CN111388430A - 用于跨粘膜吸收的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

所述发明提供用于施用化合物用于跨粘膜吸收的组合物和方法。相对于口服的施用化合物，所述组合物和方法具有大量意料不到的药物代谢动力学益处。

Description

用于跨粘膜吸收的组合物和方法
本申请是母案为中国发明专利申请201380039522.6的分案申请。
对其它申请的交叉参考
本申请要求享有来自2012年六月15日提交的美国临时申请 61/660,593，2012年七月3日提交的美国临时申请61/667,774，2012 年十一月12日提交的美国临时申请61/725,402，和，2013年三月15 日提交的美国临时申请61/792,900的优先权。那些申请的所述公开内容通过引用被全文并入本文。
背景技术
环苯扎林，或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基(ylidene))-N,N- 二甲基-1-丙胺，是在1977首次被美国食品和药物管理局批准的用于所述局部起源的急性肌肉痉挛的治疗。(Katz，W.，等人，Clinical Therapeutics 10:216-228(1988))。阿米替林，或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺，是首次被美国食品和药物管理局批准以用于所述抑郁的治疗。
接下来的研究已显示，环苯扎林在纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍(PTSD)，创伤性脑损伤(TBI)，广泛性焦虑症和抑郁的所述治疗中也是有效的。此外,环苯扎林作为用于改善所述睡眠的质量的试剂, 作为睡眠加深剂，或用于治疗睡眠紊乱的有效性已经被考察。但是，尽管FDA-批准的治疗解决疼痛和情绪，但是目前没有存在FDA-批准的治疗，所述治疗解决所述紊乱的睡眠和与纤维肌痛综合征相关的疲劳。采用环苯扎林的治疗可以是具体地适用于治疗由以下导致的,由以下恶化的，或与以下相关的睡眠紊乱：纤维肌痛综合征，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性的疼痛障碍，慢性疼痛综合征(类型II)，药物的施用，自身免疫疾病，应激或焦虑，或用于治疗由以下导致的或由以下恶化的疾病：睡眠紊乱，和这种疾病的症状。参见，例如，美国专利号6,395,788和6,358,944，通过引用并入本文。
除了环苯扎林的广泛的治疗性适用性，环苯扎林在口服施用之后是被缓慢地吸收入血流和应该在作用是被需要之前近似地一至两个小时被服用。如果所述作用是被更快需要的，所述患者必须等待所述作用发生，其不是用于用作睡眠辅助剂所期望的和不是患有肌肉痉挛的症状的寻求缓解的患者所期望的。部分地因为口服环苯扎林具有作用的缓慢起始，在绝望中纤维肌痛患者有时尝试通过使用处方镇静药或催眠药处理所述与纤维肌痛相关的非恢复性睡眠，镇静药或催眠药不能有效用于治疗所述与纤维肌痛相关的睡眠质量问题和可以是成瘾的。除了环苯扎林的广泛的治疗性适用性，环苯扎林经常在个体中导致疲劳，多寐，摇摇晃晃的感觉，或认知损伤，其在觉醒状态的正常时期期间不是期望的。环苯扎林也仅仅被推荐用于短期使用，因为它没有被显示在长期施用期间提供益处。部分地因为环苯扎林不是慢性治疗，在绝望中纤维肌痛患者有时尝试通过使用阿片镇痛药处理所述与纤维肌痛相关的疼痛，阿片镇痛药不能有效用于治疗纤维肌痛疼痛和可以是成瘾的。在各种配制剂中采用环苯扎林的研究，已经导致以下结论：在口服施用之后环苯扎林的缓慢和延迟的吸收导致就寝时间药物治疗的不期望的特性，所述药物治疗被图谋为在每日治疗中靶向所述睡眠脑。因此，改善的环苯扎林配制剂是期望的。
发明概述
在某些实施方案中，所述发明提供包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述发明提供包括环苯扎林和碱化试剂(basifying agent)的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
在某些实施方案中，所述发明提供包括阿米替林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，所述发明提供包括阿米替林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
在某些实施方案中，所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三钾磷酸盐，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾和柠檬酸钠。
在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是口服吸收。在某些实施方案中，所述组合物是适宜用于舌下施用。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜(film)，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。
在某些实施方案中，所述组合物是适宜用于口腔的施用。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。
在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是鼻内吸收。在进一步的实施方案中，所述组合物是鼻的喷雾溶液的形式。在某些实施方案中，所述跨粘膜吸收是肺的吸收。在进一步的实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：气雾化的组合物和可吸入的干燥粉末。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10分钟具有大于或等于50± 25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后15分钟具有大于或等于125±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于150±25％x 10-9mL-1的 dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于300 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45 分钟具有大于或等于450±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于600±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于 700±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后 2.5(150min)小时具有大于或等于750±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于850±25％ x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.3小时(200 min)具有大于或等于900±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.7(220min)小时具有大于或等于950±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有大于或等于1000±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4.33(260min)小时具有大于或等于1000±25％x 10- 9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4.67小时(280min)具有大于或等于1050±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后5小时具有大于或等于1000±25％x 10-9mL-1的 dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后5.5小时具有大于或等于 1000±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后 6小时具有大于或等于900±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有大于或等于700±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10小时具有小于或等于 650±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后 12小时具有小于或等于500±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后14小时具有小于或等于500±25％x 10-9 mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于350±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后18小时具有小于或等于350±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20小时具有小于或等于300±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后22小时具有小于或等于300±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后24小时具有小于或等于300±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后36小时具有小于或等于200±25％ x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后48小时具有小于或等于150±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后72小时具有小于或等于100±25％x 10- 9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于2.0±25％ x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于2.0±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于2.0±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于2.0±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于2.0±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10小时具有小于或等于5.0±25％x10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后14小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后18小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后22小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后24小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于5±25％x 10-6mL-1hr 的dnAUC0-8h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于20±25％x10-6mL-1hr的dnAUC0-∞h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于 1.0±25％x 10-6mL-1的dnCmax*。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于37±25％ng hr L-1的部分AUC0-20min，大于或等于128±25％ng hr L-1的AUC0-30min，大于或等于333±25％ng hr L-1的 AUC0-45min，大于或等于614±25％ng hr L-1的AUC0-1h，大于或等于2098±25％ng hr L-1的AUC0-2h，大于或等于2955±25％ng hr L-1的AUC0-2.5h，大于或等于3931±25％ng hr L-1的AUC0-3h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于23±25％ng hr L-1的部分AUC0-20min，大于或等于86±25％ng hr L-1的AUC0-30min，大于或等于223±25％ng hr L-1的AUC0-45min，大于或等于405±25％ng hr L-1的AUC0-1h，大于或等于1478±25％ng hr L-1的AUC0-2h，大于或等于2167±25％ng hr L-1的AUC0-2.5h。在某些实施方案中的 AUC0-2.5h，所述dnAUC0-20min是约0.02±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-30min是约0.05±25％x10-6hr mL-1，所述dnAUC0-45min是约0.15±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-1h是约0.25±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-2h是约0.9±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-2.5h是约1.2±25％x10-6hr mL-1，所述dnAUC0-3h是约1.5±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC3.3h是约1.8±25％x 10-6hr mL-1，dnAUC0-3.7h是约2.3±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-4h是约2.6±25％x 10-6hrmL-1，所述dnAUC0-4.3h是约3.0 ±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-4.7h是约3.3±25％x 10-6hrmL-1，所述dnAUC0-5h是约3.7±25％x 10-6hr mL-1，所述 dnAUC0-5.5h是约4.2±25％x 10-6hrmL-1，所述dnAUC0-6h是约4.7 ±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-8h是6.30±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-12h是约20±25％x 10-6hr mL-1，和所述 dnAUC0-∞h是约25±25％x 10-6hr mL-1。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1.0±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-20min。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于3.5±25％ x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-30min。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于10±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-45min。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于18±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-1h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于60±25％x 10-6kg hr mL-1的 dbmnAUC0-2h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于85±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-2.5h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于115±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-3h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于135±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC3.3h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于160±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-3.7h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于180±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-4h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于210±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-4.3h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于230±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-4.7h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于250±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-5h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于290±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-5.5h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于330±25％x 10-6kg hrmL-1的dbmnAUC0-6h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有是440±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-8h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1500±25％x 10-6kg hr mL-1的 dbmnAUC0-12h。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1800±25％x 10-6kg hr mL-1的dbmnAUC0-Inf。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有50％或更少的所述 Cmax的血浆浓度。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
在某些实施方案中，环苯扎林存在于所述发明的组合物中的量是从0.1mg至10mg，例如，从0.1mg至5mg。在某些实施方案中，所述环苯扎林存在的量是约2.4mg，小于约2.4mg，约4.8mg，或小于约4.8mg。在某些实施方案中，所述环苯扎林存在的量是约2.8mg，小于约2.8mg，约5.6mg，或小于约5.6mg。在某些实施方案中，所述环苯扎林存在的量是约4.5mg，小于约5mg，约9mg，或小于约 10mg。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL的环苯扎林Cmax。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于15ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于25ng/mL或大于或等于30ng/mL的环苯扎林Cmax。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于 2.5ng/mL，大于或等于3ng/mL，大于或等于4ng/mL，大于或等于 10ng/mL的环苯扎林Cmax。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于2.74ng/mL，大于或等于3.20ng/mL，大于或等于5.13ng/mL或大于或等于10.27 ng/mL的环苯扎林Cmax。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL，大于或等于15ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于25ng/mL，或大于或等于30ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。在某些实施方案中涉及重复的，反复性的，每日和慢性给药，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL，大于或等于15ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于25ng/mL，或大于或等于30ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于2.74ng/ml，大于或等于3.20ng/ml，大于或等于5.13 ng/ml，或大于或等于10.27ng/ml的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。在某些实施方案中涉及重复的，反复性的，每日和慢性给药，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/ml，大于或等于15 ng/ml，大于或等于20ng/ml，大于或等于25ng/ml，或大于或等于 30ng/ml的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于4.70小时的环苯扎林tmax。
在某些实施方案中，组合物特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少50％，减少了至少60％，减少了至少 70％，减少了至少80％所述Cmax。
在某些实施方案中，所述发明提供用于在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，其包括通过跨粘膜吸收施用组合物，如本文所描述的。示例性疾病或病症是创伤后应激障碍(PTSD)。在进一步的实施方案中，所述组合物的施用治疗所述在创伤性事件之后的PTSD的发展，所述在创伤性事件之后的PTSD的引发，所述在创伤性事件之后的 PTSD的实变，或所述在创伤性事件之后的PTSD的持续性 (perpetuation)。在某些实施方案中，所述疾病或病症是选自纤维肌痛，抑郁，创伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性疼痛，肌肉痉挛，急性疼痛，和焦虑障碍。
在某些实施方案中，所述适用于所述发明的方法的碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三钾磷酸盐，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸三钾，柠檬酸二钾，柠檬酸钠和柠檬酸二钠。
在某些实施方案中，所述在所述发明的方法中的口服吸收是舌下吸收。在某些实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。
在某些实施方案中，所述在所述发明的方法中的口服吸收是口腔的吸收。在某些实施方案中，所述组合物是选自口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。
在某些实施方案中，所述适用于所述发明的方法的跨粘膜吸收是鼻内吸收。在某些实施方案中，所述组合物是鼻的喷雾溶液的形式。
在某些实施方案中，所述适用于所述发明的方法的跨粘膜吸收是肺的吸收。在某些实施方案中，所述组合物是选自以下的形式：气雾化的组合物和可吸入的干燥粉末。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后15分钟具有大于或等于8.0±25％x 10-7mL-1的 dnC*，在施用之后30分钟具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的 dnC*，在施用之后45分钟具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的dnC*，在施用之后1小时具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的 dnC*，在施用之后2小时具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的 dnC*，或在施用之后3小时具有大于或等于1.0x mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后14小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后18小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后22小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后24小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10分钟具有大于或等于50±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于150±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于300±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于450±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于600±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于700±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2.5小时具有大于或等于750±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于850±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.3小时具有大于或等于900±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.7小时具有大于或等于950±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有大于或等于1000±25％x 10- 9mL-1的 dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4.33小时具有大于或等于1050±25％x 10-9 mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4.67小时具有小于或等于1050±25％ x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后5小时具有小于或等于1000±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后5.5小时具有小于或等于1000± 25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后6小时具有小于或等于900 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有小于或等于700 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有小于或等于500 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于350 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后24小时具有小于或等于300 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后36小时具有小于或等于180 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后48小时具有小于或等于140 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后72小时具有小于或等于90 ±25％x 10-9mL-1的dnC*。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于5mL-1hr的dnAUC0-8h。在某些实施方案中，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于20mL-1hr的dnAUC0-∞h。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的dnCmax*。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于6.3±25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-8h。在某些实施方案中，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于25±25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-∞h。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1.1±25％x 10-6mL-1的dnCmax*。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度，在施用之后6小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度，在施用之后 8小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度，或在施用之后12小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述环苯扎林在所述组合物中存在的量是从0.1mg至10mg。在某些实施方案中，所述环苯扎林在所述组合物中存在的量是从0.1mg至5mg，例如，存在的量是约2.4mg，存在的量是小于约2.4mg，存在的量是约4.8mg，或存在的量是小于约4.8mg或存在的量是约2.8mg，存在的量是小于约2.8mg，存在的量是约5.6mg，或存在的量是小于约5.6mg，存在的量是约9.0mg，存在的量是小于约10mg。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中组合物提供大于或等于10ng/mL，大于或等于15ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于25ng/mL，大于或等于30ng/mL，大于或等于40ng/mL，大于或等于50ng/mL，大于或等于60ng/mL，大于或等于70ng/mL，大于或等于80ng/mL，大于或等于90ng/mL，大于或等于100 ng/mL，大于或等于120ng/mL，大于或等于140ng/mL，大于或等于150ng/mL，大于或等于160ng/mL，大于或等于170ng/mL，大于或等于180ng/mL，大于或等于190ng/mL，大于或等于200ng/mL，大于或等于220ng/mL，大于或等于240ng/mL，大于或等于260 ng/mL，或大于或等于280ng/mL的环苯扎林Cmax。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中组合物提供大于或等于2.74ng/ml，大于或等于3.20ng/ml，大于或等于5.13ng/ml，大于或等于10.27 ng/ml，大于或等于2ng/ml，大于或等于3ng/ml的环苯扎林Cmax。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中组合物提供以下的环苯扎林Cmax：大于或等于10ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于15ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于20ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于25ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于30ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于40ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于50ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于60ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于70 ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于80ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于90ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于 100ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于120ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于140ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于150ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于160ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于170ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于180ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于190 ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于200ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于220ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于240ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于260ng/mL，在所述基线水平之上，或大于或等于280ng/mL，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。在某些实施方案中涉及重复的，反复性的，每日和慢性给药，所述发明提供方法，其中组合物提供以下的环苯扎林Cmax：大于或等于10ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于15ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于20 ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于25ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于30ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于 40ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于50ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于60ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于70ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于80ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于90ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于100ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于120 ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于140ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于150ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于160ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于170ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于180ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于190ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于200 ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于220ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于240ng/mL，在所述基线水平之上，大于或等于260ng/mL，在所述基线水平之上，或大于或等于280ng/mL，在所述恰在施用之前在所述个体中环苯扎林基线水平之上。在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中组合物提供以下的环苯扎林Cmax：大于或等于2.74ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于3.20 ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于5.13ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于10.27ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于2ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于3ng/ml，在所述基线水平之上，10ng/ml，大于或等于15ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于20ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于25ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于30ng/ml，在所述基线水平之上，大于或等于40ng/ml，在所述基线水平之上。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中组合物提供以下的环苯扎林的tmax：小于4小时，小于3小时，小于2小时，小于1小时，小于45分钟，小于30分钟，小于15分钟，小于10分钟，或小于5分钟。
在某些实施方案中，所述发明提供方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少50％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少 60％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少70％的所述 Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少80％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少90％的所述Cmax，或截止到在施用之后 8小时减少了至少95％的所述Cmax。
在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括环苯扎林的组合物，其包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5 ng/mL的最小环苯扎林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括环苯扎林的组合物，其包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐，所述制剂在施用之后从约2至约5.0小时提供从约1.0ng/ml 至约30.0ng/ml的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用.ng/ml。
在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括环苯扎林的组合物，其包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐，所述制剂在施用之后约22至约26小时提供从约100±25％x 10-9mL-1至约 1000±25％x 10-9mL-1的dnCmin(24)*环苯扎林，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括环苯扎林的组合物，其包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐，所述制剂在施用之后在24小时或在22至约26小时之间提供小于或等于300±25％x 10-9mL-1的环苯扎林dnCmin(24)*(使用所述在24小时的706.55pg/mL的平均Cmin(24)计算的，和所述dnCmin(24)*是((706.55 pg/mL)/(2.4mg))＝294.40pg/(mg mL)，或300±25％x 10-9mL-1)，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
在某些实施方案中，所述发明提供用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
在某些实施方案中，所述发明提供用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括约2.4mg环苯扎林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在单一剂量研究中在施用之后在约4.70小时提供约2.74μg mL-1的环苯扎林Cmax，和在施用之后在约24小时提供约706.55ng mL-1的最小的血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
在某些实施方案中，所述发明提供方法用于减少所述的症状 PTSD在人类患者中，包括施用包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约2至约5.0小时提供从约1.0ng/ml至约30.0ng/ml的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
在某些实施方案中，所述发明提供方法用于在人类患者中，减少所述肌肉痉挛和急性疼痛性肌肉骨骼病症的症状，包括局部疼痛和活动的限制，包括施用包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约2至约5.0小时提供从约1.0 ng/ml至约30.0ng/ml的环苯扎林Cmax。
在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括阿米替林的组合物，其包括从约2至约25mg的阿米替林或其盐，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5 ng/mL的最小阿米替林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。在某些实施方案中，所述发明提供用于跨粘膜施用的包括阿米替林的组合物，其包括从约2至约25mg阿米替林的或其盐，所述制剂在施用之后从约0.05至约5小时提供从约20至约 200ng/mL的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/mL的最小阿米替林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。
在某些实施方案中，所述发明提供用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括从约2至约25mg阿米替林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。在某些实施方案中，所述发明提供用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括从约7.5至约50mg阿米替林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约2 至约5小时提供从约3至约90ng/ml的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约3至约15ng/ml的最小阿米替林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。
所述发明的某些实施方案是:
1.包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
2.包括环苯扎林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
3.包括阿米替林的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
4.包括阿米替林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物是适宜用于跨粘膜吸收。
5.实施方案2和4的任何一项的所述组合物，其中所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三钾磷酸盐，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，柠檬酸二钠和柠檬酸钠。
6.实施方案1-5的任何一项的所述组合物，其中所述跨粘膜吸收是口服吸收。
7.实施方案6的所述组合物，其中所述组合物是适宜用于舌下施用。
8.实施方案7的所述组合物，其中所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。
9.实施方案6的所述组合物，其中所述组合物是适宜用于口腔的施用。
10.实施方案9的所述组合物，其中所述组合物是选自以下的形式：口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。
11.实施方案1-5的任何一项的所述组合物，其中所述跨粘膜吸收是鼻内吸收。
12.实施方案11的所述组合物，其中所述组合物是鼻的喷雾溶液的形式。
13.实施方案1-5的任何一项的所述组合物，其中所述跨粘膜吸收是肺的吸收。
14.实施方案13的所述组合物，其中所述组合物是选自以下的形式：气雾化的组合物和可吸入的干燥粉末。
15.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后15分钟具有大于或等于0.1±25％x 10-7mL-1的dnC*。
16.实施方案1-15的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于0.5±25％x 10-7mL-1的dnC*。
17.实施方案1-16的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于1.5±25％x 10-7mL-1的dnC*。
18.实施方案1-17的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于4.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
19.实施方案1-18的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于5.2±25％x 10-7mL-1的dnC*。
20.实施方案1-19的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于9.0±25％x 10-6mL-1的dnC*。
21.实施方案1-20的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后10小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
22.实施方案1-21的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
23.实施方案1-22的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后14小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
24.实施方案1-23的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
25.实施方案1-24的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后18小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
26.实施方案1-25的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于0.02± 25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-20min，大于或等于0.05±25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-30min，大于或等于0.14±25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-45min，大于或等于0.26±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-1h，大于或等于0.87±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-2h，或大于或等于1.23±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-2.5h。
27.实施方案1-26的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于20mL-1 hr-1的dnAUC0-∞h。
28.实施方案1-27的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1.0±25％ x 10-6mL-1的dnCmax*。
29.实施方案1-28的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有 50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
30.实施方案1-29的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后6小时具有 50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
31.实施方案1-30的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有 50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
32.实施方案1-31的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有 50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
33.实施方案1-32的任何一项的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是从0.1mg至10mg。
34.实施方案33的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是从 0.1mg至5mg。
35.实施方案34的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是约 2.4mg。
36.实施方案34的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是小于约2.4mg。
37.实施方案34的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是约 4.8mg。
38.实施方案34的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是小于约4.8mg。
39.实施方案1-38的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL的环苯扎林 Cmax。
40.实施方案39的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于15ng/mL的环苯扎林Cmax。
41.实施方案40的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于20ng/mL的环苯扎林Cmax。
42.实施方案41的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于25ng/mL的环苯扎林Cmax。
43.实施方案42的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于30ng/mL的环苯扎林Cmax。
44.实施方案1-43的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于10ng/mL的环苯扎林 Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
45.实施方案44的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于15ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
46.实施方案45的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于20ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
47.实施方案46的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于25ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
48.实施方案47的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于30ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
49.实施方案1-48的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于4小时的环苯扎林tmax。
50.实施方案49的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于3小时的环苯扎林tmax。
51.实施方案50的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于2小时的环苯扎林tmax。
52.实施方案51的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于1小时的环苯扎林tmax。
53.实施方案52的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于45分钟的环苯扎林的tmax。
54.实施方案53的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于30分钟的环苯扎林的tmax。
55.实施方案54的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供小于15分钟的环苯扎林的tmax。
56.实施方案1-55的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少50％的所述Cmax。
57.实施方案56的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少60％的所述Cmax。
58.实施方案57的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少70％的所述Cmax。
59.实施方案58的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少80％的所述Cmax。
60.实施方案59的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少90％的所述Cmax。
61.实施方案60的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少95％的所述Cmax。
62.用于在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，其包括通过跨粘膜吸收施用实施方案1-61的任何一项的组合物。
63.实施方案62的所述方法，其中所述疾病或病症是创伤后应激障碍(PTSD)。
64.实施方案63的所述方法，其中所述组合物的施用治疗所述在创伤性事件之后的PTSD的发展。
65.实施方案63的所述方法，其中所述组合物的施用治疗所述在创伤性事件之后的PTSD的引发。
66.实施方案63的所述方法，其中所述组合物的施用治疗所述在创伤性事件之后的PTSD的实变。
67.实施方案63的所述方法，其中所述组合物的施用治疗在创伤性事件之后的PTSD的持续性。
68.实施方案62的所述方法，其中所述疾病或病症是选自纤维肌痛，抑郁，创伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性疼痛，肌肉痉挛，和焦虑障碍。
69.实施方案62-68的任何一项的所述方法，其中所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，三钾磷酸盐，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，柠檬酸二钠和柠檬酸钠。
70.实施方案62-69的任何一项的所述方法，其中所述口服吸收是舌下吸收。
71.实施方案70的所述方法，其中所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。
72.实施方案62-69的任何一项的所述方法，其中所述口服吸收是口腔的吸收。
73.实施方案72的所述方法，其中所述组合物是选自口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。
74.实施方案62-73的任何一项的所述方法，其中所述跨粘膜吸收是鼻内吸收。
75.实施方案74的所述方法，其中所述组合物是鼻的喷雾溶液的形式。
76.实施方案62-73的任何一项的所述方法，其中所述跨粘膜吸收是肺的吸收。
77.实施方案76的所述方法，其中所述组合物是选自以下的形式：气雾化的组合物和可吸入的干燥粉末。
78.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于1.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
79.实施方案62-78的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于2.5±25％x 10-7mL-1的dnC*。
80.实施方案62-79的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于3.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
81.实施方案62-80的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于4.2±25％x 10-7mL-1的dnC*。
82.实施方案62-81的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于6.0±25％x 10-7mL-1的 dnC*。
83.实施方案62-82的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于7.0±25％x 10-7mL-1的 dnC*。
84.实施方案62-83的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3.3小时具有大于或等于8.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
85.实施方案62-84的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
86.实施方案62-85的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后14小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
87.实施方案62-86的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后16小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
88.实施方案62-87的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后18小时具有小于或等于5.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
89.实施方案62-88的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于0.02±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-20min，大于或等于0.05±25％x 10-6hr mL-1的dnAUC0-30min，大于或等于0.14±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-45min，大于或等于0.26±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-1h，大于或等于0.87±25％x 10-6hr mL-1的 dnAUC0-2h，或大于或等于1.23±25％x 10-6hr mL-11的 dnAUC0-2.5h。
90.实施方案62-89的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于20mL-1hr-1的dnAUC0-∞h。
91.实施方案62-90的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林具有大于或等于1.0±25％x 10-6mL-1的dnCmax*。
92.实施方案62-91的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后4小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
93.实施方案62-92的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后6小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
94.实施方案62-93的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后8小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
95.实施方案62-94的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后12小时具有50％或更少的所述Cmax的血浆浓度。
96.实施方案62-95的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林在所述组合物中存在的量是从0.1mg至10mg。
97.实施方案96的所述方法，其中所述环苯扎林在所述组合物中存在的量是从0.1mg至5mg。
98.实施方案97的所述方法，其中所述环苯扎林在所述组合物中存在的的量约2.4mg。
99.实施方案98的所述方法，其中所述环苯扎林存在的量是小于约2.4mg。
100.实施方案99的所述方法，其中所述环苯扎林存在的量是约4.8 mg。
101.实施方案100的所述方法，其中所述环苯扎林存在的量是小于约4.8mg。
102.实施方案62-101的任何一项的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于10ng/mL的环苯扎林Cmax。
103.实施方案102的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 15ng/mL的环苯扎林Cmax。
104.实施方案103的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 20ng/mL的环苯扎林Cmax。
105.实施方案104的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 25ng/mL的环苯扎林Cmax。
106.实施方案105的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 30ng/mL的环苯扎林Cmax。
107.实施方案62-106的任何一项的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于10ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
108.实施方案107的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 15ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
109.实施方案108的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 20ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
110.实施方案109的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 25ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
111.实施方案110的所述方法，其中所述组合物提供大于或等于 30ng/mL的环苯扎林Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
112.实施方案62-111的任何一项的所述方法，其中所述组合物提供小于4小时的环苯扎林tmax。
113.实施方案112的所述方法，其中所述组合物提供小于3小时的环苯扎林tmax。
114.实施方案113的所述方法，其中所述组合物提供小于2小时的环苯扎林tmax。
115.实施方案114的所述方法，其中所述组合物提供小于1小时的环苯扎林tmax。
116.实施方案115的所述方法，其中所述组合物提供小于45分钟的环苯扎林的tmax。
117.实施方案116的所述方法，其中所述组合物提供小于30分钟的环苯扎林的tmax。
118.实施方案117的所述方法，其中所述组合物提供小于15分钟的环苯扎林的tmax。
119.实施方案62-118的任何一项的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后 8小时减少了至少50％的所述Cmax。
120.实施方案119的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少60％的所述Cmax。
121.实施方案120的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少70％的所述Cmax。
122.实施方案121的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少80％的所述Cmax。
123.实施方案122的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少90％的所述Cmax。
124.实施方案123的所述方法，其中所述组合物提供环苯扎林的血浆水平，所述环苯扎林的血浆水平截止到在施用之后8小时减少了至少95％的所述Cmax。
125.用于跨粘膜施用的包括环苯扎林的组合物，其包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐，所述制剂在施用之后从约0.0.05至约2.5 小时提供从约20至约200ng/mL的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/mL的最小环苯扎林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。
126.用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括从约2至约20mg环苯扎林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL 的环苯扎林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约 5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
127.用于跨粘膜施用的包括阿米替林的组合物，其包括从约2至约25mg阿米替林的或其盐，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5 小时提供从约20至约200ng/mL的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/mL的最小阿米替林血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。
128.用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛的方法，包括施用包括从约2至约25mg阿米替林的或其盐的跨粘膜剂量制剂，所述制剂在施用之后从约0.05至约2.5小时提供从约20至约200ng/mL 的阿米替林Cmax，和在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约 5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用，和其中所述组合物在睡眠的2小时内被施用。
129.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于1.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
130.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于157.60x 10-9mL-1的dnC*。
131.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林具有的dnC*2.5±25％ x 10-730分钟在施用之后。
132.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于3.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
133.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后60分钟具有大于或等于4.2±25％x 10-7mL-1的dnC*。
134.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于6.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
135.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2.5小时具有大于或等于6.5±25％x 10-7mL-1的dnC*。
136.实施方案1-14的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于7.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
137.实施方案1-32的任何一项的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是2.8mg。
138.实施方案1-32的任何一项的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是5.6mg。
139.实施方案1-32的任何一项的所述组合物，其中所述环苯扎林存在的量是小于约9mg。
140.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后20分钟具有大于或等于1.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
141.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后30分钟具有大于或等于2.5±25％x 10-7的 dnC*。
142.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后45分钟具有大于或等于3.0±25％x 10-7的 dnC*。
143.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后1小时具有大于或等于4.2±25％x 10-7的 dnC*。
144.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2小时具有大于或等于6.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
145.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2.5小时具有大于或等于6.5±25％x 10-7mL-1的dnC*。
146.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后2.5小时具有大于或等于727.67±25％x 10-9 mL-1的dnC*。
147.实施方案62-77的任何一项的所述方法，其中所述环苯扎林或阿米替林在施用之后3小时具有大于或等于7.0±25％x 10-7mL-1的dnC*。
148.实施方案1-38的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于2ng/mL的环苯扎林 Cmax。
149.实施方案1-43的任何一项的所述组合物，特征在于，当通过跨粘膜吸收施用时，所述组合物提供大于或等于2ng/mL的环苯扎林 Cmax，在恰在施用之前在所述个体中所述环苯扎林的基线水平之上。
附图说明
图1a描述了，在禁食条件下，在采用5mg环苯扎林的HCl速释片剂口服(PO)治疗之后，在10健康人类受试者中，平均血浆环苯扎林浓度±标准偏差和平均血浆去环苯扎林(norcyclobenzaprine)浓度±标准偏差的线性的曲线。
图1b描述了，在禁食条件下，在采用5mg环苯扎林的HCl速释片剂的PO治疗之后，在10健康人类受试者中，平均血浆环苯扎林浓度±标准偏差和平均血浆去环苯扎林浓度±标准偏差的对数曲线。
图2描述了，在雌性比格犬血浆中随时间的平均环苯扎林浓度±标准偏差的线性的曲线。通过鼻胃的(NG)管进入所述胃口服地(PO)，舌下地，或静脉内(IV)，施用环苯扎林。
图3描述了，在雌性比格犬血浆中随时间的平均环苯扎林浓度±标准偏差的半对数的曲线。通过NG管口服地(PO)，舌下地，或静脉内施用环苯扎林。
图4描述了，在雌性比格犬血浆中，在环苯扎林HCl的IV的施用之后平均环苯扎林浓度±标准偏差时间曲线，比较在采用和不采用使用丙泊酚的前驱麻醉的情况下的治疗的犬的所述平均值(IV考察)与来自在图2中的所述IV数据的犬的所述平均值。
图5描述了，在雌性比格犬血浆中，在环苯扎林HCl溶液的舌下的施用之后平均环苯扎林浓度±标准偏差时间曲线，比较在采用和不采用使用丙泊酚的前驱麻醉的情况下的治疗的犬的所述平均值(舌下考察)与来自图2中所述舌下数据的犬的所述平均值。
图6描述了，在雌性比格犬血浆中随时间平均环苯扎林浓度±标准偏差的线性的曲线。环苯扎林是以片剂形式舌下地施用，所述片剂包含所述碱化试剂K2HPO4或缺少所述碱化试剂K2HPO4。
图7描述了，在雌性比格犬血浆中随时间平均环苯扎林浓度±标准偏差的对数曲线。采用和不采用所述碱化试剂，K2HPO4，以片剂形式舌下地施用环苯扎林。
图8描述了表格，其显示在所述施用至人类的环苯扎林HCl的研究过程中执行的每日评估。
该图注释内容如下：
缩写:ECG,心电图；HCG,人绒毛膜促性腺激素；HIV,人免疫缺陷病毒；PK,药物动力学；TSH、甲状腺-刺激激素。
a仅仅简短的物理检测.
