ITMI20110558A1 - Composizione farmaceutica contenente ciclobenzaprina adatta alla somministrazione endonasale - Google Patents
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Description
Breve descrizione dell’invenzione
L’oggetto della presente invenzione à ̈ costituito da una composizione farmaceutica che contiene, quale principio attivo, ciclobenzaprina cloridrato, 3- (5H - dibenzo [a,d] ciclo-epten-5-iliden)-N,N-dimetil- 1-propanamina cloridrato, noto agente miorilassante ad azione centrale diffusamente utilizzato in terapia per alleviare il dolore da spasmi muscolari, spasticità od alterazioni cliniche similari. In detta composizione farmaceutica ciclobenzaprina à ̈ presente in forma di soluzione acquosa adatta ad essere somministrata per aerosol: attraverso detta via essa ha dimostrato di fornire un assorbimento rapido del principio attivo in essa contenuto ottenendosi una risposta rapida rispetto allo stato doloroso da combattere. Oltre alla rapidità di assorbimento del principio attivo, la composizione farmaceutica dell’invenzione presenta il vantaggio di non subire il primo passaggio epatico, ha un’ottima tollerabilità con formulazioni a bassa tonicità e non presenta alcuna controindicazione per somministrazioni di breve periodo.
Stato dell’arte
Ciclobenzaprina cloridrato, o 3- (5H - dibenzo [a,d] cicloepten -5- iliden)-Î ,Î -dimetil- 1 -propanamina cloridrato, Ã ̈ un rilassante muscolare ad azione centrale utilizzato in terapia nei principali mercati mondiali nella forma farmaceutica di compresse da 5 e 10 mg.
La ciclobenzaprina à ̈ assorbita per via orale, metabolizzata a livello epatico, escreta per via renale, con un tempo di dimezzamento piasmatico di 18 ore (8-37 ore). L’effetto della singola somministrazione si manifesta dopo 1 ora dall’assunzione orale e può durare fino a 12 o più ore; la posologia à ̈ di 3 somministrazioni/ die.
Formulazioni a rilascio modificato sono disponibili per una somministrazione una volta al giorno.
Sono note nell’arte numerose pubblicazioni brevettuali concernenti l’utilizzo in terapia di ciclobenzaprina: alcune sono relative alla forma farmaceutica compresse contenenti fino a 25 mg di un suo sale farmaceuticamente accettabile, in primis il cloridrato, e/o a formulazioni in soluzione acquosa per uso orale quali, ad esempio, sciroppi bevibili o soluzioni iniettabili, con il limite di dose di 25 mg/mL. In altri testi brevettuali quali, ad esempio, GB 1339636; MX200815323A; WO9416703A1, ciclobenzaprina à ̈ associata ad altri farmaci complementari, quali diazepam, aspirina, diflunisal e aceclofenac
Più recentemente sono state brevettate formulazioni in soluzione di molti principi attivi, tra cui ciclobenzaprina, per uso inalatorio con il limite di concentrazione pari al 5% , quale in US 750111382, nel presupposto di utilizzare la via di somministrazione inalatoria come succedanea di quella orale e quindi con dosaggi singoli comparabili. La pubblicazione brevettuale W02004/019905A1 descrive soluzioni per uso orale contenenti ciclobenzaprina fino a concentrazioni del 50%, con il vincolo di un’elevata concentrazione di un solvente organico e l'uso di un propellente gassoso per aumentare la superficie di contatto tra il farmaco e la mucosa. Lo scopo che si prefigge detta composizione à ̈ di aumentare l'assorbimento diretto della mucosa orale evitando l'assorbimento gastrico e quindi l'effetto di primo passaggio epatico, come si evince dallo schema di assorbimento riportato in detta pubblicazioe alla pagina 33. In realtà , la somministrazione nella cavità orale non elimina il passaggio del farmaco nello stomaco, in quanto una sua quota viene disciolta nella saliva e quindi assorbita tramite lo stomaco.
Non sono note formulazioni di ciclobenzaprina intese ad aumentare la rapidità di insorgenza di azione del farmaco, come sarebbe auspicabile nel caso di spasmi muscolari dolorosi, causati da malattie muscoloscheletriche. In tale patologia la dose giornaliera può variare da 10 a 60 mg suddivisa, per non meno di 4 giorni (Martindale - Thirty-six edition, pag. 1895): una formulazione a maggiore rapidità di azione potrebbe ridurre il ricorso a farmaci anatiinfiammatori/ analgesici, comunemente associati, nella pratica, alla somministrazione di ciclobenzaprina, e le dosi di miorilassante, con diminuzione di effetti collaterali quali sonnolenza e caduta di attenzione.
