JP2002544156A

JP2002544156A - 早期射精改善のための投薬計画およびキット

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Publication number: JP2002544156A
Application number: JP2000616756A
Authority: JP
Inventors: エル−ラシデイ，ラガブ; マクマーン，クリス
Original assignee: ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1999-05-06
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2002-12-24
Also published as: WO2000067729A1; EP1180021A1; EP1180021A4; US20020035131A1; AU4982300A

Abstract

(57)【要約】早期射精障害に苦しむ男性患者を、性交前の実質的に数時間以内のパロキセチン投与による経口治療投薬計画によって治療する。パロキセチン治療の有効効果は、経口治療投薬計画を組合わせることによって最適化および維持することが可能であり、ここで、患者は、比較的短期間にわたってパロキセチンを毎日摂取する初期装填期間の後に、継続維持パロキセチン投与に切換える。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、性機能不全の治療に関するものであり、より詳細には、ヒト男性患
者における早発射精を軽減するための治療方式及びキットに関するものである。

【０００２】（発明の背景）早発射精（ＰＥ）は、男性の性生活におけるある時期において、男性のうちの
恐らくは７５％もの高い割合に影響を及ぼす最も一般的な男性の性機能障害であ
る。ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌ
ｏｆＰｓｙｃｈｉａｒｒｙ（ＤＳＭ−ＩＶ）は、早発射精を、「．．．著しい
窮迫または対人関係の困難性．．．」と関係する「性器挿入前、または性器挿入
直後、及び、その男性が欲する前の．．．極めて小さな性的刺激による持続性ま
たは再発性の射精」と定義している。この障害は、通常、一次性であり、二次性
の場合には、有意な程度の夫婦間の騒動と関わることが多い。

【０００３】一次性の早発射精は、遂行の不安、恐れ、あるいは心理的外傷による一定不変
な心因性のものであり、現在の研究は、ある早発射精が生体的な素地を有してい
る可能性があることを示唆している。早発射精は、これまで主に、その男性の性
交パートナーの協力も必要とする精神性欲カウンセリングにより治療されてきた
。しかし、多くの男性は、社会的汚名に対する恐れ、あるいは、カウンセリング
の会合へ出席することに対する不本意等、様々な個人的理由から、精神性欲カウ
ンセリングの試行を全うすることを辞退するか、あるいは途中で止めてしまう。
また、他の男性は、精神性欲カウンセリングにより応答が報告されるよりももっ
と迅速な応答を要求するかもしれず、あるいは、そのカウンセリングの会合へ参
加する意志を有する性交パートナーを持っていないかもしれない。

【０００４】最近、クロミプラミン、フルオキセチン、セルトラリン、及びパロキセチン等
の選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗鬱薬が、早発射精患者に
対する代替的な新しい治療法として登場した。その一方で、クロルジアゼポキシ
ド（ＬＩＢＲＩＵＭ（登録商標））及びジアゼパム（ＶＡＬＩＵＭ（登録商標）
）等の抗不安薬は、早発射精の治療には適していない。

【０００５】射精及びそれに続くオルガスムの精神神経学的コントロールを遅らせるために
中枢的に及び／又は局所的に作用する多くの精神作用性薬剤及び抗鬱性薬剤の一
般的な有害効果は遅発射精である。一般的に、抗鬱薬は、一つより多くの神経伝
達物質系に影響を及ぼし、そして、多数のレセプターに対して親和性を有してい
る。動物試験は、中枢神経伝達物質セロトニンが性機能に関する阻害効果を有し
ており、一方、ドーパミンは総じて刺激性であることを示している。性機能への
影響は、セロトニンとドーパミンのうちのいずれかの神経伝達物質、あるいはそ
れらの両方の神経伝達物質が増加または減少することによる、このセロトニン−
ドーパミン平衡における何らかのシフトを通じて起こり得る。

【０００６】ＳＳＲＩ抗鬱薬による作用の不均一性は、性機能応答サイクルに関するものを
含む混合された影響をもたらす。遅発射精や完全に無能化された射精（射精不能
）等、抗鬱薬に関連する性機能不全は、多くの症例報告書や研究論文、及び再調
査論文のテーマとなってきた。乱用の潜在的可能性がなく、比較的良性の副作用
プロフィールを有し、そして、かなり一貫した遅発射精の報告が為されているこ
とから、日常ベースで摂取されるＳＳＲＩ抗鬱薬は、特に心理学的な治療に失敗
したケースでは、早発射精患者に対する一つの安全な治療選択肢を提供するよう
に思われる。

【０００７】この件に関して、例えば、日常ベースでのＳＳＲＩ抗鬱薬塩酸フルオキセチン
（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））の使用が、Ｃｒｅｎｓｈａｗらに付与された米国
特許第５，１５１，４４８号に開示されている。ＳＳＲＩ抗鬱薬塩酸パロキセチ
ンの場合には、比較的低量の活性成分１日量を用いる同様な治療法が、Ｃｒｅｎ
ｓｈａｗらに付与された米国特許第５，２７６，０４２号に開示されている。他
の研究者も、パロキセチンを毎日（長期的に）使用することによる、射精コント
ロールにおける有意な改善を報告している。Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ、Ｍ．Ｄ．らは
、「早発射精のパロキセチン治療：二重盲検法による無作為プラシーボ−管理試
験（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｅｍａｔｕｒｅ
ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：ａｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｚｅ
ｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ）」（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５１、１３７７（１９９
４））；及び、「一次性早発射精男性患者におけるパロキセチンの射精−遅延特
性：二重盲検法による無作為用量−応答試験（Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ−ｒｅｔ
ａｒｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｐａｒｏｘｅｔｉｎｅｉｎｍｅ
ｎｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕａｔｉｏｎ）
」（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ、７９（４）；５
９２−５（１９９７年４月））において、１７人の男性患者について行った試験
を報告している。Ｌｕｄｏｖｉｃｏ、Ｇ．Ｍ．らによる「早発射精の治療におけ
るパロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕａｔｉｏｎ）」（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏ
ｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ、７７（６）；８８１−２（１９９６年６月
））、及び、ＭｃＭａｈｏｎＣ．Ｇ．による「塩酸パロキセチンによる早発射
精の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕａｔｉ
ｏｎｗｉｔｈｐａｒｏｘｅｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」（Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｐｏｔｅｎｃｅＲｅ
ｓｅａｒｃｈ、９（Ｓｕｐｐ．１）Ｓ３８：Ａｂｓｔ．３６（１９９９））も参
照のこと。

【０００８】早発射精に対する治療法として、男性である限り、長期的に日常ベースで約２
０ミリグラムから約６０ミリグラムまでの維持用量で経口的に投与されるパロキ
セチンを使用することにより、性的機能が活性に保持されることが、Ｃｒｅｎｓ
ｈａｗらによる米国特許第５，２７６，０４２号に開示されている。しかし、パ
ロキセチンを長期的に毎日投与することに関わる有害効果及び不便性を回避ない
しは最小化する経口的な治療方式に対するニーズがあり、そのような治療方式が
望まれている。

【０００９】しかし、今や、経口的な治療方式における比較的低用量レベルのパロキセチン
で、射精コントロールを達成でき、最適化することができ、そして、持続的に維
持できることが判明した。

【００１０】（発明の開示）性交前、適宜、数時間以内に投与される、パロキセチン、または、薬剤学的に
許容可能なそれの酸付加塩を用いる経口的治療方式は、早発射精による性機能不
全に罹患しているヒト男性患者における射精の発現を遅延させることができる。
特定の患者における射精発現の遅延は、比較的短い持続期間の初期負荷期間にわ
たり摂取されるパロキセチンの最初の開始期間１日量後、好適には、その後、約
２週間から約４週間を越えない持続期間のパロキセチン最適化期間を設け、その
男性患者の治療をパロキセチンの継続的維持投与に変える組み合わせによる経口
的治療方式により、更に最適化することができ、且つ、維持することができる。

【００１１】また、家庭においてこの経口的治療方式を実践する際に使用するための、パロ
キセチンまたは薬剤学的に許容可能なそれの塩からなる個別的な剤形を含むキッ
トパッケージも提供される。好適には、そのパッケージは、指定された用量の治
療方式に合わせて配列され、且つ、その指定された治療方式を含む明瞭に示され
たストリップ状のカレンダーカードを含んでいる。一つの好適なパッケージは、
パロキセチン開始期間用量ストリップ、パロキセチン最適化用量ストリップ、及
びパロキセチン継続的維持用量ストリップを含み、それらのストリップが、この
説明した順番で配列されている。

【００１２】上述のパロキセチン開始期間用量ストリップは、最初の負荷期間である１〜７
日間に、毎日経口的に摂取すべく、そのストリップ上で相互に間隔をあけた状態
で配列された、７個のパロキセチン−含有剤形を含むことができる。また、この
パロキセチン開始期間用量ストリップは、１個ずつの開始期間剤形関係に特定の
日に対して特定の用量を相関させるのに有用な投与日マークを担持することがで
きる。

【００１３】上述のパロキセチン最適化用量ストリップは、経口的に摂取すべく、そのスト
リップ上で相互に間隔をあけた状態で配列された、少なくとも１４個、及び、２
８個までのそれ以上の個数のパロキセチン−含有剤形を含むことができる。この
最適化期間は、２週間から４週間までであることができる。従って、これらの最
適化剤形は、その最適化期間の持続期間に応じて、８日目から始まって、２８日
目まで経口的に摂取され得る。また、このパロキセチン最適化用量ストリップは
、１個ずつの最適化剤形関係に特定の日に対して特定の用量を相関させるのに有
用な投与日マークを担持することができる。好適には、最適化剤形１個当たりの
最適化用量は、上述の開始期間用量の２倍である。

【００１４】パロキセチン継続的維持用量ストリップは、そのストリップ上で相互に間隔を
あけた状態で配列された、複数のパロキセチン−含有剤形を含むことができ、そ
のパロキセチン用量は、開始期間用量と同一の少なくとも他のあらゆる剤形であ
ってよい。上述の最適化期間後、単一の継続的維持剤形を、性交を結ぶ前に、適
宜、約２時間から２０時間までの期間内に経口的に摂取することができる。随意
的に、この維持用量ストリップに、その後の性交を行える間、その患者による射
精発現を遅延させるために各剤形を摂取するための特定の時間に特定の用量を相
関させるのに有用な指示マークを設けることができる。好適な剤形は、錠剤及び
カプセル剤である。

