JP2003506484A - 非常に低用量のシクロベンザプリンを使用する睡眠障害の処置または予防するための組成物使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む方法および組成物であって、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、睡眠異常、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群、またはそれらの症候を含む睡眠機能不全を表す睡眠障害および疾患を予防および処置するための方法および組成物に関する。本発明はヒト（線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、睡眠異常、心因性疼痛障害、慢性疲労症候群に罹患している）を、非常に低用量のシクロベンザプリンを使用して、睡眠障害、慢性疼痛または疲労を処置するための方法および組成物にさらに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の技術的分野 本発明は、非常に低用量のシクロベンザプリンを含む方法および組成物に関す
る。該方法および組成物は睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）
の処置または予防に有用である。特に、本発明の方法および組成物は、線維筋痛
症候群、遷延性疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠異常（ｓｌｅｅｐ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ）、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群、自己免疫疾患およびその
症候に罹患している患者の処置に有用である。

【０００２】 発明の背景 １．１ シクロベンザプリン シクロベンザプリンすなわち３−（５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−
５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、以下の化学式で表
される。

【化１】 シクロベンザプリンは１９６１年に最初に合成された（Villani, F. J., et a
l., ''Dialkylaminoalkyl derivatives of 10, 11-dihydro-511-dibenzo a,d cy
cloheptene and related compounds,'' J. Med. Pharm. Chem. 5: 373-383 (196
2)）。 シクロベンザプリンは、米国食品医薬品局によって局所起源の急性筋肉けいれん
の処置用に１９７７年に承認された（Katz, W., et al., ''Cyclobenzaprine in
the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Exp
erience, '' Clinical Therapeutics 10: 216-228 (1988)）。シクロベンザプリ
ンは、骨格筋弛緩剤としての使用のために商品名Ｆｌｅｘｅｒｉｌ（登録商標）
（Merck and Co.）、または一般名商品（Genera, Warner-Chilcott, Duramed, M
ylan, Endogenerics, and Watson）として、１０ｍｇの割線なしの錠剤に含まれ
る塩酸塩として販売されている。シクロベンザプリン代謝の薬理動態は、よく研
究されている（例えば、Katz, et al., page 219 supra）。

【０００３】 臓器毒性は、推奨される用量においてシクロベンザプリン処置した患者では指
摘されていない。しかし、２６０ないし９００ｍｇのシクロベンザプリンを受容
した３人の個体について毒性効果が報告された（Katz, et al., '' Cyclobenzap
rine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clini
cal Experience, ''Clinical Therapeutics 10: 216-228(1988)）。

【０００４】 シクロベンザプリン処置の主な副作用は、嗜眠状態、口または舌のかわき、め
まいおよび後味の悪さ（bad taste）である（Katz, W. A., et al., supura.）
。他の一般的ではない副作用は、悪心、疲れ（tiredness）、便秘、視力障害、
神経質、錯乱、腹痛および不安を含む。シクロベンザプリン使用は嗜眠状態また
は疲れの副作用を伴うと報告されてはいるが、非常に低用量の投薬法を使用して
投与する場合の、睡眠の質的改善のための、睡眠をより深くするための、または
睡眠障害の処置用物質として、シクロベンザプリンの有用性は認識されるに至っ
ていない。

【０００５】 １．２ 睡眠および睡眠障害 ヒトは、それぞれがおよそ１．５−２時間の長さの４ステージの睡眠を繰り返
している。急速な目の動き（ＲＥＭ）睡眠であって、夢と関係するものは、各サ
イクルの終わりのステージ１睡眠中に起こる。非ＲＥＭ睡眠はステージ３および
４にある。睡眠の質が例えば浅い睡眠、頻繁な覚醒、または早期覚醒のために障
害を受けると、患者は「無気力な（ｚｏｍｂｉｅ）」、「疲れ果てた（ｚｏｎｋ
ｅｄ）」、「もうろうとした（ｇｒｏｇｇｙ）」、または「ボーとした（ｓｐａ
ｃｅｙ）」感じ、疲れ、「疲れきった（ｒｕｎ ｄｏｗｎ）」感じ、および覚醒
時に集中困難性がある感じを訴える。（「ｚｏｍｂｉｅ」と「ｓｐａｃｅｙ」は
英語のスラングで、途切れ途切れの思考が頻繁でありうる精神状態および／また
は短時間の記憶および／または集中を欠損し得る精神状態を説明するために使用
される）。

【０００６】 １．３ 線維筋痛症候群（Fibromyalgia Syndrome） 線維筋痛症候群（ＦＭＳ）は、結合組織炎としても知られているが、慢性、非
炎症性のリウマチ性障害である。American College of Rheumatology (ACR)は、
１９９０年にＦＭＳの分類基準を公表した（Wolfe, F., et al., ''The America
n College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Fibrom
yalgia: Report of hte Multicenter Criteria Commitee,'' Arthritis and Rhe
umatism 33: 160-172(1990)）。

【０００７】 ある臨床医師は、線維筋痛をさらに２つのカテゴリー――一次的または二次的
付随性線維筋痛に分類する。一般に、一次的線維筋痛症候群は、他の有意な病状
の不存在においておこる線維筋痛であると考えることができる。一方、二次的付
随性線維筋痛は、他の顕著なリウマチ性障害（これは患者の線維筋痛によって引
き起こされ得るかまたは単にそれに関係する）の存在時に起こる線維筋痛である
と考えることができる。二次的または付随性線維筋痛は、古典的または明確なリ
ウマチ様関節炎（膝または手の変形性関節炎、腰痛症候群、頚部疼痛症候群また
はそれらの組み合わせ）を有する患者における線維筋痛を含むことができる。

【０００８】 睡眠障害と線維筋痛の間の関係を調査する研究がなされている。例えば、Mold
ofsky et al.は、７人の線維筋痛患者がステージ４睡眠（非ＲＥＭ睡眠）におけ
るアルファ波汚染を有し、３人の線維筋痛患者がデルタ波（ステージ４睡眠の顕
著な特徴）を完全に有しないことを観察した（Moldofsky, H., et al., ''Muscu
loskeletal symptoms and non-REM sleep disturbance in patients with 'fibr
ositis syndorome' and healthy subjects,'' Psychosom. Med. 37: 341-51 (19
75)）。他の研究では、研究の開始前に線維筋痛に罹患していなかった選択され
た個体は緩慢波睡眠を人工的に中断するノイズに服した。彼らは類似アルファＥ
ＥＧ睡眠異常を経験し、そしてリフレッシュしない睡眠およびびまん性筋肉痛／
疲労を訴えた（Moldofsky, H. and P. scarisbrick, ''Induction of neurasthe
nic musculosletal pain syndrome by selective sleep stage deprivation,''
Psychosom. Med. 38: 35-44(1976)）。当該対象はＲＥＭ睡眠を奪われたときに
筋肉圧痛の増加は示さなかった（Moldofsky, et al., 1976, supra）。

【０００９】 鎮痛性、抗炎症性物質、向精神薬物、例えば、三環式抗欝剤（ＴＣＡ）、また
は高用量のシクロベンザプリンを含む種々の薬物は、ある種の線維筋痛患者を処
置することに成功した。

