５，２０６，２４８号を参照）。硫酸キニジンの化学構造（（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２・Ｈ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）は次のとおりである。
Figure 2023523373000003
キニジン投与により、高代謝表現型の対象を低代謝表現型に変換することができる（Ｉｎａｂａ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６；２２：１９９－２００）。
例示的な尺度
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の尺度、または当技術分野で知られている他のものを使用することができる。例示的な尺度として、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）尺度、ＮＰＩ尺度、ＭＭＳＥ尺度、臨床全体印象（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＣＧＩ）尺度（例えば、重症度の臨床全体印象（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ、ＣＧＩ－Ｓ）、ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＳ尺度とｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ尺度を含む変化の臨床全体印象（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ、ＣＧＩ－Ｃ））、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ尺度、ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ尺度、及びＳ－ＳＴＳ尺度が挙げられる。
コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）尺度
ＣＭＡＩ合計スコア
ＣＭＡＩ合計スコアは、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）における全ての激越行動（本明細書では「行動」を「項目」ともいう）のスコアを加算したスコアである。ＣＭＡＩは、２９の激越行動を特定する介護者の評価アンケートであり、それぞれが７段階の頻度で評価され、ここで、評価はＣＭＡＩの投与前の２週間に関するものである。その全体が参照により本明細書に組み込まれ、本明細書では「ＣＭＡＩマニュアル」とも呼ばれる、Ｊ．Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ（１９９１），ＩＮＳＴＲＵＣＴＩＯＮ ＭＡＮＵＡＬ ＦＯＲ ＴＨＥ ＣＯＨＥＮ－ＭＡＮＳＦＩＥＬＤ ＡＧＩＴＡＴＩＯＮ ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ（ＣＭＡＩ）を参照されたい。
以下は、２９の激越行動である。
１． ペーシング及び目的のない徘徊－車椅子で行ったり来たりする場合を含め、絶えず行ったり来たり歩くこと。通常の意図的なウォーキングを含まない。
２． 不適切な着装または脱衣－衣服を着すぎる、変な形で服を着る（例えば、ズボンを頭にかぶる）、公共の場で、または不適切なときに衣服を脱ぐ（性器だけが露出している場合、性的な誘いの下で評価する）こと。ＡＤＬのように服を着たり脱いだりする個人の能力を含まない。
３． 唾を吐く（摂食中を含む）－床や他の人などに唾を吐くこと。制御不能な唾液分泌、またはティッシュ、トイレ、もしくは屋外の地面へ唾を吐くことを含まない。
４． ののしりや言葉による攻撃－言葉を使用する場合のみ；ののしり、わいせつな言葉の使用、冒涜、不親切な言動または批判、口頭での怒り、口頭での闘争心。理解不能な声を含まない（絶叫や奇声で評価する）。
５． 絶え間なく不当に注意や助けを要求－口頭または非口頭での不当な小言、喜ばせ、デモ（指向のある人にも示される）。
６． 繰り返しの文または質問－特定の人に向けて、または誰にも向けずに、同じ文または質問を次々と繰り返すこと（文句を言うことは、たとえ指向性があり、おそらく正当化されている場合でも、文句のセクションで評価する）。
７． 打つこと（自分を含む）－身体的虐待、他人を殴る、他人をつまむ、自分／家具を叩くこと。
８． 蹴ること－人や物を足で強く叩くこと。
９． 人や物を不適切につかむこと－ひったくる、乱暴につかむ、しっかりとつかむ、または引っ張ること。
１０． 押すこと－強く突き刺す、押し込む、移動して他の人に圧力をかけること。
１１． 物を投げること－物を投げつける、物を激しく空中に投げる、表面をひっくり返す、投げつける、食べ物を投げ捨てること。
１２． 奇声－泣き声、啜り泣き声、うめき声、変な笑い声、歯ぎしりの音。理解できる言葉を含まない。
１３． 絶叫－ショアリング、突き刺すような遠吠え、大きな金切り声を立てること。
１４． 噛むこと－刻む、きしらせる、かじる（他人または自分に対して）。
１５． スクラッチ－ひっかく、爪で削ること（他人または自分に対して）。
１６． 別の場所に行こうとすること－場所への不適切な出入り、例えば、建物から出ようとすること、施設から出ようとすること、部屋からこっそり出ようとすること、施錠された場所に入ろうとすること、ユニット、オフィス、または他の居住者の部屋もしくはクローゼット内への不法侵入。
１７． 意図的な転倒－故意に床に落ちること。車椅子、椅子、またはベッドからの転倒を含む。
１８． 文句を言う－泣き言を言う、自分自身について不平を言う、身体的不平、個人的な不満、または物理的環境や他の人について文句を言うこと。
１９． 否定主義－態度が悪い、何も好まない、何も正しくないこと。言語的攻撃と評価できるものなど、あからさまな口頭での怒りを含まない。
２０． 不適切な物質の飲食－不適切な物を口に入れて、飲み込もうとすること。
２１． 自己または他者を傷つけること－自分や他人を燃やす、自分や他人を切る、有害な物体自分や他人に触れること等。
２２． 物を不適切に扱うこと－自分のものではないものを拾い上げる、引き出しの中をかき回す、家具を移動する、良い糞便汚れで遊ぶこと。
２３． 物を隠すこと－物を見えなくする、何かの下または後ろに置くこと。
２４． 物を溜め込むこと－財布、ポケット、または引き出しに多くの、または不適切な物を入れて、あまりにも多くの物を保管すること。（人形を集めるなどの一般的なコレクションを含まない）。
２５． 物を引き裂く、または財産を破壊すること－何かを細断する、引き裂く、壊す、踏みつけること。
２６． 繰り返しマンネリズムを実行すること－常同的な動き、例えば、なでる、たたく、体を揺らす、何かを弄ぶ、何かをいじる、自分や物をこする、指をしゃぶる、靴を履いたり脱いだりする、自分、服、または物を選ぶ、空中や床から想像上のものを拾う、繰り返した方法で近くの物体を操作すること。繰り返しの言葉や発声を含まない。
２７． 言葉による性的な誘い－性的提案、性的ほのめかし、または「汚い」話。
２８． 身体的な性行為の誘いまたは性器の露出－不適切な性的な方法で人に触れる、性器の部分をこする、不適切なマスターベーション（自分の部屋またはバスルームで一人ではない場合）、望まない愛撫またはキス。
２９． 一般的な落ち着きのなさ－そわそわする、常に椅子の上で動き回る、起き上がったり座ったりしてじっと座っていられないこと。
評価尺度は、過去２週間の発生頻度に基づいて次のようになる。
１－なし
２－週に１回未満であるが、まだ発生している
３－週に１～２回
４－週に数回
５－１日１回か２回
６－日に数回
７－１時間に数回
各ＣＭＡＩ行動のスコアは、前の２週間に評価された個人がその行動をどのくらいの頻度で明らかにしたかを評価することによって得られる。ＣＭＡＩの合計スコアは、上記の２９の行動のそれぞれに対する評価を加算することによって得られる。２９の行動は、以下の表１Ａに示すように、因子または下位尺度に特徴付けることができる。これは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ，Ｋａｔｚ Ｉ，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ，Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８（本明細書ではＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２００５とも呼ばれる）で定義された因子分析に基づいており、すべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれている。表１Ａに示すように、行動のうちの２２行動は、攻撃的な行動、身体的に非攻撃的行動、及び言語的激越行動として特徴付けられ得、それぞれについて以下でさらに説明する。残りの７行動は、個別にグループ化できる（下表の「その他」を参照）。
Figure 2023523373000004
ＣＭＡＩ攻撃的行動スコア
本明細書で使用される場合、ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、本明細書の他の場所で説明される行動頻度に基づいて、ＣＭＡＩマニュアルに従って評価された、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）における攻撃的行動（または「項目」）の評価を加算することによって得られるスコアである。攻撃的行動は、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ，Ｋａｔｚ Ｉ，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ，Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８の因子分析に基づく。攻撃的な行動は次の１２項目である。
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；または
１２）ののしりや言葉による攻撃。
次の攻撃的行動項目：
１）打つこと（自分を含む）；
２）蹴ること；
３）人をつかむこと；
４）押すこと；
５）物を投げること；
６）噛むこと；
７）スクラッチ；
８）唾を吐くこと；
９）自己または他者を傷つけること；
１０）物を引き裂いたり、財産を破壊したりすること；
１１）叫ぶこと；及び
１２）ののしりや言葉による攻撃
は、「ＣＭＡＩ因子１」、「因子１」、「ＣＭＡＩ Ｆ１」、「Ｆ１」、または「Ｆ１－攻撃」行動とも呼ばれる。
ＣＭＡＩ攻撃的行動スコアは、上記の１２のＣＭＡＩ因子１行動のそれぞれに対する評価を加算することによって得られる。ＣＭＡＩ攻撃行動スコアは、ＣＭＡＩ因子１下位尺度スコア、ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃行動スコア、またはＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃行動下位尺度スコアとも呼ばれる。
ＣＭＡＩマニュアルに基づいて、因子１激越状態は、次のいずれかの条件を満たしていると定義されている。
ａ． １つ以上のＦ１行動が週に数回発生する（スコア４以上）、または
ｂ． ２つ以上のＦ１行動が週に１回または２回発生する（スコア３以上）、または
ｃ． ３つ以上のＦ１行動が週に１回未満発生する（スコア２以上）、または
ｄ． ２つのＦ１行動が週に１回未満発生する（スコア２以上）、及び１つのＦ１行動が週に１回または２回発生する（スコア３以上）。
因子１激越状態の前述の条件がすべて欠落している場合は、因子１非激越状態を示す。
ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコア
本明細書で使用される場合、ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、本明細書の他の場所で説明される行動頻度に基づいて、ＣＭＡＩマニュアルに従って評価された、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）における身体的に非攻撃的行動（または「項目」）の評価を加算することによって得られるスコアである。身体的に非攻撃的行動は、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ，Ｋａｔｚ Ｉ，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ，Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８の因子分析に基づく。身体的に非攻撃的な行動は、次の６項目である。
１）ペーシング及び／または目的のない徘徊
２）別の場所に行こうとすること；
３）一般的な落ち着きのなさ；
４）不適切な着装または脱衣；
５）物事を不適切に扱うこと；または
６）繰り返しマンネリズムを実行すること。
ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、上記の６の行動のそれぞれに対する評価を加算することによって得られる。ＣＭＡＩ身体的に非攻撃的行動スコアは、ＣＭＡＩ因子２下位尺度スコア、ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコア、またはＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動下位尺度スコアとも呼ばれる。上記の６つの身体的に非攻撃的な行動は、「ＣＭＡＩ因子２」、「因子２」、「ＣＭＡＩ Ｆ２」、「Ｆ２」、または「Ｆ２－身体的に非攻撃的な」行動とも呼ばれる。
ＣＭＡＩマニュアルに基づいて、因子２激越状態は、次のいずれかの条件を満たしていると定義されている。
ａ． １つ以上のＦ２行動が１日に１回または２回発生する（スコア５以上）、または
ｂ． ２つ以上のＦ２行動が週に数回発生する（スコア４以上）、または
ｃ． ３つ以上のＦ２行動が週に１回または２回発生する（スコア３以上）、または
ｄ． ４つ以上のＦ２行動が週に１回未満発生する（スコア２以上）。
因子２激越状態の前述の条件がすべて欠落している場合は、因子２非激越状態を示す。
ＣＭＡＩ言語的激越行動スコア
本明細書で使用される場合、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、本明細書の他の場所で説明される行動頻度に基づいて、ＣＭＡＩマニュアルに従って評価された、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）における言語的激越行動（または「項目」）の評価を加算することによって得られるスコアである。言語的激越行動は、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ， Ｋａｔｚ Ｉ， Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ，Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８の因子分析に基づく。言動的激越行動は以下の４項目である。
１）文句を言うこと；
２）注意及び／または助けを絶え間なく不当に要求；
３）繰り返しの文または質問；あるいは
４）否定主義。
ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、上記の４の行動のそれぞれに対する評価を加算することによって得られる。ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、ＣＭＡＩ因子３下位尺度スコア、ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動スコア、またはＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動下位尺度スコアとも呼ばれる。上記の４つの言語的激越行動は、「ＣＭＡＩ因子３」、「因子３」、「ＣＭＡＩ Ｆ３」、「Ｆ３」、または「Ｆ３言語的激越」行動とも呼ばれる。
ＣＭＡＩマニュアルに基づいて、因子３激越状態は、次のいずれかの条件を満たしていると定義されている。
ａ． １つ以上のＦ３行動が１日に１回または２回発生する（スコア５以上）、または
ｂ． ２つ以上のＦ３行動が週に数回発生する（スコア４以上）、または
ｃ． ３つ以上のＦ３行動が週に１回または２回発生する（スコア３以上）、または
ｄ． ４つ以上のＦ３行動が週に１回未満発生する（スコア２以上）。
因子３激越状態の前述の条件がすべて欠落している場合は、因子３非激越状態を示す。
ＣＭＡＩ尺度激越状態
ＣＭＡＩ激越状態は、激越状態としてスコア化されたＣＭＡＩ下位尺度因子（Ｆ１－攻撃的行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的行動、またはＦ３－言語的激越行動）のいずれかの存在として定義される。
ＮＰＩ尺度
ＮＰＩ－ＡＡスコア
本明細書で使用されるＮＰＩ－ＡＡ攻撃的行動スコアは、神経精神医学目録（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＮＰＩ）における以下の質問から得られるスコアである。ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ （ＮＰＩ）：Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｎｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎも参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、付録Ｂとして添付される。
患者は、協力を拒否する、または人からの助けを拒否する時期があるか？患者は扱いにくいか？
答えがＮＯの場合は、次のスクリーニング用の質問に進む。
答えがＹＥＳの場合は、サブ質問に進む。
ｉ）患者は自分の世話をしようとする人に腹を立てたり、入浴や着替えなどの活動に抵抗したりするか？
ｉｉ）患者は頑固で、物事を自分の思い通りにしなければならないか？
ｉｉｉ）患者は非協力的で、他人からの援助に抵抗があるか？
ｉｖ）患者には、対処を困難にするその他の行動があるか？
ｖ）患者は怒って叫んだり、ののしったりするか？
ｖｉ）患者はドアをバタンと閉めたり、家具を蹴ったり、物を投げたりするか？
ｖｉｉ）患者は他人を傷つけたり殴ったりしようとするか？
ｖｉｉｉ）患者は他に攻撃的または激越した行動をとっているか？
スクリーニング用の質問が確認された場合は、激越の頻度と重症度を判断する。
頻度：
１． 偶に－週に１回未満。
２． しばしば－週に約１回。
３． 頻繁－週に数回であるが、毎日ではない。
４． 非常に頻繁－１日に１回以上。
重症度：
１． 軽度－行動は破壊的であるが、リダイレクトまたは安心させることで管理できる。
２． 中等度－行動は破壊的であり、リダイレクトまたは制御が困難である
３． 重度－激越は非常に破壊的であり、困難の主な原因であり、人身事故の恐れがある。薬が必要な場合が多い。
合計：
合計＝頻度×重症度
苦痛：あなた（介護者）は、この行動にどの程度精神的に苦痛を感じるか？
０． 全くない
１． ごく軽度
２． 軽度
３． 中等度
４． 重度
５． 非常に重度または極度に
ＮＰＩ－ＡＡスコアは、合計スコアと苦痛スコアを加算することで計算できる。
ＮＰＩ異常運動行動ドメインスコア
本明細書で使用されるＮＰＩ異常行動ドメインスコアは、神経精神医学目録（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＮＰＩ）における以下の質問から得られるスコアである。ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ （ＮＰＩ）：Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｎｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎも参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
患者は歩き回ったり、クローゼットや引き出しを開けるなどのことを何度も繰り返したり、物を繰り返し啄んだり、ひもや糸を巻いたりするか？
答えがＮＯの場合は、次のスクリーニング用の質問に進む。
答えがＹＥＳの場合は、サブ質問に進む。
ｉ）患者は明確な目的もなく家の中を歩き回っているか？
ｉｉ）患者は引出しやクローゼットを開けたり物を出したりするのを探し回っているか？
ｉｉｉ）患者は衣服の着脱を繰り返すか？
ｉｖ）患者には、繰り返し行う活動または「習慣」があるか？
ｖ）患者は、ボタンを扱う、ついばむ、紐を巻くなどの反復的な活動を常にするか？
ｖｉ）患者は過度にそわそわしたり、じっと座っていられないように見えたり、足をバウンドさせたり、指をたくさん叩いたりするか？
ｖｉｉ）患者は他の活動を何度も繰り返すか？
スクリーニング用の質問が確認された場合は、激越の頻度と重症度を判断する。
頻度：
１． 偶に－週に１回未満。
２． しばしば－週に約１回。
３． 頻繁－週に数回であるが、毎日ではない。
４． 非常に頻繁－基本的に継続的に存在する。
重症度：
１． 軽度－異常な運動活動は顕著であるが、日常生活にほとんど支障はない。
２． 中等度－異常な運動活動が非常に明白であり、介護者によって克服することができる。
３． 重度－異常な運動活動が非常に明白であり、通常、介護者によるいかなる介入に反応せず、苦痛の主な原因となる
合計：
合計＝頻度×重症度
苦痛：あなた（介護者）は、この行動にどの程度精神的に苦痛を感じるか？
０． 全くない
１． ごく軽度
２． 軽度
３． 中等度
４． 重度
５． 非常に重度または極度に
ＮＰＩ－ＡＡ異常運動行動ドメインスコアは、合計スコアと苦痛スコアを加算することで計算できる。
ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメインスコア
本明細書で使用される ＮＰＩ過敏性／不安定性メインスコアは、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ （ＮＰＩ）の次の質問から得られるスコアである。ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＩＮＶＥＮＴＯＲＹ （ＮＰＩ）：Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｎｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎも参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
患者はイライラしたり、すぐに動揺したりするか？ 患者の気分はとても変わりやすいか？記憶喪失や通常のタスクを実行できないことに対する不満を意味するものではない。患者が異常な過敏性、焦り、または通常の自分とは異なる急速な感情の変化を持っているかどうかを知ることに関心がある。
答えがＮＯの場合は、次のスクリーニング用の質問に進む。
答えがＹＥＳの場合は、サブ質問に進む。
ｉ）患者は気性が荒く、些細なことで簡単に怒ることがあるか？
ｉｉ）患者は、ある瞬間は元気で、次の瞬間は怒っているなど、気分が急速に変化するか？
ｉｉｉ）患者は突然怒りを爆発させるか？
ｉｖ）患者はせっかちで、遅れに対処したり、計画された活動を待ったりするのに苦労しているか？
ｖ）患者は不機嫌でイライラするか？
ｖｉ）患者は議論好きで、仲良くするのが難しいか？
ｖｉｉ）患者は過敏性の他の兆候を示しているか？
スクリーニング用の質問が確認された場合は、激越の頻度と重症度を判断する。
頻度：
１． 偶に－週に１回未満。
２． しばしば－週に約１回。
３． 頻繁－週に数回であるが、毎日ではない。
４． 非常に頻繁－基本的に継続的に存在する。
重症度：
４． 軽度－過敏性または不安定性が顕著であるが、通常はリダイレクトと安心させることに反応する。
５． 中等度－過敏性と不安定性が非常に明白であり、介護者が克服するのは困難である。
６． 重度－過敏性と不安定性が非常に明白であり、通常、介護者による介入に反応せず、苦痛の主な原因となる
合計：
合計＝頻度×重症度
苦痛：あなた（介護者）は、この行動にどの程度精神的に苦痛を感じるか？
０． 全くない
１． ごく軽度
２． 軽度
３． 中等度
４． 重度
５． 非常に重度または極度に
ＮＰＩ－ＡＡ過敏性／不安定性ドメインスコアは、合計スコアと苦痛スコアを加算することで計算できる。
ＭＭＳＥ尺度
ＭＭＳＥは、認知障害のスクリーニングに使用される３０点のアンケートテストである。認知症をスクリーニングするために医療で一般的に使用されている。ＭＭＳＥ尺度は、患者の認知状態を評価するために、見当識、記憶、注意、及び言語に関する１１の質問または簡単なタスクを含む。ＭＭＳＥの合計スコアは０～３０の範囲で、スコアが高いほど認知機能が優れていることを示す。
臨床全体印象（ＣＧＩ）尺度
ＣＧＩは、治療を開始する前後の患者の全体的な機能に対する臨床医の見解を簡潔に単独で評価するために開発された（Ｂｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｔａｒｇｕｍ， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （Ｅｄｇｍｏｎｔ）．２００７；４（７）：２８－３７）。ＣＧＩは、臨床医が決定した全体的な要約尺度を提供し、この尺度には、患者の病歴、心理社会的状況、症状、行動、及び患者の機能能力に対する症状の影響に関する知識を含む、利用可能なすべての情報を考慮に入れた。ＣＧＩは、ＣＧＩ－Ｓ（重症度）とＣＧＩ－Ｃ（変化）という２つの関連する１項目の尺度で構成される。
臨床全体印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｓは、臨床医が同じ診断を受けた患者との過去の経験と比較して、評価時に患者の病気の重症度を評価することを臨床医に要求する７段階の尺度である（Ｇｕｙ， ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９７６：７６－３３８）。総合的な臨床経験を考慮して、患者は、評価時に精神疾患の重症度について、１、正常、まったくない；２、境界線；３、軽度；４、中等度；５、有意；６、重度；または７、最も重度と評価される。
臨床全体印象－変化（ＣＧＩ－Ｃ）
ＣＧＩ－Ｃは、入院時の患者の状態に関する臨床医の過去の経験と比較して、評価時の患者の状態の変化を評価することを臨床医に要求する７段階の尺度である。全体的な臨床経験を考慮して、患者は精神疾患の変化について、１、非常に改善された；２、大幅に改善された；３、ほとんど改善されていない；４、変化なし；５、わずかに悪くなった；６、かなり悪くなった；または７、非常に悪くなったと評価される。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病に関連する激越は、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）を使用して評価する。一部の実施形態では、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）を単独で使用する。一部の実施形態では、ＣＧＩ（例えば、ＣＧＩ－Ｓ及び／またはＣＧＩ－Ｃ）は、１つまたは複数の追加の尺度（例えば、本明細書で説明する例示的な尺度のいずれか１つまたは複数）と組み合せて使用する。
ＣＧＩＳ－激越尺度
ＣＧＩＳ－激越は７点（１～７）スケールであり（１＝正常、まったく病気ではない；７＝最も重篤な患者）、この試験で激越の重症度を評価する。ＣＧＩＳ－激越は、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、来診８（８５日目／早期中止）、経過観察来診（投与後３０日）に評価される。ＣＧＩＳ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
臨床研究デザイン
以下の実施例１の臨床試験では、ｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンを投与することによるアルツハイマー病に関連する激越の治療の利点が評価された。
以下の実施例は、本開示の例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示の精神または範囲を変更することなく実行され得る多数の修正及び変形を認識するであろう。そのような修正及び変形は、本発明の範囲内である。提供される実施例は、決して本開示を限定するものではない。
実施例１
アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するための第ＩＩＩ相多施設試験
概要
治験薬：
ＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）
有効成分（複数可）名：
デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］及び硫酸キニジン［Ｑ］
試験名：
アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３多施設試験
目的：
主目的：
・アルツハイマー型認知症患者の激越の治療におけるＡＶＰ－７８６の有効性、安全性、及び忍容性を評価する
副次的な目的：
・激越の重症度及び改善の全体的な評価に対するＡＶＰ－７８６の効果を評価する
・神経精神症状に対するＡＶＰ－７８６の効果を評価する
・生活の質及び資源利用の尺度に対するＡＶＰ－７８６の効果を評価する
研究デザイン：フェーズ３、多施設試験
方法論：
スクリーニング期間（－２８日目から－１日目）：各患者についてプロトコル適格性フォームに記入し、試験に参加する前に承認のためにメディカルモニターによってレビューされる。
１２週間の治療期間（１日目～８５日目）
３０日経過観察期間：採用したすべての患者は、試験を完了したか、何らかの理由で早期に試験を中止したかにかかわらず、選択した有効性及び安全性評価のために、治験薬の最終投与から３０日後に経過観察の来診をする。
評価及び来診：患者は、スクリーニング時、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、来診８／早期中止（Ｅａｒｌｙ Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ、ＥＴ）（８５日目）、経過観察来診（最終投与から３０日後）に診療所を訪ねる。
各来診時に実施する試験手順は、評価スケジュールに概説している（表１）。
診断及び選択の主な基準：アルツハイマー型認知症に続発する激越のある患者。アルツハイマー病の可能性があるとの診断は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ（ＮＩＡ）－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＡ）（国立老化研究所アルツハイマー病協会）作業グループが発行した２０１１ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅに基づいている。激越の診断は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（国際精神老年医学協会、ＩＰＡ）の激越定義作業グループが開発した認知障害患者の激越の暫定合意定義に基づいている。
主要な選択基準：治験責任医師の判断により、スクリーニングの少なくとも２週間前に中等度から重度の激越が臨床的に有意であり、日常生活に支障をきたしており、可逆的因子の評価及び一連の非薬理学的介入の後、治験責任医師の判断により激越の治療に薬物療法が必要である、５０歳から９０歳（包括的）の患者。試験に参加するには、スクリーニング時及びベースラインのＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ／Ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ（神経精神医学目録激越／攻撃）－（ＮＰＩ－ＡＡ）スコアが４以上、Ｍｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアが８～２４（包括的）であることが必要である。
主要な除外基準：主に非アルツハイマー型認知症の患者（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）及びアルツハイマー型認知症に続発しない（例えば、痛み、他の精神障害、またはせん妄に続発する）激越の症状を示す患者は対象外である。
治験薬、投与量及び投与方法：
ＡＶＰ－７８６カプセルは、ＡＶＰ－７８６－１８（ｄ６－ＤＭ １８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）の用量で１日２回経口投与される。
治療期間：患者は、下記の期間を含む、約２０週間この試験に参加する。
・最長２８日間のスクリーニング期間
・１２週間の二重盲検治療期間
・３０日間経過観察期間
評価基準：
有効性：
一次有効性測定：Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＣＭＡＩ）
主要な二次的有効性測定：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｎｅｓｓ ｆｏｒ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ（ＣＧＩＳ－激越）
その他の有効性測定：その他の有効性測定は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＣＧＩＣ－激越）、ＮＰＩ－ＡＡ、ＮＰＩ合計、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、及びＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）を含む。
薬物動態：ｄ６－ＤＭ、その代謝物であるｄ３－デキストロルファン（ｄ３－ＤＸ）とｄ３－３－メトキシモルフィナン（ｄ３－３－ＭＭ）、及びＱの血漿中濃度を測定する。ｄ６－ＤＭ及びその代謝物であるｄ３－ＤＸの尿中濃度を測定する。
安全性：ＡＶＰ－７８６の安全性及び忍容性は、報告された有害事象（ＡＥ）、身体的及び神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ＭＭＳＥ、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）（エプワース眠気尺度）、ならびにＳｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （Ｓ－ＳＴＳ）（シーハン自殺傾向追跡尺度）によって評価される。
有効性分析：主要有効性評価項目は、ベースラインから有効期間の終わりまでのＣＭＡＩ合計スコアの変化である。
すべての有効性分析は、治療意図分析セットに基づいており、これは、治験薬（ＡＶＰ－７８６）を少なくとも１回服用し、ベースラインがあり、ＣＭＡＩ合計スコアのベースライン後の評価が少なくとも１回ある無作為化集団のすべての患者として定義される。一般に、すべての有効性変数について記述統計が提供される。連続変数は、平均、中央値、範囲、及び標準偏差（ＳＤ）の集計によって要約される。カテゴリ変数に対して頻度分布の表が提供される。主要評価項目は、混合効果モデル反復測定（ｍｉｘｅｄ－ｅｆｆｅｃｔ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔ ｍｅａｓｕｒｅｓ、ＭＭＲＭ）を使用して分析する。
薬物動態分析：ｄ６－ＤＭ、その代謝物であるｄ３－ＤＸ及びｄ３－３－ＭＭ、ならびにＱの血漿中濃度をわかりやすくまとめる。ｄ６－ＤＭ及びその代謝物であるｄ３－ＤＸの尿中濃度をわかりやすくまとめている。
安全性分析：安全性分析は、無作為化され、治験薬を少なくとも１回服用するすべての患者として定義された安全性集団に基づいている。安全性分析は、生物学的パラメーター及び有害事象のデータ要約で構成されている。一般に、すべての安全性変数について記述統計が提供される。連続変数は、平均、中央値、範囲、及び標準偏差の集計によって要約される。カテゴリ変数に対して頻度分布の表が提供される。安全性分析は治療ごとに表にまとめている。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化される。血圧（収縮期及び拡張期）、心拍数、呼吸数、及び心電図パラメーターの絶対値及びベースラインからの変化率の要約統計が提供される。臨床検査パラメーターは、記述統計、及びベースラインと治療終了の間の正常範囲に関する結果の変化を介して、増加、減少、または変化なしとして要約される。Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、及びＥＳＳは、記述統計によって要約される。
Figure 2023523373000005
Figure 2023523373000006
Figure 2023523373000007
Figure 2023523373000008
用語の略称及び定義の一覧表
本実施例１では、次の略語及び専門用語が使用されている。
Figure 2023523373000009
Figure 2023523373000010
Figure 2023523373000011
１． 治験計画
１．１． 全体的な研究デザイン
これは、１２週間の治療期間を伴うフェーズ３の多施設試験である。この試験は、４週間のスクリーニング期間、１２週間の二重盲検治療期間、及び３０日間の経過観察期間で構成されている。
スクリーニング期間（－２８日目～－１日目）
患者の適格性は、ベースライン来診から４週間以内に行われるスクリーニング来診中に決定される。各患者についてプロトコル適格性フォームに記入し、試験に参加する前に承認のためにメディカルモニターによってレビューされる。
治療期間（１２週間）
治験薬は、ベースライン来診（１日目）から来診８（８５日目）まで、１日２回（ＢＩＤ、午前と午後）投与する。
経過観察期間
採用したすべての患者は、試験を完了したか、何らかの理由で早期に試験を中止したかにかかわらず、選択した有効性及び安全性評価のために、治験薬の最終投与から３０日後に経過観察の来診をする。
評価及び来診：
患者は、スクリーニング時（－２８日目～－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、来診８（８５日目、または早期中止（ＥＴ）来診）、及び治験薬の最終投与から３０日後（経過観察来診）に診療所を訪ねる。
試験評価及び手順は、評価及び来診スケジュールに概説されているように、各来診時に実施する（表１）。一次有効性測定はＣｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＣＭＡＩ）である。二次的な有効性測定には、激越疾患の重症度の臨床全体印象（ＣＧＩＳ－激越）、激越の変化の臨床全体印象（ＣＧＩＣ－激越）、神経精神医学インベントリー激越／攻撃（ＮＰＩ－ＡＡ）、ＮＰＩ合計、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ （ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、及びＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｌｉｔｅ（ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ）を含む。
ｄ６－ＤＭ、その代謝物であるｄ３－ＤＸ及びｄ３－３－ＭＭ、ならびにＱの血漿濃度の薬物動態（ＰＫ）測定値は、来診２（８日目）、来診５（４３日目）、及び来診７（７１日目）に採取した血液試料から測定する。ｄ６－ＤＭ及びその代謝物ｄ３－ＤＸの尿中濃度のＰＫ測定値は、来診２（８日目）に収集した尿試料から測定する。
ＡＶＰ－７８６の安全性及び忍容性は、報告された有害事象、身体的及び神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査値、安静時１２誘導心電図 （ＥＣＧ）、ならびに次の安全性尺度、すなわち、Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ （ＭＭＳＥ）、Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ （ＥＳＳ）（エプワース眠気尺度）、及びＳｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｓ－ＳＴＳ）（シーハン自殺傾向追跡尺度）によって評価される。
１．２． 試験の評価及び手順
来診による試験の評価及び手順のスケジュールの表形式の要約は、評価及び来診のスケジュールに記載されている（概要表１）。各来診時の評価のより詳細な説明は、本実施例の「評価及び手順のスケジュール」の下に記載されている。
２． 患者の選択及び離脱
この試験に採用した患者は、アルツハイマー病の可能性があると診断され、アルツハイマー病に続発する臨床的に顕著な中等度から重度の激越を呈している必要がある。アルツハイマー病の可能性があるとの診断は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ（ＮＩＡ）－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＡ）（国立老化研究所アルツハイマー病協会）作業グループが発行した２０１１ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅに基づいている。アルツハイマー病も激越もせん妄や物質使用及び／または主な精神障害で説明できるはずではない。
国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の激越定義作業グループ（ＡＤＷＧ）によって開発された、認知障害患者の激越の暫定合意定義を使用して、試験患者を選択する。この提案された定義は、認知障害のある患者に限定されており、以下を必要とする：（ａ）精神的苦痛の証拠；（ｂ）観察可能な３種類の行動のうちの１つ：過度の運動活動、言葉による攻撃、または身体的攻撃；（ｃ）その行動が過度の障害を引き起こすこと；及び（ｄ）その行動が、最適ではない介護環境、あるいは、精神疾患、医学的疾患、または物質の影響などの他の障害のみに起因するものではないこと。
適格な患者は、治験責任医師の判断により、スクリーニングの少なくとも２週間前に中等度から重度の激越が臨床的に有意でなければならず、日常生活に支障をきたしており、可逆的因子の評価及び一連の非薬理学的介入の後、治験責任医師の判断により激越の治療に薬物療法が必要である。
試験に参加するには、スクリーニング時及びベースラインのＮＰＩ－ＡＡスコアが４以上、ＭＭＳＥスコアが８～２４（包括的）であることが必要である。
適格な患者は、試験プロトコルで要求されるように、病歴、身体的及び神経学的検査、ＥＣＧ、ならびに臨床検査によって文書化されている、そうでなければ許容可能で安定した一般的な健康状態を持っている必要がある。
適格な患者には、必要なすべての試験手順を順守することができ、順守することを望む介護者が必要であり、患者がすべての試験来診に出席し、指示どおりに治験薬を服用することを保証し、これは、試験の過程で禁止されている薬剤を投与しないことを遵守することを含む。介護者はまた、毎日服用したカプセルの数及び投与時間を患者のダイアリーカードに記録するように指示されている。さらに、介護者は、有害事象や介護設定の標準（例えば、生活保護施設の入居者になるなど）を含む患者の状態の変化を報告する責任があり、また、治験責任医師の施設で試験チームに治験治療に関する印象及び評価を提供する責任がある。ＣＭＡＩ介護者日記は、介護者がＣＭＡＩ面接プロセス中の行動の報告をサポートするために使用する。この試験中の患者の状態の変化を評価可能な信頼できる情報提供者（すなわち、介護者）としての資格を得るために、個人は週に４日間、１日あたり最低２時間患者と過ごす必要がある。さらに、この個人は、試験を通して患者の介護者としての役割を継続する必要がある。
この試験の選択及び除外基準の完全なリストは、次のセクションに記載する。
２．１． 患者選択基準
１． 同意取得時の年齢が５０～９０歳（包括的）の男女。
２． ２０１１年ＮＩＡ－ＡＡ作業グループ基準によるアルツハイマー病の可能性があるとの診断。外来患者、または介護施設、高度養護施設、認知症病棟、若しくは長期ケアを提供するその他の種類の施設の居住者。
３． スクリーニング及びベースラインでのＭＭＳＥスコアが８～２４（包括的）。
４． 患者は、治験責任医師の判断により、スクリーニングの少なくとも２週間前に、臨床的に顕著な中等度から重度の激越があり、日常生活に支障をきたしている。
５． 可逆的因子（例えば、疼痛、感染、または多剤併用）の評価、及び非薬理学的介入のコース（例えば、行動のリダイレクト、グループ活動、音楽療法）の後に、治験責任医師の判断により、激越の治療のために薬物療法が必要な患者。
６． 激越の診断は、激越の国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の暫定的な定義を満たす必要がある。
７． ＮＰＩ－ＡＡの合計スコア（頻度×重症度）は、スクリーニング及びベースラインで４以上でなければならない。
８． 治験責任医師の判断により、患者の心機能、肺機能、肝機能、腎機能が安定している。
９． 中央判定に基づくスクリーニング心電図、ならびに機械読み取り及び治験責任医師の評価に基づくベースライン投与前心電図に臨床的に重要な所見はない。
１０． 出産の可能性があり、性的に活発な女性は、ベースラインの少なくとも１か月前、試験への参加中、及び治験薬の最終投与後少なくとも３０日間、効果的な避妊法を使用する必要がある。次の要件を満たす必要がある。
・出産の可能性のある女性は、１つの避妊方法の失敗のリスクを最小限に抑えるために、次の予防措置のうち２つを使用する必要がある：精管切除、卵管結紮、膣横隔膜、子宮内避妊器具、経口避妊薬、避妊用デポ注射、避妊用インプラント、または殺精子剤を含むコンドーム若しくは殺精子剤を含むスポンジ。周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵日法、症候体温法、排卵後の方法）、治験薬への暴露期間中の禁欲の宣言、または離脱は、避妊の許容される方法ではない。
・不妊症（すなわち、卵巣摘出術及び／または子宮摘出術を受けた）、閉経後（別の医学的原因のない１２か月連続して月経がないことと定義）、または真の禁欲を実践している（この方法が患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）女性は、この要件から免除される。
・授乳中、妊娠中、または妊娠を計画している女性は、試験への参加資格はない。
１１． 制限及び禁止されている併用薬については、試験開始前及び試験中の安定期間またはウォッシュアウトの期間に関するすべてのプロトコル要件を満たすことを望み、満たすことができる患者（表３制限及び禁止されている併用薬、ならびに、付録１禁止されている併用薬を参照）。
２．２． 患者除外基準
１． 治験責任医師の意見では、介護者は、試験の指示に従うことを望まない、または従うことができない。
２． 患者は、主に非アルツハイマー型の認知症を患っている（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）。
３． アルツハイマー型認知症に続発しない激越の症状を有する患者（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）。
４． 第１軸障害と診断された患者（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ［ＤＳＭ－５］ ｃｒｉｔｅｒｉａ）、以下を含むが、これらに限定されない：
・統合失調症、統合失調感情障害、または認知症に関連しないその他の精神病性障害
・双極Ｉ型またはＩＩ型障害、特に特定されない双極性障害
・現在の大うつ病エピソード：大うつ病性障害の既往歴があり、現在症状のない患者は適格である。スクリーニング来診の少なくとも３か月間、許可されている抗うつ薬（複数可）の安定した用量（複数可）を現在服用している患者は適格である。
５． 重症筋無力症の患者（キニジンの禁忌）。
６． 完全な心ブロック、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の個人歴がある患者。
スクリーニング及びベースライン投与前のＱＴ間隔は、心室ペーシングによる場合を除き、男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超えるフリデリシア式（ＱＴｃＦ）を使用して心拍数に対して補正されている（セクション８．１．５を参照）。
スクリーニング心電図は中央判定に基づいている。ベースラインの投与前心電図は、機械の読み取り及び治験責任医師の評価に基づいている。機械読み取りによるＱＴｃＦ結果が除外される場合は、治験薬を投与せず、メディカルモニターに連絡されたい。
中央リーダーによって評価され、治験責任医師によって臨床的に重要であると見なされた期外心室収縮（ＰＶＣ）あり。
７． 先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴がある患者。
８． ＤＭ、Ｑ、アヘン剤（コデインなど）、または治験薬の他の成分に対する過敏症が知られている患者。
９． Ｑと併用したＤＭまたはＱと併用したｄ６－ＤＭを受けたことがある患者。
１０． 試験中に禁止された併用薬を必要とする可能性が高い患者（表３、制限及び禁止された併用薬、ならびに、付録１禁止された併用薬を参照）。
１１． 試験の安全性結果の解釈を混乱させる可能性のある共存する臨床的に重要なまたは不安定な全身性疾患を有する患者（例えば、悪性腫瘍（皮膚基底細胞癌を除く）、管理不良の糖尿病、管理不良の高血圧、不安定な肺、腎臓若しくは肝臓の疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）。他の特定の非転移性がんが許可される場合がある。各ケースは、メディカルモニターで個別に評価される。
１２． 他の介入（薬剤またはデバイス）臨床試験に現在参加している、若しくは参加したことがある患者、またはベースラインから３０日以内に別の介入薬若しくはデバイス試験に参加した患者と、臨床試験対象データベース（ＣＴＳデータベース）で「事実上確実」に一致することが判明した患者。
１３． ベースラインから１２か月以内に、体位性失神の病歴または原因不明の失神（ケースバイケースで評価）の病歴がある患者。
１４． ベースラインから１２か月以内に薬物及び／またはアルコール乱用の履歴がある患者。
１５． 治験責任医師による臨床評価に基づいて、試験中に転倒の差し迫ったリスクが高いと判断された患者。
１６． －Ｓｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（シーハン自殺傾向追跡尺度、Ｓ－ＳＴＳ）に基づくスクリーニング及びベースラインでの自殺の深刻なリスクの証拠がある患者、すなわち、質問２～６若しくは１１のいずれかでスコア３若しくは４、または質問１ａ、７～１０、若しくは１２のいずれかでスコア２以上、または治験責任医師の意見で自殺の深刻なリスクがあると思われる患者。
１７． 治験責任医師、メディカルモニター、またはスポンサーの意見で、試験に参加すべきではない患者。
２．３． 患者の離脱基準
患者及び介護者は、口頭及び書面によるＩＣＦで、他の方法で得られる利益を害したり損失したりすることなく、いつでも試験を中止する権利があることを通知される。治験責任医師または治験依頼者は、併発疾患、有害事象、患者の健康若しくは幸福に関するその他の理由、または協力の欠如、不遵守、プロトコル違反、またはその他の管理上の理由が発生した場合、患者の治験を中止することができる。患者が予定された来診に戻らない場合は、患者に連絡するためにあらゆる努力を払う必要がある。状況に関係なく、可能であれば、患者の転帰を記録するためにあらゆる努力を払う必要がある。治験責任医師は、中止の理由を尋ね、未使用の治験薬をすべて返却するよう介護者に要求し、未解決の有害事象について患者をフォローアップする必要がある。
さらに、ベースライン来診後（１日目）の任意の時点で、持続的なＱＴｃ間隔（ＱＴｃＦ）が５００ミリ秒を超える（心室ペーシングによる場合を除く）、または投与前のベースライン心電図からの持続的なＱＴｃＦ間隔の変化が６０ミリ秒を超える患者が中央心電図リーダーによって確認された場合、メディカルモニターとの相談後に試験から取り下げられる。ＱＴｃＦ値は、臨床的意義について評価され、記録される。
試験を早期に終了した患者は、選択した有効性及び安全性評価のために、早期中止来診して、来診８（８５日目／早期中止）評価、及び治験薬の最終投与から３０日後に経過観察来診をする。患者が試験を早期に終了した場合、治験責任医師及び現場の担当者は、患者及び介護者が早期中止来診及び経過観察来診のために診療所に戻るようにあらゆる努力を払う必要がある。
３． 患者の治療
３．１． 治験薬の説明
治験薬は、紫色のキャップと白色の本体を備えた不透明なハードゼラチンカプセルとして提供される。各カプセルは、次のいずれかを含む。
・ＡＶＰ－７８６－１８カプセル：１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ；ＥＰ）
・ＡＶＰ－７８６－４２．６３カプセル：４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ；ＥＰ）
薬剤供給は、二重盲検、個別、事前にラベル付けされたブリスターカードで施設に提供される。
３．２． 併用薬及び非薬物治療
来診のたびに、介護者は、患者が併用薬を服用しているかどうかを尋ねることが要求され、服用している場合、治験責任医師は服用した薬及びその使用理由を記録する。
ＡＶＰ－７８６は、Ｐ－糖タンパク質阻害剤であるキニジンを含む。Ｐ－糖タンパク質基質であるジゴキシンとキニジンを同時に投与すると、血清ジゴキシンレベルが２倍になる可能性がある。ジゴキシンを併用している患者では、血漿ジゴキシン濃度を注意深く監視し、必要に応じて用量を減らす必要がある。
ＣＹＰ２Ｄ６が産生する代謝産物によって作用が媒介されるプロドラッグ（例えば、鎮痛効果及び鎮咳効果がそれぞれモルヒネ及びヒドロモルフォンによって媒介されるように見えるコデイン及びヒドロコドン）の場合、ＣＹＰ２Ｄ６のキニジン媒介阻害により、ＡＶＰ－７８６の存在下で望ましい臨床的利益を達成することは不可能かもしれない。代替治療を検討する必要がある。
早期に終了した患者の場合、許可された併用薬及び非薬物療法または禁止された薬の使用条件は、早期中止来診と経過観察来診の間に適用しない。この期間中の薬剤の使用は、治験責任医師の裁量に任されている。患者は、治験薬を中止してからモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）を開始するまでに、少なくとも１４日間空ける必要がある。
３．２．１． 制限及び併用禁止薬
特定の制限付きで許可または禁止されている向精神薬の併用薬を表３に示す。重大な薬物相互作用を引き起こす可能性のある併用禁止薬の詳細なリストを付録１に示す。
Figure 2023523373000012
Figure 2023523373000013
４． 治験薬の材料及び管理
４．１． 治験薬組成
治験薬の各カプセルは、次のいずれかを含む。
・ＡＶＰ－７８６－１８／４．９：１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ；ＥＰ）
・ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９：４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ；ＥＰ）
５． 有効性の評価
可能な限り、各患者及び介護者は、評価の一貫性のために、試験全体を通して同じ評価者によって実施された評価尺度を持つべきである。ＣＭＡＩ、ＣＧＩＳ－激越、ＣＧＩＣ－激越、及びＮＰＩの各尺度は、各来診時に同じ評価者によって実施されなければならない。