Descrizione dettagliata dell’ invenzione
L’oggetto della presente invenzione à ̈ costituito da composizioni farmaceutiche per la somministrazione endonasale formate da soluzioni di ciclobenzaprina cloridrato in acqua a pH idonei per la detta somministrazione. In particolare dette composizioni farmaceutiche contenenti ciclobenzaprina, sono caratterizzate da un valore di pH situato nell' intervallo 6-7,4. La pKa della ciclobenzaprina essendo vicina al valore 9 (ChEMBL), occorre utilizzare pH di 7 o superiori per avere la presenza parziale del principio attivo in forma non ionizzata in grado di passare la mucosa. A pH superiori a 7,4 la soluzione acquosa di ciclobenzaprina presenta la formazione di un’opalescenza dovuta alla ciclobenzaprina base non solubile nel tampone: all’uopo nella formulazione a pH 7,4 à ̈ stata inserita una piccola quantità di etanolo per evitare il formarsi di detta opalescenza.
Le soluzioni acquose contenenti il 5% di ciclobenzaprina cloridrato sono praticamente isotoniche (400 mOsmol/1 o 0,88 g-eq di NaCl), mentre quelle al 10 e 15% sono ipertoniche, essendo il contributo dei tamponi quasi trascurabile. Combinando le concentrazioni dell' intervallo indicato ed i possibili volumi delle pompe disponibili nel mercato (50-70- 100 Î1⁄4L), si possono proporre diverse posologie di somministrazione, ad esempio:
- soluzione acquosa di ciclobenzaprina cloridrato al 5% con pompa da 100 Î1⁄4L: una erogazione corrisponde a mg 5 di prodotto attivo;
- soluzione acquosa di ciclobenzaprina cloridrato al 10% con pompa da 50 Î1⁄4L: una erogazione corrisponde a 5 mg di prodotto attivo;
- soluzione acquosa di ciclobenzaprina cloridrato al 15% con pompa da 70 Î1⁄4L: una erogazione corrisponde a 10,5 mg di prodotto attivo
ed altre a concentrazioni intermedie.
La scelta definitiva viene effettuata in base al rapporto tollerabilità locale /livelli plasmatici.
Le composizioni oggetto dell’invenzione possono anche comprendere agenti tampone, sostanze conservanti, sostanze mucoadesive e sostanze esaltanti l’assorbimento. Dette sostanze sono del tipo tradizionalmente usato nell’arte e, nel caso degli agenti tampone, esse sono preferibilmente scelte tra fosfati ed acetati; nel caso delle sostanze esaltanti l’assorbimento, le preferite sono chitosano, metilpirrolidone e colato sodico; nel caso delle sostanze conservanti le preferite sono scelte tra alcool benzilico, sali di ammonio quaternari, esteri idrossibenzoici, quali il cloruro di benzalconio, metil- e propilparaidrossibenzoato, mentre la sostanza mucoadesiva preferita à ̈ il sodio ialuronato.
Le formulazioni di ciclobenzaprina cloridrato per via endonasale oggetto dell’invenzione offrono rapidità di assorbimento, bypassano il primo passaggio epatico ed hanno un’ottima tollerabilità con formulazioni a bassa tonicità . Le stesse non presentano alcuna contro-indicazione per somministrazioni per brevi periodi di alcuni giorni.
Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di meglio illustrare l’invenzione senza comunque limitarla.
Esempio 1
Grammi 150,00 di ciclobenzaprina cloridrato, cui sono stati aggiunti 300 mL di acqua depurata e 50,00 mL di etanolo al 95%, vengono posti sotto agitazione magnetica ed addizionati di 2,00 g di cloruro di benzalconio. La soluzione limpida per aggiunta di 70,00 mL di idrossido di sodio IN viene portata in prossimità del valore di pH finale con l’ausilio di un piaccametro e, quindi, addizionata di 500,00 mL di tampone. Il pH à ̈ regolato al valore desiderato con idrossido di sodio IN e la soluzione portata al volume finale di 1,00 L con acqua depurata. La risultante soluzione si presenta limpida ed ha un pH che si può scostare, rispetto al valore di pH desiderato, nell’ambito di ± 0,2 unità .
In alternativa, il procedimento suddescritto può essere condotto sostituendo il cloruro di benzalconio con 10,00 g di alcool benzilico.
Si opera come precedentemente descritto nell’Esempio 1, per ottenere le sottoindicate soluzioni per uso endonasale (100 mL).
