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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Zusammensetzungen, welche
sehr niedrige Dosen Cyclobenzaprin umfassen, und ist zur Behandlung
oder Vorbeugung von Schlafunruhen nützlich. Insbesondere ist die
Erfindung zur Behandlung von Patienten nützlich, welche an Fibromyalgiesyndrom,
anhaltender Müdigkeit, chronischer
Müdigkeit,
chronischem Müdigkeitssyndrom,
Schlafstörungen,
psychogenetischen Schmerzstörungen,
chronischen Schmerzsyndromen, Autoimmunkrankheiten und Symptomen
davon leiden.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1.1 Cyclobenzaprin
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Cyclobenzaprin
oder 3-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin
wird durch die folgende chemische Formel dargestellt:
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Cyclobenzaprin
wurde 1961 zum ersten Mal synthetisiert. [Villani, F. J., et al., „Dialkylaminoalkyl
derivatives of 10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cycloheptene and related
compounds", J. Med.
Pharm. Chem. 5: 373–383
(1962)]. Cyclobenzaprin wurde 1977 durch die U.S. Food and Drug
Administration zur Behandlung von akuten Muskelkrämpfen mit
lokalem Ursprung zugelassen. [Katz, W., et al., „Cyclobenzaprine in the Treatment
of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience", Clinical Therapeutics
10: 216–228 (1988)].
Cyclobenzaprin wird als ein Hydrochloridsalz in einer 10 mg-Tablette
ohne Einkerbung unter dem Handelsnamen Flexeril® (Merck
und Co.) oder als ein Generikum (Genera, Warner-Chilcott, Duramed,
Mylan, Endogenerics und Watson) zur Verwendung als ein Skelettmuskelrelaxans
verkauft. Die Pharmakokinetiken des Cyclobenzaprin-Metabolismus
wurden gut untersucht (z.B. Katz, et al., Seite 219, vorstehend).
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Keine
Hinweise auf Organtoxizität
wurden bei mit Cyclobenzaprin behandelten Patienten bei empfohlenen
Dosen gefunden. Toxische Wirkungen wurden jedoch für drei Individuen
berichtet, welche zwischen 260 und 900 mg Cyclobenzaprin einnahmen.
[Katz, et al., „Cyclobenzaprine
in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical
Experience", Clinical
Therapeutics 10: 216–228
(1988)].
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Die
hauptsächlichen
Nebenwirkungen von Cyclobenzaprin-Behandlung sind Schläfrigkeit,
trockener Mund oder trockene Zunge, Schwindel und schlechter Geschmack.
[Katz, W. A., et al., vorstehend]. Andere weniger häufige Nebenwirkungen
schließen Übelkeit,
Ermüdung,
Verstopfung, unscharfe Wahrnehmung, Nervosität, Verwirrung, Abdominalschmerz
und Unwohlsein ein. Obwohl berichtet wurde, dass die Cyclobenzaprin-Verwendung
mit den Nebenwirkungen Schläfrigkeit
oder Ermüdung
im Zusammenhang steht, wurde die Nützlichkeit von Cyclobenzaprin
als ein Mittel zur Verbesserung der Qualität von Schlaf, wobei es ein
Mittel ist, welches zur Vertiefung von Schlaf beiträgt, oder
zur Behandlung von Schlafunruhen, wenn es verabreicht wird unter
Verwendung eines sehr niedrigen Dosierungsschemas, nicht erkannt.
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1.2 Schlaf und Schlafunruhe
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Menschen
durchlaufen wiederholt Zyklen von vier Stufen von Schlaf, welche
jeweils ungefähr
1 ½ bis 2
Stunden lang ist. Paradoxer (REM) Schlaf, welcher mit Träumen in
Zusammenhang steht, tritt während
Stadium 1-Schlaf am Ende von jedem Zyklus auf. Nicht-REM-Schlaf
tritt während
Stadium 3 und 4 auf. Wenn die Schlafqualität aufgrund von zum Beispiel
leichtem Schlaf, häufigem
Erwachen oder frühem
Erwachen gestört ist,
klagen Patienten über „Zombie"-, „high"-, „groggy"- oder „spacey"-Gefühle, Ermüdung, Gefühle von „abgespannt
sein" und Schwierigkeiten
haben beim Konzentrieren während
wachen Stunden. (Die Ausdrücke „Zombie" und spacey" sind englische Slangwörter, welche
zur Beschreibung einer geistig/mentalen Verfassung verwendet werden,
wobei unzusammenhängende
Gedanken häufig
vorkommen können
und/oder man beeinträchtigtes
Kurzzeitgedächtnis
und/oder beeinträchtigte
Konzentration erfahren kann).
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1.3 Fibromyalgiesyndrom
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Das
Fibromyalgiesyndrom (FMS), welches auch als Fibrositis bekannt ist,
ist eine chronische, nicht entzündliche
rheumatische Erkrankung. Das American College of Rheumatology (ACR)
veröffentlichte
1990 ein Klassifikationskriterium für FMS. [Wolfe, F., et al., „The American
College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of
Fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee", Arthritis and Rheumatism
33: 160–172
(1990)].
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Einige Ärzte klassifizieren
Fibromyalgie weiter in zwei Kategorien – primäre oder sekundäre-begleitende Fibromyalgie.
Im Allgemeinen kann das primäre
Fibromyalgiesyndrom als Fibromyalgie angesehen werden, welche in
der Abwesenheit von einem anderen wesentlichen Zustand auftritt,
wogegen sekundäre-begleitende
Fibromyalgie als Fibromyalgie angesehen werden kann, welche in der
Gegenwart einer anderen wesentlichen rheumatischen Störung auftritt,
die durch die Fibromyalgie des Patienten verursacht worden sein kann
oder nur damit in Zusammenhang stehen kann. Sekundäre oder
begleitende Fibromyalgie kann Fibromyalgie bei Patienten mit klassischer
oder definitiver rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis des Knies
oder der Hand, Lendenwirbelschmerzensyndromen, Nackenschmerzensyndromen
(oder Kombinationen davon) einschließen.
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Studien,
welche die Beziehung zwischen Schlafunruhen und Fibromyalgie klären, wurden
durchgeführt.
Zum Beispiel beobachteten Moldofsky et al., dass sieben Fibromyalgie-Patienten
Alpha-Rhythmus-Fehler in Stadium 4-Schlaf (nicht-REM-Schlaf) aufwiesen
und dass drei Fibromyalgie-Patienten eine vollständige Abwesenheit von Delta-Wellen
(ein Kennzeichen von Stadium 4-Schlaf) aufwiesen. [Moldofsky, H.,
et al., „Musculoskeletal
symptoms and non-REM
sleep disturbance in patients with ,fibrositis syndrome' and healthy subjects", Psychosom. Med.
37: 341–51
(1975)]. In einer anderen Studie wurden ausgewählte Individuen, welche vor
dem Beginn der Studie nicht an Fibromyalgie litten, einem Geräusch ausgesetzt,
welches künstlich
ihren orthodoxen Schlaf unterbrach. Sie erfuhren eine ähnliche
Alpha-EEG-Schlafanomalie
und klagten über
nicht erholsamen Schlaf und diffuse Myalgie/Müdigkeit (Moldofsky, H. und
P. Scarisbrick, „Induction
of neurasthenic musculoskeletal pain syndrome by selective sleep
stage deprivation",
Psychosom. Med. 38: 35–44
(1976)). Die Probanden zeigten keine erhöhte Muskelempfindlichkeit,
als ihnen der REM-Schlaf entzogen wurde. (Moldofsky, et al., 1976,
vorstehend).
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Verschiedene
Arzneistoffe, einschließlich
Analgetika, Antiphlogistika, Psychopharmaka, wie tricyclische Antidepressiva
(TCAs), oder hohe Dosen von Cyclobenzaprin wurden mit gewissem Erfolg
bei der Behandlung von einigen Fibromyalgie-Patienten verwendet.