５．１． コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（ＣＭＡＩ）
ＣＭＡＩは、この試験の主要な有効性指標として使用される。ＣＭＡＩ（ロングフォーム版）は、高齢者の激越行動の発現頻度を評価するために使用される。ＣＭＡＩは、激越のＣＭＡＩ因子としても知られている、異なる激越症候群にさらに分類される２９の激越行動で構成されている。これらの異なる激越症候群は、攻撃的な行動、身体的に非攻撃的な行動、及び言語的激越行動を含む。因子１、因子２、及び因子３の３つの面のスコアは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ， Ｋａｔｚ Ｉ， Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ， Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ． Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８に記載され、本明細書の他の場所でより詳細に記述されている因子構造に基づいて導き出される。２９項目のそれぞれは、７段階の頻度で評価する（１＝まったくない、２＝週に１回未満であるが、まだ発生している、３＝週に１回または２回、４＝週に数回、５＝１日に１回または２回、６＝１日に数回、７＝１時間に数回）。評価は、ＣＭＡＩの２週間前の評価に基づいている。
ＣＭＡＩは、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、来診８（８５日目／早期中止）、経過観察来診（投与後３０日）に評価される。ＣＭＡＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
５．２． 激越の疾患の重症度の臨床全体印象（ＣＧＩＳ－激越）
ＣＧＩＳは、疾患の重症度を測定する観察者評価尺度であり、精神医学研究で最も広く使用されている簡単な評価ツールの１つである。
ＣＧＩＳのＥａｒｌｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ版は、この検証済みツールの最も広く使用されている形式であり、臨床医が、付随情報の有無にかかわらず、同じ診断を受けた他の患者との過去の経験と比較して患者を評価するように求められる。ＣＧＩＳは、多くの臨床薬物試験で有効性の堅牢な尺度であることが証明されており、臨床医が患者をよく知っていれば、簡単かつ迅速に実施できる。
ＣＧＩの信頼性及び有効性は、認知症、統合失調症、及び情動障害の患者を含む複数の試験で検証されている。全体的にＣＧＩは他の評価手段と高い相関関係（ｒ：約９０％）を示し、他の臨床医の評価と正の有意な関係及び同時妥当性も示している。さらに、この尺度は時間の経過と共に変化する感度が良好である。
ＣＧＩＳ－激越は７点（１～７）スケールであり（１＝正常、まったく病気ではない；７＝最も重篤な患者）、この試験で激越の重症度を評価する。ＣＧＩＳ－激越は、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、来診８（８５日目／早期中止）、経過観察来診（投与後３０日）に評価される。ＣＧＩＳ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
５．３． 激越の変化の臨床全体印象（ＣＧＩＣ－激越）
ＣＧＩＣ－激越は７ポイント（１～７）スケール（１＝非常に改善した；７＝非常に悪くなった）、この試験で激越の重症度の変化を評価する。ＣＧＩＣ－激越評価は、来診２（８日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、来診５（４３日目）、来診６（５７日目）、来診７（７１日目）、及び訪来診８（８５日目／早期中止）に行われる。ＣＧＩＣ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
５．４． 神経精神医学インベントリー（ＮＰＩ）
ＮＰＩは、認知症を含むさまざまな疾患設定において精神病理を評価するための検証済みの臨床道具である。ＮＰＩは、１２の神経精神症状ドメインをカバーする、情報提供者である介護者のレトロスペクティブなインタビューであり、この１２の神経精神症状ドメインは、妄想、幻覚、激越／攻撃性、抑うつ／不快感、不安、高揚感／多幸感、無感動／無関心、脱抑制、過敏性／不安定性、異常な運動行動、睡眠及び夜間行動障害、ならびに食欲／摂食障害である。ドメイン内の神経精神症状は、頻度（１～４）と重症度（１～３）の両方の観点から介護者によってまとめて評価され、複合症状ドメインスコア（頻度ｘ重症度）が得られる。介護者の苦痛は、０（まったく苦痛ではない）から５（非常に苦痛である）のスコアで固定されたスケールで、正の神経精神症状ドメインごとに評価される。
ＮＰＩは、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診５（４３日目）、来診７（７１日目）、及び来診８（８５日目／早期中止）で患者の介護者が実施する。ＮＰＩの激越／攻撃ドメイン（ＮＰＩ－ＡＡ）のみは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来診３（１５日目）、来診４（２９日目）、及び来診６（５７日目）で患者の介護者が実施する。回想期間は、すべての来診について２週間である。ＮＰＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。ＮＰＩ ｎｕｒｓｉｎｇ－ｈｏｍｅ ｖｅｒｓｉｏｎ（ＮＰＩ－ＮＨ）は、入院患者または介護施設の患者に使用される。
５．５． ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康関連の生活の質を測定する包括的なアンケートであり、記述システムと ＥｕｒｏＱｏｌ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＥＱ ＶＡＳ）で構成されている。記述システムは、５つの面（可動性、セルフケア、日常の活動、痛み／不快感、及び不安／抑うつ）を含み、各面には、問題なし、軽微な問題、中等度の問題、重篤な問題、及び極度の問題の５つのレベルがある。ＥＱ ＶＡＳは、回答者の自己評価された健康状態を垂直の視覚的アナログスケールで記録し、評価項目には「想像できる最高の健康状態」と「想像できる最悪の健康状態」というラベルが付けられている。この情報は、個々の回答者が判断した健康転帰の定量的尺度として使用できる。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには、患者が評価するバージョンと介護者が評価するバージョン（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ）の２つのバージョンがある。患者バージョンは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者によってのみ評価される。
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ（及びＭＭＳＥが１０以上の患者の場合はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、ベースライン（１日目）及び来診８（８５日目／早期中止）で評価される。
５．６． Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ （ＲＵＤ） Ｌｉｔｅ
ＲＵＤは、認知症に関連する医療費の計算に使用される。入院や医師の診察、生活支援、専門外の介護者が費やす時間など、認知症患者の公式及び非公式の医療資源の利用を評価する。臨床試験のコンテキスト内で、ＲＵＤは新しい医薬品治療の費用対効果を判断するためによく使用される。
ＲＵＤは、患者の主介護者との半構造化面接として実施され、２つのセクションを含む。１つは介護者の影響（介護者が被る仕事と余暇の損失）に焦点を当てたものであり、もう１つは患者の医療資源の使用に焦点を当てたものである。患者の認知症に関連する総医療費は、使用されるユニットの数（例えば、介護者の時間数、医師の診察回数、宿泊施設で泊まった日数）に、対応するユニット価格ベクトルを掛けることによって見積もることができる。
ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ（ＲＵＤ ５．０）は、介護者の面接負担を軽減するために開発されたＲＵＤの短縮バージョンである。介護者のリソースの使用（介護者にとって一般的に低い）に関する質問（例えば、仕事の状況、休息または病院でのケア、社会サービス、デイケア、または薬物使用）は、ＲＵＤ－Ｌｉｔｅから削除された。
ＲＵＤ－Ｌｉｔｅは、ベースライン（１日目）及び来診８（８５日目／早期中止）で評価される。
６． 安全性評価
６．１． 安全性パラメーター
６．１．１． 有害事象及び重篤な有害事象
６．１．１．１． 有害事象の定義
有害事象（ＡＥ）とは、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、併発する病気を含む、望ましくない医学的発生または意図しない変化（例えば、身体的、心理的、または行動的）である。したがって、有害事象は、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候（例えば、臨床的に重要な検査所見の異常を含む）、症状、または疾患であり得る。正常な成長及び発達に関連する変化で、頻度や大きさが通常臨床的に予想されるものと変わらないものは、有害事象ではない（例えば、生理学的に適切な時期に起こる月経の開始）。
臨床的有害事象は、可能であれば症状ではなく診断によって説明する必要がある（例えば、鼻水の代わりに風邪や季節性アレルギー）。
過剰摂取とは、プロトコルで指定された用量よりも高く、既知の治療用量よりも高い用量での、意図的または不注意による治療の投与である。毒性影響が観察されなかったとしても、結果に関係なく報告する必要がある。
有害事象は３段階の重篤度スケールで等級付けされ、ｅＣＲＦに示されているように詳細に報告される。
軽度：容認しやすく、不快感を最小限に抑え、通常の日常生活に支障をきたさない
中等度：通常の日常生活に支障をきたすほどの不快感
重度：通常の日常活動を無力化する及び／または妨げる
各有害事象と治験薬との関係は、治験責任医師が以下の説明を使用して決定する必要がある。
関係ない：事象が、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因に明らかに関連している
関連性が低い：事象は、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって発生する可能性が最も高く、治験薬に対する既知の応答パターンに従わない
おそらく関連している：事象は、治験薬投与時から妥当な時系列に従っており、及び／または治験薬に対する既知の応答パターンに従う。しかし、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって発生した可能性がある
関連している：事象は、治験薬投与時から妥当な時系列に従っており、治験薬に対する既知の応答パターンに従う。患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって合理的に説明できない
６．１．１．２． 重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、次の結果のいずれかをもたらす任意の用量で発生する任意の有害事象である。
１． 死亡
２． 生命を脅かす経験（最初の報告者の見解では、有害事象が発生した時点で、患者がその有害事象による即時の死亡リスクにさらされている経験；すなわち、より深刻な形で発生した場合、死を引き起こした可能性のある有害事象は含まれていない）
３． 永続的または重大な障害／無能力（障害とは、通常の生活機能を遂行する個人の能力の実質的な混乱である）
４． 入院または入院の延長
５． 先天性異常・出生異常
死をもたらしたり、生命を脅かしたり、入院を必要とする可能性はないが、適切な医学的判断を基にして、患者を危険にさらし得るか、または、定義の結果の１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合がある、ＳＡＥと見なされ得る重大な医学的事象。
「がん」及び「過剰摂取」という用語は、必ずしもＳＡＥと見なされるわけではないが、患者ががんまたは過剰摂取を経験した場合でも、ＡＥとして報告する必要がある。
妊娠はＡＥまたはＳＡＥとは見なさないが、試験中に発生した報告したすべての妊娠は、妊娠及び授乳暴露フォーム（Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｆｏｒｍ、ＰＢＥＦ）で報告する。現場は、最終的な結果がわかるまで、患者／パートナーを各学期でフォローアップする必要がある（すなわち、正常分娩、異常分娩、自然／自発的／治療中絶）。ＡＥまたはＳＡＥの要件を満たす合併症が発生した場合は、知ってから２４時間以内に報告する必要がある。妊娠中または妊娠の可能性がある患者は、この試験から除外される。試験中に患者が妊娠した場合、治験薬を中止し、妊娠中の薬物曝露の可能性を把握するために妊娠報告書に記入し、妊娠を知ってから２４時間以内に報告する必要がある。
試験の男性患者の出産の可能性のあるパートナーが、治験薬の最後の投与または試験の完了のいずれか遅い方から３０日以内に妊娠した場合にも、妊娠報告書に記入する必要がある。
「重度」という用語は強度の尺度である。したがって、重度のＡＥは必ずしも深刻ではない。例えば、数時間続く吐き気は重度と評価されても、臨床的に深刻ではない場合がある。
６．１．２． 身体診察及び神経学的検査
スクリーニング（－２８日目～－１日目）及び来診８（８５日目／ＥＴ）に、身体診察及び神経学的検査を実施する。身体診察は、頭、目、耳、鼻、喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器、胃腸、筋骨格、心臓血管、及び神経系の評価を含む。神経学的検査は、精神状態、脳神経、運動系、反射、協調、歩行と姿勢、及び感覚系の評価を含む。身体診察及び神経学的検査は、可能な限り毎回同じ人が実施する必要がある。
治験責任医師がスクリーニング時に臨床的に重要であると判断した身体的及び神経学的検査の異常は、病歴として記録する必要がある。
スクリーニング検査からの身体的及び神経学的検査結果の臨床的に重要な変化は、ＡＥとして記録する必要がある。
６．１．３． バイタルサイン
起立性血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）の測定は、経過観察来診を除くすべてのクリニック来診で行われる。仰臥位の血圧及び心拍数は、患者が仰臥位で少なくとも５分間休んだ後に測定する。各測定は同じ位置で２回行い、記録する。仰臥位での血圧及び心拍数の測定後、患者は長くとも３分間静止し、立ってから１～３分以内に立っている血圧及び心拍数を１回測定する。
呼吸数（呼吸／分）及び体温（°Ｆ／℃）は、すべてのクリニック来診時に評価する。
６．１．４． 体重と身長
身長と体重はベースライン（１日目）で測定する。来診８（８５日目／ＥＴ）で体重のみを測定する。
６．１．５． 心電図（ＥＣＧ）
安静時１２誘導心電図は、スクリーニング、ベースライン、来診２（８日目）、来診５（４３日目）、及び来診８（８５日目／ＥＴ）で実行する。スクリーニング時、３つの心電図を行う（例えば、次々に）。ベースライン（１日目）及び来診２（８日目）で、２つの心電図を行う。１つは治験薬投与前、もう１つは治験薬投与の１～１．５時間後に行う。心電図は来診５（４３日目）及び来診８（８５日目／ＥＴ）の任意の時点で行う。
ＥＣＧ機器は、中央リーダーによって提供される。ＥＣＧデータは試験センターで記録され、一般的な所見、心拍数（心拍／分）、ＱＲＳ群、ＰＲ及びＱＴｃ間隔（ミリ秒）を含む。結果は、中央リーダーから２４時間以内に治験責任医師に提供する。スクリーニング時に存在する心電図異常は、病歴として記録する。治験責任医師が臨床的に重要であるとみなすスクリーニング来院時のＥＣＧ状態からの変化は、ＡＥとして記録する必要がある。臨床的に重大な異常な心電図は、メディカルモニターと話し合う必要があり、必要に応じて、１週間以内に繰り返す必要がある。
試験への採用資格については、スクリーニング時に実施された３つのＥＣＧのＱＴｃＦ評価が中央判定に基づいている。３つのスクリーニングＥＣＧのうち２つが、男性ではＱＴｃＦが４５０ミリ秒超え、女性では３７０ミリ秒を超える場合（心室ペーシングによる場合を除く）、患者は除外される。１つのスクリーニングＥＣＧだけが、男性ではＱＴｃＦが４５０ミリ秒超え、女性では３７０ミリ秒を超え、他の２つのスクリーニングＥＣＧのいずれにも再現されていない場合、患者は試験に適格である可能性がある。ベースラインで実施される心電図の評価は、機械読み取り及び読み取りについての治験責任医師の評価に基づいている。機械読み取りによるベースライン投与前のＥＣＧ ＱＴｃＦの結果が除外される場合は、患者に投与せず、メディカルモニターに相談する必要がある。
６．１．６． 臨床検査値の評価
特に指定のない限り、次の臨床検査評価は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来診５（４３日目）、及び来診８（８５日目／ＥＴ）で実施する必要がある。
・血液化学（カルシウム、マグネシウム、リン、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血中尿素窒素、血清クレアチニン、尿酸、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、乳酸脱水素酵素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、クレアチンキナーゼ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、トリグリセリド、総タンパク質、及び総コレステロール）
・血液学（赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球［ＷＢＣ］カウント、好中球、バンド、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、血小板数、及び形態）
・尿検査（ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、硝酸塩、及び顕微鏡的外観）
・スクリーニング受診時のみの甲状腺機能検査（ＴＳＨ、及びＴＳＨが異常な場合は反射Ｔ３及びＴ４）
・スクリーニング来診時及び来診８（８５日目）のみでのグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）テスト
・来診２（８日目）のみでのＣＹＰ２Ｄ６ジェノタイピング
・来診２（８日目）のみでのアミロイドβバイオマーカー
臨床的に有意な異常な臨床検査結果を持つ患者は、医学的に指示されている場合、１週間後またはそれより前に再検査を受けるようにメディカルモニターによって要求される場合がある。臨床的に有意な検査異常は、試験採用からの除外の根拠となる場合がある。
６．１．７． ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、認知障害のスクリーニングに使用される３０点の簡単なアンケートテストである。認知症をスクリーニングするために医療で一般的に使用されている。また、特定の時点での認知障害の重症度を推定し、時間の経過に伴う個人の認知変化の経過をたどるためにも使用されるため、治療に対する個人の反応を記録する効果的な方法になる。ＭＭＳＥ尺度は、患者の認知状態を評価するために、見当識、記憶、注意、及び言語に関する１１の質問または簡単なタスクを含む。ＭＭＳＥの合計スコアは０～３０の範囲で、スコアが高いほど認知機能が優れていることを示す。訓練を受けた評価者が管理するのに必要な時間はわずか５～１０分である。
ＭＭＳＥは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン（１日目）、及び来診８（８５日目）で評価される。
６．１．８． エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）
ＥＳＳは８項目のアンケートであり、ほとんどの人が１日に従事する８つの異なる状況で眠りにつく可能性を評価することによって眠気を測定するために使用される。質問は４段階（０～３）尺度で評価され、０＝まったく居眠りしない、１＝居眠りする可能性がわずかにある、２＝居眠りする可能性が中程度、３＝居眠りする可能性が高い。合計スコア０～９が正常と見なされる。
ＥＳＳは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者について、ベースライン（１日目）及び来診８（８５日目／ＥＴ）で評価する。
６．１．９． シーハン自殺傾向追跡尺度（Ｓ－ＳＴＳ）
Ｓ－ＳＴＳは、治療に伴う自殺念慮及び行動を評価する見込みのある尺度である。Ｓ－ＳＴＳの各項目は、５段階のリッカート尺度で採点する（０＝全くない；１＝軽度；２＝中等度；３＝重度；４＝非常に重度）。Ｓ－ＳＴＳは、個々の項目のスコア、自殺念慮下位尺度スコア、自殺行動下位尺度スコア、または合計スコアとして分析できる。尺度上の項目の期間は、スクリーニング来診の場合は「過去６か月間」であり、他のすべての来診の場合は「最後の来診以降」である。
Ｓ－ＳＴＳは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン（１日目）、及び来診８（８５日目／ＥＴ）で評価される。自殺傾向の存在を示すＳ－ＳＴＳスコアの変化は、治験責任医師が評価し、メディカルモニターに報告する必要がある。
６．１．１０． 適格性のための転倒リスクの評価
６．１．１０．１． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
ＴＵＧテストでは、個人が標準的な肘掛け椅子から立ち上がり、３メートル歩き、向きを変え、椅子に戻って座るまでの時間（秒単位）を測定する。ＴＵＧは、機能的可動性及び転倒のリスクを測定するために一般的に使用される尺度である。ＴＵＧテストは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）でのみ実行され、試験の適格性を目的として転倒のリスクを評価する。
６．１．１１． Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｃａｌｅ（Ｒｏｓｅｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
Ｒｏｓｅｎ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｃａｌｅは、突然の発症、段階的な悪化、身体的愁訴、情緒失禁、高血圧の病歴、脳卒中の病歴、局所的な神経学的徴候、及び局所的な神経学的徴候の８つの質問への回答により、患者の認知症が血管の原因による可能性が高いかどうかを評価する。合計スコアは０～１２の範囲であり、スコアが高いほど血管性認知症のリスクが高いことを示す。Ｒｏｓｅｎ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｓｃａｌｅは、神経学的検査を行う同じ医師によって血管性認知症のリスク及び試験への適格性を評価するためのスクリーニング来院時に完成される。
７． 評価及び手順のスケジュール
来診による評価及び手順のスケジュールを表１に示す。
７．１． 試験手順の説明
７．１．１． スクリーニング来診（－２８日～－１日）
以下の手順は、スクリーニング時（１日目の２８日前以内）に実行される。スクリーニング期間は、メディカルモニターとの協議及び承認後に延長される場合がある。患者が採用のために再スクリーニングされた場合、新しいインフォームドコンセント及び／または同意文書に署名し、新しい患者番号を割り当て、すべてのスクリーニング手順を繰り返す必要がある。
１． 治験責任医師は、患者、権限のある代表者、及び／または介護者に、インフォームドコンセント及び／または同意文書を作成し、試験の理論的根拠を説明し、参加者、権限のある代表者、及び／または介護者が質問するための十分な時間を提供する。
２． 選択／除外基準（試験施設で記入されたプロトコル適格性フォーム）をレビューする。
３． 病歴、精神病歴、及び神経学的病歴をレビューし、記録する。これは、患者の人口統計、以前服用した薬及び併用薬（市販薬［ＯＴＣ］、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入を含む。
４． 転倒のリスク評価を行う（ワークシート及びＴＵＧテスト）。
５． バイタルサインを測定し、記録する。
６． 身体診察及び神経学的検査を行う。
７． ３つの安静時１２誘導心電図を行う。
８． 検査室での安全性評価（甲状腺機能検査及びＨｂ Ａ１ｃを含む）のために、血液及び尿の検体を採取する。
９． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある女性に対してのみ実施する。
１０． 介護者はＡＥに関して質問される。
１１． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩ－ＡＡは、ＣＧＩＳ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－ＡＡドメイン。試験への参加にはスコアが４以上である必要がある
・ＣＧＩＳ－激越
・ＭＭＳＥ；試験への参加には、スコアが８～２４（包括的）である必要がある
・Ｓ－ＳＴＳ
１２． スクリーニング来診をＩＷＲＳに登録する。
選択及び除外基準の評価のためのスクリーニング手順に続いて、試験施設はプロトコル適格性フォームに記入し、試験に参加する前に承認を得るためにメディカルモニターによってレビューされる。治験責任医師及びメディカルモニターによって適格であると見なされた患者は、試験のベースライン来診に進む。
患者の参照正常範囲外のＥＣＧまたは臨床検査結果を治験責任医師が臨床的に重要であると考え、その患者を試験参加により高いリスクにさらす可能性がある場合、その患者を採用しない。
７．１．２． ベースライン来診（１日目）
ベースライン来診（１日目）は午前中に行う必要がある。以下の手順を実施する。
投薬前：
１． 選択・除外基準をレビューする。
２． バイタルサインを測定し、記録する。
３． 体重及び身長を測定し、記録する。
４． 安静時の１２誘導心電図を行う（投与前）。
５． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある患者に対してのみ実施する。
６． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
７． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩは、ＣＧＩＳ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
・ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ
・ＭＭＳＥ
・ＥＳＳ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者のみ）
・Ｓ－ＳＴＳ
患者は、（上記のスクリーニング及びベースライン評価に基づいて）すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさないと判断されてＩＷＲＳを介してブリスターカードキット番号が割り当てられたら、ベースライン来診に進む。
投薬後：
１． 安静時の１２誘導心電図を行う（投与後１～１．５時間）。
２． 介護者はＡＥに関して質問される。
３． 患者ダイアリーカード及びブリスターカード（１週間ブリスターカード）が発行される。
７．１．３． 来診２（８日目±３日ウィンドウ）
来診２（８日目）は、治験薬の午前中の投与前の午前中に行う必要がある。以下の手順を実施する。
投薬前：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． 安静時の１２誘導心電図を行う（投与前）。
４． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
５． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（１週間のブリスターカード）。
投薬後：
１． 安静時の１２誘導心電図を行う（投与後１～１．５時間）。
２． ＰＫ評価のために血液試料及び尿試料を採取する（投与後１～４時間）。
３． ＣＹＰ２Ｄ６ジェノタイピングのために血液試料を採取する。
４． アミロイドβバイオマーカーのために血液試料を採取する。
５． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（１週間のブリスターカード）。
６． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．４． 来診３（１５日目±３日ウィンドウ）
来診３（１５日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、来診前のいつでも自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
来診３において以下の手順を実施する：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩ－ＡＡは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－ＡＡ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
４． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（２週間のブリスターカード）。
５． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（２週間のブリスターカード）。
６． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．５． 来診４（２９日目±３日ウィンドウ）
来診４（２９日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、来診前のいつでも自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
来診４において以下の手順を実施する：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩ－ＡＡは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－ＡＡ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
４． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（２週間のブリスターカード）。
５． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（２週間のブリスターカード）。
６． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．６． 来診５（４３日目±３日ウィンドウ）
来診５（４３日目）は、治験薬の午前中の投与前の午前中に行う必要がある。来診５において以下の手順を実施する：
投薬前：
１． 安全性検査評価及びＰＫ評価のために血液試料を収集する。
以下の手順はいつでも実施できる：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． 安静時の１２誘導心電図を（この来診中の任意の時点で）行う。
４． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
５． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（２週間のブリスターカード）。
６． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（２週間のブリスターカード）。
７． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．７． 来診６（５７日目±３日ウィンドウ）
来診６（５７日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、来診前のいつでも自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
来診６において以下の手順を実施する：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩ－ＡＡは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－ＡＡ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
４． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（２週間のブリスターカード）。
５． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（２週間のブリスターカード）。
６． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．８． 来診７（７１日目±３日ウィンドウ）
来診７（７１日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、来診前のいつでも自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
来診７において以下の手順を実施する：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． ＰＫ評価のために血液試料を（この来診中の任意の時点で）採取する。
４． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
５． ＩＷＲＳに試験来診を登録すると、ブリスターカードキット番号が患者に割り当てられる（２週間のブリスターカード）。
６． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために説明され、新しいブリスターカードが配布される（２週間のブリスターカード）。
７． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
７．１．９． 来診８（８５日目±３日ウィンドウ）／早期中止
来診８（８５日目／早期中止）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、来診前のいつでも自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
試験完了前に中止した患者は、試験薬の最終投与から４８時間以内に、来診８／ＥＴについて記載されている試験手順を完了する必要がある。
来診８（またはＥＴ）において以下の手順を実施する：
１． バイタルサインを測定し、記録する。
２． 体重を測定し、記録する。
３． 身体診察及び神経学的検査を行う。
４． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
５． 安静時の１２誘導心電図を（この来診中の任意の時点で）行う。
６． 安全性検査評価のために血液試料及び尿試料を収集する。
７． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある女性に対してのみ実施する。
８． 以下の評価を完成する（ＣＭＡＩ及びＮＰＩは、ＣＧＩＳ－激越及びＣＧＩＣ－激越の前に実施する必要がある）：
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＣＧＩＣ－激越
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
・ＲＵＤ－Ｌｉｔｅ
・ＭＭＳＥ
・ＥＳＳ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者のみ）
・Ｓ－ＳＴＳ
９． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
１０． 未使用の治験薬は返却され、コンプライアンスのために考慮される。
１１． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされる。
１２． 前に報告され、まだ解決されていないＡＥ及び今回の来診時に新たに報告されたＡＥは、治験薬の最終投与後最長３０日間追跡調査される。
介護者及び患者は、治験薬の最終投与から３０日後に、経過観察のために診療所に戻るように指示される。
７．１．１０． 経過観察来診（最終投与から３０日後；＋７日ウィンドウ）
経過観察来診は、治験薬の最終投与から３０日後（＋７日ウィンドウ）に行う必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ（最初に完了）
・ＣＧＩＳ－激越
８． 統計情報
８．１． 分析集団
この試験では、次の解析集団が定義されている。
・採用済み：この試験に採用されたすべての患者
・無作為化：この試験に無作為に割り付けられたすべての患者
・安全性：この試験で無作為化され、治験薬を少なくとも１回服用するすべての患者
・有効性：治験薬を少なくとも１回服用し、ベースラインＣＭＡＩ合計スコアがあり、ＣＭＡＩ合計スコアのベースライン後の評価が少なくとも１回ある無作為化集団のすべての患者。
一般に、有効性評価項目のベースラインは、患者が無作為化される前の評価項目の最後の観察として定義される。
すべての有効性分析のコアデータセットは、上記の有効性分析セットで定義されたＩＴＴ集団に基づいている。以下に説明するように、欠落データ及びさまざまな種類の分析（例えば、ベースライン分析からの変化）によって課される制限を処理するために、ＩＴＴ集団から派生したデータセットを有効性分析に使用する。
８．２． 有効性分析
８．２．１． 主要有効性評価項目解析
主要な有効性評価項目は、ベースラインから有効期間の終わりまでのＣＭＡＩ合計スコアの変化である。ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインから有効期間の終わりまでの変化は、構造化されていない分散共分散構造（ＵＮ）を使用したＭＭＲＭ分析で分析する。このモデルは、治療、試験施設、ベースライン併用抗精神病薬の使用（有／無）、来診週、及び来診週ごとの治療の相互作用項に関する固定クラス効果項を含み、共変量として来診週ごとのＣＭＡＩ合計スコアとＮＰＩ－ＡＡスコアのベースライン値の交互作用項を含む。二重盲検治療期間中のベースライン後の予定されたすべての来診がこのモデルに含まれている。
８．２．２． 主要な二次分析
主要な二次有効性変数は、激越に関連するＣＧＩ－Ｓスコアのベースラインから有効期間の終わりまでの変化である。この変数は、一次有効性変数の分析に指定されたものと同じ統計的方法論によって分析される。
８．２．３． その他の有効性評価項目解析
その他の有効性変数は次のものを含む：
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＣＭＡＩ合計スコアの変化
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＣＧＩＳ－激越スコアの変化
・有効期間中の各試験来診時のＣＧＩＣ－激越スコア
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＮＰＩ－ＡＡスコアの変化
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＮＰＩ合計スコアの変化
・有効期間中の各治験来診時のＣＭＡＩ応答率（応答はベースラインからのＣＭＡＩ合計スコアの３０％以上の減少として定義される）
・有効期間中の各治験来診時のＣＭＡＩ応答率（応答はベースラインからのＣＭＡＩ合計スコアの５０％以上の減少として定義される）
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＥＱ－５Ｄ－５Ｌ合計スコアの変化
・ベースラインから有効期間における各試験来診までのＲＵＤ－Ｌｉｔｅの変化
ベースラインからの変化は、一次分析で説明したものと同じＭＭＲＭモデルを使用して評価する。
１つのベースライン後評価による評価項目のベースラインからの変化は、ベースライン値、試験施設、及びベースライン併用抗精神病薬使用（有／無）を共変量とし、治療を主因子とする共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して評価する。
応答変数は、Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔによって評価され、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）分析において、試験施設及びベースライン併用抗精神病薬の使用（有／無）について制御される。ＯＣ分析は、成層因子を制御しない。
ＣＧＩＣ－激越スコアは、Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌの行平均スコアが異なるテスト（ｖａｎ Ｅｌｔｅｒｎ）によって評価され、ＬＯＣＦ分析において試験施設及びベースラインの併用抗精神病薬の使用（有／無）を制御する。ＯＣ分析は、成層因子を制御しない。
８．３． 安全性分析
８．３．１． 心電図データ
ベースラインからの平均変化は、治療群及び来診ごとにまとめられる。臨床的に関連する変化の発生率は、心電図パラメーターについて計算され、治療群及び来診ごとにまとめられる。
平均値を決定するために、３つの連続した複数（３つの連続した心拍を表す）からのＱＴ及び補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃ）データの分析が測定される。次のＱＴ補正が使用される。
・ＱＴｃＦは、フリデリシアの式：ＱＴｃＦ＝ＱＴ／（ＲＲ）０．３３によって心拍数のために補正したＱＴ間隔の長さである。
結果は来診ごとに要約される。
付録１．併用禁止薬
ベースライン来院前の２週間以内または５半減期以内のいずれか長い方で、現在以下の種類の薬を服用中または服用した患者は、試験への参加資格がない。向精神薬の併用薬（イタリック体）については、スクリーニング来診前のウォッシュアウト期間に関する情報について表３を参照されたい。
併用禁止薬のリストは、以下を含むが、これらに限定されない。
Ａ． Ｑレベルを上昇させる可能性のある特定の医薬品（閉塞性ドレッシングまたは全身吸収を高めることを目的とした他の技術の下で適用されない限り、除外は局所医薬品を含まない）：
・アミオダロン
・抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール）
・炭酸脱水酵素阻害剤（強力な阻害剤は禁止、トピラメートは許可）
・シメチジン
・デラビルジン
・ジルチアゼム
・マクロライド系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン）
・メキシレチン
・ネファゾドン
・プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、フォセンプレナビル、インジナビル、リトナビル、サキナビル）
・ラノラジン
・ベラパミル
Ｂ． Ｑと併用すると血漿レベルが上昇する可能性のある特定の医薬品：
・アトモキセチン
・三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）
Ｃ． Ｑに関連する医薬品：
・メフロキン
・キニジン
・キニーネ
Ｄ．モノアミンオキシダーゼ阻害薬（セロトニン症候群のリスクを高める可能性がある）
Ｅ． ＤＭまたはＱの血漿レベルを低下させ得る強力なＣＹＰ３Ａ４インデューサー：
・アパルタミド
・カルバマゼピン
・デキサメタゾン
・エンザルタミド
・フォスフェニトイン
・ルマカフター
・ミトタン
・ペントバルビタール
・フェノバルビタール
・フェニトイン
・プリミドン
・アプテシン
・リファマイシン
・リファキシミン
・セントジョーンズワート
Ｆ． 激越またはその他の適応症の治療のために処方される可能性のある特定の医薬品：
・フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、メソリダジン、ペンシアジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン）
・定型的抗精神病薬（例えば、ドロペリドール、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、ズクロペンチキソール）
Ｇ．デキストロメトルファンを含む医薬品（市販薬［ＯＴＣ］及び処方薬）
実施例２
アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計試験
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題名：アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計試験。
試験目的
主目的：
・アルツハイマー型認知症患者の激越の治療におけるＡＶＰ－７８６の有効性、安全性、及び忍容性をプラセボと比較して評価する。
副次的な目的：
・神経精神症状に対するＡＶＰ－７８６の効果をプラセボと比較して評価する
・激越の重症度及び改善の全体的な評価に対するＡＶＰ－７８６の効果をプラセボと比較して評価する
・生活の質に対するＡＶＰ－７８６の効果をプラセボと比較して評価する。
試験対象集団
状態／疾患：アルツハイマー型認知症に続発する激越のある患者。可能なアルツハイマー病の診断は、国立老化研究所（ＮＩＡ）－アルツハイマー病協会（ＡＡ）作業グループが発行した２０１１ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅに基づいて行われる。激越の診断は、国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の激越定義作業グループが開発した認知障害患者の激越の暫定合意定義に基づいて行われる。
主な選択基準：スクリーニング時及び無作為化の少なくとも２週間前に、臨床的に有意な中等度／重度の激越があり、日常生活を妨げ、治験責任医師の意見で処方薬が必要な患者。試験参加には、スクリーニング時及びベースライン時の激越の疾患重症度臨床全体印象尺度（ＣＧＩＳ－激越）スコアが４以上（中等度の疾患）である必要がある。
主要な除外基準：主に非アルツハイマー型認知症の患者（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）及びアルツハイマー病に続発しない（例えば、痛み、他の精神障害、またはせん妄に続発する）激越の症状を示す患者は対象外である。
選択／除外基準の完全なリストは、この実施例の他所に示されている。
研究デザイン
構造：これはフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計試験である。
期間：患者は約１６週間試験に参加し、最長４週間のスクリーニング期間と１２週間の治療期間がある。
試験の終了：試験の終了は、「最後の患者の最後の来診」として定義される。これは、最後の患者が最後の来診または評価を行った日付である（治療またはフォローアップの電話を含むフォローアップの目的で）。
試験治療：治験薬はＡＶＰ－７８６（デューデキストロメトルファン臭化水素酸塩）［ｄ６－ＤＭ］／硫酸キニジン［Ｑ］）である。この試験には、ＡＶＰ－７８６の３つの用量、すなわち、ｄ６－ＤＭ １８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ、ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ、及びｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇが使用され、以下において、それぞれＡＶＰ－７８６－１８／４．９、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９と呼ばれる。
対照：試験薬と同一の外観のプラセボカプセルを対照として使用する。
無作為化／層別化：適格な患者は、この試験にＡＶＰ－７８６－２８／４．９、ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９、またはプラセボ群に無作為に群分けされる。無作為化は、抗精神病薬の同時使用（有対無）及び試験施設によって層別化される。
用量レジメン：適格な患者は、ベースライン訪問時に無作為に割り当てられ、ＡＶＰ－７８６または一致するプラセボカプセルを受け取る。治験薬は、試験中、１日２回経口投与される（ＢＩＤ、午前中に１カプセル、午後に１カプセル、約１２時間間隔）。
・ＡＶＰ－７８６－２８／４．９群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８／４．９を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始める。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－１８／４．９を１４日間、１日２回服用する。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９を１日２回服用する。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－１８／４．９についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続ける。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要がある。
・ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始める。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－２８／４．９を１４日間、１日２回服用する。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９を１日２回服用する。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続ける。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要がある。
・プラセボを投与するように無作為に割り付けられた患者には、１２週間の治療期間中、プラセボを１日２回投与する。
評価及び来診
患者は、スクリーニング、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診２．１（１５日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、及び来診６（８５日目） で診療所に来診する。早期中止した患者は、早期中止（ＥＴ）来診後５日間連続して毎日電話を受け、全体的な健康状態について質問され、選択された安全性及び有効性評価のため、治験薬の最終投与から３０日後に経過観察来診のため診療所に戻るよう求められる。２９日目と７１日目には、安全に関するフォローアップの電話がかけられる。試験手順は、評価及び来診スケジュールに概説されているように、各来診時に実施する（表４）。
応答測定
有効性
一次有効性測定：一次有効性は、Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＣＭＡＩ）を使用して評価する。
二次的有効性測定：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｎｅｓｓ ｆｏｒ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ（ＣＧＩＳ－激越）
その他の有効性測定：ＮＰＩの激越／攻撃ドメイン、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメイン介護者の苦痛スコア、ＮＰＩ－異常運動行動ドメイン、ＮＰＩ－過敏性／不安定性メイン、変化に対する患者の全体印象（介護者によるＰＧＩＣ評価）、合計ＮＰＩ、及びＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）。
評価の一貫性のために、評価は試験全体を通して同じ評価者によって行われるべきである。ＣＭＡＩ、ＮＰＩ、及びＣＧＩＳ－激越の各尺度は、各来診時に同じ評価者によって実施されなければならない。
薬物動態
ｄ６－ＤＭ、その代謝産物、及びＱの血漿濃度が測定される。
安全性及び忍容性
ＡＶＰ－７８６の安全性及び忍容性は、報告された有害事象（ＡＥ）、身体的及び神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図 （ＥＣＧ）、Ｓｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （Ｓ－ＳＴＳ）（シーハン自殺傾向追跡尺度）、Ｍｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、ならびにＥｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ （ＥＳＳ）（エプワース眠気尺度）によって評価される。
妊娠の可能性のある女性については、妊娠検査が実施される。
一般的な統計手法及び分析の種類
分析集団
修正された治療意図（ｍＩＴＴ）、治療意図（ＩＴＴ）、及び安全性の３つの分析集団を使用する。ｍＩＴＴ集団は、ベースライン後の有効性評価を少なくとも１回行った試験で無作為化されたすべての患者を含み、有効性のすべての分析に使用される。ｍＩＴＴ集団の患者は、受けた治療に関係なく、無作為化された治療群に含まれる。ＩＴＴ集団は、試験で無作為化されたすべての患者を含み、探索的有効性分析に使用される。安全性集団は、試験治療を受けたすべての患者を含み、安全性のすべての分析に使用される。患者は、実際に受けた治療に基づいて治療群に含まれる。
有効性分析
主要有効性評価項目は、ベースラインから１２週目（８５日目）までのＣＭＡＩ合計スコアの変化である。一次治療の比較（ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９対プラセボ、及びＡＶＰ－７８６－２８／４．９対プラセボ）は、治療、来診、来診ごとの治療の相互作用、来診ごとのベースラインの相互作用、及びベースライン値と必要に応じて他の因子を含むベースライン共変量の固定効果を持つ線形混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して実行される。非構造化共分散モデルが使用される。さらに、主要評価項目は、多重代入法などの他の統計的方法によって代入された欠測データでも分析される。詳細は、統計解析計画書（ＳＡＰ）で事前に指定される。
二次的及びその他の有効性評価項目は、次の有効性測定値のベースラインから１２週目（８５日目）までの変化を含む：ＣＧＩＳ－激越、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア及び介護者の苦痛スコア、ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア、ＰＧＩＣ、合計ＮＰＩ、ならびにＥＱ－５Ｄ－５Ｌ。
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１． 研究デザイン
これは、１２週間の治療期間のフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行設計試験である。