b生命征(坐姿血压力，呼吸速率,口服温度，和心速率)将是在准许进入研究单位之后，在给药前1小时之内，和给药后1,3,6，8，12， 24，48，和72小时，在筛选中评价的。生命征将是在针对给出的时间点计划的其它评价之前记录的，除了在72小时时间点，其时生命征将是在其它评价已被完成的之后记录的。另外，当另一个安全性测量与抽血一致时，抽血将是首先被完成的。
c为了药物动力学分析，总的25个血样将是被采取的:在给药前 30分钟之内和给药后5，10，20，30，和45分钟和1、2，2.5，3，3.33， 3.67，4，4.33、4.67，5，5.5，6，8，12，16，24，36，48，和72小时。
d单一尿样品将在给药前30分钟之内是采集的(一个样品)，和尿将是从给药后0-24，24-48，和48-72小时收集的。如果受试者在给药之前30分钟之内不可以排泄他的或她的膀胱，来自那个早晨较早的样品可以用作给药前样品。
图9描述了表格，其显示在PO施用至人类之后在环苯扎林HCl 5 mg速释片剂的研究期间执行的每小时评估。
该图注释内容如下：
缩写:不良事件；AEs；BMI，身体质量指数；clinlabs，临床的实验室测定；conmeds，伴发的药物治疗；ECG，心电图；h，小时； HCG，人绒毛膜促性腺激素；min，分钟；PK，药物动力学。
a给药前评价是在给药之前30分钟之内实施的，除了生命征，其可以是在在给药之前1小时之内记录的。如果受试者在给药之前30 分钟之内不可以排泄他的或她的膀胱，来自那个早晨较早的样品可以用作给药前样品。
b天4评价将是在给药之后72±1.5小时实施的。生命征将是仅仅在天4最后实施的。
c生命征将是在针对给出的时间点计划的其它评价之前记录的，除了在小时72时间点，当时生命征将是在其它评价已被完成的之后记录的。另外，当另一个安全性测量与抽血一致时，抽血将是首先被完成的。
图10描述了表格，其显示在施用舌下(SL，仅仅7位受试者)，口服(PO，组平均值)，和静脉内(IV，组平均值)剂量的环苯扎林之后从 0至1hr的环苯扎林血浆浓度-时间曲线。
图11描述了表格，其显示在施用舌下(仅仅7位受试者)，口服(组平均值)，和静脉内(组平均值)剂量的环苯扎林之后从0至24hrs的环苯扎林血浆浓度-时间曲线。
图12描述了表格，其显示在施用舌下环苯扎林在pH 7.1(对于所有受试者除了受试者的平均值7和10)，pH 3.5(对于从0至24hrs所有受试者除了受试者4的平均值)，和口服(组平均值)环苯扎林之后的平均环苯扎林血浆浓度-时间曲线。
图13描述了表格，其显示在施用舌下(仅仅7位受试者)，口服(组平均值)，和静脉内(组平均值)剂量的环苯扎林之后从0至24hrs的去环苯扎林血浆浓度-时间曲线。
图14描述了表格，其显示在施用2.4mg(图14a)和4.8mg(图14b) 的舌下环苯扎林和5mg的口服环苯扎林之后从0至2hrs的环苯扎林血浆浓度。
图15描述了表格，其显示在施用4.8mg的舌下环苯扎林和5mg 的口服环苯扎林之后的从0至8hrs的环苯扎林血浆浓度。
图16描述了表格，其显示在施用2.4和4.8mg的舌下环苯扎林之后的从0至8hrs的环苯扎林血浆浓度。
图17描述了表格，其显示在采用和不采用磷酸盐的情况下施用 2.4mg的舌下环苯扎林之后的从0至2hrs的环苯扎林血浆浓度(图17a) 和0至8hrs的环苯扎林血浆浓度(图17b)。
图18描述了环苯扎林(圆形)和去环苯扎林(三角形)对表达于所述人类中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT1A，图18a；5-HT2A，图18b； 5-HT2B，图18c；5-HT2C，图18d；)，组胺H1(H1)(图18e)，肾上腺素能药物α1A(α1A)(图18f)，毒蕈碱的M1(M1)(图18g)，和多巴胺D1(D1) (图18h)受体的平衡结合研究。
图19描述了环苯扎林(圆形)和去环苯扎林(三角形)对表达于所述人类中枢神经系统的所述去甲肾上腺素(NE)，5-HT，和多巴胺(D)转运蛋白的平衡结合研究。
图20描述了环苯扎林(圆形)和去环苯扎林(三角形)对表达于所述人类中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT1A，图20a；5-HT2A，图20b； 5-HT2B，图20c；5-HT2C，图20d；)，组胺H1(H1)(图20e)，肾上腺素能药物α1A(α1A)(图20f)，毒蕈碱的M1(M1)(图20g)，和多巴胺D1(D1) (图20h)受体的G-蛋白质-依赖性信号传导的研究。
图21描述了环苯扎林(圆形)和去环苯扎林(三角形)对表达于所述人类中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT2A,)(图21d)，组胺H1(H1)(图 21a)，肾上腺素能药物α1B(α1A)(图21b)，和毒蕈碱的M1(M1)(图21c)，受体的G-蛋白质-非依赖性信号传导的研究。
发明详述
除非本文另外定义，用于本申请的科学的和技术的术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。一般而论，本文描述的，与药理学，细胞和组织培养，分子生物学，细胞和癌生物学，神经生物学，神经化学，病毒学，免疫学，微生物学，遗传学和蛋白质和核苷酸化学相关的使用的命名法，和药理学，细胞和组织培养，分子生物学，细胞和癌生物学，神经生物学，神经化学，病毒学，免疫学，微生物学，遗传学和蛋白质和核苷酸化学的技术，是那些本领域熟知的和通常用于本领域的。
所述本发明的方法和技术是，除非另有说明，根据本领域熟知的和如于各种一般的和更特定的文献所描述的常规方法，一般地执行的，所述文献是在本说明书通篇被引述的和讨论的。
本文使用的化学术语是根据本领域中常规使用使用的，如通过“The McGraw-HillDictionary of Chemical terms”，Parker S.，Ed.， McGraw-Hill，San Francisco，C.A。(1985)被举例说明。
在本申请中提及的所有的上文所述，和任何其它出版物，专利和公开的专利申请是通过引用特定地并入本文。如果有冲突，以本说明书，包括它的特定定义，为准。
本说明书通篇，所述词语“包括”或变体例如“包含”或“包括”将被理解为意指并入所述的整数(或成分)或整数的组(或成分)，而不是排除任何其它整数(或成分)或整数的组(或成分)。
所述单数形式“a,”“an,”和“the”包括所述复数的，除非所述上下文另外明确地说明。
所述术语“包括”被使用以意指“包括而不被限于”。“包括”和“包含而不是限于”是可互换地使用的。
“患者”，“受试者”，或“个体”是可互换地使用的和意指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，例如人类，灵长类动物，家畜类动物(包括牛，猪，等)，伴侣动物(例如，犬，猫，等)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。
“治疗”病症或患者意指采取步骤以获得有益的或所需的结果，包括临床结果。有益的或所需的临床结果包括，但是不是限于，减轻或改善一种或多种与本文描述的疾病或病症相关的症状。
“施用”物质，化合物或试剂，或物质，化合物或试剂“的施用”至受试者可以使用本领域的技术人员已知的各式各样的方法之一而进行。例如，化合物或试剂可以是舌下地或鼻内地，通过吸入进入肺或经直肠地施用。施用也可以是如下执行的，例如，一次，多次，和/或在一种或多种延长的时期中执行。在某些方面中，所述施用包括直接施用，包括自己施用，和间接施用，包括为药物开处方的行为。例如，如本文使用的，指导患者自己施用药物，或将所述药物通过另一个人施用和/或提供患者药物处方的医生是施用所述药物至所述患者。
所述发明提供用于施用化合物用于跨粘膜吸收的组合物和方法。与所述化合物的口服的施用相比，所述组合物和方法具有大量意料不到的药物代谢动力学益处，其主要导致所述化合物的在所述胃，小肠和结肠中的吸收。
本文描述的各个实施方案可以是分开地使用，或与本文描述的任何其它实施方案组合使用。
化合物
适用于本发明的实施方案的所述化合物包括环苯扎林和阿米替林。在某些实施方案中，所述化合物是微粉化的。在备择的实施方案中，所述化合物不是微粉化的。在某些实施方案中，所述化合物可以是存在于一种或多种晶体亚型。
如本文使用的，“环苯扎林”包括环苯扎林和环苯扎林的药学上可接受的盐(例如，环苯扎林HCl)。在某些实施方案中，环苯扎林可以是通过所述共价的加成赖氨酸或通过结合至白蛋白而修饰的。
如本文使用的，“阿米替林”包括阿米替林和阿米替林的药学上可接受的盐(例如，阿米替林HCl)。在某些实施方案中，阿米替林可以是通过所述共价的加成赖氨酸或通过结合至白蛋白而修饰的。
剂量
“治疗有效的量"的药物或试剂是药物或试剂的量，所述量，当施用于受试者时将具有所述预期的治疗性作用，例如减少所述纤维肌痛或创伤后应激障碍(PTSD)的症状或治疗所述纤维肌痛或创伤后应激障碍(PTSD)的发展。所述完全治疗性作用不必定通过一个剂的施用量发生，和可以仅仅在施用一系列剂量之后发生。一般而论，环苯扎林治疗可以是不确定地进行以减轻所述感兴趣的症状，和的频率剂量可以是如所需地改变的以被服用。因此，治疗有效的量可以是在一次或多次施用中施用。所述受试者需要的精确的有效的量将取决于，例如，所述受试者的尺寸，健康和年龄，所述认知损伤的所述本质和程度，和选择的用于施用的所述治疗或治疗的组合，和所述施用的方式。所述技术人员可以通过常规试验容易地确定用于给定情况的有效量。一般而论，施用于受试者的环苯扎林或阿米替林的治疗有效量是在0.1 mg和20.0mg之间，在0.1mg和5.0mg之间，在0.1mg和4.0mg 之间，或在0.1和3.0mg之间，或在1和50mg之间或在1和75mg 在之间。在某些实施方案中，治疗有效的量是约0.1mg，0.5mg，1.0 mg，1.1mg，1.2mg，1.3mg，1.4mg，1.5mg，1.6mg，1.7mg，1.8 mg，1.9mg，2.0mg，2.1mg，2.2mg，2.3mg，2.4mg，2.5mg，2.6 mg，2.7mg，2.8mg，2.9mg，3.0mg，3.1mg，3.2mg，3.3mg，3.4 mg，3.5mg，3.6mg，3.7mg，3.8mg，3.9mg，4.0mg，4.1mg，4.2 mg，4.3mg，4.4mg，4.5mg，4.6mg，4.7mg，4.8mg，4.9mg，5.0 mg，5.1mg，5.2mg，5.3mg，5.4mg，5.5mg，6.0mg，6.5mg，7.0 mg，7.5mg，8.0mg，8.5mg，9.0mg，9.5mg，10.0mg，11.0mg， 12.0mg，13.0mg，14.0mg，15.0mg，16.0mg，17.0mg，18.0mg， 19.0mg，或20.0mg。在某些实施方案中，治疗有效的量是约21.0mg， 22.0mg，23.0mg，24.0mg，25.0mg，26.0mg，27.0mg，28.0mg，28.0mg，29.0mg，30.0mg，31.0mg，32.0mg，33.0mg，34.0mg， 35.0mg，36.0mg，37.0mg，38.0mg，39.0mg，40.0mg，41.0mg， 42.0mg，43.0mg，44.0mg，45.0mg，46.0mg，47.0mg，48.0mg， 49.0mg，或50.0mg。在某些实施方案中，阿米替林存在于所述发明的组合物中的量是从1mg至25mg，例如，从1mg至10mg。在某些实施方案中，阿米替林存在的量是约8mg，小于约16mg，约16mg，或小于约24mg。
施用
施用物质，化合物或试剂至受试者的适当的方法将取决于，例如，对所述受试者的年龄，所述受试者在所述施用的时间是否是活化的或非活化的，所述受试者在所述施用的时间是否是经历症状疾病或病症，所述症状的程度，和所述化合物或试剂的所述化学和生物学的性质(例如溶解度，可消化性，生物利用度，稳定性和毒性)。在某些实施方案中，所述化合物被施用，为了跨粘膜吸收。如果没有实验，通过跨粘膜递送的所述发明化合物的吸收性质是不可以预见的。所述发明的化合物的跨粘膜吸收的适应性是意料不到的特征。跨粘膜吸收可以发生通过任何黏膜。示例性黏膜包括口腔粘膜(例如，口腔的黏膜和舌下黏膜)，鼻的黏膜，直肠的黏膜，和肺的黏膜。在某些实施方案中，组合物是适宜用于跨粘膜吸收。在某些实施方案中，组合物是被配制以用于跨粘膜吸收。
施用用于跨粘膜吸收的组合物的方法是本领域熟知的。例如，组合物可以，为了口腔的吸收通过口腔的片剂，锭剂，口腔的粉剂，和口腔的喷雾溶液被施用。组合物可以，为了舌下吸收通过舌下片剂，舌下薄膜，液体，舌下粉剂，和舌下喷雾溶液被施用。组合物可以，为了鼻内吸收通过鼻的喷雾被施用。组合物可以，为了肺的吸收通过气雾化的组合物和可吸入的干燥的粉剂被施用。当通过组合物的喷雾或气雾化施用时，组合物可以是采用盐水制备为溶液，采用苄基醇或其它适宜的保藏剂，或包括吸收促进剂以增强生物利用度，氟碳化合物，和/或其它增溶或分散试剂。
剂量和给药方案可以根据所述将被治疗的受试者的需要，通过本领域技术人员而确定的。所述技术人员可以考虑因素例如所述受试者的年龄或体重，所述被治疗的疾病或病症的所述严重性，和所述受试者对治疗的所述反应。所述发明的组合物可以是，例如，如需要的或以每日基础而施用。在某些实施方案中，组合物可以是在睡眠之前立即或在睡眠之前若干小时施用。通过在所述被治疗的疾病或病症的症状的起始之前提供所述治疗性作用，在睡眠之前施用可以是有益的。给药可以在变动的时间时期内发生。例如，给药方案可以持续1周，2 周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更久。在某些实施方案中，给药方案将持续1月，2月，3月，4月， 5月，6月，7月，8月，9月，10月，11月，12月，或更久。
治疗性使用(用途)
本发明的化合物可以被用于治疗或预防纤维肌痛综合征，也称为纤维织炎的所述的发展(参见，例如，Moldofsky等人,。J Rheumatol 38(12):2653-2663(2011)和Thomas，JRheumatol 38(12):2499-2500 (2011))。纤维肌痛是慢性，非炎症性的风湿性的障碍。所述American College of Rheumatology(ACR)在1990公开纤维肌痛的分类标准 (Wolfe，F.，等人，关Arthritis and Rheumatism 33:160-172(1990))。随后，对所述ACR标准的修改是被公开的(Wolfe等人，J Rheumatol 38(6):1113-22(2011))。诊断的标准也是由工作组国际的网络出版，其被称为，“Outcome Measures in Rheumatology”clinical trials orOMERACT(Mease P，等人。J Rheumatol。2009；36(10):2318-29)。纤维肌痛是传统地通过僵硬或发散疼痛，疼痛，肌肉酸痛，睡眠紊乱或疲劳表征的。所述疼痛是一般而论泛发的和一般而论局部化在特定" 压痛点，"其当触摸时可以导致泛发的疼痛和肌肉痉挛。其它症状包括精神的和情绪的紊乱例如集中不良和感应性，神经精神病学的症状例如抑郁和焦虑，关节肿胀，头痛，麻木。纤维肌痛是与非提神的睡眠，疲劳，睡意，返流，精神模糊和包括多任务处理困难的认知损伤相关的。纤维肌痛也是经常与睡眠障碍，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑，和抑郁共病。所述发明的所述组合物和方法可以被使用以治疗上文所述- 经鉴定的病症的任何一个，和其任何组合。
某些开业医生进一步将纤维肌痛分类为2个范畴--原发性或继发性-伴发的纤维肌痛。一般而论，原发性纤维肌痛综合征可以被认为是在没有另一个显著病症时发生的纤维肌痛而继发的伴发的纤维肌痛可以被认为是存在另一个显著医药上的障碍的情况下发生的纤维肌痛，所述另一个显著医药上的障碍可以是由所述患者的纤维肌痛导致的或是仅仅与所述患者的纤维肌痛相关的。继发的或伴发的纤维肌痛可以包括纤维肌痛在患者中，所述患者患有典型或明确的风湿性关节炎，所述膝或手的骨关节炎，腰疼痛综合征，子宫颈疼痛综合征，癌疼痛综合征，颞下颌关节障碍，偏头痛头痛，绝经期，创伤后应激障碍和间质性膀胱炎或疼痛性膀胱综合征(或其组合)。
本发明的化合物也可以被用于治疗或预防在创伤性事件之后的 PTSD症状的所述发展(所述引发，实变或持续性)。创伤性事件被定义为直接个人的经历，其涉及实际的或先兆的死亡或严重的损伤，或对某人的身体的完整性的其它威胁，或目睹事件，其涉及死亡，损伤，或对另一个人的所述身体的完整性的威胁；或了解不可预见的或恶死亡，严重的伤害，或通过家庭成员或其它亲近的伙伴经历的死亡或损伤的威胁。创伤性事件，其是直接经历的包括，但是不是限于，军事的搏斗，猛烈的个人的袭击(性的袭击，身体的攻击，抢掠，抢劫)，被绑架，被当做人质，恐怖份子攻击，虐待，作为战争囚犯或在集中营中的监禁，自然的或人为的灾难，严重交通事故，或被经诊断为患有威胁生命的疾病。对于儿童，性创伤性事件可以包括发育不适当的性的经历，没有先兆的或实际的暴力或损伤。目睹的事件包括，但是不是限于，观察由于猛烈的袭击，事故，战争，或灾难导致的另一个人的严重的损伤或非自然的死亡，或不可预见地目睹死亡的身体或身体部分。了解的其他人经历的事件可以包括，但是不是限于，家庭成员或亲近的朋友经历的猛烈的个人的袭击，严重的事故，或严重的损伤，了解家庭成员或亲近的朋友的突然的，不可预见的死亡，或了解某人的儿童具有威胁生命的疾病。当所述应激源是人类图谋(例如，虐待或强奸)时，所述障碍可以是特别地严重或持久的。所述的引发PTSD 症状典型地在所述创伤性事件之后立即发生，在其期间，所述的症状 PTSD出现和变得愈来愈严重。PTSD如何发展的一个理论是，存在“了解”或强化过程的类型，在其期间，创伤的记忆是在头脑中根生蒂固的。由于这些记忆变得更加固定的(过程被称为实变)，症状例如幻觉重现和梦魇严重性和频率增长。在这种关键时间期间干预可以预防某些患者发展充分发展的PTSD。所述PTSD症状的实变典型地发生在创伤性事件之后的周和月期间。人的前述事件的记忆被巩固为高度鲜明的和具体的记忆，所述记忆是再次经历的，作为幻觉重现或梦魇，伴有增加的频率。在这种时间期间，觉醒过度症状和回避的行为可以变得愈来愈严重和能力丧失。一旦创伤性记忆是巩固的，所述PTSD症状的持续性发生，和所述再次经历的症状(幻觉重现和梦魇)和觉醒过度症状变得持久，和保持在对所述患者而言是机能上地能力丧失的水平。
所述发明的所述组合物和方法可以被使用以治疗在创伤性事件之后在各种时间间隔的PTSD发展的不同的阶段。例如，治疗所述PTSD 的引发阶段可以需要在所述创伤性事件之后立刻施用所述发明的组合物，例如在第一周之内，在第二周之内，在第三周之内，或在第四周之内或更晚。通过对比，当治疗所述PTSD的实变阶段时，所述技术人员可以能够在所述创伤性事件之后更晚，和在所述症状的发展期间更晚，例如，在第一月之内，在第二月之内，或在第三月之内或更晚，施用所述发明的组合物。可以采用所述发明的组合物治疗所述PTSD 的持续性阶段，所述发明的组合物在所述创伤性事件之后3个月或更久被施用，例如在第三月之内，在第四月之内，在第五月之内，或更晚。作为在所述引发，实变，或持续性阶段的治疗结果，PTSD症状将被改善或被消除。
所述发明的所述组合物和方法也可以被使用以治疗创伤性脑损伤 (TBI)。TBI是与睡眠障碍，睡眠紊乱，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑，和抑郁相关的。通过与治疗TBI组合或独立于治疗TBI，所述发明的所述组合物和方法也可以被使用以治疗上文所述病症的任何一个。
所述发明的所述组合物和方法也可以被使用以慢性创伤性脑病 (CTE)。CTE是与睡眠障碍，睡眠紊乱，疲劳，非恢复性睡眠，焦虑，和抑郁相关的。通过与治疗CTE组合或独立于治疗CTE，所述发明的所述组合物和方法也可以被使用以治疗上文所述病症的任何一个。
所述发明的所述组合物和方法可以被使用以治疗睡眠障碍或睡眠紊乱。”睡眠障碍”可以是睡眠功能障碍的4个主要范畴的任何一个 (DSM-IV，pp。551-607；也参见TheInternational Classification of Sleep Disorders:(ICSD)Diagnostic and CodingManual,1990, American Sleep Disorders联想)。一个范畴，原发性睡眠障碍，包含不由另一个精神的障碍，物质，或一般的医疗条件导致的睡眠障碍。它们包括，不限于，原发性失眠症，原发性睡眠过度，发作性睡病，昼夜节律睡眠障碍，梦魇障碍，夜惊症，梦行症，REM睡眠行为障碍，睡眠瘫痪，昼夜颠倒和其它相关的障碍；物质-诱导的睡眠障碍；和由于一般的医疗条件导致的睡眠障碍。原发性失眠症非恢复性睡眠是被 DSM-IV-TR描述为原发性失眠症的类型，其中所述占优势的问题是苏醒感觉未恢复精神的或非恢复精神的。第二范畴包含那些可归因于物质的睡眠障碍，包括药物治疗和药物的滥用。第三范畴包含由一般的医疗条件对所述睡眠/觉醒系统的效果产生的睡眠紊乱。第四范畴的睡眠障碍包含那些由可辨认的精神的障碍例如情绪或焦虑障碍产生的睡眠障碍。第五范畴的睡眠障碍包含那些描述为非恢复性睡眠的睡眠障碍。在所述DSM-IV-TR中非恢复性睡眠的一个定义是作为原发性失眠症的类型(A1.3)，其中所述占优势的问题是苏醒感觉未恢复精神的或非恢复精神的。各个范畴的睡眠障碍的症状是本领域中已知的。”睡眠紊乱”可以是在恢复精神的睡眠中的损伤。基于清醒之后患者的自身描述的感觉到疲劳或所述患者的不良质量睡眠的报告，这种临床诊断可以被作出。这种对良好质量睡眠的妨碍可以是描述为浅的睡眠或频繁的觉醒，其可以是与以下相关的：在所述循环交替模式(Cyclic Alternating Pattern)(CAP)A2或A3比率或循环持续时间中的增加或在所述标准化的CAP A2+A3中的增加(其是通过非REM睡眠中 CAP(A2+A3)/CAP(A1+A2+A3)确定的)(参见，例如，Moldofsky 等人,。J Rheumatol38(12):2653-2663(2011)和Thomas，J Rheumatol 38(12):2499-2500(2011))，在非REM睡眠中的α节律污染，或在更深的身体上恢复性睡眠期间缺乏δ波。这种“睡眠紊乱”可以或不可以升至如在所述DSM-IV中所定义的“睡眠障碍”的水平，尽管它们可以共享一种或多种共同的症状。睡眠紊乱的症状是本领域中已知的。在所述已知的症状中是摇摇晃晃的或仿太空(spacey)感觉，疲劳，被耗尽的感觉，和在清醒状态时间期间具有注意力集中困难。在其中可以采用所述方法和所述发明的组合物治疗的所述睡眠-相关的病症是睡眠异常(例如，内源性睡眠障碍例如睡眠状态知觉错误，精神生理失眠症，特发性的失眠症，梗阻性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性睡眠呼吸暂停综合征，中枢性肺泡换气不足综合征，多动腿综合征，和周期性肢体运动障碍；外源性睡眠障碍例如环境睡眠障碍，适应性睡眠障碍，设定限制睡眠障碍，刺激性-依赖性睡眠障碍，酒精-依赖性睡眠障碍，毒素-诱导的睡眠障碍，睡眠起始联想障碍，安眠药依赖性睡眠障碍，不充足的睡眠卫生保健(睡眠异常)(inadequate sleephygiene)，高空失眠症(altitude insomnia)，睡眠不足综合征，夜间进食综合征，和夜间饮水综合征(nocturnal drinking syndrome)；和昼夜节律睡眠障碍例如飞行时差反应综合征，延迟的睡眠阶段综合征，提前睡眠期综合征，轮班工作睡眠障碍，非24小时睡眠-觉醒障碍，和不规则的睡眠-觉醒模式)，深眠状态(例如，觉醒障碍例如梦游症，觉醒障碍，和睡眠恐怖和睡眠-觉醒过渡障碍例如节律性运动障碍，梦话和梦游，和夜间腿痛性痉挛)，和与医药上的或精神病学的病症或障碍相关的睡眠障碍。
碱化试剂
除了适用于所述发明的组合物的化合物，所述发明的组合物可以包括碱化试剂。如本文使用的，“碱化试剂”意指试剂(例如，物质，其增加液体在黏膜的表面附近的局部pH，包括磷酸二氢钾(磷酸单钾，一碱价磷酸钾，KH2PO4)，磷酸氢二钾(磷酸二钾，二碱价磷酸钾，K2HPO4)，三钾磷酸盐(K3PO4)，磷酸二氢钠(磷酸二氢钠，一碱价磷酸钠，NaH2PO4)，磷酸氢二钠(磷酸二钠，二碱价磷酸钠，Na2HPO4)，磷酸三钠(Na3PO4)，碳酸氢盐或碳酸盐盐，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，柠檬酸二钠，柠檬酸钠，硼酸盐，氢氧化物，硅酸盐，硝酸盐，溶解氨，某些有机酸的共轭碱(包括碳酸氢盐)，和硫化物)，其提高包含化合物(例如，环苯扎林HCl或阿米替林HCl)的溶液的pH，所述化合物适用于所述发明的所述组合物和方法。所述感兴趣的溶液是叠压粘膜的水性物质层。因此所述碱化试剂有时是在片剂中的成分(和赋形剂)，和所述碱化试剂在所述片剂是被分散在所述粘的物质时间期间产生它的效果，尽管部分的所述制剂是溶解在所述粘的物质中和在所述片剂是溶解在所述粘的物质中之后持续一定时间期间。意料不到地，将碱化试剂加入所述发明的组合物改善了所述组合物的药物代谢动力学的性质。这是被如下举例说明，通过环苯扎林HCl作为一个适用于所述方法和所述发明的组合物的特定的化合物。对环苯扎林HCl具有特定的效果的碱化试剂是磷酸氢二钾(K2HPO4)。另一个对环苯扎林HCl 具有特定的效果的碱化试剂是磷酸二氢钾(KH2PO4)。另一个对环苯扎林HCl具有特定的效果的碱化试剂是磷酸氢二钠(Na2HPO4)。另一个对环苯扎林HCl具有特定的效果的碱化试剂是柠檬酸三钾。另一个对环苯扎林HCl具有特定的效果的碱化试剂是柠檬酸钠。在某些实施方案中，阿米替林HCl是适用于所述方法和所述发明的组合物的特定的化合物。对阿米替林HCl具有特定的效果的碱化试剂是K2HPO4。另一个对阿米替林HCl具有特定的效果的碱化试剂是Na2HPO4。另一个对阿米替林HCl具有特定的效果的碱化试剂是KH2PO4。另一个对阿米替林HCl具有特定的效果的碱化试剂是柠檬酸三钾。另一个对阿米替林HCl具有特定的效果的碱化试剂是柠檬酸钠。
在25℃环苯扎林HCl具有对于所述胺基团的近似8.5的酸解离常数(或pKa)，指示，在pH 8.5，所述化合物是50％电离的或质子化的(和50％未电离的或游离碱)(Cotton,G.R.B.Down,Anal.Profiles Drug Subs.17，41-72(1988))。从10gm/100mL(0.32摩尔浓度)至30 gm/100mL(0.96摩尔浓度)的水性环苯扎林HCl的溶液pH是在近似的3.1和3.3之间，由此提供条件，其中几乎所有所述环苯扎林是电离的和溶解的。所述技术人员，具有知识，将因此注意保持环苯扎林在低pH，极大化它的溶解度。但是，电离的环苯扎林因为它的电荷不可以具有通过黏膜的表面的最佳的吸收和跨黏膜的表面的最佳的吸收。通过结合所述环苯扎林与碱化试剂，解决了这种问题。实际上，申请人已经发现了，结合环苯扎林HCl与碱化试剂例如磷酸氢二钾 (K2HPO4)或磷酸二氢钾(KH2PO4)改善了用于跨粘膜吸收的包括环苯扎林的组合物的药物代谢动力学的性质。在采用包含环苯扎林和碱化试剂的口服和静脉内溶液的实验中，所述pH是调节至约pH 7.1至pH 7.4。在采用包含环苯扎林和碱化试剂的片剂配制剂的实验中，当所述片剂是溶解在水中时，所述碱化试剂的加入导致更高pH。结合环苯扎林与碱化试剂也增强通过跨粘膜吸收的环苯扎林的摄取。碱化试剂如K2HPO4或KH2PO4对包括环苯扎林的组合物的跨粘膜药物代谢动力学的性质的效果是惊人的，因为环苯扎林HCl在包含K2HPO4或 KH2PO4的在2.5mg/ml在7.4的溶液中表现出是接近它的饱和点，其中环苯扎林沉降出溶液，或变得不溶解，推测起来是因为环苯扎林游离碱的浓度相对于电离的环苯扎林增加。不希望被理论束缚，可能的是，所述碱化试剂增加在黏膜的膜局部的微环境的pH和在所述黏膜的表面将更多所述环苯扎林带入未电离的或游离-碱状态，其帮助驱动环苯扎林跨黏膜和进入所述血流，由此补偿环苯扎林的溶解度任何减少，所述减少由在所述粘膜附近在溶液中的碱化试剂作用产生。不希望被理论束缚，所述碱化试剂可以产生过渡状态，其涉及所述游离碱的水合，使得所述游离碱是在所述黏膜的表面附近原位形成的和跨越所述黏膜的膜。
适用于所述发明的所述组合物和方法的碱化试剂可以是任何试剂，所述试剂增加包含适用于所述方法和所述发明的组合物的化合物的溶液的pH。示例性碱化试剂包括磷酸二氢钾(磷酸单钾，一碱价磷酸钾，KH2PO4)，磷酸氢二钾(磷酸二钾，二碱价磷酸钾，K2HPO4)，磷酸三钾(K3PO4)，磷酸二氢钠(磷酸二氢钠，一碱价磷酸钠， NaH2PO4)，磷酸氢二钠(磷酸二钠，二碱价磷酸钠，Na2HPO4)，磷酸三钠(Na3PO4)，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸钾和柠檬酸钠。在某些实施方案中，所述发明的组合物具有的化合物(例如，环苯扎林或阿米替林)与碱化试剂的摩尔比率是1:1，1:2，1:3，1:4，1:5 1:6，1.7，1.8，1.9或2.0。在某些实施方案中，所述环苯扎林的HCl(2.4mg，MW 275.387)与K2HPO4(1.05mg，MW 174.2)的比率是0.69。
环苯扎林和阿米替林代谢
在人类中在静脉内(IV)大丸剂(bolus)施用之后环苯扎林迅速地分布出所述脉管系统(Hucker等人，J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977)，Hucker等人，Drug MetabDispos 6:659-672(1978)，Till等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616(2000)，和Winchell等人，J Clin Pharmacol 42:61-69(2002))。在3至30分钟之内在血浆中环苯扎林的量是小于5％的各个输入的剂量的理论的最初的浓度 (Cinit)，和3分钟时间点导致相对更高Cinit。总体上，这种信息显示，环苯扎林是迅速地分配出血浆。因为大于95％的注射的环苯扎林是在所述上文列举的4个研究的任何一个的第一时间点之前从血浆清除的，它们不是为所述IV环苯扎林分配出血浆的第一阶段的半衰期提供资料的，没有确立，所述第一阶段的半衰期的上限是明确地小于3-5 分钟。
阿米替林是结构上与环苯扎林相关的和化学上不同于环苯扎林，区别在于在所述中央环庚基环中缺少所述C10-C11双键。但是，在化学结构中变化可以影响对正常或病理的组织以及吸收，布局，代谢和排泄的药物作用。阿米替林和它的去甲基代谢产物去甲替林分别地是所述三环的抗抑郁剂(TCAs)
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和去
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的活性药物成分。阿米替林，如环苯扎林，是迅速地分配出血浆。IV施用的环苯扎林或阿米替林或IV施用的阿米替林的所述药物代谢动力学可以是通过2-隔室模型描述的，所述模型包含血浆“中枢性”隔室和”外周的”隔室。
在任何已经受试的制剂中环苯扎林和阿米替林均不是用于纤维肌痛的有效的长期治疗，例如目前可利用的配制剂在6个月的治疗内不是有效的(Carette，S.ArthritisRheum。1994Jan；37(1):32-40)。在 12周研究中环苯扎林不是用于纤维肌痛的有效的治疗(Bennett等人， Arthritis Rheum。31:1535-1542(1988))。通常，环苯扎林不被推荐用于长期使用。申请人假设，疲劳，多寐和东歪西倒的副作用具有压倒了来自环苯扎林或阿米替林的治疗效果，但是不是已知的是，如何缩短环苯扎林或阿米替林的血浆半衰期。此外，申请人已首次显示，环苯扎林的无效性可以是由于环苯扎林通过肝的代谢。而阿米替林已知是被代谢为去甲替林，和去甲替林的血浆半衰期的延迟已经被报告 (Bhatt，BiomedChromatogr 24(11):1247-54(2010))，在所述方式中去甲替林蓄积可以减少就寝时间的效力，作为慢性治疗的阿米替林不被理解。
环苯扎林是广泛地代谢的，和在人类中，主要通过所述肾作为 N+-葡萄糖醛酸苷共轭物被排泄的。在分子中脂族的叔胺基团的葡萄苷酸化导致季铵-连接的葡萄糖醛酸苷代谢产物(即N+-葡萄糖醛酸苷) (Hucker等人，Drug Metab Dispos 6:659-672(1978)，Hawes，Drug Metab Dispos 26:830-837(1998))。阿米替林被更加详细研究和最近比环苯扎林更多，和所述酶UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)UGT2B10被发现是高-亲和力成分(Zhou等人，Drug Metab Dispos 38:863-870 (2010))，尽管UGT1A4是在人类肝微粒体(HLM)中葡萄苷酸化的低- 亲和力酶(Breyer-Pfaff等人，Drug Metab Dispos 25:340–345 (1997)，Nakajima等人，Drug Metab Dispos 30:636–642(2002))。可能的是，环苯扎林同样地通过UGT2B10代谢为环苯扎林-N+-葡萄糖醛酸苷和，通过UGT1A4代谢至较少的程度，。