【００１０】 ＴＣＡは、１０ミリグラム／日（必要に応じて増加してもよい）の範囲の用量
で典型的には投与される（Wysenbeek, J. et al. ''Impramine for the treatme
nt of fibrositis: a therapeutic trial'', Ann. Rheum. 44: 752-753 (1985);
Carette, S. et al.''Evaluation of amitriptyline in primary fibrositis''
, Arthritis Rheum, 29: 655-659 (1986); Goldenberg, D. L., ''A Review of
the Role of Tricyclic Medications in the Treatment of Fibromyalgia Syndr
ome,''J. Rheumatology 16: 137-139, 139 (1989); Bryson, H. M. et al., ''A
mitriptyline: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic
use in Chronic Pain States,'' Drugs & Aging 8;459-476, 461 (1996)）。

【００１１】 シクロベンザプリンは、線維筋痛患者に典型的には１０ミリグラム／日の範囲
の用量で投与されてきた。例えば、幾つかの研究は１日当たり１０−４０ｍｇの
シクロベンザプリンを使用する線維筋痛または結合組織炎の処置を報告した（Be
nnett, R. et al. ''A comparison of fcyclobenzapine and placebo in the ma
nagement of fibrositis, ''Arthritis Rheum., 31: 1535-1542 (1988); Hamaty
, Daniel et al., ''The plasma endorphin, prostagladin, and catecholamine
profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and pl
acebo: a 5-month study,'' J. Rheumatol. 16: 140-143 (1989); Quimby, Lucy
G. et al., ''A randomized trial of cyclobenzaprine for the treatment of
Fibromyalgia'', J. Rheumatol., 16:140-143 (1989)）。

【００１２】 別の研究では、１２人の線維筋痛の患者を１日当たり２０−４０ｍｇのシクロ
ベンザプリンで処置したところ、当該患者は圧痛点数（tender point count）お
よび痛覚測定（dolorimetry measurement）によってモニタリングされたように
疼痛が減少しなかった（Reynolds, W. J., et al., '' The effects of cyclobe
nzaprine on sleep physiology and symptoms in patients with Fibromyalgia,
'' J. Rheumat. 18: 452-4(1991)）。さらに、シクロベンザプリンは線維筋痛患
者のアルファ非ＲＥＭ ＥＥＧ睡眠異常（ステージＩＶ睡眠）および気分評点（
mood rating）を有利に変化させなかった。このように、シクロベンザプリンが
その投与量範囲で睡眠生理学に何か特別な効果を及ぼしたという報告はなかった
。

【００１３】 Santandrea et al.は、１０ｍｇ／日または３０ｍｇ／日のシクロベンザプリ
ンで処置した線維筋痛患者の２つの群を比較した（Santandrea, S., et al., ''
A double-Blind Crossover Study of Two Cyclobenzaprine Regimens in Primar
y Fibromyalgia Syndrome,''J. Int. Med. Res. 21: 74-80 (1993)）。両投薬法
は、患者において圧痛点の数の減少および睡眠の質、不安、疲労、過敏性腸症候
群および硬直（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の改善をもたらした一方、２つの治療投薬
法の間の効果の有意な差は試験中いずれの段階においても観察されなかった。

【００１４】 唯一の低投与量のシクロベンザプリンでの処置による報告はその結果において
逸話風である。Miller et al.は、幾人かの線維筋痛患者が５ｍｇ／日のシクロ
ベンザプリンでの処置に「有利に」応答したと報告した。しかし、その応答が何
のようなものであったのか、または睡眠に影響を及ぼしたのか何も示していなか
った（Mikker, D.R. and R.D. Seifert, ''Therapy Reviews: Management of Fi
bromyalgia, a Distinct Rheumatologic Syndrome,''Clinical Pharm. 6:778-78
6, 785(1987)）。

【００１５】 本発明以前には、非常に低用量のシクロベンザプリンを使用（すなわち、５ｍ
ｇ／日より少ない用量の投薬法）して、睡眠障害を減少させ、線維筋痛の症候（
例えば、疼痛、睡眠障害）を緩和したとの報告はなかった。

【００１６】 １．４ 疲労／慢性疲労症候群 The United States Centers for Disease Control and Preventionは、１ヶ月
またはそれより長期の自己報告性（ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ）、持続性疲労
を、遷延性疲労として特徴づけしている（http://www.cdc.gov/ncidod/diseases
/cfs/defined3.htm;7/16/99）。慢性疲労は６ヶ月以上の自己報告性持続性また
は再発性疲労と定義される（Ｉｄ．）。

【００１７】 慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）は、重度の無力性疲労および症候の組み合わせ
を特徴とする臨床的に定義された病状であって、自己報告性の集中力および短時
間記憶の欠如、睡眠障害、および骨格筋疼痛を卓越して特徴とするものである。
慢性疲労症候群は「慢性疲労および免疫機能不全症候群」または「筋肉痛脳炎（
ｍｙａｌｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）」ともいわれてきた。

【００１８】 出願人は、慢性疲労症候群および線維筋痛は、同じ病理生理学的状態の部分で
あると考える。それらの状態において、患者のあるサブセットでは主要な症候が
疲労であり、他のサブセットでは筋肉痛であり、さらに別のサブセットでは疲労
および筋肉痛の両方である。しかし、ある種の症候（例えば、熱、はれ上がった
腺）は、ＦＭＳにおけるよりもより高いパーセントでＣＦＳ患者においてみられ
る。これらの症候は、ＣＦＳ患者の総集団の比較的低パーセントに出現するだの
が、ウイルス性のもの、例えばサイトメガロウイルスまたはエプスタインバーウ
イルスによる慢性感染のためであるという仮説がある。 遷延性疲労、慢性疲労、または慢性疲労症候群を、非常に低用量のシクロベン
ザプリンを使用して処置したとの報告はない。

【００１９】 本発明の要約 本発明の目的は、睡眠障害に罹患しているヒトを処置するための方法および組
成物を提供することである。したがって、本発明は、非常に低用量のシクロベン
ザプリンまたはその代謝物を使用して、ヒトの睡眠障害を処置または予防するた
めの方法および組成物に関する。

【００２０】 本発明の方法および組成物は、一般に睡眠障害を処置することに有用である。
そのような睡眠障害は、ストレスまたは不安、疾患、疼痛、薬物、例えば、ベン
ゾジアゼピン、バルビツレート、またはアルコールの投与によって引き起こされ
るものであり得る。それらは、線維筋痛症候群、遷延性疲労、慢性疲労、慢性疲
労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛障害（ＩＩ型）、薬物の投与、
自己免疫性疾患、ストレスまたは不安に起因するか、それらにより悪化するかま
たはそれらに随伴する睡眠障害の処置において特に有用である。

【００２１】 さらなる実施態様では、本発明は、睡眠障害によって引き起こされるか悪化す
る疾患、およびそのような疾患の症候に罹患しているヒトを処置する方法および
組成物を提供する。そのような疾患は線維筋痛、遷延性疲労、慢性疲労および慢
性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、および慢性疼痛症候群を含む。本発
明のこの実施態様に関連して、出願人は、５ｍｇ／日以下のｑＨＳのシクロベン
ザプリンの投与が、線維筋痛および他の疾患に罹患している多くの患者の睡眠障
害の処置において驚異的に有効であるだけでなく、該患者が疲労およびびまん性
疼痛からの回復を経験することを見出した。理論に縛られることなく、出願人は
、非常に低用量でシクロベンザプリンを与えることが予想外に睡眠障害を軽減し
、睡眠を深めると確信する。それは、睡眠障害に関係する線維筋痛および他の疾
患を処置するために重要でありうる。

【００２２】 本発明のさらなる目的は、覚醒中の運動によって通常は睡眠を深めるのである
が、けがによってそれができないヒトの睡眠障害を処置するための方法および組
成物を提供することである。