この試験では、スクリーニング来診を含む８回の予定された診療所来診と、２回の安全性フォローアップ電話がある。患者は、スクリーニング、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診２．１（１５日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、及び来診６（８５日目） で診療所に来診する。２９日（４週目）目と７１日目（１０週目）には、安全に関するフォローアップの電話がかけられる。試験手順は、評価及び来診スケジュールに概説されているように、各来診時に実施する（表４）。
適格な患者は、ベースライン訪問時に無作為に割り当てられ、ＡＶＰ－７８６または一致するプラセボを受け取る。治験薬は、ベースライン（１日目）から来診６（８５日目）まで１日２回経口投与される。患者（または介護者）は、時間帯に関係なく、試験施設担当者の立会いの下、診療所で午前中の用量の治験薬を患者に投与する該当する診療所来診日を除き、すべての治験日に治験薬を自己投与する。スクリーニングは、無作為化の４週間前に行われる。
選択及び除外基準を評価するためのスクリーニング手順に続いて、適格な患者をＡＶＰ－７８６－２８／４．９、ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９、またはプラセボ群に無作為に群分けする。無作為化は、抗精神病薬の同時使用（有対無）及び試験施設によって層別化される。治験薬（実薬またはプラセボ）は、治療期間中、１日２回経口投与される（午前中に１カプセル、午後に１カプセル、約１２時間間隔）。
ＡＶＰ－７８６－２８／４．９群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８／４．９を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始める。来診２（８日目）から、患者はＡＶＰ－７８６－１８／４．９を１４日間、１日２回服用する。来診３（２２日目）から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９を１日２回服用する。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－１８／４．９についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続ける。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要がある。
ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始める。来診２（８日目）から、患者はＡＶＰ－７８６－２８／４．９を１４日間、１日２回服用する。来診３（２２日目）から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９を１日２回服用する。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続ける。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要がある。
プラセボを投与するように無作為に割り付けられた患者には、１２週間の治療期間中、プラセボを１日２回投与する。
２． 試験対象集団
この試験に採用した患者は、アルツハイマー病の可能性があると診断され、アルツハイマー病に続発する臨床的に有意な中等度／重度の激越を呈している必要がある。
アルツハイマー病の可能性があるとの診断は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ（ＮＩＡ）－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＡ）（国立老化研究所アルツハイマー病協会）作業グループが発行した２０１１ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅに基づいている。これらの新しい基準は、ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ基準の見直しに基づいて開発された。アルツハイマー病も激越もせん妄や物質使用及び／または主な精神障害で説明できるはずではない。
国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の激越定義作業グループ（ＡＤＷＧ）によって開発された、認知障害患者の激越の暫定合意定義を使用して、試験患者を選択する。この提案された定義は、認知障害のある患者に限定されており、以下を必要とする：（ａ）精神的苦痛の証拠；（ｂ）観察可能な３種類の行動のうちの１つ：過度の運動活動、言葉による攻撃、または身体的攻撃；（ｃ）その行動が過度の障害を引き起こすこと；及び（ｄ）その行動が、最適ではない介護環境、あるいは、精神疾患、医学的疾患、または物質の影響などの他の障害のみに起因するものではないこと。
適格な患者は、試験のスクリーニング時及び無作為化の少なくとも２週間前に激越（持続性または頻繁に反復する）を持っている必要があり、激越の症状は日常生活に支障をきたし、患者や介護者に苦痛を与えるほど深刻でなければならず、激越の症状には、治療する医師の意見では、処方薬が必要であると見なされる。
激越は、ＣＧＩＳ－激越尺度（０～７）を使用してさらに評価する。試験に参加するには、スクリーニング時及びベースラインのスコアが４以上（中等症）であることが必要である。
適格な患者は、試験プロトコルで要求されるように、病歴、身体診察、心電図（ＥＣＧ）、ならびに臨床検査によって文書化されている、そうでなければ許容可能で安定した一般的な健康状態を持っている必要がある。
適格な患者には、必要なすべての試験手順を順守することができ、順守することを望む介護者が必要であり、患者がすべての試験来診に出席し、指示どおりに治験薬を服用することを保証する。介護者はまた、試験日誌をつけ、有害事象や介護設定の標準 （例えば、生活保護施設の入居者になるなど）を含む患者の状態の変化を報告し、治験治療に関する印象及び評価を提供するように指示される。この試験中の患者の状態の変化を評価可能な信頼できる情報提供者（すなわち、介護者）としての資格を得るために、個人は週に４日間、１日あたり最低２時間試験患者と過ごす必要がある。
２．１． 選択基準
１． 同意取得時の年齢が５０～９０歳（包括的）の男女。
２． ２０１１年ＮＩＡ－ＡＡ作業グループ基準によるアルツハイマー病の可能性があるとの診断。外来患者、または介護施設若しくは専門養護施設の居住者。
３． スクリーニング時及びベースラインの少なくとも２週間前に、臨床的に有意な中等度／重度の激越があり、日常生活を妨げ、治験責任医師の意見で処方薬が必要な患者。
４． 激越の診断は、激越のＩＰＡの暫定的な定義を満たす必要がある。
５． ＣＧＩＳ－激越スコアは、スクリーニング及びベースラインで４以上（中等症）。
６． スクリーニング及びベースラインでのＭＭＳＥスコアが６～２６（包括的）。
７． 治験責任医師の判断により、患者の心機能、肺機能、肝機能、腎機能が安定している。
８． 治験責任医師の判断により、患者の心機能、肺機能、肝機能、腎機能が安定している。
９． 患者の心電図（ベースライン前の過去１か月以内に取得され、中央の心電図リーダーによって評価されたもの）があり、臨床的に重要な所見はない。
１０． 出産の可能性があり、性的に活発な患者は、ベースラインの少なくとも１か月前、試験への参加中、及び治験薬の最終投与後少なくとも３０日間、効果的な避妊法を使用する必要がある。次の点を考慮する必要がある。
出産の可能性のある患者は、１つの避妊方法の失敗のリスクを最小限に抑えるために、次の予防措置のうち２つを使用する必要がある：精管切除、卵管結紮、膣横隔膜、子宮内避妊器具、経口避妊薬、避妊用デポ注射、避妊用インプラント、または殺精子剤を含むコンドーム若しくは殺精子剤を含むスポンジ。周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵日法、症候体温法、排卵後法）、治験薬への暴露期間中の禁欲の宣言、または離脱は、避妊の許容される方法ではない。
不妊症（すなわち、卵巣摘出術及び／または子宮摘出術を受けた）、閉経後（別の医学的原因のない１２か月連続して月経がないことと定義）、または真の禁欲を実践している（この方法が患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）患者は、この要件から免除される。
授乳中、妊娠中または妊娠を計画している患者は除外される。
１１． アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）の使用は、投与量がベースライン前の少なくとも３か月間安定している場合に許可される。
１２． 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ；例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量がスクリーニング来診前の少なくとも３か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内である場合に許可される。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可される。
１３． 不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量がベースライン前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定している場合に許可される。
１４． 現在、アルツハイマー病に続発する激越の治療のために許可された薬（非定型抗精神病薬、ブスピロンなど）を服用している患者は、スクリーニング前の少なくとも２週間及びベースライン前の少なくとも１か月間安定した用量を使用している場合に適格である。スクリーニング来診の少なくとも３か月間、許可されている抗うつ薬（複数可）の安定した用量（複数可）を現在服用している患者は適格である。
１５． 患者は抑うつ障害の現在及び重大な症状を示してはならず、スクリーニング時にコーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）でスコアが１０未満でなければならない。
１６． 患者は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ （ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）で定義されているように、統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害の病歴若しくは現在の臨床症状があってはならない。
２．２． 除外基準
１． 治験責任医師の意見では、介護者は、試験の指示に従うことを望まない、または従うことができない。
２． 患者は、主に非アルツハイマー型の認知症を患っている（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）。
３． アルツハイマー型認知症に続発しない激越の症状を有する患者（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）。
４． 重症筋無力症の患者（キニジンの禁忌）。
５． 完全な心ブロック、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の個人歴がある患者。
スクリーニング及びベースラインのＱＴ間隔は、心室ペーシングによる場合を除き、男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超えるフリデリシア式（ＱＴｃＦ）を使用して心拍数に対して補正されている（スクリーニングＥＣＧは中央判定に基づく。ベースラインの投与前心電図は、機械の読み取り及び治験責任医師の評価に基づく。機械読み取りによるベースライン投与前のＥＣＧ ＱＴｃＦの結果が除外される場合は、患者に投与せず、メディカルモニターに相談されたい）
中央リーダーによって評価され、治験責任医師によって臨床的に重要であると見なされた期外心室収縮（ＰＶＣ）あり。
６． 先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴がある患者。
７． ＤＭ、Ｑ、アヘン剤（コデインなど）、または治験薬の他の成分に対する過敏症が知られている患者。
８． 除外基準はＰｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ４で削除された。
９． Ｑと併用したＤＭを受けたことがある患者。
１０． ベースライン前の２週間または５半減期のいずれか長い方で、許可されていない併用薬を服用している患者。
１１． 試験の安全性結果の解釈を混乱させる可能性のある共存する臨床的に重要なまたは不安定な全身性疾患を有する患者（例えば、悪性腫瘍（皮膚基底細胞癌を除く）、管理不良の糖尿病、管理不良の高血圧、不安定な肺、腎臓若しくは肝臓の疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）。他の特定の非転移性がんが許可される場合がある。各ケースは、メディカルモニター（ＭＭ）で個別に評価される。
１２． 他の介入（薬剤またはデバイス）臨床試験に現在参加している、若しくは参加したことがある患者、またはベースラインから３０日以内に別の介入薬若しくはデバイス試験に参加した患者と、臨床試験対象データベース（ＣＴＳデータベース）で「事実上確実」に一致することが判明した米国における患者。
１３． ベースラインから１２か月以内に、体位性失神の病歴または原因不明の失神（ケースバイケースで評価）の病歴がある患者。
１４． 過去１年以内に薬物及び／またはアルコール乱用の履歴がある患者。
１５． 治験責任医師による臨床評価に基づいて、試験中に転倒の差し迫ったリスクが高いと判断された患者。
１６． －Ｓｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（シーハン自殺傾向追跡尺度、Ｓ－ＳＴＳ）に基づくスクリーニングまたはベースラインでの自殺の深刻なリスクの証拠がある患者、すなわち、質問２～６若しくは１１のいずれかでスコア３若しくは４、または質問１ａ、７～１０、若しくは１２のいずれかでスコア２以上、または治験責任医師の意見で自殺の深刻なリスクがあると思われる患者。
１７． 治験責任医師、メディカルモニター、またはスポンサーの意見で、試験に参加すべきではない患者。
２．３． 試験からの患者の離脱
患者及び介護者は、口頭及び書面によるＩＣＦで、他の方法で得られる利益を害したり損失したりすることなく、いつでも試験を中止する権利があることを通知される。治験責任医師または治験依頼者は、併発疾患、有害事象、患者の健康若しくは幸福に関するその他の理由、または協力の欠如、不遵守、プロトコル違反、またはその他の管理上の理由が発生した場合、患者の治験を中止することができる。患者が予定された来診に戻らない場合は、患者に連絡するためにあらゆる努力を払う必要がある。状況に関係なく、可能であれば、患者の転帰を記録するためにあらゆる努力を払う必要がある。治験責任医師は、中止の理由を尋ね、未使用の治験薬（ＩＰ）をすべて返却するよう介護者に要求し、未解決の有害事象について患者をフォローアップする必要がある。
さらに、無作為化後の任意の時点で、持続的なＱＴｃ間隔（ＱＴｃＦ）が５００ミリ秒を超える（心室ペーシングによる場合を除く）、または投与前のベースライン心電図からの持続的なＱＴｃＦ間隔の変化が６０ミリ秒を超える患者が中央心電図リーダーによって確認された場合、メディカルモニターとの相談後に試験から取り下げられる。ＱＴｃＦ値は、臨床的意義について評価され、記録される。
早期中止した患者は、選択した有効性及び安全性評価のために、来診６（８５日目）評価、及び治験薬の最終投与から３０日後に経過観察来診をするために診療所に戻るよう要求される。さらに、これらの患者の全体的な健康状態を評価するために、ＥＴ来診後５日間連続して毎日電話をかける。
患者が試験を辞退し、介護者及び／または患者の代表者が将来の情報開示について同意を撤回した場合、それ以上の評価を行うべきではなく、追加のデータを収集すべきではない。スポンサーは、かかる同意の撤回前に収集されたデータを保持し、引き続き使用することができる。試験を辞退した患者は、補充されない。
３． 試験治療
３．１． 投与された治療
３．１．１． 治験薬の説明
臨床治験薬は、硬くて印刷された不透明な青色のゼラチンカプセル（サイズ３）として提供される。治験薬の各カプセルは、次のいずれかを含む。
４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）：ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９
２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）：ＡＶＰ－７８６－２８／４．９
１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）：ＡＶＰ－７８６－１８／４．９
ＡＶＰ－７８６プラセボ
薬剤供給は、二重盲検、個別、事前にラベル付けされたブリスターカードで施設に提供される。
３．１．２． ＡＶＰ－７８６の組成
ＩＰとプラセボの３用量の質的組成を表５に示す。
Figure 2023523373000022
３．２． 患者を治療群に割り当てる方法
３．２．１． 無作為化
適格な患者は、ベースライン（１日目）でＡＶＰ－７８６－２８／４．９、ＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９、またはプラセボにそれぞれ無作為に割り付けられる。無作為化は、抗精神病薬の同時使用（有対無）及び試験施設によって層別化される。
３．３． 併用薬及び非薬物治療
患者は、試験中、または１日目の投与開始前の２週間若しくは５半減期のいずれか長い方の間、付録２に記載されている許可されていない薬を服用してはならない。来診のたびに、介護者は、患者が併用薬を服用しているかどうかについて質問され、もし服用している場合、治験責任医師は服用した薬及びその使用理由を記録する。
ＡＶＰ－７８６は、Ｐ－糖タンパク質阻害剤であるキニジンを含む。Ｐ－糖タンパク質基質であるジゴキシンとキニジンを同時に投与すると、血清ジゴキシンレベルが２倍になる可能性がある。ジゴキシンを併用している患者では、血漿ジゴキシン濃度を注意深く監視し、必要に応じて用量を減らす必要がある。
ＣＹＰ２Ｄ６が産生する代謝産物によって作用が媒介されるプロドラッグ（例えば、鎮痛効果及び鎮咳効果がそれぞれモルヒネ及びヒドロモルフォンによって媒介されるように見えるコデイン及びヒドロコドン）の場合、ＣＹＰ２Ｄ６のキニジン媒介阻害により、ＡＶＰ－７８６の存在下で望ましい臨床的利益を達成することは不可能かもしれない。代替治療を検討する必要がある。
３．３．１． 許可された併用薬
アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）は、ベースラインの少なくとも３か月前から安定した用量で投与された場合に許可される。これらの薬の投与量は、試験を通して変更してはならない。投与量の調整が必要な場合は、新しい投与量及び変更の理由を記録する必要がある。
アルツハイマー病に続発する激越の治療のための薬剤（非定型抗精神病薬、ブスピロンなど）の使用は、患者がスクリーニング前の少なくとも２週間及びベースライン前の少なくとも１か月間安定した用量を使用している場合に許可される。スクリーニング来診の少なくとも３か月間、許可されている抗うつ薬（複数可）の安定した用量（複数可）を服用している患者は適格である。
ＳＳＲＩ（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、ＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量がスクリーニング来診前の少なくとも３か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内である場合に許可される。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可される。ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、及びパロキセチンの用量は、有害事象の管理のために減量が必要であるとみなされない限り、試験全体を通して安定していなければならない。
ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを併用している患者について、精神状態の変化、高血圧、落ち着きのなさ、ミオクローヌス、高体温、反射亢進、発汗、震え、振戦などのセロトニン症候群を監視する必要がある。
不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量がベースライン前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定している場合に許可される。
３．３．２． 激越症状のレスキュー薬
レスキュー薬は許可されていない。
３．３．３． 併用禁止薬
禁止薬の例のリストは、付録２に記載されている。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、試験全体で禁止されている。患者は、治験薬を中止してからＭＡＯＩを開始するまでに、少なくとも１４日間空ける必要がある。
３．３．４． 非薬物療法
以前及び併用した非薬物療法に関する情報が記録される。
３．３．５． 激越の治療のための非薬理学的介入
採用前に使用された、または試験中に同時に使用された激越の治療のための非薬理学的介入に関する情報が記録される。
４． 試験の評価及び手順
可能な限り、各患者及び介護者は、評価の一貫性のために、試験全体を通して同じ評価者によって実施された評価尺度を持つべきである。ＣＭＡＩ、ＮＰＩ、及びＣＧＩＳ－激越の各尺度は、各来診時に同じ評価者によって実施されなければならない。
４．１． スクリーニング
４．１．１．コーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）
ＣＳＤＤは、認知症患者の大うつ病の徴候と症状を評価するために特別に開発された。これらの患者の一部は信頼できない報告を出す可能性があるため、ＣＳＤＤは患者と介護者から情報を引き出す包括的な面接アプローチを使用する。情報は、２つの半構造化インタビュー（介護者とのインタビュー及び患者とのインタビュー）を通じて引き出される。インタビューは、評価の前の週に発生した抑うつ症状と徴候に焦点を当てる。ＣＳＤＤの実施には約２０分かかる。
各項目については、０～２のスケールで重大度を評価する（０＝ない、１＝軽度または断続的、２＝重度）。項目スコアを加算する。１０点以上のスコアは大うつ病の可能性を示し、１８点以上のスコアは明確な大うつ病を示し、原則として６未満のスコアは重大な抑うつ症状の欠如と関連している。
ＣＳＤＤは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）でのみ評価される。スコアが１０未満の患者は試験に含まれる。
４．１．２． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
ＴＵＧテストでは、個人が標準的な肘掛け椅子から立ち上がり、３メートル歩き、向きを変え、椅子に戻って座るまでの時間（秒単位）を測定する。ＴＵＧは、機能的可動性及び転倒のリスクを測定するために一般的に使用される尺度である。
ＴＵＧテストは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）でのみ行われる。
４．２． 有効性
４．２．１． コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（ＣＭＡＩ）
ＣＭＡＩは、この試験の主要な有効性指標として使用される。ＣＭＡＩは、高齢者の激越行動の発現頻度を評価するために使用される。ＣＭＡＩは、激越のＣＭＡＩ因子としても知られている、異なる激越症候群にさらに分類される２９の激越行動で構成されている。これらの異なる激越症候群は、攻撃的な行動、身体的に非攻撃的な行動、及び言語的激越行動を含む。因子１、因子２、及び因子３の３つの面のスコアは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ，Ｋａｔｚ Ｉ，Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ， Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８に記載され、本明細書の他の場所で記述されている因子構造に基づいて導き出される。２９項目のそれぞれは、７段階の頻度で評価する（１＝まったくない、２＝週に１回未満であるが、まだ発生している、３＝週に１回または２回、４＝週に数回、５＝１日に１回または２回、６＝１日に数回、７＝１時間に数回）。評価は、ＣＭＡＩの２週間前の評価に基づいている。
ＣＭＡＩ（ロングフォームバージョン）は、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診２．１（１５日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、来診６（８５日目）、及び経過観察来診（ＥＴ患者）に評価される。ＣＭＡＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
４．２．２． 神経精神医学インベントリー（ＮＰＩ）
ＮＰＩは、認知症を含むさまざまな疾患設定において精神病理を評価するための検証済みの臨床道具である。ＮＰＩは、１２の神経精神症状ドメインをカバーする、情報提供者である介護者のレトロスペクティブなインタビューであり、この１２の神経精神症状ドメインは、妄想、幻覚、激越／攻撃性、抑うつ／不快感、不安、高揚感／多幸感、無感動／無関心、脱抑制、過敏性／不安定性、異常な運動行動、睡眠及び夜間行動障害、ならびに食欲／摂食障害である。ドメイン内の神経精神症状は、頻度（１～４）と重症度（１～３）の両方の観点から介護者によってまとめて評価され、複合症状ドメインスコア（頻度ｘ重症度）が得られる。介護者の苦痛は、０（まったく苦痛ではない）から５（非常に苦痛である）のスコアで固定されたスケールで、正の神経精神症状ドメインごとに評価される。
ＮＰＩは、ベースライン（１日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、及び来診６（８５日目）で患者の介護者が実施する。ＮＰＩの激越／攻撃ドメインは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、来診２（８日目）、及び来診２．１（１５日目）で患者の介護者が実施する。ＮＰＩの激越／攻撃ドメインは、上記のように合計ＮＰＩの一部として評価され、このカテゴリで取得された複合スコアは、ベースライン（１日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、及び来診６（８５日目）に個別に記録される。回想期間は、すべての来診について２週間である。ＮＰＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。ＮＰＩ ｎｕｒｓｉｎｇ－ｈｏｍｅ ｖｅｒｓｉｏｎ（ＮＰＩ－ＮＨ）は、入院患者または介護施設の患者に使用される。
４．２．３． 激越の疾患の重症度の臨床全体印象（ＣＧＩＳ－激越）
ＣＧＩＳは、疾患の重症度を測定する観察者評価尺度であり、精神医学研究で最も広く使用されている簡単な評価ツールの１つである。
ＣＧＩＳのＥａｒｌｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ（ＥＣＤＥＵ）版は、この検証済みツールの最も広く使用されている形式であり、臨床医が、付随情報の有無にかかわらず、同じ診断を受けた他の患者との過去の経験と比較して患者を評価するように求められる。ＣＧＩＳは、多くの臨床薬物試験で有効性の堅牢な尺度であることが証明されており、臨床医が患者をよく知っていれば、簡単かつ迅速に実施できる。
ＣＧＩの信頼性及び有効性は、認知症、統合失調症、及び情動障害の患者を含む複数の試験で検証されている。全体的にＣＧＩは他の評価手段と高い相関関係（ｒ：約９０％）を示し、他の臨床医の評価と正の有意な関係及び同時妥当性も示している。さらに、この尺度は時間の経過と共に変化する感度が良好である。
ＣＧＩＳは７点（１～７）スケールであり（１＝正常、まったく病気ではない；７＝最も重篤な患者）、この試験で激越の重症度を評価する。ＣＧＩＳ－激越は、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン（１日目）、来診４（４３日目）、及び来診６（８５日目）で評価される。ＣＧＩＳ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならない。
４．２．４． 変化に対する患者の全体印象（ＰＧＩＣ）
ＰＧＩＣは、治療効果を評価するために使用される７段階（１～７）の尺度であり、次のように評価される。
ＰＧＩＣは、来診４（４３日目）及び来診６（８５日目）で患者の介護者が評価して採点し、患者の激越に焦点を当てる。
４．２．５． ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康関連の生活の質を測定する包括的なアンケートであり、記述システムとＥｕｒｏＱｏｌ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＥＱ ＶＡＳ）で構成されている。記述システムは、５つの面（可動性、セルフケア、日常の活動、痛み／不快感、及び不安／抑うつ）を含み、各面には、問題なし、軽微な問題、中等度の問題、重篤な問題、及び極度の問題の５つのレベルがある。ＥＱ ＶＡＳは、回答者の自己評価された健康状態を垂直の視覚的アナログスケールで記録し、評価項目には「想像できる最高の健康状態」と「想像できる最悪の健康状態」というラベルが付けられている。この情報は、個々の回答者が判断した健康転帰の定量的尺度として使用できる。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには、患者が評価するバージョンと介護者が評価するバージョン（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ）の２つのバージョンがある。患者バージョンは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者によってのみ評価される。
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ（及びＭＭＳＥが１０以上の患者の場合はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、ベースライン（１日目）、来診４（４３日目）、及び来診６（８５日目／ＥＴ）で評価される。
４．３． 薬物動態
患者は、ベースライン（１日目）での投与後１～４時間の間、ならびに来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、及び来診６（８５日目）の任意の時点で、ｄ６－ＤＭ、ｄ６－ＤＭ代謝産物、及びＱの血漿レベルの分析のために血液試料を採取する。採血は通常、ＥＣＧ及び有効性評価の後に行う必要がある。
患者／介護者は、来診前の最後の２回の投与時間を記録することを保証する。次に、患者が診療所に行く前に治験薬の最後の２用量を投与された時刻及び採血の時刻がｅＣＲＦに記録される。血漿試料は遠心分離され、分析ユニットでアッセイされるまで－２０℃で凍結される。
４．４． 安全性
４．４．１． 有害事象
４．４．１．１． 定義
ＡＥとは、治療に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、併発する病気を含む、ＩＣＦに署名した時点から望ましくない医学的発生または意図しない変化（例えば、身体的、心理的、または行動的）である。したがって、有害事象は、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候（例えば、臨床的に重要な検査所見の異常を含む）、症状、または疾患であり得る。正常な成長及び発達に関連する変化で、頻度や大きさが通常臨床的に予想されるものと変わらないものは、有害事象ではない（例えば、生理学的に適切な時期に起こる月経の開始）。
臨床的有害事象は、可能であれば症状ではなく診断によって説明する必要がある（例えば、鼻水の代わりに風邪や季節性アレルギー）。
過剰摂取とは、プロトコルで指定された用量よりも高く、既知の治療用量よりも高い用量での、意図的または不注意による治療の投与である。毒性影響が観察されなかったとしても、結果に関係なく報告する必要がある。
有害事象は３段階のスケールで等級付けされ、ｅＣＲＦに示されているように詳細に報告される。
軽度：容認しやすく、不快感を最小限に抑え、通常の日常生活に支障をきたさない
中等度：通常の日常生活に支障をきたすほどの不快感
重度：通常の日常活動を無力化する及び／または妨げる
各有害事象と治験薬との関係は、治験責任医師が以下の説明を使用して決定する必要がある。
関係ない：事象が、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因に明らかに関連している
関連性が低い：事象は、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって発生する可能性が最も高く、治験薬に対する既知の応答パターンに従わない
おそらく関連している：事象は、治験薬投与時から妥当な時系列に従っており、及び／または治験薬に対する既知の応答パターンに従う。しかし、患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって発生した可能性がある
関連している：事象は、治験薬投与時から妥当な時系列に従っており、治験薬に対する既知の応答パターンに従う。患者の臨床状態、治療的介入、または患者に投与された併用薬などの他の要因によって合理的に説明できない
４．４．１．２． 重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、次の結果のいずれかをもたらす任意の用量で発生する任意の有害事象である。
１． 死亡
２． 生命を脅かす経験（最初の報告者の見解では、有害事象が発生した時点で、患者がその有害事象による即時の死亡リスクにさらされている経験；すなわち、より深刻な形で発生した場合、死を引き起こした可能性のある有害事象は含まれていない）
３． 永続的または重大な障害／無能力（障害とは、通常の生活機能を遂行する個人の能力の実質的な混乱である）
４． 入院または入院の延長
５． 先天性異常・出生異常
死をもたらしたり、生命を脅かしたり、入院を必要とする可能性はないが、適切な医学的判断を基にして、患者を危険にさらし得るか、または、定義の結果の１つを防ぐために医学的または外科的介入が必要な場合がある、ＳＡＥと見なされ得る重大な医学的事象。
「がん」及び「過剰摂取」という用語は、必ずしもＳＡＥと見なされるわけではないが、患者ががんまたは過剰摂取を経験した場合でも、ＡＥとして報告する必要がある。
妊娠はＡＥまたはＳＡＥとは見なさないが、試験中に発生したすべての妊娠は、妊娠及び授乳暴露フォーム（Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ Ｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｆｏｒｍ、ＰＢＥＦ）で報告する。現場は、最終的な結果がわかるまで、患者／パートナーを各学期でフォローアップする必要がある（すなわち、正常分娩、異常分娩、自然／自発的／治療中絶）。ＡＥまたはＳＡＥの要件を満たす合併症が発生した場合は、知ってから２４時間以内に報告する必要がある。妊娠中または妊娠の可能性がある患者は、この試験から除外される。試験中に患者が妊娠した場合、治験薬を中止し、妊娠中の薬物曝露の可能性を把握するために妊娠報告書に記入し、妊娠を知ってから２４時間以内に報告する必要がある。
試験の男性患者の出産の可能性のあるパートナーが、治験薬の最後の投与または試験の完了のいずれか遅い方から３０日以内に妊娠した場合にも、妊娠報告書に記入する必要がある。
「重度」という用語は強度の尺度である。したがって、重度のＡＥは必ずしも深刻ではない。例えば、数時間続く吐き気は重度と評価されても、臨床的に深刻ではない場合がある。
４．４．２． 身体診察及び神経学的検査
スクリーニング（－２８日目～－１日目）及び来診６（８５日目）に、身体診察及び神経学的検査を実施する。身体診察は、頭、目、耳、鼻、喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器、胃腸、筋骨格、心臓血管、及び神経系の評価を含む。神経学的検査は、精神状態、脳神経、運動系、反射、協調、歩行と姿勢、及び感覚系の評価を含む。身体診察及び神経学的検査は、可能な限り毎回同じ人が実施する必要がある。
治験責任医師がスクリーニング時に臨床的に重要であると判断した身体的及び神経学的検査の異常は、病歴として記録する必要がある。
スクリーニング検査からの身体的及び神経学的検査結果の臨床的に重要な変化は、ＡＥとして記録する必要がある。
４．４．３． 心電図
安静時の１２誘導心電図は、８日目（来診２）を除くすべての診療所来診で実行される。スクリーニング時（－２８日目～－１日目）、ＥＣＧを３回実施する。ベースライン（１日目）で、２つの心電図が実行される。１つは治験薬の投与前、もう１つは投与から少なくとも１時間後である。ＥＣＧ機器は、中央リーダーによって提供される。ＥＣＧデータは試験センターで記録され、一般的な所見、心拍数（心拍／分）、ＱＲＳ群、ＰＲ及びＱＴｃ間隔（ミリ秒）を含む。結果は、中央リーダーから２４時間以内に治験責任医師に提供する。スクリーニング時に存在する心電図異常は、病歴として記録する。治験責任医師が臨床的に重要であるとみなすスクリーニング来院時のＥＣＧ状態からの変化は、ＡＥとして記録する必要がある。臨床的に重大な異常な心電図は、試験ＭＭと話し合う必要があり、必要に応じて、１週間以内に繰り返す必要がある。
試験への採用資格については、スクリーニング時に実施されたＥＣＧのＱＴｃＦ評価が中央判定に基づいている。ベースラインで実施される心電図の評価は、機械読み取り及び読み取りについての治験責任医師の評価に基づいている。機械読み取りによるベースライン投与前のＥＣＧ ＱＴｃＦの結果が除外される場合は、患者に投与せず、ＭＭに相談する必要がある。
４．４．４． シーハン自殺傾向追跡尺度（Ｓ－ＳＴＳ）
Ｓ－ＳＴＳは、治療に伴う自殺念慮及び行動を評価する見込みのある尺度である。Ｓ－ＳＴＳの各項目は、５段階のリッカート尺度で採点する（０＝全くない；１＝軽度；２＝中等度；３＝重度；４＝非常に重度）。シーハン－ＳＴＳは、個々の項目のスコア、自殺念慮下位尺度スコア、自殺行動下位尺度スコア、または合計スコアとして分析できる。尺度上の項目の期間は、スクリーニング来診の場合は「過去６か月間」であり、他のすべての来診の場合は「最後の来診以降」である。
Ｓ－ＳＴＳは、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、来診２（８日目）、来診２．１（１５日目）、来診３（２２日目）、来診４（４３日目）、来診５（６４日目）、来診６（８５日目）、及び経過観察来診（ＥＴ患者）に評価される。自殺傾向の存在を示すＳ－ＳＴＳスコアの変化は、治験責任医師が評価し、ＭＭに報告する必要がある。
４．４．５． ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
ＭＭＳＥは、認知障害のスクリーニングに使用される３０点の簡単なアンケートテストである。認知症をスクリーニングするために医療で一般的に使用されている。また、特定の時点での認知障害の重症度を推定し、時間の経過に伴う個人の認知変化の経過をたどるためにも使用されるため、治療に対する個人の反応を記録する効果的な方法になる。ＭＭＳＥ尺度は、患者の認知状態を評価するために、見当識、記憶、注意、及び言語に関する１１の質問または簡単なタスクを含む。訓練を受けた評価者が実施するのに必要な時間はわずか５～１０分である。
ＭＭＳＥは、スクリーニング（－２８日目～－１日目）、ベースライン（１日目）、及び来診６（８５日目）で評価される。
４．４．６． エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）
ＥＳＳは８項目のアンケートであり、ほとんどの人が１日に従事する８つの異なる状況で眠りにつく可能性を評価することによって眠気を測定するために使用される。質問は４段階（０～３）尺度で評価され、０＝まったく居眠りしない、１＝居眠りする可能性がわずかにある、２＝居眠りする可能性が中程度、３＝居眠りする可能性が高い。合計スコア０～９が正常と見なされる。
ＥＳＳは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者について、ベースライン（１日目）、来診４（４３日目）、及び来診６（８５日目）で評価する。
４．４．６．１． スクリーニング来診（－２８日～－１日、＋３日間のウィンドウ）
以下の手順は、スクリーニング時（１日目の２８日前以内）に実行される。スクリーニング期間は、ＭＭとの協議及び承認後に延長される場合がある。患者が採用のために再スクリーニングされた場合、新しいインフォームドコンセント及び／または同意文書に署名し、新しい患者番号を割り当て、すべてのスクリーニング手順を繰り返す必要がある。
１． 治験責任医師は、患者、権限のある代表者、及び／または介護者に、インフォームドコンセント及び／または同意文書を作成し、試験の理論的根拠を説明し、参加者、権限のある代表者、及び／または介護者が質問するための十分な時間を提供する。
２． 病歴をレビューし、記録する。これは、患者の人口統計、以前服用した薬及び併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入を含む。
３． 選択／除外基準（プロトコル適格性フォーム）をレビューする。
４． バイタルサインを測定し、記録する。
５． 身体診察及び神経学的検査を行う。
６． 転倒のリスク評価を行う（ワークシート及びＴＵＧテスト）。
７． 安静時の１２誘導心電図が３回実行される。
８． 安全性検査評価のために血液試料及び尿試料を収集する。
９． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある女性に対してのみ実施する。
１０． 次の評価を完成する。
・ＭＭＳＥ；試験への参加には、スコアが６～２６（包括的）である必要がある
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－激越／攻撃ドメイン
・ＣＧＩＳ－激越；試験に参加するにはスコアが４以上である必要がある
・Ｓ－ＳＴＳ
・ＣＳＤＤ；試験に参加するにはスコアが１０以上である必要がある
１１． スクリーニング来診をＩＷＲＳに登録する
選択及び除外基準の評価のためのスクリーニング手順に続いて、試験施設はプロトコル適格性フォーム（ＰＥＦ）に記入し、承認を得るためにＭＭに提出してレビューされる。ＰＩ及びＭＭによって適格であると見なされた患者は、ベースライン（１日目）の来診時に引き続き適格である場合、試験に無作為に割り付けられる。患者の参照正常範囲外のＥＣＧまたは臨床検査結果を治験責任医師が臨床的に重要であると考え、その患者を試験参加により高いリスクにさらす可能性がある場合、その患者を採用しない。
４．４．６．２． ベースライン来診（１日目）
ベースライン来診（１日目）は午前中に行う必要がある。以下の手順を実施する。
投薬前：
１． 選択・除外基準をレビューする。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． バイタルサイン、身長、体重を測定し、記録する（身長と体重は、投薬後の同日に来診時に測定できる）。
４． 投与前の安静時の１２誘導心電図が実行される。
５． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある女性に対してのみ実施する。
６． 次の評価を完成する。
・ＭＭＳＥ
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ （ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者の場合はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
・Ｓ－ＳＴＳ
・ＥＳＳ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者のみ）
患者は、（上記のスクリーニング及びベースライン評価に基づいて）すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさないと判断されると無作為化され、ＩＷＲＳを介して治験薬キット番号が割り当てられる。
治験薬投与：
治験薬の最初の投与量は、時間に関係なく、診療所でブリスターカードのＡＭストリップから投与される。
投与後：
１． 投与後１２誘導心電図のレスチンは、治験薬の午前中の服用から少なくとも１時間後に実施される。
２． ＰＫ分析及びＣＹＰ２Ｄ６ジェノタイピングのために、治験薬の初回投与後１～４時間以内に血液検体を採取する。
３． 介護者はＡＥに関して質問される。
４． 患者ダイアリーカード及び３週間の治療期間に十分な治験薬が配布される。
４．４．６．３． 来診２（８日目＋３日ウィンドウ）
治験薬の来診２（８日目）の用量は、自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
２． バイタルサインを測定し、記録する。
３． 次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－激越／攻撃ドメイン
・Ｓ－ＳＴＳ
４． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
５． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮され、ブリスターカードは患者に返される。
６． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
４．４．６．４． 来診２．１（１５日目±３日ウィンドウ）
治験薬の来診２．１（１５日目）の用量は、自宅で投与できる。投与の時間は、患者／介護者が記録する必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 安静時の１２誘導心電図が実行される。
２． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
３． バイタルサインを測定し、記録する。
４． 次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ－激越／攻撃ドメイン
・Ｓ－ＳＴＳ
５． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
６． 未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮され、ブリスターカードは患者に返される。
７． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのためにレビューされ、患者に返される。
４．４．６．５． 来診３（２２日目±３日ウィンドウ）
治験薬の来診３（２２日目）の用量は、自宅で投与できる。患者／介護者は、試験来診前の２回分の投薬時間を記録する必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
２． バイタルサインを測定し、記録する
３． 返却された未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮される。
４． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのために収集されてレビューされる。
５． 次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・Ｓ－ＳＴＳ
６． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
７． 安静時の１２誘導心電図が実行される。
８． 安全性検査評価のために血液試料及び尿試料を収集する。
９． ダイアリーカード及び３週間の治療期間に十分な治験薬が配布される。
４．４．６．６． 来診４（４３日目±３日ウィンドウ）
来診４（４３日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、自宅で投与できる。患者／介護者は、試験来診前の２回分の投薬時間を記録する必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
２． バイタルサインを測定し、記録する。
３． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのために収集されてレビューされる。
４． 尿検査のために尿サンプルが採取される。
５． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある女性に対してのみ実施する。
６． 返却された未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮される。
７． 次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
８． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
９． 安静時の１２誘導心電図が実行される。
１０． ＰＫ分析及び安全性検査評価のために血液検体を収集する。試料収集の時間は注意すべきである。
１１． 次の評価を完成する。
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者の場合はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
・Ｓ－ＳＴＳ
・ＰＧＩＣ
・ＥＳＳ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者のみ）
１２． 患者ダイアリーカード及び３週間の治療期間に十分な治験薬が配布される。
４．４．６．７． 来診５（６４日目±３日ウィンドウ）
来診５（６４日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、自宅で投与できる。患者／介護者は、試験来診前の２回分の投薬時間を記録する必要がある。
以下の手順を実施する。
１． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
２． バイタルサインを測定し、記録する。
３． 返却された未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮される。
４． 患者のダイアリーカードは、コンプライアンスのために収集されてレビューされる。
５． 安静時の１２誘導心電図が実行される。
６． ＰＫ分析及び安全性検査評価のために血液検体を収集する。
７． 尿検査のために尿サンプルが採取される。
８． 次の評価を完成する。
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・Ｓ－ＳＴＳ
９． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
１０． 患者ダイアリーカード及び３週間の治療期間に十分な治験薬が配布される。
４．４．６．８． 来診６（８５日目±３日ウィンドウ）／早期中止
来診６（８５日目）は午前中に行う必要がある。治験薬の午前中の用量は、自宅で投与できる。患者／介護者は、試験来診前の２回分の投薬時間を記録する必要がある。
試験完了前に中止した患者は、試験薬の最終投与から４８時間以内に、来診６に記載されている試験手順を完了する必要がある。早期中止する患者についてＰＫ試料を収集する必要はない。
１． 尿検査のために尿サンプルが採取される。
２． 尿妊娠検査は、出産の可能性のある患者に対して実施する。
３． 介護者は、ＡＥ、併用薬（ＯＴＣ、ビタミン、及びサプリメントを含む）、非薬物療法、及び激越の治療のための非薬理学的介入について質問される。
４． 返却された未使用の治験薬はコンプライアンスのために考慮される。
５． 患者のダイアリーカードは収集されてレビューされる。
６． バイタルサイン及び体重を測定し、記録する。
７． 身体診察及び神経学的検査を行う。
８． 次の評価を完成する。
・ＭＭＳＥ
・ＣＭＡＩ
・ＮＰＩ
・ＣＧＩＳ－激越
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ－ｐｒｏｘｙ（及びベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者の場合はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
・Ｓ－ＳＴＳ
・ＰＧＩＣ
・ＥＳＳ（ベースラインでＭＭＳＥスコアが１０以上の患者のみ）
９． 安静時の１２誘導心電図が実行される。
１０． ＰＫ分析及び安全性検査評価のために血液検体を収集する。試料収集の時間は注意すべきである。
１１． ＩＷＲＳに試験来診を登録する。
１２． 前に報告され、まだ解決されていないＡＥ及び今回の来診時に新たに報告されたＡＥは、治験薬の最終投与後最長３０日間追跡調査される。
５． 統計的方法
５．１． 分析集団
修正された治療意図（ｍＩＴＴ）、治療意図（ＩＴＴ）、及び安全性の３つの分析集団を使用する。
１． ｍＩＴＴ：ｍＩＴＴ集団は、ベースライン後の有効性評価を少なくとも１回行った試験で無作為化されたすべての患者を含む。ｍＩＴＴ集団は、有効性のすべての分析に使用される。患者は、受けた治療に関係なく、無作為化された治療群に含まれる。
ＩＴＴ：ＩＴＴ集団は、試験で無作為化されたすべての患者を含む。ＩＴＴ集団は、探索的有効性分析に使用される。
安全性：安全性集団は、試験治療を受けたすべての患者を含む。安全性集団は、安全性のすべての分析に使用される。患者は、実際に受けた治療に基づいて治療群に含まれる。
５．２． 有効性分析
５．２．１． 試験評価項目
主要有効性評価項目：
主要有効性評価項目は、ベースラインから１２週目（８５日目）までのＣＭＡＩ合計スコアの変化である。
二次有効性評価項目：
二次有効性評価項目は、ベースラインから１２週目（８５日目）までのＣＧＩＳ－激越の変化である。
その他の有効性評価項目は、ベースラインから１２週目（８５日目）までの次の測定値の変化である。
・ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアと介護者の苦痛スコア
・ＮＰＩ－異常運動行動ドメイン
・ＮＰＩ過敏性／不安定性ドメイン
・合計ＮＰＩ
・ＰＧＩＣ
・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ
５．２．２． 主要有効性分析
主要有効性評価項目は、ベースラインから８５日目（１２週目）までのＣＭＡＩ合計スコアの変化である。
主要有効性分析の場合、帰無仮説は、試験中にＡＶＰ－７８６－４２．６３／４．９とプラセボの間に治療効果がないというものであり、治療効果があるという代替案に対してテストされる。同様の仮説が、ＡＶＰ－７８６－２８／４．９とプラセボの比較にも当てはまる。治療効果は、治療、来診、来診ごとの治療の相互作用、来診ごとのベースラインの相互作用、及びベースライン値と必要に応じて他の因子を含むベースライン共変量の固定効果を持つ線形混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して分析される。非構造化共分散モデルが使用される。
さらに、主要評価項目は、多重代入法などの他の統計的方法によって代入された欠測データでも分析される。
５．２．３． 二次及びその他の有効性分析