环苯扎林也是主要通过肝脏的酶P450 3A4和1A2而N-脱甲基化为3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-1-丙胺(去环苯扎林)， (Wong等人，J Anal Toxicol 19:218-224(1995))。阿米替林是同样地化经历p450介导的生成去甲替林的N-脱甲基化。去甲替林表示在受试者中显著百分比的血浆阿米替林加去甲替林含量，所述受试者摄入阿米替林作为单一剂量或长期地摄入，而去环苯扎林之前在人类血浆中没有被测量，除了在服药过量的情况下(Hucker等人，Drug Metab Dispos 6:659-672(1978)，Wong等人，J AnalToxicol 19:218-224 (1995))。
之前，大量研究已经被执行和公开，其显示环苯扎林，阿米替林和去甲替林在所述中枢神经系统和外周的组织中结合至各种受体。申请人从事所述这些分子(环苯扎林，阿米替林和去甲替林)和去环苯扎林(其在申请人的认知之前从未被研究)的结合亲和力的系统性分析，和确定这些分子对各式各样的受体的Ki。环苯扎林，去环苯扎林，阿米替林和去甲替林与以下受体的结合通过于以下描述的方法被研究: 肾上腺素能药物α-2A(Langin等人，Eur J Pharmacol 167:95-104 (1989)，-2B，和-2C受体(Devedjian等人，Eur JPharmacol 252: 43-49(1994))，所述组胺H1受体(Smit等人，Brit。J。Pharmacol 117:1071-1080(1996))，所述毒蕈碱的M1和M2受体(Dorje等人，J Pharmacol Exp Ther 256:727-733(1991))，和所述5-HT1A (Mulheron等人，J Biol Chem 269:12954-12962(1994))，5-HT2A (Bonhaus等人，Brit J Pharmacol 115:622-628(1995))和5-HT2C受体(Stam等人，Eur J Pharmacol 269:339-348(1994))。所述结合常数 Ki是列举在下文表1中。在体外，环苯扎林和去环苯扎林显示出与以下受体的高亲和力结合(Ki):5HT2a(5.2和13nM)和5HT2c(分别地为 5.2和43nM)，α-肾上腺素能药物α-1A(5.6和34nM)，α-2B(Ki＝21 和150nM)和α-2C(Ki＝21和48nM,)；H1(1.3nM和5.6nM)；和 M1(7.9nM和30nM)。如环苯扎林，去环苯扎林通过Ca+活动化是 5HT2a的功能的拮抗剂(IC50＝92nM)。环苯扎林也是5HT2b拮抗剂 (IC50＝100nM)。环苯扎林和去环苯扎林是5HT2c的功能的拮抗剂 (IC50＝0.44M和1.22M)和α-2A的功能的拮抗剂(IC50＝4.3M和 6.4 M)。通过对比，环苯扎林和去环苯扎林是5HT1a的功能的激动剂(EC50＝5.3M和3.2M)。环苯扎林对5HT2b的拮抗剂活性是与缺乏与心脏瓣膜病理学的任何关联相一致的。5HT2a和H-1的拮抗剂是已知具有对睡眠和睡眠维持的效果。肾上腺素能药物拮抗剂可以具有对自主的功能障碍的效果。
不希望被理论束缚，申请人假设，所述环苯扎林的原发性活性是与5-HT2a结合，所述活性涉及对纤维肌痛，PTSD，TBI和睡眠紊乱的效果。血浆环苯扎林和去环苯扎林是在10位健康，禁食受试者中历经168hr测量的，所述受试者接受了5mg口服(PO)速释环苯扎林HCl。所述环苯扎林的口服生物利用度是类似于公开的结果(Cmax＝ 4.12ng mL-1，tmax＝3.5h，AUC0-∞＝103.1ng hr mL-1)，但是血浆去环苯扎林是不可预见地高和持久的(Cmax＝1.27ng mL-1，tmax＝24.0 h，AUC0-∞＝169.5ng hr mL-1)。申请人首次计算了在人类血浆中在口服摄入的5mg速释片剂环苯扎林的HCl之后去环苯扎林的所述半衰期(72.8小时)，其是比在所述相同的研究中环苯扎林的所述半衰期显著地更久(31.0小时)。
不希望被理论束缚，申请人假设，针对就寝时间或一次每日使用，所述去环苯扎林的蓄积干扰所述环苯扎林的效力治疗，历经延长的时间时期的，在其中所述治疗的目标是使环苯扎林水平在所述所述天的过程中动态地变化。在长期就寝时间给药方案中，所述生物学地活化的去环苯扎林的蓄积可以影响对环苯扎林治疗的反应。不希望被理论束缚，申请人假设，所述5-HT2A和其它受体的慢性存留期间导致通过各式各样的原理的适应，所述原理控制神经元的信号传导和应答性的可塑性。申请人发现，去环苯扎林针对5-HT2a具有13.2nM Ki和环苯扎林针对5HT2A具有5.1nM Ki，其指示，去环苯扎林与环苯扎林竞争结合5-HT2A。同样地，去甲替林对于5-HT2A具有16 nM Ki，和阿米替林对于5-HT2A具有2.5nM Ki，其指示，去甲替林与阿米替林竞争结合5-HT2A。尽管与去环苯扎林和去甲替林相比环苯扎林和阿米替林是更具亲和性的5-HT2A结合剂，所述去环苯扎林和去甲替林的浓度变得显著，因为它们的更久半衰期和蓄积，具体地是采用以每日给药时间表的重复的给药。通过施用用于跨粘膜吸收的环苯扎林或阿米替林，所述环苯扎林或阿米替林避免在所述肝中首过代谢，由此分别地，在所述肠和肝中通过p450代谢，减少或消除所述去环苯扎林或去甲替林的形成。因此，与目前可能的相比，没有所述脱甲基化的代谢产物的蓄积，环苯扎林和阿米替林可以是有效地施用历经更久治疗方案。不希望被理论束缚，申请人假设所述去环苯扎林和去甲替林(notriptyline)的长半衰期是由于所述去环苯扎林-N+-葡萄糖醛酸苷和去甲替林的不稳定性(这是申请人观察到的，申请人试图合成去环苯扎林-N+-葡萄糖醛酸苷)和可能地由人类酶(包括用于形成 -N+-葡萄糖醛酸苷代谢产物的UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT) UGT2B10和UGT1A4)的无能，所述产物可以是在所述肾中排泄的。因为去环苯扎林在治疗性给药之后在动物的血浆中没有被测量到，和去环苯扎林的长半衰期不是之前已知的，和因为去环苯扎林不已知是在所述CNS和外周的组织中结合至5-HT2A或至其它受体，跨粘膜给药对减少去环苯扎林和增加环苯扎林的治疗性潜力的益处是意料不到的和新的。通过对比，所述去甲替林在摄入阿米替林的或去甲替林之后的长半衰期是已知的，和在血浆中和在所述作用位点的去甲替林的长半衰期被相信是在抑郁和严重抑郁障碍的治疗中的优点。
表1:环苯扎林，去环苯扎林，阿米替林和去甲替林与各种受体的结合亲和力(nortiptyline)
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药物代谢动力学性质
除了避免去环苯扎林的产生的益处，适用于所述发明的所述组合物和方法的化合物的跨粘膜吸收对所述化合物的药物代谢动力学的性质具有大量有益的效果。与如果口服地施用相比，跨粘膜递送允许所述发明的化合物被更加迅速吸收的，导致更短时间达到环苯扎林或阿米替林的在血浆中的治疗性浓度。在某些实施方案中，在小于3.3小时，小于3小时，小于2.5小时，小于2小时，小于1小时，小于45 分钟，小于30分钟，或小于20分钟，所述发明的组合物提供在血浆中环苯扎林或阿米替林的治疗性浓度。在某些实施方案中，相对于口服剂量，所述发明的组合物在小于或等于3.3小时，小于或等于3小时，小于或等于2.5小时，小于或等于2小时，小于或等于1小时，小于或等于45分钟，小于或等于30分钟，或小于或等于20分钟的时间，提供增加的环苯扎林或阿米替林的在血浆中的浓度。在某些实施方案中，相对于口服剂量，所述发明的组合物，在0至3.3小时，0 至3小时，0至2.5小时，0至2小时，0至1小时，0至45分钟，0 至30分钟，或0至20分钟的时间，提供增加的环苯扎林或阿米替林的在血浆中的AUCs。在某些实施方案中，相对于口服剂量，在小于或等于3.3小时，小于或等于3小时，小于或等于2.5小时，小于或等于2小时，小于或等于1小时，小于或等于45分钟，小于或等于30 分钟，或小于或等于20分钟的时间，所述发明的组合物提供增加的环苯扎林或阿米替林的在血浆中的剂量-标准化的浓度(dnC*)。在某些实施方案中，相对于口服剂量，在0至3.3小时，0至3小时，0至2.5 小时，0至2小时，0至1小时，0至45分钟，0至30分钟，或0至 20分钟的时间，所述发明的组合物提供增加的环苯扎林或阿米替林的在血浆中的剂量标准化的AUCs(dnAUC*)。与如果口服地施用相比，跨粘膜递送允许所述发明的化合物被更加迅速吸收的，导致更短时间到达最大浓度，或tmax。在某些实施方案中，所述发明的组合物提供如下的环苯扎林或阿米替林的tmax：小于5小时，小于4小时，小于3.5小时，小于3小时，小于2.5小时，小于2小时，小于1.5小时，小于1小时，小于45分钟，小于30分钟，小于15分钟，小于10分钟，或小于5分钟。在某些实施方案中，所述发明的组合物提供如下的环苯扎林或阿米替林的tmax：约5小时，约4小时，约3小时，约 2.5小时，约2小时，约1.5小时，约1小时，约45分钟，约30分钟，约15分钟，约10分钟，或about 5分钟。
跨粘膜吸收也产生化合物的更高血浆浓度，如与口服施用比较。血浆浓度可以是个体血浆浓度或平均血浆浓度(当观察多个个体时)。所述通过跨粘膜吸收产生的更高血浆浓度可以是如下确定的：通过测量被施用的所述化合物的血浆浓度或通过计算血浆浓度和施用的剂量的比率，其是剂量-标准化的血浆浓度(C)或dnC*，是以mL-1测量的。通过确定血浆水平与施用的剂量的比率，计算所述dnC*。例如，如果2.4mg的环苯扎林或阿米替林被施用和所述血浆水平在3小时是 2.4ng/ml，所述dnC*at 3小时是((2.4ng/mL)/(2.4mg))＝1.0x 10-6 mL-1。所述dnC*可以在固定的时间点或在可变的时间点被测量，例如，所述时间点对应于Cmax。环苯扎林在血浆中的环苯扎林的dnC* 的剂量标准化的浓度在摄入5mg速释环苯扎林之后是:在20min是 0.00；在30min是1.95x 10-9mL-1；在45min是19.31x 10-9mL-1；在1小时是50.00x 10-9mL-1；在2小时是378.65x 10-9mL-1；在2.5 小时(150min)是510.94x10-9mL-1；在3小时是625.29x 10-9mL-1x 10-9mL-1；在3.3小时(200min)是698.49x 10-9mL-1；在3.67小时(220 min)是818.31x 10-9mL-1；在4小时是848.33x 10-9mL-1；在4.33小时(260min)是968.09x 10-9mL-1；在4.67小时(280min)是933.95x 10-9 mL-1；在5小时是932.86x 10-9mL-1；在5.5小时(330min)是920.94x 10-9mL-1；在6小时是953.40x 10-9mL-1；在8小时是801.23x 10-9 mL-1；在12小时是516.73x 10-9mL-1；在16小时是347.39x 10-9mL-1；在24小时是320.44x 10-9mL-1；在36小时是233.66x 10-9mL-1；at；在48小时是199.41x 10-9mL-1；和在72小时是136.80。环苯扎林在血浆中的环苯扎林的dnC*的剂量标准化的浓度在摄入2.4mg舌下环苯扎林与磷酸盐之后是:在20min是157.60x 10-9mL-1；在30min是 301.60x 10-9mL-1；在45min是432.58x 10-9mL-1；在1小时是598.85x 10-9mL-1；在2小时是683.58x 10- 9mL-1；在2.5小时(150min)是727.67x 10-9mL-1；在3小时是840.33x 10-9mL-1x 10-9mL-1；在3.3小时(200min) 是923.58x 10-9mL-1；在3.67小时(220min)是952.71x 10-9mL-1；在4 小时是1012.35x 10-9mL-1；在4.33小时(260min)是1030.10x 10-9mL-1；在4.67小时(280min)是1038.58x 10-9mL-1；在5小时是990.90x 10-9 mL-1；在5.5小时(330min)是1046.42x 10-9mL-1；在6小时是911.07x 10-9mL-1；在8小时是696.33x 10-9mL-1；在12小时是504.90x 10-9 mL-1；在16小时是354.04x 10-9mL-1；在24小时是294.40x 10-9mL-1；在36小时是184.19x 10- 9mL-1；at；在48小时是143.37x 10-9mL-1；和在72小时是88.23。例如，可以在施用之后5分钟，在施用之后10 分钟，在施用之后15分钟，在施用之后20分钟，在施用之后30分钟，在施用之后45分钟，在施用之后1小时，在施用之后2小时，在施用之后3小时，在施用之后4小时，在施用之后5小时，在施用之后6 小时，在施用之后7小时，在施用之后8小时，在施用之后9小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，或在施用之后12小时，测量dnC*。例如，dnC*值可以为约，或大于约，8.0±25％x 10-7mL-1， 0.001±25％x 10-6mL-1，0.01±25％x 10-6mL-1，0.05±25％x 10-6mL-1，0.1±25％x 10-6mL-1，0.5±25％x 10-6mL-1，1.0±25％ x 10-6mL-1，5.0±25％x 10-6mL-1，10.0±25％x 10-6mL-1，50.0± 25％x 10-6mL-1，或100.0±25％x 10- 6mL-1，125.0±25％x 10-6 mL-1，150.0±25％x 10-6mL-1，175.0±25％x 10-6mL-1，200.0±25％x 10-6mL-1，300.0±25％x 10-6mL-1，400.0±25％x 10-6 mL-1，500.0±25％x 10-6mL-1，600.0±25％x 10-6mL-1o或700.0 ±25％x 10-6mL-1。例如，dnC*值可以在施用之后10分钟为约，或大于或等于50±25％x 10-9mL-1，在施用之后15分钟大于或等于 125±25％x 10-9mL-1，在施用之后20分钟大于或等于150±25％x 10-9mL-1，在施用之后30分钟大于或等于300±25％x 10-9mL-1，在施用之后45分钟大于或等于450±25％x 10-9mL-1，在施用之后 1小时大于或等于600±25％x 10-9mL-1，在施用之后2小时大于或等于700±25％x 10-9mL-1，在施用之后2.5小时大于或等于750± 25％x 10-9mL-1，在施用之后3小时大于或等于850±25％x 10-9 mL-1，在施用之后3.3小时大于或等于900±25％x 10-9mL-1，在施用之后3.7小时大于或等于950±25％x 10-9mL-1，在施用之后4小时大于或等于1000±25％x 10-9mL-1，在施用之后4.33小时大于或等于1050±25％x 10-9mL-1，在施用之后4.67小时大于或等于1050 ±25％x 10-9mL-1，在施用之后5小时小于或等于1000±25％x 10-9mL-1，在施用之后5.5小时小于或等于1000±25％x 10-9mL-1，在施用之后6小时小于或等于900±25％x 10-9mL-1，在施用之后8 小时小于或等于700±25％x 10-9mL-1，在施用之后10小时小于或等于650±25％x10-9mL-1，在施用之后12小时小于或等于500± 25％x 10-9mL-1，在施用之后14小时小于或等于400±25％x 10-9 mL-1，在施用之后16小时小于或等于350±25％x 10-9mL-1，在施用之后18小时小于或等于340±25％x 10-9mL-1，在施用之后20小时小于或等于320±25％x 10- 9mL-1，在施用之后22小时小于或等于310±25％x 10-9mL-1，在施用之后24小时小于或等于300±25％ x 10-9mL-1，在施用之后36小时小于或等于180±25％x 10-9mL-1，在施用之后48小时小于或等于140±25％x 10-9mL-1，或在施用之后72小时小于或等于90±25％x 10-9mL-1。在某些实施方案中，可以在施用之后10小时，在施用之后11小时，在施用之后12小时，在施用之后13小时，在施用之后14小时，在施用之后15小时，在施用之后16小时，在施用之后17小时，在施用之后18小时，在施用之后 19小时，在施用之后20小时，在施用之后21小时，在施用之后22 小时，在施用之后23小时，在施用之后24小时，或在施用之后36 小时，测量dnC*。例如，dnC*值可以为约，或小于约，1.0±25％x 10-9mL-1，1.0±25％x 10-8mL-1，0.7±25％x 10-7mL-1，1.0±25％ x 10-7mL-1，2.0±25％x 10-7mL-1，3.0±25％x 10-7mL-1，4.0±25％x 10-7mL-1，5.0±25％x 10-7mL-1，1.0±25％x 10-6mL-1，或5.0±25％x 10-6mL-1在某些实施方案中，所述dnC*值可以涉及单一给药(单次给药)。在某些实施方案中，所述dnC*值可以涉及多剂量方案(例如，重复的每日施用)。在某些实施方案中，所述被使用以计算所述dnC*的血浆浓度可以被调节以反映基线血浆浓度(例如，因为重复的每日施用导致的基线血浆水平)。Cmax被定义为在施用所述发明的化合物之后的血浆浓度的峰值。如果dnC*值是在对应于 Cmax的时间点计算的，所述值可以可选择地被提及作为剂量标准化的 Cmax或dnCmax*。在某些实施方案中，dnCmax*是大于或等于1.0±25％ x 10-6mL-1，大于或等于1.5±25％x 10-6mL-1，大于或等于2.0±25％ x 10-6mL-1，大于或等于2.5±25％x 10-6mL-1，大于或等于3.0±25％ x 10-6mL-1，大于或等于3.5±25％x 10-6mL-1，大于或等于4.0±25％ x10-6mL-1，大于或等于4.5±25％x 10-6mL-1，大于或等于5.0±25％ x 10-6mL-1。
跨粘膜吸收也产生化合物的更高血浆浓度，如与口服施用比较。血浆浓度可以是个体血浆浓度或平均血浆浓度(当时观察多个个体)。所述通过跨粘膜吸收产生的更高血浆浓度可以是如下确定的：通过测量被施用的所述化合物的血浆浓度或通过计算所述血浆浓度*体重乘积和施用的剂量的比率，其是所述剂量-和体重-标准化的血浆浓度(C) 或dbmnC*，是以kg mL-1测量的。通过确定血浆水平乘以体重的乘积与施用的剂量的所述比率，计算所述dbmnC*。例如，如果2.4mg 的环苯扎林或阿米替林被施用于70kg动物和所述血浆水平在15分钟是4.8ng/ml，所述dbmnC*在15分钟是((4.8ng/mL)x(70kg)/(2.4 mg))＝dbmnC(0.25h)*＝140.0x 10-6kg mL-1。所述dbmnC*可以在固定的时间点或在可变的时间点被测量，例如，对应于Cmax的时间点。例如，可以在施用之后5分钟，在施用之后10分钟，在施用之后15 分钟，在施用之后30分钟，在施用之后45分钟，在施用之后1小时，在施用之后2小时，在施用之后3小时，在施用之后4小时，在施用之后5小时，在施用之后6小时，在施用之后7小时，在施用之后8 小时，在施用之后9小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，或在施用之后12小时，测量dbmnC*。例如，dbmnC*值可以为约，或大于约，80.0±25％x 10-7kgmL-1，0.01±25％x 10-6kg mL-1， 0.1±25％x 10-6kg mL-1，0.5±25％x 10-6kg mL-1，1.0±25％x 10-6kg mL-1，5.0±25％x 10-6kg mL-1，10.0±25％x 10-6kg mL-1， 50.0±25％x 10- 6kg mL-1，100.0±25％x 10-6kg mL-1，500.0± 25％x 10-6kg mL-1，或1000.0±25％x 10- 6kg mL-1，1250.0±25％ x 10-6kg mL-1，1500.0±25％x 10-6kg mL-1，1750.0±25％x 10- 6kg mL-1，2000.0±25％x 10-6kg mL-1，3000.0±25％x 10-6kg mL-1， 4000.0±25％x 10- 6kg mL-1，5000.0±25％x 10-6kg mL-1，6000.0 ±25％x 10-6kg mL-1o或7000.0±25％x 10-6kg mL-1。在某些实施方案中，可以在施用之后10小时，在施用之后11小时，在施用之后 12小时，在施用之后13小时，在施用之后14小时，在施用之后15 小时，在施用之后16小时，在施用之后17小时，在施用之后18小时，在施用之后19小时，在施用之后20小时，在施用之后21小时，在施用之后22小时，在施用之后23小时，在施用之后24小时，或在施用之后36小时，测量dbmnC*。例如，dbmnC*值可以为约，或小于约， 1.0±25％x 10-9mL-1，1.0±25％x 10- 8mL-1，0.7±25％x 10-7 mL-1，1.0±25％x 10-7mL-1，2.0±25％x 10-7mL-1，3.0±25％x 10- 7mL-1，4.0±25％x 10-7mL-1，5.0±25％x 10-7mL-1，1.0±25％ x 10-6mL-1，或5.0±25％x10-6mL-1。在某些实施方案中，所述 dbmnC*值可以涉及单一给药(单次给药)。在某些实施方案中，所述dbmnC*值可以涉及多剂量方案(例如，重复的每日施用)。在某些实施方案中，被使用以计算所述dbmnC*的血浆浓度可以被调节以反映基线血浆浓度(例如，因为重复的每日施用导致的基线血浆水平)。 Cmax被定义为在施用所述发明的化合物之后的血浆浓度的峰值。如果 dbmnC*值是在对应于Cmax的时间点计算的，所述值可以可选择地被提及作为剂量和体重标准化的Cmax或dbmnCmax*。在某些实施方案中，dbmnCmax*是大于或等于10.0±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于15±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于20±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于25±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于30±25％x 10-6 kg mL-1，大于或等于35±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于40±25％ x 10-6kg mL-1，大于或等于45±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于50 ±25％x 10-6kg mL-1。在某些实施方案中，dbmnCmax*是大于或等于 100.0±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于150±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于200±25％x 10-6kgmL-1，大于或等于250±25％x 10-6 kg kg mL-1，大于或等于300±25％x 10-6mL-1，大于或等于350± 25％x 10-6kg mL-1，大于或等于400±25％x 10-6kg mL-1，大于或等于450±25％x10-6kg mL-1，大于或等于500±25％x 10-6kg mL-1。
如上所述，Cmax被定义为在施用所述发明的化合物之后的血浆浓度的峰值。与如果所述组合物被口服地施用相比，通过施用用于跨粘膜吸收的所述发明的组合物，可能的是，以获得更高Cmax值。在某些实施方案中，组合物提供如下的化合物的Cmax：大于或等于10 ng/mL，大于或等于11ng/mL，大于或等于12ng/mL，大于或等于 13ng/mL，大于或等于14ng/mL，大于或等于15ng/mL，大于或等于16ng/mL，大于或等于17ng/mL，大于或等于18ng/mL，大于或等于19ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于21ng/mL，大于或等于22ng/mL，大于或等于23ng/mL，大于或等于24ng/mL，大于或等于25ng/mL，大于或等于26ng/mL，大于或等于27ng/mL，大于或等于28ng/mL，大于或等于29ng/mL，大于或等于30 ng/mL，大于或等于31ng/mL，大于或等于32ng/mL，大于或等于 33ng/mL，大于或等于34ng/mL，大于或等于35ng/mL，大于或等于36ng/mL，大于或等于37ng/mL，大于或等于38ng/mL，大于或等于39ng/mL，大于或等于40ng/mL，大于或等于50ng/mL，大于或等于60ng/mL，大于或等于70ng/mL，大于或等于80ng/mL，大于或等于90ng/mL，大于或等于100ng/mL，大于或等于120 ng/mL，大于或等于140ng/mL，大于或等于160ng/mL，大于或等于180ng/mL，或大于或等于200ng/mL。
Cmax可以在施用第一剂量之后或在施用任何剂量的所述发明的组合物之后被测量。但是，因为所述发明的所述组合物和方法可以被使用以延长疗性方案，在给药之间适用于所述组合物和方法的化合物血浆水平不可以返回至0(即，在循环中可以存在基线水平的化合物)。因此，组合物可以提供Cmax，其可以是与所述化合物基线水平比较的，而不是当做与起始的血浆浓度0ng/mL比较的绝对数值。在某些实施方案中，组合物提供如下的化合物的Cmax：大于或等于10 ng/mL，大于或等于11ng/mL，大于或等于12ng/mL，大于或等于 13ng/mL，大于或等于14ng/mL，大于或等于15ng/mL，大于或等于16ng/mL，大于或等于17ng/mL，大于或等于18ng/mL，大于或等于19ng/mL，大于或等于20ng/mL，大于或等于21ng/mL，大于或等于22ng/mL，大于或等于23ng/mL，大于或等于24ng/mL，大于或等于25ng/mL，大于或等于26ng/mL，大于或等于27ng/mL，大于或等于28ng/mL，大于或等于29ng/mL，大于或等于30ng/mL，大于或等于31ng/mL，大于或等于32ng/mL，大于或等于 33ng/mL，大于或等于34ng/mL，大于或等于35ng/mL，大于或等于36ng/mL，大于或等于37ng/mL，大于或等于38ng/mL，大于或等于39ng/mL，大于或等于40ng/mL，大于或等于50ng/mL，大于或等于60ng/mL，大于或等于70ng/mL，大于或等于80ng/mL，大于或等于90ng/mL，大于或等于100ng/mL，大于或等于120 ng/mL，大于或等于140ng/mL，大于或等于160ng/mL，大于或等于180ng/mL，或大于或等于200ng/mL，在所述化合物的基线水平之上(例如，血浆浓度)，如在第二施用之前立即测量的。如本文使用的，“恰在施用之前”意指在施用的1小时，45分钟，30分钟，15分钟，10分钟，5分钟，或1分钟之内。