【００２３】 本発明のさらなる目的は、過敏性腸症候群および緊張型頭痛（線維筋痛、慢性
疲労症候群、心因性疼痛障害、または慢性疼痛症候群に関係する）に罹患してい
る患者の身体的症候（痛痛を含む）を処置するための改良方法および組成物を提
供することである。

【００２４】 本発明のさらなる実施態様において、本発明の方法は、非常に低用量のシクロ
ベンザプリンまたはその代謝物を、１種またはそれ以上の治療的物質、例えば三
環式抗欝剤（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；非典
型的抗欝剤；抗炎症性物質；または鎮痛剤と共に投与することを含む。すでに存
在する生理学的問題の症候をこれらの薬物で緩和することに加えて、シクロベン
ザプリンはこれらの薬物の投与によって引き起こされる睡眠障害を処置する。

【００２５】 さらなる実施態様では、本発明の方法は、精神療法またはライトボックス治療
との組み合わせにおいて、非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝物
を投与することをさらに含む。

【００２６】 本発明のさらなる目的は、非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝
物を単位ユニットまたは組成物（非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその
代謝物を含む分離可能な部分に予め調製されている）として含む組成物を提供す
ることであり、当該組成物は患者を処置したり、臨床医師が患者に適切な用量の
投薬法を決定するのに一層好都合である。そのような組成物、および本発明の他
の組成物は、１種またはそれ以上の別の治療物質、例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、
非典型的抗欝剤、抗炎症性物質または鎮痛剤をさらに含み得る。

【００２７】 これらのおよび本発明の他の目的は、非常に低用量のシクロベンザプリンの投
薬法を特徴とする方法および組成物によって達成される。そのような方法および
組成物は予想外に睡眠障害を処置または予防する。

【００２８】 発明の詳細な記載 本出願には以下の用語を使用する： 「慢性疲労」は6ヶ月以上の連続的する月にわたる持続性または再発性疲労で
ある。好ましい実施態様では、処置されるべき症候は疲労である。

【００２９】 「慢性疲労症候群」または「ＣＦＳ」は、慢性、緩解性、衰弱性障害であって
、集中力および短時間記憶の自己報告性欠陥、および睡眠および情緒の障害を主
要な特徴とする。本明細書で、ＣＦＳ患者は、6ヶ月以上の連続する月にわたる
自己報告性の持続性または再発性疲労を有するものと定義する。慢性疲労症候群
の症候は、当業界で既知である。好ましい実施態様では、処置されるべき症候は
疲労である。

【００３０】 「慢性疼痛症候群」または「ＣＰＳ」は、２タイプの慢性疼痛である。それら
は （ｉ）同定可能な、進行性の疾患（例えば、けが、癌、関節炎）から生ずる疼痛
の原因が明白な慢性疼痛であるか、または（ｉｉ）同定不可能であるかおよそ説
明できない起源から生ずる心因性−生理学的無力感である慢性疼痛である。慢性
疼痛症候群の語は、後者のタイプのＣＰＳ（前記ＩＩ型）に関連して最もしばし
ば使用される。

【００３１】 後者のタイプのＣＰＳは、在来の疼痛治療薬、例えば、麻酔剤に必ずしも応答
しないもので、学習応答症候群と称されているが、これらは疼痛知覚における自
己永続性変化および知覚された疼痛に対する増幅された応答を含んでいるようで
ある。本発明によるとＣＰＳ群は慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、筋肉痛脳炎、結合
組織炎、および線維筋痛症候群を含む。慢性疲労症候群の症候は当業界で既知で
ある。

【００３２】 「シクロベンザプリンまたはその代謝物」は、シクロベンザプリンまたはその
代謝物またはシクロベンザプリンのプロドラッグまたはその代謝物であって、医
薬的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物の形態を含む。

【００３３】 「線維筋痛」（または「線維筋痛症候群」）は、慢性、非炎症性リウマチ性障
害であって、硬直またはびまん性疼痛、痛み、筋肉痛、睡眠障害または疲労を伝
統的に特徴とする。疼痛は一般に広範囲に広がり、また一般に特定の「圧痛点」
に局在し、それらは触ると広範に広がる疼痛および筋肉のけいれんをもたらし得
る。他の症候は精神または情緒障害、例えば集中力の低下および短気、神経精神
学的症候、例えば、うつおよび不安、関節腫脹、頭痛、麻痺を含む。

【００３４】 「遷延性疲労」は１ヶ月以上の持続性疲労をいう。好ましい実施態様では、処
置すべき症候は疲労である。

【００３５】 「心因性疼痛障害」は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diso
rder (DSM-IV)(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic
al Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC, American
Psychiatric Association, 1994)によると、心理学的要因によって悪化し、また
は主として引き起こされる疼痛症候群である。ＤＳＭ−ＩＶによると、疼痛は全
身的内科症状にのみ関係し、心理学的寄与要因が不存在の純粋に身体的症候であ
り、精神的障害として特徴付けられるべきではない。したがって、本明細書でい
う「心因性疼痛障害」は、臨床的に有意な心理学的特徴を有する疼痛を言う。

【００３６】 急性心因性疼痛障害は、６ヶ月より少ない期間持続する疼痛を特徴とする。一
方、慢性心因性疼痛障害は６ヶ月より長い期間の疼痛を特徴とする。心因性疼痛
障害の本質的特徴は、臨床症状の主要な中心となっている疼痛であり、臨床的注
意をひくのに十分な重度である。この疼痛は、社会的、職業的または他の重要な
領域の機能における顕著な窮迫または欠陥を引き起こす。心因性疼痛障害の症候
は当業界で既知である。

【００３７】 「睡眠障害」は、４つの主要なカテゴリーの睡眠機能不全のいずれかである（
ＤＳＭ−ＩＶ,pp. 551-607; The International Classification of Sleep Diso
rders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disoede
rs Associationも参照）。１つのカテゴリー、すなわち一次的睡眠障害は、他の
精神的障害、物質、または全般的内科症状に起因しない睡眠障害を含む。それら
は、原発性不眠（primary insomnia）、原発性睡眠過剰（primary hypersomnia
）、ナルコレプシー、概日（日周リズム）睡眠障害、悪夢障害（nightmare diso
rder）、睡眠恐怖障害（sleep terror disorder）、睡眠歩行障害（sleepwalkin
g disorder）、ＲＥＭ睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder）、睡眠麻
痺、昼／夜逆転、および他の関連障害；物質−誘導性睡眠障害；および全般的内
科症状による睡眠障害を限定なく含む。

【００３８】 第２のカテゴリーは、これらの睡眠障害で物質（医薬および薬物の乱用を含む
）に起因し得る睡眠障害を含む。第３のカテゴリーは、全般的内科症状の睡眠／
覚醒系におよぼす影響に起因する睡眠障害を含む。睡眠障害の第４のカテゴリー
は、同定可能な精神障害、例えば、気分または不安障害に起因するものを含む。
睡眠障害の各カテゴリーの症候は当業界で既知である。

【００３９】 「睡眠障害」は、リフレッシュする睡眠における欠陥である。そのような臨床
診断は患者の目覚めたときの疲労の自己説明感覚または患者の睡眠の貧弱な質の
報告に基づいてなされ得る。良好な睡眠の質のそのような障害は浅い睡眠または
頻繁な覚醒として説明され得る。それらはステージ４睡眠（非ＲＥＭ睡眠）にお
けるアルファ波汚染または深い身体的回復的睡眠中のデルタ波の不存在と関係し
得る。