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Wie
erforderlich wurden TCAs typischerweise in einem Dosierungsbereich
von mehreren Zehntel Milligramm/Tag mit steigenden Dosierungen verabreicht.
[Wysenbeek, J. et al. „Imipramine
for the treatment of fibrositis: a therapeutic trial", Ann. Rheum. 44:
752–753
(1985); Carette, S. et al. "Evaluation
of amitriptyline in primary fibrositis", Arthritis Rheum., 29: 655–659 (1986);
Goldenberg, D. L., "A
Review of the Role of Tricyclic Medications in the Treatment of
Fibromyalgia Syndrome",
J. Rheumatology 16: 137–139,
139 (1989); Bryson, H. M. et al., "Amitriptyline: A Review of its Pharmacological
Properties and Therapeutic Use in Chronic Pain States", Drugs & Aging 8: 459–476, (1996)].
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Cyclobenzaprin
wurde an Fibromyalgie-Patienten typischerweise in einem Dosierungsbereich
von mehreren Zehntel Milligramm pro Tag verabreicht. Zum Beispiel
berichteten mehrere Studien von Behandlungen von Fibromyalgie oder
Fibrositis unter Verwendung von 10 bis 40 mg Cyclobenzaprin pro
Tag. [Bennett, R. et al. „A
comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis", Arthritis Rheum.,
31: 1535–1542
(1988); Hamaty, Daniel et al., "The
plasma endorphin, prostaglandin, and catecholamine profile of patients
with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month
study", J. Rheumatol.,
16: 140–143 (1989);
Quimby, Lucy G. et al., "A
randomized trial of cyclobenzaprine for the treatment of Fibromyalgia", J. Rheumatol.,
16: 140–143
(1989)].
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In
einer anderen Studie erfuhren zwölf
Fibromyalgie-Patienten, welche mit zwanzig bis vierzig mg Cyclobenzaprin
pro Tag behandelt wurden, keinen verringerten Schmerz, wie durch Zählung der
Valleix-Punkte und Schmerzmessungen beobachtet wurde. (Reynolds,
W. J., et al., „The
effects of cyclobenzaprine on sleep physiology and symptoms in patients
with Fibromyalgia",
J. Rheumat. 18: 452–4
(1991)). Darüber
hinaus veränderte
das Cyclobenzaprin die Alpha-nicht-REM-EEG-Schlafanomalie (Stufe IV-Schlaf]
und die Gemütseinstufungen
der Fibromyalgie-Patienten
nicht vorteilhaft. Folglich wurde keine spezielle Wirkung von Cyclobenzaprin
in jenem Dosierungsbereich auf die Schlafphysiologie dokumentiert.
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Santandrea
et al. verglichen zwei Gruppen von Fibromyalgie-Patienten, welche
entweder mit 10 mg/Tag oder mit 30 mg/Tag Cyclobenzaprin behandelt
wurden. [Santandrea, S., et al., „A Double-Blind Crossover
Study of Two Cyclobenzaprine Regimens in Primary Fibromyalgia Syndrome", J. Int. Med. Res.
21: 74–80
(1993)]. Obwohl beide Schemata in einer Abnahme der Anzahl von Valleix-Punkten
und in einer Verbesserung der Qualität des Schlafes, der Angst,
der Müdigkeit,
von Reizkolon und der Steifheit des Patienten resultierten, wurde
kein wesentlicher Unterschied bei der Wirksamkeit zwischen den zwei
therapeutischen Schemata in jedweder Stufe während des Versuchs beobachtet.
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Der
einzige Bericht über
die Behandlung mit niedrigeren Dosen Cyclobenzaprin war in seinen
Ergebnissen anekdotischer Natur. Miller et al. berichteten, dass
einige Fibromyalgie-Patienten auf eine Behandlung mit fünf mg Cyclobenzaprin
pro Tag „vorteilhaft" ansprachen, zeigten
aber nicht auf, was das Ansprechen war oder seine Wirkung auf Schlaf.
[Miller, D. R. und R. D. Seifert, „Therapy Reviews: Management
of Fibromyalgia, a Distinct Rheumatologic Syndrome", Clinical Pharm.
6: 778–786,
785 (1987)].
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Vor
dieser Erfindung wurde die Verwendung von sehr niedrigen Dosen Cyclobenzaprin
(d.h. ein Dosierungsschema von weniger als 5 mg/Tag) zur Verringerung
von Schlafunruhen und zur Linderung der Symptome von Fibromyalgie
(z.B. Schmerz, Schlafunruhe) nicht berichtet.
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1.4 Müdigkeits-/Chronisches Müdigkeitssyndrom
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Das
United States Centers for Disease Control and Prevention charakterisiert
selbst-berichtete, ständige
Müdigkeit
von 1 Monat oder länger
als anhaltende Müdigkeit.
[http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/cfs/defined3.htm; 7/16/99].
Chronische Müdigkeit
wird als selbst-berichtete ständige
oder zurückkehrende
Müdigkeit
von 6 oder mehr aufeinanderfolgenden Monaten (Id.) definiert.
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Das
chronische Müdigkeitssyndrom
(„CFS") ist ein klinisch
definierter Zustand, welcher durch starke behindernde Müdigkeit
und eine Kombination von Symptomen charakterisiert ist, welche sich
in erster Linie durch die Merkmale selbst-berichtete Beeinträchtigungen
der Konzentration und des Kurzzeitgedächtnisses, Schlafunruhen und
Skelettmuskulaturschmerz auszeichnen. Das chronische Müdigkeitssyndrom
wurde auch als „chronisches
Müdigkeits- und Immunfunktionsstörungssyndrom" oder „Myalgieenzephalitis" bezeichnet.
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Der
Anmelder nimmt an, dass das chronische Müdigkeitssydrom und Fibromyalgie
Teil der selben pathophysiologischen Entität sind, wobei das dominierende
Symptom bei einer Untergruppe von Patienten Müdigkeit ist, es bei anderen
Muskelschmerz ist und es bei anderen sowohl Müdigkeit als auch Muskelschmerz ist.
Es gibt bestimmte Symptome (Fieber, geschwollene Drüsen zum
Beispiel), welche jedoch in einem höheren Prozentsatz bei CFS-Patienten
als bei jenen mit FMS gefunden werden. Es wurde die Hypothese aufgestellt,
dass diese Symptome, welche sich bei einem relativ kleinen Prozentsatz
der Gesamtpopulation von CFS-Patienten manifestieren, auf eine chronische
Infektion durch ein Virusagens, wie Cytomegalievirus oder Epstein-Barr-Virus,
zurückgeführt werden
können.
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Die
Verwendung von sehr niedrig dosiertem Cyclobenzaprin zur Behandlung
von anhaltender Müdigkeit,
chronischer Müdigkeit
oder chronischem Müdigkeitssyndrom
wurde nicht berichtet.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung von
Zusammensetzungen zur Behandlung eines Menschen, welcher an Schlafunruhen
leidet. Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung die Verwendung von Zusammensetzungen in
der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung
von Schlafunruhen bei Menschen unter Verwendung von sehr niedrigen
Dosen Cyclobenzaprin oder Metaboliten davon.
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In
einer ersten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Cyclobenzaprin oder
eines Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunruhe
bei einem Menschen mit weniger als 5 mg/Tag Cyclobenzaprin oder
eines Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon bereit.
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Die
Erfindung ist im Allgemeinen zur Behandlung von Schlafunruhen nützlich.
Solche Schlafunruhen können
durch Stress oder Angst, eine Erkrankung, Schmerz, die Verabreichung
eines Arzneistoffes wie Benzodiazepine, Barbiturate, oder Alkohol
verursacht werden. Sie ist besonders bei der Behandlung von Schlafunruhen
nützlich,
welche verursacht werden durch, verschlimmert werden durch oder
in Zusammenhang stehen mit Fibromyalgiesyndrom, anhaltender Müdigkeit,
chronischer Müdigkeit,
chronischem Müdigkeitssyndrom,
einer Schlafstörung,
einer psychogenetischen Schmerzstörung, chronischem Schmerzsyndrom
(Typ II), der Verabreichung eines Arzneistoffes, einer Autoimmunkrankheit,
Stress oder Angst.