作为通过舌下施用达到的更高Cmax值的结果，与通过口服施用提供的AUC相比，化合物的血浆浓度随时间的曲线下面积(AUC)也是更大的。AUC可以在2个特定时间点之间被测量(例如，AUC0-8h)或历经外推的从0至无穷大的时间期间被测量(AUC0-∞h，AUC0-∞或AUCinf)。AUC是典型地以ng hr mL-1的单位给出的，如此例如在对人类受试者的实验中，所述受试者接受了5mg速释环苯扎林片剂，在图1中，所述AUC0-∞h被确定为是103.1±35.8ng hrmL-1和所述 AUC0-168h是92.2±29.9ng hr mL-1。在另一个实施例中，在对比格犬实验中，2.4mg具有碱化试剂的环苯扎林舌下片剂的剂量从0至0.75 h导致135.6ng hr mL-1的AUC0-0.75h。在所述相同的实验中，针对所述具有碱化试剂的舌下片剂，所述AUC0-∞h是179.0±50.2ng hr mL-1和所述AUC0-10h是176.6±49.9ng hr mL-1。在所述比格犬实验中，针对所述舌下2.4mg缺少所述碱化试剂的片剂，所述AUC0-0.75h是82.4 ng hr mL-1，所述AUC0-∞h是155.4±64.6ng hr mL-1和所述AUC0-10h是151.6±64.0ng hr mL-1。在比格犬实验中(图2和3)对于在1.79mg 的平均剂量的静脉内(i.v.)环苯扎林，所述AUC0-∞h是44.9±4.15ng hrmL-1和所述AUC0-24h是43.5±3.77ng hr mL-1。在比格犬实验中(图2 和3)对于在1.79mg的平均剂量的舌下溶液环苯扎林，所述AUC0-∞h是129.1±36.4ng hr mL-1和所述AUC0-24h是126.9±37.1ng hr mL-1。通过对比，在来自所述文献的实施例中，施用2.5，5.0或10mg(10 mg在70kg人类中被等价为0.14mg/kg在比格犬中)环苯扎林速释片剂至人类分别地导致11.1，23.0，和45.9ng hr mL-1的AUC0-8h，和，分别地导致44.2，89.5，和178.2ng hr mL-1的AUC0-∞h(Winchell G.A. 等人。“Cyclobenzaprine pharmacokinetics,including the effectsof age,gender and hepatic insufficiency”，J.Clin.Pharmacol 2002 42:61)。在某些实施方案中，例如，以2.4mg给药，所述AUC0-20min是约0.04ng hr mL-1，AUC0-30min是约0.13nghr mL-1，AUC0-45min是约0.33ng hr mL-1，AUC0-1h是约0.61ng hr mL-1，AUC0-2h是约2.10 ng hrmL-1，AUC0-2.5h是约2.95ng hr mL-1，AUC0-3h是约3.93ng hr mL-1，AUC0-3.3h是约4.66ng hr mL-1，AUC0-3.7h是约5.46ng hr mL-1，AUC0-4h是约6.27ng hr mL-1，AUC0-4.3h是约7.12ng hr mL-1，AUC0-4.7h是约7.99ng hr mL-1，AUC0-0-5h是约8.81ng hr mL-1，AUC0-5.5h是约10.06ng hr mL-1，AUC0-6h是约11.27ng hr mL-1， AUC0-8h是约15.11ng hr mL-1，AUC0-12h是约50.30ng hr mL-1，AUC0-Inf是约60.97ng hr mL-1。在某些实施方案中(采用TNX-102SL 2.8)，所述AUC0-20min是约0.04ng hr mL-1，AUC0-30min是约0.15ng hr mL-1，AUC0-45min是约0.39ng hr mL-1，AUC0-1h是约0.72ng hr mL-1，AUC0-2h是约2.45ng hr mL-1，AUC0-2.5h是约3.45ng hr mL-1， AUC0-3h是约4.59ng hr mL-1，AUC0-3.3h是约5.44ng hr mL-1， AUC0-3.7h是约6.37ng hr mL-1，AUC0-4h是约7.32ng hr mL-1， AUC0-4.3h是约8.30ng hr mL-1，AUC0-4.7h是约9.32ng hr mL-1， AUC0-0-5h是约10.27ng hr mL-1，AUC0-5.5h是约11.74ng hr mL-1， AUC0-6h是约13.14ng hr mL-1，AUC0-8h是约17.63ng hr mL-1， AUC0-12h是约58.68ng hr mL-1，AUC0-Inf是约71.13ng hr mL-1。AUC 也可以是与施用的剂量比较的，以产生与剂量比率的AUC，其有时被提及作为剂量标准化的AUC，或dnAUC。上文描述的和在图1中的针对所述人类数据的所述剂量标准化的dnAUC0-∞h是20.6x 10-6hr mL-1。上文描述的针对所述比格犬数据的所述剂量标准化的AUC0-0.75 h(dnAUC0-0.75h)是dnAUC0-0.75h ＝ 135.6 6ng hr mL-1/2.4mg ＝ 56.5x 10-6hr mL-1。在比格犬实验中(图2和3)对于在1.79mg的平均剂量的 IV环苯扎林，所述dnAUC0-∞h是25.04x 10- 6hr mL-1和所述dnAUC0-24h是24.2x 10-6hr mL-1。在比格犬实验中(图2和3)对于在1.79mg的平均剂量的在溶液中的舌下环苯扎林，所述dnAUC0-∞h是71.95x 10-6hr mL-1和所述dnAUC0-24h是70.72x 10-6hr mL-1。所述剂量标准化的 AUC0-8h(dnAUC0-8h)针对上文描述的所述人类数据(来自Winchell等人)，针对所述2.5，5.0和10mg环苯扎林剂量，分别地是4.4x10-6 hr mL-1，4.6x 10-6hr mL-1和4.6x 10-6hr mL-1。针对上文描述的所述人类数据的所述剂量标准化的dnAUC0-∞h(来自Winchell等人) 针对所述2.5，5.0和10mg环苯扎林剂量，分别地是17.7x 10-6hr mL-1，17.9x 10-6hr mL-1，和17.8x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，所述dnAUC0-20min是约0.02±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-30min是约0.05±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-45min是约0.15±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-1h是约0.25±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-2h是约0.90±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-2.5h是约1.2±25％x 10-6hrmL-1，所述dnAUC0-3h是约 1.6±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC3.3h是约1.8±25％x 10-6 hrmL-1，dnAUC0-3.7h是约2.3±25％x 10-6hr mL-1，所述 dnAUC0-4h是约2.6±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-4.3h是约 3.0±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-4.7h是约3.3±25％x 10-6 hrmL-1，所述dnAUC0-5h是约3.7±25％x 10-6hr mL-1，所述 dnAUC0-5.5h是约4.2±25％x 10-6hrmL-1，所述dnAUC0-6h是约 4.7±25％x 10-6hr mL-1，所述dnAUC0-8h是6.3±25％x 10-6 hr mL-1，所述dnAUC0-12h是约20±25％x 10-6hr mL-1，和所述 dnAUC0-∞h是约25±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-8h是大于或等于5±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于6±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于7±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于8±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于9±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于10±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于11±25％ x 10-6hr mL-1，大于或等于12±25％x 10-6hr mL-1,大于或等于13± 25％x 10-6hrmL-1，大于或等于14±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于15±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于16±25％x 10-6hr mL-1, 大于或等于17±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于18±25％x 10-6hr mL-1,or大于或等于19±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-8h是大于或等于20±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于22±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于24±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于26±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于28±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于30±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-8h是大于或等于40±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于50± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于60±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于70±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于80±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于90±25％x 10- 6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-8h是大于或等于100±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于120 ±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于140±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于160±25％x10-6hr mL-1，大于或等于180±25％x 10-6 hr mL-1，或大于或等于200±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-10h是大于或等于5±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于6 ±25％x10-6hr mL-1，大于或等于7±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于8±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于9±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于10±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于11±25％ x10-6hr mL-1，大于或等于12±25％x 10-6hr mL-1,大于或等于13± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于14±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于15±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于16±25％x10-6hr mL-1, 大于或等于17±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于18±25％x 10-6 hr mL-1，或大于或等于19±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-10h是大于或等于20±25％x10-6hr mL-1，大于或等于 22±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于24±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于26±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于28±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于30±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-10h是大于或等于40±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于50± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于60±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于70±25％x10-6hr mL-1，大于或等于80±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于90±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-10h是大于或等于100±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于120 ±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于140±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于160±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于180±25％x 10-6 hr mL-1，或大于或等于200±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-12h是大于或等于20±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于 30±25％x 10- 6hr mL-1，大于或等于40±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于50±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于60±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于70±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-12h是大于或等于80±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于90± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于100±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于120±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于160±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于180±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-24h是大于或等于24±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于25±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于30±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于35±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于40±25％ x 10-6hrmL-1，大于或等于50±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于60 ±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于70±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于80±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于90±25％x 10- 6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-24h是大于或等于100±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于110±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于 120±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于130±25％x10-6hr mL-1，大于或等于140±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于150±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-24h是大于或等于160± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于170±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于180±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于190±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于200±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于210± 25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-24h是大于或等于 220±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于240±25％x10-6hr mL-1，大于或等于250±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于260±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于270±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于 280±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-∞h是大于或等于24±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于25±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于30±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于35±25％ x 10-6hr mL-1，大于或等于40±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于50 ±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于60±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于70±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于80±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于90±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中， dnAUC0-∞h是大于或等于100±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于110 ±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于120±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于130±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于140±25％x 10-6 hr mL-1，或大于或等于150±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-∞h是大于或等于160±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于170±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于180±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于190±25％x10-6hr mL-1，大于或等于200± 25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于210±25％x 10-6hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-∞h是大于或等于220±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于240±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于250± 25％x 10-6hr mL-1，大于或等于260±25％x 10-6hrmL-1，大于或等于270±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于280±25％x 10-6 hr mL-1。
所述AUC和体重的乘积也可以是与施用的剂量比较的，以产生所述AUC乘以体重的乘积与剂量之间的比率，其是在本文被提及作为剂量-和体重-标准化的AUC，或dbmnAUC。针对上文描述的所述人类数据和在图1中的所述剂量-和体重-标准化的dbmnAUC0-∞h近似地是，对于70kg人类，140.6x 10-6kg hr mL-1。所述剂量-和体重-标准化的AUC0-0.75h(dbmnAUC0-0.75h)针对所述比格犬数据上文描述的 (比格犬的平均体重是12.5kg)是dbmnAUC0-0.75h＝12.5kg x 135.6ng hr mL-1/2.4mg＝708x 10-6kg hr mL-1。在比格犬实验中(图2和3)对于在1.79mg的平均剂量的IV环苯扎林，所述dbmnAUC0-∞h是12.5kg x 25.04x10-6hr mL-1和所述dbmnAUC0-24h是314x 10-6kg hr mL-1。在比格犬实验中(图2和3)对于在1.79mg的平均剂量的在溶液中的舌下环苯扎林，所述dbmnAUC0-∞h是12.5kg x 71.95x 10- 6hr mL-1和所述 dbmnAUC0-24h是886x 10-6kg hr mL-1。针对上文描述的所述人类数据(来自Winchell等人)的所述dbmnAUC0-8h，假设70kg人类，针对所述2.5，5.0和10mg环苯扎林剂量，分别地是近似的70kg x 4.4±25％x 10-6hr mL-1＝308±25％x 10-6kg hr mL-1，322±25％x 10-6kg hr mL-1和322±25％x 10-6kg hr mL-1。针对上文描述的所述人类数据(来自Winchell等人)的所述剂量标准化的 dbmnAUC0-∞h，针对所述2.5，5.0和10mg环苯扎林剂量，分别地是 70kg x 17.7±25％x 10-6hr mL-1＝1239±25％x 10-6kg hr mL-1，1253±25％x10-6kg hr mL-1，和1246±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，所述dbmnAUC0-20min是约1.1±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-30min是约3.7±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-45min是约9.7±25％x 10-6kg hr mL-1，所述 dbmnAUC0-1h是约18±25％x 10-6kg hrmL-1，所述dbmnAUC0-2h是约62±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-2.5h是约86±25％ x10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-3h是约115±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC3.3h是约135±25％x 10-6kg hr mL-1， dbmnAUC0-3.7h是约160±25％x 10-6kg hr mL-1，所述 dbmnAUC0-4h是约180±25％x 10-6kg hr mL-1，所述 dbmnAUC0-4.3h是约210±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-4.7h是约230±25％x 10-6kg hr mL-1，所述 dbmnAUC0-5h是约260±25％x 10-6kghr mL-1，所述 dbmnAUC0-5.5h是约290±25％x 10-6kg hr mL-1，所述 dbmnAUC0-6h是约330±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-8h是440±25％x 10-6kg hr mL-1，所述dbmnAUC0-12h是约1500± 25％x 10-6kg hr mL-1，和所述dbmnAUC0-Inf是约1800±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-8h是大于或等于350 ±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-8h是大于或等于400±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于500±25％x 10-6kg hrmL-1，大于或等于600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于700± 25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于900±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中， dbmnAUC0-8h是大于或等于1000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1200±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1400±25％x 10-6 kg hr mL-1，大于或等于1600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于 1800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于2000±25％x 10- 6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-10h是大于或等于400± 25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于500±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于700±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于900±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中， dbmnAUC0-10h是大于或等于1000±25％x 10- 6kg hr mL-1，大于或等于1200±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1400±25％x 10-6 kghr mL-1，大于或等于1600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于2000±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-12h是大于或等于500± 25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于700±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于900±25％x10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-12h是大于或等于1000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1200±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于 1400±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于 2000±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-24h是大于或等于500±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于600±25％ x 10-6kg hr mL-1，大于或等于700±25％x10-6kg hr mL-1，大于或等于800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于900±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-24h是大于或等于1000± 25％x 10-6kg mL-1，大于或等于1100±25％x 10-6hr mL-1，大于或等于1200±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1300±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1400±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于1500±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-24h是大于或等于1600±25％x 10- 6kg hr mL-1，大于或等于1700±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1800±25％x 10-6 kghr mL-1，大于或等于1900±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于 2000±25％x 10-6kg hrmL-1，或大于或等于2100±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-24h是大于或等于2200± 25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2400±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2500±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2600 ±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2700±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于2800±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dnAUC0-∞h是大于或等于240±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于250±25％x 10-6kg hrmL-1，大于或等于300±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于35±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于400±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于500±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于700 ±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于800±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于900±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-∞h是大于或等于1000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1100±25％x 10-6kghr mL-1，大于或等于1200±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1300±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1400±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于1500±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-∞h是大于或等于 1600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1700±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于1800±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于 1900±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2000±25％x 10-6kg hr mL-1，或大于或等于2100±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-∞h是大于或等于2200±25％x 10-6kghr mL-1，大于或等于2400±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于250± 25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2600±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于2700±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于2800±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-∞h是大于或等于5000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于10000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于15000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于20000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于25000±25％x10-6kg hr mL-1，或大于或等于30000±25％x 10-6kg hr mL-1。在某些实施方案中，dbmnAUC0-∞h是大于或等于35000±25％x 10-6 kg hr mL-1，大于或等于40000±25％x 10- 6kg hr mL-1，大于或等于45000±25％x 10-6kg hr mL-1，大于或等于50000±25％x 10-6 kghr mL-1，大于或等于55000±25％x 10-6hr mL-1，或大于或等于 60000±25％x 10-6kg hrmL-1。