【００１５】一つの好適な方法の態様では、以下の経口的治療方式により、パロキセチンを
患者に投与することができる：（Ａ）先ず、パロキセチンを含有する単一の剤形の開始期間用量が、約７日間
からなる最初の負荷時間期間にわたって毎日患者により摂取される；（Ｂ）次に、上述の開始期間用量の２倍のパロキセチン量を含有する単一の剤
形の最適化用量が、約２週間から約４週間まで、好適には約３週間の最適化時間
期間にわたって毎日患者により摂取される；その後（Ｃ）開始期間用量と同量のパロキセチンを含有する単一の剤形の継続的維持
用量が、性交を結ぶ前に、約２時間から２０時間までの期間内に、好適には約３
時間から約６時間までの期間内に患者により摂取される。

【００１６】開始期間用量と継続的維持用量は、約５ミリグラムから約４０ミリグラムまで
のパロキセチン、好適には約１０ミリグラムから約３０ミリグラムまでのパロキ
セチンであってよい。好適な最適化用量は、約１０ミリグラムから約３０ミリグ
ラムまでのパロキセチンであってよい。

【００１７】随意的に、もし、そこから更に治療を行う前に、上述のパロキセチン開始期間
用量による期間が早発射精の発現を遅延させるのに十分である場合には、その患
者は、上述のパロキセチン最適化用量期間を省き、好適には少なくとも１日おき
に摂取される上述の継続的維持パロキセチン用量に変えることができる。代替的
に、患者は、性交を結ぶ前に、約２時間から約２０時間までの期間内、好適には
約３時間から約６時間までの期間内に、約５ミリグラムから約４０ミリグラムの
一回量のパロキセチンを摂取することによる継続的維持投与の経口的治療法を実
践することもできる。

【００１８】早発射精による性機能不全を患っている正常に性交能力を有する男性患者にお
ける射精潜伏時間（ＥＬＴ）は、継続的維持用量単独での治療方式における治療
後、もしくは、継続的維持への変換後、治療前の射精時間に比べ、有益に延長さ
れた。

【００１９】有利なことに、本発明の治療方式は、パロキセチンを毎日長期間投与する必要
性を回避し、パロキセチンの長期使用に関わる副作用を最小化することができる
。

【００２０】（図面の簡単な説明）図面において、図１は、開始初期装填投薬期間、最適化投薬期間、継続維持投薬期間より成る
、好ましい投薬計画治療方式の図による説明である；図２は、図１に示す投薬計画を実施するためのキット実施形態の平面であり、
ブリスター包装された剤形の連結ストリップを示す；図３は、図２のキット実施形態における、各剤形が活性投与量を含む、継続維
持投薬ストリップの部分平面図であり、；図４は、図２のキット実施形態における、各剤形が活性投与量を含む、継続維
持投薬ストリップの別の部分平面図である。

【００２１】（好ましい実施形態の詳細な説明）パロキセチンは以下に示す構造式（Ａ）によって表すことが可能であり：

【００２２】

【化１】トランス−（−）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メ
チル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとしても知られる。「パロキセ
チン」という語は、本明細書で使用されるように、この化合物の遊離塩基形はも
ちろん、製薬的に許容可能なその酸添加塩も含む。塩酸パロキセチンは好ましく
、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍよりＰＡＸＩＬ（登録商標）、Ｓｍｉ
ｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓよりＡＲＯＰＡＸ（登録商標）という各種の商標名で市販さ
れている。ＰＡＸＩＬ（登録商標）錠は、１０、２０、３０および４０ミリグラ
ムの塩酸パロキセチンの用量で市販されている。

【００２３】有用な剤形は、錠剤およびカプセルなどの、実質的に固体品となる。したがっ
て、６、９、１２、２０および２５ミリグラムなどの塩酸パロキセチンの他の剤
形は、たとえばカプセル形で使用できる。

【００２４】パロキセチンは報告によれば、半減期が２４時間と比較的長いため、１日１回
の投与が可能である。ピークの血漿レベルには通常、２〜８時間以内に到達し、
定常状態全身レベルは約７〜１４時間後に生じる。パロキセチンは、広範な初回
通過代謝を受け、セロトニン吸収を阻害する場合、親化合物のわずか１／５０の
効力しか持たない、主にグルクロン酸および硫酸グルクロン酸との結合体となる
。既知の過敏症を別として、唯一報告されているパロキセチン使用に対する禁忌
は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時に使用することである。パロキセチン
は、脳ニューロンにおいてセロトニン（５−ＨＴ）吸収を選択的に阻害するが、
セルトラリンと異なり、ドーパミン受容体および中枢β−アドレナリン受容体へ
の親和性はほとんどない。報告された最も一般的な副作用は、性的および胃腸副
作用であるが、ごくまれな患者は、フルオキセチンで見られる激越および振戦を
経験する。ワルファリン、トリプトファン、ジランチンとの薬剤相互作用が報告
されている。

【００２５】「早期射精」という語は、本明細書で使用されるように、膣挿入の６０秒以内
に発生する射精を指す。本発明の射精開始を遅延させる方法におけるパロキセチ
ンの有効性は、早期射精（「ＰＥ」）に苦しむ、正常な性的能力のある男性患者
による予想研究にて評価した。患者は、基準の前処理射精潜在時間（「ＥＬＴ」
）が約２分未満であることに基づいて選択した。１分未満のＥＬＴは、深刻な早
期射精障害と見なした。これに対して正常な性的能力のある男性の平均ＥＬＴは
約３〜約４分である。患者の基準ＥＬＴは、患者が操作するストップウォッチを
用いて、処理開始前の２回以上の性交における測定値の平均として決定した。

【００２６】性欲が減退したり、男性オルガズムが阻害されていたり、慢性の精神的なまた
は肉体的な病気を有していたり、アルコールまたは薬物を濫用していたり、医薬
品を使用していたりする勃起障害の患者は、試験から除外した。患者はコンドー
ム、局所的な陰茎麻酔クリームまたはスプレーを使用しないように言われた。い
ずれの男性も、正式な性心理カウンセリングを一切受けていなかった。

【００２７】発明の治療方法に関して、「継続維持」という語は、男性患者がパロキセチン
の１回の用量を、性交前の約２〜約２０時間の間に、さらに好ましくは約３〜約
６時間の間に、随意に経口摂取したことを意味する。投薬に関して、「急性」と
いう語は、患者が１週間以上、朝食または昼食後に毎日パロキセチンの経口用量
を摂取したことを意味する。患者は射精日誌を与えられ、性交の頻度、勃起およ
びオーガズムの質を記録し、ストップウォッチを用いて自分のＥＬＴを記録する
よう依頼された。患者は、自宅で毎週２回以上の性交を試みることを要求された
。一部の試験では、患者のパートナーもストップウォッチを使用するよう指示さ
れ、男性患者の射精のタイミングの記憶を記録するよう依頼された。

【００２８】継続維持治療では、患者は、約５〜約４０ミリグラム（「ｍｇ」）の範囲の量
で、好ましくは約１０〜約３０ｍｇの量で、さらに好ましくは約１５〜２０ｍｇ
の量で摂取されるパロキセチン用量を使用できる。パロキセチンは、水溶液また
は実質的には固体剤形の形で投与できる。パロキセチンは、錠剤全体、錠剤の半
分の用量の市販のＰＡＸＩＬ（登録商標）の形で、またはカプセルの形で投与で
きる。

【００２９】パロキセチン投与の有効性は、患者が随意の継続維持使用に切換える前に、毎
日パロキセチンを使用する短期の初期装填期間の経口治療投薬計画の後に、好ま
しくは４週間以下の間、毎日パロキセチンを使用する最適化期間の後に行うこと
によって、最適化および維持できる。この組合せ経口治療投薬計画を、図１に示
す。

【００３０】図１を参照すると、患者は最初に（Ａ）７日間（１週間）の初期装填期間にわ
たって、初期装填期間の直後のパロキセチン最適化期間（Ｂ）に摂取する用量に
対し、パロキセチン全用量の半分であるパロキセチン開始用量を毎日摂取する。
パロキセチン全用量の最適化用量は、約２〜約４週間、好ましくは３週間の最適
化期間にわたって毎日摂取され、その後にパロキセチン継続維持期間（Ｃ）が続
く。この期間、患者は、パロキセチン全用量の半分、すなわちパロキセチン開始
用量と同量の継続維持用量に変更し、性交前の約２〜約２０時間の間に、さらに
好ましくは約３〜約４時間の間に、随意に経口摂取する。

【００３１】経口治療投薬計画を自宅で実施する場合、患者は、多様なパロキセチン剤形と
経口治療投薬計画を説明した説明書より成るキットを利用できることが好ましい
。図１に示した経口治療投薬計画を実施するための、制限するためではなく、検
討しやすい錠剤形を採用した、あるキットの実施形態を図２に示す。図２を参照
すると、キットパッケージ１０は、ブリスター包装された錠剤Ｔを保持し、パロ
キセチン開始投薬ストリップ１２、パロキセチン最適化投薬ストリップ１４およ
びパロキセチン継続維持投薬ストリップ１６に示された順序で指定された投薬計
画に従って配列されたカレンダーカードの連結ストリップより成る。特定の投薬
を特定の日に１対１の錠剤Ｔの関係で関連付けるために、投薬日印をパロキセチ
ン開始投薬ストリップ１２とパロキセチン最適化投薬ストリップ１４に設けるこ
とが好ましい。図２に示すように、投薬日印は、月、火、水などの連続した週日
を識別できるが、あるいはパロキセチン開始投薬ストリップ１２の第１日、第２
日、第３日などから第７日目まで、およびパロキセチン最適化投薬ストリップ１
４の第８日、第９日、第１０日などから第２８日までというように、連続した治
療日付を識別することもできる。好ましい指示印２１は、図２に「６Ｈｒｓ」と
示すように、特定の投薬を特定時間に関連付けるために、パロキセチン維持投薬
ストリップ１６に設けられているが、「朝食または昼食後に摂取」または「性交
の２〜４時間前に摂取」などの指示を明示してもよい。指示印は、その後の性交
時に患者による射精開始を遅延させるための各錠剤を摂取する時間間隔を記録す
るための忘備物ともなる。