【００４０】 そのような「睡眠障害」は、ＤＳＭ−ＩＶにおける定義の「睡眠障害」の水準
に達しない。もっとも、それらは１種またはそれ以上の症候を共有し得る。睡眠
障害の症候は当業界で既知である。それらのなかに「無気力な（ｚｏｍｂｉｅ）
」、「疲れ果てた（ｚｏｎｋｅｄ）」、「もうろうとした（ｇｒｏｇｇｙ）」ま
たは「ボーとした（ｓｐａｎｃｅｙ）」感じ、疲れ、「疲れきった（ｒｕｎ ｄ
ｏｗｎ）」感じおよび覚醒時の集中困難感、がある。

【００４１】 「身体化（ｓｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ）」は心因性窮迫または不安が身体的症
候として表現される無意識の過程である。 「非常に低用量」または「非常に低用量の投薬法」は、５mg／日より少ないシ
クロベンザプリンまたはその代謝物を投与することである。

【００４２】 シクロベンザプリンは、以下の化学式を有する化合物である。

【化２】 本発明の方法による有用なシクロベンザプリンの代謝物は、睡眠障害または彼
／彼女の疾患の１種またはそれ以上の症候の緩和においてシクロベンザプリンと
実質的に同じ活性であるか、またはより良好である代謝物である。本発明により
有用であり得るシクロベンザプリン代謝物は、ＣＢＰ １０，１１−トランスー
ジヒドリオール、Ｎ−デスメチル−２−ヒドロキシシクロベンザプリン、３−ヒ
ドロキシシクロベンザプリン、Ｎ−デスメチルシクロベンザプリン シクロベン
ザプリンＮ−オキシドまたはそれらの代謝物のキラル異性体を含む。

【００４３】 本発明の説明に使用されるとき「シクロベンザプリン」はプロドラッグ、すな
わちインビボで活性物質に代謝される薬物をも含む。本発明で有用であるプロド
ラッグは、睡眠障害または１種またはそれ以上の彼／彼女の疾患の症候を緩和す
ることにおいて、実質的に同じ活性を有するか、またはより良好な活性を有する
ものである。そのようなプロドラッグを製造する方法は当業界で容易に知られる
（例えば、Balant, L. P., ''Prodrugs for the Improvement of Drug Absorpti
on Via Different Routes of Administration,'' Eur. J. Drug Metab. Pharmac
okinet. 15: 143-153 (1990; and Bundgaard, H., ''Novel Chemical Approache
s in Prodrug Design,'' Drugus of the Future 16: 443-458 (1991);引用によ
り本明細書に含まれる）。

【００４４】 本発明の方法で有用であるシクロベンザプリンの医薬的な塩は、医薬的に許容
される非毒性酸で無機酸および有機酸を含むものから製造される塩である。ある
好ましい実施態様では、当該塩は塩酸塩である。

【００４５】 本発明の組成物は、5ｍｇ以下のシクロベンザプリンまたはその代謝物を１回
ユニットとして含む（以後、「組成物」）か、または分割可能な部分に予め調製
されたユニットとして含むものであって（以後、「分割可能な組成物」）その各
部分が非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含んでいるもので
ある。ある実施態様では、該組成物または該分割可能な組成物のそれぞれの部分
は、２．５ｍｇと等量またはそれより少ないシクロベンザプリンまたはその代謝
物を含む。さらなる実施態様では、組成物または分割可能な組成物の各部分は１
ｍｇと等量またはそれより少ないシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む。
例えば、分割可能な組成物は、割線のある錠剤である。

【００４６】 本発明の組成物は、５ｍｇより少ないシクロベンザプリンまたはその代謝物を
も含むと共に、本発明にしたがう他の治療的物質であって、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、
非典型的抗欝剤、抗炎症性または鎮痛剤をも含むものとし得る。したがって、本
発明の組成物または分割可能な組成物は、１種またはそれ以上のＴＣＡ、ＳＳＲ
Ｉ、非典型的抗欝剤、ＳＮＲＩ、抗炎症性および／または鎮痛剤を含むことがで
きる。

【００４７】 本発明によると、非典型的抗欝剤は、ＴＣＡ類またはＳＳＲＩ類ではない抗欝
剤、例えば、セロトニンアゴニストおよび再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ類）、例
えば、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））またはトラゾドン（Ｄｅｓ
ｙｒｅｌ（登録商標））；ノルエピネフリン−ドパーミン再取り込み阻害剤（Ｎ
ＤＲＩ類）例えばブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））；および
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ類）例えば、レボキセチン（Ｅｄｒ
ｏｎａｘ（登録商標））およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
（ＳＮＲＩ類）例えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、ア
モキサピンおよびマプロチリンである。好ましい実施態様では治療物質はＴＣＡ
および／またはＳＳＲＩである。

【００４８】 ある実施態様では、ＴＣＡは２５ｍｇ／日より少ない用量で投与する。本発明
によるとＴＣＡは、イミプラミン、トリミプラミン、ノルトリピチリン、アミト
リプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、クロミプラミン、またはデシプラ
ミンからなる群より選択し得る。好ましい実施態様ではＴＣＡはネファゾドン（
Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））である。

【００４９】 さらなる実施態様では、ＳＳＲＩは４０ｍｇ／日以下の用量で投与する。本発
明によると、ＳＳＲＩはフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボ
キサミンマレエート（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（
登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｒ（登録商標）、またはＡｒｏｐａｘ（登録商標））
、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシタロプラム（Ｃｅｌｅ
ｘａ（登録商標））からなる群より選択し得る。好ましい実施態様では、ＳＳＲ
Ｉはセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））である。

【００５０】 本発明の方法によると当該治療物質は、シクロベンザプリンの投与の前、その
ときまたはその後に投与し得る。 本発明の方法および組成物は睡眠障害を処置または予防するために有用である
。

【００５１】 好ましい実施態様では、睡眠障害は線維筋痛症候群、遷延性疲労、慢性疲労、
慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、および慢性疲労症候群（ＩＩ型）
からなる群と関係する。

【００５２】 より好ましい実施態様では、処置すべき症候は「無気力な（ｚｏｍｂｉｅ）」
、「疲れ果てた（ｚｏｎｋｅｄ）」、「もうろうとした（ｇｒｏｇｇｙ）」、ま
たは「ボーとした（ｓｐａｃｅｙ）」感じ、疲れ、「疲れきった（ｒｕｎ ｄｏｗ
ｎ）」感じおよび覚醒時の集中困難感からなる群より選択される。

【００５３】 本発明の方法によると、１種またはそれ以上の前記症候が繊維筋痛患者におい
て緩和される。ある好ましい実施態様では、疼痛の症候が緩和される。

【００５４】 本発明の方法および組成物は一次的および二次的随伴性線維筋痛症候群におけ
る睡眠障害を処置するために有用である。

【００５５】 本発明の方法および組成物は、睡眠障害を引き起こす薬物、例えばベンゾジア
ゼピン類、バルビツーレートおよびアルコールの投与に起因する睡眠障害を有す
る人々を処置するために有用である。ベンゾジアゼピン類は、クロルジアゼポキ
シド、クロラゼペート、ジアゼピム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、
アルプラゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、
オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトロアゾラムを含む。バルビツ
レートは、フェノバルビタル、アモバルビタル、プロバルビタル、ブタバルビタ
ル、メホバルビタル、ペントバルビタル、セコバルビタル、およびタルブタルを
含む。