二次的及びその他の有効性評価項目は、次の有効性測定値のベースラインから１２週目（８５日目）までの変化を含む：ＣＧＩＳ－激越、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア及び介護者の苦痛スコア、ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア、ＰＧＩＣ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ならびに合計ＮＰＩ。
必要に応じて、主要な有効性分析と同様のＭＭＲＭ法を使用した治療比較試験が実施される。
５．３． 薬物動態分析
ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝産物の血漿濃度を測定し、結果を全体的に記述的に要約し、シトクロムＰ４５０アイソザイム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）代謝群別にまとめる。
５．４． ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型
遺伝子型情報は、ｄ６－ＤＭの低代謝者、中等代謝者、高代謝者、または超高速代謝者として患者を分類するために使用される。
５．５． 安全性分析
安全性は、次の測定によって評価される：有害事象、身体診察及び神経学的検査、バイタルサイン、尿妊娠検査、臨床検査評価、安静時１２誘導心電図、Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、及びＥＳＳ。
安全性分析は、生物学的パラメーター及び有害事象のデータ要約で構成されている。安全性分析は治療ごとに表にまとめている。
付録２．併用禁止薬
治験薬投与開始前の２週間以内または５半減期以内のいずれか長い方で、現在以下の種類の薬を服用中または服用した患者は除外する。
Ａ． Ｑレベルを上昇させる可能性のある特定の医薬品（閉塞性ドレッシングまたは全身吸収を高めることを目的とした他の技術の下で適用されない限り、除外は局所医薬品を含まない）：
・アミオダロン
・抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール）
・炭酸脱水酵素阻害剤（強力な阻害剤は禁止、トピラメートは許可）
・シメチジン
・デラビルジン
・ジルチアゼム
・イトラコナゾール
・ケトコナゾール
・マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン）
・メキシレチン
・ネファゾドン
・プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、フォセンプレナビル、インジナビル、リトナビル、サキナビル）
・ラノラジン
・ベラパミル
Ｂ． Ｑと併用すると血漿レベルが上昇する可能性のある特定の医薬品：
・アトモキセチン
・デキストロメトルファン（市販薬［ＯＴＣ］及び処方薬）
・三環系抗うつ薬（ＴＣＡ；例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）
Ｃ． Ｑに関連する医薬品：
・メフロキン
・キニジン
・キニーネ
Ｄ． モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）（セロトニン症候群のリスクを高める可能性がある）
患者は、治験薬を中止してからＭＡＯＩを開始するまでに、少なくとも１４日間空ける必要がある。
Ｅ． ＤＭまたはＱの血漿レベルを低下させ得るＣＹＰ３Ａ４インデューサー：
・アパルタミド
・カルバマゼピン
・デキサメタゾン
・エンザルタミド
・フォスフェニトイン
・ルマカフター
・ミトタンテ
・ペントバルビタール
・フェノバルビタール
・フェニトイン
・プリミドン
・アプテシン
・リファマイシン
・リファキシミン
・セントジョーンズワート
Ｆ． 激越またはその他の適応症の治療のために処方される可能性のある特定の医薬品：
・ベンゾジアゼピン（例、ロラゼパム）
・フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メトトリメプラジン、メソリダジン、ペンシアジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン）
・定型的抗精神病薬（例えば、ドロペリドール、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、ズクロペンチキソール）
・クロザピン
デキストロメトルファンを含む医薬品（市販薬［ＯＴＣ］及び処方薬）
実施例３
アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ｄｍ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
１． 用語の略称及び定義の一覧表
本実施例３では、次の略語及び専門用語が使用されている。
Figure 2023523373000023
Figure 2023523373000024
Figure 2023523373000025
Figure 2023523373000026
２． 概要
２．１． ＡＶＰ－７８６
ＡＶＰ－７８６は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性剤であるデューデキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）と、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）肝臓アイソザイム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）を介したｄ６－ＤＭ代謝阻害剤として使用される硫酸キニジンとの組み合わせ製品である。実証されたｄ６－ＤＭの受容体薬理学は、アルツハイマー型認知症患者の激越に対する潜在的な臨床的利益の根底にある可能性がある。ｄ６－ＤＭは、グルタミン酸及びモノアミンの調節に関与する受容体に結合し、シグマ－１受容体にも結合する。これらの相互作用は、ＣＮＳ治療の鍵となる可能性がある。
３． 治験計画
３．１． 全体的な研究デザイン及び計画：説明
これは、１２週間の治療期間のフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、逐次並行比較設計（ＳＰＣＤ）試験であった。治療期間は２つの６週間段階（段階１と段階２）に等分され、スクリーニングは－２８日目から－１日目までであり、段階１は１日目から４２日目までであり、段階２は４３日目から８５日目までであった。
ＳＰＣＤを図１に示す。段階１では、患者は、ｄ６－ＤＭ １８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇを含有するＡＶＰ－７８６（ＡＶＰ－７８６－１８）、ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇを含有するＡＶＰ－７８６（ＡＶＰ－７８６－２８）、またはプラセボに１：１：２で６週間無作為化され、無作為化は、神経精神医学インベントリー（ＮＰＩ）激越／攻撃ドメインスコア（６以上対６未満）、転倒リスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無）によって層別化された。段階２では、段階１で実薬治療に無作為化された患者（ＡＶＰ－７８６－１８またはＡＶＰ－７８６－２８） は、同じ治療を受け続けた。段階１でプラセボに無作為化された患者は、ＡＶＰ－７８６－１８、ＡＶＰ－７８６－２８、またはプラセボに１：１：１で再無作為化された。段階２の無作為化は、段階１のプラセボ応答（有対無）によって層別化され、すべての患者はさらに６週間治療を受けた。両方の段階では、治験薬（実薬またはプラセボ）は、治療期間中、１日２回経口投与された（午前中に１カプセル、午後に１カプセル、約１２時間間隔）。両方の段階で実薬治療を開始している患者は、無作為化された用量で滴定された。
スクリーニング来診を含む８回の予定された来診が計画された。患者は、スクリーニング、ベースライン（１日目）、そして８日目（来診２／１週目）、１５日目（来診２．１／２週目）、２２日目（来診３／３週目）、４３日目（来診４／６週目）、６４日目（来診５／９週目）、及び８５日目（来診６／１２週目）に診療所に来診した。２９日目（４週目）と７１日目（１０週目）に２回の安全性電話が予定された。延長試験にロールオーバーしなかった患者については、試験薬の最終投与から３０日後に安全のための電話が予定された。
ＳＰＣＤは、調査センターの患者及び試験担当者から見えないように保たれ、段階２の再無作為化及び基準も盲検化された。センターには、この試験を１２週間の治療期間を伴う並行群間研究として説明するマスクされたプロトコルが提供した（再無作為化を除いて、すべての手順は盲検化されたプロトコルに記載されているとおりに実行した）。
ＳＰＣＤは、精神薬理研究でしばしば指摘されるプラセボ応答の大きな規模に対処するために開発されたものであり、各段階の有効性分析だけでなく、加重ＳＰＣＤ分析として組み合わせた段階の有効性分析も可能にする。段階１では、一次分析は、ベースライン後の有効性評価が少なくとも１回行われた無作為化されたすべての患者として定義される、修正された治療意図（ｍＩＴＴ）集団のすべての患者を含み、各実薬治療群（図１の群Ｂ及びＣ）は、α＝０．０５のを維持するために階層的なテストアプローチを使用してプラセボ（群Ａ）と比較した。段階２では、一次分析は、段階１でプラセボに無作為に割り付けられ、プラセボ応答を示さなかったｍＩＴＴ患者（プラセボ非応答者）のみを含み、各実薬治療群（図１の群Ｅ及びＦ）は、α＝０．０５を維持するために、階層的なテストアプローチを使用して、この下位群（群Ｄ）のプラセボと比較した。階層的なテストでは、高用量（段階１の群Ｂ及び段階２の群Ｅ）を最初にテストした。帰無仮説は、各用量の段階１及び段階２では、ＡＶＰ７８６とプラセボとの間の主要有効性評価項目（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ［ＣＭＡＩ］合計スコア） の変化に差がないというものであり、２段階のうち少なくとも１段階で治療効果があったという対立仮説に対してテストした。
３つ目の比較を行い、試験の両方の段階で実薬治療を受けた患者（１２週間；図１の群Ｂ／ＪとＣ／Ｋ）と、両方の段階でプラセボを受けた患者の結果を比較した（すなわち、段階１及び２でＡＶＰ－７８６－１８またはＡＶＰ－７８６－２８に無作為化された患者対段階１及び２でプラセボに無作為化された患者；群Ａ、Ｄ、及びＧ）。
３．２． 対照群の選択を含む研究デザインの考察
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、ＳＰＣＤは、バイアスの原因を減らすために開発された。プラセボ治療を受けた患者に高い応答が見られる可能性があることは、行動障害及び精神障害の研究における医薬品開発にとって大きな課題となる可能性がある。ＳＰＣＤは基本的に、次々に実行される２つの無作為化試験（段階）で構成される。段階１は無作為化されたすべての患者を含み、段階２では、段階１でプラセボに応答しなかった患者を実薬またはプラセボに再無作為化する。段階１及び段階２からのプールされたデータで構成される一次分析にプラセボ非応答者からのデータを含めることにより、シグナル検出が強化されることが期待される。ＳＰＣＤは、特に精神薬理学的研究において、大きなプラセボ効果があるかもしれない状況で、臨床的に重要な効果を特定する研究の力を高めるために作成された。設計、その有用性、及び統計上の考慮事項は、前に説明されている。
３．３． 試験対象集団の選択
３．３．１． 選択基準
試験に参加するために、患者は以下の基準をすべて満たす必要があった。
１． 同意取得時の年齢が５０～９０歳（包括的）の男女。
２． ２０１１年国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ）作業部会の基準によるアルツハイマー病の可能性があるとの診断。外来患者、または介護施設若しくは専門養護施設の居住者。
３． スクリーニング時及び無作為化の少なくとも２週間前に、臨床的に有意な中等度／重度の激越があり、日常生活を妨げ、治験責任医師の意見で処方薬が必要な患者。
４． 激越の診断は、激越の国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の暫定的な定義を満たす必要があった。
５． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩＳ）－激越スコアは、スクリーニング及びベースラインで４以上（中等症）。
６． スクリーニング及びベースラインでのＭｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアが６～２６（包括的）。
７． 治験責任医師の判断により、患者の心機能、肺機能、肝機能、腎機能が安定していた。
８． 患者の心電図（ベースライン前の過去１か月以内に取得され、中央の心電図リーダーによって評価されたもの）があり、臨床的に重要な所見はなかった。
９． －出産の可能性のある女性の場合、無作為化の前に少なくとも１か月間、医学的に許容される避妊方法を実践している必要があり、試験期間全体を通して同じ方法を継続する必要があり（経口避妊薬錠剤、ホルモンインプラントデバイス、ホルモンパッチ、子宮内避妊器具、横隔膜及び避妊クリームまたは避妊フォーム、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）、または外科的に無菌または閉経後であったこと。
１０． アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）の使用は、投与量が無作為化前の少なくとも３か月間安定していた場合に許可された。
１１． 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ；例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内であった場合に許可された。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可された。
１２． 不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定していた場合に許可された。さらに、行動障害のための短時間作用型ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、オキサゼパム、低用量アルプラゾラム［１日最大０．５ｍｇ］）の併用は許可された。
１３． アルツハイマー病に続発する激越の治療のために許可された薬（非定型抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロンなど）を同時に服用している患者は、スクリーニング前の少なくとも２週間及び無作為化前の少なくとも１か月間安定した用量を使用していた場合に適格であった。
１４． 患者は抑うつ障害の現在及び重大な症状を示してはならず、スクリーニング時にコーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）でスコアが１０未満でなければならなかった。
１５． 患者は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎで定義されているように、統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害の病歴若しくは現在の臨床症状があってはならなかった。
１６． 介護者は、試験の過程で禁止薬を投与しないことを含め、試験手順を順守することができ、順守することを望む必要があった。
１７． 患者／介護者は、試験参加の性質及びリスクが十分に説明された後、患者／介護者のＩＣＦに署名し、そのコピーを受け取ることに同意する必要があった。ＩＣＦに署名することはできなかったが同意を与えることができた患者、または患者の正式な代理人が参加に同意した患者（同意を与えることができない患者の場合）は許可された。
３．３．２． 除外基準
以下のいずれかは、試験からの除外基準と見なされた。
１． 治験責任医師の意見では、介護者は、試験の指示に従うことを望まなかった、または従うことができなかった。
２． 患者は、主に非アルツハイマー型の認知症を患っていた（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）。
３． アルツハイマー病に続発しない激越の症状を有する患者（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）。
４． 重症筋無力症の患者（Ｑの禁忌）。
５． 完全な心ブロック、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の個人歴がある患者。
フリデリシア式（ＱＴｃＦ）によるスクリーニング及びベースラインのＱＴは、心室ペーシングによる場合を除き、中央判定に基づいて、男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超えた
中央リーダーによって評価され、治験責任医師によって臨床的に重要であると見なされた期外心室収縮（ＰＶＣ）あり。
６． 先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴がある患者。
７． ＤＭ、Ｑ、アヘン剤（コデインなど）、または治験薬の他の成分に対する過敏症が知られている患者。
８． ベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）に対するアレルギー歴のある患者。
９． Ｑと併用したＤＭを受けたことがあった患者。
１０． ベースライン前の２週間または５半減期のいずれか長い方で、許可されていない併用薬を服用していた患者。
１１． 試験の安全性結果の解釈を混乱させる可能性のある共存する臨床的に重要なまたは不安定な全身性疾患を有する患者（例えば、悪性腫瘍（皮膚基底細胞癌または未治療の前立腺癌を除く）、管理不良の糖尿病、管理不良の高血圧、不安定な肺、腎臓若しくは肝臓の疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）。他の特定の非転移性がんが許可された場合があった。各ケースは、メディカルモニターで個別に評価された。
１２． 現在参加している患者、またはベースラインから３０日以内に他の介入（薬物またはデバイス）臨床研究に参加した患者。
１３． ベースラインから１２か月以内に、体位性失神の病歴または原因不明の失神（ケースバイケースで評価）の病歴がある患者。
１４． 過去１年以内に薬物及び／またはアルコール乱用の履歴がある患者。
１５． 治験責任医師による臨床評価に基づいて、試験中に転倒の差し迫ったリスクが高いと判断された患者。
１６． －Ｓｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（シーハン自殺傾向追跡尺度、Ｓ－ＳＴＳ）に基づくスクリーニング及びベースラインでの自殺の深刻なリスクの証拠がある患者、すなわち、質問２～６若しくは１１のいずれかでスコア３若しくは４、または質問１ａ、７～１０、若しくは１２のいずれかでスコア２以上、または治験責任医師の意見で自殺の深刻なリスクがあると思われる患者。
３．３．３． 治療または評価からの患者の除外
患者及び介護者は、口頭及び書面によるＩＣＦで、他の方法で得られる利益を害したり損失したりすることなく、いつでも試験を中止する権利があることを通知された。治験責任医師または治験依頼者は、併発疾患、有害事象（ＡＥ）、患者の健康若しくは幸福に関するその他の理由、または協力の欠如、不遵守、プロトコル違反、またはその他の管理上の理由が発生した場合、患者の治験を中止することができた。患者が予定された来診に戻らない場合は、患者に連絡するためにあらゆる努力を払う必要があった。状況に関係なく、可能であれば、患者の転帰を記録するためにあらゆる努力を払う必要があった。治験責任医師は、中止の理由を尋ね、未使用の治験薬（ＩＰ）をすべて返却するよう介護者に要求し、未解決の有害事象について患者をフォローアップする必要があった。
さらに、無作為化後の任意の時点で、ＱＴｃＦが５００ミリ秒を超える（心室ペーシングによる場合を除く）、または投与前のベースライン心電図からのＱＴｃＦ間隔の変化が６０ミリ秒を超える患者は、試験から取り下げられた。ＱＴｃＦ値は、臨床的意義について評価され、記録された。
試験完了前に中止した患者は、来診６（試験終了）の評価を完了するために診療所に戻るように求められた。
患者が試験を辞退し、介護者及び／または患者の代表者が将来の情報開示について同意を撤回した場合、それ以上の評価を行うべきではなく、追加のデータを収集すべきではなかった。スポンサーは、かかる同意の撤回前に収集されたデータを保持し、引き続き使用することができた。試験を辞退した患者は、補充される予定はなかった。
３．４． 治療
３．４．１． 投与された治療
臨床治験薬は、経口投与用に硬くて印刷された不透明な青色のゼラチンカプセル（サイズ３）として提供された。治験薬の各カプセルは、次のいずれかを含んだ。
ＡＶＰ－７８６－２８、２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）
ＡＶＰ－７８６－１８、１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）
ＡＶＰ－７８６対応プラセボ、治験薬と同じ賦形剤含有
３．４．２． 治験薬（複数可）の識別
ＡＶＰ－７８６及びプラセボの２つの用量の質的及び量的組成を表７に示す。
Figure 2023523373000027
３．４．３． 患者を治療群に割り当てる方法
適格な患者に、１日目（ベースライン）に無作為に割り付けられ、段階１でＡＶＰ－７８６－１８カプセル、ＡＶＰ－７８６－２８カプセル、または対応するプラセボカプセルを二重盲検法で投与した。無作為化は、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無）によって階層化された。ブロックされた無作為化を使用して、各階層での治療のバランスを確保した。
段階１の終わりに、前にプラセボに無作為化された患者は、上記のように二重盲検法で段階２中にＡＶＰ－７８６－１８カプセル、ＡＶＰ－７８６－２８カプセル、または対応するプラセボカプセルを受け取るために再無作為化された。
３．４．４． 試験における用量の選択
この試験のために計画されたＡＶＰ－７８６の用量は、ｄ６－ＤＭ １８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ及びｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇであり、それぞれＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８と呼ばれる。
このＳＰＣＤにおける１２週間の二重盲検治療期間（６週間）＋６週間）は、この設計を採用した最近完了したいくつかの研究に似ている。３週間の滴定期間を考えると、６週間の期間は、以前の研究からのデータに基づいて治療応答を観察するのに十分であると考えられる各研究群で、目標ＡＶＰ－７８６用量への少なくとも３週間の暴露を確実にするために使用される。段階１と段階２の１２週間を通して同じ治療に割り当てられた患者の場合、治療期間により、応答期間の評価も可能になる。
３．４．５． 患者ごとの用量の選択及びタイミング
段階１と段階２の両方では、治験薬（実薬またはプラセボ）は、治療期間中、１日２回経口投与された（午前中に１カプセル、午後に１カプセル、約１２時間間隔）（食事に関係ない）。両方の段階で実薬治療を開始している患者は、下記のように無作為化された用量で滴定された。
・ＡＶＰ－７８６－２８／４．９投与に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－１８を１４日間、１日２回服用した。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－２８を１日２回服用した。
・ＡＶＰ－７８６－１８投与に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者は試験の残りの１１週間で、ＡＶＰ－７８６－１８を１日２回服用した。
３．４．６． 前療法及び併用療法
患者は、試験中、または１日目の投与開始前の２週間若しくは５半減期のいずれか長い方の間、プロトコルの付録１に記載されている禁止薬のいずれも服用できなかった。来診のたびに、介護者は、患者が併用薬を服用しているかどうかについて質問され、もし服用している場合、治験責任医師は服用した薬及びその使用理由を記録した。介護者は、日誌にレスキュー薬（ロラゼパム）の併用を記録するように指示された。Ｐ－糖タンパク質基質、またはＣＹＰ２Ｄ６産生代謝産物によって作用が媒介されるプロドラッグの併用は避けるか、必要に応じて注意深く監視する必要があった。
３．４．６．１． 許可された併用薬
アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）は、無作為化の少なくとも３か月前から安定した用量で投与された場合に許可された。これらの薬の投与量は、試験を通して変更してはならなかった。投与量の調整が必要な場合は、新しい投与量及び変更の理由を記録する必要があった。
アルツハイマー病に続発する激越の治療のための薬剤（非定型抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロンなど）の使用は、患者がスクリーニング前の少なくとも２週間及び無作為化前の少なくとも１か月間安定した用量を使用していた場合に許可された。
ＳＳＲＩ（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、及びＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内であった場合に許可された。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可された。ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、及びパロキセチンの用量は、有害事象の管理のために減量が必要であるとみなされなかった限り、試験全体を通して安定していなければならなかった。
ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを併用している患者について、精神状態の変化、高血圧、落ち着きのなさ、ミオクローヌス、高体温、反射亢進、発汗、震え、振戦などのセロトニン症候群を監視する必要があった。
不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定していた場合に許可された。
さらに、行動障害のための短時間作用型ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、オキサゼパム、低用量アルプラゾラム［１日最大０．５ｍｇ］）の併用は許可された。
激越の短期治療のためのロラゼパムの使用を除いて、他のすべてのベンゾジアゼピンは禁止された。試験に参加する前にロラゼパムを服用していた患者は、試験で許可されたのと同じ治療計画（最大１日１．５ｍｇ、７日間で３日を超えない）を使用する必要があった。
３．４．６．２． 激越症状のレスキュー薬
患者は、治験責任医師が必要と判断した場合、激越の症状の短期治療のためのレスキュー薬として経口ロラゼパムを受け取ることができる。ロラゼパムは、７日間で３日を超えずに最大１日１．５ｍｇ投与された。介護者は、日誌にロラゼパムの併用を記録する必要があり、ベンゾジアゼピンによる転倒リスクの潜在的な増加について注意された。
３．４．６．３． 併用禁止薬
禁止薬の例のリストは、プロトコルの付録１に記載された。禁止薬の例として、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、炭酸脱水酵素阻害剤、アミオダロン、シメチジン、ジルチアゼム、ベラパミル、プロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、インジナビル）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン）、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、キニジン、デキストロメトルファン（市販及び処方箋）、キニーネ、メフロキン、セントジョンズワート、ハイパーフォリン、リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、シプロテロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、プロマジン、ペルフェナジン、メトトリメプラジン、及びフルフェナジンが挙げられた。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、試験全体で禁止されていた。患者は、治験薬を中止してからＭＡＯＩを開始するまでに、少なくとも１４日間空ける必要があった。
３．５． 有効性及び安全性の変数
３．５．１． 評価された有効性及び安全性の測定値ならびにフローチャート
試験事象のスケジュールを表９に示す。詳細については、プロトコルを参照されたい。
Figure 2023523373000028
Figure 2023523373000029
Figure 2023523373000030
Figure 2023523373000031
３．５．１．１． 有効性の評価項目
有効性評価項目は、激越、抑うつ、認知機能障害、生活の質（ＱＯＬ）、及び介護者のストレスに関連する行動の変化を評価するための検証済みの尺度と質問票を含んだ。統計的ゲートキーピング手順を、主要（ＣＭＡＩ合計スコア）及び主要な二次有効性評価項目（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ［ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ］－激越スコア）に適用し、両面α＝０．０５の有意レベルで全体的なタイプ１エラーを制御した。
３．５．１．１．１． 主要有効性評価
主要な有効性評価項目は、複合ＣＭＡＩスコア（ＣＭＡＩ合計スコア）における、ベースラインから６週目（段階１）、６週目から１２週目（段階２）、及びベースラインから１２週目（１２週間並行群）の変化であった。ＣＭＡＩは、高齢者の激越行動の発現頻度を評価するために使用された。ＣＭＡＩは、激越のＣＭＡＩ因子としても知られている、異なる激越症候群にさらに分類される２９の激越行動で構成されている。これらの異なる激越症候群は、Ｆ１－攻撃的行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的行動、及びＦ３－言語的激越行動を含み、二次的有効性評価項目である。因子１、因子２、及び因子３の３つの面のスコアは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ， Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ， Ｋａｔｚ Ｉ， Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ，Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ．Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８に記載され、本明細書の他の場所で記述されている因子構造に基づいて導き出された。
２９項目のそれぞれは、７段階の頻度で評価する（１＝まったくない、２＝週に１回未満であるが、まだ発生している、３＝週に１回または２回、４＝週に数回、５＝１日に１回または２回、６＝１日に数回、７＝１時間に数回）。評価は、ＣＭＡＩの２週間前の評価に基づいている。ＣＭＡＩスコアの減少は、激越行動の頻度の改善を示す。ＣＭＡＩ合計スコアは、２９項目すべての評価の合計として計算され、範囲は２９から２０３である。
ＣＭＡＩは、スクリーニング、１日目（ベースライン）、そして段階１では１週目、２週目、３週目、及び６週目、ならびに段階２では９週目及び１２週目に評価された（表９）。段階２ベースラインは、段階２の再無作為化の前の最後のＣＭＡＩ評価であった。
３．５．１．１．２． 二次的有効性評価
主要な二次的有効性評価項目は、１日目（ベースライン）、６週目、及び１２週目に評価されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ－Ａｇｉｔａｔｉｏｎ（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越）であった。
・ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越：ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越は、アルツハイマー病における激越の研究に関連する側面をより適切に評価するために、標準的なアルツハイマー病共同研究－変化の臨床全体印象（ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）手段を修正したものである。激越に関する質問と、特に激越に焦点を当てた変化に対する臨床医の印象の評価とを含む。これはもともと、アルツハイマー病における激越に関するシタロプラム研究（ＣｉｔＡＤ）のために設計されたものであり、患者と介護者の両方の半構造化インタビューを利用して、激越の重症度のベースラインレベルを決定する。その後の評価では、ベースラインからの変化を評価し、患者と介護者の両方の半構造化激越インタビューを利用する。
表９に示す時点で評価された追加の二次的有効性評価項目は、以下のものを含む。
・ ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア及び介護者の苦痛スコア：これは、認知症を含むさまざまな疾患設定における精神病理を評価するための有効な臨床手段である。ＮＰＩは、１２の神経精神症状ドメインをカバーする、情報提供者である介護者のレトロスペクティブなインタビューであり、この１２の神経精神症状ドメインは、妄想、幻覚、激越／攻撃性、抑うつ／不快感、不安、高揚感／多幸感、無感動／無関心、脱抑制、過敏性／不安定性、異常な運動行動、睡眠及び夜間行動障害、ならびに食欲／摂食障害である。スクリプト化されたＮＰＩインタビューは、各症状ドメインの複合スクリーニング質問を含み、その後に、スクリーニング質問に対する肯定的な回答が得られた場合に実施されるドメイン固有の行動に関する質問のリストがある。ドメイン内の神経精神症状は、頻度（１～４）と重症度（１～３）の両方の観点から介護者によってまとめて評価され、複合症状ドメインスコア（頻度ｘ重症度）が得られる。頻度と重症度の評価尺度は、介護者の応答の信頼性を高めるためのアンカーポイントを定義している。介護者の苦痛は、０（まったく苦痛ではない）から５（非常に苦痛である）のスコアで固定されたスケールで、正の神経精神症状ドメインごとに評価される。ＮＰＩドメインは通常、過去４週間以内の行動について評価するが、試験の必要に応じて変更することができる。この試験では、回想期間はすべての来診で２週間であった。ＮＰＩ ｎｕｒｓｉｎｇ－ｈｏｍｅ ｖｅｒｓｉｏｎ（ＮＰＩ－ＮＨ）は、入院患者または介護施設の患者に使用された。ＮＰＩ－ＮＨの質問は、疾患の発症前に患者を知らないかもしれない専門の介護者のために言い換えられた。ただし、ＮＰＩ－ＮＨバージョンでは職業上の混乱のため補充された介護者の苦痛セクションを除いて、全体的な手段ドメイン及びスコアリングはＮＰＩと同じであった。ＮＰＩの激越／攻撃ドメインスコアは、ＮＰＩ合計スコアの一部として評価された。
・ＮＰＩ－異常運動行動ドメイン（上記を参照）。
・ＣＧＩＳ－激越スコア（ＣＧＩＳ－激越）：これは、疾患の重症度を測定する観察者評価尺度であり、精神医学研究で最も広く使用されている簡単な評価ツールの１つである。ＣＧＩＳのＥａｒｌｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ（ＥＣＤＥＵ）版は、この検証済みツールの最も広く使用されている形式であり、臨床医が、付随情報の有無にかかわらず、同じ診断を受けた他の患者との過去の経験と比較して患者を評価するように求められる。ＣＧＩＳは、多くの臨床薬物試験で有効性の堅牢な尺度であることが証明されており、臨床医が患者をよく知っていれば、簡単かつ迅速に実施できる。ＣＧＩの信頼性及び有効性は、認知症、統合失調症、及び情動障害の患者を含む複数の試験で検証されている。全体的にＣＧＩは他の評価手段と高い相関関係（ｒ：約９０％）を示し、他の臨床医の評価と正の有意な関係及び同時妥当性も示している。さらに、この尺度は時間の経過と共に変化する感度が良好である。ＣＧＩＳスコアは７点（１～７）スケールであり（１＝正常、まったく病気ではない；７＝最も重篤な患者）、この試験で激越の重症度を評価する。
・Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ ｆｏｒ Ｏｖｅｒａｌｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔａｔｕｓ （ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌ）：この尺度は、臨床試験の時間枠内で全体的な機能のベースラインレベルからの変化を確実に評価する手段を提供するためのものである。対象を絞った症状尺度とは異なり、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、認知、行動、及び機能活動領域における患者の全体的な機能を考慮に入れる。ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、患者と介護者の半構造化インタビューを通じて収集された情報に基づいて、試験開始以降の患者の認知、機能、及び行動能力の変化に関する臨床医の観察に焦点を当てている。重症度のベースラインレベルが確立されると、経過観察来診時の変化スコアは、患者と介護者のインタビューから収集された情報に基づく。ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、著しい改善、中等度の改善、軽度の改善、変化なし、軽度の悪化、中等度の悪化、または著しい悪化として評価される。
・Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＺＢＩ）：これは、介護者の生活に対する患者の障害の影響を評価するために使用される２２項目の尺度である。認知症患者の介護者が経験する負担を反映するように設計されており、介護者が記入するか、インタビューとして実施することができる。これは、認知症やその他の疾患の患者の介護者の負担を測定するために最も一般的に使用される尺度である。ＺＢＩは高い内部信頼性を有し、推定されたＣｒｏｎｂａｃｈ’ｓ ａｌｐｈａが０．８８及び０．９１であり、テスト再テストの信頼性が０．７１であることが示されている。有効性は、合計スコアを負担の単一の全体的評価と相関させることによって推定されている（ｒ＝０．７１）。この尺度の各項目について、介護者はどのくらいの頻度でそのように感じたかを示す必要がある（まったくない、滅多に、時々、かなり頻繁に、またはほぼ常に）。スコアの範囲は０～８８であり、個々の項目の番号付きの回答を加算することによって決定される。スコアが高いほど、介護者の苦痛が大きいことを示す。
・ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメイン（上記を参照）。
・ＮＰＩ合計スコア（上記を参照）。
・変化に対する患者の全体印象（ＰＧＩＣ）：これは、治療効果を評価するために使用される７段階（１～７）の尺度であり、次のように評価される。
・認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）：これは、認知症患者及びその介護者の健康関連ＱＯＬを評価するために使用される尺度である。ＤＥＭＱＯＬは、２８項目バージョン（患者による評価）と３１項目バージョン（ＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙ、介護者による評価）の２つのバージョンがある。軽度から中等度の認知症（ＭＭＳＥが１０以上）の患者（及びその介護者）の評価は、２８項目バージョンと３１項目バージョンの両方を使用することが薦められる。重度の認知症患者には、ＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙ（介護者に実施）のみが使用される。
・Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ－ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）：ＡＤＡＳ は、アルツハイマー病患者の認知及び非認知行動機能障害の特徴を評価するために設計された。認知下位尺度（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）は、記憶、実践、及び言語に関連する１１のサブセットで構成されている。ＡＤＡＳ－ｃｏｇが完了するまでに約３０～４５分かかる。ＡＤＡＳ－ｃｏｇは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者について評価された。
・ＣＳＤＤ：これは、認知症患者の大うつ病の徴候と症状を評価するために特別に開発された。これらの患者の一部は信頼できない報告を出す可能性があるため、ＣＳＤＤは患者と介護者から情報を引き出す包括的な面接アプローチを使用する。情報は、２つの半構造化インタビュー（介護者とのインタビュー及び患者とのインタビュー）を通じて引き出される。インタビューは、評価の前の週に発生した抑うつ症状と徴候に焦点を当てる。各項目については、０～２のスケールで重大度を評価する（０＝ない、１＝軽度または断続的、２＝重度）。項目スコアを加算する。１０点以上のスコアは大うつ病の可能性を示し、１８点以上のスコアは明確な大うつ病を示し、原則として６未満のスコアは重大な抑うつ症状の欠如と関連している。
・認知症における資源利用（ＲＵＤ）：ＲＵＤは、認知症に関連する医療費の計算に使用される。入院や医師の診察、生活支援、専門外の介護者が費やす時間など、認知症患者の公式及び非公式の医療資源の利用を評価する。臨床試験のコンテキスト内で、ＲＵＤは新しい医薬品治療の費用対効果を判断するためによく使用される。ＲＵＤは、患者の主介護者との半構造化面接として実施され、２つのセクションを含む。１つは介護者の影響（介護者が被る仕事と余暇の損失）に焦点を当てたものであり、もう１つは患者の医療資源の使用に焦点を当てたものである。患者の認知症に関連する総医療費は、使用されるユニットの数（例えば、介護者の時間数、医師の診察回数、宿泊施設で泊まった日数）に、対応するユニット価格ベクトルを掛けることによって見積もることができる。
・Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒａｔｉｎｇ（ＧＭＨＲ）：これは、認知症患者の一般的な併存疾患の重症度を単一の数字（１～４）で定量化するように設計された、医療健康に関する全体臨床評価である。評価として、１＝悪い、２＝普通、３＝良い、４＝とても良いから非常に良いとなっている。
３．５．１．２． 安全性評価項目
評価された安全性評価項目は、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、臨床検査結果、バイタルサイン（血圧を含む）、ＥＣＧ、Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト、及びＥｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）であった。
３．５．１．２．１． 安全性評価
３．５．１．２．１．１． 有害事象
介護者は、スクリーニング来診後の各診療所来診時（表９）、及び２９日目と７１日目の安全性電話訪問で、ＴＥＡＥについて質問された。報告されたすべてのＴＥＡＥが評価され、記録された。治験薬の最後の投与を受けた後に新たに報告されたＡＥは、３０日間追跡調査された。
各ＡＥの重症度は３段階（軽度、中等度、または重度）で等級付けされ、電子症例報告フォーム（ｅＣＲＦ）に示されているように詳細に報告された。各ＡＥと治験薬との関係は、治験責任医師によって、関係がない、関係の可能性が低い、関係がある可能性がある、または関係があると判断された。
３．５．１．２．１．２． 身体診察及び神経学的検査
スクリーニング（－２８日目～－１日目）、４３日目（来診４）、及び８５日目（来診６）に、身体診察及び神経学的検査を実施した。身体診察は、頭、目、耳、鼻、喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器、胃腸、筋骨格、心臓血管、及び神経系の評価を含んだ。神経学的検査は、精神状態、脳神経、運動系、反射、協調、歩行と姿勢、及び感覚系の評価を含んだ。身体診察及び神経学的検査は、可能な限り毎回同じ人が実施する必要があった。
治験責任医師がスクリーニング時に臨床的に重要であると判断した身体的及び神経学的検査の異常は、病歴として記録した。スクリーニング検査からの身体的及び神経学的検査結果の臨床的に重要な変化は、ＡＥとして記録した。
３．５．１．２．１．３． 臨床検査テスト
次の臨床検査評価は、表９に示されている時点で実施された。
血液化学（カルシウム、マグネシウム、リン、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血中尿素窒素［ＢＵＮ］、血清クレアチニン、尿酸、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、乳酸脱水素酵素［ＬＤＨ］、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、γ－グルタミルトランスフェラーゼ［ＧＧＴ］、トリグリセリド、総タンパク質、及び総コレステロール）
血液学（赤血球［ＲＢＣ］数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球［ＷＢＣ］カウント、好中球、バンド、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、血小板数、及び形態）
尿検査（ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、硝酸塩、及び顕微鏡的外観）
スクリーニング受診時のみの甲状腺機能検査（甲状腺刺激ホルモン［ＴＳＨ］、ＴＳＨが異常な場合は反射トリヨードチロニン［Ｔ３］及びチロキシン［Ｔ４］）
スクリーニング来診時及び来診６のみでのグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）テスト
表９に示す時点で、出産の可能性のある女性に対して尿妊娠検査を実施した。
出産の可能性のあるすべての女性患者は、治験薬の最終投与後最長４週間で、適切な避妊法を使用するように指示された。
臨床的に重要な臨床検査結果は、メディカルモニターから要求された場合、再検査が必要になる可能性があった。
３．５．１．２．１．４． 心電図
安静時の１２誘導心電図を、表９に示す時点で実施した。スクリーニング時に、心電図を３回実施した。ベースライン（１日目）及び４３日目（来診４）で、２つの心電図が実行された。１つは治験薬の投与前、もう１つは投与から２～３時間後であった。ＥＣＧ機器は、中央リーダーによって提供された。ＥＣＧデータは試験センターで記録され、一般的な所見、心拍数（心拍／分）、ＱＲＳ群、ＰＲ及びＱＴｃ間隔（ミリ秒）を含んだ。結果は、中央リーダーから２４時間以内に治験責任医師に提供した。
３．５．１．２．１．５． シーハン自殺傾向追跡尺度
Ｓ－ＳＴＳは、治療に伴う自殺念慮及び行動を評価する見込みのある尺度であり、表９に示す時点で評価された。自殺傾向の存在を示すＳ－ＳＴＳスコアの変化は、治験責任医師が評価し、メディカルモニターに報告した。
３．５．１．２．１．６． ミニメンタルステート検査
ＭＭＳＥは、認知障害のスクリーニングに使用される３０点の簡単なアンケートテストであり、表９に示す時点で評価された。
３．５．１．２．１．７． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
ＴＵＧテストでは、個人が標準的な肘掛け椅子から立ち上がり、３メートル歩き、向きを変え、椅子に戻って座るまでの時間（秒単位）を測定する。このテストは、表９に示す時点で評価された。
３．５．１．２．１．８． エプワース眠気尺度
ＥＳＳは８項目のアンケートであり、ほとんどの人が１日に従事する８つの異なる状況で眠りにつく可能性を評価することによって眠気を測定するために使用される。このテストは、表９に示す時点で評価された。
３．５．１．３． 薬物動態評価
４３日目（来診４）及び８５日目（来診６）に、ｄ６－ＤＭ、ｄ６－ＤＭ代謝物、及びＱの血漿レベルを分析するために、治験薬の午前中投与後０～３時間の間に患者から血液試料を採取した。患者に治験薬を投与した時間及び採血の時間を記録した。血漿試料は遠心分離され、分析ユニットでアッセイされるまで－２０℃で凍結された。
３．５．２． 主要有効性変数（複数可）
主要な有効性評価項目及び評価は、本明細書の別所に記載されている。
３．５．３． 薬物濃度測定
この試験で行われた薬物動態評価は、本明細書の別所に記載されている。
３．６． データ品質保証
３．６．１． 検査データ
個々のサイト検査室は、安全性分析のために、スクリーニング時（－２８日目～－１日目）、及び来診３～６日目（２２日目、４３日目、６４日目、及び８５日目）に、血液学、血液化学、及び尿検査の試料を収集する必要があった。検体の評価及び中央検査室への輸送に関する指示は、試験開始時に提供されることになっていた。ベースライン（１日目）でのＣＹＰ２Ｄ６ジェノタイピング（１日目）及び来診４と来診６（４３日目と８５日目）でのＰＫ分析のために、血液試料も採取する必要があった。
３．７． プロトコルで計画されている統計手法及びサンプルサイズの決定
３．７．１．１． 分析集団
ｍＩＴＴ、治療意図（ＩＴＴ）、安全性、及び１２週間の並行群の４つの分析集団があった。これらは以下に定義されている。
３．７．１．１．１． ｍＩＴＴ集団
ｍＩＴＴ集団は、すべての有効性及び健康結果の分析に使用された。段階２の群は段階１の群のサブセットであったが、研究デザインにより、ｍＩＴＴ集団に含まれる患者は、段階１と段階２で別々に決定された。患者は、受けた治療に関係なく、無作為化された治療群に含まれた。ｍＩＴＴ集団は、各段階で以下に定義されている。
段階１：段階１で無作為化され、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を受けたすべての患者。
段階２：段階２で再無作為化され、段階２（６週目後）で少なくとも１つの有効性評価を受けたすべての患者。
３．７．１．１．２． ＩＴＴ集団
ＩＴＴ集団は、感度分析に使用された。患者は、受けた治療に関係なく、無作為化された治療群に含まれた。ＩＴＴ集団は以下のように定義された。
段階１：段階１で無作為化されたすべての患者
段階２：段階２で再無作為化されたすべての患者
３．７．１．１．３． 安全性集団
安全性集団は、治験薬を１回以上投与されたすべての患者を含む。安全性集団は、安全性のすべての分析に使用された。患者は、実際に受けた治療に基づいて治療群に含まれた。
３．７．１．１．４． １２週間並行群集団
１２週間並行群集団は、両方の段階（段階１及び段階２）で同じ治療に無作為に割り付けられた患者のコホートである。段階１で脱落した患者を含むすべての段階１プラセボ患者は、段階２で再無作為化され、治療群に割り当てられたため、この集団は、１２週間の無作為化並列群設計の群に類似しており、計画された合計サンプルサイズは２５４（元のサンプルサイズである３８０の２／３）であり、治療比率は３：３：２（実薬：実薬：プラセボ）であった。
この集団は、１２週間にわたる治療の有効性及び安全性を評価するために使用することを目的としており、並行群設計設定でＡＶＰ－７８６－２８、ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボを比較する。この集団は、プラセボの治療セグメントＡ、Ｄ、及びＧ（図１）からの患者、ＡＶＰ－７８６－２８のＢ及びＪ（図１）からの患者、ならびにＡＶＰ－７８６－１８のＣ及びＫ（図１）からの患者を含む。
１２週間並行群集団：１２週間並行群集団における、ベースライン後の有効性評価が少なくとも１回行われた患者。
安全性１２週間並行群集団：１２週間並行群集団における、治験薬を少なくとも１回投与された患者。
３．７．１．２． 有効性
３．７．１．２．１． 主要有効性評価項目解析方法
３．７．１．２．１．１． 主要分析
主要有効性分析では、各段階で個別に観察されたデータに対して尤度ベースの混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して、治療効果を推定した。治療効果の推定値は、段階１の重みが０．６、段階２の重みが０．４の加重検定統計量で結合された。段階１モデルは、治療、来診、来診ごとの治療の相互作用、ベースラインＣＭＡＩ合計スコア、来診ごとの来ベースラインの相互作用、ベースラインＮＰＩ－激越／攻撃（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無）の用語を含んだ。段階２モデルは、治療、来診、来診ごとの治療の相互作用、及び段階２ベースラインの用語を含んだ。両方のモデルに対して、構造化されていない共分散行列が計画された。収束の問題があった場合、非構造化以外の次の共分散構造、すなわち、１）次数１の自己回帰、２）複合対称（ＣＳ）がこの順で使用され、最適適合に収束する共分散構造は、主要な分析として使用された。ランダムな欠測という仮定の下で、ＭＭＲＭは、治療期間の治療効果の偏りのない推定値を提供する。
モデル推定値（治療差とその９５％信頼区間）［ＣＩ］）は、段階ごとに報告されている。
段階２での再無作為化（層化変数として）及び分析のために、段階１でのプラセボ応答者と非応答者は次のように定義された。
・プラセボ応答者は、段階１でプラセボに無作為に割り付けられた患者であり、その患者は、４回目の来診時（４３日目）に激越の重症度の臨床全体印象尺度（ＣＧＩＳ－激越）スコアが３以下であり、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアがベースラインから２５％以上減少した。
・プラセボ非応答者は、段階１でプラセボに無作為に割り付けられた患者であり、その患者は、上記で定義した応答者の基準を満たしていない。
３．７．１．３． 安全性
ＴＥＡＥ、臨床検査評価、ＥＣＧ、バイタルサイン、身体診察及び神経学的検査、Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、ＴＵＧテスト、及びＥＳＳなどの安全性評価について、記述統計及び患者ごとのリストが提示される。すべての安全性分析は、安全性集団で完了する。
一般に、カテゴリ別安全性分析（ＴＥＡＥなど）は、次の治療群を使用して表示する。
１． プラセボ：試験の全期間にわたってプラセボを投与された患者（段階１の治療セグメントＡからのデータを含む、ＳＰＣＤ概略図（図１）の治療セグメントＤ及びＧ）。ただし、プラセボ／ＡＶＰ－７８６に無作為に割り付けられたが段階１で脱落した患者は、この集団に含まれない。代わりに、それらのデータは、対応するプラセボ／ＡＶＰ－７８６治療群の下にまとめられている。
２． ＡＶＰ－７８６－２８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者（図１のＢ及びＪ）。
３． ＡＶＰ－７８６－１８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－１８を投与された患者（図１のＣ及びＫ）。
４． プラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８：段階１でプラセボを投与され、段階２でＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者（図１のＥ及びＨ）。プラセボを投与されて段階１で脱落した患者を含む。この群は、プラセボ（段階１）で発生したデータとＡＶＰ－７８６－２８（段階２）で発生したデータにさらに分けられる。
５． プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８：段階１でプラセボを投与され、段階２でＡＶＰ－７８６－１８を投与された患者（図１のＦ及びＩ）。プラセボを投与されて段階１で脱落した患者を含む。この群は、プラセボ（段階１）で発生したデータとＡＶＰ－７８６－１８（段階２）で発生したデータにさらに分けられる。
６． 全プラセボ：段階１中のセグメントＡのすべての患者と、段階２中のセグメントＤ及びＧのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でプラセボを受けた患者（図１）。プラセボと実薬治療の両方を受けた患者については、プラセボ治療期間のデータのみが全プラセボ群に含まれる。
７． 全ＡＶＰ－７８６－２８：段階１中のセグメントＢのすべての患者と、段階２中のセグメントＪ、Ｅ及びＨのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でＡＶＰ－７８６－２８を受けた患者（図１）。プラセボとＡＶＰ－７８６－２８治療の両方を受けた患者については、ＡＶＰ－７８６－２８治療期間のデータのみが全ＡＶＰ－７８６－２８群に含まれる。
８． 全ＡＶＰ－７８６－１８：段階１中のセグメントＣのすべての患者と、段階２中のセグメントＫ、Ｆ及びＩのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でＡＶＰ－７８６－１８を受けた患者（図１）。プラセボとＡＶＰ－７８６－１８治療の両方を受けた患者については、ＡＶＰ－７８６－１８治療期間のデータのみがすべてのＡＶＰ－７８６－１８群に含まれる。
プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群は、１２週間の治療暴露を受けた１２週間並行群安全集団の安全性情報をまとめる。これは、試験が１２週間の並行群設計であった場合に要約されるものである。
全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群は、段階１、または段階２、または段階１及び段階２で６週間または１２週間の治療曝露の下での対応治療群の安全性情報をまとめる。
定量的要約（例えば、ＥＣＧ、臨床検査）については、プラセボ群およびＡＶＰ－７８６群は含めなかった。
４． 試験対象患者
４．１． 患者の配置
患者の全体的な配置（すべての患者）
治療に無作為に割り付けられた３８７人の患者のうち、ほとんどの患者が試験を完了した（８９．９％）。合計３９人の患者（１０．１％）は早期に試験を中止した。全体的に早期中止の最も一般的な理由はＴＥＡＥ（３．９％）、対象による中止、（２．１％）、及び親または保護者による試験対象の中止（１．６％）であった。
段階１（ｍＩＴＴ）の患者の配置
段階１の治療に無作為に割り付けられた３８７人の患者のうち、３８２人の患者が少なくとも１つのベースライン後の有効性評価を受け、ｍＩＴＴ集団に含まれた（表１１）。これには、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群のそれぞれ１９１人、９４人、及び９７人の患者が含まれていた。ほとんどの患者が段階１を完了した（３６４［９５．３％］）。合計１８（４．７％）人の患者は段階１を完了する前に治療を中止し、これは、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ９（４．７％）、７（７．４％）、及び２（２．１％）人の患者を含んでいた。段階１からの中止の最も一般的な理由は、ＴＥＡＥであった（全体で２．６％）。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボ（２．１％）及びＡＶＰ－７８６－２８（１．０％）よりも、ＴＥＡＥによる中止率が高かった（５．３％）。
段階２（ｍＩＴＴ）の患者の配置
プラセボ群の場合、合計１８２人の患者（９５．３％）は段階１を完了し、段階２に再無作為化された。これらのうち、１７７人のプラセボ患者が段階２ｍＩＴＴ集団に含まれ、５８、５９、及び６０人の患者が、プラセボ／プラセボ、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８ｇ群にそれぞれ再無作為化された（表１１）。合計７人の患者は段階２を完了する前に中止し、これは、プラセボ／プラセボ、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２（３．４％）、０、及び５（８．３％）人の患者を含んでいた。
段階２ ｍＩＴＴ集団に含まれていた１７７のプラセボ患者のうち、１２５人がプラセボ非応答者であった。４０、４１、及び４４人の患者が、プラセボ／プラセボ、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群にそれぞれ再無作為化された（表１１）。合計６人の患者は段階２を完了する前に中止し、これは、プラセボ／プラセボ、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２（５．０％）、０、及び４（９．１％）人の患者を含んでいた。
段階２ ｍＩＴＴ集団に含まれていた１７７のプラセボ患者のうち、５２人がプラセボ応答者であった。１８、１８、及び１６人の患者が、プラセボ／プラセボ、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群にそれぞれ再無作為化された（表１１）。１人の患者は、段階２を完了する前に中止した（プラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群に６．３％）。
１２週間並行群（ｍＩＴＴ）の患者の配置
合計２５３人の患者が試験の全期間にわたって同じ治療を受けた（１２週間並行群）。これは、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６２、９４、及び９７人の患者を含んでいた。合計１９（７．５％）人の患者は試験を完了する前に中止し、これは、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６（９．７％）、８（８．５％）、及び５（５．２％）人の患者を含んでいた。ＴＥＡＥによる中止は、全体的に中止の最も一般的な理由であった（３．６％）。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボ（３．２％）及びＡＶＰ－７８６－２８（１．０％）よりも、ＴＥＡＥによる中止率が高かった（６．４％）。
Figure 2023523373000032
Figure 2023523373000033
Figure 2023523373000034
５． 有効性評価
５．１． 分析されたデータセット
分析セットを表１４にまとめる。段階１では、無作為化された３８７人の患者全員がＩＴＴ集団に含まれ、無作為化された３８２人の患者がｍＩＴＴ集団に含まれた。合計５人の患者がｍＩＴＴ集団から除外され、これはすべて、ベースライン後の有効性評価が不足していたためである（３人及び２人の患者がそれぞれプラセボ及びＡＶＰ－７８６－１８に無作為化された）。ＡＶＰ－７８６－２８に無作為化された患者は、ｍＩＴＴ集団から除外されなかった。
１２週間並行群（試験の全期間にわたって同じ治療を受けた患者）では、無作為化された２５３人の患者がｍＩＴＴ集団に含まれた。無作為化された合計２５５人の患者が安全性集団に含まれた。
Figure 2023523373000035
有効性の結果を議論するために、群を次のように命名する。
・段階１
プラセボ：段階１のプラセボに無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＡ；Ｎ＝１９１）
ＡＶＰ－７８６－１８：段階１のＡＶＰ－７８６－１８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＣ；Ｎ＝９４）
ＡＶＰ－７８６－２８：段階１のＡＶＰ－７８６－２８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＢ；Ｎ＝９７）
・段階２プラセボ非応答者
プラセボ／プラセボ：段階２のプラセボに無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるプラセボ非応答者（図１のＤ；Ｎ＝４０）
プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８：段階２のＡＶＰ－７８６－１８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＦ；Ｎ＝４１）
プラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８：段階２のＡＶＰ－７８６－２８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＥ；Ｎ＝４４）
・１２週間並行群
プラセボ：試験の全期間にわたってプラセボに無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＡ／Ｄ／Ｇ；Ｎ＝６２）
ＡＶＰ－７８６－１８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－１８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＣ／Ｋ；Ｎ＝９４）
ＡＶＰ－７８６－２８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－２８に無作為に割り付けられ、ｍＩＴＴ集団に含まれるすべての患者（図１のＢ／Ｊ；Ｎ＝９７）
１５．２． 人口統計学的及び他のベースライン特徴
表１５に、段階１のｍＩＴＴ集団の人口統計学的及びベースライン特徴をまとめる。一般に、群は、性別（全体で５５．８％が女性）、人種（９１．９％が白人、６．３％が黒人）、民族性（３４．８％がヒスパニック系またはラテン系）、及び年齢（全体の中央値が７６歳）に関してバランスが取れていた。プラセボ（７．３％）またはＡＶＰ－７８６－２８群（９．３％）と比較して、ＡＶＰ－７８６－１８群の６５歳を超える患者の割合（１６．０％）はより高かった。
段階１のｍＩＴＴ患者及び段階２のプラセボ非応答者のベースライン有効性評価の平均スコアを、それぞれ表１６及び表１７に示す。
ベースライン（段階１）での平均（標準偏差［ＳＤ］）ＣＭＡＩ合計スコアは、治療群間で類似していた（表１６）。すべての患者の平均（ＳＤ）ＣＭＡＩ合計スコアは７３．０（２２．７５）であった。各サブスコア（Ｆ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動）のベースライン平均も、３つの群で類似していた。ＮＰＩ合計スコア、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア、及びＣＧＩＳ－激越スコアのベースライン平均も群間でも同様であった。
プラセボ非応答者の段階２ベースラインでの平均（ＳＤ）ＣＭＡＩ合計スコアも、治療群間で同様であった（６６．７［２１．５４］；表１７。サブスコア（Ｆ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動）のベースライン平均も、ベースライン平均ＮＰＩ合計スコア、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア、及びＣＧＩＳ－激越スコアと同様に、３つの群で同様であった。
１２週間並行群では、ベースラインの有効性測定値も群間で同様であった。
ベースラインでは、患者の８２．１％がアルツハイマー病を治療するために少なくとも１つの薬を服用しており、４３．７％の患者が激越を治療するために少なくとも１つの薬を服用していた。ベースラインでアルツハイマー病または激越を治療するために使用された薬剤の種類について、治療群間で重要な違いはないように思われた。
Figure 2023523373000036
Figure 2023523373000037
Figure 2023523373000038
Figure 2023523373000039
Figure 2023523373000040
５．３． 有効性結果及び個々の患者データ表
１５．３．１． 有効性分析
以下のセクションでは、主要（ＣＭＡＩ合計スコア）及び二次有効性評価項目の分析結果を示す。主要及び主要な二次有効性評価項目の分析と解釈に対するゲートキーピング手順の影響について、以下で簡単に説明する。
統計ゲートキーピング手順
本明細書の他の箇所で説明されているように、統計的ゲートキーピング手順を使用して、主要な有効性評価項目（ＣＭＡＩ合計スコア）と主要な二次的有効性評価項目（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア）の両方について、ファミリーワイズエラータイプ１エラー率（ＦＷＥ）を制御した。この必要なゲートキーピング手順の一環として、有効性評価項目及びＡＶＰ－７８６の投与量（ＡＶＰ－７８６－１８またはＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ） に基づいて、次の段階的な方法で実行される４つの固定された順次治療比較があった：
１． ＣＭＡＩ合計スコア－ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ
２． ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア－ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ
３． ＣＭＡＩ合計スコア－ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボ
４． ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア－ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボ
例えば、順の最初の治療比較（ＣＭＡＩ合計スコア－ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ）が統計的有意性を達成しなかった場合（ｐ＜０．０５）、階層内の後続のすべての比較は、名目上のｐ値に関係なく、有意ではないと見なされた。
ゲートキーピング手順の結果
ゲートキーピング手順の結果に基づいて、順の最初の比較（ＣＭＡＩ合計スコア－ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ）は統計的有意性を達成しなかった（ｐ＝０．２０８；表２１）。ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアの２番目の比較であるＡＶＰ－７８６－２８対プラセボも、統計的有意性を達成しなかった（ｐ＝０．０９７）。ＡＶＰ－７８６のいずれの用量も、ＦＷＥ α＝０．０５レベルに基づくＣＭＡＩ合計スコアまたはｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアでプラセボとの有意差を示さなかったが、これらの比較は、公称α＝０．０５レベルでのＡＶＰ－７８６－１８用量で有意であった（それぞれｐ＝０．００８及びｐ＝０．０１２）。
他の二次有効性評価項目及びサブグループ分析は、ゲートキーピング手順の影響を受けない。比較は、事前に指定された公称両側α＝０．０５有意水準で実行され、報告される。
１５．３．１．１． 主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、ＳＰＣＤ分析を使用したＣＭＡＩ合計スコアのベースラインから６週目（段階１）及び６週目から１２週目（段階２）の変化である。この主要有効性評価項目に関する分析は以下のものを含み、以降のセクションで説明している。
ＳＰＣＤ（ｍＩＴＴ）：段階１と段階２の組み合わせ（一次分析）、段階１、及び段階２（プラセボ非応答者のみ）
１２週間並行群（ｍＩＴＴ）：ベースラインから１２週目への変化（裏付けとなる分析、試験の全期間にわたって同じ治療を受けたすべての患者を含む）
感度分析：ＳＵＲ、ＭＮＡＲ、ＯＬＳ／ＡＮＣＯＶＡ、及びＳＰＣＤ（ＩＴＴ）
５．３．１．１．１． ＳＰＣＤ：段階１及び段階２（プラセボ非応答者）
主要有効性評価項目は、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８対プラセボのＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの変化の ＳＰＣＤ分析であった（表２２ａ、表２１）。
ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．００８）（表２１）。プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のｐ値は有意ではなかった（ｐ＝０．２０８）。
並行群設計を模倣した段階１では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアでより大きな改善を示し（治療差［ＣＩ］：－４．０［－７．４～－０．６］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．０２１）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．６（－３．９～２．７）であり、ｐ＝０．７３１であった。
プラセボ導入（段階１）の並行群設計を模倣した段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアでより大きな改善を示し（治療差［ＣＩ］：（それぞれ－３．５［－８．４～１．４］及び－３．６［－８．４～１．３］）、公称レベルでは有意に達しなかった（それぞれｐ＝０．１５７及びｐ＝０．１５０）。
Figure 2023523373000041
５．３．１．１．２． １２週間並行群
平均ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの変化を、表２２及び表２２ｂに１２週間並行群について示す。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアでより大きな改善を示し（治療差［ＣＩ］：－４．９［－９．６～－０．２］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．０４２）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－１．４（－６．０～３．２）であり、ｐ＝０．５５５であった。
Figure 2023523373000042
さまざまな時点での平均ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの変化を、以下の表２２ａ及び２２ｂに示す。
Figure 2023523373000043
Figure 2023523373000044
Figure 2023523373000045
Figure 2023523373000046
５．３．１．１．３． 感度分析
異なる統計分析方法（ＳＵＲ法及びＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ［ＬＯＣＦ及びＷＯＣＦ＋ＬＯＣＦ］及びＭＮＡＲ推論によるＳＰＣＤ ＭＭＲＭ）を使用した主要有効性評価項目の感度分析は、主要な分析の結果が裏付けた。ＳＵＲ法、ＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ－ＬＯＣＦ（ｐ＝０．００７）、ＳＰＣＤ ＯＬＳ ＡＮＣＯＶＡ－ＷＯＣＦ＋ＬＯＣＦ（ｐ＝０．００７）、及びＩＴＴ集団を使用したＭＭＲＭ ＳＰＣＤ（ｐ＝０．００８）では、ＡＶＰ－７８６－１８を裏付けるＡＶＰ－７８６－１８治療群とプラセボ群の間に有意差（ｐ＝０．００６）が観察された。結果の要約を表２３に提供する。
Figure 2023523373000047
Figure 2023523373000048
Figure 2023523373000049
５．３．１．２． ＣＭＡＩ下位尺度
ＣＭＡＩ下位尺度であるＦ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動は、ＳＰＣＤ分析については表２４に、１２週間並行群については表２５にまとめており、これらの下位尺度は以下で個別に説明する。
Figure 2023523373000050
Figure 2023523373000051
さまざまな時点での平均ＣＭＡＩ攻撃的行動スコア、ＣＭＡＩ非攻撃的行動スコア、及びＣＭＡＩ言動的激越スコアのベースラインからの変化を以下の表２４ａ～２４ｆに示す。
Figure 2023523373000052
Figure 2023523373000053
Figure 2023523373000054
Figure 2023523373000055
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Figure 2023523373000059
Figure 2023523373000060
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Figure 2023523373000062
Figure 2023523373000063
Figure 2023523373000064
ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的な行動
ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的行動スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意であり、ｐ＝０．０１８；上記表２４、上記表２４ａ）。プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のｐ値は公称レベルで有意ではなかった（ｐ＝０．２９２）。
段階１では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的行動スコアでより大きな変化を示し（治療差［ＣＩ］：－１．２［－２．４～－０．０］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．０４７）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．２（－１．４～１．０）であり、ｐ＝０．７３１であった（上記表２４）。
段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的行動スコアでより大きな変化を示し（それぞれの治療差［ＣＩ］：－１．５［－３．７～－０．６］及び－１．２［－３．３～１．０］；上記表２４）、これらは公称レベルで有意に達しなかった（それぞれ、ｐ＝０．１５８及びｐ＝０．２８０）。
平均ＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的行動スコアのベースラインからの変化を、上記表２４ｂ及び表２５に１２週間並行群について示す。ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者とプラセボで治療された患者の治療差（ＣＩ）は、それぞれ－１．５（－３．３～０．４）及び－０．４（－２．２～１．４）であり、ｐ＝０．１１７及びｐ＝０．６４６であった。
ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動
ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコアに大幅な変化を示した（公称レベルで有意であり、ｐ＝０．０１７；上記表２４、上記表２４ｃ）。プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のｐ値は公称レベルで有意ではなかった（ｐ＝０．０６２）。
段階１では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコアでより大きな変化を示し（治療差［ＣＩ］：－１．６［－２．９～－０．４］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．０１１）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．４（－１．６～０．８）であり、ｐ＝０．５１１であった。
段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコアでより大きな変化を示した（それぞれの治療差［ＣＩ］：－０．６［－２．３～１．１］及び－１．７［－３．４～－０．１］）。これらの差は、ＡＶＰ－７８６－１８の公称レベルでは有意に達しなかったが（ｐ＝０．４７５）、ＡＶＰ－７８６－２８の公称レベルでは有意であった（ｐ＝０．０４３）。
平均ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコアのベースラインからの変化を、上記表２４ｄ及び表２５に１２週間並行群について示す。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動スコアでより大きな改善を示し（治療差［ＣＩ］：－２．５［－４．２～－０．８］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．００３）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－１．２（－２．９～０．４）であり、ｐ＝０．１４７であった（表２５）。
ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動
ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動スコアに大幅な変化を示した（公称レベルで有意であり、ｐ＝０．０４４；上記表２４ｅ及び表２４）。プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のｐ値は公称レベルで有意ではなかった（ｐ＝０．４７６）。
段階１では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動スコアでより大きな変化を示し（治療差［ＣＩ］：－０．８［－１．８～０．３］）、これは公称レベルで有意に達しなかった（ｐ＝０．１４５）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．３（－１．３～０．７）であり、ｐ＝０．５７１であった（表２４）。
段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動スコアでより大きな変化を示し（治療差［ＣＩ］：－１．２［－２．９～０．５］）、これは公称レベルで有意に達しなかった（ｐ＝０．１６５；表２４）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．４（－２．０～１．３）であり、ｐ＝０．６５７であった。
平均ＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動スコアのベースラインからの変化を、上記表２４ｆ及び表２５に１２週間並行群について示す。ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者とプラセボで治療された患者の治療差（ＣＩ）は、それぞれ－０．５（－２．０～１．０）及び０．１（－１．４～１．６）であり、ｐ＝０．５４９及びｐ＝０．９１５であった。
５．３．１．３． 追加のＣＭＡＩ分析
ＣＭＡＩ合計スコアも、応答基準を満たす患者の割合（％）について分析され、応答基準は、ベースラインと比較してＣＭＡＩ合計スコアの３０％または５０％の改善として定義された。全体的なＳＰＣＤ分析、個別のステージ、または１２週間の並行群分析では、いずれの応答基準を使用しても、群間で応答率に有意差はなかった。
激越状態は、「激越」としてスコア化されたＣＭＡＩ因子（Ｆ１－攻撃的行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的行動、またはＦ３－言語的激越行動）のいずれかの存在として定義された。段階１の終わりに、激越状態の基準を満たしたＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者の割合（％）はプラセボと比較して有意に低かった（それぞれ、８０．４％及び９２．６％；ｐ＝０．００２９）。激越状態の基準を満たしたＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合（％）は、プラセボで治療された患者の割合（％）に似ていた（それぞれ、９０．７％及び９２．６％；ｐ＝０．２４１６）。段階２の終わりに、激越状態の基準を満たしたＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合（％）はプラセボと比較して低く（それぞれ、８６．４％及び９５．０％）、有意に達しなかった（ｐ＝６１５８）。激越状態の基準を満たしたＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者の割合（％）は、プラセボで治療された患者の割合（％）に似ていた（それぞれ、９５．１％及び９５．０％；ｐ＝１．０００）。全体的なＳＰＣＤ １自由度のｐ値は、細胞数がまばらであるため計算できなかった。
１２週間並行群の激越状態が計算された。１２週目に、激越状態の基準を満たしたＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合（％）はプラセボと比較して低かった（それぞれ、８７．２％、９１．３％、及び９４．７％）。一般推定方程式モデルが収束しなかったため、ｐ値を計算できなかった。
５．３．１．４． 二次有効性評価項目
５．３．１．４．１． ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア
５．３．１．４．１．１． 段階１及び段階２（プラセボ非応答者）
主要な二次有効性評価項目は、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８対プラセボのｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアのＳＰＣＤ分析であった（表２６）。
ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．０１２）。プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のｐ値は公称レベルで有意ではなかった（ｐ＝０．０９７）。
段階１では、プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアの治療差（ＣＩ）に有意差はなかった（それぞれｐ＝０．３３１及びｐ＝０．４００）。
段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアでより大きな改善を示し（治療差［ＣＩ］：－０．６［－１．１～－０．１］）、これは公称レベルで有意であった（ｐ＝０．０１４）。プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は－０．４（－０．９～０．１）であり、ｐ＝０．１４５であった。
Figure 2023523373000065
Figure 2023523373000066
ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアに対する応答は、顕著な改善または中等度の改善として定義され、計算された。ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６のいずれの用量についても、ｐ値は公称レベルで有意ではなかった（プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８はそれぞれ、ｐ＝０．３６７９及びｐ＝０．０７９７であった）。段階１では、ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアで顕著な改善または中等度の改善を示した、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合が同様であり、（それぞれ、１９．６％、２３．３％、及び２４．０％）、プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－１８、及びプラセボと比較したＡＶＰ－７８６－２８のｐ値はそれぞれ０．４７０５及びｐ＝０．３９２２であった。段階２では、顕著な改善または中等度の改善を示した、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合は、プラセボで治療された患者の割合より高く（それぞれ１７．５％、２１．４％、及び７．５％）、有意に達しなかった（それぞれｐ＝０．３１０９及びｐ＝０．１１７２）。
５．３．１．４．１．２． １２週間並行群
１２週目の平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアのベースラインからの変化を、表２７に１２週間並行群について示す。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の治療差（ＣＩ）は、それぞれ－０．３（－０．７～０．１）及び－０．３（－０．７～０．１）であった（それぞれｐ＝０．１７２及びｐ＝０．１９１）。
ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアに対する応答を計算した。顕著な改善または中等度の改善を示した、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の割合は、プラセボで治療された患者の割合より高かったが（それぞれ４１．４％、３８．０％、及び３２．８％）、その差は有意に達しなかった（それぞれｐ＝０．３６６０及びｐ＝０．５０９０）。
Figure 2023523373000067
５．３．１．４．２． ＮＰＩドメイン及び合計スコア
評価項目の激越／攻撃（ドメインスコアと介護者の苦痛スコア）、異常運動行動（ドメインスコア）、過敏性／不安定性（ドメインスコア）及びＮＰＩ合計スコアとして事前に同定されたＮＰＩドメインは、ＳＰＣＤ分析については表２８に、１２週間並行群については表２９にまとめられている。これらの結果は、表２９ａ及び２９ｂに示されているさらなるデータと共に、以下で個別に説明する。その他のＮＰＩ評価項目については、以下で説明する。
Figure 2023523373000068
Figure 2023523373000069
Figure 2023523373000070
Figure 2023523373000071
Figure 2023523373000072
ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアと介護者の苦痛スコア
ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボのＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は０．６９５であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボでは０．９０４であった（以下の表２９ａを参照）。
ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボのＮＰＩ－激越／攻撃介護者の苦痛スコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は０．３８６であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボでは０．２５０であった（表２８）。
１２週間の並行群では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者とプラセボで治療された患者とのＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアの治療差（ＣＩ）は、それぞれ－０．５（－１．５～０．５）及び－０．６（－１．６～０．４）であり、ｐ＝０．２９８及びｐ＝０．２１４であった（以下の表２９ｂを参照）。ＮＰＩ－激越／攻撃の介護者苦痛スコアについては、１２週目で群間に有意差はなかった（表２９）。
ＮＰＩ－激越／攻撃応答者の割合は、ベースラインから３０％改善した患者と定義された応答者と、ベースラインから５０％改善した患者と定義された応答者とで要約された。全体的なＳＰＣＤ分析、個別のステージ、または１２週間の並行群分析では、いずれの応答基準を使用しても、群間で応答率に有意差はなかった。
さまざまな時点でのベースラインからのＮＰＩ激越／攻撃ドメインスコアの変化を以下の表２９ａ及び２９ｂに示す。
Figure 2023523373000073
Figure 2023523373000074
Figure 2023523373000075
Figure 2023523373000076
ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア
ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボのＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は０．８２９であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボでは０．０５２であった（表２８）。
１２週間の並行群では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者とプラセボで治療された患者との治療差（ＣＩ）は、それぞれ－０．５（－１．６～０．５）及び０．０（－１．０～１．０）であり、ｐ＝０．３０７及びｐ＝０．９５１であった（表２９）。
ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア
ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、全体的なＳＰＣＤ分析に基づいて、プラセボ群と比較して、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコアが有意な改善（ｐ＝０．０１５）を示した（表２８）。ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は有意ではなかった（ｐ＝０．１６３）。
１２週間の並行群では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者とプラセボで治療された患者との治療差（ＣＩ）は、それぞれ－０．７（－１．８～０．３）及び－０．４（－１．４～０．６）であり、ｐ＝０．１５１及びｐ＝０．４０５であった（表２９）。
ＮＰＩ合計スコア
ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボのＮＰＩ合計スコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は０．１３３であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボでは０．８２９であった（表２８）。
１２週間の並行群では、プラセボ群と比較して、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者のＮＰＩ合計スコアが有意（それぞれｐ＝０．０１３及びｐ＝０．０４６）に改善した（治療差［ＣＩ］はそれぞれ、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで－６．６［－１１．７～－１．４］であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで－５．２［－１０．３～－０．１］であった；表２９）。
５．３．１．４．３． ＮＰＩ：その他のドメイン
すべてのＮＰＩドメインスコアは、本明細書の別の箇所にある表にまとめられている。ＡＶＰ－７８６対プラセボを支持する有意な治療差は次のとおりである。
１． ＮＰＩ－妄想ドメインスコア、ＡＶＰ－７８６－１８、１２週間並行群：ｐ＝０．０３８
２． ＮＰＩ－不安ドメインスコア、ＡＶＰ－７８６－１８、１２週間並行群：ｐ＝０．０１９
３． ＮＰＩ－不安介護者の苦痛スコア、ＡＶＰ－７８６－１８、ＳＰＣＤ、及び１２週間並行群：それぞれｐ＝０．００６及びｐ＝０．０４２
４． ＮＰＩ－無感動／無関心ドメインスコア、ＡＶＰ－７８６－２８、１２週間並行群：ｐ＝０．０３１
５． ＮＰＩ－過敏性／不安定性介護者の苦痛スコア、ＡＶＰ－７８６－１８、ＳＰＣＤ：ｐ＝０．０１８
６． ＮＰＩ－異常運動行動介護者の苦痛スコア、ＡＶＰ－７８６－２８、ＳＰＣＤ：ｐ＝０．０１５
７． ＮＰＩ ４Ａ ドメインスコア、ＡＶＰ－７８６－１８、１２週間並行群：ｐ＝０．０４２
５．３．１．４．４． ＣＧＩＳ－激越スコア
ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボの全体的なＳＰＣＤ分析において、ＣＧＩＳ－激越スコアのベースラインからの平均変化（表３０）は有意であったが（ｐ＝０．０４９）、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボの全体的なＳＰＣＤ分析においては有意ではなかった（ｐ＝０．０７５）。
Figure 2023523373000077
 １２週間の並行群では、１２週目の平均差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意に大きくなかった。
５．３．１．４．５． ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－全体スコア
ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－全体スコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで０．０６３であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで０．１１５であった（表３１）。
Figure 2023523373000078
Figure 2023523373000079
 １２週間の並行群では、１２週目の群間差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではなかった。
５．３．１．４．６． ＰＧＩＣスコア
Figure 2023523373000080
 １２週間の並行群では、１２週目の群間差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではなかった。１２週間の並行群のＰＧＩＣ応答の概要（応答者として数えられる大幅な改善または非常に改善を報告した患者を含む）が提示される。
５．３．１．４．７． ザリット・バーデンインタビュー（Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）
ＺＢＩの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで０．５０２であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで０．５６４であった（表３３）。
Figure 2023523373000081
１２週間の並行群では、ベースラインから１２週目の平均差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではかった。
５．３．１．４．８． ＤＥＭＱＯＬ合計スコア
ＤＥＭＱＯＬ合計スコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで０．４５６であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで０．６７８であった（表３４）。
Figure 2023523373000082
ＤＥＭＱＯＬ－Ｐｒｏｘｙ合計スコア（介護者が記入）では、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボ（ｐ＝０．００２）とＡＶＰ－７８６－２８対プラセボ（ｐ＝０．０１９）との両方で全体的なＳＰＣＤ ｐ値が有意であった（表３５を参照）。
Figure 2023523373000083
１２週間の並行群では、ＤＥＭＱＯＬ合計スコアとＤＥＭＱＯＬ－Ｐｒｏｘｙ合計スコアの両方とも、ベースラインから１２週目の平均差が、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではかった。
５．３．１．４．９． ＣＳＤＤスコア
ＣＳＤＤスコアの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで０．２１３であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで０．９８５であった。
Figure 2023523373000084
１２週間の並行群では、ベースラインから１２週目の平均差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではかった。
５．３．１．４．１０． ＧＭＨＲ
ＧＭＨＲは、ベースライン及び１２週目にのみ実施された。１２週間の並行群では、「非常に良いからとても良い」及び「良い」の評価を合わせた患者の割合はそれぞれ、プラセボでは８２．３％、ＡＶＰ－７８６－１８では７８．７％、ＡＶＰ－７８６－２８では８３．５％であった。
５．３．１．４．１１． ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
ＡＤＡＳ－ｃｏｇの全体的なＳＰＣＤ ｐ値は、ＡＶＰ－７８６－１８対プラセボで０．４１７であり、ＡＶＰ－７８６－２８対プラセボで０．６１８であった（表３７）。
Figure 2023523373000085
１２週間の並行群では、ベースラインから１２週目の平均差は、ＡＶＰ－７８６治療群のどちらでもプラセボより有意ではかった。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６治療群の認知の悪化は見られなかった。
５．３．１．４．１２． ＲＵＤ
一般に、６週目または１２週目のＲＵＤでは、治療群間で差はほとんどなかった。介護者が患者の介助に費やした１日あたりの時間及び日数は、すべての治療群で同様であった。有給で働いていた介護者の中で、介護者としての責任が１２週目に仕事に影響を与えたと報告した人の割合は、ＡＶＰ－７８６－１８群で最も低く（２４．２％）、プラセボ群で最も高く（４４．０％）、ＡＶＰ－７８６－２８群が中間であったが（３５．３％）、各群で報告している介護者の数は少なかった。医療専門家を訪問した介護者の割合も、ＡＶＰ－７８６－１８群で最も低く（２６．７％）、プラセボ群で最も高く（４３．１％）、ＡＶＰ－７８６－２８群が中間であった（３７．０％）。
５．３．２． 統計／分析問題
統計的及び分析的な問題については、以下で簡単に説明する。
５．３．２．１． 患者の「有効性サブセット」の使用
一次分析は、ベースライン後の有効性評価が少なくとも１つある無作為化されたすべての患者として定義されるｍＩＴＴ集団で実施された。
全体として、下位群ごとのＣＭＡＩ合計スコアに臨床的に意味のある差はほとんど観察されなかった。全体的なＳＰＣＤ分析では、結果のパターンはＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質であるベースラインの向精神薬の併用薬を使用している患者と使用していない患者の主要な結果（すなわち、ＡＶＰ－７８６－１８群ではベースラインから１２週目までの大幅な改善が有意であり、ＡＶＰ－７８６－２８群はプラセボ群に匹敵する）に似ていたが、群の差は、ＣＹＰ２Ｄ６の主要な基質であるベースラインの向精神薬の併用薬を使用していない患者では小さかった。差はどちらの群でも有意ではなかった。同じパターンが１２週間の並行群でも観察された。
これと同じパターンは、全体的なＳＰＣＤ分析のベースラインベータ遮断薬併用薬の有無にかかわらず、患者にも明らかであった。１２週間の並行群では、ベースラインのベータ遮断薬の併用薬を服用している患者でも同じパターンが見られたが、ベースラインのベータ遮断薬の併用薬を服用していない患者は少なすぎて、意味のある比較ができなかった（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８のＮはそれぞれ４、９、及び６であった）。
ベースラインでＣＭＡＩ因子１の激越状態を有する患者の中で（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８のＮはそれぞれ１４３、６４、及び６６）、ベースラインからの改善は、プラセボと比較してＡＶＰ－７８６－１８で有意に大きかったが（全体的なＳＰＣＤ分析でｐ＝０．００６）、ＡＶＰ－７８６－２８では有意に大きくなかった（ｐ＝０．１６８）。同様に、１２週間の並行群では（ｎ＝４６、６４、及び６６）、１２週目の改善はプラセボと比較してＡＶＰ－７８６－１８の方が大きかった（ｐ＝０．０４２）が、ＡＶＰ－７８６－２８では大きくなかった（ｐ＝０．５５５）。
また、ＡＶＰ ７８６－１８は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの投与前にＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５を超えた患者において、ＣＭＡＩ合計スコアの減少によって決定されるように、有意な治療差をもたらしたことも決定された。
ベースラインで抗精神病薬を使用していない患者のうち（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群のｎはそれぞれ１２２、６０、及び６５）、ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの改善は、集団全体の改善と同様であった。ベースラインは、ＡＶＰ－７８６－１８（全体的なＳＰＣＤ分析ではｐ＝０．４６４）及びＡＶＰ－７８６－２８群（ｐ＝０．５７６）のいずれにおいてもプラセボと有意差はなかった。同様に、１２週間の並行群では（ｎ＝３７、５５、及び６２）、１２週での改善は、ＡＶＰ－７８６－１８（全体的なＳＰＣＤ分析ではｐ＝０．４３１）及びＡＶＰ－７８６－２８群（ｐ＝０．４２１）のいずれにおいてもプラセボと有意差はなかった。
５．３．３． 有効性の結論
主要有効性評価項目（ＣＭＡＩ合計スコア）：
・ＳＰＣＤ分析：全体的ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．００８）。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者では、平均ＣＭＡＩ合計スコアの有意な改善は観察されなかった（ｐ＝０．２０８）。
段階１では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．０２１）。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者では、平均ＣＭＡＩ合計スコアの有意な改善は観察されなかった（ｐ＝０．７３１）。
段階２では、ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアでより大きな改善を示したが、治療差は、公称レベルでは有意に達しなかった（それぞれｐ＝０．１５７及びｐ＝０．１５０）。
・１２週並行群：ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ＣＭＡＩ合計スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．０４２）。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者では、平均ＣＭＡＩ合計スコアの有意な改善は観察されなかった（ｐ＝０．５５５）。
・感度分析：感度分析の結果は一次分析を支持し、ＡＶＰ－７８６－１８はＳＵＲ法、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ－ＬＯＣＦ、ＳＰＣＤ ＡＮＣＯＶＡ－ＷＯＣＦ＋ＬＯＣＦ、及びＩＴＴ集団を使用したＭＭＲＭ ＳＰＣＤによってプラセボよりも有意に優れていた。
主要な二次有効性評価項目（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア）：
・ＳＰＣＤ分析では、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアに大幅な改善を示した（公称レベルで有意、ｐ＝０．０１２）。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者では、平均ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアの有意な改善は観察されなかった（ｐ＝０．０９７）。
全ての二次有効性評価項目：
各ＡＶＰ－７８６治療群とプラセボとの全体的なＳＰＣＤ比較の結果を、すべての二次有効性評価項目について表３８に要約する。完全を期すために、主要な有効性評価項目も含まれている。
・二次有効性評価項目の中で、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して、ＣＭＡＩのすべての下位尺度（Ｆ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動）、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア、ＣＧＩＳ－激越スコア、ＰＧＩＣスコア、及びＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙにおいて有意な改善を示した（ｐ＜０．０５）。ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、ＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙでプラセボと比較して有意な改善を示した（ｐ＝０．０１９）。
・１２週間の並行群でも同様の結果が観察されたが、プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者の比較は、一般的に統計的有意性に達しなかった。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボと比較して、ＣＭＡＩ下位尺度であるＦ２－身体的に非攻撃的行動（ｐ＝０．００３）及びＮＰＩ合計（ｐ＝０．０１３）において有意な改善を示した。ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、ＮＰＩ合計でプラセボと比較して有意な改善を示した（ｐ＝０．０４６）。
Figure 2023523373000086
５．４． 薬物動態学及び薬力学結果
５．４．１． ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝物の血漿濃度
４３日目（来診４；６週目）及び８５日目（来診６；１２週目）に、ｄ６－ＤＭ、ｄ６－ＤＭ代謝物、及びＱの血漿レベルを分析するために、治験薬の午前中投与後０～３時間の間に患者から血液試料を採取した。患者に治験薬を投与した時間及び採血の時間を記録した。血漿試料は遠心分離され、分析ユニットでアッセイされるまで－２０℃で凍結された。