在某些实施方案中，所述发明的组合物是产生与本文描述的所述组合物生物等价的作用的组合物。生物等效性可以是通过AUC， Cmax，tmax，平均吸收时间，代谢产物血浆浓度，平均滞留时间，速率常数，速率曲线，和标准化至AUC的Cmax确定的。针对生物等效性的示例性检验(exemplary test)是Cmax和/或AUC的置信区间，其近似地是给出的化合物的80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，100％，101％，102％，103％，104％，105％，106％，107％，108％，109％，110％， 115％，120％，或125％。
在某些实施方案中，所述发明的方法是产生与本文描述的所述组合物生物等效的作用的方法。生物等效性可以是通过AUC，Cmax， tmax，平均吸收时间，代谢产物血浆浓度，平均滞留时间，速率常数，速率曲线，和标准化至AUC的Cmax确定的。针对生物等效性的示例性检验是Cmax和/或AUC的置信区间，其近似地是给出的化合物的80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％， 97％，98％，99％，100％，101％，102％，103％，104％，105％，106％，107％，108％，109％，110％，115％，120％，或125％。
在某些实施方案中，与如果所述化合物被口服地施用相比，所述方法和所述发明的组合物允许施用的包括所述化合物的生物学活性代谢产物的化合物从血浆更加快地被移除。这是有益的，因为所述化合物的清除率可以辅助减少副作用。例如，如果受试者在即将睡眠之前服用包括环苯扎林或阿米替林的舌下组合物，所述环苯扎林或阿米替林可以是迅速地吸收的但是在所述受试者觉醒之前是基本上被代谢的和排泄的，极小化清醒之后感受的疲劳，多寐和东歪西倒。在某些实施方案中，截止到在施用之后4小时，在施用之后5小时，在施用之后6小时，在施用之后7小时，在施用之后8小时，在施用之后9小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，在施用之后12小时，在施用之后13小时，在施用之后14小时，或在施用之后15小时，化合物的血浆水平减少了至少50％的所述Cmax。在某些实施方案中，化合物的血浆水平，截止到在tmax之后4小时减少了至少50％的所述 Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少55％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少60％的所述Cmax，截止到在tmax之后4 小时减少了至少65％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少70％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少75％的所述 Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少80％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少85％的所述Cmax，截止到在tmax之后4 小时减少了至少90％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少91％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少92％的所述 Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少93％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少94％的所述Cmax，截止到在tmax之后4 小时减少了至少95％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少96％的所述Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少97％的所述 Cmax，截止到在tmax之后4小时减少了至少98％的所述Cmax，或在tmax之后截止到4小时减少了至少99％的所述Cmax。在某些实施方案中，化合物的血浆水平，截止到在施用之后8小时减少了至少50％的所述 Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少55％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少60％的所述Cmax，截止到在施用之后8 小时减少了至少65％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少70％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少75％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少80％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少85％的所述Cmax，截止到在施用之后 8小时减少了至少90％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少91％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少92％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少93％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少94％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少95％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少96％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少97％的所述Cmax，截止到在施用之后8小时减少了至少98％的所述Cmax，或截止到在施用之后8小时减少了至少99％的所述Cmax。在某些实施方案中，化合物的血浆水平，截止到在施用之后4小时减少了至少50％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少55％的所述 Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少60％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少65％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少70％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少75％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少 80％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少85％的所述 Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少90％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少91％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少92％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少93％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少 94％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少95％的所述 Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少96％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少97％的所述Cmax，截止到在施用之后4小时减少了至少98％的所述Cmax，或截止到在施用之后4小时减少了至少99％的所述Cmax。
在某些实施方案中，所述发明的组合物或方法提供增加的环苯扎林或阿米替林的Cmax和减少的tmax，以及增加的清除率。例如，所述发明的组合物或方法可以在施用之后从约0.05至约2.5小时提供Cmax从约20至约200ng/mL，而也提供在施用之后从约22至约26小时提供从约1至约5ng/ml的最小血浆浓度，其中所述组合物被施用，为了四天或更多天的每日施用。在某些实施方案中，组合物在睡眠的2 小时内被施用。在某些实施方案中，方法是用于在人类患者中减少所述的症状纤维肌痛。
在某些实施方案中，与如果所述化合物被口服地施用相比，所述方法和所述发明的组合物允许化合物从所述血浆更加快地被移除。这是有益的，因为，所述化合物的清除率可以辅助减少当通过每夜的给药和采用慢性给药时间表施用时来自身体的环苯扎林或阿米替林的蓄积。所述最小限度的浓度或Cmin可以是通过测量被施用的所述化合物的血浆浓度而确定的，其可以在固定的时间点或在可变的时间点被测量，例如，在对应于Cmax的时间点之后的时间点，例如在Cmax之后 23小时。所述Cmin可以在单一剂量之后或在重复的，多个，或慢性给药之后，例如在每日给药中被测量。例如，Cmin可以在以下时间被测量：施用之后3小时，在施用之后4小时，在施用之后5小时，在施用之后6小时，在施用之后7小时，在施用之后8小时，在施用之后 9小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，或在施用之后12 小时。在某些实施方案中，Cmin可以在施用之后10小时，在施用之后 11小时，在施用之后12小时，在施用之后13小时，在施用之后14 小时，在施用之后15小时，在施用之后16小时，在施用之后17小时，在施用之后18小时，在施用之后19小时，在施用之后20小时，在施用之后21小时，在施用之后22小时，在施用之后23小时，在施用之后24小时，或在施用之后36小时被测量。在某些实施方案中，组合物提供如下的化合物Cmin：小于或等于10pg/mL，小于或等于11 pg/mL，小于或等于12pg/mL，小于或等于13pg/mL，小于或等于 14pg/mL，小于或等于15pg/mL，小于或等于16pg/mL，小于或等于17pg/mL，小于或等于18pg/mL，小于或等于19pg/mL，小于或等于20pg/mL，小于或等于21pg/mL，小于或等于22pg/mL，小于或等于23pg/mL，小于或等于24pg/mL，小于或等于25pg/mL，小于或等于26pg/mL，小于或等于27pg/mL，小于或等于28pg/mL，小于或等于29pg/mL，小于或等于30pg/mL，小于或等于31pg/mL，小于或等于32pg/mL，小于或等于33pg/mL，小于或等于34pg/mL，小于或等于35pg/mL，小于或等于36pg/mL，小于或等于37pg/mL，小于或等于38pg/mL，小于或等于39pg/mL，小于或等于40pg/mL，小于或等于50pg/mL，小于或等于60pg/mL，小于或等于70pg/mL，小于或等于80pg/mL，小于或等于90pg/mL，小于或等于100pg/mL，小于或等于120pg/mL，小于或等于140pg/mL，小于或等于160 pg/mL，小于或等于180pg/mL，或小于或等于200pg/mL。在某些实施方案中，组合物提供如下的化合物Cmin：小于或等于100pg/mL，小于或等于110pg/mL，小于或等于120pg/mL，小于或等于130 pg/mL，小于或等于140pg/mL，小于或等于150pg/mL，小于或等于 160pg/mL，小于或等于170pg/mL，小于或等于180pg/mL，小于或等于190pg/mL，小于或等于200pg/mL，小于或等于210pg/mL，小于或等于220pg/mL，小于或等于230pg/mL，小于或等于240pg/mL，小于或等于250pg/mL，小于或等于260pg/mL，小于或等于270 pg/mL，小于或等于280pg/mL，小于或等于290pg/mL，小于或等于 300pg/mL，小于或等于310pg/mL，小于或等于320pg/mL，小于或等于330pg/mL，小于或等于340pg/mL，小于或等于350pg/mL，小于或等于360pg/mL，小于或等于370pg/mL，小于或等于380pg/mL，小于或等于390pg/mL，小于或等于400pg/mL，小于或等于500 pg/mL，小于或等于600pg/mL，小于或等于700pg/mL，小于或等于 800pg/mL，小于或等于900pg/mL，小于或等于1.0ng/mL，小于或等于1.20ng/mL，小于或等于1.40ng/mL，小于或等于1.60ng/mL，小于或等于1.80ng/mL，或小于或等于2.00ng/mL。在某些实施方案中，组合物提供如下的化合物Cmin：小于或等于3.0ng/mL，小于或等于4.0ng/mL，小于或等于5.0ng/mL，小于或等于6.0ng/mL，小于或等于7.0ng/mL，小于或等于8.0ng/mL，或小于或等于10.0ng/mL 所述在24小时的最小限度的浓度或Cmin(24)可以通过在最后的剂量之后近似24小时或立即在下一个剂量之前测量被施用的所述化合物的血浆浓度，而被确定。Cmin(24)是显著的，作为血浆值或通过计算所述 Cmin(24)和施用的剂量的比率，其是所述剂量-标准化的最小血浆浓度或 dnCmin(24)*。通过确定血浆水平与施用的剂量的比率，计算所述 dnCmin(24)*。例如，在研究中(显示在图1中)，在其中5.0mg在速释片剂中的环苯扎林被PO施用，所述平均Cmin(24)在24小时是1.384ng/mL 和所述dnCmin(24)*是((1.384ng/mL)/(5.0mg))＝0.27680ng/(mg mL)，或0.27680x 10-6ml-1。在另一个实施例中，在研究中，在其中2.4mg 在舌下片剂中的环苯扎林是施用，所述平均Cmin(24)在24小时是706.55 ng/mL和所述dnCmin(24)*是((706.55ng/mL)/(2.4mg))＝294.40ng/(mg mL)，或0.29440x 10-6mL-1。在某些实施方案中，dnCmin(24)*是小于或等于1.0±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.9±25％x 10- 6mL-1，小于或等于0.8±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.7±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.6±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.5±25％x 10-6 mL-1，小于或等于0.4±25％x 10-6mL-1，或小于或等于0.3±25％x 10-6mL-1。在某些实施方案中，dnCmin(24)*是小于或等于240±25％x10-9mL-1，小于或等于220±25％x 10-9mL-1，小于或等于200±25％ x 10-9mL-1，小于或等于180±25％x 10-9mL-1，小于或等于160± 25％x 10-9mL-1，小于或等于140±25％x 10-9mL-1，小于或等于 120±25％x 10-6mL-1，小于或等于100±25％x 10-6mL-1，小于或等于80±25％x10-9mL-1，小于或等于60±25％x 10-9mL-1，小于或等于40±25％x 10-9mL-1，小于或等于20±25％x 10-9mL-1，或小于或等于10±25％x 10-9mL-1。在某些实施方案中，DnCmin(24)* 是小于或等于9±25％x 10-9mL-1，小于或等于9±25％x 10-6 mL-1，小于或等于7±25％x 10-9mL-1，小于或等于6±25％x 10-9 mL-1，小于或等于5±25％x 10-9mL-1，小于或等于4±25％x 10-9mL-1，小于或等于3±25％x 10-9mL-1，小于或等于2±25％x 10-9 mL-1，或小于或等于1±25％x 10-9mL-1。
通过确定血浆水平和体重的乘积与施用的剂量的比率，计算所述剂量-和体重-标准化的Cmin，或所述dbmnCmin*。所述在24小时的 dbmnCmin*，或dbmnCmin(24)*，可以是如下确定的：通过在最后的剂量之后近似24小时或在下一个剂量之前立即，采用每日给药时间表，例如就寝时间给药时间表，测量被施用的所述化合物的血浆浓度。所述dbmnCmin*可以是如下确定的：通过测量被施用的所述化合物的血浆浓度，可以在固定的时间点，例如在施用之后24小时(Cmin(24)*)，或在可变的时间点，例如，在对应于Cmax的时间点之后的时间点，例如在Cmax之后23小时，被测量。例如，在研究中(显示在图1中)，在其中5.0mg在速释片剂中的环苯扎林被PO施用，所述平均Cmin(24)*在 24小时是1.384ng/mL和，假设70kg人类，所述近似的dbmnCmin(24)* 是70kg x((1.384ng/mL)/(5.0mg))＝19.4x 10-6kg mL-1。例如，在研究中，在其中2.4mg在舌下片剂中的环苯扎林是施用，所述平均Cmin(24)是706.55ng/mL在24小时和所述dnCmin(24)*是((706.55ng/mL)/(2.4 mg))＝294.40ng/(mg mL)，或294.40x 10-9mL-1和，假设70kg人类，所述近似的dbmnCmin(24)*是70kg x((706.55ng/mL)/(2.4mg))＝ 20.608x 10- 6kg mL-1。在某些实施方案中，dbmnCmin(24)*是小于或等于1.0±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.9±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.8±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.7±25％x10-6 kg mL-1，小于或等于0.6±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.5±25％ x 10-6kg mL-1，小于或等于0.4±25％x 10-6kg mL-1，或小于或等于 0.3±25％x 10-6kg mL-1。在某些实施方案中，dbmnCmin(24)*是小于或等于240±25％x 10-9mL-1，小于或等于220±25％x 10-9kgmL-1，小于或等于200±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于180±25％ x 10-9kg mL-1，小于或等于160±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于 140±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于120±25％x10-6kg mL-1，小于或等于100±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于80±25％x 10-9 kg mL-1，小于或等于60±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于40±25％ x 10-9kg mL-1，小于或等于20±25％x 10-9kg mL-1，或小于或等于10±25％x 10-9kg mL-1。在某些实施方案中，AdbmnCmin(24)*是小于或等于9±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于9±25％x 10-6mL-1，小于或等于7±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于6±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于5±25％x 10-9kgmL-1，小于或等于4±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于3±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于2±25％x 10-9kg mL-1，或小于或等于1±25％x 10-9kg mL-1。
在某些实施方案中，所述方法和所述发明的组合物允许化合物被吸收进入血浆，没有肠或肝脏的代谢，其减少通过p450的脱甲基化的所述的程度。这是有益的，因为通过p450的脱甲基化，将环苯扎林转化为所述去环苯扎林，和将阿米替林转化为去甲替林，其具有长半衰期。减少去环苯扎林和去甲替林的次级胺代谢产物浓度是有益的，因为所述叔胺类环苯扎林和去甲替林从所述血浆和从所述身体更加迅速地被清除和所述化合物的清除率可以辅助从所述身体减少当通过每夜的给药和采用慢性给药时间表施用时化合物的蓄积(药物加代谢产物)，其发挥作用。所述比率的代谢产物的血浆浓度与施用的试剂的剂量是所述剂量-标准化的代谢产物的浓度或dnCmet*。所述去环苯扎林的血浆浓度与施用的环苯扎林的剂量的比率是所述剂量-标准化的去环苯扎林的浓度或dnCmet(去环苯扎林)*。所述去甲替林的血浆浓度与施用的阿米替林的剂量的比率是所述剂量-标准化的去甲替林的浓度或dnCmet(去甲替林)*。所述dnCmet*可以在施用所述化合物之后各种时间，在单一剂量之后或在多个剂量之后，被测量。所述dnCmet*可以在固定的时间点或在可变的时间点被测量，例如，对应于Cmax的时间点。例如，dnCmet*可以在施用之后5分钟，在施用之后10分钟，在施用之后15分钟，在施用之后30分钟，在施用之后45分钟，在施用之后1小时，在施用之后2小时，在施用之后3小时，在施用之后 4小时，在施用之后5小时，在施用之后6小时，在施用之后7小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，或在施用之后12小时被测量。在某些实施方案中，dnCmet*可以在施用之后10小时，在施用之后11小时，在施用之后12小时，在施用之后13小时，在施用之后14小时，在施用之后15小时，在施用之后16小时，在施用之后17 小时，在施用之后18小时，在施用之后19小时，在施用之后20小时，在施用之后21小时，在施用之后22小时，在施用之后23小时，在施用之后24小时，或在施用之后36小时被测量。在24小时的dnCmet* 或dnCmet(24)*可以是如下确定的：通过在最后的剂量之后近似24小时或在下一个剂量之前立即，采用每日给药时间表，例如就寝时间给药时间表，测量被施用的所述化合物的血浆浓度。例如，在研究中，在其中5.0mg在速释片剂中的环苯扎林被施用，和所述血浆浓度去环苯扎林的平均值在24小时是1.227ng/mL，所述dnCmet(24)(去环苯扎林)* 是((1.227ng/mL)/(5.0mg))＝0.245ng/(mL mg)或0.245x 10-6mL-1。所述dnCmet(24)*对于环苯扎林或阿米替林的多个给药被期望是更高。在某些实施方案中，dnCmet(24)*是小于或等于1.0±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.9±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.8±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.7±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.6±25％x 10-6 mL-1，小于或等于0.5±25％x 10-6mL-1，小于或等于0.4±25％x 10-6mL-1，或小于或等于0.3±25％x 10-6mL-1。在某些实施方案中， dnCmet(24)*是小于或等于240±25％x 10-9mL-1，小于或等于220± 25％x 10-9mL-1，小于或等于200±25％x 10-9mL-1，小于或等于 180±25％x 10-9mL-1，小于或等于160±25％x 10-9mL-1，小于或等于140±25％x 10-9mL-1，小于或等于120±25％x 10-6mL-1，小于或等于100±25％x 10-6mL-1，小于或等于80±25％x 10-9 mL-1，小于或等于60±25％x 10-9mL-1，小于或等于40±25％x 10-9mL-1，小于或等于20±25％x 10-9mL-1，或小于或等于10±25％ x 10-9mL-1。在某些实施方案中，DnCmet(24)*是小于或等于9±25％x 10-9mL-1，小于或等于9±25％x 10-6mL-1，小于或等于7±25％x 10-9mL-1，小于或等于6±25％x 10-9mL-1，小于或等于5±25％x 10-9mL-1，小于或等于4±25％x 10-9mL-1，小于或等于3±25％x 10-9mL-1，小于或等于2±25％x 10-9mL-1，或小于或等于1±25％ x 10-9mL-1。
体重和去环苯扎林的血浆浓度的乘积与施用的环苯扎林的剂量的比率是所述剂量-和体重-标准化的去环苯扎林的浓度或dbmnCmet(去环苯扎林)*。体重和去甲替林的血浆浓度的乘积与施用的阿米替林的剂量的比率是所述剂量-和体重-标准化的去甲替林的浓度或 dbmnCmet(去甲替林)*。所述dbmnCmet*可以在施用所述化合物之后各种时间，在单一剂量之后或在多个剂量之后，被测量。所述 dbmnCmet*可以在固定的时间点或在可变的时间点被测量，例如，对应于Cmax的时间点。例如，dbmnCmet*可以在施用之后5分钟，在施用之后10分钟，在施用之后15分钟，在施用之后30分钟，在施用之后45分钟，在施用之后1小时，在施用之后2小时，在施用之后3 小时，在施用之后4小时，在施用之后5小时，在施用之后6小时，在施用之后7小时，在施用之后10小时，在施用之后11小时，或在施用之后12小时被测量。在某些实施方案中，dbmnCmet*可以在施用之后10小时，在施用之后11小时，在施用之后12小时，在施用之后 13小时，在施用之后14小时，在施用之后15小时，在施用之后16 小时，在施用之后17小时，在施用之后18小时，在施用之后19小时，在施用之后20小时，在施用之后21小时，在施用之后22小时，在施用之后23小时，在施用之后24小时，或在施用之后36小时被测量。所述在24小时的dbmnCmet*或dbmnCmet(24)*可以是如下确定的：通过在最后的剂量之后近似24小时或在下一个剂量之前立即，采用每日给药时间表，例如就寝时间给药时间表，测量被施用的所述化合物的血浆浓度。例如，在研究中，在其中5.0mg在速释片剂中的环苯扎林被施用，和所述去环苯扎林血浆浓度的平均值在24小时是1.227 ng/mL，和所述人类的平均的体重被估计是70kg，所述 dbmnCmet(24)(去环苯扎林)*是70kg x((1.227ng/mL)/(5.0mg))＝17.2 x 10-6kg mL-1。对于环苯扎林或阿米替林的多个给药的dbmnCmet(24)* 被期望是更高。在某些实施方案中，dbmnCmet(24)*是小于或等于1.0± 25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.9±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.8±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.7±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.6±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于0.5±25％ x 10-6kg mL-1，小于或等于0.4±25％x 10-6kg mL-1，或小于或等于0.3±25％x 10-6kg mL-1。在某些实施方案中，dbmnCmet(24)*是小于或等于240±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于220±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于200±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于 180±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于160±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于140±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于120±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于100±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于80 ±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于60±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于40±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于20±25％x10-9kg mL-1，或小于或等于10±25％x 10-9kg mL-1。在某些实施方案中， A dbmnCmet(24)*是小于或等于9±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于9 ±25％x 10-6kg mL-1，小于或等于7±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于6±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于5±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于4±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于3±25％x 10-9kg mL-1，小于或等于2±25％x 10-9kg mL-1，或小于或等于1 ±25％x 10-9kg mL-1。