【００３２】カレンダーカードのストリップは、携帯および保管のためにキットを折りたた
みやすいように、錠剤７個ごとの間隔に配置されている連結ヒンジ２２を用いた
、線状のストリップとして示されている。連結ヒンジ２２も、各投薬期間の終わ
りに含まれている薬剤を使用した後に、ストリップを切離すための切離しヒンジ
として役立つ。パロキセチン開始投薬ストリップ１２は、それぞれ１／２の用量
である錠剤を１週間分含むのもとして示されており、これに対してパロキセチン
最適化投薬ストリップ１４では、各錠剤によって全用量が供給される。パロキセ
チン最適化投薬ストリップ１４は、２〜４、好ましくは３の連結ストリップであ
り、それぞれ全用量である１週間分の錠剤をそれぞれ含んでいる。パロキセチン
維持投薬ストリップ１６は、１ヶ月以上、好ましくは３〜９ヶ月間の、さらに好
ましくは６ヶ月間の、継続維持パロキセチン用量の錠剤またはカプセルのいずれ
か好ましい剤形の全供給分を含むように調節された複数の連結ストリップである
。図３に示すように、継続維持錠剤Ｔ（またはカプセル）はそれぞれ、開始投薬
ストリップ内の開始剤形の半分の量であるパロキセチンＡの活性用量を含むこと
ができる。あるいは図４に示すように、男性患者が継続維持投薬計画によりよく
適合していることを確認する目的で、少なくとも１個おきの継続維持錠剤Ｔ（ま
たはカプセル）が、開始投薬ストリップ内の開始剤形の半分の量であるパロキセ
チンＡの活性用量を含み、残りの錠剤（またはカプセル）がプラセボＰを含むこ
ともできる。

【００３３】投薬ストリップは、図２に示す個別ブリスターシールや、押し下げなどの当業
界で既知の任意の包装方法によって、相互に密閉および線状配置された関係の、
それぞれ分離されたパロキセチン剤形を含むように構成および調整することがで
きる。キットは、経口治療投薬計画を説明した説明書を、パンフレット、ビラな
どの形で含むことが好ましい。

【００３４】キットの実施様態が図２に、線状の投薬ストリップの形で示されているが、そ
れに限定されるものでなく、投薬計画治療が実施可能である限り、長方形または
円形の形も可能であることが認識される。

【００３５】好ましい方法の態様において、パロキセチンは、以下の経口治療投薬計画に従
って患者に投与できる：（Ａ）最初の、１回の剤形が約５〜約４０ミリグラム、好ましくは約１０〜
約３０ミリグラム、さらに好ましくは約１５〜約２０ミリグラムを含む開始投薬
であって、パロキセチンは約７日間の初期装填期間にわたって、患者によって毎
日摂取される；（Ｂ）次の、１回の剤形が開始投薬の２倍量のパロキセチン、すなわち約１
０〜８０ミリグラム、好ましくは約１０〜約４０ミリグラム、さらに好ましくは
約１５〜約３０ミリグラムを含む最適化投薬であって、パロキセチンは約２〜約
４週間、好ましくは約３週間のの最適化期間にわたって、患者によって毎日摂取
される；（Ｃ）１回の剤形が開始投薬と同量のパロキセチン、すなわち約５〜約４０
ミリグラム、好ましくは約１０〜約３０ミリグラム、さらに好ましくは約１５〜
約２０ミリグラムを含む連続維持投薬であって、パロキセチンは、性交を行う約
２〜約２０時間の間に、好ましくは約３〜約６時間の間に摂取される。

【００３６】約５〜約４０ミリグラム、好ましくは約１０ミリグラムの開始初期装填投薬計
画で、パロキセチンが早期射精の開始を遅らせ、「射精増強」、すなわち前処理
射精に対する射精制御の改善を生じる場合、患者は最適化投薬期間を省略し、約
５〜約４０ミリグラム、好ましくは約１０〜約３０ミリグラムのパロキセチンを
使用する、継続維持投薬に変更することができる。または患者は、性交を行う前
の数時間以内に１回の用量が約約５〜約４０ミリグラム、好ましくは約１０〜約
３０ミリグラム、さらに好ましくは約１５〜約３０ミリグラムのパロキセチンを
摂取する、継続維持投与の経口治療のみを実施することもできる。

【００３７】継続維持ベースで投与する場合、パロキセチンは射精を遅延させ、射精潜伏時
間を延長することがわかった。同様に性交頻度の増加も見られた。実験した男性
またはそのパートナーの性的満足についての目録は作成しない研究においてさえ
、観測された射精制御の改善と性交頻度の増加は、性的反応および満足が向上し
たことを示唆している。射精遅延、その結果としての射精制御の改善は、処置開
始の１〜２週間以内で見られた。この急性効果は、いずれの男性も臨床的に鬱病
ではなかったため、中枢セロトニン作動性再摂取に対するパロキセチンの直接阻
害効果によるものと考えられ、精神病理学における低下が原因ではない。さらに
、使用したパロキセチンの量は鬱病の治療用以下であった。そのうえ、パロキセ
チンと関連する抗鬱剤の副作用は通常、１〜２週間以内に発生するとは報告され
ていない。加えて、観測された一部の射精制御の改善と、一部のパロキセチン中
止後の持続的な長期にわたる改善も、患者／パートナーによる性交の成功がさら
に知覚されたことによる、遂行不安の低下に関係する。

【００３８】毎日投与されたパロキセチンによって、継続維持投与よりも、著しく多くの患
者で、射精制御が大幅に行われた。しかし、継続維持治療におけるパロキセチン
の有効性は、継続維持投与の前に、射精増強を達成するために、好ましくは約４
週間未満、さらに好ましくは約１週間の十分な期間にわたって毎日急性投与をす
る初期装填期間を行うことによって最適化された。

【００３９】あらゆる形態の投与でのパロキセチン治療への対応の失敗は、終生早発射精を
わずらう患者により多く発生することが見込まれる。

【００４０】約４週間の期間にわたる継続的維持量のパロキセチン投与による養生法のみで
治療された患者は、１分より短い平均ＥＬＴから、少なくとも１．５分の平均Ｅ
ＬＴに射精制御を改善し、最初に課せられた養生法の後、継続的維持養生法に切
換えた患者では、平均ＥＬＴの変化より統計学的には小さいが、治療前のＥＬＴ
より統計学的に大きい判定される（スチューデントのｔ検査比較による）増大が
達成された。患者は、４週間の最初に課せられた養生法の後に継続的維持養生法
に切換え、そして４週間の継続的維持によって、１分より短い平均ＥＬＴから、
２．５分より長い平均ＥＬＴに射精制御が改善され、この増大は、治療前のＥＬ
Ｔより統計学的に大きいと判定された（スチューデントのｔ検査比較による）。

【００４１】継続的維持養生法の有効性は、前に記載した同じ選択基準を用いる早期射精を
わずらう正常な性交能力がある男性患者での無作為の単一盲検交差試験において
も観察された。すべての患者は、異性愛者であり、その他の性的障害を有さず、
既婚であるかまたは異性と安定した関係にあった。合計１１週間の期間にわたる
交差試験において、一つのグループの患者には、４週間の期間にわたって、性交
の約３時間〜約４時間前に投与されるパロセチン（２０ｍｇ）で最初の治療を施
し、その後、３週間を薬を使用しない「ウオッシュアウト」期間を設け、そして
その後、同じ方法でさらに４週間、プラシーボを投与した。第二グループの患者
も類似に治療したが、但し、最初の４週間の期間中にプラシーボ投与し、ウオッ
シュアウト後、第二の４週間の治療中にパロセチン（２０ｍｇ）を投与した。

【００４２】切換え養生法を実施することによるパロセチンの有効性の最適化および継続的
維持は、無作為の単一盲検交差試験において、１７週間の合計期間にわたって観
察された。一つのグループの患者は、次の要請された養生法に従った：（１）３
週間毎日パロセチン（１０ｍｇ）を摂取すること；（２）切換えて、さらに４週
間の継続的維持期間、性交の約３〜４時間前に、適宜、パロセチン（２０ｍｇ）
を摂取すること；（３）３週間の薬を使用しないウオッシュアウト期間を遵守す
ること；（４）段階（１）の場合と同じように毎日投与されるプラシーボを摂取
すること；および（５）段階（２）の場合と同じように性交前に投与されるプラ
シーボを摂取すること。

【００４３】パロセチンの有効性の最適化および継続的維持は、第二グループの患者で行っ
た、上記養生法順序の段階（１）および（２）においてプラシーボ投与を用い、
段階（４）においてパロセチン（１０ｍｇ）を、段階（５）においてパロセチン
（２０ｍｇ）を用いた類似の切換え養生法試験によっても観察された。

【００４４】有効性の調査に関して、用いたパロセチンのタブレットおよびプラシーボタブ
レットは、実質的に、サイズおよび外観が同一であり、お互いを区別することは
できなかった。

【００４５】塩酸パロセチンで治療される早発射精機能障害をわずらう正常な性交能力があ
る男性患者が関与する以下の調査によって、本発明を説明する。

【００４６】実施例１投与量切換え養生法および継続的維持養生法この実施例は、投与量切換え養生法および継続的維持養生法におけるパロセチ
ン投与の有効性を説明するものである。

【００４７】材料および方法早期射精をわずらう正常な性交能力がある患者（合計９４人）が、早期射精の
管理における塩酸パロセチン（ＡＲＯＰＡＸ（登録商標））の有効性およびトレ
ランスを評価する前向き調査に登録した。この調査グループのすべての患者は、
異性愛者であり、その他の性的障害を有さず、既婚であるかまたは異性と安定し
た関係にあった。最低二回の性交行為からの測定の平均値として決定されるグル
ープの基準治療前ＥＬＴは、調査開始前に、患者によって操作されるストップウ
ォッチを用いて、患者によって報告されたものとして、２．２（２〜３の範囲）
であった。この調査に登録したすべての患者は、１分より短いＥＬＴを有し、深
刻な早期射精を有すると考えられた。

【００４８】９４人の患者の平均年齢は、３９歳（１８〜６１歳の範囲）であった。この調
査の開始時に、登録正看護婦によって、臨床条件のもとで、ストップウォッチを
用いて測定された平均治療前射精潜伏時間は、０．４分（０〜１分の間）であっ
た。心拍数、血圧などのバイタルサインも登録生看護婦によってモニターされた
。

【００４９】このグループの平均治療前性交頻度は、０．４回／週で、４週間の期間にわた
って２０５回であった。このグループの５５人（５９％）は、終生早期射精を有
し、残りの３９人（４１％）は、以前は許容可能な射精制御を有した後天性早期
射精であると説明された。終生早期射精を有する５５人のうち１０人（１８％）
は、深刻な終生早期射精を有し、膣内射精を決して達成することができなかった
。