ｄ６－ＤＭ、ｄ３－デキストロルファン（ｄ３－ＤＸ）、ｄ３－３－メトキシモルフィナン（ｄ３－３－ＭＭ）、及びＱの血漿濃度データを、代謝物、ＣＹＰ２Ｄ６代謝群、治療群、及び来診別に表３９にまとめる。６週目と１２週目の間に、すべての患者を組み合わせた場合、または代謝群のいずれの場合でも、いずれの用量レベルの分析物についても有意な差はなかった。平均値と中央値で示される血漿濃度は、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－３－ＭＭ、及びｄ３－ＤＸの方が、ｄ６－ＤＭ用量が高いほど一般的に高く、Ｑ値は両方のｄ６－ＤＭ用量で類似していた。
Figure 2023523373000087
Figure 2023523373000088
Figure 2023523373000089
Figure 2023523373000090
Figure 2023523373000091
５．５． 薬物動態のまとめ及び考察
６週目から１２週目まで、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿濃度に有意な変化は見られなかった。ｄ６－ＤＭ及び代謝物への曝露は、ＡＶＰ－７８６のｄ６－ＤＭ用量の増加と共に増加した。
６． 安全性評価
ＡＶＰ－７８６の安全性は、ＴＥＡＥ、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、ならびに、認知（ＭＭＳＥ）、傾眠／鎮静（ＥＳＳ）、歩行能力（ＴＵＧ）、及び自殺リスク（Ｓ－ＳＴＳ） を評価する検証済みの手段によって評価された。さらに、ＡＶＰ－７８６プログラムにとって特に重要なＴＥＡＥがまとめられている（転倒、洞性徐脈、発疹、血小板減少症、及びセロトニン症候群）。
安全性データは、安全性集団パート１及び安全性集団パート２を使用して要約されている。安全性集団パート１では、安全性データは、試験の各段階で患者が受けた治療に基づいて要約されており、以下の安全性群１から５を含む。プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－１８治療群は、１２週間の治療暴露を受けた１２週間並行群の安全性情報をまとめる。安全性集団パート２では、安全性データは、試験中の任意の時点で患者が受けた治療に基づいて要約されており、以下の安全性群６から８及びすべての患者を含む。全プラセボ治療群、全ＡＶＰ－７８６－１８治療群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８治療群は、段階１、または段階２、または段階１及び段階２で６週間または１２週間の治療曝露の下での対応治療群の安全性情報をまとめる。安全性データの要約は、主に安全性集団パート２に基づいている。
１． プラセボ：試験の全期間にわたってプラセボを投与された患者（段階１の治療セグメントＡからのデータを含む、ＳＰＣＤ概略図（図１；Ｎ＝３）の治療セグメントＤ及びＧ）。ただし、プラセボ／ＡＶＰ－７８６に無作為に割り付けられたが段階１で脱落した患者は、この集団に含まれない。代わりに、それらのデータは、対応するプラセボ／ＡＶＰ－７８６治療群の下にまとめられている。
２．ＡＶＰ－７８６－２８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者（図１のＢ及びＪ；Ｎ＝９７）。
３．ＡＶＰ－７８６－１８：試験の全期間にわたってＡＶＰ－７８６－１８を投与された患者（図１のＣ及びＫ；Ｎ＝９５）。
４． プラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８：段階１でプラセボを投与され、段階２でＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者（図１のＥ及びＨ）。プラセボを投与されて段階１で脱落した患者を含む。この群は、プラセボ（段階１；Ｎ＝６６）で発生したデータとＡＶＰ－７８６－２８（段階２；Ｎ＝６２）で発生したデータにさらに分けられる。
５． プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８：段階１でプラセボを投与され、段階２でＡＶＰ－７８６－１８を投与された患者（図１のＦ及びＩ）。プラセボを投与されて段階１で脱落した患者を含む。この群は、プラセボ（段階１；Ｎ＝６５）で発生したデータとＡＶＰ－７８６－１８（段階２；Ｎ＝６１）で発生したデータにさらに分けられる。
６． 全プラセボ：段階１中のセグメントＡのすべての患者と、段階２中のセグメントＤ及びＧのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でプラセボを受けた患者（図１；Ｎ＝１９４）。プラセボと実薬治療の両方を受けた患者については、プラセボ治療期間のデータのみが全プラセボ群に含まれる。
７． 全ＡＶＰ－７８６－２８：段階１中のセグメントＢのすべての患者と、段階２中のセグメントＪ、Ｅ及びＨのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でＡＶＰ－７８６－２８を受けた患者（図１；Ｎ＝１５９）。プラセボとＡＶＰ－７８６－２８治療の両方を受けた患者については、ＡＶＰ－７８６－２８治療期間のデータのみが全ＡＶＰ－７８６－２８群に含まれる。
８． 全ＡＶＰ－７８６－１８：段階１中のセグメントＣのすべての患者と、段階２中のセグメントＫ、Ｆ及びＩのすべての患者とを含む、試験中の任意の時点でＡＶＰ－７８６－１８を受けた患者（図１；Ｎ＝１５６）。プラセボとＡＶＰ－７８６－１８治療の両方を受けた患者については、ＡＶＰ－７８６－１８治療期間のデータのみがすべてのＡＶＰ－７８６－１８群に含まれる。
すべての患者を合わせた安全性データも要約されている（Ｎ＝３８６）。
６．１． 暴露の程度
治験薬への暴露は、安全性群１～５について表４０に要約されている（安全性群６～８は暴露について分析されなかった）。
１２週間の並行群では、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者の平均（ＳＤ）曝露期間はそれぞれ、８０．７（１６．７９）、７９．４（２０．２７）、及び８３．４（７．８９）日であった。
段階１でプラセボを投与され、段階２でＡＶＰ－７８６に再無作為化された患者の場合、段階１でのプラセボへの平均曝露（ＳＤ）は、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ４０．６（７．７５）及び４０．４（９．２３）であった。段階２におけるＡＶＰ－７８６への平均曝露（ＳＤ）は、プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８及びプラセボ／ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ４３．１（６．８６）及び４０．７（１０．０２）日であった。
Figure 2023523373000092
６．２． 有害事象
ＴＥＡＥは、スクリーニング来診後及び治験薬の最終投与から３０日後まで、各来診時に収集された。ＴＥＡＥは、初回投与日以降、最終投与日＋３０日より前に開始または悪化したＡＥとして定義された。
６．２．１． 有害事象の要約
安全性集団パート２の３８６人の患者のうち、２１１人の患者（５４．７％）は合計５７１のＴＥＡＥを経験した（表４２）。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＴＥＡＥの発生率が高かった（それぞれ５１．３％及び４３．８％）。ただし、発生率は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった（それぞれ４５．３％及び４３．８％）。全体として、ＴＥＡＥの１７．６％が治験責任医師によって治験薬に関連していると見なされ、全プラセボ群（１０．８％）と比較して、全ＡＶＰ－７８６－１８及び全ＡＶＰ－７８６－２８群（それぞれ１７．３％及び１４．５％）の発生率が高かった。
全体として、ＳＡＥの発生率（７．８％）、ＴＥＡＥによる中止（５．２％）、及び死亡（１．３％）は低かった。上記のパターンと一致して、全プラセボ群（それぞれ３．１％及び３．１％）と比較して、全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、ＳＡＥの発生率が高く、ＴＥＡＥによる中止が多かった（それぞれ１０．９％及び５．８％）。ただし、全ＡＶＰ －７８６－２８群のこれらの事象の発生率（それぞれ４．４％及び３．１％）は、全プラセボ群のものと同様であった。合計５（１．３％）患者が死亡した。全ＡＶＰ－７８６－１８群で３人、全ＡＶＰ－７８６－２８群で１人、全プラセボ群で１人であった。治験責任医師が治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
１２週間の並行群では、同様のパターンが観察され、ＡＶＰ－７８６－１８群の患者の最も高い割合で、ＴＥＡＥ、薬物関連のＴＥＡＥ、ＳＡＥ、及びＴＥＡＥによる中止が経験された（表４１）。
Figure 2023523373000093
Figure 2023523373000094
６．２．２． 有害事象の分析
６．２．２．１． 発生率が最も高い有害事象
ＴＥＡＥの発生率は、全ＡＶＰ－７８６－１８群で最も高かった（全プラセボ、全ＡＶＰ－７８６－１８、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群ではそれぞれ４３．８％、５１．３％、及び４５．３％）。全プラセボ、全ＡＶＰ－７８６－１８、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でＴＥＡＥの発生率が最も高いＳＯＣ（いずれの治療群でも１０％以上の患者）は、神経系障害（それぞれ７．７％、１６．７％、及び７．５％）、胃腸障害（それぞれ８．２％、１４．１％、及び８．８％）、感染及び侵襲（それぞれ１２．９％、１２．２％、及び１１．３％）、調査（それぞれ１．５％、１０．９％、及び５．０％）、ならびに傷害、中毒及び手技上の合併症（それぞれ８．２％、１０．３％、及び１０．１％）を含んだ。
ＰＴごとに、最も頻繁に経験されたＴＥＡＥ（いずれの治療群でも５％以上の患者）は転倒（全プラセボ、全ＡＶＰ－７８６－１８、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６．２％、９．６％、及び７．５％）、尿路感染症（それぞれ５．７％、７．１％、及び３．１％）、頭痛（それぞれ１．５％、６．４％、及び１．３％）、下痢（それぞれ２．６％、６．４％、及び４．４％）、及び激越（それぞれ５．２％、２．６％、及び５．０％）であり、激越を除いて、全ＡＶＰ－７８６－１８群で最高の発生率で発生した。全ＡＶＰ－７８６－１８群と比較して、全プラセボ及び全ＡＶＰ－７８６－２８群において激越を経験した患者の割合がより高かった（表４３）。１２週間の並行群では、同様のパターンが観察され、激越と尿路感染症を除いて、ＰＴで最も頻繁に経験されたＴＥＡＥは、ＡＶＰ－７８６－１８群で最も高い発生率で発生した。
Figure 2023523373000095
６．２．２．２． 発症までの時間、期間、及び再発による一般的な有害事象
一般的なＴＥＡＥは、発症までの時間、期間、及び再発によって要約された。これらの分析では、一般的なＴＥＡＥは、全ＡＶＰ－７８６群で発生率が３％以上、かつ全プラセボ群での発生率の２倍以上であるＴＥＡＥとして定義された。この定義を満たす唯一のＴＥＡＥは下痢（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２．６％、６．４％、及び４．４％）及び頭痛（それぞれ１．５％、６．４％、及び１．３％）であった。
下痢発症までの時間の中央値は、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１８．０、２５．５、及び２０．０日であり、頭痛の発症までの時間の中央値はそれぞれ３．０、１４．０、及び２５．０日であった。
下痢の持続期間の中央値は、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２．０日（試験日数の２．５％）、３．０日（７．６％）、及び１１．０日（１３．３％）であり、頭痛の持続期間の中央値はそれぞれ２．０日（試験日数の２．４％）、１．５日（１．８％）、及び５．５日（６．４８％）であった。
一般的なＴＥＡＥの再発を経験した患者は１人だけであった。全ＡＶＰ－７８６－１８群の１人の患者は、再発性の頭痛を経験した。
６．２．２．３． 治験薬と有害事象の関係
全プラセボ群（１０．８％）と比較して、全ＡＶＰ－７８６－１８及び全ＡＶＰ－７８６－２８群（それぞれ１７．３％及び１４．５％）の患者は、薬剤関連ＴＥＡＥの発生率が高かった（表４４）。ＳＯＣによって、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群で最も頻繁に経験された薬剤関連のＴＥＡＥ（いずれの治療群で患者の３％以上）は、調査（それぞれ０．５％、５．１％、及び１．３％）、神経系障害（それぞれ２．６％、３．８％、及び５．０％）、胃腸障害（それぞれ３．６％、３．８％、及び２．５％）、及び心疾患（それぞれ０．５％、２．６％、及び３．８％）であった。
Figure 2023523373000096
６．２．２．４． 重症度別有害事象
全体として、試験中の重篤なＴＥＡＥの発生率は低かった（５．２％）。全プラセボ群と比較して、全ＡＶＰ－７８６群の患者は、重篤なＴＥＡＥの発生率が高かった（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１．５％、７．７％、及び３．１％）。いずれかの治療群で２人以上の患者が経験した重篤なＴＥＡＥは、転倒（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０％、１．３％、及び０％）及び失神（それぞれ０％、１．３％、及び０％）であった。
６．２．２．５． 主要なＣＹＰ２Ｄ６基質ベータ遮断薬の併用薬のベースライン使用による治療に起因する有害事象の分析
ベースライン来診時に主要なＣＹＰ２Ｄ６基質として分類されるベータ遮断薬を使用していた患者は、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ３８人、３３人、２４人いた。一般に、これらの患者の全体的なＴＥＡＥプロファイルは、完全な安全性解析集団で観察されたプロファイルと一致していた。全体的には、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ４２．１％、５１．５％、及び３３．３％の患者が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。ＰＴによって、転倒、下痢、及び頭痛は、ベースライン来診時に主要なＣＹＰ２Ｄ６基質として分類されるベータ遮断薬を使用していた患者で最も頻繁に経験されたＴＥＡＥであった（それぞれ１０．４％、６．０％、及び６．０％）（表４５）。
Figure 2023523373000097
主要なＣＹＰ２Ｄ６基質として分類されていないベースライン来診時にベータ遮断剤を使用していた患者の数は少なかった（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１２、１２、及び９）。
６．３． 死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の重大な有害事象
６．３．１． その他の重篤な有害事象、及びその他の重大な有害事象の分析及び考察
６．３．１．１． その他の重篤な有害事象
全体として、患者の７．８％が試験中に少なくとも１つのＳＡＥを経験した。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＳＡＥの発生率が高かった（それぞれ１０．９％及び３．１％）。ただし、ＳＡＥの発生率は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった（それぞれ４．４％及び３．１％）。２人以上の患者が経験したＳＡＥはほとんどなかった（表４７）。
全体として、ＳＡＥの発生率が最も高いＳＯＣは、感染及び侵襲（２．６％）、ならびに傷害、中毒及び手技上の合併症（１．８％）であった。ＳＯＣ感染及び侵襲で経験されたＳＡＥは、治療群全体で同様の発生率で経験された（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１．５％、２．６％、及び１．９％）。ＳＯＣ傷害、中毒及び手技上の合併症で経験したＳＡＥは、全ＡＶＰ－７８６－１８群で最も高い発生率で発生したが、全プラセボ群及び全ＡＶＰ－７８６－２８群で同様の発生率で発生した（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０％、３．８％、及び０．６％）。
ＰＴによって、いずれの治療群でも２人以上の患者が経験したＳＡＥは、尿路感染症（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１．０％、１．３％、及び０．６％）、アルコール中毒（それぞれ０％、１．３％、及び０％）、脳血管障害（それぞれ０％、１．３％、及び０％）、及び心房細動であった（それぞれ１．０％、０％、及び０％；表４７）。
２人の患者は、治験責任医師によって薬剤関連と見なされたＳＡＥを経験した。どちらもＡＶＰ－７８６－２８による治療中に発生した：徐脈
Figure 2023523373000098
６．３．１．２． その他の重大な有害事象
６．３．１．２．１． 治療中止に至った有害事象
全体として、患者の５．２％がＴＥＡＥのために治療を中止した。全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ３．１％、５．８％、及び３．１％の患者がＴＥＡＥにより治療中止に至った（表４８）。いずれの治療群でも２人以上の患者が治療中止に至ったＴＥＡＥは、転倒（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０％、１．３％、及び１．３％）、心房細動（それぞれ１．０％、０．６％、及び０％）、心電図ＱＴ延長（それぞれ０％、０．６％、及び１．３％）、及び激越であった（それぞれ１．０％、０％、及び０．６％）。
全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１．０％、３．２％、及び２．５％の患者が薬剤関連のＴＥＡＥにより治療中止に至った。いずれの治療群でも２人以上の患者が治療中止に至った薬剤関連のＴＥＡＥは、転倒（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０％、０．６％、及び１．３％）及び心電図ＱＴ延長（それぞれ０％、０．６％、及び１．３％）であった。
Figure 2023523373000099
６．３．１．２．２． 治療に伴う対象の有害事象
転倒
転倒は、すべての治療群で最も頻繁に経験されたＴＥＡＥであり、全体で１０．１％の患者が少なくとも１回の転倒のＴＥＡＥを報告した（表４９）。全プラセボ群（６．２％）及び全ＡＶＰ－７８６－２８群（７．５％）と比較して、全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、転倒の発生率が最も高かった（９．６％）。
全体として、ＳＡＥとして経験された（０．５％）、治験責任医師が治験薬に関連すると考えた（１．３％）、治療中止に至った（１．０％）、または重度として経験された（０．５％）転倒はほとんどなかった。これらのタイプの転倒事象は、ＡＶＰ－７８６－１８またはＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者でのみ経験された。
ＡＶＰ－７８６－１８で治療された（ＡＶＰ－７８６－１８群）２人の患者は重度の転倒によるＴＥＡＥを経験し、そのうちの１人は治療を中止した。ＡＶＰ－７８６－２８で治療された１人の患者は、治験薬に関連する可能性があると考えられる中等度の転倒によるＳＡＥを経験した。転倒のため、治験薬は中止された。１人は、治験薬に関連しないと考えられた中等度の転倒によるＳＡＥを経験した。転倒のため、治験薬の投与は中断された。
Figure 2023523373000100
洞性徐脈
洞性徐脈事象には、洞性徐脈及び徐脈のＴＥＡＥが含まれる。８人の患者（２．１％）が洞性徐脈事象を経験した（表５０）。全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１人（０．５％）、４人（２．６％）、及び３人（１．９％）の患者であった。全体として、ＳＡＥとして経験された事象（０．３％）または薬剤関連と見なされた事象（１．０％）はほとんどなかった。これらの事象のいずれも治験薬の中止に至らなかった。
洞性徐脈事象は重症度ですべて軽度で（１．３％）または中等度（０．８％）であった。
１人の患者は、徐脈のＳＡＥを経験した。１２週目の来診時の試験８４日目に、心電図は、心拍数が毎分３６ｂｐｍの極度の徐脈を示した。試験８４日目に、中等度の強さで、治験薬に関連する可能性があると考えられた徐脈のＡＥが発生した。試験９２日目（治験薬最終投与８日後）に徐脈事象が重篤となった。同日、患者は入院し、完全な心臓ブロックの１３秒間の一時停止により永久ペースメーカーが挿入された。事象の結果は、試験９３日目に回復／解決された。
その他の薬物関連の洞性徐脈事象には、試験８５日目に始まり同日解決した軽度の事象、試験終了時に進行中の中等度の事象、及び試験４３日目に中等度であったが同日回復／解決された事象が含まれていた。
Figure 2023523373000101
発疹
発疹事象には、発疹及び湿疹のＴＥＡＥが含まれる。ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、合計４回の発疹事象が発生した。ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２人の患者がいた（それぞれ１．３％及び１．３％）。発疹のすべての事象は重症度が軽度であると見なされ、ＳＡＥは報告されておらず、治療の中止につながったものもなかった。
ＡＶＰ－７８６－２８群の患者に発生した２つの発疹事象は、真菌感染によるものと思われた。
残りの２つの発疹事象は、ＡＶＰ－７８６－１８群の患者で発生した。あるケースでは、患者は軽度の薬物関連の発疹を経験したが、４日で解消した。治験薬の用量は、ＴＥＡＥのために変更されなかった。残りの発疹では、患者は軽度の発疹を経験したが、１６日で解消した。この発疹は、薬物関連の可能性が低く、治験薬の用量は、ＴＥＡＥのために変更されなかった。
血小板減少症
ＡＶＰ－７８６－１８で治療された１人の患者（プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８群）は血小板減少症のＴＥＡＥを経験した。この事象は軽度で重篤ではなく、治験薬とは関係がないと考えられていた。治験薬の用量はＴＥＡＥのために変更されておらず、事象は治験終了時に進行中であった。患者の血小板数は、６週目（ＴＥＡＥの開始日）にベースライン値の１６３×１０９／Ｌ（正常範囲１５０～４５０×１０９／Ｌ）から１４３×１０９／Ｌに減少した。ＴＥＡＥ中の患者の最小血小板数は、１２週目（試験１５－ＡＶＰ－７８６－３０１の終わり）に１３６×１０９／Ｌであった。しかし、患者の血小板数は、低血小板数の潜在的に臨床的に重要な（ＰＣＳ）基準（１００×１０９／Ｌ以下）を満たさなかった。
血液検査の結果、合計３人の患者が低血小板のＰＣＳ基準を満たした。プラセボ（プラセボ群）、ＡＶＰ－７８６－１８（プラセボ／ＡＶＰ－７８６－１８）、及びＡＶＰ－７８６－２８（ＡＶＰ－７８６－２８群）の治療で各１人の患者であった。低血小板のＰＣＳ基準を満たした患者の中で、血小板減少症のＴＥＡＥを経験した患者はいなかった。１２週間の並行群では、血小板が正常または高値から低値に変化した患者の割合は、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０％、４．３％、及び１．１％であった。
セロトニン症候群
セロトニン症候群のＴＥＡＥを経験した患者はいなかった
６．４． 臨床検査評価
６．４．１． 各検査パラメーターの評価
概して、化学若しくは血液学パラメーターの平均値、または尿検査の定量的測定において、ベースラインからの臨床的に意味のある変化の証拠はなかった。
６．４．１．１． 経時的な検査値
ベースラインでの低、正常、または高から治療終了時の低、正常、または高への化学的及び血液学的値の変化を有する患者の割合は、安全性群１～３（１２週間の並行群）の来診によって提示される。複数のベースラインの複雑さのため、検査値の変化はすべての治療群について要約されなかった。
６．４．１．１．１． 化学的性質
全体として、わずかな割合の患者が、ベースラインから治療終了までの化学パラメーターの変化（正常範囲に対して低、正常、または高）を示した。
１２週間の並行群では、いずれの治療群の１０％を超える患者のうち、ベースラインで正常であり、治療終了時に高かった化学的パラメーターは、アルカリホスファターゼ（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、ＡＶＰ－７８６－２８群ではそれぞれ８．２％、９．７％、１２．５％低い）、ＢＵＮ（それぞれ１１．５％、６．５％、７．３％）、及びＨｂＡ１ｃ（それぞれ０％、６．３％、１２．１％；ほとんどの患者は、分析のために１つ以上のＨｂＡ１ｃ結果を持っていなかったことに注意されたい［それぞれ、ｎ＝２２、３２、３３］）。
６．４．１．１．２． 血液学
全体として、わずかな割合の患者が、ベースラインから治療終了までの血液学パラメーターの変化（正常範囲に対して低、正常、または高）を示した。１２週間の並行群では、ベースラインから治療終了までに臨床的に関連する変化があった治療群の患者の１０％を超える基準を満たした血液学的パラメーターはなかった。概して、変化のある患者の割合は、治療群全体で類似していた。
６．４．１．１．３． 尿検査
尿検査測定値に臨床的に意味のある変化はなかった。
６．４．１．２． 個々の潜在的に臨床的に重要な異常
全体として、化学または血液学パラメーターのＰＣＳ基準を満たした患者の割合は低かった。表５１は、いずれかの治療群の５％を超える患者ではＰＣＳ基準が満たされたパラメーターをまとめたものである。
化学または血液学パラメーターにＰＣＳ異常を有する患者の割合は、治療群間で一般的に類似していた。全プラセボ群と比較して、全ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、上昇したクレアチニン（６．３％対１．９％）及び低リンパ球／白血球（８．２％対１．３％）でＰＣＳ基準を満たした割合が高かった。ベースラインでは、ベースラインでは全ＡＶＰ－７８６－２８群の８．３％、全プラセボ群の９．８％の患者が正常の上限を超えるクレアチニンを有し、ベースラインではそれぞれ１３．５％及び１１．５％の患者が低リンパ球／白血球を有した。
Figure 2023523373000102
６．５． 安全性に関するバイタルサイン、身体診察初見、及び他の観察
６．５．１． 心電図
概して、来診間または来診中のいずれの治療群についても、ＥＣＧパラメーターの臨床的に意味のある平均変化の証拠はなかった。ＱＴｃＦの平均及び中央値の変化は、各群の各来診で±２％以内、来診内で±６％であった。１２週目のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ－２．１（１４．５）、６．６（１５．３）、及び４．４（１５．９）ミリ秒であった。１日目の投与前から投与後までの平均変化は、それぞれ２．７（１４．１）、４．５（１３．７）、及び１．１（１２．６）ミリ秒であった。
全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でベースラインと比較して、少数の患者がＱＴｃＦ＞５００ミリ秒（男女合わせて）のＰＣＳ基準を満たし、またはＱＴｃＦ＞６０ミリ秒に増加した（それぞれ０、２［１．３％］、及び３［１．９％］；それぞれ１［０．５％］、２［１．３％］、及び２［１．３％］；男女合わせて）（表５２）。
ＳＯＣ心臓障害またはＳＯＣ心機能関連調査に含まれるＴＥＡＥの発生率が最も高かったのは、洞性徐脈（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０．５％、２．６％、１．３％；表５３）及び心電図ＱＴ延長であった（それぞれ０％、１．９％、及び１．９％；表５３）。
Figure 2023523373000103
Figure 2023523373000104
６．５．２． バイタルサイン
１２週間の並行群（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－１８、またはＡＶＰ－７８６－２８）では、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、呼吸数、または体温について、ベースラインから立位または仰臥位でのベースライン後の来診まで、顕著な平均または中央値の変化はなかった。
Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ ３では起立性血圧測定が必要であった。１２週間の並行群では、ベースライン後の来診時に、仰臥位から立位への顕著な平均または中央値の変化はなかった。立っているときの心拍数の増加は最大６％であったが、すべての治療群で同様であった。
概して、ＰＣＳバイタルサイン異常を経験した患者の割合は、全ＡＶＰ－７８６群及び全プラセボ治療群で同様であった（表５４）。
ＰＣＳ起立性低血圧患者の割合はすべての群で高かった（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１６．８％、１９．１％、及び１９．４％；表５５）。
全体で、１５人の患者（３．９％）はめまいのＴＥＡＥがあった。治療群ごとに、めまいのＴＥＡＥを有する患者の割合は類似していた（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ２．６％、３．２％、及び３．１％）。４人の患者（１．０％）は失神のＴＥＡＥがあり、２人の患者は（０．５％）低血圧のＴＥＡＥがあり、２人の患者は（０．５％）起立性低血圧のＴＥＡＥがあり、１人の患者は（０．３％）失神前のＴＥＡＥがあった。これらのＴＥＡＥを有する患者の割合は、治療群間で同様であった。
Figure 2023523373000105
Figure 2023523373000106
６．５．３． シーハン自殺傾向追跡尺度
Ｓ－ＳＴＳのベースライン後の評価に基づくと、どの治療群でも自殺行動や自殺念慮が増加したという証拠はなかった。
６．５．４． ミニメンタルステート検査
ＭＭＳＥ合計スコアによって測定されたように、どの治療群においても認知の臨床的に有意な平均または中央値の変化の証拠はなかった。１２週間の並行群におけるベースラインから１２週目までの平均（ＳＤ）変化は、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０．１（２．８）、０．５（３．２）、及び０．１（３．０） であった。認知の悪化に関連するＴＥＡＥはなかった。
６．５．５． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
いずれの群においても、ＴＵＧテストで臨床的に有意な平均または中央値の変化を示す証拠はなかった。すべての１２週間の並行群において、１２週目のベースラインからの平均変化は１秒未満であった。
６．５．６． エプワース眠気尺度
ＥＳＳ合計スコアによって測定されたように、どの治療群においても眠気の臨床的に有意な平均または中央値の変化の証拠はなかった。１２週間の並行群におけるベースラインから１２週目までの中央値（最小、最大）変化率は、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ－０．１（－８、１２）、－１．０（－１１、１０）、及び０．０（－１３、１０）であった。
眠気に関する全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群のＴＥＡＥは傾眠（それぞれ３．６％、３．８％、及び２．５％）、疲労（それぞれ１．５％、０．６％、及び１．３％）、及び無気力（０％、０．６％、及び０．６％）であった。
６．６． 安全性に関する結論
全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＴＥＡＥの発生率が高かった（それぞれ５１．３％対４３．８％）。ただし、ＴＥＡＥ発生率は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった（それぞれ４５．３％及び４３．８％）。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者でより高い割合で発生した、最も頻繁に経験されたＴＥＡＥ（いずれの治療群でも５％以上の患者）は次のとおりであった：
・転倒（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６．２％、９．６％、及び７．５％）
・尿路感染（それぞれ５．７％、７．１％、及び３．１％）
・下痢（それぞれ２．６％、６．４％、及び４．４％）
・頭痛（それぞれ１．５％、６．４％、及び１．３％）。
全ＡＶＰ－７８６－１８群と比較して、全プラセボ及び全ＡＶＰ－７８６－２８群において激越を経験した患者の割合がより高かった（それぞれ５．２％、５．０％、及び２．６％）。
全プラセボ群（１０．８％）と比較して、全ＡＶＰ－７８６－１８及び全ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、薬剤関連ＴＥＡＥの発生率が高かった（それぞれ１７．３％、１４．５％、及び１０．８％）。最も頻繁に経験される薬剤関連のＴＥＡＥ（いずれの治療群で２％以上の患者）は下痢（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１．５％、２．６％、及び１．９％）及び傾眠（それぞれ１．５％、３．２％、及び２．５％）であった。
全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＴＥＡＥにより試験を中止した割合が高かった（それぞれ５．８％及び３．１％）。ただし、患者の割合は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった（それぞれ３．１％及び３．１％）。全ＡＶＰ－７８６群でより多くの患者で発生した、試験治療の中止に繋がる最も頻繁に経験されたＴＥＡＥ（いずれの治療群でも２人以上の患者）は次のとおりであった：
・転倒（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０、２［１．３％］、及び２［１．３％］）
・心電図ＱＴ延長（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０、１［０．６％］、及び２［１．３％］）。
全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＳＡＥの発生率が高かった（それぞれ１０．９％及び３．１％）。ただし、ＳＡＥの発生率は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった（それぞれ４．４％及び３．１％）。全ＡＶＰ－７８６－２８群の２人の患者で、合計２つの重篤な薬物関連のＳＡＥ、徐脈及び転倒が経験された。
５人の患者（１．３％）は試験で死亡し、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１人（０．５％）、３人（１．９％）、及び１人（０．６％）であった。治験責任医師は、治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
ＡＶＰ－７８６の対象となるＴＥＡＥは、転倒、洞性徐脈、発疹、血小板減少症、及びセロトニン症候群の事象であった。
・転倒は、全治療群で最も頻繁に経験されたＴＥＡＥであった。１０．１％の患者が転倒によるＴＥＡＥを経験した（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６．２％、９．６％、及び７．５％）。転倒のＴＥＡＥは、一般に軽度から中等度の重症度であった。ＳＡＥとして経験した（０．５％）、治験薬の中止に至った（１．０％）、または治験薬に関連すると考えられた（１．３％）転倒はほとんどなかった。
・対象となる残りのＴＥＡＥについては、少数の患者がこれらのタイプの事象を経験した。８人の患者が洞性徐脈事象を経験した（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ０．５％、２．６％、及び１．９％）。４人の患者が発疹事象を経験した（それぞれ０％、１．３％、及び１．３％）。ＡＶＰ－７８６－１８で治療された１人の患者は、血小板減少症のＴＥＡＥを経験した。セロトニン症候群のＴＥＡＥを経験した患者はいなかった
臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下、傾眠／鎮静、または自殺のリスクの増加は観察されなかった。
７． 考察及び全体的な結論
この試験は、アルツハイマー型認知症に関連する臨床的に有意な中等度／重度の激越を有する患者の治療の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。
ＡＶＰ－７８６の２つの用量レベル（ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８）の有効性、安全性、及び忍容性は、統計結果に対するプラセボ応答の影響を最小限に抑える２段階ＳＰＣＤ設計を使用して、プラセボと比較した。ＳＰＣＤの再無作為化は、二重盲検法で完了した（つまり、治験責任医師も患者もＳＰＣＤの再無作為化を知らなかった）。無作為化、プラセボ対照、二重盲検のＳＰＣＤは、期待されるプラセボ応答が高い神経行動学的臨床研究におけるバイアスの原因を減らすように設計されている。プラセボ治療を受けた患者に高い応答が見られる可能性があることは、行動障害及び精神障害の研究における医薬品開発にとって大きな課題となる可能性がある。ＳＰＣＤは基本的に、次々に実行される２つの無作為化試験（段階）で構成される。段階１は無作為化されたすべての患者を含み、段階２では、段階１でプラセボに応答しなかった患者を実薬またはプラセボに再無作為化する。段階１と段階２からプールされたデータで構成される一次分析にプラセボ非応答者からのデータのみを含めることにより、シグナル検出が強化されることが期待される。
段階１では、３８７人の患者が２：１：１（プラセボ：ＡＶＰ－７８６－１８：ＡＶＰ－７８６－２８）の割合で無作為に割り付けられて治療を受け、そのうち３８２人が段階１ではｍＩＴＴ集団に含まれており、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１９１、９４、及び９７人であった。段階２では、１２５人のプラセボ非応答者が治療のために再無作為化され（１：１：１）、ｍＩＴＴ集団の資格があった。ほとんどの患者が試験を完了した。
ｍＩＴＴ集団の群は、性別、人種、民族性、及び年齢に関してバランスが取れていた。プラセボ（７．３％）またはＡＶＰ－７８６－２８群（９．３％）と比較して、ＡＶＰ－７８６－１８群の６５歳を超える患者の割合（１６．０％）はより高かった。
ＡＶＰ－７８６のいずれの用量も、ＦＷＥ α＝０．０５レベルに基づくＣＭＡＩ合計スコアまたはｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアでプラセボとの統計学的な有意差を示さなかったが、これらの比較は、公称α＝０．０５レベルでのＡＶＰ－７８６－１８用量で有意であった（それぞれｐ＝０．００８及びｐ＝０．０１２）。全体的なＳＰＣＤ分析に基づいて、ＡＶＰ－７８６－１８で治療された患者は、プラセボ群の患者と比較して、激越の測定値がベースラインから有意に改善したことを示した（ｐ＜０．０５で公称上の有意性）：
・ＣＭＡＩ合計スコア（主要有効性評価項目）
・３つのＣＭＡＩ下位尺度スコア－Ｆ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動
・ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア（主要な二次有効性評価項目）
・ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア
・ＣＧＩＳ－激越スコア
・ＰＧＩＣスコア
・ＤＥＭＱＯＬ－Ｐｒｏｘｙ合計スコア
ＣＭＡＩ評価項目の感度分析は、主要な調査結果を裏付けた。１２週間の並行群分析では、ＳＰＣＤ分析で観察されたものと同様の平均治療差が一貫して示されたが、一貫して有意ではなかった。
薬物動態
６週目から１２週目まで、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿濃度に有意な変化は見られなかった。ｄ６－ＤＭ及び代謝物への曝露は、ＡＶＰ－７８６のｄ６－ＤＭ用量の増加と共に増加した。
安全性
ＡＶＰ－７８６－１８及びＡＶＰ－７８６－２８による治療は、試験中、一般的に忍容性が良好であった。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＴＥＡＥの発生率が高かった。ただし、ＴＥＡＥ発生率は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者でより高い割合で発生した最も頻繁に経験されたＴＥＡＥは、転倒、尿路感染症、下痢、及び頭痛であった。ただし、治験薬に関連すると考えられたものや、治療の中止につながったものはほとんどなかった。
全体として、ＴＥＡＥによる中止の発生率（５．２％）及び発生率のＳＡＥ（７．８％）は、高齢患者集団を対象とした１２週間の試験では低かった。全ＡＶＰ－７８６－１８群の患者は、全プラセボ群と比較してＴＥＡＥにより試験を中止した割合またはＳＡＥを経験した割合が高かった。ただし、患者の割合は、全ＡＶＰ－７８６－２８群と全プラセボ群の間で同様であった。転倒及び心電図ＱＴ延長（それぞれ２人［１．３％］の患者が経験した）は、ＡＶＰ－７８６治療群で１人以上の患者の中止につながった唯一のＴＥＡＥであった。
全ＡＶＰ－７８６－１８群でより多くの患者に発生した最も頻繁に経験されたＳＡＥは、尿路感染症、アルコール中毒、及び脳血管障害であった。ただし、１つの群で２人を超える患者がＳＡＥを経験したことはなかった。
５人の患者（１．３％）は試験で死亡し、全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１人、３人、及び１人であった。治験責任医師は、治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
ＡＶＰ－７８６の対象となるＴＥＡＥは、転倒、洞性徐脈、発疹、血小板減少症、及びセロトニン症候群の事象であった。転倒は、全治療群で最も頻繁に経験されたＴＥＡＥであった。３９（１０．１％）の患者は転倒のＴＥＡＥを経験した（全プラセボ群、全ＡＶＰ－７８６－１８群、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ６．２％、９．６％、及び７．５％）。これらのＴＥＡＥの重症度は一般に軽度から中等度であり、ＳＡＥとして経験されたもの、治験薬の中止に至ったもの、または治験薬に関連していると考えられたものはほとんどなかった。対象となるその他のＴＥＡＥはまれであり、重度または重篤になることはめったになく、中止の原因になることはめったになかった。
臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下、傾眠／鎮静、または自殺のリスクの増加は観察されなかった。
全体的な結論：
・ＡＶＰ－７８６－１８による治療は、アルツハイマー型認知症患者においてプラセボと比較して、主要な有効性評価項目であるＣＭＡＩ合計スコアを含む、激越のいくつかの測定値において有意な改善（公称レベルで）を示した。これには、主要有効性評価項目ＣＭＡＩ合計スコア（ｐ＝０．００８）及び主要な二次有効性評価項目ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア（ｐ＝０．０１２）が含まれた。ＡＶＰ－７８６－２８による治療は、激越のいくつかの測定値において数値的な改善を示した。この試験からのデータ全体は、ＡＶＰ－７８６がアルツハイマー型認知症患者の激越を軽減するのに有益であるという証拠を提供する。
・ＡＶＰ－７８６は両方の用量レベルで安全であり、一般的に忍容性は良好であった。ＴＥＡＥ、薬物関連のＴＥＡＥ、ＳＡＥ、及びＴＥＡＥによる中止の発生率は、全プラセボ群と全ＡＶＰ－７８６－２８群で同様であったが、全ＡＶＰ－７８６－１８群でより高かった。臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下、傾眠／鎮静、または自殺のリスクの増加は観察されなかった。
実施例４
アルツハイマー型認知症患者の激越の治療に対するＡＶＰ－７８６（重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩［ｄ６－ｄｍ］／硫酸キニジン［Ｑ］）の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
用語の略称及び定義の一覧表
本実施例４では、次の略語及び専門用語が使用されている。
Figure 2023523373000107
Figure 2023523373000108
Figure 2023523373000109
１． 概要
１．１． ＡＶＰ－７８６
ＡＶＰ－７８６は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性剤であるデューデキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）と、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）肝臓アイソザイム２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）を介したｄ６－ＤＭ代謝阻害剤として使用される硫酸キニジンとの組み合わせ製品である。
２． 治験計画
２．１． 全体的な研究デザイン及び計画：説明
これは、１２週間の治療期間のフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。約４７０人の患者（１９０人がプラセボに無作為に割り付けられ、２８０人がＡＶＰ－７８６－２８またはＡＶＰ－７８６－４２．６３に無作為に割り付けられた） が、北米の約７５のセンターに登録される予定であった。この試験では、スクリーニング来診を含む８回の予定された診療所来診と、２回の安全性フォローアップ電話があった。患者は、スクリーニング、ベースライン（１日目）、そして８日目（来診２／１週目）、１５日目（来診２．１／２週目）、２２日目（来診３／３週目）、４３日目（来診４／６週目）、６４日目（来診５／９週目）、及び８５日目（来診６／１２週目）に診療所に来診した。早期中止した患者は、早期中止（ＥＴ）来診後５日間連続して毎日電話を受け、全体的な健康状態について質問され、選択された安全性及び有効性評価のため、治験薬の最終投与から３０日後に経過観察来診のため診療所に戻るよう求められた。延長試験（試験１５－ＡＶＰ－７８６－３０３）にロールオーバーしなかった患者は、試験薬の最終投与から３０日後に安全性フォローアップに関する電話を受けた。２９日（４週目）目と７１日目（１０週目）には、安全に関するフォローアップの電話がかけられた。各来診時に実施した試験手順は、試験スケジュールに概説している（表５９）。
適格な患者は、ベースライン訪問時に無作為に割り当てられ、ＡＶＰ－７８６または一致するプラセボを受け取った。治験薬は、ベースライン（１日目）から１２週目（８５日目）まで１日２回経口投与された。患者（または介護者）は、時間帯に関係なく、試験施設担当者の立会いの下、診療所で午前中の用量の治験薬を患者に投与する該当する診療所来診日を除き、すべての治験日に治験薬を自己投与した。スクリーニングは、無作為化の４週間前に行われた。
選択及び除外基準を評価するためのスクリーニング手順に続いて、適格な患者をＡＶＰ－７８６－２８（ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）、ＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ）、またはプラセボ群に無作為に群分けする。（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ ４の前に、患者は１：１の比率でプラセボまたはＡＶＰ－７８６－２８に無作為に割り付けられた。Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ ４では、無作為化は、３：２：２でプラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、またはＡＶＰ－７８６－４２．６３に変更された。）無作為化はＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ）－激越／攻撃ドメインスコア（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無） によって階層化された。治験薬（実薬またはプラセボ）は、治療期間中、１日２回経口投与された（午前中に１カプセル、午後に１カプセル、約１２時間間隔）。
ＡＶＰ－７８６－２８群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－１８を１４日間、１日２回服用した。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－２８を１日２回服用した。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－１８についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続けた。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要があった。
ＡＶＰ－７８６－４２．６３群に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－２８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－２８を１４日間、１日２回服用した。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－４２．６３を１日２回服用した。治験責任医師が必要と判断した場合、来診３の後から来診４まで（来診４を含む）（すなわち、２３日目～４３日目）、ＡＶＰ－７８６－２８についての１回限りの用量下方調整は許可され、残りの試験期間中、患者はより低い用量の治験薬を服用し続けた。試験来診の間に用量調整を必要とする患者は、安全性評価を行うために予定外の来診を行う必要があった。
２．２． 対照群の選択を含む研究デザインの考察
無作為化、プラセボ対照、二重盲検の設計は、十分に制御されていない設計に固有のバイアスの原因を減らすために選択された。使用された安全性評価は臨床研究の標準であり、一般に信頼性、正確性、及び関連性が認められている。有効性を評価するために使用される評価尺度は、アルツハイマー病の臨床研究で広く使用されている確立された手段である。
２．３． 試験対象集団の選択
２．３．１． 選択基準
試験に参加するために、患者は以下の基準をすべて満たす必要があった。
１． 同意取得時の年齢が５０～９０歳（包括的）の男女。
２． ２０１１年国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ－ＡＡ） 作業部会の基準によるアルツハイマー病の可能性があるとの診断。外来患者、または介護施設若しくは専門養護施設の居住者。
３． スクリーニング時及び無作為化の少なくとも２週間前に、臨床的に有意な中等度／重度の激越があり、日常生活を妨げ、治験責任医師の意見で処方薬が必要な患者。
４． 激越の診断は、激越の国際精神老年医学協会（ＩＰＡ）の暫定的な定義を満たす必要があった。
５． スクリーニング時及びベースライン時の激越の疾患重症度臨床全体印象尺度（ＣＧＩＳ－激越）スコアが４以上（中等度の疾患）。
６． スクリーニング及びベースラインでのＭｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアが６～２６（包括的）。
７． 治験責任医師の判断により、患者の心機能、肺機能、肝機能、腎機能が安定していた。
８． 患者の心電図（ＥＣＧ；ベースライン前の過去１か月以内に取得され、中央の心電図リーダーによって評価されたもの）があり、臨床的に重要な所見はなかった。
９． －出産の可能性のある女性の場合、無作為化の前に少なくとも１か月間、医学的に許容される避妊方法を実践している必要があり、試験期間全体を通して同じ方法を継続する必要があり（経口避妊薬錠剤、ホルモンインプラントデバイス、ホルモンパッチ、子宮内避妊器具、横隔膜及び避妊クリームまたは避妊フォーム、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）、または外科的に無菌または閉経後であったこと。
１０． アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）の使用は、投与量が無作為化前の少なくとも３か月間安定していた場合に許可された。
１１． 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ；例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ；例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内であった場合に許可された。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可された。
１２． 不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定していた場合に許可された。さらに、行動障害のための短時間作用型ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、オキサゼパム、低用量アルプラゾラム［１日最大０．５ｍｇ］）の併用は許可された。
１３． アルツハイマー病に続発する激越の治療のために許可された薬（非定型抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロンなど）を同時に服用している患者は、スクリーニング前の少なくとも２週間及び無作為化前の少なくとも１か月間安定した用量を使用していた場合に適格であった。
１４． 患者は抑うつ障害の現在及び重大な症状を示してはならず、スクリーニング時にコーネル認知症抑うつ尺度（ＣＳＤＤ）でスコアが１０未満でなければならなかった。
１５． 患者は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）で定義されているように、統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害の病歴若しくは現在の臨床症状があってはならなかった。
１６． 介護者は、試験の過程で禁止薬を投与しないことを含め、試験手順を順守することができ、順守することを望む必要があった。
１７． 患者／介護者は、試験参加の性質及びリスクが十分に説明された後、患者／介護者のＩＣＦに署名し、そのコピーを受け取ることに同意する必要があった。ＩＣＦに署名することはできなかったが同意を与えることができた患者、または患者の正式な代理人が参加に同意した患者（同意を与えることができない患者の場合）は許可された。
２．３．２． 除外基準
以下のいずれかは、試験からの除外基準と見なされた。
１． 治験責任医師の意見では、介護者は、試験の指示に従うことを望まなかった、または従うことができなかった。
２． 患者は、主に非アルツハイマー型の認知症を患っていた（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、物質誘発性認知症）。
３． アルツハイマー病に続発しない激越の症状を有する患者（例えば、疼痛、他の精神障害、またはせん妄に続発する）。
４． 重症筋無力症の患者（キニジンの禁忌）。
５． 完全な心ブロック、ＱＴｃ延長、または多形性心室頻拍の個人歴がある患者。