赋形剂
在某些实施方案中，所述发明的组合物是适用作药物。在某些实施方案中，所述发明提供所述发明的组合物在所述药物的制备中的用途。在某些实施方案中，可以是有益的是，包括一种或多种赋形剂在所述发明的组合物中。本领域技术人员将理解，任何一种赋形剂的选择可以影响任何其它赋形剂的选择。例如，所述特定的赋形剂的选择可以排除使用一种或多种附加的赋形剂，因为所述赋形剂的组合将产生不期望的效果。本领域技术人员将能够以经验为主地确定，如果存在任何附加的赋形剂，哪种附加的赋形剂包括在所述发明的所述配制剂中。例如，所述发明的化合物可以是与至少一种药学上可接受的载体组合的，例如溶剂，增量剂，结合剂，保湿剂，崩解剂，溶解阻滞剂，崩解剂，助流剂，吸收促进剂，润湿剂，增溶剂，润滑剂，甜味剂，或调味剂。“药学上可接受的载体”意指任何稀释剂或赋形剂，其是与所述制剂的其它成分相容的，和，其对所述接受者不是有害的。可以是以所需的施用的途径为基础，依照标准药物实践，选择药学上可接受的载体。
增量剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括增量剂在所述发明的组合物中。增量剂是通常用于药物组合物，以为组合物提供增加的容量。增量剂是本领域熟知的。因此，本文描述的所述增量剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性增量剂，所述试剂可以被用于所述发明的所述组合物和方法。
示例性增量剂可以包括碳水化合物，糖醇类，氨基酸，和糖酸。增量剂包括，但是不是限于，单-，二-，或聚-，碳水化合物，淀粉，醛糖，酮糖类，氨基糖类，甘油醛，阿糖，来苏糖，戊糖，核糖，木糖，半乳糖，葡萄糖，己糖，艾杜糖，甘露糖，塔罗糖，庚糖，葡萄糖，果糖，甲基a-D-吡喃葡萄糖苷，麦芽糖，内酯，山梨糖，赤藓糖，苏糖，阿糖，阿洛糖，阿卓糖，古洛糖，艾杜糖，塔罗糖，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，塔格糖，氨基葡萄糖，半乳糖胺，阿拉伯聚糖，果聚糖类，墨角藻多糖，半乳聚糖，聚半乳糖醛酸，葡聚糖，甘露聚糖类，木聚糖类，菊糖，果聚糖，墨角藻聚糖，角叉菜胶，半乳卡罗聚糖，果胶类，直链淀粉，出芽短梗孢糖，糖原，支链淀粉，纤维素，微晶纤维素，石耳素，壳多糖，琼脂糖类，角蛋白，软骨素，皮肤素，透明质酸，黄质树胶，蔗糖，海藻糖，右旋糖酐，乳糖，糖醛，肌醇，山梨醇，甘露醇，甘氨酸，醛糖酸，糖醛酸，糖二酸，葡萄糖酸，异抗坏血酸，抗坏血酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，葡萄糖酸，葡糖二酸，半乳糖醛酸，甘露糖醛酸，神经氨酸，果胶酸，玉米淀粉，和海藻酸。
崩解剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括崩解剂在所述发明的组合物中。崩解剂辅助固体组合物的崩溃，促进活性药物组合物的递送。崩解剂是本领域熟知的。某些崩解剂已经被提及作为超级崩解剂，因为它们具有快速的性质，和可以在所述发明的所述上下文中被使用作为崩解剂。因此，本文描述的所述崩解剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性崩解剂，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性崩解剂包括交聚维酮，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙酸淀粉钠，羧基甲基交联羧甲纤维素钙钠，聚维酮，低级烷基-被取代的羟基丙基纤维素，苯茚二酮414，淀粉，预胶化淀粉，碳酸钙，树胶，藻酸钠，和Pearlitol
Figure RE-GDA0002519895500000831
Pearlitol
Figure RE-GDA0002519895500000832
(Roquette)是甘露醇-玉米淀粉崩解剂，其是特定地被设计用于口服地可分散的片剂(ODT)。某些崩解剂具有泡腾性质。
助流剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括助流剂在所述发明的组合物中。助流剂辅助粉末自由地流动的能力。助流剂是本领域熟知的。因此，本文描述的所述助流剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性助流剂，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性助流剂包括胶态的硅土(二氧化硅)，硬脂酸镁，淀粉，滑石粉，山嵛酸甘油，DL-亮氨酸，月桂基硫酸钠，硬脂酸钙，和硬脂酸盐钠。
润滑剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括润滑剂在所述发明的组合物中。润滑剂协助保持所述成分的组合物不凝团。润滑剂是本领域熟知的。因此，本文描述的所述润滑剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性润滑剂，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性润滑剂包括硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂基富马酸钠，植物基的脂肪酸，滑石粉，矿物油，轻质矿物油，氢化的植物油(例如，花生油，棉籽油，葵花油，麻油，橄榄油，玉米油，红花油，介花油，椰子油和大豆油)，硅土，硬脂酸锌，油酸乙基酯，月桂酸乙基酯。
甜味剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括甜味剂在所述发明的组合物中。甜味剂通过给予甜味至所述组合物协助改善所述组合物的适口性。甜味剂是本领域熟知的。因此，本文描述的所述甜味剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性甜味剂，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性甜味剂包括，不限于，化合物选自所述糖(类)家庭例如所述单-，二-，三-，聚-，和寡糖；糖类例如蔗糖，葡萄糖(玉米糖浆)，葡萄糖，转化糖，果糖，麦芽糖糊精和聚葡萄糖；糖精和其盐例如钠和钙盐；环拉酸和其盐；二肽甜味剂；氯化的糖衍生物例如三氯半乳蔗糖和双氢查耳酮；糖醇类例如山梨醇，山梨醇糖浆，甘露醇，木糖醇，六-雷琐酚，等，和，其组合。氢化的淀粉水解物，和3,6-二氢-6-甲基-1-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮 -2,2-二氧化物的钾，钙，和钠盐也可以被使用。
调味剂
在某些实施方案中，可以是有益的是，包括调味剂在所述发明的组合物中。调味剂通过给予更加期望的味道至所述组合物协助改善所述组合物的适口性。调味剂是本领域熟知的。因此，本文描述的所述调味剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性调味剂，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性调味剂包括，不限于，自然的和/或合成的(即，人造的)化合物例如辣薄荷，留兰香，冬绿树，薄荷脑，樱桃，草莓，西瓜，葡萄，香蕉，桃，菠萝，杏，梨，树莓，柠檬，葡萄柚，橙，李子，苹果，石灰，水果混合饮料，鸡蛋果，石榴，巧克力(例如，白，乳，黑)，香草，焦糖，咖啡，榛子，桂皮，其组合，等。
着色剂
着色剂可以被使用以颜色编码所述组合物，例如，以指示其中所述治疗剂的类型和剂量。着色剂是本领域熟知的。因此，所述着本文描述的色试剂不被预期构成穷举的清单，但是被提供仅仅作为示例性着色试剂，所述试剂可以被用于所述发明的所述组合物和方法。示例性着色试剂包括，不限于，自然的和/或人造的化合物例如FD&C着色试剂，自然的(水果、蔬菜、肉等的)汁浓缩物，色素类例如氧化钛，二氧化硅，和氧化锌，其组合，等。
组合治疗
如上所述，所述发明的所述组合物和方法可以被使用以治疗 PTSD，抑郁，纤维肌痛，创伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性疼痛，和焦虑障碍。描述的方法治疗的任何一个也可以是与精神疗法干预组合的以改善所述治疗的后果。示例性精神疗法干预涉及改变创伤性记忆或减少对创伤性记忆的情绪的反应，包括心理学的事后解说，认知行为治疗和眼活动降敏作用和再生，系统性降敏作用，放松训练，生物反馈，认知过程治疗，应激灌输训练，断言训练，行为纠正治疗，组合的应激灌输训练和行为纠正治疗，组合的行为纠正治疗，和放松训练和认知治疗。在各个情况中，所述干预的所述目标涉及改变创伤性记忆或减少对创伤性记忆的情绪的反应。所述预期的结果是一般而论在症状PTSD中的改善或减少症状的发生，如在生理学的反应，焦虑，抑郁，和情感性精神病的感觉方面显示的。
在所述发明的某些实施方案中，组合物是与药物组合的，其可以进一步减轻PTSD，抑郁，纤维肌痛，创伤性脑损伤，睡眠障碍，非恢复性睡眠，慢性疼痛，或焦虑障碍的症状。所述药物包括α-1-肾上腺素能药物受体拮抗剂，β-肾上腺素能药物拮抗剂，抗惊厥药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和镇痛药。示例性抗惊厥药包括卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪，奥卡西平，普瑞巴林，噻加宾，托吡酯，和丙戊酸(盐)。示例性α-1-肾上腺素能药物受体拮抗剂是哌唑嗪。示例性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括，安非他酮，西酞普兰，去甲文拉法辛，度洛西汀，艾司西酞普兰，氟西汀，艾司西酞普兰，氟伏沙明，米那普仑，帕罗西汀，舍曲林，曲唑酮，和文拉法辛。示例性镇痛药包括普瑞巴林，加巴喷丁，对乙酰氨基酚，曲马多，和非甾族抗炎症药物(例如，布洛芬和萘普生钠)。附加的药物，其可以是与所述发明的组合物组合使用的，包括4-羟基丁酸钠，唑吡坦，普拉克索，莫达非尼，替马西泮，扎来普隆，和阿莫非尼。
应当理解，已经被描述的所述本发明的实施方案仅仅用于说明本发明原则的某些应用。在没有脱离所述发明的真实的精神和范围的情况下，本领域的技术人员基于本文呈现的教导，可以进行为数众多的修改。
下列实施例被提出作为代表性的本发明。这些实施例不构成限制所述发明的范围，因为在参考本公开内容，图，和所附权利要求的情况下，这些和其它等价的实施方案将是显而易见的。
实施例
实施例1
为了研究环苯扎林代谢，环苯扎林HCl速释(Watson，生物等价为环苯扎林5mg)是施用于10健康人类受试者，采用5mg片剂，用于口服施用和环苯扎林和去环苯扎林血浆浓度在0.5小时，1小时， 1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，3小时20分钟，3小时40分钟， 4小时，4小时20分钟，4小时40分钟，5小时，5.5小时，6小时， 8小时，12小时，16小时，24小时，36小时，48小时，72小时，96 小时，和168小时(1周)被测量(表2，图1a和1b)。用于在人类EDTA K3血浆中确定环苯扎林和去环苯扎林的高效液相色谱方法也是被发展的和验证的。使用的条件是如下:
流动相(MPA)和自动采样器漂洗溶液编号1:Milli-Q类型水/甲醇 (40/60)，甲酸铵5mM，甲酸0.1％(0.1:100)
流动相B(MPB)和自动采样器漂洗溶液编号2:甲醇(100％)
缓冲剂溶液:
Figure RE-GDA0002519895500000861
碱500mM，pH 11.0
溶解溶液:Milli-Q类型水/甲醇(50/50)
溶剂递送组件:Hewlett Packard Series 1100，Agilent (Montréal，加拿大)
色谱的方式:反相
等度/梯度方式:梯度
时间表计划:
时间(min.)MPA(％)MPB(％)
Figure RE-GDA0002519895500000871
流动相流动比率:1.000mL/min
反压:130巴(近似地)
CTCPAL(HTC-xt)*(定子洗涤工作台)
注射大:
样品采集
针浸在洗涤1中
样品注射
阀清洁采用溶剂2
后清洁采用溶剂2
阀清洁采用溶剂1
后清洁采用溶剂1
(定子洗涤)
自动采样器方法:
空气隙容量(mL):3阀清洁时间溶剂2(s):2
前容量(mL):0后清洁时间溶剂2(s):2
后部容量(mL):0阀清洁时间溶剂1(s):3
充填速度(μL/s):5后清洁时间溶剂1(s):3
阻止延迟(ms):3000定子洗涤:1
注射至LC VLV1延迟定子洗涤(s):120
注射速度(mL/s):5定子洗涤时间溶剂2(s):5
预注射延迟(ms):500定子洗涤时间溶剂1(s):5
后注射延迟(ms):500方法注射器(μL):100
针间隙阀清洁的(mm):3
注解:溶剂1对应于自动采样器漂洗溶液编号1和溶剂2对应于自动采样器漂洗溶液编号2。因此，首先采用甲醇和最后采用流动相执行所述阀，后和定子洗涤。
自动采样器环:100μL，不锈钢
注射容量:20μL
注射温度:室温
预柱滤器:Supelco滤器0.5μm
柱:供给者/制造者ACE
商标/模型ACE 3C18
长度x宽度(mm)30x 4.6
粒径(μm)3
柱温度:室温
保留时间(保留时间可以在运行之间变化。保留时间获得的没有双注射(ex:粘合的)):
环苯扎林:1.05分钟
去环苯扎林:1.16分钟
内标A:1.05分钟
内标B:1.15分钟
自动采样器运行时间:3.50分钟(TIME SAVER ON)
获得时间:3.50分钟
检测器参数
源:涡轮离子喷雾
分流比:不能应用的
电离方式:阳性的
API5000(可以被修饰的以最佳化色谱法条件，敏感性，或再现性
辅助气体压力(GS2):70psi
喷雾器气体压力(GS1):50psi
幕气体压力:45psi
CAD气体:4
界面加热器(Ihe):ON
涡轮离子喷雾温度:450℃
离子喷雾电压(ISV):1800
状态档案参数:DP＝70；EP＝10；
(环苯扎林)CE＝55；CXP＝12
状态档案参数:DP＝65；EP＝10；
(去环苯扎林)CE＝48；CXP＝12
状态档案参数:DP＝70；EP＝10；
(内标A)CE＝55；CXP＝12
状态档案参数:DP＝65；EP＝10；
(内标B)CE＝48；CXP＝12
质量获得参数:
分析物:MRM采样时间＝150msec；暂停时间＝5msec
IS:MRM采样时间＝90msec；暂停时间＝5msec
环苯扎林
Figure RE-GDA0002519895500000891
215.2amu
去环苯扎林
Figure RE-GDA0002519895500000892
215.2amu
内标
Figure RE-GDA0002519895500000893
215.1amu
内标B
Figure RE-GDA0002519895500000894
215.2amu
积分法参数(可以是改变的以最佳化峰积分法)
Figure RE-GDA0002519895500000895
Figure RE-GDA0002519895500000901
校正参数
峰属性:面积
校正方程式:y＝mx+b
校正回归:线性
加权因子:1/C2
确定因素:r2
环苯扎林和去环苯扎林是使用自动化的液体-液体提取操作从 0.200mL等分部分的人类EDTA K3血浆被提取的，和然后被注射进入液体色谱仪，其装备有串联质谱分析检测器。定量是基于所述分析物对它们的稳定标记的内标物的峰面积比率。加权的(1/C2)，线性的回归是执行的以确定所述分析物的浓度。在这种验证报告中呈现的所有回归和图是通过MDS Sciex Analyst version 1.4.2和Thermo Electron Corporation Watson LIMSsoftware，version 7.0.0.01b产生的。方法验证的结果是可接受的，其证明，在50至10000pg/mL的范围中针对环苯扎林，和5至1000pg/mL的范围中针对去环苯扎林，所述方法是适宜用于在人类EDTA K3血浆中确定环苯扎林和去环苯扎林的。环苯扎林和去环苯扎林在血浆中被测量。平衡受体结合测定是对表达重组体人类受体的细胞系执行的，所述受体被表达以确定环苯扎林和去环苯扎林对人类5-羟色胺5-HT1a，5-HT2a，5-HT2b， 5-HT2c，5-HT5a，和5-HT6受体，肾上腺素能药物α-1A，肾上腺素能药物α-2(A,B,C)，组胺H1，和毒蕈碱的M1和M2受体的内源性能力。选择受体面积是在配体-诱导的细胞内的钙活动化中被分析的。
相对于在所述文献中的所述方法(其没有检测到去环苯扎林)，去环苯扎林在血浆中的量是不可预见地高和这种发现与所述申请人采用的方法的改善相关。此外，去环苯扎林的所述半衰期是不可预见地长。所述环苯扎林的tmax被计算为近似地是3.5小时(AUC0-∞h＝103.1 ±35.8ng hr mL-1)，而去环苯扎林的tmax被计算为近似地是24.0小时 (AUC0-∞h＝169.5±94.3ng hr mL-1)。此外，所述环苯扎林与去环苯扎林的比率比预期的减少得更加迅速，在24小时之内达到比率的1.1: 1和截止到72小时降至1:2(表3)。这是被以下支持的：所述去环苯扎林的意料不到地长半衰期，其被计算为近似地是73小时(72.75± 27.71h)，如与针对环苯扎林的近似地31小时(30.95±7.18h)相比较。这些数据指示，在大部分的所述环苯扎林已经被消除之后，去环苯扎林在受试者的系统中长久保持。在体外，环苯扎林和去环苯扎林显示出与受体的高亲和力结合(Ki):5-HT2a(5.2和13nM)和5-HT2c (5.2和43nM)，肾上腺素能药物α-1A(5.6和34nM)，α-2B(Ki＝21 和150nM)和α-2C(Ki＝21和48nM,)；H1(1.3nM和5.6nM)；M1 (7.9nM和30nM)。机能上地，去环苯扎林通过Ca+活动化是5-HT2a 的拮抗剂(IC50＝92nM)。环苯扎林是5-HT2B的功能的拮抗剂(IC50＝ 100nM)，其是与缺乏与任何心脏瓣膜病理学的关联一致的。环苯扎林和去环苯扎林是5-HT2c(IC50＝0.44μM和1.22μM)和α-2A的(IC50＝4.3μM和6.4μM)的功能的拮抗剂。形成对比的是，CBP和nCBP 被显示是5-HT1a的功能的激动剂(EC50＝5.3μM和3.2μM)。
表2:环苯扎林和去环苯扎林血浆浓度
Figure RE-GDA0002519895500000911
Figure RE-GDA0002519895500000921
表3:环苯扎林:去环苯扎林比率
Figure RE-GDA0002519895500000922
实施例2
为了确保从在体内研究收集的数据的精确度，重要的是，首先发展用于测定活性药物成分的在体外分析的方法，其可以被用于所述发明的所述组合物和方法。因此，用于在比格犬中测定环苯扎林的 LC-MS/MS分析的方法如下文所描述地被发展。
试剂是如下制备的:
甲醇/UHQ水20/80v/v，其含有0.1％甲酸:20mL的甲醇(VWR) 与80mL的UHQ水(ADME)和0.1mL的甲酸(Merck)混合。
碳酸盐缓冲剂(Na2CO3 0.1M/NaHCO3 0.1M 50/50v/v(pH 9.8): 2.65g的Na2CO3稀释在250mL的UHQ水中以制备0.1M Na2CO3。2.1g的NaHCO3稀释在250mL的UHQ水中以制备0.1MNaHCO3。所述最终溶液是通过混合250mL的0.1M Na2CO3和250mL的0.1M NaHCO3制备的。
Figure RE-GDA0002519895500000931
1.5.1(Applied Biosystems)软件是被使用以捕获和积分所述色谱峰面积。
Figure RE-GDA0002519895500000932
7.2.0.03(Thermo Electro Corporation)软件被使用以用于浓度计算，数据分析，为了存储浓度数据和统计的计算。
Figure RE-GDA0002519895500000933
(2003)(Microsoft)被使用以针对所述针对延期(carry over) 的统计的计算。
标记的环苯扎林([13C，2H3]环苯扎林HCl)(Alsachim)被使用以作为针对所述环苯扎林HCl(Alsachim)参考样品的内标(IS)。环苯扎林和IS标准溶液是根据表4和5，在黑烧瓶中在适当的容量的溶剂中溶解明确的量之后制备的，考虑所述各个校正因素。所述溶液是涡旋混合的和声处理的直到完全溶解，如有必要。
表4:标准溶液
环苯扎林 内标
储备溶液(mg/mL) 1 1
溶剂 甲醇 甲醇
容器 玻璃器皿 玻璃器皿
这些溶液在它们的制备之后是被等分部分标本抽样，存储的在 -20℃±5℃，和各个等分部分在使用之后是丢弃的。
表5:稀释环苯扎林溶液
Figure RE-GDA0002519895500000934
Figure RE-GDA0002519895500000941
表6:稀释内标溶液
Figure RE-GDA0002519895500000942
在聚丙烯微离心管中，20μl的所述适当的环苯扎林的稀释溶液被加入200μl的肝素锂比格犬血浆(其也在本文中分别意指空白的犬血浆)，其之前在3500rpm在0和9℃之间离心近似5min，如下:
表7:制备的校正标准
Figure RE-GDA0002519895500000943
Figure RE-GDA0002519895500000951
表8:制备的空白的和双空白的
Figure RE-GDA0002519895500000961
表9:制备的质量控制
Figure RE-GDA0002519895500000962
校正标准和质量控制样品是每日制备的。
所述提取操作是如下执行的:在0.25μg/mL或20μl的甲醇的20μl 的[13C，2H3]环苯扎林作为S0被加入200μl的空白的犬血浆。向这种溶液，加入200μl的碳酸盐缓冲剂和将其涡旋混合，持续10秒。随后，将1000μl的己烷加入这种溶液和将其在180rpm混合，持续10 分钟，之后在3500rpm，在0和9℃之间离心，持续5分钟。所述有机相被转移在聚丙烯管中和在氮流下在40℃被干燥。将200μl的含有0.1％甲酸的甲醇/水(20/80，v/v)加入所述干燥残余物，其是然后声处理的，持续约5分钟和涡旋混合，持续10秒。所述混合物是然后转移进入聚丙烯板，在3500rpm在0和9℃之间离心，持续5分钟，和在0和9℃之间存储，之后注射进入所述LC-MS/MS系统。然后色谱法是使用如下显示的所述参数而执行的。
表10:色谱的参数
Figure RE-GDA0002519895500000971
表11:自动采样器参数
Figure RE-GDA0002519895500000972
表12:泵参数
Figure RE-GDA0002519895500000973
表13:，其它参数
Figure RE-GDA0002519895500000981
表14:在HPLC参数中环苯扎林和[13C，2H3]环苯扎林的比较
Figure RE-GDA0002519895500000982
表15:获得参数
离子化方式:ESI+
表16:串联质谱仪调准条件
Figure RE-GDA0002519895500000983
在HPLC方法发展期间收集的所述数据是描述于下列表。具体的是，所述数据显示，当比较环苯扎林峰面积和空白的样品时，在连续运行中不存在环苯扎林的延期(表17)。所述数据也显示，当比较在空白的样品中[13C，2H3]环苯扎林HCl面积和内标面积时，仅仅在第一运行中延期是显著的。但是，在0.1％干涉，所述延期的程度是可忽略不计的(表18)。
表17:比较环苯扎林的面积，其在定量(LLOQ)样品的下限和在上限的定量(ULOQ)样品之后注射的空白的样品中
Figure RE-GDA0002519895500000991
表18:比较在S0SI样品中的[13C，2H3]环苯扎林HCl面积和在 ULOQ样品之后注射的空白的样品中内标面积
Figure RE-GDA0002519895500000992
表19:倒退计算的犬血浆环苯扎林浓度(ng/mL)和回归参数
Figure RE-GDA0002519895500001001
表20:在犬血浆中环苯扎林测定的内部-运行(可重复性)，精确度，和偏差
Figure RE-GDA0002519895500001011
表21:在犬血浆中环苯扎林测定的运行之间(再现性)，精确度，和偏差
Figure RE-GDA0002519895500001021
实施例3
在所述浓度反应关系和偏差的运行内和运行之间精确度方面，使用±25％的验收标准验证上文描述的所述LC-MS/MS分析的方法(除了针对所述定量的下限(LLOQ)，其被设置在±30％的验收标准)。环苯扎林HCl和所述内标(IS)[13C，2H3]环苯扎林HCl是被使用的，如上所述。
为了验证所述LC-MS/MS方法，所述靶LLOQ被设置为0.1 ng/mL。因此所述定量(ULOQ)的上限对应于最大的所述LLOQ的 500-倍，或50ng/mL。所述方法需要200μl的容量的锂肝素化的血浆样品，和所述提取是采用己烷的液体液体提取。所述提取物是如下注射的，使用HPLC系统和
Figure RE-GDA0002519895500001031
(Applied Biosystems)，针对所述 MS/MS检测，采用“Onyxmonolithic Phenomenex C18 100x3.0mm”柱。没有数据从所述计算被排除。所述在所述观察到的平均浓度和所述标称的浓度之间差异是被使用以估计所述方法的精确度。所述变异系数是被使用以估计所述方法的精确度。
空白的犬血浆是采用环苯扎林HCl在4个浓度:LLOQ，3x LLOQ，0.5x ULOQ，和0.8xULOQ被刺激的。在范围从所述 LLOQ多至所述ULOQ的浓度，对2个不同的运行，从校正标准确定浓度-反应关系。至少不同于零的8个校正点，所述分析的所述相同的天制备的，被用于各个校正曲线。不采用所述内标(S0SI)刺激的一只空白的犬血浆样品(S0)和仅仅采用所述内标刺激的2只犬血浆样品 (S0SI)是采用各个校正曲线被分析的。所述加权因子是在根据校正曲线回归拟合的结果的鉴定期间被确定的。使用的是所述最简单的模型，其充分地描述浓度-反应关系。
靶验收标准包括75％的校正标准的偏差，所述校正标准范围针对所述LLOQ浓度在所述标称的值的±30.00％之间水平，和针对所述其它浓度水平在所述标称的值的±25.00％之间。偏差％是测量为 ((Cmeas–Cn)/Cn)x 100，其中Cmeas是所述测量的或倒退计算的浓度和Cn是所述标称的浓度。所述最低和最高水平是包括在所述校正曲线中，和校正标准从所述最终校正曲线被排除(除了LLOQ和 ULOQ)，仅仅如果所述倒退计算的偏差不是包括在所述标称的值的± 25.00％之内。使用这种方法，针对各个S0和S0SI样品，在所述特异于环苯扎林的多个反应监测(MRM)跟踪中在所述环苯扎林保留时间的干涉应该是低于在所述LLOQ校正标准中所述环苯扎林峰面积的30.00％，和对于各个S0样品，在特异于所述内标的所述MRM跟踪中在内标保留时间的干涉应该是低于在S0SI中所述内标峰面积的2.00％。如果这些标准不是实现的，纪录的考察应该对3x LLOQ新鲜QC样品被执行，为了估价可能的对环苯扎林测量的浓度的影响，以得出对所述分析的运行鉴定的结论。对包括分析的批次或运行的所述标准的总结是在下文表22中给出的。
表22:验收标准
Figure RE-GDA0002519895500001041
所述测定方法的所述运行内和运行之间精确度和偏差是对2个不同的运行对于各个浓度水平在犬血浆中被测试。对于各个浓度，在所述相同的运行之内在六个一组中，QC样品被提取。精确度％是测量为(标准偏差/C平均)x 100。所有QC结果被用于精确度和平均偏差计算，除了如果为了定义的分析的问题任何是被拒绝的情况。为了满足所述验收标准，精确度是对于各个浓度计算的和应该是<25.00％除了针对LLOQ，其中<30.00％是可接受的(对于各个可重复性试验计算采用n＝6，和针对所述再现性试验采用n＝12)。所述平均偏差也是被计算的，和在LLOQ应该是在±30.00％之内和针对所述其它浓度接受的是在±25.00％之内(对于各个可重复性试验计算采用n＝6，和针对所述再现性试验采用n＝12)。
一个S0样品是在至少一种校正曲线的的最后的更高校正标准 (ULOQ)之后立即被注射3次。所述MRM色谱图是被检查的以确定在环苯扎林和所述IS的保留时间峰的存在，和所有峰的面积是被测量的。为了满足所述验收标准，在各个S0中在特异于环苯扎林的 MRM跟踪中在所述环苯扎林的保留时间获得的峰面积应该是小于在第一校正标准(LLOQ)中针对环苯扎林获得的峰面积的30.00％。在特异于所述内标的MRM跟踪中在各个S0中在所述内标的保留时间获得的峰面积应该是小于在所述S0SI中对于内标获得的峰面积的 2.00％。
在通过
Figure RE-GDA0002519895500001051
1.5.1自动积分色谱图之后，使用
Figure RE-GDA0002519895500001052
7.2.0.03直接从获得的峰面积，计算环苯扎林浓度。QC样品的浓度是通过内插法，采用加权的校正曲线被计算的，所述曲线是在所述相同的条件中制备的，和在自动积分法之后每日被评价的。所述浓度的所述结果，一旦接受的，是表达为“ng/mL”。统计学(平均值，SD，精确度和偏差)是采用
Figure RE-GDA0002519895500001053
7.2.0.03计算的，除了针对延期，其是采用
Figure RE-GDA0002519895500001054
计算的。
实施例4
为了研究所述发明的所述组合物和方法的效果，计划被发展以估计在单一口服，舌下或静脉内施用环苯扎林至雌性比格犬之后环苯扎林血浆浓度的未改变的水平。所述计划被设计为概述在表23中。
所述在体内计划使用上文描述的分析的方法以试验所述环苯扎林 HCl，采用从0.1至50ng/mL的校正范围。所述方法需要200μl的锂肝素化的血浆样品容量。所述提取是采用己烷提取的液体液体，和所述提取物是如下注射的，使用HPLC系统和
Figure RE-GDA0002519895500001055
(Applied Biosystems)针对所述MS/MS检测，采用“Onyx monolithic Phenomenex C18100x3.0mm"柱。
表23:在体内研究设计
Figure RE-GDA0002519895500001061
为了检查在所述生物学的样品测定期间的方法的质量，新鲜QC 样品是如下制备的：在3x LLOQ，0.5x ULOQ和0.8x ULOQ浓度水平，一式二份。各个测定系列由以下组成：未刺激的空白锂肝素化的比格犬血浆的的一个样品(S0)，仅仅采用所述内标刺激的空白的锂肝素化的比格犬血浆的2个样品(S0SI)，8个校正标准，6个质量控制(QC)样品的最小值涵盖3个不同的环苯扎林的浓度，一式二份，其是在述系列期间和在所述系列结束时分配的，和样品的所述生物学被测定。
所述之后描述的标准被使用以证实校正曲线:针对75％的校正标准的偏差应该是所述标称的值的±25.00％，和针对所述LLOQ应该是±30.00％；所述最低和所述最高水平必须是包括在所述校正曲线中；和所述校正标准应该从所述最终校正线被排除，如果所述倒退计算的浓度不是所述标称的值的±25.00％。所述之后描述的标准被使用以执行附加的考察，如有必要:在各个S0SI中，在环苯扎林的保留时间的可能的干涉在所述LLOQ校正标准中应该是低于所述环苯扎林峰面积的30.00％。如果这些标准不被满足，考察应该对给药前和3x LLOQ QC样品被执行，为了估价对测量的环苯扎林浓度的可能的影响和，因此，对所述分析的运行验证的可能的影响。
系列被认为验证的，如果至少67％的QC样品具有所述标称的浓度的±25.00％的偏差范围。附加地，任何拒绝的QC样品应该不对应于所述系列的最后的被分析的QC样品。因此，仅仅在验证的QC样品之间测量的浓度被认为是验证的。如果稀释是需要的，稀释QCs 将是被增加的，为了证实所述稀释操作。稀释浓度将是被验证的，如果2个中有的至少1个QC具有所述标称的浓度的±25.00％的偏差范围。