【００５０】この調査における患者は、グループＡとグループＢの二つのグループに登録さ
れた。グループＡは、平均年齢４０歳（２６〜６１歳の範囲）の６１人の患者を
含み、このうち３７人が終生早期射精を有し、残りの２４人が後天性早期射精を
有した。グループＢは、平均年齢３７歳（１８〜５６歳の範囲）の３３人の患者
を含み、このうち１８人が終生早期射精を有し、残りの１５人が後天性早期射精
を有した。両方のグループは、同じ０．４分（０〜１分の範囲）の平均治療前Ｅ
ＬＴおよび性交頻度（０．４回／週）を有した。

【００５１】グループＡに登録された患者は、最初に、４週間、毎日摂取されるパロセチン
（２０ｇ）の急性投与を受けた（段階１）。段階１において射精制御が改善され
たと答えたグループＡの患者は、その後、各性交行為の約３〜４時間前に投与さ
れるパロセチン（２０ｍｇ）の単独継続的維持投与（段階２）でさらに４週間治
療された。

【００５２】グループＢに登録された患者は、４週間の間、各性交行為の約３〜４時間前に
投与されるパロセチン（２０ｍｇ）の単独継続的維持投与のみを受けた。

【００５３】各患者に射精日誌を供給し、彼の性交頻度、勃起およびオルガズムの質を記録
し、ストップウォッチを用いて射精潜伏時間を測定して記録するように指示した
。患者は、各週少なくとも二回性交を試みるように要請された。

【００５４】統計的分析：グループＡおよびＢの各々について、スチューデントのｔ検査
を用いて、パロセチンでの治療前および治療後の平均ＥＬＴ比較した。

【００５５】結果グループＡ−段階１表１に示すように、グループＡにおいて、段階１の間、合計７６１の成功行為
が記録された。

【００５６】

【表１】

【００５７】段階１中のグループＡに関する平均ＥＬＴは、治療の１週間後には１．１分で
あり、２週間後には１．６分に、３週間には３．５分に、そして４週間には４．
５分に増加した。平均ＥＬＴの増加は、２、３および４週間において、調査前の
レベルより統計学的に勝っていると判定された（すべて、ｐ＜０．００１）。性
交行為の平均頻度は、２．４回／週であった。このグループＡの６１人の患者の
うち、射精制御が有意に改善されたと考えられる５３人（８７％）は、４週間の
治療の後、５．１分（２〜１７分の範囲）のＥＬＴを有し、２．５回／週の性交
行為頻度を報告した。

【００５８】６１人の患者のうち残りの８人は、改善された制御を達成しなかったと考えら
れ、４週間で０．６分（０〜２分の範囲）の平均ＥＬＴおよび１．７回／週の性
交行為の頻度を有した。しかし、終生早期射精は、毎日のパロセチンに対応する
ことに失敗した８人のコホートのうちの６人に存在下。６１人のうちの彼らの射
精制御が改善されたと考えられる５３人の平均ＥＬＴは、改善された制御を達成
しなかったと考える残りの８人のものより統計学的に高いと判定された（ｐ＜０
．００１）。改善された射精制御を達成したグループＡ−段階１の５３人の患者
、その後、パロセチンの継続的維持使用に切換えた（段階２）。

【００５９】グループＡ−段階２グループＡ−段階２において、表１に示したように、３．９分（０〜１０分の
範囲）の平均ＥＬＴおよび２．６回／週の性交行為の頻度を有する切換えた５３
人の患者のグループが、治療の平均４．４週間の継続管理に、性交の６０８の追
加行為を記録した。一人の患者は、継続管理することを忘れた。５３人の患者の
うち、３６人（６９％）は、４週間のパロセチンでの追加継続維持投与治療後に
、改善された射精制御を維持したと考えられ、５．５分（２〜１０分の範囲）の
平均ＥＬＴおよび性交行為２．４回／週の頻度で３９１回の性交行為を記録した
。５３人のうち、改善された射精制御を維持することに失敗したと考えられる残
りの１６人（３１％）は、４週間で０．６分（０〜２分の範囲）の平均ＥＬＴお
よび性交行為２．８回／週の頻度で２２９回の性交を記録した。しかし、終生早
期射精は、パロセチン継続的維持治療に対応することに失敗した１６人のコンホ
ートのうち１１人に存在した。

【００６０】グループＡの患者全体の平均ＥＬＴは、彼らの平均調査前ＥＬＴより統計学的
に大きいと判定された（ｐ＜０．００１）。グループＡ−段階１およびグループ
Ａ−段階２における患者に関する平均ＥＬＴは、統計学上、異なるとは判定され
なかった。５３人のうち、改善された射精制御を維持したと報告した３６人に関
する平均ＥＬＴは、５３人のうちの改善された射精制御を維持しなかった失敗し
た残りの１６人のものより統計学的に高いと判定された（ｐ＜０．００１）。

【００６１】Ｂ群Ｂ群では、表１に示したように４．１週間の処置の平均追跡後に、２９８回の
性交を、１．５分間の平均ＥＬＴ（範囲０〜５分間）および２．２回の性交／週
の頻度と共に記録した。この結果は、プレ処置ＥＬＴ（ｐ＜０．０５）より統計
学的に高いと判断され、Ａ群−２相（ｐ＞＜０．００１）の患者の平均ＥＬＴよ
り統計学的に低いと判断された。Ｂ群の中で、その射精制御を有意に改善したと
捉えた３３人中１４人の患者が２．７分間の平均ＥＬＴ（範囲２〜５分間）およ
び２．４回の性交／週の頻度を有した。このＥＬＴは、この平均プレ処置間隔よ
りも統計学的に優れていると判断された（ｐ＜０．０５）。

【００６２】残りの３３人中１９人の患者が、０．４分間（範囲０〜２分間）の平均ＥＬＴ
で射精制御に変化なしおよび２回性交／週の頻度と報告した。しかし、一生の早
発射精が、継続維持パロキセチンに応答しなかった１９人の集団中１５人の男性
に存在した。これらの患者の平均ＥＬＴは、そのプレ試験平均ＥＬＴよりも統計
学的に優れていると判断されなかった（ｐ＞０．０５）。

【００６３】重要には、膣内射精が、以前には膣内射精の達成されなかった重度の一生の早
発射精機能不全を有する１０人中１０人の男性（Ｂ群の４人の患者を含む）に初
めて達成された。これらの中で、１０人中８人の患者が、以前に、性心理カウン
セリングによる１回またはそれ以上の処置の試みを受け、これに対して応答しな
かった。これらの患者は、重度で難治性の早発射精に罹患および以前の処置に失
敗していると考えられる。パロキセチン薬物処置は、彼らを一生の射精機能不全
およびその関連結果から救出した。

【００６４】全体的に、パロキセチンに、以下の表２に示したようなこの試験に関与した患
者は、十分に妥当に耐容性を示したが、１相中のＡ群患者における２０ｍｇパロ
キセチン／日での急性処置は、６１人中５人（８％）の患者の非射精および６１
人中３人（５％）の患者の射精の達成にも関わらずオルガズムの阻害に関連した
。

【００６５】

【表２】

【００６６】非射精を経験した１人の患者は、パロキセチンでさらに処置し、残りの５人中
４人の患者は、５ｍｇ（ｎ＝３）および１０ｍｇ（ｎ＝１）の減少用量で射精を
達成した。これらの５人の患者は、０．９分間の平均プレ試験ＥＬＴを有し、こ
れは、全試験群のそれより（０．４分間）高く、従って、特に低用量を使用する
場合には、より重度の早発射精患者の非射精発症率を下げることを期待する。

【００６７】ＳＳＲＩクラスの抗うつ薬の別のメンバーであるセルトラリンによる非射精の
発症は、用量関連性があると報告されている。例えば、ＭｃＭａｈｏｎ，Ｃ．Ｇ
．「セルトラリン塩酸塩での早発射精の処置：一重盲検プラセボ対照交差試験」
、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ、１５９、１９３５（１９９８）は、
２５ｍｇセルトラリン／日で処置した、４６人試験群中の全患者が、なんとか性
交中に射精でき、５０ｍｇセルトラリン／日で処置した４６人中４人（９％）の
男性および１００ｍｇセルトラリン／日で処置した４６人中１０人（２２％）の
患者が、長期の性交後に射精できなかった。パロキセチン用量と、その抗うつ作
用および副作用の発症の間に、用量関連相関は報告されていない。Ｃｒｅｎｓｈ
ａｗ等、米国特許第５，２７６，０４２号は、その限られた臨床経験では、うつ
病のためにパロキセチンで処置した患者の遅延射精の発症は、用量関連性であり
、主に、２０ｍｇ以上の用量で生じると報告した。

【００６８】Ａ群−２相措置中またはＢ群措置で、継続維持パロキセチンを服用している患
者は誰も、表２に見られる非射精を含む副作用を報告しなかった。勃起機能不全
は、どの患者からも報告されなかった。

【００６９】Ｂ群では、継続維持パロキセチンのみで処置した３３人中１４人（４２％）の
患者が、射精制御を達成し、これに対し、毎日パロキセチンで処置したＡ群−１
相では６１人中５３人（８７％）であった。さらに、１相の後者のＡ群の平均Ｅ
ＬＴ（５．１分間）は、Ｂ群患者の平均ＥＬＴ（２．７分間）（ｐ＜０．０５）
より統計学的に優れていた。明らかに、毎日投与したパロキセチンは、継続維持
パロキセチン使用よりも、有意に多くの数の患者において、有意に高い射精制御
を生じた。しかし、継続維持パロキセチンの使用効力は、初期急性投与期間によ
り最適化された。

【００７０】４週間の初期の毎日の投与期間後に継続維持パロキセチンでの処置に変換した
Ａ群−２相の５３人の患者の中、３６人（６８％）の患者が、平均ＥＬＴ５．５
分間の持続射精制御を報告したが、これは、初期の毎日の投与期（５．１分間）
中に達成されたのとは有意に異ならなかった。それ故、全体的に、Ａ群の５９％
の患者（６１人中３６人）が、毎日のパロキセチンの初期急性投与期間、次いで
継続維持パロキセチン使用の組合せ措置での早発射精の処置で、改善された射精
制御を達成および維持した。

【００７１】パロキセチンの初期添加は「射精補充」を産生するに十分であるという観察は
、パロキセチンの非線形薬物動態に関連し得る。ほとんど専らＰ４５０２Ｄ６
酵素により媒介される、一次通過代謝の結果として、全身循環に利用可能なパロ
キセチンの量は、胃腸管から吸収される量以下であることが知られている。しか
し、パロキセチンは、この酵素の強力な阻害剤であり、これにより、それ自体の
代謝を効果的に阻害し、非線形薬物動態を示す。それ故、複数回の投与によりパ
ロキセチン濃度が増加すると、Ｐ４５０２Ｄ６活性は減少し、よって薬物クリ
アランスは延長し、投与毎にその濃度は非比例的に増加する。