Esempi 2-10 con benzalconio cloruro
Esempio 2 Esempio 3 Esempio 4 Ciclobenzaprina.HCl 15,00 g 10,00 g 5,00 g Benzalconio cloruro 0,20 g 0,20 g 0,20 g Etanolo 95% 5,00 mL 5,00 mL 5,00 mL Sodio idrossido IN 7,00 mL 5,00 mL 3,00 mL Tampone fosfato 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL pH 7,4 (0,03 M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 mL 100,00 mL
Esempio 5 Esempio 6 Esempio 7 Ciclobenzaprina . HC1 15,00 g 10,00 g 5,00 g Benzalconio cloruro 0,20 g 0,20 g 0,20 g Sodio idrossido IN 1,00 mL 0,50 mL 0,50 mL Tampone fosfato 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL pH 6,5 (0,03M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 m L 100,00 mL
Esempio 8 Esempio 9 Esempio 10 Ciclobenzaprina .HC1 15,00 g 10,00 g 5,00 g Benzalconio cloruro 0,20 g 0,20 g 0,20 g Sodio idrossido IN 4,00 mL 3,00 mL 2,00 mL Tampone fosfato pH 7 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL (0,03M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 mL 100,00 mL
Esempi 11-13 con alcool benzilico
Esempio 1 1 Esempio 12 Esempio 13 Ciclobenzaprina. HC1 15,00 g 10,00 g 5,00 g Alcool benzilico 1,00 g 1,00 g 1,00 g Etanolo 95% 5,00 mL 5,00 mL 5,00 mL Sodio idrossido IN 7,00 mL 5,00 mL 3,00 mL Tampone fosfato 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL pH 7,4 (0,03M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 mL 100,00 mL Esempio 14
Grammi 150,00 di ciclobenzaprina cloridrato, cui sono stati aggiunti 300 mL di acqua depurata e 50,00 mL di etanolo al 95%, vengono posti sotto agitazione magnetica ed addizionati di 2,00 g di cloruro di benzalconio e di 5,00g di chitosano. La soluzione viene lasciata sotto lenta agitazione per almeno sei ore, quindi la soluzione limpida per aggiunta di 70,00 mL di idrossido di sodio IN viene portata in prossimità del valore di pH finale con l’ausilio di un piaccametro e quindi, addizionata di 500,00 mL di tampone. Il pH à ̈ quindi regolato al valore desiderato con idrossido di sodio IN e la soluzione portata al volume finale di 1 ,00 L con acqua depurata. La risultante soluzione si presenta limpida ed ha un pH che si può scostare, rispetto al valore di pH desiderato, nelfambito di ± 0,2 unità .
In alternativa, il procedimento suddescritto può essere condotto sostituendo il cloruro di benzalconio con 10,00 g di alcool benzilico.
Esempi 15 - 17 con chitosano
Esempio 15 Esempio 16 Esempio 17 Ciclobenzaprina HC1 15,00 g 10,00 g 5,00 g Benzalconio cloruro 0,20 g 0,20 g 0,20 g Etanolo 95% 5,00 mL 5,00 mL 5,00 mL _
Sodio idrossido IN 7,00 mL 5,00 mL 3,00 mL Chitosano 0,50 mL 0,50 mL 0,50 mL Tampone fosfato 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL pH 7,4 (0,03M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 mL 100,00 mL
Esempi 18 - 20 con acido ialuronico (800- 1000 kD)
Esempio 18 Esempio 19 Esempio 20 Ciclobenzaprina HC1 15,00 g 10,00 g 5,00 g Benzalconio cloruro 0,20 g 0,20 g 0,20 g Etanolo 95% 5,00 mL 5,00 mL 5,00 mL Sodio idrossido IN 7,00 mL 5,00 mL 3,00 mL Ialuronato sodico 0,20 g 0,20 g 0,20 g Tampone fosfato pH 50,00 mL 50,00 mL 50,00 mL 7,4 (0,03M)
Acqua a 100,00 mL 100,00 mL 100,00 mL
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, adatta alla somministrazione endonasale in forma di spray, caratterizzata dal fatto che essa à ̈ costituita da una soluzione acquosa di ciclobenzaprina cloridrato a concentrazione compresa tra 5 e 20% p/v ed avente un pH compreso neirintervallo 6 - 7,4, eventualmente, miscelata con adatte sostanze conservanti, tampone, mucoadesive ed esaltanti l’assorbimento farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, in accordo alla rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che le sostanze conservanti sono scelte nel gruppo formato da alcool benzilico, sali di ammonio quaternari, esteri idrossibenzoici in adatta concentrazione per la somministrazione spray.
- 3. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, in accordo alla rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che la sostanza conservante à ̈ scelta nel gruppo formato da alcool benzilico, cloruro di benzalconio e metil- e propil-paraidrossibenzoati.
- 4. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, in accordo alla rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la sostanza esaltante l’assorbimento à ̈ scelta nel gruppo formato da chitosano, metil pirrolidone e colato sodico .
- 5. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, in accordo alla rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la sostanza tampone à ̈ scelta nel gruppo formato da fosfati ed acetati.
- 6. Composizione farmaceutica ad azione miorilassante, in accordo alla rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la sostanza mucoadesiva à ̈ costituita da sodio ialuronato.
- 7. Uso della composizione farmaceutica come definita in una delle rivendicazioni 1-6, mediante somministrazione spray con pompe di 50 -120 Î1⁄4L.
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