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In
einer anderen Ausführungsform
stellt diese Erfindung die Verwendung von Cyclobenzaprin oder eines
Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon in der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Fibromyalgie
mit weniger als 2 bis 5 mg/Tag Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten, Pro-Pharmakons
oder Salzes davon; oder von anhaltender Müdigkeit, chronischer Müdigkeit
und chronischem Müdigkeitssyndrom,
Schlafstörung,
psychogenetischer Schmerzstörung
und chronischem Schmerzsyndrom mit weniger als 5 mg/Tag Cyclobenzaprin
oder eines Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon bereit. Im
Zusammenhang mit dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform fand der Anmelder,
dass eine Verabreichung von solchen Dosen Cyclobenzaprin nicht nur
bei der Behandlung der Schlafunruhe von vielen Patienten, welche
an Fibromyalgie und jenen anderen Erkrankungen leiden, überraschenderweise
wirksam ist, sondern, dass die Patienten auch eine Erleichterung
von Müdigkeit
und diffusem Schmerz erfuhren. Ohne den Wunsch, an eine Theorie
gebunden zu sein, nimmt der Anmelder an, dass Cyclobenzaprin, welches
in sehr niedriger Dosis gegeben wird, unerwarteterweise Schlafunruhen
lindert und Schlaf vertieft, welches zur Behandlung von Fibromyalgie
und anderen Krankheiten, welche mit Schlafunruhen in Zusammenhang
stehen, wichtig sein kann.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung zur Behandlung
von Schlafunruhen bei einem Menschen, welcher normalerweise durch
Belastung während
wachen Stunden Schlaf vertieft, für welchen aber aufgrund von
Verletzung dies nicht möglich
ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung zur Behandlung
von somatisierten Symptomen, einschließlich Schmerz, bei Patienten,
welche an Reizkolon und Spannungskopfschmerzen im Zusammenhang mit
Fibromyalgie, chronischem Müdigkeitssyndrom,
psychogenetischen Schmerzstörungen
oder chronischen Schmerzsyndromen leiden.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
dieser Erfindung umfassen die erfindungsgemäßen Verwendungen die Verabreichung
der vorstehend beschriebenen sehr niedrigen Dosen von Cyclobenzaprin
oder eines Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon mit einem
oder mehreren Wirkstoffen wie einem tricyclischen Antidepressivum
(TCA), einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI); einem
atypischen Antidepressivum; einem Antiphlogistikum; oder einem Analgetikum.
In einer weiteren Ausführungsform stellt
die vorliegende Erfindung die Verwendung von Cyclobenzaprin oder
eines Metaboliten, Pro-Pharmakons oder Salzes davon in Kombination
mit einem solchen Wirkstoff in der Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung oder Vorbeugung der wie in den vorstehenden Ausführungsformen
definierten Zustände
bereit. Zusätzlich
zum Arbeiten mit diesen Arzneistoffen zur Linderung von Symptomen
von zugrundeliegenden physiologischen Problemen behandelt Cyclobenzaprin
auch Schlafunruhen, welche durch die Verabreichung von diesen Arzneistoffen
verursacht werden.
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In
einer anderen Ausführungsform
umfassen die erfindungsgemäßen Verwendungen
weiter die Verabreichung von sehr niedrigen Dosen von Cyclobenzaprin
oder eines Metaboliten davon in Kombination mit Psychotherapie oder „Light
Box"-Therapie.
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Zusammensetzungen,
welche eine sehr niedrige Dosis von Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten davon
als eine einzelne Einheit umfassen, oder Zusammensetzungen, welche
vorbereitet sind als trennbare Portionen, die sehr niedrige Dosen
von Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten davon umfassen, können gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, wobei letztere Zusammensetzung besser
zur Behandlung von Patienten und zur Unterstützung von Ärzten zur Bestimmung von geeigneten
Dosierungsschemata für
Patienten ist. Solche Zusammensetzungen sowie die anderen Zusammensetzungen
zur erfindungsgemäßen Verwendung
können
zusätzlich
einen oder mehrere Wirkstoffe wie ein TCA, ein SSRI, ein atypisches
Antidepressivum, ein Antiphlogistikum oder ein Analgetikum umfassen.
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Diese
und die anderen Aufgaben dieser Erfindung werden durch die erfindungsgemäßen Verwendungen
erreicht, welche durch sehr niedrige Dosierungsschemata von Cyclobenzaprin
wie hier definiert charakterisiert sind. Unerwarteterweise behandeln
solche Verwendungen Schlafunruhen oder beugen diesen vor.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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In
dieser Anmeldung werden die folgenden Begriffe verwendet:
„Chronische
Müdigkeit": eine ständige oder
wiederkehrende Müdigkeit
von 6 oder mehr aufeinanderfolgenden Monaten. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist das Symptom, welches behandelt wird, Müdigkeit.
„Chronisches
Müdigkeitssyndrom" oder „CFS": eine chronische,
remittierende, schwächende
Störung,
welche sich in erster Linie durch die Merkmale selbst-berichtete
Beeinträchtigungen
der Konzentration und des Kurzzeitgedächtnisses und Unruhen bei Schlaf
und Emotionen auszeichnet. CFS-Patienten wie hier definiert sollten
eine selbst-berichtete ständige
oder wiederkehrende Müdigkeit
von 6 oder mehr aufeinanderfolgenden Monaten aufweisen. Symptome
des chronischen Müdigkeitssyndroms
sind auf dem Fachgebiet bekannt. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Symptom, welches behandelt wird, Müdigkeit.
„Chronisches
Schmerzsyndrom" oder „CPS": zwei Typen von
chronischem Schmerz: (i) chronischer Schmerz, welcher von identifizierbaren,
fortdauernden Krankheiten (z.B. Verletzung, Krebs, Arthritis) ausgeht,
wobei die Ursache des Schmerzes offensichtlich ist, oder (ii) chronischer
Schmerz, welcher ein psychologisch-physiologisches Außerstandesetzen
ist, das von einer nicht identifizierbaren oder einer anscheinend
nicht erklärbaren Quelle
ausgeht. Der Ausdruck chronisches Schmerzsyndrom wird am häufigsten
in Zusammenhang mit dem letzteren CPS-Typ (Typ II vorstehend) verwendet.
Der letztere CPS-Typ,
welcher nicht notwendigerweise auf normale Schmerzheilmittel wie
Narkotika anspricht, wurde als ein erlerntes Antwortsyndrom bezeichnet,
wobei es scheint, dass es eine selbst fortsetzende Veränderung
bei der Schmerzwahrnehmung und eine verstärkte Antwort auf den wahrgenommenen
Schmerz einbezieht. Erfindungsgemäße CPSs schließen chronisches
Müdigkeitssyndrom
(CFS), Myalgieenzephalitis, Fibrositis und Fibromyalgiesyndrom ein.
Symptome von chronischem Schmerzsyndrom sind auf dem Fachgebiet
bekannt.
„Cyclobenzaprin
oder Metabolit davon":
schließt
Cyclobenzaprin oder einen Metaboliten davon oder Pro-Pharmaka von
Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten davon in der Form eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes, Hydrates oder Solvates davon ein.
„Fibromyalgie" (oder „Fibromyalgiesyndrom"): eine chronische,
nicht entzündliche
rheumatische Erkrankung, welche normalerweise durch Steifheit oder
diffusen Schmerz, anhaltende Schmerzen, Muskelschmerzhaftigkeit,
Schlafunruhen oder Müdigkeit
gekennzeichnet ist. Der Schmerz ist im Allgemeinen ausgedehnt und
im Allgemeinen an speziellen „Valleix-Punkten" lokalisiert, welche
einen ausgedehnten Schmerz und Muskelkrampf verursachen können, wenn
sie berührt
werden. Andere Symptome schließen
mentale und emotionale Unruhen wie schlechte Konzentration und Erregbarkeit,
neuropsychiatrische Symptome wie Depression und Angst, Gelenkschwellung,
Kopfschmerz, Taubheitsgefühl
ein.