在通过
Figure RE-GDA0002519895500001071
1.5.1的自动积分法之后，样品的浓度是直接从色谱图使用
Figure RE-GDA0002519895500001072
7.2.0.03被计算的，和表达为ng/mL。平均血浆浓度将是使用个体浓度被计算的(当是可计算的时，即n≥2)和将是采用相应的标准偏差值和变体系数被表达的(当是可计算的时，即n≥3) (采用CV(％)＝(SD/平均)x 100)。所述个体血浆浓度是对于各个犬和计划的取样时间而制成表的。低于所述LLOQ的浓度是指派为“BLQ.”所有BLQ浓度是通过零被取代的，以计算所述浓度的描述统计。
药物代谢动力学分析是使用
Figure RE-GDA0002519895500001073
(版本4.3(Thermo ElectronCorporation))进行的。独立的模型(非代谢区分析)是被使用的。在所述吸收阶段中所有BLQ值是被零取代的，除了针对在可估值的浓度之间的BLQ值，其是被处理作为失去的值，之后计算所述药物代谢动力学变量。所述末期的BLQ值是被忽略的。下列药物代谢动力学参数是被计算的:
Cmax(ng/mL):观察到最大的血浆浓度(用于口服和舌下施用)
tmax(h):从施用起算的时间，在该时间最大血浆浓度是被发现(用于口服和舌下施用)。
AUCt(ng/(mL x h)):在所述血浆浓度时间曲线之下面积，从施用至在时间t最后的观察到浓度，其是通过梯形的规则测量的。
AUCinf(ng/mL x h):在所述血浆浓度时间曲线之下的面积，从施用多至无穷大，采用所述末期的阶段的外推法。这种也可以是表现为 AUC0-∞。
％AUCextra:外推的AUC百分比，计算为(AUCinf-AUCt/AUCinf)x 100
T1/2*(h):消除的半衰期，计算为ln2/Kel
Kel*(1/h):通过末期的浓度的所述对数的线性的回归，作为时间的函数而估计的，使用
Figure RE-GDA0002519895500001081
软件。
Cl和Cl/F*(L/h):表观血浆清除率，计算作为剂量/AUCinf
Vd和Vd/F*(L):分配的表观容量，计算为Cl/Kel
绝对生物利用度F％(％)＝((通过血管外的施用的AUC)/通过IV 施用的AUC)x100
*这些参数是被计算的，仅仅如果％AUCextra是低于20％，和如果所述消除阶段含有3个时间点。
实施例5
为了试验本文描述的所述发明的所述方法和组合物的效果，计划被设计为针对所述在比格犬中的施用环苯扎林HCl。所述计划是如下描述的。
5只非未经历过试验的雌性犬是被使用的，各个犬如下接受所述试验物质：通过口服施用通过鼻胃的管至所述胃(NG)施用，舌下施用 (SL)，和通过静脉内(IV)施用。在各个类型的施用之间存在至少2周的“清洗”期间。血样品是如下采取的:
情况1:口服施用
单一NG剂量的0.14mg/kg(在容量的5ml/kg和0.028mg/mL的溶液浓度之下)是施用。血样品如下被取：在给药前，和然后在施用之后30min，1，2，3，4，5，6，8，10，12和24小时(对于总的12 个血样品每只动物)。
情况2:舌下施用
在至少2周的清洗期间之后，犬是被使用丙泊酚镇静(6.5mg/kg IV)。然后它们将被给予0.14mg/kg的单一舌下剂量(在容量的0.056 mL/kg和2.5mg/mL的溶液浓度之下)。血样品如下被取：在给药前，和然后在施用之后10min，20min，30min，1，2，3，4，6， 8，10和24小时(对于总的12个血样品每只动物)。在施用之后，动物不具有任何接近水的机会，持续30分钟。
情况3:静脉内施用
在至少2周的清洗期间之后，犬被给予0.14mg/kg的单一IV剂量(在1mL/kg的容量，大丸剂(bolus)，近似30sec，和0.14mg/mL 的溶液浓度之下)。血样品如下被取：在给药前，和然后在施用之后 10min，20min，30min，1，2，3，4，6，8，10和24小时(对于总的12个血样品每只动物)。
血取样是旨在最小化动物受难和以确保所述生物学的样品的质量，和是根据通常用于在犬中执行研究的基础操作而被调整的。连续的血样品(近似地5mL1管的)是使用包含锂肝素的真空管从颈静脉收集的。在密封各个管之后，所述血样品是手动搅动的和在冰上存储的直到离心(在取样的30分钟之内)。所述样品是在1500g，在4℃离心，持续10分钟。从各个管获得的全部的产生的血浆是立即转移至适当标记的聚丙烯管(各自至少500μl的3等份的血浆)，其是垂直地在近似-80℃存储的和避光受保护的，直到生物分析。
所述犬是在各个施用之前过夜禁食的，和在各个治疗之后4小时食物被给予至所述犬。对于所述3个施用的途径中的每一个所述环苯扎林HCl是在0.14mg/kg施用的(PO，舌下，和IV)。在3个途径中的每一个中，磷酸钾缓冲剂(pH 7.4)被使用，以作为所述媒介物。
雌性比格犬，重达12-18kg，从HARLAN或CEDS获得的，是用于这些试验。所述犬是以多组饲养，在狗屋中，自由接近食物和水，在自然的照明之下和在18±3℃的控制的环境温度中。在所述药物代谢动力学阶段期间，犬是单独地饲养在近似1或2m2的地面面积中。在这种阶段期间，所述动物房屋是保持在人造的照明之下(12小时) 在7:00和19:00之间在18±3℃的控制的环境温度中。
实施例6
所述环苯扎林HCl的溶解度是如下被测试：在净化水中(表24)和在包含一碱价磷酸钾(KH2PO4)水性溶液的中，采用NaOH以调整所述溶液至pH 7.4。所述(KH2PO4)溶液是根据所述目前USP(USP 34) (表25)制备的。简而言之，50mL的0.2M一碱价磷酸钾(KH2PO4) 与39.1mL的0.2M NaOH混合，和水被加入，使得所述溶液为200mL 的最终容量。在所述试验期间，在所述溶液的pH中变化也是对于各个加入而被测量的。所述试验是对100mL样品执行的，各个时间添加5g的环苯扎林HCl至所述最初的10g的等分部分。仅仅在所述增加的环苯扎林HCl的量完全溶解之后，各个pH值是被测量的。所述测量的值是报告的在所述下表中。在所述文献中报告的环苯扎林HCl 的溶解度数据(30g，100g的水)是与使用所述水性KH2PO4溶液(pH 7.4)作为溶剂一致的。
表24:在净化水中的溶解(容量＝100mL)
Figure RE-GDA0002519895500001101
表25:在磷酸盐缓冲剂溶液pH 7.4中溶解(容量＝100mL)
Figure RE-GDA0002519895500001111
根据相对于上文描述的所述预临床研究的计划，施用的用于舌下途径的溶液必须是在2.5mg/mL的浓度(溶剂:水性KH2PO4溶液，pH 7.4，如上所述)。施用的所述环苯扎林HCl溶液的容量是0.056mL/kg。参考所述可利用的文献，和预期在所述设置所述初步的制剂之后收集数据，申请人假设对于各个犬平均的体重是10kg。在舌下施用的所述环苯扎林HCl的溶液的量因此是0.56mL，等价为1.4mg的环苯扎林 HCl。
为了模仿在所述动物舌之下环境pH，人造的唾液是考虑在所述可利用的文献中所述标准操作而制备的(参见，例如，水杨酸甲酯EN 12868:2002)，采用某些修改。简而言之，在采用有磁性的搅拌器的搅拌之下，4.2g的碳酸氢钠，500mg的氯化钠，200g的碳酸钾和30mg 的亚硝酸钠是溶解进入900mL的净化水。所述所述溶液的最终pH是在约pH 8和pH 9之间，其是使用乳酸被酸化为近似pH 5.5。
为了考虑在所述动物的舌下不同的可能的唾液容量，所述0.56 mL环苯扎林HCl的溶液(溶剂:H2O；碱化试剂:水性KH2PO4溶液， pH 7.4，如上所述)，其对应于施用于所述犬的剂量，被加入1mL，3 mL和5mL的唾液，和所述pH值是被测量的，如于表26所描述的。所述相同的pH测量是被执行的，向唾液添加没有所述碱化试剂的制剂，代替单独的所述环苯扎林HCl(表24)。
表26:环苯扎林HCl溶液在人造的唾液中的pH测量
Figure RE-GDA0002519895500001121
表27:环苯扎林HCl片剂在人造的唾液中的pH测量(对照:缺少碱化试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001122
为了在所述片剂的施用之后将在舌下pH增加至与水性KH2PO4溶液，pH 7.4尽可能类似的pH值，如上所述，将K2HPO4加入所述片剂制剂。所述量已经是通过对溶液的pH试验确定的，所述溶液通过溶解缺少所述K2HPO4碱化试剂的制剂片剂在所述人工的唾液而获得的。通过添加1.05mg的K2HPO4至所述对照制剂(缺少所述 K2HPO4碱化试剂)，得到的结果描述在表28中。
表28:环苯扎林HCl片剂在人造的唾液中的pH测量(包含碱化 -试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001123
实施例7
被配制以用于舌下施用的示例性组合物是舌下片剂，其被设计为在舌下快地分解。为了发展这种类型的组合物，所述环苯扎林HCl的盖伦性质被研究。溶解度试验确认了，轻微地碱性的介质(例如，水性KH2PO4溶液，pH 7.4，上文描述的)是可能的环苯扎林HCl的溶剂。
对于舌下剂量形式的所述说明不是通过药典定义的，因此赋形剂的初步的池是选择的，以获得具有遵从USP说明的分解时间的片剂，其被提及为口服可分散的形式(小于30秒内分解)。本说明是配制剂的靶，但是不是制的说明。以这种特征为基础，崩解剂(交聚维酮)和高度可口的崩解剂(Pearlitol Flash)已经是被选择的。以所述水性 KH2PO4溶液，pH7.4的特性为基础，如上文描述的，一定化学当量的比率的K2HPO4是被引入所述初步的配制剂之一作为碱化试剂。此外，缺少碱化试剂的制剂是被产生的。对于各个制剂方法，来自2个不同的供给者的多批次环苯扎林HCl是被测试，其目的是选择用于进一步试验的最好执行批次。在两种情况中，通过仅仅在最后的混合步骤中干燥混合，添加润滑剂，得到所述最终混合。由于所述低的浓度活性成分，逐步稀释方法是被应用的。
所述压片阶段是采用装备有4mm冲头的GP1压片机器而执行的。所述冲头选择考虑了所述施用的方法，因为它影响所述直径和所述片剂的形状，为了遵从所述舌下途径和跨粘膜吸收。最终混合和相应的片剂是被测试以确定所有所述标准参数，如本文下述所报告的。包含所述K2HPO4作为碱化试剂的2个配制剂是被制造的，如表35 所描述的。这些配制剂不同仅仅在于，它们使用来自不同的供给者的环苯扎林HCl。各个制剂的分析的结果是总结在表36中。
表35:包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂
Figure RE-GDA0002519895500001141
表36:来自包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂的分析的结果
Figure RE-GDA0002519895500001151
*初步的分析的条件是被应用至这些初步的试验；TBD:将被确定的
缺少所述K2HPO4碱化试剂的配制剂是被制造的，如下文在表37 中所描述的。来自的这些配制剂的分析的结果是描述于表38。
表37:缺少碱化试剂的环苯扎林HCl配制剂
Figure RE-GDA0002519895500001161
表38:来自包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂的分析的结果
Figure RE-GDA0002519895500001162
Figure RE-GDA0002519895500001171
*初步的分析的条件是被应用至这些初步的试验；TBD:将被确定的
以内容物结果的分配，测定和一致性为基础，配制剂是经鉴定的为适宜的。
实施例8
为了估价上文描述的配制剂的稳定性，原型A，B，C，D是保持在所述50℃应激条件之下，持续30天。所述结果是如下在表39和 40中分别地描述的。来自各个制造者的环苯扎林HCl，没有赋形剂，也是在15天的过程中被测试的，如在表41中所显示。总之，所述配制剂是稳定的，特别地考虑所述高-应激保存条件。在包含所述K2HPO4碱化试剂的所述制剂和缺少所述K2HPO4碱化试剂的制剂之间的差异是最小限度的。
表39:包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂在50℃，持续30天
Figure RE-GDA0002519895500001181
*对在室温存储的样品获得的数据
表40:没有碱化试剂的环苯扎林HCl配制剂在50℃，持续30天
Figure RE-GDA0002519895500001182
*对在室温存储的样品获得的数据
表41:来自2个制造者的环苯扎林HCl活性成分
Figure RE-GDA0002519895500001191
*对在室温存储的样品获得的数据
如上所述，所述微粉化的通过Dipharma供应的环苯扎林HCl和所述通过Sifavitor供应的未微粉化的环苯扎林HCl在它们的盖伦活性和性质方面是等价的。为了证明这种结论，进一步试验被设计为在所述配制剂中使用未微粉化的通过Dipharma供应的环苯扎林HCl(采用和不采用所述K2HPO4碱化试剂)。这种制剂是被产生的，以比较通过2个不同的制造者供应的所述未微粉化的环苯扎林HCl的相同的特性(表42)。所述制剂然后是被分析的，和与先前的配制剂相比，如在表43中所显示。
表42:未微粉化的环苯扎林HCl制剂(包含碱化-试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001201
表43:未微粉化的环苯扎林HCl制剂的分析(包含K2HPO4碱化试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001202
上文描述的所述对照环苯扎林HCl配制剂(缺少碱化试剂)是被制成一式两份，采用未微粉化的环苯扎林HCl取代微粉化的环苯扎林 HCl(表44)。所述制剂然后是被分析的和与所述先前的缺少所述 K2HPO4碱化试剂的配制剂相比，如在表45中所显示。
表44:未微粉化的环苯扎林HCl制剂(缺少所述碱化试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001211
表45:的分析未微粉化的环苯扎林HCl制剂(控制:缺少碱化试剂)
Figure RE-GDA0002519895500001212
Figure RE-GDA0002519895500001221
综上，所述Dipharma批次的未微粉化的环苯扎林HCl证明了，针对所述受试的配制剂，良好分配和表现(例如，它以片剂形式具有特别低的分解时间)。所述Dipharma批次的微粉化的环苯扎林HCl证明了，针对所述受试的配制剂，良好分配和表现，除了微粉化的粉末典型的某些静电的现象。所述Sifavitor批次的未微粉化的环苯扎林HCl 证明了，针对所述受试的配制剂，良好分配和表现。
在实施例8中报告的和涉及上文报告的所述配制剂的所有所述分析的结果已经被根据下列分析的条件执行:
测定
ANALYTICAL EQUIPMENT:HPLC JASCO，其装备有自动-采样器AS-1555，泵PU-1580和检测器UV-2075Plus
ANALYTICAL柱:ALLTIMA C18 5μm 150x 4.6mm或等价的
流动相:49.8％水
25％甲醇
25％乙腈
0.2％甲基磺酸
流动相校正至pH 3.60±0.10，采用水杨酸二乙胺
流速:1.5ml/min
WAVELENGHT:240nm
注射的容量:10μl
温度:25℃
获得长度:8分钟
溶剂:50％甲醇
50％磷酸盐缓冲剂:(溶解6.80g/l磷酸二氢钾和1.57g/l氢氧化钠在水中；校正至pH 7.40±0.10，采用氢氧化钠1N，如有必要)
环苯扎林保留时间:约5.0分钟
产品标准制备:称重约20mg的环苯扎林HCl参考(或工作)标准在50mL容量瓶中和添加40ml的溶剂；超声处理持续5分钟和采用溶剂稀释至容量。转移2.5mL的这种溶液在10ml容量瓶中和采用溶剂稀释至容量(环苯扎林HCl的浓度＝约100μg/mL)。
样品制备(粉末):称重约160mg的环苯扎林HCl粉末在100mL 容量瓶中，添加70mL的溶剂，搅动，采用有磁性的搅拌器，持续10 分钟和超声处理持续5分钟；采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μm PVDF膜，之后注射。所述环苯扎林HCl 的浓度是100μg/mL]。
样品制备(片剂):称重10片剂的环苯扎林HCl在100mL容量瓶中，添加80mL的溶剂，搅动，采用有磁性的搅拌器，持续10分钟和超声处理持续5分钟；采用溶剂稀释至容量。转移4mL在10ml 容量瓶中和采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μmPVDF膜，之后注射。[所述环苯扎林HCl的浓度是100μg /mL]。
纯度
ANALYTICAL EQUIPMENT:HPLC JASCO装备有自动-采样器AS-1555，泵PU-1580，和检测器UV-2075Plus
ANALYTICAL柱:ALLTIMA C18 5μm 150x 4.6mm或等价的
流动相:59.8％水
20％甲醇
20％乙腈
0.2％甲基磺酸
流动相校正至pH 3.60±0.10，采用水杨酸二乙胺
流速:2.0ml/min
波长:240nm
注射的容量:20μl
温度:25℃
获得长度:60分钟
溶剂:甲醇
保留时间:约12.0分钟
相关的物质保留时间:二苯并环庚烯酮(Dibenzosuberenone) (Impu 1):约56.0分钟
Carbinole(Impu 2):约6.0分钟
阿米替林(Impu 4):约15.0分钟
相关的物质标准制备(针对已知的和未知的杂质):称重约10mg的环苯扎林HCl参考(或工作)标准和约10mg的环苯扎林HCl杂质1， 2，4参考(或工作)标准在100mL容量瓶中，添加80ml的甲醇和超声处理持续10分钟；采用甲醇稀释至容量。
转移1.0mL的这种溶液在100mL容量瓶中和采用溶剂稀释至容量。所述杂质的浓度是1μg/mL，对应于0.1％。
样品制备:准确地称重4个环苯扎林HCl片剂在10ml容量瓶中，添加5mL的溶剂和超声处理持续10分钟；采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μmPVDF膜，之后注射。所述环苯扎林HCl的浓度是约1000μg/mL。
从所述所有在所述制剂设置中收集的数据起始，进一步批次的采用和不采用碱化试剂的配制剂是被制造的。作为所述盖伦发展的所述最终步骤，所述大实验室批次是根据在表46和47中报告的所述配制剂而制造的:
表46:包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂
Figure RE-GDA0002519895500001251
表47:缺少碱化试剂的环苯扎林HCl配制剂
Figure RE-GDA0002519895500001252
从所述包含碱化-试剂环苯扎林HCl制剂起始，附加的制剂是被制造的。使用也包含所述碱化试剂的包衣混合物得到这种包衣的版本，如于表48所描述的。
表48:包含碱化-试剂的环苯扎林HCl配制剂(包衣的制剂)
Figure RE-GDA0002519895500001261
来自对所述在不同的包装材料中的大实验室批次的稳定性研究的时间零数据是报告在所述表49中。
表49:稳定性研究，时间零数据
Figure RE-GDA0002519895500001271
为了研究在缺少所述碱化试剂的批次中应激的稳定性，所述样品是存储在40℃和50℃和是在1，2，3，和4周之后被分析的。来自所述1周时间点的数据是报告的在表50中。
表50:稳定性研究，1周，没有碱化试剂
Figure RE-GDA0002519895500001281
从所述大实验室批次起始执行的所有的所述分析是根据下列最佳化的和验证的条件执行的:
纯度
分析的设备:HPLC JASCO，其装备有自动-采样器AS-2055， PU-2080，和检测器Diode Array MD 2010Plus
分析的柱:SYMMETRY C18 5μm 250x 4.6mm或等价的
流动相:25％甲醇，25％乙腈，50％丁胺缓冲剂/CH3COOH(在 950ml的水中添加10ml的99.5％丁胺，校正至pH 6.20±0.10，采用冰乙酸和稀释至容量的1L，采用水)
流速:1.5mL/min
波长:239nm
注射的容量:10μl
温度:28℃
获得长度:35分钟
溶剂:流动相
保留时间:杂质(Carbinole)约6’，杂质B(阿米替林)约14’，杂质C(二苯并环庚烯酮)约29’，环苯扎林HCl约11’
针对所述相关的物质标准制备(针对已知的和未知的杂质):称量约 10mg的环苯扎林HCl参考(或工作)标准和约10mg的环苯扎林HCl 杂质A，B和C参考(或工作)标准在100mL容量瓶中，添加5mL的乙腈和然后75mL的溶剂；超声处理持续5分钟和采用溶剂稀释至容量。
转移1.0mL的这种溶液在50mL容量瓶中和采用溶剂稀释至容量，为了最终杂质的浓度的2μg/mL。
LOQ水平:转移1.0mL的最后的溶液在10ml容量瓶中和采用溶剂稀释至容量，为了杂质的浓度的0.2μg/mL。
针对所述样品制备:放置准确地称重的10环苯扎林HCl片剂在25 mL容量瓶中(或20个环苯扎林HCl片剂在50mL容量瓶中)，添加 20mL(或40mL)的溶剂和超声处理持续5分钟；采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μm PVDF膜，之后注射。所述环苯扎林HCl的浓度是约1000μg/mL。
测定
ANALYTICAL设备:HPLC JASCO，其装备有自动- 采样器AS-1555，泵PU-1580，和检测器UV-2075Plus
ANALYTICAL柱:ALLTIMA C185μm 150x 4.6mm或等价的
流动相:49.8％水
25％甲醇
25％乙腈
0.2％甲基磺酸
流动相校正至pH 3.60±0.10，采用水杨酸二乙胺
流速:1.5ml/min
WAVELENGHT:240nm
注射的容量:10μl
温度:25℃
获得长度:8分钟
溶剂:50％甲醇
50％磷酸盐缓冲剂(溶解6.80g/l磷酸二氢钾和1.57g/l氢氧化钠在水中；校正至pH 7.40±0.10，采用氢氧化钠1N，如有必要)
环苯扎林保留时间:约5.0分钟
产品标准制备:称重约20mg的环苯扎林HCl参考(或工作)标准在50mL容量瓶中和添加40ml的溶剂；超声处理持续5分钟和采用溶剂稀释至容量。转移2.5mL的这种溶液在10ml容量瓶中和采用溶剂稀释至容量，为了环苯扎林HCl的浓度，其均等约100μg/mL。
样品制备(粉末):称重约160mg的环苯扎林HCl粉末在100mL 容量瓶中，添加70mL的溶剂，搅动，采用有磁性的搅拌器，持续10 分钟和超声处理持续5分钟；采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μm PVDF膜，之后注射，为了环苯扎林HCl 浓度的100μg/mL。
样品制备(片剂):称重10片剂的环苯扎林HCl在100mL容量瓶中，添加80mL的溶剂，搅动，采用有磁性的搅拌器，持续10分钟和超声处理持续5分钟；采用溶剂稀释至容量。转移4mL在10ml 容量瓶中和采用溶剂稀释至容量。过滤采用注射器过滤器，其具有亲水0.45μmPVDF膜，之后注射，为了环苯扎林HCl浓度的100μg/mL。
实施例9
如在实施例4中提及的，研究被设计为为了评价所述发明的所述组合物和方法的效果。所述研究利用比格犬，其是被口服地，舌下地，或静脉内施用环苯扎林HCl。然后所述药物代谢动力学参数是计算的。
所述研究设计的总结是如下:
试验物质:环苯扎林
施用途径:口服(PO)，舌下，和静脉内(IV)
物种:比格犬
性别:雌性
矩阵:血浆
媒介物:水性KH2PO4溶液，采用NaOH调节至pH 7.4
剂量:0.14mg/kg(近似地对应于10mg剂量在70kg人类中)
制剂浓度:PO:0.028mg/mL；舌下:2.5mg/mL；IV:0.14mg/mL 施用容量:PO:5mL/kg；舌下:0.056mL/kg；IV:1mL/kg
针对所有3个施用的途径在禁食的条件中收集血。为了PO施用，在0h(给药前)和在施用后0.5h，1h，2h，3h，4h，5h，6h，8h， 10h，12h和24h收集血。对于舌下和IV施用，在所述给药前之后和在施用后10min，20min，0.5h，1h，2h，3h，4h，6h，8h， 10h，和24h收集血。所述环苯扎林的分析是基本上如上所述执行的。简而言之，所述方法涉及采用己烷的液体-液体提取。所述提取物是如下注射的，使用HPLC系统和
Figure RE-GDA0002519895500001311
(应用的Biosystems)针对所述MS/MS检测，采用“Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm”柱。在犬血浆中针对环苯扎林从0.1至50ng/mL所述方法是线性的。质量控制样品是在犬血浆中针对环苯扎林在0.3，25和40ng/mL 制备的。从所述的分析质量控制样品获得的结果是在所述计划中的验收定义的限制之内，因此验证所述在血浆样品中测量的浓度。
静脉内(IV)施用包含碱化试剂的在溶液中的环苯扎林HCl导致，通过鼻胃的管施用的环苯扎林在血浆浓度-时间性质中意料不到的动力学的范围和意料不到地低的生物利用度。在先前的比格犬实验中，2 mg/kg的环苯扎林是施用于比格犬(6.7-8.2kg)，采用放射性的标记 (Hucker，1978Drug Metabolism and Disposition 6(6):659)。剂量是表达为游离碱，和因此应该是通过MW游离碱275g/摩尔/MW HCl盐 312g/摩尔调节的。因此，施用的是1.76mg/kg环苯扎林HCl。对于静脉内(IV)给药环苯扎林是通过在盐水溶液中施用的，或对于口服(PO) 给药在明胶胶囊中施用的。在所述Hucker研究中，所述环苯扎林的血浆水平是通过14C标记的环苯扎林的等价物的放射性的恢复被测量的，因此所述血浆水平是“等价的”对环苯扎林的某些值(以μg/ml计)。通过这种方法，通过口接受1.76mg/kg环苯扎林HCl的比格犬具有如下的血浆水平，0.72μg/ml[等价的](在0.5h)，1.14μg/ml[等价的](1 hr)，1.46μg/ml[等价的](2hr)，0.92μg/ml[等价的](4hr)，0.58μg/ml [等价的](6hr)，0.10μg/ml[等价的](24hr)和通过静脉内注射接受的在盐水中的2mg/kg环苯扎林的犬具有如下的血浆水平，0.43μg/ml [等价的](0.5h)，0.53μg/ml[等价的](1hr)，0.60μg/ml[等价的](2hr)，0.55μg/ml[等价的](4hr)，0.45μg/ml[等价的](6hr)，0.12μg/ml [等价的](24hr)。在申请人的比格犬研究中，所述剂量是0.14mg/kg，其近似地是1/12.6所述Hucker研究的剂量。仅仅针对比较Hucker 和申请人的研究的药物代谢动力学曲线的目的，假设剂量比例性，所述来自Hucker的数据是被调节的以是等价为0.14mg/kg环苯扎林 HCl的剂量和是显示在表51中。
表51:药物代谢动力学的比较
Figure RE-GDA0002519895500001321
比较揭示了，剂量和剂量-比例性调节至申请人的研究，与所述通过鼻胃的管(NG)的环苯扎林口服溶液生物利用度相比(峰在0.41 ng/ml在1h)，明胶胶囊的Hucker的PO生物利用度是非常更高(峰在 115.9ng/ml在2小时)。所述IV施用的环苯扎林在Hucker中的性质是从0.5h至6h相对平和，为了调节剂量和剂量-比例性至申请人的研究，从在0.5h34.1ng/ml变动至47.6ng/ml(在2小时)至35.7ng/ml 而申请人的性质是动力学的，其在于的时间期间，和从52.3减少至3.4 ng/ml。Hucker不在0.167h或0.33h测量血浆水平，在其时申请人的研究是所述最高血浆水平和和显示甚至更加动力学的范围。Hucker 不研究舌下施用。
环苯扎林HCl的舌下施用导致意料不到地改善的药物代谢动力学性质和生物利用度，如与pO施用比较的(表52，图2和3；个体PO，舌下(SL)，和IV数据:表53-56)。具体的是，当舌下地施用时所述Cmax针对环苯扎林是显著地更高，从近似地0.48ng/mL(PO)至近似地137ng/mL(SL)。所述tmax也从一小时降低至10分钟，和所述生物利用度从近似地3.8％增加至292％。因为是标准实践，针对IV施用的生物利用度是被认为是100％。申请人相信，针对所述舌下生物利用度可能的解释可以是，在所述真实的IV Cmax值应该已经被记录之后IV 测量被进行。不管怎样，在比较PO和舌下施用的所述生物利用度中，存在几乎77-倍增加。
表52:平均值±SD血浆药物代谢动力学参数
Figure RE-GDA0002519895500001331
*中位数
**Cl和Vd是Cl/F和Vd/F针对PO和舌下途径
NA:不能应用的
表53:在口服施用环苯扎林HCl之后测量的环苯扎林血浆浓度 (ng/mL)
Figure RE-GDA0002519895500001341
表54:在舌下施用环苯扎林HCl之后测量的环苯扎林血浆浓度 (ng/mL)
Figure RE-GDA0002519895500001342
BLQ:低于所述定量的限制(0.1ng/mL)
斜体的:超出范围(50ng/mL):针对指示给出的值
表55:在环苯扎林HCl的IV施用之后测量的环苯扎林血浆浓度 (ng/mL)
Figure RE-GDA0002519895500001343
BLQ:低于所述定量的限制(0.1ng/mL)
表56:在施用环苯扎林HCl之后的环苯扎林药物代谢动力学参数
Figure RE-GDA0002519895500001351
*Cl和Vd是Cl/F和/Vd/F，针对PO和舌下途径
斜体的：％AUCextra＞20％：针对指示给出的值
NC:不计算的
NA:不能应用的
为了进一步考察在大于100％的舌下生物利用度测量的原因，若干附加的假设是提出的。这些包括在丙泊酚(其被使用在所述舌下途径中作为麻醉剂)和环苯扎林之间的相互作用的分析，环苯扎林结合至所述装置，其被使用以用于给药，和在所述肝中在丙泊酚和环苯扎林之间的在体内酶促竞争。
为了解决所述假设，即在所述肝中在丙泊酚和环苯扎林之间存在在体内酶促竞争，4只犬是舌下地或通过IV治疗的，采用或没有丙泊酚，如下:一只犬是通过IV治疗的，没有丙泊酚前驱麻醉；一只犬是通过IV治疗的，使用丙泊酚前驱麻醉；一只犬是舌下地治疗的，没有丙泊酚前驱麻醉；和一只犬是舌下地治疗的，使用丙泊酚前驱麻醉。各个犬是在丙泊酚之前和在丙泊酚之后在给药前(当可能时)和在给药后5，10和20分钟被采样。图4和5分别地描述，在IV和舌下施用之后所述环苯扎林HCl的平均值环苯扎林浓度时间曲线，如与所述上文描述的主要的研究比较。表57显示针对所述犬的血浆药物代谢动力学参数。在所述相同的条件中计算的所述生物利用度是约200％。在采用或不采用丙泊酚预治疗的犬中获得的浓度是类似的。因此，酶促肝竞争似乎不负责针对所述高生物利用度。犬4(通过舌下途径治疗的，没有丙泊酚)具有轻微地低于犬3(使用丙泊酚)的浓度，但是所述动物吞咽和流口水，这可以解释所述差异。
表57:采用或没有丙泊酚治疗的犬的血浆药物代谢动力学参数
Figure RE-GDA0002519895500001361
犬4吞咽和流口水
为了解决所述假设，即环苯扎林结合至用于给药的所述装置，结合试验是采用包含或不是包含环苯扎林的所述配制剂而执行的。所述结果是描述的在表58中，其显示，环苯扎林结合至所述施用装置针对所述舌下物质是约5％，和针对所述静脉内物质是10％。因此，所述结合假设不解释所述生物利用度。
表58:结合试验结果
Figure RE-GDA0002519895500001362
为了确定如果丙泊酚可以是干涉所述在纯的溶液中或在血浆中环苯扎林的分析，研究是执行的以在体外组合丙泊酚和环苯扎林和确定如果所述环苯扎林的测量是被影响的。所述试验结果是显示在表59 中。在丙泊酚之前和在之后给药前是低于定量水平(即，低于0.1 ng/mL)，没有观察到干涉色谱峰和丙泊酚的分析的贡献。因此，在丙泊酚和环苯扎林之间似乎不存在相互作用。
表59:丙泊酚对环苯扎林的分析的贡献
Figure RE-GDA0002519895500001371