【００７２】これらの結果に基づいて、４週間の毎日のパロキセチンでの初期添加投与処置
、次いで継続維持パロキセチン投与が、患者の５９％に、最小の副作用で射精制
御改善をもたらすので好ましかった。しかし、毎日の急性投与から慢性パロキセ
チン使用への変換後に、毎日のパロキセチンに初期に応答していたかなり多くの
男性（この試験では３２％）が、早発射精の再発を示し、毎日の急性パロキセチ
ン使用の継続を促した。しかし、継続維持パロキセチン投与の単独使用は、患者
群の４２％に効果的であり、毎日のパロキセチンの副作用、特に非射精または遅
延射精の問題のあった男性に最も適切であった。自由な継続維持パロキセチン措
置は、あまり重度でない射精を有する、頻繁でない性交を有する、および／また
は毎日医薬を服用するのを避けることを好む患者には特に関心がある。

【００７３】結論すると、パロキセチンは、早発射精の処置の有用で妥当で十分に耐容性を
示す経口療法措置のようであり、射精制御改善は１〜２週間以内に生じ、その後
性交の頻度は増加する。継続維持パロキセチンの投与は射精制御を改善し、初期
急性投与期間以前である場合には、より効果的であった。

【００７４】実施例２：交差措置本実施例は、継続維持投与措置、および、同じように無作為化した交差プラセ
ボ措置に対する、継続維持措置への無作為化交差変換における、投与したパロキ
セチンの効力を示し比較する。プラセボ錠剤は、活性薬物錠剤と、サイズおよび
外見が実質的に同じであった。

【００７５】材料および方法早発射精（「ＰＥ」）（膣内挿入の１分以内の射精）に罹患した正常で効力の
ある男性患者（計６４人）が、２つのパロキセチン塩酸塩（ＡＲＯＰＡＸ（登録
商標）、スミスクラインビーチャム製薬）の無作為化単純盲検交差比較試験およ
びプラセボの１つに割当てた。試験群の全患者が異性であり、他の性的疾患を有
さず、結婚しているかまたは安定な関係にあった。勃起機能不全、性的願望の減
少、男性オルガズムの阻害、慢性抑うつ、精神医学的または身体的病気、アルコ
ールまたは薬物乱用および向精神薬および抗うつ薬を使用している患者は、試験
から除外した。

【００７６】患者を、１群および２群の２つの試験群に分けた。各試験群に特徴的な患者を
表３に示す。

【００７７】

【表３】

【００７８】試験群１試験群１は、Ａ群およびＢ群の２つの処置群に無作為化した２６人の患者から
構成された。Ａ群は、４週間の期間におよび、性交前に約３〜４時間、自由に投
与された継続維持パロキセチン（２０ｍｇ）用量を受けた。Ｂ群は、性交前に約
３〜４時間同じように投与したプラセボを受けた。患者を２週間毎に検査した。
次いで、交差を、さらなる４週間の処置のための、３週間の薬物なしの「洗浄」
期間の介入後に、４週間の処置後に両方の群で実施した。

【００７９】試験群２試験２は、Ｃ群およびＤ群の２つの処置群に無作為化した４２人の患者から構
成された。Ｃ群は、（１）パロキセチン（１０ｍｇ）を毎日３週間；（２）さら
に４週間、性交の約３〜４時間前に自由に投与した継続維持パロキセチン（２０
ｍｇ）用量への変換；（３）３週間の薬物なしの洗浄期間；（４）毎日３週間プ
ラセボ；および（５）性交の約３〜４時間前にプラセボの投与への変換、の措置
を受けた。Ｄ群は、（１）３週間毎日投与したプラセボ；（２）さらに４週間、
性交の約３〜４時間前に投与したプラセボへの変換；（３）３週間の薬物のない
洗浄期間；（４）パロキセチン（１０ｍｇ）を毎日３週間；および（５）性交の
約３〜４時間前に自由に投与した継続維持パロキセチン（２０ｍｇ）用量への変
換、の措置を受けた。患者を２週間毎にモニタリングした。

【００８０】１０ｍｇのパロキセチンは、うつ病の処置の治療以下の用量であり、射精遅延
の発症は、パロキセチンの中枢セロトニン作動性作用に直接起因するようであり
、単に精神病の改善に起因するものではないようである。

【００８１】どの患者も、正式な性心理カウンセリングを全く受けなかった。患者に、日記
を与え、その性交頻度、勃起の質およびオルガズムを記録するように頼んだ。患
者にストップウォッチを使用してそのＥＬＴを測定するように頼んだ。プレ処置
平均ＥＬＴを、患者に少なくとも３回性交をするように頼んだ３週間の基線期間
におよび測定した。性交のプレ処置頻度は、前の３ヶ月に試みた数の平均であっ
た。患者に、コンドームまたは局所麻酔陰茎クリームまたはスプレーを使用する
ように頼んだ。

【００８２】パロキセチンおよびプラセボ処置相中の性交頻度データおよび射精潜伏時間（
ＥＬＴ）を統計学的に比較した（スチューデンツｔ検査）。

【００８３】結果試験群１試験群１の２６人の男性患者の平均年齢は３９．５歳（範囲１９〜５５歳）で
あり、プレ処置平均ＥＬＴは０．３分間であり、一連の射精は、表４に示したよ
うに、フォアプレーまたは挿入時から、挿入６０秒後に生じた。

【００８４】Ａ群およびＢ群の両方において、平均プレ処置性交頻度は０．５／週であり、
平均プレ処置ＥＬＴは０．３分間であった。Ａ群では、ＥＬＴおよび性交頻度の
両方がそれぞれ、初期継続維持パロキセチン処置中に、３．２分間、４週間目で
３．２／週まで増加し、その後のプラセボ処置中にそれぞれ０．４５分間および
１１週目で０．９／週まで下降した。Ｂ群では、ＥＬＴおよび性交頻度は、初期
プラセボ処置中に、０．６分間および４週目で１．３／週まで僅かに増加したが
、その後のパロキセチン処置中にそれぞれ３．５分および１１週目までに継続維
持で３．１／週までに劇的に増加した。継続維持パロキセチンで処置中のＡ群お
よびＢ群のＥＬＴは、以下の表４に示したように、２、３および４週目でのプロ
セボよりも統計学的に優れていると判断した（ｐ＜０．００１）。

【００８５】

【表４】

【００８６】１日１回のパロキセチン治療中のグループＣ及びＤの双方の患者のＥＬＴ値は
、治療の２週目（ｐ＜０．０５）または３週目（ｐ＜０．００１）に１日１回の
プラシーボ治療中よりも統計的に優れた値を示した。パロキセチン連続維持治療
中のＥＬＴは１日１回のプラシーボよりも統計的に高い値を示した（ｐ＜０．０
０１）。パロキセチン連続維持治療中のＥＬＴは、グループＣでは７週目（ｐ＜
０．０５）、グループＤでは１７週目（ｐ＜０．００１）に１日１回のパロキセ
チン投与よりも統計的に高い値を示した。

【００８７】試験２のパロキセチン連続維持段階中の平均ＥＬＴは、試験グループ１のパロ
キセチン連続維持段階中の平均ＥＬＴよりも高い値であり（ｐ＜０．０５）、こ
れは、パロキセチン連続維持によって達成される射精コントロールが、最初に１
日１回のパロキセチン投与で患者を治療することによって有意に改善されること
を示唆する。

【００８８】これまでに膣内射精に成功したことのない３人の患者の１人がパロキセチンに
よって膣内射精に初めて成功した。この患者の年齢は２６．５歳であり、２週間
のパロキセチン治療後に３回目の性行為で膣内射精に成功した。この患者はプラ
シーボでは膣内射精できなかった。パロキセチン連続維持の使用またはプラシー
ボの使用による副作用を訴えた患者はいなかった。

【００８９】試験グループ２表５に示すように、試験グループ２の４２人の患者の平均年齢は４０．５歳（
２０−５１歳の範囲）であり、処理前の平均ＥＬＴは０．５分であり、射精は挿
入前または挿入中から挿入後６０秒までの種々の期間に生じた。治療を始める前
の性行為の平均回数はグループＣでは週０．６回、グループＤでは週０．５回で
あった。

【００９０】グループＣでは、平均ＥＬＴ及び性行為の平均回数の双方がパロキセチン連続
維持治療中に３週目でそれぞれ４．３分及び２．７回／週に増加し、その後のパ
ロキセチン連続維持治療中に７週目でそれぞれ５．８分及び２．４回／週に維持
された。双方のパラメーターはその後のプラシーボ投与中には１３週目でそれぞ
れ０．９分及び１．４回／週に減少し、プラシーボ連続維持に切り替えた最終段
階中に更に減少して、１７週目にそれぞれ０．６分及び０．４回／週となった。

【００９１】グループＤでは、以下の表５に示すように、平均ＥＬＴ及び性行為回数が最初
のプラシーボ治療中に３週目でそれぞれ０．８分及び１．３回／週とやや増加し
、プラシーボ連続維持段階では７週目で１．１分及び０．３回／週であったが、
その後のパロキセチン連続維持治療中に１３週目で３．３分及び３．１回／週と
劇的に増加し、最終的なパロキセチン連続維持治療中に１７週目で６．１分及び
２．７回／週と更に増加した。

【００９２】

【表５】

【００９３】これまでに膣内射精に成功したことのない５人の患者全員がパロキセチンによ
って膣内射精に初めて成功した。これらの患者の平均年齢は３４．５歳であり、
２週間のパロキセチン治療後に平均４回目の性行為で膣内射精に成功した。５人
の患者の３人は試験グループ１−Ｃであり、３人のうちの２人はその後のプラシ
ーボ治療段階中に膣内射精に成功した。残りの２人の患者は試験グループ２−Ｄ
であり、最初のプラシーボ治療段階中は膣内射精ができなかった。これらの５人
の患者のうちの１人はパロキセチンによる食欲不振を訴えた。

【００９４】試験グループ２に登録された患者はパロキセチンに対して十分な耐薬性を示し
た。表６に示すように、副作用は極めて少なく、パロキセチンまたはプラシーボ
が１日１回投与という急性投与で与えられたときに副作用が生じた。

【００９５】表６．パロキセチン治療、プラシーボ治療及びウォッシュアウト段階中の試験
グループ２の１−１７週間の副作用の発生率１日１回Ｃ．Ｍ．＊１日１回Ｃ．Ｍ．＊副作用パロキセチンパロキセチンプラシーボプラシーボ
食欲不振１ − − − 無射精３ − − − 胃腸障害３ − − − 性欲減退２ − − − 勃起不全 − − ２ − 頭痛 − − − １患者総数７／４２ − ２１（１７％）（５％）（２．４％）
＊Ｃ．Ｍ．＝連続維持治療段階