„Anhaltende
Müdigkeit": eine ständige Müdigkeit
von 1 Monat oder länger.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Symptom, welches behandelt wird, Müdigkeit.
„Psychogenetische
Schmerzstörung": ein Schmerzsyndrom,
welches in erster Linie verschlimmert oder verursacht wird durch
psychologische Faktoren gemäß dem Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) [American Psychiatric
Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
Vierte Ausgabe. Washington, DC, American Psychiatric Association,
1994]. Gemäß dem DSM-IV
ist Schmerz, welcher mit einem allgemeinen medizinischen Zustand
alleine ohne psychologische beitragende Faktoren in Zusammenhang
steht, ein rein physisches Syndrom, welches nicht als eine mentale
Störung charakterisiert
werden sollte. Demgemäß wird der
Ausdruck „psychogenetische
Schmerzstörung" hier verwendet,
um Schmerz mit einem klinisch wesentlichen psychologischen Gesichtspunkt
anzugeben. Akute psychogenetische Schmerzstörung ist durch Schmerz gekennzeichnet,
welcher weniger als 6 Monate andauert, während chronische psychogenetische
Schmerzstörung
durch Schmerz mit einer Dauer von länger als 6 Monaten gekennzeichnet
ist. Das wesentliche Merkmal von psychogenetischer Schmerzstörung ist
Schmerz, welcher der vorherrschende Fokus des klinischen Vorstelligwerdens
ist und von ausreichender Schwere ist, um eine klinische Behandlung
zu rechtfertigen. Der Schmerz verursacht erhebliche Qualen oder
Beeinträchtigung
in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen.
Symptome von psychogenetischen Schmerzstörungen sind auf dem Fachgebiet
bekannt.
„Schlafstörung": jedwede von vier
Hauptkategorien von Schlaffunktionsstörung. (DSM-IV, S. 551–607; Siehe auch
The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic
and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association).
Eine Kategorie, primäre
Schlafstörungen,
umfasst Schlafstörungen,
welche nicht aus einer anderen mentalen Störung, einer Substanz oder einem
allgemeinen medizinischen Zustand resultieren. Sie schließen ohne
Beschränkung
primäre
Insomnie, primäre
Hypersomnie, Narkolepsie, 24-Stunden-Rhythmus-Schlafstörung, Alptraum-Störung, Nachtangst,
Schlafwandeln, REM-Schlafverhaltensstörung, Schlafparalyse, Tag/Nacht-Umkehr
und andere verwandte Störungen;
durch eine Substanz hervorgerufene Schlafstörungen; und Schlafstörungen aufgrund
eines allgemeinen medizinischen Zustandes ein. Eine zweite Kategorie
umfasst jene Schlafstörungen,
welche auf Substanzen, einschließlich Medikationen und Drogen,
die missbräuchlich
verwendet werden, zurückgeführt werden
können.
Eine dritte Kategorie umfasst Schlafunruhen, welche von den Wirkungen
eines allgemeinen medizinischen Zustandes auf das Schlaf/Wach-System ausgehen.
Eine vierte Kategorie von Schlafstörungen umfasst jene, welche
aus einer identifizierbaren mentalen Störung wie einer Gemüts- oder
Angststörung
resultieren. Symptome von jeder Kategorie von Schlafstörung sind
auf dem Fachgebiet bekannt.
„Schlafunruhe": eine Beeinträchtigung
des erholsamen Schlafes. Eine solche klinische Diagnose kann gestellt werden
basierend auf einem vom Patienten selbst beschriebenen Gefühl von Müdigkeit
nach dem Erwachen oder aufgrund des Berichts des Patienten über einen
Schlaf von schlechter Qualität.
Solche Hindernisse für einen
Schlaf von guter Qualität
können
als flacher Schlaf oder häufiges
Aufwachen beschrieben werden, welche mit einem Alpha-Rhythmus-Fehler bei
Stadium 4-Schlaf (nicht-REM-Schlaf) oder mit der Abwesenheit von Delta-Wellen
während
tieferem körperlich
erholsamen Schlaf in Zusammenhang stehen können. Solche „Schlafunruhen" weiten sich nicht
auf das Ausmaß einer „Schlafstörung" wie im DSM-IV definiert
aus, obwohl sie gemeinsam ein oder mehrere Symptome teilen können. Symptome
von Schlafunruhen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Unter ihnen sind „Zombie"-, „high"-, „groggy"- oder „spacey"-Gefühle, Ermüdung, Gefühle von „abgespannt
sein" und Schwierigkeiten
haben beim Konzentrieren während
wachen Stunden.
„Somatisation": ein unbewusster
Vorgang, wobei psychologisches Leid oder Angst als ein physisches
Symptom ausgedrückt
wird.
„Sehr
niedrige Dosis" oder „sehr niedriges
Dosierungsschema":
die Verabreichung von weniger als 5 mg/Tag Cyclobenzaprin oder eines
Metaboliten davon.
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Cyclobenzaprin:
Eine Verbindung der folgenden chemischen Formel:
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Metabolite
von Cyclobenzaprin, welche gemäß der Erfindung
nützlich
sind, sind Metabolite, welche im Wesentlichen die gleiche Aktivität oder besser
aufweisen als Cyclobenzaprin bei der Linderung von Schlafunruhen
oder einem von mehreren der Symptome seiner/ihrer Krankheit. Cyclobenzaprin-Metabolite,
welche gemäß dieser
Erfindung nützlich
sein können,
schließen
CBP-10,11-trans-dihydriol, N-Demethyl-2-hydroxycyclobenzaprin, 3-Hydroxycyclobenzaprin,
N-Demethylcyclobenzaprin, Cyclobenzaprin-N-oxid oder ein chirales Isomer
dieser Metabolite ein.
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„Cyclobenzaprin" wie bei der Beschreibung
der Erfindung verwendet schließt
auch Pro-Pharmaka, d.h. Arzneistoffe, welche in vivo zu dem Wirkstoff
metabolisiert werden, ein. Pro-Pharmaka, welche gemäß dieser Erfindung
nützlich
sind, sind jene, welche im Wesentlichen die gleiche Aktivität oder besser
aufweisen als Cyclobenzaprin bei der Linderung von Schlafunruhe
oder einem von mehreren der Symptome seiner/ihrer Krankheit. Verfahren
zur Herstellung von solchen Pro-Pharmaka sind auf dem Fachgebiet
ohne weiteres bekannt (z.B. Balant, L. P., „Prodrugs for the Improvement
of Drug Absorption Via Different Routes of Administration", Eur. J. Drug Metab.
Pharmacokinet. 15: 143–153
(1990); und Bundgaard, H., „Novel
Chemical Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future 16: 443–458 (1991).
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze von Cycobenzaprin, welche gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
nützlich
sind, sind Salze, welche aus pharmazeutisch verträglichen
nicht-toxischen
Säuren,
einschließlich
anorganischen Säuren
und organischen Säuren,
hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Salz ein
Hydrochloridsalz.
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Medikamente
gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
die nachstehend erörterten
Zusammensetzungen einschließen.
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Eine
Zusammensetzung, welche gemäß der vorliegenden
Erfindung nützlich
ist, umfasst weniger als 5 mg Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten
davon als eine einzelne Einheit (hier nachstehend „Zusammensetzung") oder als eine Einheit,
welche als teilbare Portionen (hier nachstehend „teilbare Zusammensetzung") vorbereitet ist,
wobei jede Portion davon eine sehr niedrige Dosis von Cyclobenzaprin
oder eines Metaboliten davon umfasst. In einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung oder jede Portion der teilbaren Zusammensetzung
weniger als oder gleich 2,5 mg Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten
davon. In einer anderen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung oder jede Portion der teilbaren Zusammensetzung
weniger als oder gleich 1 mg Cyclobenzaprin oder eines Metaboliten
davon. Zum Beispiel ist eine teilbare Zusammensetzung eine Tablette
mit Einkerbung.