基于对上文所述试验，似乎申请人的最初的假设，即所述生物利用度现象能够是通过在施用和血取样之间的延迟被解释的(对于静脉内和舌下途径其将是轻微地不同的)，可以是最可能的。与通过所述舌下途径相比，这种延迟能够在静脉内施用之后导致代谢发生持续更久的时间期间。不管怎样，申请人得出的结论是，在比格犬中舌下地施用的所述生物利用度环苯扎林是非常高，和可能接近100％。
实施例10
为了研究在雌性比格犬中在单一舌下施用环苯扎林HCl之后所述水平环苯扎林的血浆浓度，2种舌下片剂配制剂是被比较的:没有碱化试剂的参照片剂和具有碱化试剂(K2HPO4)的片剂。药物代谢动力学参数是然后被计算的和比较的。
接受舌下环苯扎林片剂的各个犬，所述片剂首先是具有碱化试剂的制剂，和然后是不含碱化试剂的制剂，在各个施用之间采用2周的间歇期。对于舌下给药，被给予丙泊酚的犬和被放置在卧势(腹的卧位)。所述口是柔和地被打开和所述片剂被放置在舌下。所述舌是然后立即重新放置在它的最初的位置和所述口是闭合的。所述犬被放置在所述相同的位置，直到清醒状态。采用在具有碱化试剂(K2HPO4)的所述制剂中的环苯扎林治疗的犬是使用6.5mg/kg的丙泊酚静脉内被镇静。它们是然后被给予单一舌下剂量的1片剂(等价为2.4mg的环苯扎林HCl)(即，一片剂每只犬)。在所述2周的间歇期之后，犬是以相同的方式被镇静，和被给予单一舌下剂量的不含碱化试剂的制剂。多个类型的治疗之后血样品在给药前和在在剂量施用之后5，10，20， 30，和45分钟，和在1，2，3，4，6，8，和10小时被取。从所述颈静脉血被取。在所有情况中，在施用之后，动物不具有接近水的机会，持续30分钟。
环苯扎林分析是根据所述上文描述的分析的方法执行的。所述方法涉及采用己烷的液体-液体提取。所述提取物是如下注射的，使用 HPLC系统和
Figure RE-GDA0002519895500001382
(应用的Biosystems)for MS/MS检测，采用“Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0mm”柱。所述方法是针对环苯扎林在犬血浆中从0.1至50ng/mL线性的。质量控制样品是在犬血浆中针对环苯扎林在0.3，25，和40ng/mL制备的。从所述质量控制样品的分析获得的结果是在所述计划中的验收定义的限制之内，因此证明所述在血浆样品中测量的浓度。
当雌性比格犬是使用丙泊酚轻微地麻醉的时,舌下施用是通过放置所述参照片剂或具有K2HPO4的片剂在舌下执行的。所述获得的结果显示，与当施用没有K2HPO4的所述片剂中的环苯扎林时相比，环苯扎林在具有K2HPO4的片剂中似乎将是约25％更加生物可利用的(图6和7；表60-64)。此外，从0至0.75小时计算的所述AUC值在采用环苯扎林与K2HPO4治疗的比格犬中(AUC＝135.6ng h/mL)对控制环苯扎林(AUC＝82.4ng h/mL)是相当不同的。因此，采用所述加入碱化试剂例如K2HPO4，似乎改善了与在舌下配制剂中环苯扎林相关的所述药物代谢动力学参数。
表60:平均值±SD血浆PK参数
Figure RE-GDA0002519895500001381
*中位数
表61：个体环苯扎林血浆浓度，采用K2HPO4
Figure RE-GDA0002519895500001391
BLQ：低于所述定量的限制(0.1ng/mL)
BLQ：低于所述定量的限制(1ng/mL)(根据所述计划稀释血浆样品)
NA：不能应用的
表62：个体环苯扎林血浆浓度，没有K2HPO4
Figure RE-GDA0002519895500001392
BLQ：低于所述定量的限制(0.1ng/mL)
BLQ：低于所述定量的限制（1ng/mL)(根据所述计划稀释血浆样品)
NA：不能应用的
表63:药物代谢动力学参数，个体比格犬
Figure RE-GDA0002519895500001401
表64:相对生物利用度，个体比格犬
Figure RE-GDA0002519895500001402
实施例11
为了研究舌下环苯扎林在人类中是否是有效吸收的，在pH 7.0– 7.4水性溶液包含K2HPO4中的包含2.4mg的环苯扎林HCl(2.4 mg/mL)的制剂的舌下施用溶液可以被用内联的舌下片剂，其将引入分解因素。在所述发明的所述上下文中舌下施用环苯扎林可以通过，除了别的以外还，舌下片剂或液体溶液发生。如上所述，采用舌下制剂，环苯扎林被期望是更加生物可利用的和，以提供比口服片剂(例如那些目前可利用的)更加可预测的环苯扎林的吸收。作为结果，患者可以是更不可能接受太少药物以接受治疗性作用，和依然也可以是更不可能将被过量服药，减少潜在的副作用，即，第二天嗜睡和/或由于不耐受的不适。舌下施用也被期望是忽视所述首过肝脏的代谢，其导致，在其中，其它代谢产物，环苯扎林的脱甲基化为去环苯扎林。
所述舌下口服溶液的pH影响所述舌下吸收的速度或效率的所述程度，不是完全理解的。所述于实施例9描述的结果发现在pH 7.4快速吸收。为了更加完全表征，通过所述口服溶液配制剂的pH影响的吸收的程度，所述环苯扎林HCl制剂2.4mg舌下溶液是在pH的7.4和apH的3.5被测试。为了建立绝对生物利用度基线，环苯扎林2.4mg 也是施用作为在pH7.4的IV溶液(0.6mg/mL)。
如下描述的所述单一-中心，随机的，开放-标记，单一-剂量，比较的，平行的-设计药物代谢动力学研究是适当的设计的以比较以下的所述速度和的程度吸收，环苯扎林HCl的制剂2.4mg舌下溶液(2.4 mg/mL)在pH 7.4，以及环苯扎林HCl制剂2.4mg舌下溶液(2.4mg/mL) 在pH 3.5，口服环苯扎林5mg速释片剂，和在pH 7.4的包含K2HPO4的水性溶液中在2.4mg的剂量的静脉内环苯扎林(0.6mg/mL)。所述环苯扎林HCl制剂2.4mg舌下溶液在pH3.5和7.4的所述安全性和耐受性也是被评价的，和与环苯扎林的5mg片剂和环苯扎林2.4mg静脉内溶液的所述安全性和耐受性比较。
潜在的受试者是如下筛选的：通过医药上的和精神病学的历史和实验室和在剂量施用之前2至30天身体的检查。基线评价是被实施的和受试者是在药物施用之前1天随机被分配给制剂/治疗(天-1)。下一个早晨，在所有给药前评估是完成的和合格的受试者同意继续之后，受试者是随机被分配给研究药物治疗和接受的所述分配的剂量的试验或参考药物。受试者是需要禁食持续至少10小时在给药之前和之后持续4小时。
受试者是被限制的从在给药之前至少10小时直到在所述72-小时排放操作之后。受试者是需要保持坐姿的或半斜倚的和以避免躺下或睡眠，除非医学上需要的或操作上需要的，持续在施用所述分配的研究药物之后多至4小时。由于所述长限制期间，在限制时期的期间监督的结伴出游是允许的。不允许在给药的天结伴出游(天1)。
针对甲状腺-刺激激素(TSH)，人类免疫缺陷病毒类型1和2 (HIV1和HIV2)，乙型肝炎(HBsAg)，和肝炎C(HCAb)的试验是仅仅在筛选时被实施的，和尿药物筛选，醇呼吸试验，和尿可替宁试验是在筛选和准许进入中被实施的。身体的检查，实验室试验，生命征， 12-导联(连接的)心电图(ECGs)，体重/体重指数(BMI)，和怀孕试验是在制定的间隔执行的。不良事件(AEs)监视和伴发的药物治疗是被持续实施的。血和尿样品是在指定的间隔收集的，针对所述环苯扎林和去环苯扎林的在血浆和尿中测量的水平。研究后随访电话呼叫是在施用所述分配的研究药物治疗之后10±3天被计划的。为了受试者，所述受试者过早地放弃，每个努力是做出的以完成所述排放评估和所述随访电话呼叫。
比较舌下环苯扎林HCl溶液2.4mg(2.4mg/mL)在包含K2HPO4的水性溶液中在pH 3.5与舌下环苯扎林HCl溶液2.4mg(2.4mg/mL) 在水性溶液包含K2HPO4中在pH 7.4的速度和的吸收的程度的目标通过分析来自所述受试者收集的多个血浆和尿样品和通过比较那些与所述2个配制剂相关的被满足。比较舌下环苯扎林HCl溶液2.4mg(2.4 mg/mL)在pH 3.5和pH7.4(试验配制剂)的速度和吸收的程度与口服环苯扎林5mg片剂，和静脉内环苯扎林2.4mg(0.6mg/mL)在包含 K2HPO4的水性溶液中(参考配制剂)的目标通过的分析多个血浆和尿样品收集的从所述受试者和比较那些与相关的这些配制剂或治疗被满足。评价所述环苯扎林HCl的2.4mg(2.4mg/mL)舌下溶液配制剂在pH 3.5和7.4安全性和耐受性的目标是如下解决，通过监测AEs，临床实验室值，生命征，12-导联ECGs，体重/BMI，伴发的药物治疗，和整体健康状况在机构内部的给药期间4-天之前，在机构内部的给药期间4-天期间，和在接近的机构内部的给药期间4-天。
在进行任何研究-相关的筛选操作之前，各个潜在的受试者提供签署的知情同意书。所述考察或确定的所述潜在的受试者的适应性针对所述研究通过面谈所述受试者和通过执行预先计划筛选评估。受试者是施用单一-剂量治疗根据阻断随机计划。6名受试者是随机被分配给所述4组中的各个，对于总的登记的24受试者。
所述4治疗是如下:
治疗A:1剂量的2.4mg环苯扎林HCl舌下溶液(2.4mg/mL)在水性溶液包含K2HPO4中在pH 3.5，施用为1mL保持在舌下持续90 秒没有吞咽
治疗B:1剂量的2.4mg环苯扎林HCl舌下溶液(2.4mg/mL)在水性溶液包含K2HPO4中在pH 7.4，施用为1mL保持在舌下持续90 秒没有吞咽
治疗C:1剂量的5mg环苯扎林速释片剂，吞咽，采用240mL 的室温度水
治疗D:1剂量的2.4mg环苯扎林USP在水性溶液包含K2HPO4中在pH 7.4(0.6mg/mL)，静脉内施用作为4mL大丸剂(bolus)注射历经30秒
各个受试者参与多至近似地43天，包括多至30-天筛选期间，4- 天机构内部的给药期间，和随访电话呼叫在研究药物施用之后10±3 天。
所述低-剂量环苯扎林HCl舌下溶液2.4mg(2.4mg/mL)是通过 Becton Dickinson1mL针-更少注射器舌下地施用。这种舌下溶液构成环苯扎林的USP溶液在水性溶液包含K2HPO4中在浓度的2.4 mg/mL。所述溶液是制造为2个配制剂，其是相同的除了，一个是提供在pH 7.4和所述其它是提供在pH 3.5。所述2个环苯扎林HCl 2.4 mg舌下配制剂是填充在单一-使用3mL小瓶中(1.5mL每3mL通过l)，标记的，包装的，和提供的，持续使用在所述研究中。
在这种试验中包含0.6mg/mL环苯扎林USP的环苯扎林静脉内溶液被使用以作为参考比较物。这种溶液是与所述环苯扎林HCl 2.4mg 舌下溶液相同的除了，它是被配制成0.6mg/mL的浓度，采用pH调节至7.4。这种环苯扎林2.4mg静脉内溶液是填充在无菌10mL单一 -使用小瓶(5mL每10mL小瓶)，标记的，包装的，和提供的，在所述研究中持续使用。
在给药前和在指定的间隔在给药之后，用于药物代谢动力学分析的血和尿样品是收集的，和生命征记录的。实验室试验和12-导联 ECGs是在天-1和在所述的天4早晨排放之前被实施的。血清β-HCG 怀孕试验是在天-1针对所有雌性受试者被实施的。尿β-HCG怀孕试验是在天4早晨排放之前针对所有雌性受试者被实施的。监视不良事件和伴发的药物治疗是被持续实施的。
针对药物代谢动力学分析，总的25各血样品(6mL每样品)被取: 在给药前30分钟之内和给药后5，10，20，30，和45分钟和1，2，2.5，3，3.33，3.67，4，4.33，4.67，5，5.5，6，8，12，16，24，36， 48，和72小时。实际的取样时间被用于统计的分析。除非另外指定的或针对受试者安全性，当取血和其它操作共存时，取血已经优先发生。死的-容量静脉内导管被用于血收集以避免多个皮肤穿口，当适当的时。另外，血样品是通过直接静脉穿刺收集的。每日和每小时评估的表格是分别地，显示在图8和9中。
也为了药物代谢动力学分析，单一尿样品收集在给药前30分钟之内(一个样品)，在之后，其尿是针对所述持续时间的所述给药期间，从给药后0至24，24to 48，和48至72小时收集的。如果受试者能够不排泄他的或她的膀胱在给药之后30分钟之内，来自那个早晨较早的样品可以被使用作为所述给药前样品。尿排泄的通过受试者在10 分钟的所述的所述间隔结束时之内是包括的在所述更早的样品中。受试者被要求排泄它们的膀胱在5分钟之内，之后所述各个收集间隔的结束时，因此各个新间隔将采用空膀胱开始。任何尿排泄的通过受试者而不是收集的是纪录的。药物代谢动力学参数(血浆)包括的AUC0-t， AUC0-inf，Cmax，残留面积，tmax，T1/2el，Kel，和F。F是被计算的，针对仅仅所述环苯扎林的舌下和口服配制剂。药物代谢动力学参数(尿) 包括Ae0-t，Rmax，和tmax。
为了血样品，ANOVA是对tmax，Kel，和T1/2el和对AUC0-t， AUC0-inf，和Cmax在所述α水平的0.05执行的。所述比率的平均值(治疗A/B，A/C，A/D，B/C，和B/D)和90％几何置信区间(CI)针对所述比率的意指，基于最小-二乘意指从所述ANOVA的所述ln-转变的数据，是针对AUC0-t，AUC0-inf，和Cmax。针对所有分析物被计算的，所述比率的平均值(治疗A/B，A/C，A/D，B/C，和B/D)和90％几何 CI针对所述比率的平均值，基于最小二乘平均值从所述ANOVA的所述ln-转变的数据，是针对Ae0-t和Rmax被计算的。
排放从所述研究单元发生的在的完成的所述计划之后的排放评估 72±1.5小时在之后的研究药物施用(早晨的天4)。干扰安全性关注，所述受试者是在这些检查之后排放的从所述研究单元(即，在给药之后4天)，在所述考察者的慎重。
随访呼叫是制备的以各个受试者通过研究组成员3-9天接下来的以排放从所述研究单元(即，在给药之后10±3天)。所述受试者被问及报告任何不良事件他或她可以具有经历的因为排放从所述研究单元。所述受试者是被认为具有完成的所述研究在之后所述随访呼叫。
这种实验是旨在是严格的试验的跨粘膜吸收在之后舌下的施用所述口服环苯扎林溶液，因此受试者是建议保持所述溶液在之下它们的舌头持续90秒，吐出所述含量的它们的口，漂洗它们的口，采用60 mL的水，和然后饮用240mL的水。不同于所述麻醉的比格犬，某些的所述其他人类被期望是吞咽的所述舌下溶液作为的部分不随意反射。表 65显示所述结果的所述研究。
表65:平均血浆环苯扎林药物代谢动力学
Figure RE-GDA0002519895500001461
a所述意指持续2.4mg舌下溶液在pH 7.1排除受试者7(剔除者) 和受试者10，其表现具有吞咽所述舌下溶液药物治疗。
b所述意指持续2.4mg舌下溶液在pH 3.5排除受试者4，其表现具有吞咽所述舌下溶液药物治疗。
c各个受试者接受了单一环苯扎林5mg口服片剂。
如期望的，若干受试者吞咽它们的舌下剂量。受试者7，其被排除从所述分析总结的在中表65因为她的吸收的舌下剂量是如此非常更加快速比之的其它给予之一所述舌下治疗，似乎可能以已经被所述大部分完全性一直所述预期的给药操作和的最好的所述潜在的的舌下给药。的分析所述数据显示，受试者7在中所述的接受2.4mg舌下溶液在pH 7.1已经药物代谢动力学性质的类似于所述平均值的所述全部的的接受2.4mg IV溶液在期间所述0-的1-小时时间的，除了的接受环苯扎林5mg片剂显示的吸收在期间这种时间。所述效率的吸收在受试者中7近似地是的所述吸收在中所述的接受2.4mg IV溶液。所述浓度-时间曲线的所述的接受2.4mg IV溶液和的受试者7在中所述的接受2.4mg舌下溶液在pH 7.1已经2的阶段在中第一小时，采用第一阶段显示快速增加和清除率从血浆在之前5min(0.83h)和第二阶段显示相对的血浆浓度从10min(0.167小时)至60min(1小时)。所述血浆水平，用于口服给药显示在图1中0是减少的通过因素的2.4/5.0 至促进的比较的数据针对所述2.4mg舌下(SL)溶液to数据针对所述环苯扎林5mg口服(PO)片剂，假设剂量比例性。在期间第一小时，所述血浆样品得到在0min，2min(0.033h)，3min(0.058h)，5min(0.083 hr)，10min(0.167h)，20min(0.33h)，30min(0.5h)，45min(0.75h) 和60min(1h)(图10)。
初步的的分析药物代谢动力学数据24小时显示受试者7，在中所述接受2.4mg SL溶液在pH 7.1，继续显示浓度-时间性质24小时类似于的所述全部的在接受2.4mg IV溶液。的分析所述药物代谢动力学数据24小时也显示，，所述血浆水平的所述在接受2.4mg IV溶液迅速地在小时1和5之间，除了血浆水平的所述在接受环苯扎林5mg 片剂增加的以tmax在近似地5小时。所述血浆水平的所述在接受2.4mg IV溶液显示所有增加在之后5小时一致与某些的所述最初的剂量环所述和随后被采取的通过所述循环(循环)。所述血浆水平，用于口服给药显示是减少的通过因素的2.4/5.0至促进比较的数据针对所述2.4mg SL溶液数据针对所述环苯扎林5mg口服片剂，假设剂量比例性(图 11)。
因为受试者7面积剔除者，申请人也比较的所述平均值药物代谢动力学的4的所述其它受试者从所述在接受2.4mg SL溶液在pH 7.1 受试者接受2.4mg SL溶液在pH 3.5和受试者接受环苯扎林5mg口服片剂。所述接受2.4mg SL溶液在pH 7.1显示在血浆中环苯扎林第一小时(图12)。形成对比的是，非常低水平环苯扎林的是观察到这种时间期间在中所述在接受2.4mg SL溶液在pH 3.5或所述环苯扎林5 mg口服片剂在。所述组平均值持续2.4mgSL溶液在pH 7.1排除受试者7(剔除者)和受试者10(其表现具有吞咽所述SL溶液药物治疗)，和所述组平均值持续2.4mg SL溶液在pH 3.5排除受试者4(其表现具有吞咽所述SL溶液药物治疗)。所述血浆水平显示持续环苯扎林5 mg口服片剂是减少的通过因素的2.4/5.0至促进比较的数据针对所述 2.4mg SL溶液组数据针对所述环苯扎林5mg口服片剂，假设剂量比例性。这些指示，所述磷酸盐在中所述2.4mg SL溶液在pH 7.1 是与相关的增加的跨粘膜吸收环苯扎林的在之后舌下施用。
为了确定是否舌下的施用2.4mg SL溶液(环苯扎林HCl)作用对所述形成的所述长-代谢产物，去环苯扎林，血浆水平的这种代谢产物是确定的。如所显示在图13中，水平的去环苯扎林从所述IV在和受试者7低级比所述组平均值观察到针对所述环苯扎林5mg口服片剂在，其是一致与减少在中首过代谢通过舌下或IV施用。
所述2.4mg SL溶液在pH 7.1已经安全性性质。所有治疗不良事件(TEAEs)在中这种在是，和所有一个(增加的)已经解决的通过所述时间的排放从所述研究位点(所述是检测在中样品获得的在排放，和所述受试者能够不是达到持续随访)。TEAEs所有4在是或方式速度和一般而论相容的与所述标记持续环苯扎林片剂。
附加的药物代谢动力学的分析所述数据是执行的通过计算部分 AUCs从时间0hr各个取样时间点多至8小时对于各个个体受试者。所述部分AUC数据在中C是然后剂量-标准化的以所述相同的剂量在中B(5mg至2.4mg)，假设线性的药物代谢动力学。意指是被计算的针对所述部分AUCs在中所述2组。几何学意指是比较的与意指由于所述-正常分配的药物代谢动力学参数例如AUC。最终，所述部分 AUCs在其中所述是统计的比较的。在中线所述使用几何学意指，所述部分AUCs是形成的在之前执行叔-试验持续样品。所述结果指示 AUC(0-0.5hr)，AUC(0-0.75hr)，AUC(0-1hr)，AUC(0-2hr)和 AUC(0-2.5hr)是显著地更高在所述的施用之后所述磷酸盐-包含溶液如与比较所述片剂(表66)。这种意指在任何时间持续第一2.5hr在给药之后，所述磷酸盐-包含溶液达到的更高系统如与比较所述片剂。
表66:部分AUC持续组B和C
Group AUC<sub>0-0.5hr</sub> AUC<sub>0-0.75hr</sub> AUC<sub>0-1hr</sub> AUC<sub>0-2hr</sub> AUC<sub>0-2.5hr</sub>
B 73 152 246 828 1210
C 1.0 5.4 22 296 564
p-值 0.0068 0.0094 0.0037 0.0870 0.1419
实施例12
单一-剂量，开放-标记，随机的，平行的-设计研究的所述比较的药物代谢动力学和安全性的舌下环苯扎林片剂是执行的。所述研究比较的舌下环苯扎林片剂(采用磷酸盐)在2.4mg和4.8mg剂量，舌下环苯扎林片剂(没有磷酸盐)在2.4mg，和环苯扎林5mg口服片剂。所述研究比较1)所述速度和的吸收的程度的2.4mg舌下环苯扎林HCl片剂采用和不采用磷酸盐；和2)所述速度和的吸收的程度的2.4mg舌下环苯扎林HCl片剂(采用磷酸盐)施用在剂量的2.4mg和4.8mg vs。2.4 mg舌下环苯扎林HCl片剂(没有磷酸盐)在2.4mg剂量vs。环苯扎林 5mg口服片剂；和3)评价所述安全性和耐受性的2.4mg舌下环苯扎林HCl片剂(采用磷酸盐)在剂量的2.4mg和4.8mg vs。2.4mg舌下环苯扎林HCl片剂(没有磷酸盐)在2.4mg剂量vs。环苯扎林5mg口服片剂。
患者是选择的基本上如所描述的于实施例11。环苯扎林是施用如下:
治疗A:单一剂量的一个TNX-102 2.4mg SL片剂(采用磷酸盐)。受试者被问及保持所述片剂在舌下直到溶解和不或。受试者面积不任何水直到至少1小时在给药之后。
治疗B:单一剂量的一个TNX-102-A 2.4mg SL片剂(没有磷酸盐)。受试者被问及保持所述片剂在舌下直到溶解和不粉碎或咀嚼。受试者面积不喝任何水直到至少1小时在给药之后。
治疗C:单一剂量的2TNX-102 2.4mg SL片剂(采用磷酸盐)。受试者将被问及保持所述片剂在舌下直到溶解和不粉碎或。受试者面积不喝任何水直到至少1小时在给药之后。
治疗D:单一剂量的环苯扎林5mg口服速释片剂(Watson Pharmaceuticals)，是吞咽240mL的室温度水。受试者被问及允许所述施用片剂其和不粉碎或咀嚼。
所述舌下环苯扎林HCl片剂是，采用no严重的不良影响，尽管某些受试者经历的麻木的所述舌。比较的与5mg的口服环苯扎林， 4.8mg的舌下环苯扎林HCl显著地增加的所述速度的吸收在中第一2 小时在施用之后(图14和15)。实际上，某些时间点，所述舌下环苯扎林产生的近似地20倍更高平均剂量-调节的环苯扎林的血浆水平，如与口服施用比较。所述舌下地施用环苯扎林也导致更高AUC比所述口服地施用环苯扎林。舌下环苯扎林HCl也导致近似的剂量比例性在之间所述2.4mg和所述4.8mg剂量(图16)。附加地，所述舌下片剂具有磷酸盐显示快速的环苯扎林吸收比所述片剂没有磷酸盐(图17)。表67显示所述统计的的部分AUC分析使用单向ANOVA试验采用 Bonferroni单向比较在之间所述不同的治疗组。
部分AUC在不同的时间被计算为胺所述作用的舌下施用吸收。统计的比较持续形成的AUC数据是被分析的通过单向ANOVA，采用单向比较(95％置信水平)。比较所述部分AUC针对环苯扎林HCl SL 2.4mg(1片剂)对AUC针对环苯扎林5mg IR片剂(剂量-标准化至的2.4mg)揭示了统计的显著增加在中吸收针对所述SL 2.4mg 1片剂施用对环苯扎林5mg IR:AUC0-20min，37ng hr L-1vs。0ng hr L-1，p<0.05；AUC0-30min，128ng hr L-1vs。1ng hr L-1，p<0.05； AUC0-45min，333ng hr L-1vs。2ng hr L-1，p<0.05；AUC0-1h，614ng hr L-1vs。5ng hr L-1，p<0.05；AUC0-2h，2098ng hr L-1vs。386ng hr L-1，p<0.05；AUC0-2.5h，2955ng hr L-1vs。791ng hr L-1，p <0.05；AUC0-3h，3931ng hr L-1vs。1355ng hr L-1，p<0.05。
部分AUC在不同的时间是被分析的显示所述作用环苯扎林HCl 的SL施用吸收。比较所述平均值部分AUC持续2片剂的2.4mg环苯扎林HCl对平均部分AUC针对环苯扎林5mg IR片剂(剂量-标准化至的2.4mg)揭示了统计的显著增加在中吸收:AUC0-20min，23ng hr L-1vs。0ng hr L-1，p<0.05；AUC0-30min，86ng hr L-1vs。1ng hr L-1，p<0.05；AUC0-45min，223ng hr L- 1vs。2ng hr L-1，p<0.05； AUC0-1h，405ng hr L-1vs。5ng hr L-1，p<0.05；AUC0-2h，1478ng hrL-1vs。386ng hr L-1，p<0.05；AUC0-2.5h，2167ng hr L-1vs。791 ng hr L-1，p<0.05。
表67:单向ANOVA w/Bonferroni单向比较(95％置信水平)
Figure RE-GDA0002519895500001511
实施例13
尽管环苯扎林如被显示所述受体系统，所述功能的环苯扎林的采用受体不是完全表征的和那些的去环苯扎林是未知的。因此，血浆去环苯扎林被测量在中健康受试者在之后口服的施用环苯扎林和所述结合和功能的活性环苯扎林和去环苯扎林的被研究的CNS潜在的果聚糖环苯扎林作用。
环苯扎林和去环苯扎林是筛选的广泛的的受体，通道，酶和转运蛋白。平衡受体结合测定是执行的对细胞系表达选择重组体人类5-羟色胺，肾上腺素能药物，组胺，和毒蕈碱的受体。选择受体也是被分析的，持续功能的在配体-诱导的细胞内的钙活动化中和β-信号传导。图18a-h描述所述平衡结合环苯扎林的(圆形)和去环苯扎林(三角形)至细胞表达各种重组体人类受体。具体的是，图18b描述了结合至所述5-HT2A受体Ki约近似地10-6.8 10-8.8，其可以是一致与动力学的作用的就寝时间给药对所述中枢神经系统尽管基线水平环苯扎林的在中所述血或中枢神经系统。表68也显示所述Hill曲线(也被称为所述 Hill斜率或所述斜率因素)比率s描述所述斜率s的所述曲线针对所述受体的图18a-h。动力学的范围是指示通过斜率比率的小于1，尽管动力学的范围是指示通过斜率比率的大于1。动力学的范围意指范围的环苯扎林的浓度，如果所述环苯扎林浓度是增加的，然后所述的受体(例如，所述H-1受体)将。，如果所述环苯扎林的浓度是减少，然后所述的受体将。广泛的动力学的范围意指各种各样的环苯扎林的浓度，如果所述环苯扎林浓度是增加的，然后所述的受体(例如， 5HT2A受体)将，如果所述环苯扎林的浓度是减少，然后所述受体将。因为Ki是所述点的(50:50结合的:未结合的)在中所述曲线，在环苯扎林的浓度的10时间所述Ki，“动力学的范围”受体将被期望是具有Henderson-Hasselbach-特性和所述受体将被期望是95:5结合的:结合的和在中范围所述线性的范围，其中更加配体将结合所有量的受体。但是，为了“广泛的动力学的范围”受体，，所述受体将是小于 95％结合的和线性的范围，其中更加配体将结合更加受体。这些是重要的因为所述Ki值针对所述5HT2A和H-1受体是接近所述治疗性水平环苯扎林的，其中2.75ng/ml环苯扎林的(10nM)是在血浆中。治疗性，就寝时间剂量的环苯扎林应该变化所述存留期间的所述 5HT2A受体和所述H-1受体，但是5HT2A受体应该是影响的因为所述5HT2A受体具有广泛的动力学的范围。图19描述了类似的结合研究持续转运蛋白表达为所述中枢神经系统。表69显示所述结合亲和力和功能的能力环苯扎林和去环苯扎林的各种中枢神经系统。
表68:Hill曲线比率(或Hill斜率)
受体 环苯扎林 去环苯扎林
5-HT1A 0.87 4.07
5-HT2A 0.86 0.50
5-HT2B 1.24 1.10
5-HT2C 1.13 1.40
H1 1.61 1.04
α-1A 1.01 1.16
M1 1.28 0.70
D1 0.61 1.15
表69:结合和功能的能力环苯扎林和去环苯扎林的表达为所述中枢神经系统
Figure RE-GDA0002519895500001531
Figure RE-GDA0002519895500001541
IP:肌醇三聚磷酸盐；cAMP:3’-5’-腺苷单磷酸盐；TP:转运蛋白； NA:无活性；ND:不进行
在之后执行所述结合研究上文描述的，功能的的研究环苯扎林和去环苯扎林中枢神经系统受体是执行的。这些测定受试的G-蛋白质- 依赖性信号传导通过细胞内的Ca2+活动化(图20a-h，表70)，cAMP 产生或的肌醇三聚磷酸盐，和G-蛋白质-非依赖性信号传导通过β-信号传导(图21a-d，表71)。环苯扎林和去环苯扎林显示出高亲和力结合 (Ki)与受体的:5-HT2A(Ki＝5.2和13nM，分别地为)，5-HT2B(15和 12nM)，和5-HT2C(43和43nM)，肾上腺素能药物α1A(5.6和34nM)，α1B(9.1和11nM)，α2B(21和150nM)和α2C(25和48nM,)；H1(1.3 和5.9nM)；和M1(7.9和30nM)。环苯扎林和去环苯扎林是功能的拮抗剂的5-HT2A(IC50＝230和140nM)，5-HT2B(100和580nM)，H1(5.2 和16nM)，α1A(4.9和16nM)，M1(0.71和8.7)和M2(3.3和33nM) 通过Ca2+活动化。通过对比，环苯扎林和去环苯扎林是功能的激动剂的5-HT1A(EC50＝5.3和3.2μM)。环苯扎林和去环苯扎林也是功能的拮抗剂的5-HT2A(IC50＝99和181nM),H1(2.7和6.1nM)，α1B(144和 173nM)，和M1(81和266nM)通过β-信号传导。
表70:4参数Hill斜率(或拟合斜率)比率s；Ca2+信号传导
受体 环苯扎林 去环苯扎林
5-HT1A -0.97 -0.79
5-HT2A 0.96 1.27
5-HT2B 1.71 1.54
5-HT2C 0.96 0.94
H1 1.22 0.79
α-1A 1.83 2.27
M1 2.94 0.62
D1 0.62 0.98
表71:4参数Hill斜率(或拟合斜率)比率；β-抑制蛋信号传导
受体 环苯扎林 去环苯扎林
H1 1.69 1.09
α-1B 0.73 0.70
M1 0.97 1.05
5-HT2A 0.99 1.11
实施例14
阿米替林制剂(制剂(a))不包含所述碱化试剂是制备的通过0.049 g阿米替林的盐酸化物0.052g的钠羟乙酸淀粉，0.399g的喷雾-干燥的乳糖，和0.200g的微晶纤维素。这种粉末是然后0.024g的硬脂酸镁，和所述全部的混合物是进入片剂。当时放置的在中15mL的水，所述片剂分解在中小于30秒。所述pH的所述所得是被测量的以是 4.92。
阿米替林制剂(制剂(b))包含所述碱化试剂是制备的通过第一 0.051g阿米替林的盐酸化物0.105g的碳酸氢钠。在之后混合，这种粉末是0.052g的钠羟乙酸淀粉，0.356g的喷雾-干燥的乳糖，和0.205 g的微晶纤维素。最终，所述所得粉末是0.025g的硬脂酸镁，和所述全部的混合物是进入片剂。当时放置的在中15mL的水，所述片剂分解在中小于30秒。所述pH的所述所得是被测量的以是7.49。
附加的研究的配制剂包含所述碱化试剂是执行的在之后的所述操作上文描述的。在之后压缩，片剂的各个制剂不是分解在中小于30 秒当时放置的在中15mL的水。所述组合物的这些配制剂，和所述pH 的所述所得，是总结的在表72中。
表72:阿米替林配制剂和pHs
Figure RE-GDA0002519895500001561

Claims (10)

1.包括环苯扎林的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。
2.包括环苯扎林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。
3.包括阿米替林的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。
4.包括阿米替林和碱化试剂的组合物，其中所述组合物适用于跨粘膜吸收。
5.权利要求2和4任何一项的所述组合物，其中所述碱化试剂是选自磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸三钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸氢钙，TRIS缓冲剂，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，碳酸钾，碳酸氢钾，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，柠檬酸二钠和柠檬酸钠。
6.权利要求1-5任何一项的所述组合物，其中所述跨粘膜吸收是口服吸收。
7.权利要求6的所述组合物，其中所述组合物适用于舌下施用。
8.权利要求7的所述组合物，其中所述组合物是选自以下的形式：舌下片剂，舌下薄膜，舌下粉末，和舌下喷雾溶液。
9.权利要求6的所述组合物，其中所述组合物适用于口腔的施用。
10.权利要求9的所述组合物，其中所述组合物是选自以下的形式：口腔的片剂，锭剂，口腔的粉末，和口腔的喷雾溶液。
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