【００９６】１日１回のパロキセチンを投与した３人の患者は無射精になったので試験を中
止した。しかしながらこれらの３人の患者のうち、１人は最初から勃起不全であ
り、残りの２人の患者は過去の許容範囲の射精コントロールを申告している。こ
のグループの２人は、試験グループ２の平均（０．５分）よりも高い治療前ＥＬ
Ｔ（０．９分及び１分）を有していた。投薬の中止後、２−１０日以内に射精が
回復し、１人の患者は、以後に用量を減らして（５ｍｇ）投与したパロキセチン
に対して応答して十分な射精コントロールを生じた。食欲不振、嗜眠状態または
胃腸障害のような副作用を訴えた３人の患者はいずれも不能とは考えられなかっ
たので試験を中止しなかった。三環系及びＳＳＲＩクラスの抗鬱剤を勃起不全の
ような抑鬱の治療に使用したときに典型的に報告される別の性的副作用、オルガ
スムの低下またはオルガスムの阻害は、この試験に参加した患者では報告されな
かった。しかしながら２人の患者が射精コントロールが良好であるにも拘わらず
性欲減退を申告した。別の性的副作用がないことは恐らく、この試験に使用した
パロキセチンの用量が抑鬱の治療に使用されたパロキセチンの治療用量よりも少
ないことに関係がある。１日１回のプラシーボを投与した２人の患者の勃起不全
の兆候は恐らく、プラシーボからの応答がないことから生じる能力低下の不安に
関係がある。患者の１人でその後の有効薬剤試験段階中に自発的な勃起が回復し
たことはこの見解に一致する。

【００９７】試験グループ１は、早期射精患者に対するパロキセチンの連続維持投与が、治
療１−２週間以内に射精間隔（ＥＬＴ）を延長することによって射精の開始を遅
らせることを証明した。この有益な効果は、２週間の治療後のプラシーボ連続維
持によって得られた効果よりも有意に優れている。試験グループ２は、最初の１
日１回のパロキセチンの急性投与によって達成された射精コントロールの改善が
パロキセチンの連続維持という使用方法に切り替えられた後も維持されたことを
証明した。

【００９８】更に、試験グループ１及び２の双方は、パロキセチンの連続維持という使用方
法によって達成された射精コントロールが、患者に最初に１日１回のパロキセチ
ンを急性投与し、次いでパロキセチンの連続維持投与に切り替えるという投薬計
画で治療することによって最適になることを証明した。グループ１−Ａ及び１−
Ｂの双方で、パロキセチンの連続維持投与を受けた患者の平均ＥＬＴ（３．２分
）はプラシーボが投与された患者の平均ＥＬＴ（０．４５分）よりも高い値であ
ったが、最初にパロキセチンを１日１回投与し次いでパロキセチンの連続維持投
与で治療した患者の平均ＥＬＴ（５．８分）よりも有意に低い値であった。Ｐ４
５０２Ｄ６酵素によってほぼ独占的に媒介される初回（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ
）代謝の結果として、全身性循環に有効利用されるパロキセチンの量は胃腸管か
ら吸収される量よりも少ないことが知られている。しかしながら、パロキセチン
はまた、この酵素の強力なインヒビターであり、それ自体の代謝を有効に阻害し
て、非線形薬物動態を示す。従って、多数回投与によるパロキセチン濃度の増加
に伴って、Ｐ４５０２Ｄ６活性が減少し、薬剤クリアランスが延長され、各投
与毎にその濃度が不釣り合いに増加する。最初のパロキセチンの急性投与後のパ
ロキセチンの連続維持によって治療した患者に生じる“射精漸増”はこれによっ
て説明される。

【００９９】治療１−２週以内のＥＬＴの延長は、この急性効果がパロキセチンによる中枢
のセロトニン作動性再吸収の直接阻止に起因することを示唆する。観察された射
精コントロールの改善が精神病理の減少によって得られたと考えることはできな
い。何故なら、臨床的に抑鬱状態にある患者は１人もいなかったし、パロキセチ
ンの抗鬱効果が１−２週間で生じると報告されたこともないからである。更に、
抑鬱がパロキセチンの連続維持投与または何らかの別の抗鬱剤で治療できること
を示唆する公表データまたは逸話的データは全く存在しない。

【０１００】３週間の治療後にパロキセチンの１日１回投与または連続維持投与で治療した
患者の性行為の回数がプラシーボで治療した患者よりも多いという結果が統計的
に得られた。この試験では、被検患者またはそのパートナーの性的満足度という
項目は設定しなかったが、観察された射精コントロールの改善及び性行為回数の
増加は、性的な応答及び満足度の改善を示唆した。

【０１０１】最初は重篤な早期射精があったがパロキセチン治療によって性生活で膣内射精
に初めて成功した８人の患者のうちの６人は、これまで性的精神カウンセリング
による治療経験が１回以上あったが、治療には失敗していた。このグループの３
人は結婚しているかまたは長期間の安定な恋愛関係を維持している。

【０１０２】結論として、連続維持投与から成る投薬計画によってまたは最初の１日１回の
投与という予備期間から連続維持という使用方法に切り替える組合せ投薬計画に
よってパロキセチンを経口投与したとき、いずれの場合にもパロキセチンが十分
な耐量で早期射精の有効な経口治療薬であることが知見された。この試験では、
早期射精を治療するためのパロキセチンの連続維持使用が有効であり副作用が無
いことが判明した。パロキセチンの連続維持使用による副作用がないことは患者
のアクセプタンス及びコンプライアンスを改善した。パロキセチンの連続維持と
いう投薬計画の有効性は、最初に１日１回のパロキセチン投与期間を設けること
によって最適になると考えられる。

【０１０３】実施例３：三方向クロスオーバー計画４つの臨床サイトＡ−Ｄで二重盲検の無作為、プラシーボ対照、三方向クロス
オーバーの安全性及び有効性の試験を実施した。４８人の適格な男性患者を獲得
するために、約７０人の男性患者に対して無作為に、パロキセチン塩酸塩による
２回の治療、即ち、２０ｍｇのパロキセチンカプセルの投与と３０ｍｇのパロキ
セチンカプセルの投与、及び、プラシーボカプセルによる１回の治療を行った。
試験は、スクリーニング期間とベースライン期間と２つのウォッシュアウト期間
を隔てた３回の治療期間とから構成されていた。試験を完了した患者の参加期間
は約２５週間であった。

【０１０４】選ばれた患者は早期射精（ＰＥ）と診断された１８−６５歳の健康な男性であ
った。選択基準に適合した患者は、スクリーニングの際に既往病歴を提出し精神
性欲的検査及び身体検査を受けた。受診毎に質問表でパロキセチンカプセルの有
効性を評価した。安全性は身体検査によって評価し、有害な経験（ＡＥ）の報告
は試験期間全体を通じて収集した。最後の受診で治療後の健康診断を行った。

【０１０５】試験の有資格者であると判定された患者に登録順に識別番号を割り当てた。患
者の各人が全部の治療を無作為順序で受けるように、各患者を無作為に分けて、
各クロスオーバー治療中のプラシーボ治療、２種類の活性パロキセチン治療の１
つを行った。治療系列の各々に約２３人の患者が存在した。

【０１０６】選択基準以下の算入基準に基づいて患者を選択した。１．患者及び女性パートナーが試験に参加する前に書面にしたインフォームドコ
ンセントを理解し署名できること、２．同性愛者でない１８−６５歳の男性であること、３．ＰＥの既往歴が長いか及び／または過去６カ月以内の射精が１分以下であり
、コントロールの欠如を自覚していること、４．結婚しているか特定のパートナーがいること、５．毎週少なくとも１回の膣内性行為に同意すること（配偶者または特定のパー
トナー）、６．患者及びパートナーが出産可能年齢である場合には試験期間全体を通じて認
可された避妊方法の使用に同意すること、７．患者及びパートナーが試験手順に従うことに同意すること。

【０１０７】以下の排除基準に基づいて患者を排除した。１．別のＤＳＭ−ＩＶ性的障害の徴候がある、２．優勢的情動障害、精神分裂症、抑鬱、などがある、３．心血管疾患、肝臓、腎臓または肺の疾患、糖尿病、神経障害、などがある、
４．以下の医薬のいずれかを記載のウォッシュアウト期間内に服用している患者
のようなＰＥを妨害する何らかの医学的障害の徴候がある：医薬／治療ウォッシュアウト期間
（日）処方箋なしの鎮咳薬／風邪薬７解熱剤（例えば、フェニトイン）３０抗痙攣薬（例えば、プロシクリジン）３０バルビタール酸塩（例えば、フェノバルビタール）３０シメタジン３０その他の試験薬３０処方されたまたは処方箋なしの節食用医薬または療法３０鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬３０ワーファリン様化合物（例えば、ＣＯＵＭＡＤＩＮ）３０リチウム６０選択的セラトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）６０（例えば、ＺＯＬＯＦＴ，ＰＡＸＯ，ＰＲＯＺＡＣ）三環系抗鬱剤（例えば、コキセフェン，６０ノルトリプチレン、アミトリプチレン）モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）９０（ＮＡＲＤＩＬ，ＰＡＲＮＡＴＥ，など）注：（１）抗ヒスタミン薬とパロキセチンＨＣｌとの相互作用は心血管性副作用につ
ながるので、この試験ではこれらの薬剤の使用は禁止される。（２）ＭＡＯＩとパロキセチンＨＣｌとの相互作用は、重篤な、ときには致命的
な反応（高熱、硬直、ミオクローヌス、生存徴候の急激な変動を伴う自律系不安
定など、並びに、譫言及び昏睡に進行する極度の興奮を含む精神状態の変化）を
生じると報告されている。ＭＡＯＩを服用していた患者で９０日間のウォッシュ
アウト期間がない者は試験から排除した。（３）パロキセチンはセラトニン再吸収インヒビター及びワーファリンと相互作
用することが判明した。パロキセチンの代謝はシメタジンまたはフェノバルビタ
ールまたはフェニトインとの併用投与によって影響を受ける。５．過去６カ月以内に薬物濫用またはアルコール濫用の既往歴がある（試験期間
中はアルコール飲用は禁止される）、６．パートナーがオルガスム不能である、７．患者またはパートナーが試験手順に従うことに同意できない、８．パートナーが３０日のウォッシュアウト期間内に妊娠促進剤（例えばＣＬＯ
ＭＥＤ）を使用した。