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Wie
angegeben kann ein wie in der vorliegenden Erfindung definiertes
Medikament verabreicht werden mit oder eine Kombination sein mit
einem weiteren Wirkstoff, einschließlich einem TCA, einem SSRI,
einem atypischen Antidepressivum, einem Antiphlogistikum oder einem
Analgetikum. Folglich kann die Zusammensetzung oder teilbare Zusammensetzung
zur erfindungsgemäßen Verwendung
ein oder mehr TCA, SSRI, atypisches Antidepressivum, SNRI, Antiphlogistikum
und/oder Analgetika umfassen.
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Atypische
Antidepressiva zur erfindungsgemäßen Verwendung
sind Antidepressiva, welche keine TCAs oder SSRIs sind, z.B. Serotoninagonist
und Wiederaufnahmehemmer (SARIs) wie Nefazodon (SerzoneTM)
oder Trazodon (DesyrelTM); Norepinephrin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
(NDRIs) wie Bupropion (WellbutrinTM); und
Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer
(NRIs) wie Reboxetin (EdronaxTM) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer
(SNRIs) wie Venlafaxin (EffexorTM), Amoxapin
und Maprotilin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff
ein TCA und/oder SSRI.
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In
einer Ausführungsform
wird das TCA in einer Dosis von weniger als 25 mg/Tag verabreicht.
Ein TCA zur erfindungsgemäßen Verwendung
kann ausgewählt
sein aus Imipramin, Trimipramin, Nortriptylin, Amitriptylin, Doxepin,
Protriptylin, Clomipramin oder Desipramin. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist das TCA Nefazodon (SerzoneTM).
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In
einer anderen Ausführungsform
wird der SSRI in einer Dosierung von 40 oder weniger mg pro Tag verabreicht.
Ein SSRI zur erfindungsgemäßen Verwendung
kann ausgewählt
sein aus Fluoxetin (ProzacTM), Fluvoxaminmaleat
(LuvoxTM), Paroxetin (PaxilTM,
SeroxarTM oder AropaxTM),
Sertralin (ZoloftTM) und Citalopram (CelexaTM). In einer bevorzugten Ausführungsform
ist der SSRI Sertralin (ZoloftTM).
-
Der
Wirkstoff gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
kann vor, während
oder nach der Verabreichung von Cyclobenzaprin verabreicht werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verwendungen
schließen
Behandeln oder Vorbeugen einer Schlafunruhe ein.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
steht die Schlafunruhe im Zusammenhang mit Fibromyalgiesyndrom,
anhaltender Müdigkeit,
chronischer Müdigkeit,
chronischem Müdigkeitssyndrom,
einer Schlafstörung,
einer psychogenetischen Schmerzstörung und chronischem Schmerzsyndrom
(Typ II).
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In
einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
sind die Symptome, welche behandelt werden, ausgewählt aus „Zombie"-, „high"-, „groggy"- oder „spacey"-Gefühlen, Ermüdung, Gefühlen von „abgespannt
sein" und Schwierigkeiten
haben beim Konzentrieren während
wachen Stunden.
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Gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
werden ein oder mehrere der vorstehend identifizierten Symptome
bei Fibromyalgie-Patienten gelindert. In einer bevorzugten Ausführungsform
wird das Symptom Schmerz gelindert.
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Die
erfindungsgemäßen Verwendungen
schließen
Behandeln von Schlafunruhen beim primären und sekundären-begleitenden
Fibromyalgiesyndrom ein.
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Die
erfindungsgemäßen Verwendungen
schließen
Behandeln von Menschen mit Schlafunruhe ein, welche durch die Verabreichung
von Arzneistoffen verursacht wird, die Schlafunruhen auslösen, wie
Benzodiazepine, Barbiturate und Alkohol. Benzodiazepine schließen Chlordiazepoxid,
Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Halazepam, Prazepam, Alprazolam,
Chlonazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Midazolam, Oxazepam, Quazepam,
Temazepam und Troazolam ein. Barbiturate schließen Phenobarbital, Amobarbital,
ein Probarbital, Butabarbital, Mephobarbital, Pentobarbital, Secobarbital
und Talbutal ein.
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Die
erfindungsgemäßen Verwendungen
schließen
Behandeln eines Menschen, welcher an einer Autoimmunkrankheit leidet,
oder eines Menschen, welcher an Stress oder Angst leidet oder erwartet
daran zu leiden, ein.
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Gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
sehr niedrig dosiertes Cyclobenzaprin oder Metabolite davon aufeinanderfolgend
oder gleichzeitig mit anderen Standardbehandlungen für Schlafunruhe, Müdigkeit,
Stress, Angst, Fibromyalgie, anhaltenden Schmerz, chronischen Schmerz,
chronisches Schmerzsyndrom, Schlafstörungen, psychogenetische Schmerzstörungen oder
chronische Schmerzsyndrome verabreicht werden.
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Die
Behandlung sollte für
einen Zeitraum durchgeführt
werden, der so lang wie notwendig ist, um eines oder mehrere der
Symptome der behandelten Krankheit zu lindern, entweder bei einem
einzelnen nicht unterbrochenen Besuch oder bei getrennten Besuchen.
In einer bevorzugten Ausführungsform,
wenn eine Schlafunruhe behandelt wird, werden die Behandlungen bevorzugt
so durchgeführt,
dass der Patient einen tiefen, erholsamen Schlaf erreicht. Tiefer,
erholsamer Schlaf ist nicht mit Schlaf zu verwechseln, welcher nur
von längerer
Dauer ist. Alternativ können
Behandlungen durchgeführt
werden bis der Patient eine erhöhte
Energie fühlt
oder ein größeres Wohlgefühl. Im Allgemeinen
kann eine Cyclobenzaprin-Therapie unbegrenzt durchgeführt werden,
um die Symptome von Interesse zu lindern und die Häufigkeit
der Dosierung kann verändert
werden, um sie wie erforderlich einzunehmen.
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Jedweder
geeignete Verabreichungsweg kann zur Versorgung des Patienten mit
einer wirksamen Dosierung von Cyclobenzaprin verwendet werden. Zum
Beispiel können
oral, rektal, parenteral, transdermal, subkutan, sublingual, intranasal,
intramuskulär,
intrathekal und dergleichen verwendet werden, wie geeignet. Der Ausdruck
parenteral wie hier verwendet schließt subkutane, intrakutane,
intravenöse,
intramuskuläre,
intraartikulare, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale
und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
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Darreichungsformen
schließen
Tabletten, Tabletten mit Einkerbung, überzogene Tabletten, Filmtabletten,
Kapseln (z.B. Hartgelatinekapseln), Pastillen, Dragees, Dispersionen,
Suspensionen, Lösungen,
Pflaster und dergleichen, einschließlich auf dem Fachgebiet bekannte
Formulierungen mit verlängerter
Freisetzung ein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungsform
eine Tablette mit Einkerbung.
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Die
Medikamente gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
schließen
jene ein, welche für
orale, rektale, transdermale, sublinguale und parenterale Verabreichung
(einschließlich
subkutan, intramuskulär, intrathekal
und intravenös)
geeignet sind, obwohl der am stärksten
geeignete Weg in jedem gegebenen Fall von der Natur und/oder der
Schwere des behandelten Zustandes abhängen wird. Ein bevorzugter
Verabreichungsweg gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
ist der orale Weg. Das Medikament kann praktischerweise in einer
Dosierungseinheit bereitgestellt werden und durch jedwedes Verfahren
hergestellt werden, welches auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt
ist.
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Die
Medikamente gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
oral in jedweder oral verträglichen
Darreichungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Kapseln, Tabletten und wässrige
Suspensionen und Lösungen.
Im Falle von Tabletten für
orale Verwendung schließen
Träger, welche
im Allgemeinen verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein.