フリデリシア法（ＱＴｃＦ）によって補正されたスクリーニング及びベースラインのＱＴは、心室ペーシングによる場合を除き、中央判定に基づいて、男性で４５０ミリ秒を超え、女性で４７０ミリ秒を超えた
中央リーダーによって評価され、治験責任医師によって臨床的に重要であると見なされた期外心室収縮（ＰＶＣ）あり。
６． 先天性ＱＴ間隔延長症候群の家族歴がある患者。
７． ＤＭ、Ｑ、アヘン剤（コデインなど）、または治験薬の他の成分に対する過敏症が知られている患者。
８． ベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）に対するアレルギー歴のある患者。
９． Ｑと併用したＤＭを受けたことがあった患者。
１０． ベースライン前の２週間または５半減期のいずれか長い方で、許可されていない併用薬を服用していた患者。
１１． 試験の安全性結果の解釈を混乱させる可能性のある共存する臨床的に重要なまたは不安定な全身性疾患を有する患者（例えば、悪性腫瘍（皮膚基底細胞癌または未治療の前立腺癌を除く）、管理不良の糖尿病、管理不良の高血圧、不安定な肺、腎臓若しくは肝臓の疾患、不安定な虚血性心疾患、拡張型心筋症、または不安定な心臓弁膜症）。他の特定の非転移性がんが許可された場合があった。各ケースは、メディカルモニターで個別に評価された。
１２． 現在参加している患者、またはベースラインから３０日以内に他の介入（薬物またはデバイス）臨床研究に参加した患者。
１３． ベースラインから１２か月以内に、体位性失神の病歴または原因不明の失神（ケースバイケースで評価）の病歴がある患者。
１４． 過去１年以内に薬物及び／またはアルコール乱用の履歴がある患者。
１５． 治験責任医師による臨床評価に基づいて、試験中に転倒の差し迫ったリスクが高いと判断された患者。
１６． Ｓｈｅｅｈａｎ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（シーハン自殺傾向追跡尺度、Ｓ－ＳＴＳ）に基づくスクリーニング及びベースラインでの自殺の深刻なリスクの証拠がある患者、すなわち、質問２～６若しくは１１のいずれかでスコア３若しくは４、または質問１ａ、７～１０、若しくは１２のいずれかでスコア２以上、または治験責任医師の意見で自殺の深刻なリスクがあると思われる患者。
２．３．３． 治療または評価からの患者の除外
患者及び介護者は、口頭及び書面によるＩＣＦで、他の方法で得られる利益を害したり損失したりすることなく、いつでも試験を中止する権利があることを通知された。治験責任医師または治験依頼者は、併発疾患、有害事象、患者の健康若しくは幸福に関するその他の理由、または協力の欠如、不遵守、プロトコル違反、またはその他の管理上の理由が発生した場合、患者の治験を中止することができた。患者が予定された来診に戻らない場合は、患者に連絡するためにあらゆる努力を払う必要があった。状況に関係なく、可能であれば、患者の転帰を記録するためにあらゆる努力を払う必要があった。治験責任医師は、中止の理由を尋ね、未使用の治験薬をすべて返却するよう介護者に要求し、未解決の有害事象について患者をフォローアップする必要があった。
さらに、無作為化後の任意の時点で、ＱＴｃＦが５００ミリ秒を超える（心室ペーシングによる場合を除く）、または投与前のベースライン心電図からのＱＴｃＦ間隔の変化が６０ミリ秒を超える患者は、試験から取り下げられた。ＱＴｃＦ値は、臨床的意義について評価され、記録された。
早期中止した患者は、選択した有効性及び安全性評価のために、来診６評価、及び治験薬の最終投与から３０日後に経過観察来診をするために診療所に戻るよう要求された。さらに、これらの患者の全体的な健康状態を評価するために、ＥＴ来診後５日間連続して毎日電話をかけた。
患者が試験を辞退し、介護者及び／または患者の代表者が将来の情報開示について同意を撤回した場合、それ以上の評価を行うべきではなく、追加のデータを収集すべきではなかった。スポンサーは、かかる同意の撤回前に収集されたデータを保持し、引き続き使用することができた。試験を辞退した患者は、補充されなかった。
２．４． 治療
２．４．１． 投与された治療
臨床治験薬は、硬くて印刷された不透明な青色のゼラチンカプセル（サイズ３）として提供された。治験薬の各カプセルは、次のいずれかを含んだ。
ＡＶＰ－７８６－４２．６３、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）（ＡＶＰ－７８６－４２．６３と呼ばれる）
ＡＶＰ－７８６－２８、２８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）（ＡＶＰ－７８６－２８と呼ばれる）
ＡＶＰ－７８６－１８、１８ｍｇのｄ６－ＤＭ及び４．９ｍｇのＱ（ＵＳＰ、ＥＰ）（ＡＶＰ－７８６－１８と呼ばれる）
ＡＶＰ－７８６対応プラセボ、治験薬と同じ賦形剤含有（プラセボと呼ばれる）
薬剤供給は、二重盲検、個別、事前にラベル付けされたブリスターカードで施設に提供された。
２．４．２． 治験薬（複数可）の識別
ＡＶＰ－７８６は、４２．６３ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇのＱ（ＡＶＰ－７８６－４２．６３）、２８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇのＱ（ＡＶＰ－７８６－２８）、または１８ｍｇのｄ６－ＤＭと４．９ｍｇのＱ（ＡＶＰ－７８６－１８）を経口投与用の硬質、印刷された不透明、青色ゼラチンカプセルに入れて供給された。ＡＶＰ－７８６及びプラセボの２つの用量の質的及び量的組成を表５７に示す。
Figure 2023523373000110
２．４．３． 患者を治療群に割り当てる方法
適格な患者に、１日目（ベースライン）に無作為に割り付けられ、無作為化スキームに従ってＡＶＰ－７８６－２８カプセル、ＡＶＰ－７８６－４２．６３カプセル、または対応するプラセボカプセルを二重盲検法で投与した。無作為化は、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無）によって階層化された。ブロックされた無作為化を使用して、各階層での治療のバランスを確保した。患者は、ＡＶＰ－７８６を服用した可能性が少なくとも６０％あった。
２．４．４． 試験における用量の選択
この試験のために計画されたＡＶＰ－７８６の用量は最初、ｄ６－ＤＭ ２８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ及びｄ６－ＤＭ １８ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇであり、いかにおいてそれぞれＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－１８と呼ばれる。ＡＶＰ－７８６－２８の用量は、ＡＶＰ－７８６－１８から開始する段階的な滴定スケジュールによって達成された。研究プロトコルは、同じ滴定レジメンを使用してＡＶＰ－７８６－２８で段階的に滴定することによって達成されるｄ６－ＤＭ ４２．６３ｍｇ／Ｑ ４．９ｍｇ（ＡＶＰ－７８６－４２．６３）の用量の追加の治療群を含むように修正された。
２．４．５． 患者ごとの用量の選択及びタイミング
全患者は、ＩＷＲＳ無作為化スキームによって割り当てられたブリスターカード番号に従って治験薬を受け取った。各試験施設の指定されたスタッフが治験薬を調剤した。時間帯に関係なく、試験施設担当者の立会いの下、診療所で治験薬の用量の治験薬を患者に投与する該当する診療所来診日を除き、治験薬は、介護者、家族、介護施設のスタッフによって患者に投与されるか、監督下で自己投与した。患者及び介護者は、患者が約１２時間±４時間ごと（午前と午後）に治験薬を水と一緒に経口摂取するように指示された。患者が各用量の薬を服用した時間をダイアリーカードに記録することになっていた。来診２（８日目）及び来診２．１（１５日目）の場合、介護者は、患者が診療所の予約から２時間以内に午前の治験薬を服用するようにアドバイスされた。ｅＣＲＦには、投与漏れが記録されていた。すべての治験薬は、治験期間全体を通じて二重盲検法で供給及び投与された。
実薬治療を開始している患者は、下記のように無作為化された用量で滴定された。
・ＡＶＰ－７８６－２８／４．９投与に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－１８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－１８を１４日間、１日２回服用した。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－２８を１日２回服用した。
・ＡＶＰ－７８６－４２．６３投与に無作為に割り付けられた患者は、試験の最初の７日間、ＡＶＰ－７８６－２８を午前中に、プラセボを午後に、１日１回服用し始めた。８日目から、患者はＡＶＰ－７８６－２８を１４日間、１日２回服用した。２２日目から、患者は試験の残りの９週間で、ＡＶＰ－７８６－４２．６３を１日２回服用した。
２．４．６． 盲検
外観が同一のＡＶＰ－７８６及びプラセボの２用量のカプセルを提供することにより、盲検を維持した。治験依頼者、患者、介護者、治験責任医師、またはその他の治験担当者は、患者の治療割り当てを認識してはならなかった。
２．４．７． 前療法及び併用療法
患者は、試験中、または１日目の投与開始前の２週間若しくは５半減期のいずれか長い方の間、プロトコルの付録１に記載されている禁止薬のいずれも服用できなかった。来診のたびに、介護者は、患者が併用薬を服用しているかどうかについて質問され、もし服用している場合、治験責任医師は服用した薬及びその使用理由を記録した。介護者は、日誌にレスキュー薬（ロラゼパム）の併用を記録するように指示された。Ｐ－糖タンパク質基質、またはＣＹＰ２Ｄ６産生代謝産物によって作用が媒介されるプロドラッグの併用は避けるか、必要に応じて注意深く監視する必要があった。
２．４．７．１． 許可された併用薬
アルツハイマー病の治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）は、無作為化の少なくとも３か月前から安定した用量で投与された場合に許可された。これらの薬の投与量は、試験を通して変更してはならなかった。投与量の調整が必要な場合は、新しい投与量及び変更の理由を記録する必要があった。
アルツハイマー病に続発する激越の治療のための薬剤（非定型抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロンなど）の使用は、患者がスクリーニング前の少なくとも２週間及び無作為化前の少なくとも１か月間安定した用量を使用していた場合に許可された。
ＳＳＲＩ（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、またはＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン）などの抗うつ薬の併用は、用量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、その薬の添付文書のガイダンスの範囲内であった場合に許可された。ＣＹＰ２Ｄ６基質であるパロキセチンは、用量が１日１０ｍｇを超えない限り許可された。ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、及びパロキセチンの用量は、有害事象の管理のために減量が必要であるとみなされなかった限り、試験全体を通して安定していなければならなかった。
ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩを併用している患者について、精神状態の変化、高血圧、落ち着きのなさ、ミオクローヌス、高体温、反射亢進、発汗、震え、振戦などのセロトニン症候群を監視する必要があった。
不眠症の夜間治療のための就寝時の催眠薬（例えば、エスゾピクロン，ゾルピデム，ザレプロン，トラゾドン［１日５０ｍｇ以下］）の併用は、投与量が無作為化前の少なくとも１か月間安定しており、試験全体で安定していた場合に許可された。
さらに、行動障害のための短時間作用型ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、オキサゼパム、低用量アルプラゾラム［１日最大０．５ｍｇ］）の併用は許可された。
激越の短期治療のためのロラゼパムの使用を除いて、他のすべてのベンゾジアゼピンは禁止された。試験に参加する前にロラゼパムを服用していた患者は、試験で許可されたのと同じ治療計画（最大１日１．５ｍｇ、７日間で３日を超えない）を使用する必要があった。
２．４．７．２． 激越症状のレスキュー薬
患者は、治験責任医師が必要と判断した場合、激越の症状の短期治療のためのレスキュー薬として経口ロラゼパムを受け取ることができた。ロラゼパムは、７日間で３日を超えずに最大１日１．５ｍｇ投与された。介護者は、日誌にロラゼパムの併用を記録する必要があり、ベンゾジアゼピンによる転倒リスクの潜在的な増加について注意された。
２．４．７．３． 併用禁止薬
禁止薬の例のリストは、プロトコルの付録１に記載された。禁止薬の例として、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、炭酸脱水酵素阻害剤、アミオダロン、シメチジン、ジルチアゼム、ベラパミル、プロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、インジナビル）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン）、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン）、キニジン、デキストロメトルファン（市販及び処方箋）、キニーネ、メフロキン、セントジョンズワート、ハイパーフォリン、リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、シプロテロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、プロマジン、ペルフェナジン、メトトリメプラジン、及びフルフェナジンが挙げられた。
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、試験全体で禁止されていた。患者は、治験薬を中止してからＭＡＯＩを開始するまでに、少なくとも１４日間空ける必要があった。
２．５． 有効性及び安全性の変数
２．５．１． 評価された有効性及び安全性の測定値ならびにフローチャート
試験事象のスケジュールを表５９に示す。
Figure 2023523373000111
Figure 2023523373000112
Figure 2023523373000113
Figure 2023523373000114
Figure 2023523373000115
２．５．１．１． 有効性の評価項目
有効性評価項目は、激越、抑うつ、認知機能障害、生活の質（ＱＯＬ）、及び介護者のストレスに関連する行動の変化を評価するための検証済みの尺度と質問票を含んだ。可能な限り、各患者及び介護者は、評価の一貫性のために、試験全体を通して同じ評価者によって実施された評価尺度を持つべきであった。次の尺度は、各来診時に同じ評価者によって管理される必要があった：コーヘンマンスフィールド激越インベントリー（ＣＭＡＩ）、ＮＰＩ、修正されたアルツハイマー病共同研究－激越の変化尺度の臨床全体印象（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越）、及びＣＧＩＳ－激越スコア。
２．５．１．１．１． 主要有効性評価
主要有効性評価項目は、ベースラインから１２週目（８５日目）までの複合ＣＭＡＩスコア（ＣＭＡＩ合計スコア）の変化であった。ＣＭＡＩ（ロングフォーム版）は、高齢者の激越行動の発現頻度を評価するために使用された。ＣＭＡＩは、激越のＣＭＡＩ因子としても知られている、異なる激越症候群にさらに分類される２９の激越行動で構成されている。これらの異なる激越症候群は、攻撃的な行動、身体的に非攻撃的な行動、及び言語的激越行動を含む。因子１、因子２、及び因子３の３つの面のスコアは、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｍ，Ｄｅ ＤＰＰ， Ｋａｔｚ Ｉ， Ｂｒｏｄａｔｙ Ｈ， Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ． Ｆａｃｔｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００５；１３（１１）：９９１－９９８に記載され、本明細書の他の場所で記述されている因子構造に基づいて導き出され、二次有効性評価項目としても評価された。
２９項目のそれぞれは、７段階の頻度で評価する（１＝まったくない、２＝週に１回未満であるが、まだ発生している、３＝週に１回または２回、４＝週に数回、５＝１日に１回または２回、６＝１日に数回、７＝１時間に数回）。評価は、ＣＭＡＩの２週間前の評価に基づいている。ＣＭＡＩスコアの減少は、激越行動の頻度の改善を示す。ＣＭＡＩ合計スコアは、２９項目すべての評価の合計として計算され、範囲は２９から２０３である。
ＣＭＡＩは、スクリーニング（－２８日目から－１日目）、ベースライン（１日目）、８日目（来診２）、１５日目（来診２．１）、２２日目（来診３）、４３日目（来診４）、６４日目（来診５）、１２週目（来診６）、及び経過観察来診（ＥＴ患者）に評価された（表５９）。ＣＭＡＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならなかった。
２．５．１．１．２． 主要な二次的有効性評価
主要な二次有効性評価項目は、１２週目のｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアと、１２週目のＣＧＩＳ－激越スコアのベースラインからの変化であった。
・ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越：ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越は、アルツハイマー病における激越の研究に関連する側面をより適切に評価するために、標準的なアルツハイマー病共同研究－変化の臨床全体印象 （ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）手段を修正したものである。激越に関する質問と、特に激越に焦点を当てた変化に対する臨床医の印象の評価とを含む。これはもともと、アルツハイマー病における激越に関するシタロプラム研究（ＣｉｔＡＤ）のために設計されたものであり、患者と介護者の両方の半構造化インタビューを利用して、激越の重症度のベースラインレベルを決定する。その後の評価では、ベースラインからの変化を評価し、患者と介護者の両方の半構造化激越インタビューを利用する。ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならなかった。
・ＣＧＩＳ－激越：これは、疾患の重症度を測定する観察者評価尺度であり、精神医学研究で最も広く使用されている簡単な評価ツールの１つである。ＣＧＩＳのＥａｒｌｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ（ＥＣＤＥＵ）版は、この検証済みツールの最も広く使用されている形式であり、臨床医が、付随情報の有無にかかわらず、同じ診断を受けた他の患者との過去の経験と比較して患者を評価するように求められる。ＣＧＩＳは７点（１～７）スケールであり（１＝正常、まったく病気ではない；７＝最も重篤な患者）、この試験で激越の重症度を評価する。ＣＧＩＳ－激越は、各来診で同じ評価者が評価しなければならなかった。
２．５．１．１．３． その他の二次的有効性評価
他の二次有効性評価項目は、ＮＰＩ－激越／行動ドメインスコア及び介護者の苦痛スコア、ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア、Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ （ＺＢＩ）、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア、変化についての患者全体印象（ＰＧＩＣ）、認知症の生活の質（ＤＥＭＱＯＬ）、ＣＳＤＤ、認知症の資源利用（ＲＵＤ）、ＮＰＩ合計スコア、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－全体、アルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）、及び一般的な医療健康評価（ＧＭＨＲ）であった。
・ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア及び介護者の苦痛スコア：これは、認知症を含むさまざまな疾患設定における精神病理を評価するための有効な臨床手段である。ＮＰＩは、１２の神経精神症状ドメインをカバーする、情報提供者である介護者のレトロスペクティブなインタビューであり、この１２の神経精神症状ドメインは、妄想、幻覚、激越／攻撃性、抑うつ／不快感、不安、高揚感／多幸感、無感動／無関心、脱抑制、過敏性／不安定性、異常な運動行動、睡眠及び夜間行動障害、ならびに食欲／摂食障害である。スクリプト化されたＮＰＩインタビューは、各症状ドメインの複合スクリーニング質問を含み、その後に、スクリーニング質問に対する肯定的な回答が得られた場合に実施されるドメイン固有の行動に関する質問のリストがある。ドメイン内の神経精神症状は、頻度（１～４）と重症度（１～３）の両方の観点から介護者によってまとめて評価され、複合症状ドメインスコア（頻度ｘ重症度）が得られる。頻度と重症度の評価尺度は、介護者の応答の信頼性を高めるためのアンカーポイントを定義している。介護者の苦痛は、０（まったく苦痛ではない）から５（非常に苦痛である）のスコアで固定されたスケールで、正の神経精神症状ドメインごとに評価される。ＮＰＩドメインは通常、過去４週間以内の行動について評価するが、試験の必要に応じて変更することができる。この試験では、回想期間はすべての来診で２週間であった。ＮＰＩ ｎｕｒｓｉｎｇ－ｈｏｍｅ ｖｅｒｓｉｏｎ（ＮＰＩ－ＮＨ）は、入院患者または介護施設の患者に使用された。ＮＰＩ－ＮＨの質問は、疾患の発症前に患者を知らないかもしれない専門の介護者のために言い換えられた。ただし、ＮＰＩ－ＮＨバージョンでは職業上の混乱のため補充された介護者の苦痛セクションを除いて、全体的な手段ドメイン及びスコアリングはＮＰＩと同じであった。ＮＰＩは、各来診で同じ評価者が評価しなければならなかった。ＮＰＩの激越／攻撃ドメインアは、ＮＰＩ合計スコアの一部として評価された。
・ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア（上記を参照）。
・ＺＢＩ：これは、介護者の生活に対する患者の障害の影響を評価するために使用される２２項目の尺度である。認知症患者の介護者が経験する負担を反映するように設計されており、介護者が記入するか、インタビューとして実施することができる。これは、認知症やその他の疾患の患者の介護者の負担を測定するために最も一般的に使用される尺度である。ＺＢＩは高い内部信頼性を有し、推定されたＣｒｏｎｂａｃｈ’ｓ ａｌｐｈａが０．８８及び０．９１であり、テスト再テストの信頼性が０．７１であることが示されている。有効性は、合計スコアを負担の単一のグローバル評価と相関させることによって推定されている（ｒ＝０．７１）。この尺度の各項目について、介護者はどのくらいの頻度でそのように感じたかを示す必要がある（まったくない、めったに、時々、かなり頻繁に、またはほぼ常に）。スコアの範囲は０～８８であり、個々の項目の番号付きの回答を加算することによって決定される。スコアが高いほど、介護者の苦痛が大きいことを示す。
・ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメイン（上記を参照）。
・ＰＧＩＣ：これは、治療効果を評価するために使用される７段階（１～７）の尺度であり、次のように評価される。
・ＤＥＭＱＯＬ：これは、認知症患者及びその介護者の健康関連ＱＯＬを評価するために使用される尺度である。ＤＥＭＱＯＬは、２８項目バージョン（患者による評価）と３１項目バージョン（ＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙ、介護者による評価）の２つのバージョンがある。軽度から中等度の認知症（ＭＭＳＥが１０以上）の患者（及びその介護者）の評価は、２８項目バージョンと３１項目バージョンの両方を使用することが薦められる。重度の認知症患者には、ＤＥＭＱＯＬ－ｐｒｏｘｙ（介護者に実施）のみが使用される。
・ＣＳＤＤ：この尺度は、認知症患者の大うつ病の徴候と症状を評価するために特別に開発された。これらの患者の一部は信頼できない報告を出す可能性があるため、ＣＳＤＤは患者と介護者から情報を引き出す包括的な面接アプローチを使用する。情報は、２つの半構造化インタビュー（介護者とのインタビュー及び患者とのインタビュー）を通じて引き出される。インタビューは、評価の前の週に発生した抑うつ症状と徴候に焦点を当てる。各項目については、０～２のスケールで重大度を評価する（０＝ない、１＝軽度または断続的、２＝重度）。項目スコアを加算する。１０点以上のスコアは大うつ病の可能性を示し、１８点以上のスコアは明確な大うつ病を示し、原則として６未満のスコアは重大な抑うつ症状の欠如と関連している。
・ＲＵＤ：これは、認知症に関連する医療費の計算に使用される。入院や医師の診察、生活支援、専門外の介護者が費やす時間など、認知症患者の公式及び非公式の医療資源の利用を評価する。臨床試験のコンテキスト内で、ＲＵＤは新しい医薬品治療の費用対効果を判断するためによく使用される。ＲＵＤは、患者の主介護者との半構造化面接として実施され、２つのセクションを含む。１つは介護者の影響（介護者が被る仕事と余暇の損失）に焦点を当てたものであり、もう１つは患者の医療資源の使用に焦点を当てたものである。患者の認知症に関連する総医療費は、使用されるユニットの数（例えば、介護者の時間数、医師の診察回数、宿泊施設で泊まった日数）に、対応するユニット価格ベクトルを掛けることによって見積もることができる。
・ＮＰＩ合計スコア（上記を参照）。
・ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌ：この尺度は、臨床試験の時間枠内で全体的な機能のベースラインレベルからの変化を確実に評価する手段を提供するためのものである。対象を絞った症状尺度とは異なり、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、認知、行動、及び機能活動領域における患者の全体的な機能を考慮に入れる。ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、患者と介護者の半構造化インタビューを通じて収集された情報に基づいて、試験開始以降の患者の認知、機能、及び行動能力の変化に関する臨床医の観察に焦点を当てている。重症度のベースラインレベルが確立されると、経過観察来診時の変化スコアは、患者と介護者のインタビューから収集された情報に基づく。ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌは、著しい改善、中等度の改善、軽度の改善、変化なし、軽度の悪化、中等度の悪化、または著しい悪化として評価される。
・ＡＤＡＳ－ｃｏｇ：ＡＤＡＳは、アルツハイマー病患者の認知及び非認知行動機能障害の特徴を評価するために設計された。認知下位尺度（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）は、記憶、実践、及び言語に関連する１１のサブセットで構成されている。ＡＤＡＳ－ｃｏｇは、ベースライン来診時にＭＭＳＥスコアが１０以上の患者について評価された。
・ＧＭＨＲ：これは、認知症患者の一般的な併存疾患の重症度を単一の数字（１～４）で定量化するように設計された、医療健康に関する全体臨床評価である。評価として、１＝悪い、２＝普通、３＝良い、４＝とても良いから非常に良いとなっている。
２．５．１．２． 安全性評価項目
評価された安全性評価項目は、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、身体診察及び神経学的検査、バイタルサイン、臨床検査結果、ＥＣＧ、Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト、及びＥｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＥＳＳ）であった。
２．５．１．２．１． 安全性評価
２．５．１．２．１．１． 有害事象
介護者は、スクリーニング来診後の各診療所来診時（表５９）、及び２９日目と７１日目の安全性電話訪問で、有害事象について質問された。報告されたすべての有害事象が評価され、記録された。治験薬の最終投与後から治験薬の最終投与後３０日までに新たに報告された有害事象は、３０日まで追跡調査された。
各有害事象の重症度は３段階（軽度、中等度、または重度）で等級付けされ、ｅＣＲＦに示されているように詳細に報告された。各有害事象と治験薬との関係は、治験責任医師によって、関係がない、関係の可能性が低い、関係がある可能性がある、または関係があると判断された。
２．５．１．２．１．２． 身体診察及び神経学的検査
身体診察及び神経学的検査は、表５９に示す時点で実施することになった。身体診察は、頭、目、耳、鼻、喉、リンパ節、皮膚、四肢、呼吸器、胃腸、筋骨格、心臓血管、及び神経系の評価を含んだ。神経学的検査は、精神状態、脳神経、運動系、反射、協調、歩行と姿勢、及び感覚系の評価を含んだ。身体診察及び神経学的検査は、可能な限り毎回同じ人が実施する必要があった。スクリーニング検査に関連する身体的及び神経学的検査結果の臨床的に重要な変化は、有害事象として記録した。
２．５．１．２．１．３． バイタルサイン
起立性血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）の測定は、すべてのクリニック来診で行われた。仰臥位の血圧及び心拍数は、患者が仰臥位で少なくとも５分間休んだ後に測定した。各測定は同じ位置で２回行い、記録した。仰臥位での血圧及び心拍数の測定後、患者は長くとも３分間静止し、立ってからこの３分以内に立っている血圧及び心拍数を１回測定した。
呼吸数（呼吸／分）及び体温（°Ｆ）は、すべてのクリニック来診時に評価した。体重は、ベースライン（１日目）及び１２週目（来診６）に記録された。
２．５．１．２．１．４． 臨床検査テスト
次の臨床検査評価は、表５９に示されている時点で実施された。
・血液化学（カルシウム、マグネシウム、リン、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血中尿素窒素［ＢＵＮ］、血清クレアチニン、尿酸、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、乳酸脱水素酵素［ＬＤＨ］、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ；以前に血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼと呼ばれた］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ；以前は血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼと呼ばれた］、クレアチンキナーゼ［ＣＫ］、γ－グルタミルトランスフェラーゼ［ＧＧＴ］、トリグリセリド、総タンパク質、及び総コレステロール）
・血液学（赤血球［ＲＢＣ］数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球［ＷＢＣ］カウント、好中球、バンド、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、血小板数、及び形態）
・尿検査（ｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、血液、白血球エステラーゼ、硝酸塩、及び顕微鏡的外観）
・スクリーニング受診時のみの甲状腺機能検査（甲状腺刺激ホルモン［ＴＳＨ］、ＴＳＨが異常な場合は反射トリヨードチロニン［Ｔ３］及びチロキシン［Ｔ４］）
・スクリーニング来診時及び来診６のみでのグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）テスト
臨床的に有意な異常な臨床検査結果を持つ患者は、医学的に指示されている場合、１週間後またはそれより前に再検査を受けるようにメディカルモニターによって要求される場合があった。臨床的に有意な検査異常は、試験採用からの除外の根拠となる場合があった。
２．５．１．２．１．５． 心電図
安静時の１２誘導心電図を、表５９に示す時点で実施することになっていた。スクリーニングでは、ＥＣＧを３回実施することになっていた。ベースライン（１日目）で、２つの心電図が実行された。１つは治験薬投与前、もう１つは投与から２～３時間後であった。ＥＣＧ機器は、中央リーダーによって提供された。ＥＣＧデータは試験センターで記録され、一般的な所見、ＨＲ（心拍／分）、ＱＲＳ群、ＰＲ及びＱＴｃ間隔（ミリ秒）を含んだ。結果は、中央リーダーから２４時間以内に治験責任医師に提供した。
２．５．１．２．２． シーハン自殺傾向追跡尺度
Ｓ－ＳＴＳは、治療に伴う自殺念慮及び行動を評価する見込みのある尺度であり、表５９に示す時点で評価された。自殺傾向の存在を示すＳ－ＳＴＳスコアの変化は、治験責任医師が評価し、メディカルモニターに報告した。
２．５．１．２．３． ミニメンタルステート検査
ＭＭＳＥは、認知障害のスクリーニングに使用される３０点の簡単なアンケートテストであり、表５９に示す時点で評価された。
２．５．１．２．４． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
ＴＵＧテストでは、個人が標準的な肘掛け椅子から立ち上がり、３メートル歩き、向きを変え、椅子に戻って座るまでの時間（秒単位）を測定する。このテストは、表５９に示す時点で評価された。
２．５．１．２．５． エプワース眠気尺度
ＥＳＳは８項目のアンケートであり、ほとんどの人が１日に従事する８つの異なる状況で眠りにつく可能性を評価することによって眠気を測定するために使用される。質問は４段階（０～３）尺度で評価され、０＝まったく居眠りしない、１＝居眠りする可能性がわずかにある、２＝居眠りする可能性が中程度、３＝居眠りする可能性が高い。合計スコア０～９が正常と見なされる。試験は、表５９に示される時点で評価されるべきであった。
２．５．１．３． 薬物動態評価
４３日目（来診４）及び１２週目（来診６）に、ｄ６－ＤＭ、ｄ６－ＤＭ代謝物、及びＱの血漿レベルを分析するために、治験薬の午前中投与後０～３時間の間に患者から血液試料を採取した。患者に治験薬を投与した時間及び採血の時間を記録した。血漿試料は遠心分離され、分析ユニットでアッセイされるまで－２０℃で凍結された。
２．６． プロトコルで計画されている統計手法及びサンプルサイズの決定
２．６．１． 統計及び分析計画
主な詳細を以下に要約する。
２．６．１．１．解析集団
ＡＶＰ－７８６－４２．６３コホートを追加したＰｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ ４は研究デザインを実質的に変更したため、患者は２つの別個のコホートに属していると見なされた。コホート１にはＡｍｅｎｄｍｅｎｔ ４の前に無作為化されたすべての患者が含まれ、コホート２にはＡｍｅｎｄｍｅｎｔ ４の後に無作為化されたすべての患者が含まれた。ほとんどの分析は、全患者（コホート１と２を組み合わせたもの）で実行され、コホート２のみで個別に実行された。以下のデータセット定義を含む定義と統計分析は、同じ方法で２セットの分析に適用された。
安全性、治療意図（ＩＴＴ）、及び修正治療意図（ｍＩＴＴ）の３つの解析集団があった。これらは以下に定義されている。
・安全性集団は、治験薬を１回以上投与されたすべての患者を含む。安全性集団は、安全性のすべての分析に使用された。患者は、実際に受けた治療に基づいて治療群に含まれた。
・ＩＴＴ集団は、二重盲検治療期間中に無作為化されたすべての患者を含む。ＩＴＴ集団は、感度分析に使用された。患者は、受けた治療に関係なく、無作為化された治療群に含まれた。
・ｍＩＴＴ集団は、二重盲検治験薬を１回以上投与され、ベースライン及びベースライン後のＣＭＡＩ合計スコア評価が少なくとも１回行われた、二重盲検治療期間中に無作為化されたすべての患者を含む。ｍＩＴＴ集団は、すべての有効性分析に使用された。
２．６．１．２． 有効性
２．６．１．２．１． 主要有効性評価項目解析方法
２．６．１．２．１．１． 主要分析
主要な有効性評価項目（ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインから１２週目までの変化）は、尤度ベースの混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を使用して分析された。このモデルは、観測データを使用してｍＩＴＴ集団で実行された。
ＭＭＲＭモデルは、治療、コホート、来診、来診ごとの治療の相互作用、ベースラインＣＭＡＩ合計スコア、来診ごとの来ベースラインの相互作用、ベースラインＮＰＩ－激越／攻撃（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、及び抗精神病薬の併用（有対無）の用語を含んだ。
構造化されていない共分散行列が使用された。収束の問題があった場合、一次自己回帰（ＡＲ１）の使用及び／または複合対称性（ＣＳ）共分散行列が考慮され、最適に収束する最初の共分散構造が一次分析として使用された。
モデル推定値（治療差とその９５％信頼区間）［ＣＩ］）は、ｐ値に加えて報告されている。多重比較ファミリワイズエラーレート（ＦＷＥ）コントロールは、本明細書の別の箇所で指定されている。
２．６．１．２．１．２． 多重度
ＦＷＥは、最初にＡＶＰ－７８６－２８とＡＶＰ－７８６－４２．６３の平均治療効果とプラセボとの差を有意レベル両面α＝０．０５でテストすることによって制御された。この全体的なテストが有意であり、予測された治療差が実際の治療に有利な予測された方向にある場合、各治療群（ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３）とプラセボの比較は両面α＝０．０５のレベルで実行された。主要な有効性評価項目の比較（ファミリー１）では、全体的なテストの両方及び比較の群のテストが両面α＝０．０５で有意である場合に、治療群の比較は、両面α＝０．０５ＦＷＥレベルで有意である。全体的なテスト及び各ＡＶＰ－７８６群とプラセボの比較が両面α＝０．０５ですべて有意であった場合、最初の重要な二次有効性評価項目（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越）の比較（ファミリー２）について、両面α＝０．０５で同じ手順を繰り返した。全体的なテスト及び各ＡＶＰ－７８６群とプラセボの比較が両面α＝０．０５ですべて有意であった場合、二番目の重要な二次有効性評価項目（ＣＧＩＣ－激越）の比較（ファミリー３）について、両面α＝０．０５で同じ手順を繰り返した。
２．６．１．２．１．３． 感度分析
ＭＭＲＭは、データがランダムに欠測している（ＭＡＲ）と仮定する。これは、縦断的臨床試験における妥当な仮定である。ただし、「ランダムに欠測している」（ＭＮＡＲ）データの可能性は決して排除できない。ＭＡＲ仮定の感度分析として、ＭＮＡＲの分析は、混合欠測データメカニズムを使用した多重代入（ＭＩ）に基づくパターン混合モデル（ＰＭＭ）を使用して実行され、最終脱落理由による脱落患者の応答プロファイルを次の２つのシナリオについて調査した。
１． ＭＮＡＲとしての有害事象による脱落理由
２． ＭＮＡＲとしてのすべての脱落
２．６．１．２．２． 二次有効性評価項目分析
上記のＭＭＲＭは、ｍＩＴＴ集団の二次有効性評価項目（ＲＵＤ及びＧＭＨＲを除く）の分析に使用された。ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越、ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－Ｏｖｅｒａｌｌ、及びＰＧＩＣ測定値のベースライン後来診時の生スコアは、対応するベースラインから変化することに注意されたい。これらの評価項目の分析では、ベースラインＣＭＡＩ合計スコアが共変量として使用された。
上記の主要評価項目の感度分析は、二次評価項目についても実施した。ｍＩＴＴ集団の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、１２週目のＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの変化について、追加の感度分析を実施した。モデルは、治療の因子、ベースラインＮＰＩ－激越／攻撃（６以下対６を超える）、転倒のリスク評価（正常／軽度対中等度／重度）、抗精神病薬の併用（有対無）、及び共変量としてのベースラインＣＭＡＩ合計スコアを含んだ。欠測データは、最後に観測された値で補完（ＬＯＣＦ）アプローチ及び最悪に観測された値で補完（ＷＯＣＦ）＋ＬＯＣＦアプローチを使用して、試験段階で補完された。ＷＯＣＦ＋ＬＯＣＦアプローチでは、有効性がないために欠測していた値はＷＯＣＦによって補完され、その他の理由で欠測している値はＬＯＣＦによって補完された。ベースラインからの変化及び変化率、モデル推定値（最小二乗法［ＬＳ］平均差、９５％ＣＩ、及びｐ値）、及び標準効果量（ＳＥＳ）を含む要約統計がｐ値に加えて報告される。
最後に、主要評価項目は、ｍＩＴＴ集団について前述したＭＭＲＭモデルとＡＮＣＯＶＡモデルの両方でＩＴＴ集団を使用して分析された。
２．６．１．２．２．１． 応答分析
ＣＭＡＩ合計スコアとＮＰＩ－激越／攻撃によって良好な治療反応を示した患者の数と割合は、ｍＩＴＴ集団を使用して要約された。応答患者を分類するために、次のカテゴリを使用した。
・応答：ＣＭＡＩ合計スコアが３０％減少した患者。
・応答：ＣＭＡＩ合計スコアが５０％減少した患者。
・応答：ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアが３０％減少した患者。
・応答：ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアが５０％減少した患者。
・応答：ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアが１または２（有意な改善または中等度の改善）の患者。
・応答：ＰＧＩＣスコアが１または２（非常に改善または大幅に改善）の患者。
応答の数と割合は、治療群ごとに提供される。治療効果は、ＭＭＲＭモデルで使用されたものと同じ効果を持つ一般推定方程式（ＧＥＥ）モデルを使用してテストされた。
２．６．１．２．２．２． 認知症及び一般的な医療健康評価分析における資源利用
ＲＵＤ変数の記述的分析は、ベースライン、６週目、１２週目に提供される。ＧＭＨＲ変数の記述的分析は、ベースライン（スクリーニング来診）及び１２週目に提供される。
２．６．１．２．３． サブグループ分析
サンプルサイズが小さい可能性があるため、主要な有効性評価項目を以下のサブグループについて分析し、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用してＬＯＣＦによって推定された欠測データを使用して、潜在的な異なる治療効果を評価した。以下のサブグループが分析された。
１． ＣＹＰ２Ｄ６基質状態に基づく向精神薬のベースライン使用。この分析でカウントできる主要なＣＹＰ２Ｄ６基質である薬剤は、アリピプラゾール、リスペリドン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン、及びベンラファキシンであった。
２． ＣＹＰ２Ｄ６基質状態に基づくベータ遮断薬のベースライン使用。この分析でカウントできた主要なＣＹＰ２Ｄ６基質である薬剤は、カルベジロール、メトプロロール、プロプラノロール、及びチモロールであった。
３． ＣＭＡＩ因子１激越患者は、スクリーニング及びベースラインでのＣＧＩＳ－激越スコアが４以上のプロトコルの包含要件と、ＣＭＡＩ因子１攻撃的行動の激越状態（ＣＭＡＩマニュアル）の基準を満たした患者として定義される。ＣＭＡＩマニュアルに基づいて、因子１激越状態は、次のいずれかの条件を満たしていると定義された。
１つ以上の攻撃行動が週に数回発生する（スコア４以上）、または
２つ以上の攻撃行動が週に１回または２回発生する（スコア３以上）、または
３つ以上の攻撃行動が週に１回未満発生する（スコア２以上）。
４． ベースライン時に抗精神病薬を使用していなかった患者。
５． 追加のサブグループ：重要であると見なされ、サンプルサイズが許可されている場合は、主要な有効性評価項目について、年齢層、性別、及びベースライン層別化要因などのサブグループの追加分析を実行できる。
２．６．１．３． 安全性
ＴＥＡＥ、臨床検査評価、ＥＣＧ、バイタルサイン、身体診察及び神経学的検査、Ｓ－ＳＴＳ、ＭＭＳＥ、ＴＵＧテスト、及びＥＳＳなどの安全性評価について、記述統計及び患者ごとのリストが提示される。すべての安全性分析は、安全性集団で完了する。
２．６．２． サンプルサイズの決定
検出力の計算は、主要な有効性評価項目の正規分布を想定して実行された。この１２週間の試験では、治療効果の大きさ（ＡＶＰ－７８６対プラセボ）は－０．４２と仮定された。１４０／群のサンプルサイズは、両面α＝０．０５で９０％の検出力を提供するように計画され、試験中の１５％の脱落率と評価不能率を考慮した。
Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔ ４では、約１００人の患者がすでに試験に採用されている（ＡＶＰ－７８６－２８／４．９では５０人の患者、プラセボでは５０人の患者）ときに、１４０人の追加の患者を含む２番目の実薬治療群（ＡＶＰ－７８６－４２．６３）が追加された。来診患者に実薬を投与する確率を約６０％に維持するために、プラセボ治療群のサンプルサイズを１９０に変更した。全体として、４７０人の患者の合計サンプルサイズには、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群のそれぞれ１４０人の患者と、プラセボ群の１９０人の患者が含まれることになっていた。このサンプルサイズは、ＡＶＰ－７８６－４２．６３と同時プラセボ治療群の間で－０．４２の治療効果サイズを検出する約９０％の検出力を提供する。
３． 試験対象患者
３．１． 患者の配置
試験のためにスクリーニングされた９２５人の患者のうち、５２２人（５６．４％）の患者は治療のために無作為化された（表６０）。スクリーニング失敗の最も一般的な理由は、適格基準を満たしていなかったこと（３１４人のスクリーニング患者、３３．９％）、その他（患者４７名、５．１％）、同意を撤回したこと（３２人の患者、３．５％）であった。
無作為に割り付けられた５２２人の患者のうち、５２１人の患者が少なくとも１回の治験薬投与を受けた。ＡＶＰ－４２．６３群の１人の患者は、治療を受ける前にプロトコルの逸脱（ベースラインでＣＳＤＤ評価を受けていなかった）のために試験を中止した。
大多数の患者が試験を完了した（８７．９％）。合計６３人の患者（１２．１％）は早期に試験を中止した。全体的に早期中止の最も一般的な理由は親または保護者による患者の中止（３．３％）、ＴＥＡＥ（２．７％）、及び患者による中止（２．１％）であった。ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、プラセボ群と比較して、ＴＥＡＥのために治療を中止した割合が高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ８．６％、１９．９％、９．３％）。
Figure 2023523373000116
３．２． プロトコル逸脱
重要なプロトコルからの逸脱は、表６１（安全性集団）にまとめられている。全体として、４３．０％の患者に少なくとも１つの重要なプロトコル逸脱があった。両方の段階で最も頻繁に報告された重要なプロトコルの逸脱は、評価者の変更であった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１７．６％、３１．８％、及び２０．６％）。層化偏差が、それぞれ９．５％、４．６％、それぞれ１０．０％の患者について報告された。全体として、重要なプロトコルの逸脱は、データの解釈における問題や患者への追加のリスクを示さなかった。
Figure 2023523373000117
Figure 2023523373000118
４． 有効性評価
４．１． 分析されたデータセット
分析セットは、表６２にまとめられた両方のコホートについてまとめられている。無作為化された５２２人の患者全員がＩＴＴ集団に含まれ、無作為化された５１９人の患者がｍＩＴＴ集団に含まれた。ＡＶＰ－７８６－２８群の１人の患者とＡＶＰ－７８６－４２．６３群の２人の患者は、少なくとも１つのベースライン後の有効性評価がなかったため、ｍＩＴＴ集団から除外された。
安全集団には、無作為化された５２２人の患者のうち合計５２１人が含まれていた。
Figure 2023523373000119
４．２． 人口統計学的及び他のベースライン特徴
概して、治療群は、性別（全体で５６．９％が女性）、人種（白人９２．０％、黒人６．３％）、民族性（３８．９％が非ヒスパニック系またはラテン系）、及び年齢（全体の中央値が７６歳）に関してバランスがよく取れていた（表６３）。
患者の配偶者（４１．７％）と子（２５．５％）は患者の介護者であると最も頻繁に報告され、患者の大部分は外来患者であった（９１．７％）。患者の介護者や生活の取り決めに関して、群間に重要な差はないように見えた。
Figure 2023523373000120
ベースラインでの平均（標準偏差［ＳＤ］）ＣＭＡＩ合計スコアは、治療群間で類似していた（表６４）。すべての患者の平均（ＳＤ）ＣＭＡＩ合計スコアは７１．５（２０．６２）であった。しかし、プラセボ群の患者のより高い割合は、ＣＭＡＩ攻撃行動スコアに基づいて「激越」していた（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ７９．０５％、６５．５６％、及び６４．６０％）。ＮＰＩ合計スコア、ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコア、及びＣＧＩＳ－激越スコアの治療群間のベースライン平均も群間でも同様であった。
ベースラインでは、患者の８７．１％がアルツハイマー病を治療するために少なくとも１つの薬を服用しており、２８．２％の患者が激越を治療するために少なくとも１つの薬を服用していた。プラセボ群の患者は、実薬治療群よりも高い割合で、ベースラインで激越の薬を服用していた（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ３１．０％、２６．５％、及び２６．３％）が、その差はどのクラスの薬剤によるものでもないようであった。
Figure 2023523373000121
Figure 2023523373000122
４．３． 治療コンプライアンスの測定
全体的なコンプライアンスは、すべての治療群で良好であった。安全性集団における平均コンプライアンスは９９．４％であり、９５．６％の患者が８０％から１２０％の遵守率であった（表６５）。
Figure 2023523373000123
有効性結果及び個々の患者データ表
有効性分析
以下のセクションでは、主要（ＣＭＡＩ合計スコア）及び二次有効性評価項目の分析結果を示す。主要及び主要な二次有効性評価項目の分析と解釈に対するＦＷＥ制御手順の影響について、以下で簡単に説明する。
ファミリーワイズエラー制御
ＦＷＥを制御するために、最初にＡＶＰ－７８６－２８とＡＶＰ－７８６－４２．６３の平均治療効果（合わせた効果）とプラセボとの差を有意レベル両面α＝０．０５でテストすることによってテストされた。このテストは有意ではなかった（ｐ＝０．５５２）。このテストに合格しなかったため、主要評価項目と主要な二次評価項目の各群とプラセボの個々の比較は、ＦＷＥ両面α＝０．０５レベルで評価できなかった。したがって、ＣＭＡＩ合計スコア、ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア、及びＣＧＩＳ－激越スコアの結果は、統計的有意性の公称ｐ値を使用して記述的に報告される。
主要有効性評価項目
主要分析
主要有効性評価項目は、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３対プラセボのＣＭＡＩ合計スコアのベースラインから１２週目の変化であった。
ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３で治療された患者は、１２週目にＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの低下（改善）を示した。しかし、ベースラインからの変化はプラセボ群と同様であり、プラセボとの有意差はなかった（表６６）。１２週目のプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８で０．４（－２．７～３．５；ｐ＝０．７８９）、ＡＶＰ－７８６－４２．６３で－２．０（－５．０～１．０；ｐ＝０．２００）であった。
両方の実薬治療群を組み合わせた場合（ＭＭＲＭ分析）、プラセボと比較したベースラインからの変化の差も統計的に有意ではなかった（ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３ ｐ＝０．５５２）。ベースラインから１２週目までの減少は、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群で最大であったが、プラセボとは有意差はなかった。
Figure 2023523373000124
さまざまな時点での平均ＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの変化を、以下の表６６ａに示す。
Figure 2023523373000125
Figure 2023523373000126
さまざまな時点での平均ＣＭＡＩ攻撃的行動スコア、ＣＭＡＩ非攻撃的行動スコア、及びＣＭＡＩ言動的激越スコアのベースラインからの変化を以下の表に示す。
Figure 2023523373000127
Figure 2023523373000128
Figure 2023523373000129
Figure 2023523373000130
Figure 2023523373000131
Figure 2023523373000132
４．３．１．１．１． 感度分析
さまざまな統計分析方法を使用した主要有効性評価項目の感度分析は、主要分析の結果を裏付けており、表６７に要約されている。結果は一次分析と同様であった。ＩＴＴ集団で観察されたデータを使用したＭＭＲＭでは、どちらの実薬治療群もプラセボと有意差はなかった。
Figure 2023523373000133
Figure 2023523373000134
４．３．１．２． ＣＭＡＩ下位尺度
ＣＭＡＩ下位尺度－Ｆ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動を表６８にまとめる。両方の実薬治療群について、ベースラインから１２週目までのＣＭＡＩ Ｆ１－攻撃的行動、ＣＭＡＩ Ｆ２－身体的に非攻撃的行動、またはＣＭＡＩ Ｆ３－言語的激越行動の変化の治療差は、プラセボに対して統計的に有意ではなかった。これらの下位尺度スコアのベースラインからの平均変化は、本明細書のデータ表に記載されている。
ＣＭＡＩ下位尺度の感度分析の結果は、一次分析の結果と同様であり、全体的な分析（ＩＴＴ ＭＭＲＭの場合）または１２週目で群間に有意差はなかった。
Figure 2023523373000135
Figure 2023523373000136
４．３．１．３． 追加のＣＭＡＩ分析
ＣＭＡＩ合計スコアも、応答基準を満たす患者の割合（％）について分析され、応答基準は、ＧＥＥモデルを使用ベースラインと比較してＣＭＡＩ合計スコアの３０％または５０％の改善として定義された。ＧＥＥモデルが収束しなかった場合は、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定が使用された。１２週目には、３０％（ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３ではそれぞれｐ＝０．９４３及びｐ＝０．８４５）または５０％（それぞれｐ＝０．７８９及びｐ＝０．２５１）のいずれの閾値を使用しても有意な群差はなかった。