【０１０８】２０ｍｇ及び３０ｍｇの薬用量の経口パロキセチンカプセルを供給した。全く
同様のプラシーボカプセルを供給した。サイズ、外観、形状、重量、味、香り及
び溶解特性値などに基づいて各濃度のパロキセチンカプセルとプラシーボカプセ
ルとを見分けることができないように隠蔽し、包装し、ラベル貼付した。

【０１０９】カプセルを、高密度ポリエチレンの不透明な白色ボトルに入れ、医薬として許
容される蓋とホイルシール（ボトル内部）とによって閉鎖した。各ボトルに２１
カプセルを充填した。プロトコル番号、治療及び受診番号、患者の識別番号、使
用指示及び必要な場合には保管条件、並びに常用の警告“警告：新薬−−連邦法
による治験に限定”などの識別手段を各ボトルに適宜貼付した。各治療（治療１
、２及び３）を識別できるようにラベルを色分けした。

【０１１０】各クロスオーバー治療期間中の無作為化に従って、各患者を３つの治療のいず
れか１つ、即ち、２０ｍｇのパロキセチン、３０ｍｇのパロキセチンまたはプラ
シーボによって治療した。各６週間の治療期間中に毎日１カプセル（プラシーボ
または有効薬剤）を経口投与するように患者に指示した。カプセルは朝食後３０
−６０分以内に服用することになっていた。

【０１１１】治療期間１の終了と治療期間２の開始との間、及び治療期間２の終了と治療期
間３の開始との間に３週間のウォッシュアウト期間（無治療期間）をおいた。以
下の試験方法を使用した。

【０１１２】方法１．スクリーニング期間：初回来院（−２週、−２０日）ａ）患者および性交渉相手から署名入りのインフォームド・コンセントを得る
。

【０１１３】ｂ）全ての選択基準および除外基準を検討し、症例報告用紙に記入する。

【０１１４】ｃ）試験前薬剤および併用薬剤を検討し、データを記録する。患者が除外薬剤
から適切にウォッシュアウトされていることを確認する。

【０１１５】ｄ）病歴、性的履歴を入手し、患者の理学検査を行う。

【０１１６】ｅ）患者に静脈穿刺を行って、全血球計算（ＣＢＣ）および血液化学検査用に
１４ｃｃの採血を行う。結果を記録する。

【０１１７】ｆ）患者の性的および心理社会的評価を行う。

【０１１８】ｇ）患者および性交渉相手から次回来院の約束を取る。

【０１１９】２．基底線期間：投与前、第２回来院（第１週、第１日）ａ）選択基準を検討して、患者が参加資格を有することを確認する。

【０１２０】ｂ）無作為化に従って、患者番号を有資格患者に割り当てる。

【０１２１】ｃ）基底線の性的経験を得る。

【０１２２】３．投与期間１：第２回来院（第１〜３週、第１〜２１日）ａ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。

【０１２３】ｂ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１２４】ｃ）投与期間１の最初の３週間中における全ての併用薬および有害事象を記録
するよう患者に指示する。

【０１２５】ｄ）患者に対して、次の来院時に全ての未使用被験薬、容器を返却し、日記を
持って来るよう念を押す。

【０１２６】ｅ）患者および性交渉相手と第３回来院の約束を取る。

【０１２７】４．投与期間１：第３回来院（第４〜６週、第２２〜４２日）ａ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。

【０１２８】ｂ）投与期間１の最初の３週間中での有害経験および併用薬を検討する。アン
ケートを含む全ての文書が記入されていることを確認する。

【０１２９】ｃ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。

【０１３０】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１３１】ｅ）本投与期間中における全ての併用薬および有害事象を記録するよう患者に
指示する。

【０１３２】ｆ）患者に対して、次の来院時に全ての未使用被験薬および容器を返却し、日
記を持って来るよう念を押す。

【０１３３】ｇ）患者および性交渉相手と第４回来院の約束を取る。

【０１３４】５．ウォッシュアウト期間１：第４回来院（第７〜９週、第４３〜６３日）ａ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。

【０１３５】ｂ）患者の簡単な理学検査を行う。

【０１３６】ｃ）最終来院以降に記録された有害経験および併用薬を検討する。アンケート
を含む全ての文書が記入されていることを確認する。

【０１３７】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１３８】ｅ）２週間のウォッシュアウト期間中に、あらゆる有害事象を記録し、あらゆ
る併用薬を記録し、除外薬の使用を回避するよう、患者および性交渉相手に念を
押す。

【０１３９】ｆ）患者に対して、次の来院時に日記を持って来るよう念を押す。

【０１４０】ｇ）患者および性交渉相手と第５回来院の約束を取る。

【０１４１】６．投与期間２：第５回来院（第１０〜１２週、第６４〜８４日）ａ）選択基準を検討して、患者および性交渉相手がなおも参加資格を有するこ
とを確認する。

【０１４２】ｂ）最後の来院以降に記録された有害事象および併用薬を検討する。アンケー
トを含む全ての文書が記入されていることを確認する。

【０１４３】ｃ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。

【０１４４】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１４５】ｅ）本期間中における全ての併用薬および有害事象を記録するよう患者に指示
する。

【０１４６】ｆ）患者に対して、次の来院時に全ての未使用被験薬および容器を返却し、日
記を持って来るよう念を押す。

【０１４７】ｇ）患者および性交渉相手と第６回来院の約束を取る。

【０１４８】７．投与期間２：第６回来院（第１３〜１５週、第８５〜１０５日）ａ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。

【０１４９】ｂ）最後の来院以降に記録された有害経験および併用薬を検討する。アンケー
トを含む全ての文書が記入されていることを確認する。

【０１５０】ｃ）無作為化に従って、被験薬３週間分を患者に提供する。

【０１５１】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１５２】ｅ）本期間中における全ての併用薬および有害事象を記録するよう患者に指示
する。

【０１５３】ｆ）患者に対して、次の来院時に全ての未使用被験薬および容器を返却し、日
記を持って来るよう念を押す。

【０１５４】ｇ）患者および性交渉相手と第７回来院の約束を取る。

【０１５５】８．ウォッシュアウト期間２：第７回来院（第１６〜１８週、第１０６〜１２
６日）ａ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。

【０１５６】ｂ）患者の簡単な理学検査を行う。

【０１５７】ｃ）最終来院以降の有害経験および併用薬を検討する。アンケートを含む全て
の文書が記入されていることを確認する。

【０１５８】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１５９】ｅ）３週間のウォッシュアウト期間中に、あらゆる有害経験を記録し、あらゆ
る併用薬を記録し、除外薬の使用を回避するよう、患者に念を押す。

【０１６０】ｆ）患者に対して、次の来院時に日記を持って来るよう念を押す。

【０１６１】ｇ）患者および性交渉相手と第８回来院の約束を取る。

【０１６２】９．投与期間３：第８回来院（第１９〜２１週、第１２７〜１４７日）ａ）選択基準を検討して、患者および性交渉相手がなおも参加資格を有するこ
とを確認する。

【０１６３】ｂ）最後の来院以降に記録された有害事象および併用薬を検討する。アンケー
トを含む全ての文書が記入されていることを確認する。

【０１６４】ｃ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。

【０１６５】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１６６】ｅ）本期間中における全ての併用薬および有害事象を記録するよう患者に指示
する。

【０１６７】ｆ）患者に対して、次の来院時に全ての未使用被験薬および容器を返却し、日
記を持って来るよう念を押す。

【０１６８】ｇ）患者および性交渉相手と第９回来院の約束を取る。

【０１６９】１０．投与期間３：第９回来院（第２２〜２４週、第１４８〜１６８日）ａ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。

【０１７０】ｂ）最後の来院以降の有害経験および併用薬を検討する。アンケートを含む全
ての文書が記入されていることを確認する。

【０１７１】ｃ）無作為化に従って、被験薬３週間分を患者に提供する。

【０１７２】ｄ）患者と性交渉相手に対して、毎週少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１７３】１１．最終／終了来院：第１０回来院（第２５週、第１６９〜１７５日）ａ）患者の理学検査を実施する。

【０１７４】ｂ）ＣＢＣおよび血液化学検査用に患者から１４ｍＬの採血を行う。結果を記
録する。

【０１７５】ｃ）全ての未使用被験薬、容器および全ての日記を回収する。併用薬使用およ
び有害経験に関して日記を検討する。アンケートを含む全ての文書が記入されて
いることを確認する。

【０１７６】ｄ）患者および性交渉相手を試験終了とする。

【０１７７】試験の概要および予備データをそれぞれ表７および表８に示してある。

【０１７８】

【表６】

【０１７９】

【表７】

【０１８０】実施例４：二重盲検投与法６ヶ所の診療施設Ａ〜Ｆで、二重盲検、無作為化、群間の安全性および効力試
験を行った。評価可能な男性患者１０８名を得るという目標を達成するため、各
施設約１８名の患者を無作為化して、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇパロキセチ
ン含有カプセルを用いて３種類のパロキセチン塩酸塩投与の効力を調べた。試験
は、スクリーニング期間、基底線期間および２つの投与期間から構成した。試験
を完了した患者は、約９週間にわたって参加したことになる。

【０１８１】選択した患者は、早漏（ＰＥ）と診断された年齢２１〜６５歳の健常男性とし
た。スクリーニング時に、選択基準を満足した患者から病歴を得て、心理性的検
査および理学検査を行った。各来院時にパロキセチンカプセルの効力を評価した
。理学検査によって安全性を評価し、試験期間を通じて、有害経験（ＡＥ）報告
がある場合にはそれを回収した。投与後理学評価を、最終来院時に実施した。

【０１８２】本試験に参加した有資格患者には、登録順に識別番号を割り当てた。患者を無
作為化して、２つの投与期間中に３種類の活性パロキセチン投与のいずれかを受
けるようにした。用量当たり／施設当たりで計約１８名の患者を参加させた。

【０１８３】選択基準患者の年齢を２１〜６５歳とし、挿入して２分以下での射精および制御できな
い自覚があることに基づいて生涯を通じてのＰＥ歴および／または試験前６ヶ月
以内でのＰＥ歴を患者が有していた以外、実施例３に記載のものと同じ選択基準
で患者を選択した。

【０１８４】実施例３に記載のものと同じ患者除外基準を用いた。

【０１８５】経口パロキセチンカプセルは、用量３ｍｇ、６ｍｇおよび９ｍｇで供給した。
盲検状態でのパッケージおよびラベル表示についての実施例３のプロトコールに
従って、パロキセチンカプセルの各強度は、大きさ、概観、形状、重量、味覚、
最終的な臭気（odor finish）および溶解特性に基づいて互いに識別することが
できないようにした。