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugegeben.
Für orale
Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel
Lactose und getrocknete Maisstärke
ein. Wenn wässrige
Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoffbestandteil
mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht können bestimmte
süßende und/oder
geschmackgebende und/oder farbgebende Mittel zugegeben werden.
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Die
Medikamente gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
in der Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung sein, zum Beispiel
als eine sterile injizierbare wässrige
oder ölige
Suspension. Diese Suspension kann gemäß auf dem Fachgebiet bekannter
Techniken unter Verwendung von geeigneten dispergierenden oder Netzmitteln
(wie zum Beispiel Tween 80) und suspendierenden Mitteln formuliert
werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile
injizierbare Lösung
oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen
Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel
sein, zum Beispiel als eine Lösung
in 1,3-Butandiol.
Unter den verträglichen
Vehikeln und Lösungsmitteln,
welche verwendet werden können,
sind Mannit, Wasser, Ringer-Lösung
und isotonische Natriumchlorid-Lösung.
Zusätzlich
werden sterile, nicht-flüchtige Öle herkömmlicherweise
als ein Lösungsmittel
oder suspendierendes Medium verwendet. Für diesen Zweck kann jedwedes
milde nicht-flüchtige Öl verwendet
werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate,
sind bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen nützlich,
wie es natürliche
pharmazeutisch verträgliche Öle, wie
Olivenöl
oder Rizinusöl,
insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen, sind. Diese Öllösungen oder
-suspensionen können
auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel
gemäß Ph. Helv.
oder einen ähnlichen
Alkohol enthalten.
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Medikamente
gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
auch in der Form von Zäpfchen für rektale
Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung
mit einem geeigneten nicht irritierenden Exzipienten, welcher bei
Raumtemperatur fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist
und deshalb im Rektum zur Freisetzung der Wirkstoffkomponenten schmelzen wird,
hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs
und Polyethylenglycole ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
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Die
Medikamente gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
können
durch ein nasales Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche
Medikamente werden gemäß auf dem
Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Techniken
hergestellt und können
als Lösungen
in Salzlösung
unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln,
Absorptionsförderern
zur Erhöhung der
Bioverfügbarkeit,
Fluorkohlenstoffen und/oder anderen löslichmachenden oder dispergierenden
Mitteln, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
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Eine
typische orale Formulierung für überzogene
Tabletten wird aus dem Folgenden bestehen:
| Rezeptur | Menge
pro Tablette (mg) |
| Cyclobenzaprin | 1,0 |
| Lactose | 74,0 |
| Maisstärke | 35,0 |
| Wasser
(pro tausend Tabletten) | 30,0
ml |
| Magnesiumstearat | 1,0 |
| Maisstärke | 25,0 |
-
Der
Wirkstoff (Cyclobenzaprin) wird mit der Lactose gemischt bis eine
einheitliche Mischung gebildet wird. Die kleinere Menge der Maisstärke wird
mit einer geeigneten Menge an Wasser gemischt, um eine Maisstärkepaste
zu bilden. Diese wird dann mit der einheitlichen Mischung gemischt
bis eine einheitliche feuchte Masse gebildet wird. Die verbleibende
Maisstärke
wird zu der resultierenden feuchten Masse gegeben und gemischt bis
einheitliche Granula erhalten werden. Die Granula werden dann durch
eine geeignete Mahlmaschine unter Verwendung eines Edelstahlsiebes
mit ¼ Zoll
gesiebt. Die gemahlenen Granula werden dann in einem geeigneten
Trockenofen getrocknet bis der gewünschte Feuchtigkeitsgehalt
erhalten wird. Die getrockneten Granula werden dann durch eine geeignete
Mahlmaschine unter Verwendung eines Edelstahlsiebes mit ¼ mesh
gemahlen. Das Magnesiumstearat wird dann zugemischt und das resultierende
Gemisch wird zu Tabletten von gewünschter/gewünschtem Gestalt, Dicke, Härte und
Zerfall verpresst.
-
Tabletten
werden durch wässrige
oder nicht-wässrige
Standardtechniken überzogen.
Zum Beispiel können
2,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose in 25 mg deionisiertem Wasser
gelöst
werden. Eine wässrige
(10 mg) Suspension von 1,88 mg Talk, 0,5 mg Titandioxid, 0,1 mg
gelbem Eisenoxid und 0,02 mg rotem Eisenoxid wird in diese Lösung gerührt. Die Überzugssuspension
wird auf die Tabletten gesprüht
und die überzogenen Tabletten
werden über
Nacht bei 45°C
getrocknet.
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Das
Ausmaß der
Verbesserung kann gemäß auf dem
Fachgebiet bekannten Verfahren gemessen werden. Zum Beispiel kann
Schmerz unter Verwendung der Zählung
der Valleix-Punkte,
des McGill Pain Questionnaire, der Arthritis Impact Measurement
Scales (AIMS), des Sickness Impact Profile (SIP), des Health Assessment
Questionnaire (HAQ-Index des funktionellen Außerstandegesetztseins, der
Symptom Checklist-90R und der Schmerzmesser-Einstufungen gemessen werden. Ein Arzt
kann zuverlässlich
Veränderungen
beim Zustand durch Vergleichen von Behandlungsergebnissen über eine
Zeitspanne einschätzen.
(Alarcon, Graciela, et al., „Advances
in the Treatment of Fibromyalgia: Current Status and Future Directions", Am. J. Med. Sciences,
315: 397–404
(1998).)
-
Die
Qualität
des Schlafes („Schlafunruhe") kann unter anderem
durch Fragen des Patienten, ob er/sie „nie", „selten", „oft oder
normalerweise" oder „immer" müde oder
nicht erholt erwacht, bestimmt werden. Antworten von „oft oder
normalerweise" oder „immer" können als
positiv eingestuft werden und andere Antworten als negativ. Berichte
von Patienten von Wohlergehen oder Erleichterung von „Zombie"- oder „spacey"-Gefühlen, Gefühlen von „abgespannt
sein" und Schwierigkeiten
haben beim Konzentrieren während
wachen Stunden sind Hinweise auf eine bessere Qualität des Schlafes
oder auf tiefen, erholsamen Schlaf.
-
Die
Größenordnung
einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis des Wirkstoffs
(d.h. von Cyclobenzaprin oder einem Metaboliten davon) bei der Vorbeugung
oder Behandlung eines Menschen wird mit der Art der Beschwerden,
der Schwere der Beschwerden des Patienten und dem Verabreichungsweg
variieren. Die Dosis und die Dosishäufigkeit werden auch gemäß dem Alter,
dem Gewicht und der Reaktionsantwort des einzelnen Patienten variieren.
Jedoch wird die Dosierung nicht gleich oder höher sein als 5 mg pro Tag.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird eine Dosis zur Schlafenszeit oder bis zu mehreren Stunden vor
der Schlafenszeit gegeben, um das Erreichen von tiefen, erholsamen
Schlaf zu ermöglichen.
Schlafenszeit kann jedwede Stunde des Tages sein, zu welcher für eine Person
die längste
Schlafdauer möglich
ist.
-
Der
behandelnde Arzt wird wissen, wie basierend auf der Reaktion des
Patienten die Behandlung zu erhöhen,
zu erniedrigen oder zu unterbrechen ist. Im Allgemeinen jedoch werden
die Behandlung oder die Vorbeugung einer Krankheit, welche gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen
behandelt wird, zeitlich so ausgerichtet, dass sie mit der Einwirkung
von biochemischen, Umwelt- oder hormonellen Reizen, von welchen wahrscheinlich
ist, dass sie Schlafunruhe, Krankheiten, welche gemäß dieser
Erfindung behandelt werden können,
oder Symptome davon auslösen,
zusammenfallen.
-
Die
verschiedenen vorstehend beschriebenen Ausdrücke wie „therapeutisch wirksame Menge" werden durch die
vorstehend beschriebenen Dosierungsmengen und Dosishäufigkeitsschemata
umfasst.