【００５６】 本発明の方法および組成物は自己免疫疾患に罹患しているヒト、またはストレ
スまたは不安症に罹患しているか、罹患を予測されるヒトを処置するために有用
である。

【００５７】 本発明の方法によると、非常に低用量のシクロベンザプリンまたはその代謝物
を、他の睡眠障害、疲労、ストレス、不安、線維筋痛、遷延性疼痛、慢性疼痛、
慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、または慢性疼痛症候群
のための標準的処置とともに、逐次的にまたは同時的に投与し得る。

【００５８】 処置の期間は、単一の、連続的な診療セッションであれ、不連続的なセッショ
ンであれ、処置中の疾患の１種またはそれ以上の症候を緩和するために必要なだ
けの長期間実施されるべきである。好ましい実施態様では、睡眠障害の処置であ
れ、その処置は好ましくは患者が深い、リフレッシュする睡眠を達成するように
実施する。深い、リフレッシュする睡眠は、単に時間が長いだけの睡眠と混同す
べきではない。あるいは、処置は、患者が活力の増加、または幸福感（ｗｅｌｌ
−ｂｅｉｎｇ）の増大を感じるまで実施し得る。一般にシクロベンザプリン療法
は問題の症候を明確に緩和するまで実施することができ、そして投与の頻度を必
要量に応じて変化させ得る。

【００５９】 任意の適当な投与経路を、患者に有効用量のシクロベンザプリンを提供するた
めに使用し得る。例えば、経口、経腸、非経腸、経皮、皮下、舌下、鼻腔内、筋
肉内、鞘内等のものを適宜に使用し得る。ここで使用する非経腸という語は、皮
下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、包膜内、病変内、およ
び頭蓋内注射または点滴法を含む。

【００６０】 投与形態は、錠剤、割線のある錠剤、被覆錠剤、キャプレット、カプセル（例
えば、ハードゼラチンカプセル）、トローチ、糖衣錠、分散剤、懸濁剤、溶液剤
、パッチ等を含む。これらは、当業界で周知の持続的放出製剤を含む。ある好ま
しい実施態様では投与形態は割線のある錠剤である。

【００６１】 本発明によると有用である組成物および分割可能な組成物は経口、経腸、経皮
、舌下、および非経腸投与（皮下、筋肉内、鞘内および静脈内を含む）に適当で
あるものを含む。もっとも、どの症例においても最も適切な経路は処置されてい
る病状の性質および／または経路によって変わる。本発明の方法による好ましい
投与経路は経口経路である。該組成物は製薬技術分野で周知の任意の方法によっ
て製造される単位用量形態で好適に提供され得る。

【００６２】 本発明の組成物または分割可能な組成物は、任意の経口的に許容される用量形
態（カプセル、錠剤、および水性懸濁剤および溶液剤を含むがこれらに限定され
ない）で経口的に投与し得る。経口的使用のための錠剤の場合、一般に使用され
る担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウムは、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために
、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤を経
口的に投与するとき、活性成分を乳化剤および懸濁剤と共にあわせる。要すれば
、ある種の甘味料および／または香料および／または着色料を添加し得る。

【００６３】 本発明による組成物は滅菌注射可能製剤の形態、例えば滅菌注射可能水性また
は油性懸濁剤として使用し得る。この懸濁剤は当業界で既知の方法を使用して製
剤し得る。ここで、適当な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および
懸濁剤を使用する。滅菌注射可能製剤は滅菌注射可能溶液剤または懸濁剤であっ
て非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジ
オールにおけるものであってよい。使用し得る許容される担体および溶媒のなか
には、マンニトール、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。

【００６４】 さらに、滅菌、不揮発油を、溶媒または懸濁媒体として好適に使用する。この
目的のために、任意の温和な不揮発油であって合成モノまたはジグリセリドを含
むものを使用し得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体
は注射可能なものの製造において有用であり、天然の医薬的に許容される油、例
えばオリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン
であるものである。これらの油溶液または懸濁剤は長鎖アルコール希釈剤または
分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールを含み得る。

【００６５】 本発明の組成物または分割可能組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与
し得る。これらの組成物または分割可能組成物は本発明の化合物を適当な非刺激
性賦形剤であって室温で固体であるが直腸の温度で液体であり、したがって直腸
で溶解し、活性成分を放出するものと混合して製造することができる。そのよう
な材料はココアバター、ミツバチロウ、およびポリエチレングリコールを含むが
これらに限定されない。

【００６６】 本発明の組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与し得る。そのような
組成物は医薬的製剤の分野で周知の方法で製造し、生理食塩水溶液として製造し
得、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、生物利用性を増強するための
吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当業界で既知の溶解剤また
は分散剤を使用する。

【００６７】 被覆錠剤のための典型的な経口組成物は下記のものから成る。 組成 １錠当たりの量（ｍｇ） シクロベンザプリン １．０ ラクトース ７４．０ コーンスターチ ３５．０ 水（１０００錠あたり） ３０．０ｍｌ＊ ステアリン酸マグネシウム １．０ コーンスターチ ２５．０ ＊この水は製造中に蒸発する。

【００６８】 活性成分（シクロベンザプリン）を、均一な混合物が形成されるまでラクトー
スと混合する。少量のコーンスターチを適当量の水と混合し、コーンスターチペ
ーストを形成する。次いでこれを、均一な湿った塊状物が形成されるまで当該均
一な混合物と混合する。残りのコーンスターチを得られた湿った塊状物に添加し
、均一な顆粒が得られるまで混合する。次いで当該顆粒を１／４インチステンレ
ススチール篩を使用して適当な粉砕機を通してふるう。次いで当該粉砕顆粒を適
当な乾燥オーブンで乾燥し、所望の水分含量を得る。次いで、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、得られた混合物を圧縮して所望の形状、厚さ、硬さ、および
中断性の錠剤とする。

【００６９】 錠剤は標準的水性または非水性技法によって被覆する。例えば、２．５ｍｇの
ヒドロキシプロピメチルセルロースを２５ｍｇの脱イオン水に溶解することがで
きる。この溶液に、１．８８ｍｇのタルク、０．５ｍｇのチタニウムジオキシド
、０．１ｍｇの鉄黄、および０．０２ｍｇの弁柄の水性懸濁液（１０ｍｇ）を撹
拌していれる。この被覆用懸濁液を錠剤にスプレーし、被覆錠剤を終夜４５℃で
乾燥する。

【００７０】 改善の定量は当業界の既知の方法によって測定し得る。例えば、疼痛は圧痛点
数、ＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ａｒｔｈｒｉｔｉ
ｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅｓ（ＡＩＭＳ）、Ｓｉ
ｃｋｎｅｓｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＳＩＰ）、Ｈｅａｌｔｈ Ａｓ
ｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＨＡＱ）ファンクショナルデ
ィスプレイインデックス、Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ−９０Ｒ、およ
び痛覚計スコアーを使用して測定し得る。臨床医師はあるタイムスパンの処置結
果を比較することによって病状の変化を確かに評価し得る（Alarcon, Graciela,
et al., ''Advances in the Treatment of Fibromyalgia: Current Status and
Future Directions'', Am. J. Med. Sciences, 315:397-404(1998)）。