【０１８６】各患者には、無作為化に従って、６ｍｇ、９ｍｇまたは１２ｍｇという３種類
のパロキセチン投与のいずれかを受けさせた。患者には、投与期間中の６週間に
わたって毎日、活性薬剤カプセル１個を毎日服用するよう指示した。カプセルは
、朝食から１時間後あるいは目覚めてから２時間以内に服用するようにした。患
者が服用し忘れた場合、それを記録し、次の予定の投与を継続し、決して翌日に
カプセル２個を服用しないよう患者に指示した。

【０１８７】以下の試験方法を用いた。

【０１８８】方法１．スクリーニング期間：初回来院（−２週、−２０日）実施例３のスクリーニング期間に記載のものと同じ方法手順に従った。

【０１８９】２．基底線期間：投与期間１の前、第２回来院（第１週、第１日）ａ）選択基準を検討して、患者が参加資格を有することを確認する。

【０１９０】ｂ）患者が除外薬から適切にウォッシュアウトされていることを確認する。

【０１９１】ｃ）無作為化に従って、患者番号を有資格患者に割り当てる。

【０１９２】ｄ）患者の簡単な理学検査を行う。生命徴候を調べる。結果を記録する。

【０１９３】ｅ）基底線の性的経験を得る。

【０１９４】３．投与期間１：第２回来院（第１〜３週、第１〜２１日）ａ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。患
者にストップウォッチを提供する。

【０１９５】ｂ）患者と性交渉相手に対して、週に少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０１９６】ｃ）この３週間期間中における全ての併用薬および有害事象（ＡＥ）を記録す
るよう患者に指示する。

【０１９７】ｄ）患者に対して、次の来院時に容器および／またはパッケージ、全ての未使
用被験薬を返却し、日記を持って来るよう念を押す。

【０１９８】ｅ）患者と第３回来院の約束を取る。

【０１９９】ｆ）患者に対してストップウォッチの使い方を説明する。さらに患者に対して
、日誌記入時に時間を記録するよう指示する。

【０２００】４．投与期間２：第３回来院（第４〜６週、第２２〜４２日）ａ）全ての容器および／またはパッケージ、全ての未使用被験薬ならびに全て
の日記を回収する。

【０２０１】ｂ）投与期間１中の有害経験および併用薬を検討する。アンケートを含む全て
の文書が記入されており、適正であることを確認する。

【０２０２】ｃ）患者の簡単な理学検査を行う。生命徴候を調べる。結果を記録する。

【０２０３】ｄ）無作為化に従って、被験薬３週間分の入った瓶１個を患者に提供する。

【０２０４】ｅ）患者と性交渉相手に対して、週に少なくとも１回の性交渉を行うよう指示
する。アンケートおよび他の記録の入った日記を患者に提供する。患者および性
交渉相手に対して、３週間期間終了後に１組のアンケートに記入するよう指示す
る。

【０２０５】ｆ）患者に対して、次の来院時に容器および／またはパッケージ、未使用被験
薬を返却し、日記を持って来るよう念を押す。

【０２０６】ｇ）患者と第４回来院の約束を取る。

【０２０７】５．最終／終了来院：第４回来院（第７週、第４３〜４９日）ａ）患者の理学検査を実施する。

【０２０８】ｂ）ＣＢＣおよび血液化学検査用に患者から１４ｍＬの採血を行う。結果を記
録する。

【０２０９】ｃ）全ての容器および／またはパッケージ、全ての未使用被験薬および全ての
日記を回収する。併用薬使用および有害経験に関して日記を検討する。アンケー
トを含む全ての文書が記入され、適正であることを確認する。

【０２１０】ｄ）患者および性交渉相手を試験終了とする。

【０２１１】試験の概要データおよび射精までの時間のデータをそれぞれ表９および表１０
に示してある。

【０２１２】

【表８】

【０２１３】

【表９】

【０２１４】以上の記載は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものでは
ない。本発明の真の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明につい
て多くの変更および修正を行うことが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】開始初期装填投薬期間、最適化投薬期間、継続維持投薬期間より成る、好まし
い投薬計画治療方式の図による説明である。

【図２】図１に示す投薬計画を実施するためのキット実施形態の平面であり、ブリスタ
ー包装された剤形の連結ストリップを示す。

【図３】図２のキット実施形態における、各剤形が活性投与量を含む、継続維持投薬ス
トリップの部分平面図である。

【図４】図２のキット実施形態における、各剤形が活性投与量を含む、継続維持投薬ス
トリップの別の部分平面図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/12 Ａ６１Ｊ 7/00 Ｐ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マクマーン，クリスオーストラリア国、ニユー・サウス・ウエールズ・2011、シドニー、ポツツ・ポイント、ロズリン・ストリート・20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C076 AA36 BB01 CC01 FF68 4C086 AA01 AA02 BC21 GA02 MA35 MA52 NA10 NA14 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒト男性患者における早漏機能不全を治療する上で好適なキ
ットにおいて、パロキセチンもしくはそれの医薬的に許容される塩の独立した製
剤のパッケージを有し、該パッケージが、パロキセチン開始用量片であって、初期服用期間の第１〜７日に１日１回経口
摂取する前記片上で互いに分離されて配置された７個のパロキセチン含有製剤な
らびに一対一の開始製剤関係に基づいて、特定のパロキセチン開始用量と特定の
日を関連づけるための用量−日指示物を有するパロキセチン開始用量片；パロキセチン至適化用量片であって、第８日から約１４〜約２８日の至適化期
間の最終日まで１日１回経口摂取する前記片上で互いに分離されて配置された少
なくとも１４個および２８個以下のパロキセチン含有製剤ならびに一対一の至適
化製剤関係に基づいて、特定のパロキセチン至適化用量と特定の日を関連づける
ための用量−日指示物を有し；至適化製剤当たりのパロキセチン至適化用量の量
が開始製剤当たりのパロキセチン開始用量の２倍であるパロキセチン至適化用量
片；ならびにパロキセチン継続維持用量片であって、該片上で互いに分離されて配置された
複数のパロキセチン含有製剤を有し；少なくとも１個おきの継続維持製剤におけ
るパロキセチン用量の量が前記パロキセチン開始用量と同じであり；性的交渉を
行う前の約２〜約２０時間の期間内に、各継続維持製剤を任意に経口摂取するパ
ロキセチン継続維持用量片をこの順序で有する指定された経口療法投与法用に配置された連結式カレンダ
ーカード片を有することを特徴とするキット。
【請求項２】前記開始製剤および少なくとも１個おきの前記連続維持製剤
の量がパロキセチン約５〜約４０ｍｇである請求項１に記載のパッケージ。
【請求項３】前記開始製剤および少なくとも１個おきの前記連続維持製剤
の量がパロキセチン約１０〜約３０ｍｇである請求項１に記載のパッケージ。
【請求項４】各至適化製剤がパロキセチン約１０〜約４０ｍｇを含む請求
項１に記載のパッケージ。
【請求項５】第８〜第２１日に十分な至適化製剤を有する請求項１に記載
のパッケージ。
【請求項６】少なくとも１ヶ月間にわたって十分な継続維持製剤を有する
請求項１に記載のパッケージ。
【請求項７】少なくとも３ヶ月分の継続維持製剤を有する請求項１に記載
のキット。
【請求項８】前記製剤が錠剤である請求項１に記載のキット。
【請求項９】前記製剤がカプセルである請求項１に記載のキット。
【請求項１０】前記経口治療法を説明する説明文書を有する請求項１に記
載のキット。
【請求項１１】ヒト男性患者における早漏機能不全の治療方法であって、
請求項１のキットを準備する段階ならびに前記の指定された経口療法製剤を前記
患者に投与する段階を有する方法。
【請求項１２】ヒト男性患者における早漏機能不全の治療方法において、（Ａ）最初に、約７日間の初期蓄積期間にわたって、パロキセチンを含む開始
用量の単一製剤を１日１回投与し；次に、（Ｂ）約２〜約４週間の至適化期間にわたって、前記開始用量の２倍の量のパ
ロキセチンを含む至適化用量の単一製剤を１日１回投与し；次に、（Ｃ）性交渉を行う前の約２時間〜約２０時間の期間内に、前記開始用量と同
じ量のパロキセチンを含む継続維持用量の単一製剤を投与するという経口療法投
与法に従って、前記患者に対してパロキセチンまたはそれの医薬的に許容される
塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項１３】段階（Ｃ）でのパロキセチンを少なくとも１日おきに投与
する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】パロキセチンをパロキセチン塩酸塩として投与する請求項
１２に記載の方法。
【請求項１５】前記至適化期間が約３週間である請求項１２に記載の方法
。
【請求項１６】段階（Ｃ）において、前記パロキセチン投与を約３〜約６
時間の期間内に行う請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】前記開始および継続維持用量をそれぞれ約５〜約４０ｍｇ
とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】前記開始および継続維持用量をそれぞれ約１０〜約３０ｍ
ｇとする請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】前記至適化用量を約１０〜約４０ｍｇとし、前記開始およ
び継続維持用量を前記至適化用量の半量とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】ヒト男性患者における早漏機能不全の治療に好適な方法に
おいて、性交渉の前約２〜約２０時間以内に、少なくとも１日おきに、前記患者
に対して、その後の性交渉時に患者が投与前射精時間からの射精開始における遅
延を維持するだけの継続維持用量でパロキセチンまたはそれの医薬的に許容され
る酸付加塩を経口投与する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項２１】前記用量が約５〜約４０ｍｇの範囲内である請求項２０に
記載の方法。
【請求項２２】前記用量が約１０〜約３０ｍｇの範囲内である請求項２０
に記載の方法。
【請求項２３】患者が継続維持用量投与に切り替わる前に、射精開始を遅
延させるだけの初期蓄積期間にわたり、パロキセチン約５〜約４０ｍｇの１日開
始用量を患者に経口投与する段階をさらに有する請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】前記開始用量および継続維持用量を同量とする請求項２３
に記載の方法。
【請求項２５】パロキセチンをパロキセチン塩酸塩として投与する請求項
２０に記載の方法。
【請求項２６】投与を約３〜約６時間の期間内に行う請求項２０に記載の
方法。
【請求項２７】各製剤がパロキセチン塩酸塩を含む請求項１に記載のキッ
ト。
【請求項２８】少なくとも１個おきの継続維持製剤がパロキセチン塩酸塩
を含む請求項１に記載のキット。