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Überall in
dieser Beschreibung und in den Ansprüchen gilt als vereinbart, dass
das Wort „umfassen" oder Variationen
wie „umfassen" oder „umfassend" den Einschluss einer
angegebenen ganzen Zahl oder einer Gruppe von ganzen Zahlen, aber
nicht den Ausschluss einer jedweden anderen ganzen Zahl oder Gruppe
von ganzen Zahlen bedeutet.
-
Damit
diese Erfindung in einem vollständigeren
Sinne verstanden wird, sind die folgenden Beispiele dargelegt. Diese
Beispiele sind nur für
den Zweck der Veranschaulichung und sollen nicht so ausgelegt werden,
dass sie den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.
-
BEISPIELE
-
Beispiel 3
-
Bei
A. S., einer 27 Jahre alten Hausfrau, wurde vor zehn Jahren Fibromyalgie
diagnostiziert, aber sie kam gut ohne Medikation zurecht bis zur
Verschlimmerung der Erkrankungsaktivität nach einer Entbindung, welche
zwei Jahre vor dem Vorstelligwerden auftrat. Die Symptome klangen
dann bis zur 26. Woche ihrer zweiten Schwangerschaft ab, als sie
rheumatologische Hilfe in Anspruch nahm, wobei sie über vielfache schmerzhafte
Bereiche und Müdigkeit
im Zusammenhang mit unterbrochenem Schlaf klagte. Bei einer Untersuchung
wies sie insgesamt 16 Maximalpunkte mit einem unauffälligen Blutbild,
einschließlich
der Schildrüsenfunktionen
und ESR, auf. Nach der Geburt, mit fortwährenden Symptomen (die Patientin
stillte nicht), begann sie mit einer ½ Tablette von 10 mg Cyclobenzaprin
qHS, aber sie berichtete am Telefon, dass sie sich „wie ein
Zombie" fühlte. Bei
einer Dosierung von einer ¼ Tablette
(2,5 mg) qHS erfuhr sie darauffolgend eine fortschreitende Verbesserung.
Sie berichtete von einem vollständigen
Verschwinden der vielfachen schmerzhaften Bereiche, der Wehwehchen
und des unterbrochenen Schlafes.
-
Beispiel 4
-
G.
R., eine 49 Jahre alte weibliche leitende Angestellte, wurde mit
Müdigkeit
und schlechtem Schlaf und diffusem Schmerz vorstellig und wies bei
einer Untersuchung Empfindlichkeit über bilaterale Trochanter, bilaterale
mediale Knie und paralumbale Bereiche auf. Das Blutbild war unauffällig und
ihre vorherigen 10 mg Imipramin p.o. qHS wurden zu 10 mg Cyclobenzaprin
p.o. qHS verändert,
aber die Dosis musste aufgrund von mentaler Eintrübung auf ½ Tablette
(5 mg) verringert werden. Nachdem ihre Symptome verschwanden, unterbrach
sie die Behandlung. Sechs Jahre später jedoch kamen ihre Symptome
mit ähnlichen
Beobachtungen im Büro
zurück,
aber dieses Mal fühlte
sie sich nach einer ½ Tablette
(5 mg) „groggy" am Morgen. Sie nahm
eine Dosis von 1/3 Tablette Cyclobenzaprin (3,33 mg) ein. Die Behandlung
linderte ihre Symptome ohne Nebenwirkungen. Sie erreichte ein vollständiges Verschwinden
ihrer Maximalpunkte und berichtete, dass sie verbesserte Energie
und tiefen Schlaf erfuhr.
-
Beispiel 5
-
M.
W., eine 80 Jahre alte Witwe, klagte über gelegentliche Zeiträume von
schlechtem Schlaf mit häufigem
Erwachen und darausfolgender Erschöpfung. Der Patientin wurde
Cyclobenzaprin 10 mg p.o. qHS verschrieben, was ihrem Schlaf half,
aber während
des Tages ein „groggy"-Gefühl verursachte,
genau wie ½ Tablette
(5 mg). Das Dosierungsschema der Patientin wurde auf ¼ Tablette
(2,5 mg) pro Tag qHS umgestellt. Die Patientin berichtete, dass
ihr das neue Dosierungsschema half, tief zu schlafen, wobei ihr
ermöglicht
wurde, erholt zu erwachen, ohne jedwede mentale Nebenwirkung.
-
Beispiel 6
-
C.
S., eine 35 Jahre alte Hausfrau, wurde mit Beschwerden von Thoraxschmerz
vorstellig, welche vorher ihrer bekannten Krankheitsgeschichte eines
Mitralklappenprolapssyndroms zugeschrieben wurden. Sie klagte auch über eine
Krankheitsgeschichte von Müdigkeit über mehrere
Jahre. Bei körperlicher
Untersuchung zeigte sie eine lokalisierte Empfindlichkeit des parasternalen
Bereichs (was ihren Thoraxschmerz erzeugte) sowie ihrer parazervikalen,
bilateralen medialen Epikondylen ihrer medialen Knie und ihrer paralumbalen
Bereiche. Ihre Untersuchung war ansonsten normal, außer einem
mittelsystolischen Klick. Ein umfassendes Blutbild, einschließlich der
Testung der Schildrüsenfunktion
und der Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR), war unauffällig. Es
wurde die Diagnose Fibromyalgie gestellt und sie begann mit 10 mg
Cyclobenzaprin p.o. qHS, aber bei der Nachsorge über Telefon klagte sie, dass
sie sich „groggy" fühle und
deshalb wurde ihre Dosis auf ¼ bis ½ Tablette
(ungefähr
2,5 bis 5 mg) verringert. Bei dieser Dosis fühlte sie sich beträchtlich
besser mit einem Gefühl
von tieferem Schlaf und mit dem Verschwinden von sowohl ihrem Thoraxschmerz
und anderen schmerzhaften Bereichen als auch ihrer Müdigkeit.
-
Beispiel 7
-
M.
T., eine 68 Jahre alte aktive Großmutter, wurde mit dem erneuten
Einsetzen von zervikalen und lumbalen Muskelschmerzen im Zusammenhang
mit einem Schlaf von schlechter Qualität und Müdigkeit vorstellig. Bei der
Patientin wurde Fibromyalgie diagnostiziert. Eine physikalische
Therapie half nicht wesentlich und, obwohl sie gegen eine Medikation
war, stimmte sie einem Versuch mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS zu.
Bei der Nachsorge über
Telefon fand sie, dass ihr diese Dosis bei ihren Muskelschmerzen
hilft. Sie machte die Erfahrung von trockenem Mund und Verstopfung.
Bei 5 mg hielten diese Nebenwirkungen an und sie wollte die Medikation
vollständig
abbrechen. Jedoch bei ¼ Pille
(2,5 mg) fand sie diese Dosis sehr wirksam, sowohl für ihre Muskelschmerzen
als auch für
ihre Schlafunruhe und Müdigkeit
ohne Nebenwirkungen.
-
Beispiel 8
-
H.
P., eine 41 Jahre alte Hausfrau, wurde mit Beschwerden von diffusem
Schmerz und Müdigkeit
vorstellig. Eine Untersuchung enthüllte mehrfache Maximalpunkte
in den parasternalen und paralumbalen Bereichen sowie eine Empfindlichkeit
der medialen Knie ohne den Nachweis von Synovitis. Ein umfassendes
Blutbild, einschließlich
der Testung der Schilddrüsenfunktion
und ESR, war unauffällig.
Bei ihr wurde die Diagnose Fibromyalgie gestellt und sie begann
mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS, aber sie klagte über erhöhte Vormittagsmüdigkeit
und Verstopfung; jedoch fühlte
sie sich darauffolgend gut, als ihr ¼ bis ½ (2,5 bis 5 mg) Tablette verschrieben
wurde. Sie zeigte verbesserten Schlaf, verringerten Muskelschmerz
und ein verbessertes Wohlgefühl.
-
Beispiel 9
-
C.