【００７１】 睡眠の質（「睡眠障害」）は、とりわけ、彼／彼女が疲れてもしくはリフレッ
シュされないで目覚めることが「全くない」か、「稀にしかない」か、「しばし
ばまたは通常」であるか、または「いつも」であるか患者にたずねることによっ
て測定し得る。「しばしばまたは通常」または「いつも」の回答は肯定的とし、
そして他の回答は否定的であるとしてスコアー化し得る。幸福であるとの、また
は「無気力な（ｚｏｍｂｉｅ）」または「ボーとした（ｓｐａｎｃｅｙ）」感じ
、「疲れきった（ｒｕｎ ｄｏｗｎ）」感じ、および覚醒時に集中困難性が有る
感じから回復したとの患者の報告は、睡眠のよりよい質または深いリフレッシュ
する睡眠の指標である。

【００７２】 ヒトの予防または処置における、活性成分（すなわち、シクロベンザプリンま
たはその代謝物）の予防的または治療的用量の大小は、苦痛の型、患者の苦痛の
重度および投与の経路に依存して変化する。用量および用量頻度は個々の患者の
年齢、体重および応答に依存して変化する。 しかし、当該用量は５ｍｇ／日を超えないようにする。好ましい実施態様では
、一回投与を就寝時にまたは就寝前数時間内に与え、深い、リフレッシュする睡
眠の達成を容易化する。就寝時はヒトが最も長い時間の睡眠を確保するその日の
うちの任意の時間であってよい。

【００７３】 処置する医師は、患者の応答に基づいていかに処置を増大、減少または中断す
べきか知るであろう。しかし、一般に、本発明の方法にしたがって処置される疾
患の処置または予防は、本発明により処置可能な睡眠障害、疾患またはその症候
の引きがねとなり得る生化学的、環境性、またはホルモン性刺激に対する曝露に
一致するように時間を合わせる。

【００７４】 前記の種々の用語、例えば、「治療的有効量」は、前記用量および投与頻度ス
ケジュールに含まれる。

【００７５】 本明細書および請求の範囲にわたって、「を含む」または変形、例えば、「が
ある」または「を含んでいる」は、言及した要素または要素の群を含むことを意
味するが、他の要素または要素の群を除外することを意味していないと理解さる
べきである。

【００７６】 本発明の理解をより十分とするために、次の実施例を示す。これらの実施例は
単なる例示の目的であり、とにかく本発明の範囲を限定することを意図するわけ
ではない。

【００７７】 実施例 実施例３ Ａ．Ｓ．という２７歳の女性の主婦は、１０年前に線維筋痛と診断された。し
かし、現れた２年前産後の疾患活性の悪化まで薬物治療をしないで良好に過ごし
ていた。それから、２度目の妊娠の第２６週まで症候は沈静化していた。このと
き彼女はrheumatologic相談にかかり、中断された睡眠に伴う複数領域の筋肉痛
および疲労を訴えている。検査において彼女は全部で１６個の圧痛点を有し、甲
状腺機能およびＥＳＲを含む血液検査は平常であった。症候が継続したので出産
後（患者は母乳保育していなかった）、彼女はシクロベンザプリン１０ｍｇ錠剤
の１／２錠ｑＨＳを開始したが、彼女は電話して「無気力な（ｚｏｍｂｉｅ）よ
うである」と感じるといった。１／４錠（２．５ｍｇ）ｑＨＳの用量において、
彼女は、逐次的に漸進的改善を見出した。彼女は複数領域の筋肉痛、痛み（ａｃ
ｈｅ）および疼痛および中断された睡眠の完全な消失を報告した。

【００７８】 実施例４ Ｇ．Ｒ．という４９歳の女性の管理職は、疲労および睡眠不足およびびまん性
疼痛を表した。検査すると、左右の転子、左右の内側の膝、および両側腰部（ｐ
ａｒａｌｕｍｂａｒ）領域に圧痛を有した。血液検査は平常であり、彼女は以前
の１０ｍｇｐ．ｏ．ｑ（経口）ＨＳのイミプラミンを１０ｍｇｐ．ｏ．（経口）
ｑＨＳのシクロベンザプリンに換えた。しかし、精神的な曇り（ｍｅｎｔａｌ
ｃｌｏｕｄｉｎｅｓｓ）のために用量を１／２錠（５ｍｇ）に減少せねばならな
かった。彼女の症候が減少したのち、彼女は処置を中止した。しかし、６年後に
彼女の症候が、オフィスにおける類似の所見を伴って再発したが、今回は１／２
錠（５ｍｇ）では、彼女は朝「もうろうとした（ｇｒｏｇｇｙ）」ままであった
。彼女は１／３錠のシクロベンザプリン（３．３３ｍｇ）の服用を開始した。こ
の処置によって彼女の症候は改善し、不利な作用はなかった。彼女は圧痛点の完
全な解消を達成し、活力の改善および深い睡眠を経験したと報告した。

【００７９】 実施例５ Ｍ．Ｗ．という８０歳の未亡人は、頻繁な覚醒を伴う睡眠不足とその結果とし
ての消耗感を訴えた。この患者に、１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリ
ンを処方し、睡眠を助力したが、１／２錠（５ｍｇ）投与では、日中に「もうろ
うとした状態（ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）」を生じた。この患者の用量投薬法を、
１／４錠（２．５ｍｇ）／日ｑＨＳに変更した。この患者によると新しい用量投
薬法によって睡眠を深くすることができ、何らの有害な精神的効果を生じること
なくリフレッシュされた覚醒を得ることができた。

【００８０】 実施例６ Ｃ．Ｓ．という３５歳の女性の主婦は、以前に、既知の病歴である僧帽弁の脱
出症のためであるとされた胸部疼痛の訴えを現した。彼女は数年間にわたる疲労
の病歴を訴えている。身体検査において、彼女は、胸骨傍領域の局部的圧痛（胸
部疼痛を再生する）および頸傍、左右の内側上顆内側膝、および両側腰部（ｐａ
ｒａｌｕｍｂａｒ）領域に集中した過敏を示した。検査は中心臓収縮クリック（
ｍｉｄｓｙｓｔｏｌｉｃ ｃｌｉｃｋ）の他は平常であった。総合的血液検査で
甲状腺機能試験および赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を含むものは平常であった。線
維筋痛の診断を実施し、そして１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリン投
薬を開始したが、電話によるフォローアップによると「もうろうとした（ｇｒｏ
ｇｇｙ）」感じを訴え、したがって、用量を１／４ないし１／２錠（およそ２．
５−５ｍｇ）に減少させた。彼女はこの用量において懸著に改善されたと感じ、
より深い睡眠の感覚を有し、胸部疼痛および他の筋肉痛領域、および疲労の解決
を得た。

【００８１】 実施例７ Ｍ．Ｔ．という６８歳の活動的な老女は、質の悪い睡眠および疲労に伴う頸部
および腰部の筋肉疼痛の新たな発生を現した。この患者は線維筋痛と診断された
。内科的両方は有意に治療しなかった。そして彼女は薬物投与を嫌がったけれど
も、１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリンの試験的投与に同意した。電
話のフォローアップによると、彼女はこの用量が筋肉疼痛を柔らげつつあると述
べた。彼女は口のかわきおよび便秘を経験した。５ｍｇでもこの副作用は継続し
、この薬物投与を全くやめたいと望んだ。しかし、１／４ピル（２．５ｍｇ）投
与では、彼女はこの用量が筋肉疼痛および睡眠障害および疲労に副作用なく非常
に有効であることを見出した。