また、ＡＶＰ ７８６－４２．６３は、治療有効量のｄ６－ＤＭ及び硫酸キニジンの投与前にＣＭＡＩ攻撃的行動スコアが１５を超えた患者において、ＣＭＡＩ合計スコアの減少によって決定されるように、有意な治療差をもたらしたことも決定された。
４．３．１．４． 二次有効性評価項目
４．３．１．４．１． ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア
ＦＷＥ制御の一次分析が失敗したため、主要な二次評価項目分析ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアの結果は、公称ｐ値で説明的に表示される。ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３対プラセボの平均治療効果の差は、２つの実薬治療群の平均を使用した全体的な組み合わせＭＭＲＭでは有意ではなく（ｐ＝０．８４１；表６９）、１２週目でプラセボとの比較は、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４８４）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．７０４）群のいずれの群でも有意ではなかった。１２週目でのプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８では０．１（－０．２～０．４）、ＡＶＰ－７８６－４２．６３では－０．１（－０．３～０．２）であった（表６９）。
Figure 2023523373000137
４．３．１．４．２． ＣＧＩＳ－激越スコア
ベースラインから１２週目までのＣＧＩＳ－激越スコアの平均変化は、すべての群で同様であった（表７０）。１２週目での治療差は、複合比較において、またはＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４６８）若しくはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．１５８）対プラセボの比較において、有意ではなかった。１２週目でのプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８とＡＶＰ－７８６－４２．６３の両方とも０．１（０．３～０．１）であった。
Figure 2023523373000138
Figure 2023523373000139
４．３．１．４．３． ＮＰＩ合計スコア及びＮＰＩドメインスコア
評価項目の激越／攻撃（ドメインスコアと介護者の苦痛スコア）、異常運動行動（ドメインスコア）、過敏性／不安定性（ドメインスコア）及びＮＰＩ合計スコアとして事前に同定されたＮＰＩパラメーターは、表７１にまとめられている。これらの結果は、以下で個別に説明する。その他のＮＰＩ評価項目については、以下で説明する。
Figure 2023523373000140
Figure 2023523373000141
さまざまな時点でのベースラインからのＮＰＩ激越／攻撃ドメインスコアの変化を以下の表７１ａに示す。
Figure 2023523373000142
Figure 2023523373000143
ＮＰＩ－激越／攻撃ドメインスコアと介護者の苦痛スコア
プラセボとＡＶＰ－７８６－２８またはＡＶＰ－７８６－４２．６３の間には、１２週目のＮＰＩ－激越／攻撃ドメイン（プラセボ対ＡＶＰ－７８６－２８ではｐ＝０．４１６、プラセボ対ＡＶＰ－７８６－４２．６３ではｐ＝０．０６６）またはＮＰＩ－激越／攻撃介護者の苦痛スコア（それぞれｐ＝０．２４９及び０．１９９）で有意差はなかった。
ＮＰＩ－激越／攻撃応答者の割合は、ベースラインから３０％改善した患者と定義された応答者と、ベースラインから５０％改善した患者と定義された応答者とで要約された。どちらの応答基準を使用しても、群間で応答率に有意差はなかった。
ＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコア
プラセボとＡＶＰ－７８６－２８またはＡＶＰ－７８６－４２．６３の間には、１２週目にＮＰＩ－異常運動行動ドメインスコアで有意差はなかった（プラセボ対ＡＶＰ－７８６－２８ではｐ＝０．９７５、プラセボ対ＡＶＰ－７８６－４２．６３ではｐ＝０．３３４）。
ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア
ＡＶＰ－７８６－４２．６３で治療された患者は、プラセボ群と比較して、ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコアに有意に大きい改善があり（公称レベルで有意、ｐ＝０．０１９）、治療差（ＣＩ）は－０．７（－１．３から－０．１）であった。プラセボとＡＶＰ－７８６－２８の間で１２週目のＮＰＩ合計スコアに有意差はなかった（ｐ＝０．７５６）。
ＮＰＩ合計スコア
ＡＶＰ－７８６－４２．６３で治療された患者は、プラセボ群と比較して、ＮＰＩ合計スコアに有意に大きい改善があり（公称レベルで有意、ｐ＝０．０３８）、治療差（ＣＩ）は３．６（－７．０から－０．２）であった。プラセボとＡＶＰ－７８６－２８の間で１２週目のＮＰＩ合計スコアに有意差はなかった（ｐ＝０．７５６）。
４．３．１．４．４． ＮＰＩ：その他のドメイン
１２週目のＡＶＰ－７８６対プラセボを支持する有意な（公称レベルでは）治療差は次のとおりである。
・ＮＰＩ－ＮＰＩ４Ａスコア、ＡＶＰ－７８６－４２．６３対プラセボ：ｐ＝０．００６
・ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコア、ＡＶＰ－７８６－４２．６３対プラセボ：ｐ＝０．０１９
４．３．１．４．５． ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－全体スコア
ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－全体スコアの１２週目の治療差は、表７２に示すように、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４００）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．５６６）とプラセボとの比較では有意ではなかった。
Figure 2023523373000144
４．３．１．４．６． ＰＧＩＣスコア
ＰＧＩＣスコアの１２週目の治療差は、表７３に示すように、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．７５１）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．３２０）とプラセボとの比較では有意ではなかった。ＰＧＩＣ応答の概要（応答者として数えられる大幅な改善または非常に改善を報告した患者を含む）が提示される。ＧＥＥモデルは、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４９２）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．１２３）のいずれについてもプラセボとの有意差を示さなかった。
Figure 2023523373000145
４．３．１．４．７． ザリット・バーデンインタビュー（Ｚａｒｉｔ Ｂｕｒｄｅｎ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）
１２週目での治療差は、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．９３４）若しくはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．３４２）対プラセボの比較において、有意ではなかった。ＺＢＩ合計スコアに関する治療差を表７４に示す。
Figure 2023523373000146
４．３．１．４．８． ＤＥＭＱＯＬ合計スコア
１２週目での治療差は、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．７８２）若しくはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．９９１）対プラセボの比較において、有意ではなかった。ＤＥＭＱＯＬ合計スコアに関する治療差を表７５に示す。
Figure 2023523373000147
ＤＥＭＱＯＬ－Ｐｒｏｘｙスコアを使用すると、ＱＯＬのベースラインから１２週目までの改善はプラセボで最大であり、ＡＶＰ－７８６－４２．６３とプラセボの比較は有意であった（ｐ＝０．００６）これは、表７６に示すように、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群のＱＯＬの低下を示している。
Figure 2023523373000148
４．３．１．４．９． ＣＳＤＤスコア
１２週目のＣＳＤＤスコアにおける治療差は、表７７に示すように、ＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．９１１）とプラセボとの比較では有意ではなかった。１２週目でのＡＶＰ－７８６－２８とプラセボの比較では、治療差はプラセボに有利であった（ｐ＝０．０３８；表７７）。
Figure 2023523373000149
４．３．１．４．１０． ＧＭＨＲ
ＧＭＨＲは、ベースライン及び１２週目にのみ実施された。ベースラインで、「良い」と評価された患者の割合（ベースラインでどの群でも「非常に良い」から「とても良い」と回答した患者はいなかった）は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３でそれぞれ３５．７％、２９．３％、及び３８．０％であった。１２週目に、「非常に良い」と「とても良い」を報告した患者を合わせた割合は、それぞれ６２．９％、６２．０％、及び５８．２％であった。
４．３．１．４．１１． ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
１２週目での差は、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．２３６）若しくはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．６８４）対プラセボの比較において、有意ではなかった（表７８）。プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６治療群の認知の悪化はなかった。
Figure 2023523373000150
介護者の人口統計、介護者の仕事の状況、及び患者の居住施設は、ベースラインではグループ間で類似しており、どの群にも、ベースラインで医療リソースを使用していると報告した介護者はほとんどいなかった。介護者がさまざまな介護作業に費やした時間は、ベースラインではすべての群で同様であり、ベースラインから１２週目まで特に変化はなかった。いずれの群でも、ベースライン、６週目、または１２週目の前の３０日間に、病院または緊急治療室への訪問はほとんど報告されなかった。すべての群のほとんどの患者（各時点で各治療群の約９０％から９５％）が、ベースライン、６週目、及び１２週目の前の３０日間に医療専門家を訪れた。これらの訪問のほとんどは、「他の」医療専門家への訪問であった。ヘルスケアの利用において、群間に有意な違いはなかった。
４．３．１．５． 患者の「有効性サブセット」の使用
一次分析は、ベースライン後の有効性評価が少なくとも１つある無作為化されたすべての患者として定義されるｍＩＴＴ集団で実施された。
４．３．１．６． 下位群の検討
ＣＭＡＩデータは、併用薬及びベースライン状態の下位群別にまとめられた。臨床的に意味のある下位群の差はほとんど観察されなかった。
主要なＣＹＰ２Ｄ６基質であるベースラインの向精神薬の併用薬を受けていなかった患者は、そのような薬を受けていた患者よりもベースラインのＣＭＡＩスコアがわずかに高いように見えたが、どちらの群でもプラセボと実薬治療の間に応答に有意な差があるという証拠はなかった。
主要なＣＹＰ２Ｄ６基質であるベースラインベータ遮断薬の併用薬を受けていなかった患者の場合、１２週目のＣＭＡＩ合計スコア（ＡＶＰ－７８６－４２．６３からプラセボを引いたもの）のＬＳ平均差は－１８．４であった（ｐ＝０．００１）。ＡＶＰ－７８６－２８群は中間であり、プラセボとは有意差はなかった。ただし、これらの群の患者数は少なく（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３の患者はそれぞれ１０、９、及び１５人）、プラセボ群はベースラインスコアが有意に高かった（９０．６、５７．９、及び７２．４）ことに注意されたい。主要なＣＹＰ２Ｄ６基質群であるベースラインのベータ遮断薬の併用薬を投与されている下位群には、より多くの患者が含まれており、その平均値はベースライン時と１２週目で同様であった。
ＣＭＡＩ下位尺度のＦ１－攻撃的な行動、Ｆ２－身体的に非攻撃的な行動、及びＦ３－言語的激越行動は、ベースラインで（ＣＭＡＩマニュアル及び本明細書の他の箇所で定義されているように）激越した患者の下位群で再分析された。ベースラインから１２週目までの変化におけるプラセボとの差は、ＡＶＰ－７８６－２８とＡＶＰ－７８６－４２．６３を組み合わせた群、またはいずれかの実薬群で個別に有意ではなかった。
ＣＭＡＩ下位尺度ごとに個別に定義されているように、激越した患者と激越しなかった患者の割合を比較する追加の下位尺度分析を実施した。激越状態対非激越状態のベースラインから治療終了までのシフト表（ＣＭＡＩマニュアル及び本明細書の他の箇所で定義）は、ＣＭＡＩ因子１－攻撃的行動、ＣＭＡＩ因子２－身体的に非攻撃的な行動、及びＣＭＡＩ因子３－言語的激越行動について提示されている。因子１では、ベースラインで激越していた状態から治療終了時に非激越状態に移行した患者の割合は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３ではそれぞれ６５／１６６（ベースラインで激越していた状態から治療終了時に非激越状態に移行した患者の数／ベースラインで激越していた患者の数）（３９．２％）、４０／９９（４０．４％）、及び４８／１０４（４６．２％）であった。因子２では、割合は３３／１８７（１７．６％）、３７／１３１（２８．２％）、及び３３／１４０（２３．６％）であった。因子３では、割合は３３／１９２（１７．２％）、３６／１３５（２６．７％）、及び２９／１４９（１９．５％）であった。
４．３．２． 薬物投与量、薬物濃度、及び応答との関係
セクション４．５及びセクション４．６を参照されたい。
４．３．３． 患者別表示
有効性データの追加の患者別表示は用意しなかった。
４．３．４． 有効性の結論
主要有効性評価項目（ＣＭＡＩ合計スコア）：
・事前定義されたＦＷＥ制御（クローズドテスト）手順の一次テストに合格しなかったため、個々の治療群の結果を説明的に表示する。ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３で治療された患者は、１２週目にＣＭＡＩ合計スコアのベースラインからの低下（改善）を示した。しかし、ベースラインからの変化はプラセボ群と同様であり、プラセボとの有意差はなかった。１２週目のプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８で０．４（－２．７～３．５；ｐ＝０．７８９）、ＡＶＰ－７８６－４２．６３で－２．０（－５．０～１．０；ｐ＝０．２００）であった。
・感度分析：ＣＭＡＩ合計スコアの感度分析の結果は、主要な分析をサポートした。
主要な二次有効性評価項目（ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコア及びＣＧＩＳ－激越スコア）：
・ｍＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ－激越スコアについて、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３対プラセボの平均治療効果の差は、全体的な組み合わせＭＭＲＭでは有意ではなく（ｐ＝０．８４１）、１２週目でプラセボとの比較は、ＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４８４）またはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．７０４）群のいずれの群でも有意ではなかった。１２週目でのプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８では０．１（－０．２～０．４）、ＡＶＰ－７８６－４２．６３では－０．１（－０．３～０．２）であった。
・ＣＧＩＳ－激越スコアについて、１２週目での治療差は、複合比較において、またはＡＶＰ－７８６－２８（ｐ＝０．４６８）若しくはＡＶＰ－７８６－４２．６３（ｐ＝０．１５８）対プラセボの比較において、有意ではなかった。１２週目でのプラセボに対する治療差（ＣＩ）は、ＡＶＰ－７８６－２８とＡＶＰ－７８６－４２．６３の両方とも０．１（０．３～０．１）であった。
その他の二次有効性評価項目
ＮＰＩ－過敏性／不安定性ドメインスコアについて、ベースラインから１２週目までの減少（改善）がＡＶＰ－７８６－４２．６３（治療差［ＣＩ］は－０．７［－１．３～－０．１］）では有意に大きかった（公称レベルで、ｐ＝０．０１９）。ＡＶＰ－７８６－２８では、その差は有意ではなかった。
ＮＰＩ合計スコアについて、ベースラインから１２週目までの減少（改善）がＡＶＰ－７８６－４２．６３（治療差［ＣＩ］は３．６［７．０～０．２］）では有意に大きかった（公称レベルで、ｐ＝０．０３８）。ＡＶＰ－７８６－２８では、その差は有意ではなかった。
４．４． 薬物動態学及び薬力学結果
４．４．１． ｄ６－ＤＭ、Ｑ、及び代謝物の血漿濃度
４３日目（来診４；６週目）及び８５日目（来診６；１２週目）に、ｄ６－ＤＭ、ｄ６－ＤＭ代謝物、及びＱの血漿レベルを分析するために、治験薬の午前中投与後０～３時間の間に患者から血液試料を採取した。患者に治験薬を投与した時間及び採血の時間を記録した。血漿試料は遠心分離され、分析ユニットでアッセイされるまで－２０℃で凍結された。
ｄ６－ＤＭ、ならびにその代謝物のｄ３－デキストロルファン（ｄ３－ＤＸ）、ｄ３－３－メトキシモルフィナン（ｄ３－３－ＭＭ）、及びＱの血漿濃度データを、代謝物、ＣＹＰ２Ｄ６代謝群、治療群、及び来診別に表７９にまとめる。６週目と１２週目の間に、すべての患者を組み合わせた場合、または代謝群のいずれの場合でも、いずれの用量レベルの分析物についても有意な差はなかった。概して、ｄ６－ＤＭ及びｄ３－３－ＭＭの濃度は、低代謝群及び中代謝群で最も高く、超高速代謝群で最も低かった。ｄ３－ＤＸへの曝露は、低代謝群で最も低く、高代謝群及び超高速代謝群で最も高かった。平均値と中央値で示される血漿濃度は、ｄ６－ＤＭ、及びｄ３－ＤＸの方が、ｄ６－ＤＭ用量が高いほど一般的に高く、Ｑ値は両方のｄ６－ＤＭ用量で類似していた。
Figure 2023523373000151
Figure 2023523373000152
Figure 2023523373000153
４．５． 薬物動態のまとめ及び考察
６週目から１２週目まで、組み合わせた全患者には、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿濃度に有意な変化は見られなかった。ｄ６－ＤＭ及びｄ３ーＤＸへの曝露は、ＡＶＰ－７８６のｄ６－ＤＭ用量の増加と共に増加した。
５． 安全性評価
５．１． 暴露の程度
暴露の平均（ＳＤ）期間は、治療群全体で類似していた。プラセボを投与された患者、ＡＶＰ－７８６－２８を投与された患者、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３を投与された患者では、それぞれ８２．４（１５．５）、７６．１（２１．６）、及び８２．２（１５．７）日であった（表８０）。
Figure 2023523373000154
５．２． 有害事象
ＴＥＡＥは、スクリーニング来診後及び治験薬の最終投与から３０日後まで、各来診時に収集された。ＴＥＡＥは、初回投与日以降、最終投与日＋３０日より前に開始または悪化した有害事象として定義された。
５．２．１． 有害事象の要約
安全性集団の５２１人の患者のうち、２４１人の患者（４６．３％）は、合計６３９のＴＥＡＥを報告した（表８１）。ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者のＴＥＡＥの発生率は、プラセボ群の４４．８％と比較して、それぞれ４８．３％及び４６．３％であった。ＡＶＰ－７８６で治療された患者は、プラセボと比較して治験責任医師が治験薬に関連すると考えたＴＥＡＥの発生率が高かった（６．２％プラセボ、１２．６％ＡＶＰ－７８６－２８、及び１５．０％ＡＶＰ－７８６－４２．６３）。非重篤なＴＥＡＥの発生率は、治療群間で同様であった。
全体として、ＳＡＥの発生率（６．３％）、ＴＥＡＥによる中止（３．５％）、及び死亡（０．６％）はこの高齢者集団では低かった。ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボ群と比較してＳＡＥの発生率が高かった（それぞれ９．９％対４．８％）が、発生率は、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群とプラセボ群の間で同様であった（それぞれ５．０％及び４．８％）。ＡＶＰ－７８６－２８で治療された患者は、プラセボと比較してＴＥＡＥによる中止の発生率も高かった（それぞれ６．６％対１．０％）。薬物関連のＳＡＥまたはＴＥＡＥによる中止を経験した患者はほとんどおらず、治験責任医師は、治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
Figure 2023523373000155
５．２．２． 有害事象の分析
５．２．２．１． 発生率が最も高い有害事象
ＴＥＡＥの発生率が最も高いＳＯＣ（いずれの治療群でも１０％以上の患者）は、感染及び侵襲（全プラセボ、全ＡＶＰ－７８６－１８、及び全ＡＶＰ－７８６－２８群ではそれぞれ１８．１％、１７．２％、及び１０．０％）、神経系障害（それぞれ８．１％、１３．９％、及び１１．３％）、胃腸障害（それぞれ１１．０％、９．９％、及び１０．０％）、傷害、中毒及び手技上の合併症（それぞれ５．７％、１２．６％、及び７．５％）、ならびに精神障害（それぞれ１１．０％、４．０％、及び７．５％）を含んだ（表８２）。
ＰＴによって、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（いずれの治療群の患者の２％以上；表８２）のうち、プラセボと比較していずれの実薬治療群の患者のより高い割合で発生したものは、転倒（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４．３％、１０．６％、及び６．３％の患者）、尿路感染症（それぞれ５．２％、７．３％、及び２．５％の患者）、傾眠（それぞれ１．０％、２．６％、及び６．９％の患者）、めまい（それぞれ１．９％、２．０％、及び４．４％の患者）、ほてり（それぞれ０、２．０％、及び０人の患者）、及び失神（それぞれ０、２．０％、及び０人の患者）であった。
プラセボを投与された患者は、激越の発生率が最も高かった（５．７％プラセボ、１．３％ＡＶＰ－７８６－２８、及び３．１％ＡＶＰ－４２．６３）。
Figure 2023523373000156
Figure 2023523373000157
５．２．２．２． 発症までの時間、期間、及び再発による一般的な有害事象
実薬治療中に高い発生率で報告された一般的なＴＥＡＥは、発症までの時間、期間、及び再発によって要約された。これらの分析では、一般的なＴＥＡＥは、ＡＶＰ－７８６のいずれかの群で発生率が３％以上、かつプラセボ群での発生率の２倍以上であるＴＥＡＥとして定義された。この定義を満たす唯一のＴＥＡＥは傾眠（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群ではそれぞれ１．０％、２．６％、及び６．９％）であった。傾眠開始までの時間の中央値は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群ではそれぞれ１４．５、９．５、及び２．０日であった。
傾眠期間の中央値は、すべての治療群で同様であった。傾眠期間の中央値は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ５４日（試験日数の８２．５％）、５９日（６９．４％）、及び５６日（７１．４％）であった。
２人の患者は一般的なＴＥＡＥの再発を経験した。ＡＶＰ－７８６－４２．６３群の２人の患者は、再発性の傾眠を経験した。
５．２．２．３． 治験薬と有害事象の関係
プラセボ群（６．２％）と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者は、薬剤関連ＴＥＡＥの発生率が高かった（それぞれ１２．６％及び１５．０％）（表８３）。ＳＯＣによって、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群で最も頻繁に報告された薬剤関連のＴＥＡＥ（いずれの治療群で患者の３％以上）は、神経系障害（それぞれ１．９％、５．３％、及び８．１％）及び胃腸障害（それぞれ０．５％、４．０％、及び４．４％）であった。
最も頻繁に報告された薬物関連のＴＥＡＥ（いずれの治療群の患者の２％以上）は、傾眠（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１．０％、１．３％、及び５．６％の患者）、めまい（それぞれ０、０．７％、及び２．５％の患者）、頭痛（それぞれ０．５％、２．０％、及び０．６％の患者）、及び転倒（それぞれ０、２．０％、及び０人の患者）であった（表８３）。
Figure 2023523373000158
５．２．２．４． 重症度別有害事象
全体として、試験中の重篤なＴＥＡＥの発生率は低かった（４．８％）。ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、プラセボ群と比較して重度のＴＥＡＥの発生率が高かったが、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群の発生率はプラセボ群より低かった（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４．８％、９．９％、及び５．０％）。２人以上の患者から報告された重度のＴＥＡＥは肺炎（それぞれ０、１．３％、及び０人の患者）、転倒（それぞれ０．５％、０．７％、及び０人の患者）、増加した好酸球数（それぞれ１．０％、０、及び０人の患者）、脳症（それぞれ０、０．７％、及び０．６％の患者）、失神（それぞれ０、１．３％、及び０人の患者）、呼吸不全（それぞれ０．５％、０．７％、及び０人の患者）、及び低血圧（それぞれ０、１．３％、及び０人の患者）。
５．２．２．５． 主要なＣＹＰ２Ｄ６基質ベータ遮断薬の併用薬のベースライン使用による有害事象の分析
ベースライン来診時に主要なＣＹＰ２Ｄ６基質として分類されるベータ遮断薬を使用していた患者は、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４１人、３２人、及び３７人いた。概して、これらの患者の全体的なＴＥＡＥプロファイルは、主要なＣＹＰ２Ｄ６基質であるベータ遮断薬を使用していなかった患者（表８４）及び全安全性集団で観察されたプロファイルと一致していた。
Figure 2023523373000159
５．２．２．６． 死亡数
この試験中に３人の患者（全体で０．６％）が死亡した（表８５）。３例の死亡はすべてＡＶＰ－７８６－２８に無作為に割り付けられた患者で発生し、死因は肺炎、脳症、及び呼吸不全であった。治験責任医師が治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
Figure 2023523373000160
５．２．２．７． その他の重篤な有害事象
全体として、患者の６．３％が試験中にＳＡＥを経験した。ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、プラセボ群と比較してＳＡＥの発生率が高かった（それぞれ９．９％及び４．８％）が、ＳＡＥ発生率は、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群とプラセボ群の間で同様であった（それぞれ５．０％及び４．８％）。２人以上の患者で報告されたＳＡＥはほとんどなかった（表８６）。
全体として、ＳＡＥの発生率が最も高いＳＯＣは感染及び侵襲であり、１３人の患者（２．５％）はＳＡＥを経験した（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１．９％、３．３％、及び２．５％）。
ＰＴによって、どの治療群でも２人以上の患者が経験したＳＡＥは、肺炎（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ０．５％、２．０％、及び０．６％）、転倒（それぞれ０．５％、２．０％、及び０％）、精神状態の変化（それぞれ０％、０．７％、及び１．３％）、及び失神（それぞれ０％、２．０％、及び０％；表８６）。
１人の患者は、治験責任医師が薬物関連の可能性があると考えたＳＡＥを報告した。ＡＶＰ－７８６－２８群の患者（患者２２４－００４）は、失神及び転倒のおそらく薬物関連のＳＡＥを経験した。失神の強度は重度であり、転倒は中等度であり、両方の事象は同じ日に解消された。患者は同じ日に正常圧水頭症の重篤な有害事象も経験した。この事象は治験薬とは無関係であり、強度は中等度であると考えられ、２日後に解消された。患者は、正常圧水頭症のＳＡＥのため治療を中止した。
Figure 2023523373000161
５．２．２．８． その他の重大な有害事象
５．２．２．８．１． 治療中止に至った有害事象
全体として、患者の３．５％が少なくとも１つのＴＥＡＥのために治療を中止した。プラセボ群（１．０％）と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８（６．６％）及びＡＶＰ－７８６－４２．６３（３．８％）群の患者は、ＴＥＡＥのために治療を中止した割合が高かった（表８７）。いずれの治療群においても、１つのＴＥＡＥによって２人以上の患者が中止したことはなかった。
プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１人（０．５％）、１人（０．７％）、及び４人（２．５％）の患者が薬剤関連のＴＥＡＥにより治療中止に至った。
Figure 2023523373000162
５．２．２．８．２． 治療に伴う対象の有害事象
転倒
転倒は、すべての治療群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであり、全体で６．７％の患者が少なくとも１回の転倒のＴＥＡＥを報告した（表８８）。プラセボ群（４．３％）及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群（６．３％）と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、転倒の発生率が最も高かった（１０．６％）。全体として、４人の患者がＳＡＥである転倒を経験し（プラセボで１［０．５％］、ＡＶＰ－７８６－２８で３［２．０％］）、１人の患者（ＡＶＰ－７８６－２８）のみが、治験薬に関連すると考えられた重篤な転倒を経験した。転倒の大部分は、重症度が軽度から中等度であった。２人の患者（プラセボで１［０．５％］、ＡＶＰ－７８６－２８で１［０．７％］）は重篤な転倒を経験した。１人の患者が転倒し、治療を中止した。
Figure 2023523373000163
洞性徐脈
洞性徐脈事象には、洞性徐脈及び徐脈のＴＥＡＥが含まれる。４人の患者（０．８％）が洞性徐脈事象を報告し（表８９）、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群ではそれぞれ３人（１．４％）、１人（０．７％）、及び０人の患者であった。
Figure 2023523373000164
発疹
発疹事象には、発疹及び接触皮膚炎のＴＥＡＥが含まれる。合計４件の発疹が報告された。プラセボ群とＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ２人の患者であった（それぞれ１．０％と１．３％；表９０）。発疹のすべての事象は重症度が軽度であると見なされ、ＳＡＥとして報告されておらず、治療の中止につながったものもなかった。
Figure 2023523373000165
血小板減少症
ＡＶＰ－７８６で治療された患者は血小板減少症のＴＥＡＥを報告しておらず、プラセボで治療された１人の患者は血小板減少症のＴＥＡＥを報告した。この血小板減少症事象は軽度で重篤ではなく、治療とは関係がないと考えられていた。治験薬の用量はＴＥＡＥのために変更されておらず、事象は治験終了時に進行中であった。患者（患者２５５－００８）の血小板数は、３週目にベースライン値の１２９×１０９／Ｌ（正常範囲１５０～４５０×１０９／Ｌ）から８９×１０９／Ｌに減少した（２日後の再テスト時に１３６×１０９／Ｌであった）。患者の血小板数は６週目に１１２×１０９／Ｌであり、６日後の再テスト時に８０×１０９／Ｌであり、その時ＴＥＡＥが開始した。患者は試験を完了し、血小板は試験の残りの日に９５×１０９／Ｌ以上のままであった。
血液検査結果について、プラセボ群の４人（２．０％）の患者ＡＶＰ－７８６－２８群の１人（０．７％）の患者は、低血小板の潜在的に臨床的に重要な（ＰＣＳ）基準を満たした。プラセボ群で低血小板のＰＣＳ基準を満たした１人の患者は、血小板減少症のＴＥＡＥを報告した患者であった。血小板が正常値から低値に変化した患者の割合は、プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ２．４％、２．１％、及び１．３％であった。
セロトニン症候群
セロトニン症候群のＴＥＡＥを報告した患者はいなかった。
５．３． 臨床検査評価
５．３．１． 各検査パラメーターの評価
概して、化学若しくは血液学パラメーターの平均値、または尿検査の定量的測定において、ベースラインからの臨床的に意味のある変化の証拠はいずれの治療群にもなかった。
５．３．１．１． 経時的な検査値
ベースラインでの低、正常、または高値から治療終了時の低、正常、または高値への化学的及び血液学的値のシフトを有する患者の割合は、来診によって示される。
５．３．１．１．１． 化学的性質
全体として、わずかな割合の患者が、ベースラインから治療終了までの化学パラメーターの変化（正常範囲に対して低、正常、または高）を示した。いずれの治療群において１０％を超える患者がベースラインで正常で治療終了時に高値であった唯一の化学パラメーターは、コレステロール（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ８．２％、１１．０％、及び１１．４％）及びトリグリセリド（それぞれ１１．６％、１４．４％、及び１１．４％）であった。
５．３．１．１．２． 血液学
全体として、わずかな割合の患者が、ベースラインから治療終了までの血液学パラメーターの変化（正常範囲に対して低、正常、または高）を示した。いずれの治療群においても、ベースラインで正常で治療終了時に低い血液学的パラメーターは患者の１０％を超えていなかった。
５．３．１．１．３． 尿検査
尿検査測定値に臨床的に意味のある変化はなかった。比重の正常範囲外に多くのシフトがあったが、それらは治療群に関連しているようには見えなかった。
５．３．２． 個々の潜在的に臨床的に重要な異常
全体として、化学または血液学パラメーターのＰＣＳ基準を満たした患者の割合は全ての治療群で低かった。表９１は、いずれかの治療群の５％以上の患者ではＰＣＳ基準が満たされたパラメーターをまとめたものである。
化学または血液学パラメーターにＰＣＳ異常を有する患者の割合は、治療群間で一般的に類似していた。プラセボ群と比較して、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者は、上昇したカリウム（７．６％対３．９％）及び上昇した好酸球／白血球（８．９％対５．８％）でＰＣＳ基準を満たした割合が高かった。プラセボ群と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、上昇したグルコース（１５．８％対１１．６％）、上昇したトリグリセリド（１３．７％対１１．１％）、及び上昇したカリウム（５．５％対３．９％）でＰＣＳ基準を満たした割合が高かった。
Figure 2023523373000166
５．４． 安全性に関するバイタルサイン、身体的初見、及び他の観察
５．４．１． 心電図
概して、来診間または来診中のいずれの治療群についても、ＥＣＧパラメーターの臨床的に意味のある平均変化の証拠はなかった。ＱＴｃＦの平均及び中央値の変化は、各群の各来診で±２％以内であった。１２週目のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ２．６（１２．７）、３．４（１４．３）、及び２．７（１１．８）ミリ秒であった。１日目の投与前から投与後までの平均変化は、それぞれ１．７（１３．５）、１．２（１２．９）、及び３．４（１１．６）ミリ秒であった。
プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でベースラインと比較して、少数の患者は、ＱＴｃＦ＞５００ミリ秒（男女合わせて）のＰＣＳ基準を満たし、またはＱＴｃＦが６０ミリ秒以上増加した（ＱＴｃＦ＞５００ミリ秒：それぞれ１［０．５％］、１［０．７％］、及び０；ＱＴｃＦが６０ミリ秒以上増加：それぞれ０、１［０．７％］、及び０）。
心電図または心拍リズムの異常であったＴＥＡＥのうち、心房細動（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ患者１人［０．５％］、２人［１．３％］、及び０％）及び洞性徐脈（それぞれ２［１．０％］、０％、及び０％）は、１つの群で２人以上の患者が経験した。
Figure 2023523373000167
Figure 2023523373000168
５．４．２． バイタルサイン
収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、呼吸数、または体温について、ベースラインから立位または仰臥位でのベースライン後の来診まで、顕著な平均または中央値の変化はなかった。
ベースライン後の来診では、仰臥位から立位への有意な平均または中央値の変化はなかった。立っているときの心拍数の増加は最大１０％であったが、すべての治療群で同様であった。
ＰＣＳバイタルサイン異常を経験した患者の割合は低く、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群で同様であった。
ＰＣＳ起立性低血圧患者の割合はすべての群で高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ１７．８％、２２．５％、及び２１．５％）。全体で、１４人の患者（２．７％）はめまいのＴＥＡＥがあった。治療群ごとに、めまいのＴＥＡＥを有する患者の割合はそれぞれ１．９％、２．０％、及び４．４％であった。３人の患者（０．６％）は失神のＴＥＡＥがあった（全てはＡＶＰ－７８６－２８群）。５人の患者（１．０％）は低血圧のＴＥＡＥがあり（それぞれ０．５％、２．０％、及び０．６％）、及び１人の患者（０．５％）は起立性低血圧のＴＥＡＥがあった（プラセボ群）。転倒は、本明細書の別の箇所で提示される。
Figure 2023523373000169
Figure 2023523373000170
５．４．３． シーハン自殺傾向追跡尺度
Ｓ－ＳＴＳのベースライン後の評価に基づくと、どの治療群でも自殺行動や自殺念慮が増加したという証拠はなかった。
５．４．４． ミニメンタルステート検査
ＭＭＳＥ合計スコアによって測定されたように、どの治療群においても認知の臨床的に有意な平均または中央値の変化の証拠はなかった。１２週目のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ０．４（３．１）、０．８（２．９）、及び１．１（２．５）ミリ秒であった。
５．４．５． Ｔｉｍｅｄ Ｕｐ ａｎｄ Ｇｏ（ＴＵＧ）テスト
いずれの群においても、ＴＵＧテストで臨床的に有意な平均または中央値の変化を示す証拠はなかった。
５．４．６． エプワース眠気尺度
１２週目のベースラインからの平均（ＳＤ）変化は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ－０．４（３．１）、０．０（４．３）、及び－０．８（４．１）ミリ秒であった。眠気に関連するＴＥＡＥは、傾眠（それぞれ１．０％、２．６％、及び６．９％）、疲労（それぞれ１．０％、０．７％、及び０．６％）、無気力（それぞれ０％、１．３％、及び０％）、及び鎮静（それぞれ０．５％、０％、及び０％）であった。
５．５． 安全性に関する結論
ＴＥＡＥの発生率は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群で類似していた（それぞれ４４．８％、４８．３％、及び４６．３％）。
ＡＶＰ－７８６群の患者でより高い割合で発生した、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（いずれの治療群でも５％以上の患者）は次のとおりであった：
・転倒（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４．３％、１０．６％、及び６．３％）
・尿路感染（それぞれ５．２％、７．３％、２．５％）
・眠気（それぞれ１．０％、２．６％、６．９％）
・めまい（それぞれ１．９％、２．０％、４．４％）
・ほてり（それぞれ０％、２．０％、０％）
・失神（それぞれ０％、２．０％、０％）
ＡＶＰ－７８６－２８群及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群と比較して、プラセボ群において激越が報告された患者の割合がより高かった（それぞれ５．７％、１．３％、及び３．１％）。
プラセボ群と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者は、薬剤関連ＴＥＡＥの発生率が高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ６．２％、１２．６％及び１５．０％）。最も頻繁に報告された薬物関連のＴＥＡＥ（いずれの治療群の患者の２％以上）は、傾眠（それぞれ１．０％、１．３％、及び５．６％）、めまい（それぞれ０、０．７％、及び２．５％）、頭痛（それぞれ０．５％、２．０％、及び０．６％）、及び転倒（それぞれ０％、２．０％、及び０％）であった。
ＡＶＰ－７８６－２８群及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者は、プラセボ群と比較して、ＴＥＡＥのために治療を中止した割合が高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１．０％、６．６％、及び３．８％）。いずれの治療群においても、１つのＴＥＡＥによって２人以上の患者が中止したことはなかった。
プラセボ群及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群と比較して、ＡＶＰ－７８６－２８群の患者は、ＳＡＥの発生率が高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４．８％、９．９％及び５．０％）。ＡＶＰ－７８６群の患者でより高い人数で発生した、最も頻繁に報告されたＳＡＥ（いずれの治療群でも２人以上の患者）は次のとおりであった：
・肺炎（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ０．５％、２．０％、及び ０．６％）
・転倒（それぞれ０．５％、２．０％、及び０％）
・精神状態の変化（それぞれ０％、０．７％、及び１．３％）
・失神（それぞれ０％、２．０％、０％）
３人の患者（０．６％）は試験中に死亡した。３人ともＡＶＰ－７８６－２８群にいた。治験責任医師が治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
ＡＶＰ－７８６の対象となるＴＥＡＥは、転倒、洞性徐脈、発疹、血小板減少症、及びセロトニン症候群の事象であった。
・転倒は、全治療群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった。６．７％の患者が転倒によるＴＥＡＥを報告した（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－１８群、及びＡＶＰ－７８６－２８群でそれぞれ４．３％、１０．６％、及び６．３％）。転倒のＴＥＡＥは、一般に軽度から中等度の重症度であった。ＳＡＥとして報告した（０．８％）、治験薬の中止に至った（０．２％）、または治験薬に関連すると考えられた（０．６％）転倒はほとんどなかった。
・対象となる残りのＴＥＡＥについては、少数の患者がこれらのタイプの事象を報告した。４人の患者が洞性徐脈事象を報告した（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群ではそれぞれ１．４％、０．７％、及び０％）。４人の患者が発疹事象を報告した（それぞれ１．０％、０％、及び１．３％）。プラセボで治療された１人の患者は、血小板減少症のＴＥＡＥを報告した。セロトニン症候群のＴＥＡＥを報告した患者はいなかった。
臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下または自殺のリスクの増加は観察されなかった。
６． 考察及び全体的な結論
激越及び／または攻撃は認知症患者の約８０％に影響すると推定されており、アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態である。認知症における激越は、機能的能力、ＱＯＬ、介護者の負担、施設収容、医療費、及び死亡率に重大な悪影響を及ぼす。ＡＶＰ－７８６は、アルツハイマー型認知症の激越を軽減することが期待されている。
これは、アルツハイマー型認知症に関連する臨床的に有意な中等度／重度の激越を有する患者の治療のためのＡＶＰ―７８６の有効性、安全性、及び忍容性を評価するためのフェーズ３、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。
合計５２２人の患者が治療のために無作為に割り付けられ、そのうち５１９人がｍＩＴＴ集団に含まれ、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群にそれぞれ２１０、１５０、及び１５９人のｍＩＴＴ患者が含まれた。ｍＩＴＴ集団の群は、性別、人種、民族性、及び年齢に関してバランスが取れていた。ほとんどの患者が試験を完了した（セクション１０．１）。
ＡＶＰ－７８６群とプラセボ群の間には主要評価項目であるＣＭＡＩ合計スコアに有意差はなかったが、プラセボ群と比較してＡＶＰ－７８６－４２．６３群に有利な数値改善があった（治療差－２．０［－５．０～１．０］；ｐ＝０．２００）。
プラセボと比較したＡＶＰ－７８６－４２．６３の有意であった追加の有効性評価項目（公称有意水準、ｐ＜０．０５） には以下が含まれた。
・ＮＰＩ－過敏性ドメインスコア
・ＮＰＩ合計スコア
薬物動態
６週目から１２週目まで、ｄ６－ＤＭ、ｄ３－ＤＸ、ｄ３－３－ＭＭ、及びＱの血漿濃度に有意な変化は見られなかった。ｄ６－ＤＭ及びｄ３－ＤＸへの曝露は、ＡＶＰ－７８６のｄ６－ＤＭ用量の増加と共に増加し、ＣＹＰ２Ｄ６の患者の遺伝子型と一致している。
安全性
ＡＶＰ－７８６－２８及びＡＶＰ－７８６－４２．６３による治療は、試験中、一般的に忍容性が良好であった。ＴＥＡＥの発生率は、プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群で類似していた（それぞれ４４．８％、４８．３％、及び４６．３％）。ＡＶＰ－７８６治療群の患者でより高い割合で発生した最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（２％以上）は、転倒、尿路感染症、傾眠、めまい、ほてり、及び失神であった。ただし、治験薬に関連すると考えられたものや、治療の中止につながったものはほとんどなかった。
全体として、ＴＥＡＥによる中止の発生率（３．５％）及び発生率のＳＡＥ（６．３％）は、高齢患者集団を対象とした１２週間の試験では低かった。ＡＶＰ－７８６－２８群及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群の患者は、プラセボ群と比較して、ＴＥＡＥのために治療を中止した割合が高かった（プラセボ群、ＡＶＰ－７８６－２８群、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ１．０％、６．６％、及び３．８％）。また、ＡＶＰ－７８６－２８群でのＳＡＥの発生率は、他の治療群のいずれよりも高かった（それぞれ４．８％、９．９％、及び５．０％）。いずれの治療群においても、１つのＴＥＡＥによって２人以上の患者が中止したことはなかった。
最も頻繁に報告されたＳＡＥは、肺炎、転倒、精神状態の変化、及び失神であった。いずれの治療群でも３人を超える患者からＳＡＥは報告されなかった。
３人の患者（０．６％）は試験中に死亡した。３人ともＡＶＰ－７８６－２８群にいた。治験責任医師が治験薬に関連すると考えられた死亡例はなかった。
ＡＶＰ－７８６の対象となるＴＥＡＥは、転倒、洞性徐脈、発疹、血小板減少症、及びセロトニン症候群の事象であった。転倒は、全治療群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった。３５人（６．７％）の患者は転倒のＴＥＡＥを報告した（プラセボ、ＡＶＰ－７８６－２８、及びＡＶＰ－７８６－４２．６３群でそれぞれ４．３％、１０．６％、及び６．３％）。これらのＴＥＡＥの重症度は一般に軽度から中等度であり、ＳＡＥとして報告されたもの、治験薬の中止に至ったもの、または治験薬に関連していると考えられたものはほとんどなかった。対象となるその他のＴＥＡＥはまれであり（全体で１．０％未満）、重度または重篤になることはめったになく、中止の原因になることはめったになかった。
臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の臨床的に有意な安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下または自殺のリスクの増加は観察されなかった。
全体的な結論：
ＣＭＡＩ合計スコアの１２週目のベースラインからの変化において、ＡＶＰ－７８６群とプラセボ群の間に統計的に有意な差はなかった。ただし、プラセボと比較して、ＡＶＰ－７８６－４２．６３群に有利な数値の改善があった。
ＡＶＰ－７８６治療は両方の用量レベルで安全であり、一般的に忍容性は良好であった。ＴＥＡＥ、薬物関連のＴＥＡＥ、ＳＡＥ、及びＴＥＡＥによる中止の発生率は、プラセボ群とＡＶＰ－７８６－４２．６３群で同様であったが、ＡＶＰ－７８６－２８群でより高かった。臨床検査、心電図、またはバイタルサインによって追加の安全性リスクは確認されなかった。プラセボで治療された患者と比較して、ＡＶＰ－７８６で治療された患者では、認知機能低下または自殺のリスクの増加は観察されなかった。

Claims (12)

  1. 治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）及び硫酸キニジンを対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する激越の治療に使用する方法であって、前記対象がアルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法が前記投与前の前記患者におけるコーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアを決定することを含む、前記方法。
  2. 前記患者は、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３２以上、例えば３３～１５０、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されている、請求項１に記載の方法。
  3. 治療有効量の重水素化［ｄ６］－デキストロメトルファン臭化水素酸塩（ｄ６－ＤＭ）またはその塩、及びキニジンまたはその塩を対象に投与することを含む、前記対象におけるアルツハイマー病に関連する言語的激越を治療する方法であって、前記対象がアルツハイマー病を有すると診断された患者であり、前記方法が前記投与前の前記患者におけるＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定することを含む、前記方法。
  4. 前記方法が、前記投与前に前記患者の前記ＣＭＡＩ合計スコアを決定することを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記患者は、コーエン・マンスフィールドａｇｉｔａｔｉｏｎ評価票（Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、ＣＭＡＩ）合計スコアが３２以上、例えば３３～１５０、例えば４５～１２０、例えば５５～９０であると評価されている、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上、例えば８～２８、例えば１２～２５、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であると評価されている、請求項４または５に記載の方法。
  7. 前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが８以上であると評価されている、請求項６に記載の方法。
  8. 前記患者は、ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアが２５を超えると評価されている、請求項６に記載の方法。
  9. 前記投与ステップ後に前記患者の前記ＣＭＡＩ合計スコアを決定する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記投与ステップ後に前記患者の前記ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアを決定する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記投与ステップ前の前記患者における前記ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアと前記投与ステップ後の前記患者における前記ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアとの差は、少なくとも１、例えば１～２０、例えば２～２０、例えば３～１５、例えば４～１５、例えば５～１５、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記投与ステップ後の前記患者の前記ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアは、前記投与ステップ前の前記患者の前記ＣＭＡＩ言語的激越行動スコアよりも少なくとも１％低い、例えば１％～７０％低い、例えば２％～６５％低い、例えば３％～６０％低い、例えば４％～５５％低い、例えば５％～５０％低い、例えば６％～４５％低い、例えば７％～４０％低い、例えば８％～３５％低い、例えば９％～３０％低い、例えば１０％～２５％低い、例えば１０％～２０％低い、例えば１５％低い、請求項１０または１１に記載の方法。
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