M., eine 43 Jahre alte Hausfrau, wurde mit Beschwerden von rechtem
Trapeziuskrampf vorstellig. Sie hatte kürzlich mit 20 mg Paroxetin
p.o. qd für
eine schwache Depression begonnen und sie hatte auch unterbrochene
Schlafbeschaffenheit mit häufigem
Erwachen mit darausfolgender Müdigkeit
und Tageszeit-Somnolenz bemerkt. Ihre Schmerzen generalisierten
sich darauffolgend, wobei sie mehrfache Bereiche von Weichgewebeschmerz
einbezogen und bei einer Untersuchung wies sie sechzehn Maximalpunkte
auf, welche gegenüber
mäßigem Druck äußerst empfindlich
waren. Ein umfassendes Blutbild, einschließlich der Testung der Schilddrüsenfunktion,
war unauffällig.
Bei ihr wurde die Diagnose Fibromyalgie gestellt und sie begann
mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS für die Diagnose Fibromyalgie
und einer möglichen
Schlafunruhe aufgrund des SSRI Paroxetin. Bei der Nachsorge klagte
sie bei 10 mg, dass sie sich am Morgen „high" fühlte.
Darauffolgend fühlte
sie sich gut, als ihr ¼ bis ½ (2,5
bis 5 mg) Cyclobenzaprin qHS verschrieben wurde.
-
Beispiel 10
-
M.
P., eine 29 Jahre alte Hausfrau, hatte vor kurzem ein gesundes Baby
geboren und während
den späteren
Stadien der Schwangerschaft und im Zeitraum nach der Entbindung
Müdigkeit
und Erschöpfung
im Zusammenhang mit multiplen Bereichen von Muskelschmerzhaftigkeit
bemerkt. Bei einer Untersuchung zeigte sie Empfindlichkeit über beide
mediale Epikondylen und auch über
ihrem rechten Trapeziusmuskel. (Sie wurde an einem „guten
Tag" untersucht
und entsprechend der Krankheitsgeschichte wies sie mehrfache andere ähnliche
empfindliche Bereiche auf.) Bei ihr wurde die Diagnose Fibromyalgie
gestellt und sie begann mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS, aber
sie bemerkte sofort einen Anstieg ihrer Vormittagsmüdigkeit.
Bei ½ Tablette
(5 mg) fühlte
sie sich weiterhin „high". Darauffolgend erfuhr
sie bei ¼ Tablette
(2,5 mg) keine Nebenwirkungen, jedoch bei dieser Dosis half es nicht
gegen ihre Schmerzen. Ein darauffolgender Versuch mit Nortriptylin
war erfolgreich.
-
Beispiel 11
-
K.
L., eine 48 Jahre alte weibliche leitende Angestellte, wurde mit
Beschwerden von „brennenden Schmerzen" in ihren Muskeln
im Zusammenhang mit Schlafunruhe mit häufigem Erwachen und darausfolgender
Müdigkeit
vorstellig. Ihre Symptome begannen, bald nachdem sie mit Sertralin
für schwache
Depression behandelt worden war. Eine Untersuchung zeigte vielfache
Maximalpunkte, eine Abwesenheit von Synovitis und ein umfassendes
Blutbild, einschließlich
der Schildrüsenfunktionen
und ESA, war unauffällig.
Bei ihr wurde die Diagnose Fibromyalgie gestellt und sie begann
mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS, klagte aber darüber, dass
sie sich am Vormittag „groggy" fühlte. Als
ihr ¼ bis ½ Tablette
(2,5 bis 5 mg) verschrieben wurde, bemerkte sie eine wesentliche
Verbesserung ihres Schlafes und ihrer Muskelschmerzen mit einem
Anstieg bei ihrem Energielevel.
-
Beispiel 12
-
Bei
J. T., einer 50 Jahre alten leitenden Angestellten, wurden durch
einen „Fibromyalgiespezialisten", welcher laut der
Patientin Bluttests für über $ 2.000
durchführte,
Versuche von mehrfachen Medikationen unternommen, wobei eine „Hefeinfektion
im Blut" und mehrfache
Allergien diagnostiziert wurden. Die Patientin hatte in Wirklichkeit
Fibromyalgie mit vielfachen Maximalpunkten und ein unauffälliges Blutbild.
Sie wurde mit ¼ bis ½ Tablette
(2,5 bis 5 mg) Cyclobenzaprin behandelt und telefonierte bald darauf,
wobei sie berichtete, dass sich „die Wolke gelichtet habe"; sie fühlte sich
beträchtlich
besser mit tieferem Schlaf, verbesserter Energie und verringerter
Müdigkeit
und einer Verringerung des Muskelschmerzes.
-
Beispiel 13
-
J.
H., eine 53 Jahre alte weibliche Schullehrerin, wurde mit langanhaltender
Müdigkeit
und Muskelschmerzhaftigkeit vorstellig. Bei einer Untersuchung wies
sie 16 Maximalpunkte auf und ein unauffälliges umfassendes Blutbild,
einschließlich
der Testung der Schilddrüsenfunktion
und von ESR. Bei ihr wurde die Diagnose Fibromyalgie gestellt und
sie wurde mit 10 mg Cyclobenzaprin p.o. qHS behandelt, aber sie
fand, dass sie zu „spacey" war, um am Morgen
zu unterrichten und sie machte die gleiche Erfahrung als sie ½ Tablette
(5 mg) nahm. Obwohl sie 232 lbs wog, vertiefte eine Dosierung von ¼ Tablette
(2,5 mg) ihren Schlaf und beseitigte ihre gesamte Schmerzhaftigkeit.
Kurz darauf beendete sie ihr Cyclobenzaprin, damit sie leichter
geweckt werden konnte, falls ihre kranke Mutter mitten in der Nacht
nach ihr rief; dies führte
zu einer sofortigen Rückkehr
von all ihren früheren
Symptomen.
-
Beispiel 14
-
A.
G., eine 46 Jahre alte Hausfrau, berichtete über Beschwerden von unterbrochenem
Schlaf mit häufigem
Erwachen, welche vorübergehendem
häuslichem
Stress zugeschrieben wurden. Sie wurde mit 10 mg Cyclobenzaprin
p.o. qHS behandelt, aber sie fand, dass sie am Morgen zu „spacey" war; eine Dosierung
von ¼ Tablette
(2,5 mg) ermöglichte
ihr gesund zu schlafen ohne ihren mentalen Status zu beeinflussen.
-
Beispiel 15
-
D.
B., ein 55 Jahre alter männlicher
Raumfahrtingenieur, wurde mit Erschöpfung und Müdigkeit vorstellig, wobei er
besorgt war, an chronischer Lyme-Krankheit zu leiden. Auf weitere
Nachfragen gab er an, für viele
Monate schlecht mit häufigem
Erwachen und Tageszeit-Somnolenz geschlafen zu haben, wobei er am Steuer
nahezu einschlief. Seine Frau berichtete von keinem lauten Schnarchen
oder Zeiträumen
von Apnoe. Eine körperliche
Untersuchung war unauffällig,
genauso wie ein umfassendes Blutbild, einschließlich Lyme-Serologien, Testung der Schilddrüsenfunktion
und ESR. Ein Versuch von 10 mg Cyclobenzaprin half seinen Schlaf
zu vertiefen, lies ihn sich aber während des Tages zu „groggy" fühlen; jedoch
führte ¼ bis ½ Tablette (2,5
bis 5 mg) zu verbessertem Schlaf und erhöhter Energie mit einem Verschwinden
seiner Tageszeit-Somnolenz.
-
Die
vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind nur exemplarisch
gemeint und der Fachmann wird zahlreiche Äquivalente zu den speziellen
hier beschriebenen Verwendungen erkennen oder in der Lage sein,
sie mit nicht mehr als Routineexperimenten zu ermitteln. Man geht
davon aus, dass alle solchen Äquivalente
innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen und durch
die folgenden Patentansprüche
umfasst werden.