【００８２】 実施例８ Ｈ．Ｐ．という４１歳の女性主婦は、びまん性疼痛および疲労の訴えを表した
。検査において胸骨傍および両側腰部（ｐａｒａｌｕｍｂａｒ）領域の複数圧痛
点および左右の膝に圧痛点が見出されたが、滑膜炎の証拠はなかった。甲状腺機
能試験およびＥＳＲを含む総合的血液検査は平常であった。彼女は、線維筋痛と
診断され、１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリン服用を開始した。しか
し午前中疲労の増大および便秘を訴えた。しかし、１／４ないし１／２（２．５
−５ｍｇ）錠を処方したとき、彼女は逐次的に良好くなった。彼女は、睡眠の改
善、筋肉疼痛の減少、および幸福感の改善を示した。

【００８３】 実施例９ Ｃ．Ｍ．という４３歳の女性主婦は、右大多角骨けいれんの訴えを現した。彼
女は最近、軽いうつ病のため２０ｍｇｐ．ｏ．ｑｄのパロキセチン服用を開始し
、そして頻繁な覚醒を伴い、睡眠は中断性であり、結果的に疲労および日中の催
眠を伴っていた。次いで、彼女の疼痛は全身に広がり、複数領域の軽い組織疼痛
と関係した。そして、検査において、彼女は１６個の圧痛点を有し、温和な圧力
に対してきわめて敏感であった。甲状腺機能試験を含む総合的血液検査は平常で
あった。彼女は線維筋痛と診断され、１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプ
リン服用を開始した。線維筋痛およびＳＳＲＩパロキセチンによる可能性のある
睡眠障害という診断のためである。フォローアップにおいて、彼女は１０ｍｇ用
量では朝「疲れ果てた（ｚｏｏｋｅｄ）」感覚を訴えた。次いで、１／４ないし
１／２（２．５−５ｍｇ）シクロベンザプリンｑＨＳを処方したとき、彼女は良
くなった。

【００８４】 実施例１０ Ｍ．Ｐ．という２９歳女性主婦には、最近健全な赤ん坊の誕生があり、妊娠の
後期ステージにおいておよび産後期間において、複数領域の筋肉痛と関係する顕
著な疲労および消耗感を示した。検査において、彼女は内外上顆痛および右僧帽
筋に圧痛点を示した。（彼女は「良好な日」に検査され、病歴によれば複数の他
の類似の圧痛領域を有する。）彼女は線維筋痛と診断され、そして１０ｍｇ．ｐ
．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリン投与を開始したが、午前中の疲労の急速な増
大を記録した。１／２錠（５ｍｇ）において、彼女は「疲れ果てた（ｚｏｏｋｅ
ｄ ｏｕｔ）」感覚が続いた。次いで、１／４錠（２．５ｍｇ）において、彼女
は副作用を経験しなかった。しかし、この用量では疼痛は治らなかった。彼女は
、次いでノルトリプチリンの試験で良くなった。

【００８５】 実施例１１ Ｋ．Ｌ．という４８歳の女性管理職は、筋肉の「ほてる疼痛（ｂｕｒｎｉｎｇ
ｐａｉｎ）」の訴えを現した。これは頻繁な覚醒およびその結果の疲労を有す
る睡眠障害と関係する。軽いうつ病のためにセルトラリンによる処置を受けた後
にまもなく、彼女の症候は始まった。検査によれば複数の圧痛点、滑膜炎の不存
在を示し、そして甲状腺機能およびＥＳＡを含む総合的血液検査は平常であった
。彼女は線維筋痛と診断され、１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリン服
用を開始したが、午前中は「ｇｒｏｇｇｙ」な感覚を訴えた。１／４−１／２錠
（２．５−５ｍｇ）を処方したとき、彼女は、睡眠および筋肉疼痛の有意な改善
に気づき、活力レベルの増大があった。

【００８６】 実施例１２ Ｊ．Ｔ．という５０歳の管理職は、「線維筋痛スペシャリスト」（患者による
と２０００ドルあまりの血液検査を実施し、「血中の酵母感染」と診断された）
によって複数の薬物投与を試みた。この患者は、実際、複数の圧痛点を有する線
維筋痛を有し、血液検査は平常であった。彼女を１／４−１／２錠剤（２．５−
５ｍｇ）のシクロベンザプリンで処置した。その後、まもなく彼女は「雲が取り
除かれた」と電話で報告した。彼女はより深い睡眠、活力の向上、疲労の減少、
そして筋肉疼痛の減少により懸著に改善された。

【００８７】 実施例１３ Ｊ．Ｈ．という５３歳の女性学校教師は、長年にわたる疲労および筋肉痛を表
した。検査によると、彼女は１６個の圧痛点を有し、そして甲状腺機能試験およ
びＥＳＲを含む総合的血液検査は平常であった。彼女は線維筋痛と診断され、そ
して、彼女を１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロベンザプリンで処置した。しかし
彼女は非常に「ボーとし（ｓｐａｃｅｙ）」て朝は教師として機能することがで
きないことに気づいた。１／２錠（５ｍｇ）服用中は同じ経験をした。２３２ポ
ンドの体重にもかかわらず、１／４錠（２．５ｍｇ）の用量により、彼女の睡眠
は深まり、すべての彼女の筋肉痛は除去された。彼女は、もし病気の母が真夜中
に彼女を呼んだとき、より覚醒可能である（ａｒｏｕｓａｂｌｅ）ために、その
後まもなくシクロベンザプリンをやめた。これによって、前の症候のすべてがす
ぐにもどった。

【００８８】 実施例１４ Ａ．Ｇ．という４６歳の女性主婦は、一時的な家庭内ストレスに起因する頻繁
な覚醒により中断される睡眠を訴えた。彼女を１０ｍｇｐ．ｏ．ｑＨＳのシクロ
ベンザプリンで処置した。しかし彼女は朝は非常に「（ボーとした（ｓｐａｃｅ
ｙ）」状態であった。１／４錠（２．５ｍｇ）の用量によって、精神状態に対す
る影響なく健全な睡眠が得られた。

【００８９】 実施例１５ Ｄ．Ｂ．という５５歳の男性航空宇宙工学技術者は慢性ライム病に罹患してい
ることに関係する消耗感および疲労を現していた。さらなる問診によると、彼は
頻繁な覚醒および日中の催眠を伴っており、何ヶ月も睡眠不足であり、運転中に
眠りそうになっていた。彼の妻は大きな音のいびきがないこと、無呼吸の期間が
あることを報告した。内科的検査ではライム病血清学、甲状腺機能試験、および
ＥＳＲを含む総合的な血液検査がそうであったように、平常であった。１０ｍｇ
のシクロベンザプリンの試験的投与は彼の睡眠を深めることに役立ったが、日中
彼にに非常に「もうろうとした（ｇｒｏｇｇｙ）」状態を感じさせた。しかし、
１／４−１／２錠（２．５−５ｍｇ）投与することによって睡眠が改善し、活力
が増大し、彼の日中の催眠を解消した。

【００９０】 前記の本発明の実施態様は単に例示を意図しており、当業者は、日常的程度の
実験を使用して、多くのここで記載した特定の方法に均等なものを認識し、また
は確認することができる。そのような均等なもののすべては、本発明の範囲に入
り、請求の範囲内にあるべきと考えられている。 ここに含まれるすべての文書の内容は、引用により本明細書に含まれる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月２４日（２００１．１０．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/496 31/496 31/515 31/515 31/55 31/55 31/551 31/551 31/5513 31/5513 31/553 31/553 45/00 45/00 47/12 47/12 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 25/20 25/20 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 // Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 CC01 DD41C DD67 EE38 FF01 4C084 AA19 MA02 MA35 MA37 NA05 ZA021 ZA051 ZA081 ZA941 ZB071 ZB151 4C086 AA01 AA02 BA13 BB01 BC32 BC44 BC56 BC60 BC75 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA35 MA37 NA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA94 ZB07 ZB15 4C206 AA01 AA02 FA08 FA21 KA01 KA05 KA14 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA55 MA57 NA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA94 ZB07 ZB15

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 睡眠障害の処置の必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より少ない
   量のシクロベンザプリンまたはその代謝物、プロドラッグ、または塩を含む組成
   物を投与する段階を含む睡眠障害を処置または予防する方法。
2. 【請求項２】 請求項１の方法であって、当該睡眠障害が線維筋痛症候群、
   遷延性疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、および慢
   性疼痛症候群（ＩＩ型）からなる群と関係する、方法。
3. 【請求項３】 請求項１の方法であって、当該睡眠障害が、薬物の投与と関
   係する、方法。
4. 【請求項４】 請求項３の方法であって、当該薬物がベンゾジアゼピンであ
   る、方法。
5. 【請求項５】 請求項４の方法であって、当該ベンゾジアゼピンがクロルジ
   アゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラ
   ゼパム、アルプラゾラム、クロンアゼパム、フルニトラアゼパム、ロラゼパム、
   ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、またはトロアゾラムを含
   む群より選択される、方法。
6. 【請求項６】 請求項３の方法であって、睡眠障害を起こす当該薬物がバル
   ビツレートである、方法。
7. 【請求項７】 請求項６の方法であって、当該バルビツレートがフェノバル
   ビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォ
   バルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびタルブタールを
   含む群より選択される、方法。
8. 【請求項８】 請求項３の方法であって、当該薬物がアルコールである、方
   法。
9. 【請求項９】 請求項１の方法であって、当該ヒトが自己免疫性疾患に罹患
   している、方法。
10. 【請求項１０】 請求項１の方法であって、当該ヒトがストレスまたは不安
    に罹患しまたは罹患していると予測されている、方法。
11. 【請求項１１】 線維筋痛を処置または予防する方法であって、線維筋痛を
    処置する必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より少ない量のシクロベンザプリンまた
    はその代謝物を投与する段階を含む、方法。
12. 【請求項１２】 遷延性疲労、慢性疲労または慢性疲労症候群を処置または
    予防する方法であって、遷延性疲労、慢性疲労または慢性疲労症候群を処置する
    必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より少ない量のシクロベンザプリンまたはその代
    謝物を投与する段階を含む、方法。
13. 【請求項１３】 睡眠障害を処置または予防する方法であって、睡眠障害を
    処置する必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より少ない量のシクロベンザプリンまた
    はその代謝物を投与する段階を含む、方法。
14. 【請求項１４】 心因性疼痛障害を処置または予防する方法であって、心因
    性疼痛障害を処置する必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より少ない量のシクロベン
    ザプリンまたはその代謝物を投与する段階を含む、方法。
15. 【請求項１５】 慢性疼痛症候群（ＩＩ型）を処置または予防する方法であ
    って、慢性疼痛症候群（ＩＩ型）を処置する必要のあるヒトに、５ｍｇ／日より
    少ない量のシクロベンザプリンまたはその代謝物を投与する段階を含む、方法。
16. 【請求項１６】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が２．５ｍｇ／日以下の量で投与される、方法。
17. 【請求項１７】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が１．０ｍｇ／日以下の量で投与される、方法。
18. 【請求項１８】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が就寝時の前の１回用量において投与される、方法
    。
19. 【請求項１９】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が精神療法と組み合わせて投与される、方法。
20. 【請求項２０】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物がライトボックス療法と組み合わせて投与される、
    方法。
21. 【請求項２１】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が当該疾患または症候の処置のための他の薬物療法
    と組み合わせて投与される、方法。
22. 【請求項２２】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンが塩酸塩として投与される、方法。
23. 【請求項２３】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、治療物質を当
    該シクロベンザプリンまたはその代謝物と逐次的にまたは同時的に投与する段階
    をさらに含む、方法。
24. 【請求項２４】 請求項２１の方法であって、当該治療物質がＴＣＡ、ＳＳ
    ＲＩ、非典型的抗欝剤、ＳＮＲＩ、ＮＲＩＳ、抗炎症性、または鎮痛剤からなる
    群より選択される、方法。
25. 【請求項２５】 請求項２４の方法であって、当該ＴＣＡがイミプラミン、
    トリミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリ
    プチリン、クロミプラミンおよびデシプラミンからなる群より選択される、方法
    。
26. 【請求項２６】 請求項２４の方法であって、当該ＳＳＲＩがフルオキセチ
    ン、フルボキアミンマレエート、パロキセチン、セルトラリン、およびシタロプ
    ラムからなる群より選択される、方法。
27. 【請求項２７】 請求項２４の方法であって、当該非典型的抗欝剤がセロト
    ニンアゴニストおよび再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、例えば、ネファゾドン（
    Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））またはトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）
    ）；ノルエピネフリン−ドパーミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、例えば、ブ
    プロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））；およびノルエピネフリン再
    取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、例えば、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標
    ））およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例え
    ば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、アモキサピンおよびマ
    プロチリンからなる群より選択される、方法。
28. 【請求項２８】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたはその代謝物が経口的にまたは非経腸的に投与される、方法。
29. 【請求項２９】 請求項１−１５のいずれかの方法であって、当該シクロベ
    ンザプリンまたは医薬的に許容されるその塩が錠剤またはカプセルとして投与さ
    れる、方法。
30. 【請求項３０】 ５ｍｇ／日より少ないシクロベンザプリンまたはその代謝
    物を単一単位としてまたは分割可能な部分であって当該各部分が５ｍｇより少な
    いシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む分割可能部分に予め調製された単
    位として含む、組成物。
31. 【請求項３１】 請求項３０の組成物であって、当該単一単位または各分割
    可能な部分が２．５ｍｇ以下のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む、組
    成物。
32. 【請求項３２】 請求項３０の組成物であって、当該単一単位または各分割
    可能な部分が１．０ｍｇ以下のシクロベンザプリンまたはその代謝物を含む、組
    成物。
33. 【請求項３３】 請求項３０の組成物であって、治療物質をさらに含む、組
    成物。
34. 【請求項３４】 請求項３３の組成物であって、当該治療物質がＴＣＡ、Ｓ
    ＳＲＩ、典型的でない抗欝剤、ＳＮＲＩ、ＮＲＩＳ 抗体炎症性、または鎮痛剤
    からなる群より選択される、組成物。
35. 【請求項３５】 請求項３４の組成物であって、当該治療物質が、イミプラ
    ミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、ドキセピン、プ
    ロトリプチリン、クロミプラミンおよびデシプラミンからなる群より選択される
    ＴＣＡである、組成物。
36. 【請求項３６】 請求項３４の組成物であって、当該治療物質が、フルオキ
    セチン、フルボキアミン、パロキセチン、セルトラリン、またはシタロプラムか
    らなる群より選択されるＳＳＲＩである、組成物。
37. 【請求項３７】 請求項３４の組成物であって、当該非典型的抗欝剤がセロ
    トニンアゴニストおよび再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、例えば、ネファゾドン
    （Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））またはトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標
    ））；ノルエピネフリン−ドパーミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、例えば、
    ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））；およびノルエピネフリン
    再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、例えば、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商
    標））およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例
    えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、アモキサピンおよび
    マプロチリンからなる群より選択される、組成物。