JP2021138765A - 経粘膜吸収のための組成物および方法 - Google Patents

経粘膜吸収のための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】治療化合物、具体的にはシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンを投与するための、経粘膜吸収のための組成物および方法であって、組成物は、治療剤に加えて塩基性化剤を含有する、創傷治癒のための改善された方法および組成物を提供すること。【解決手段】組成物および方法は、経口投与を上回る多くの驚くべき薬物動態上の利益を有する。ヒト対象の線維筋痛症を処置する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含む組成物を提供する。【選択図】なし

Description

他の出願への相互参照
本願は、２０１２年６月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／６６０，５９３号、２０１２年７月３日に出願された米国仮特許出願第６１／６６７，７７４号、２０１２年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／７２５，４０２号、および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９２，９００号からの優先権を主張する。これらの出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
シクロベンザプリン、または３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、最初、局所起源の急性筋痙縮を処置するために、１９７７年に米国食品医薬局によって承認された。（Ｋａｔｚ，Ｗ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０巻：２１６〜２２８頁（１９８８年））。アミトリプチリン、または３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、最初、うつ病を処置するために米国食品医薬局によって承認された。
その後の研究により、シクロベンザプリンは、線維筋痛症候群、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、全般性不安障害およびうつ病の処置に有効であることも示された。さらに、睡眠の質を改善するための薬剤として、睡眠を深くするための薬剤として、または睡眠の撹乱を処置するためのシクロベンザプリンの実用性が、調査されてきた。しかし、ＦＤＡ承認治療は、疼痛および気分には対処しているものの、線維筋痛症候群に関連する睡眠の撹乱および疲労に対処するＦＤＡ承認処置は、現在存在していない。シクロベンザプリンによる処置は、特に、線維筋痛症候群、長期にわたる疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群（タイプＩＩ）、薬物投与、自己免疫疾患、ストレスもしくは不安によって引き起こされ、悪化し、もしくはそれらに関連する睡眠の撹乱を処置し、または睡眠の撹乱によって引き起こされるもしくは悪化する疾病、およびこのような疾病の症状を処置するのに有用となり得る。参照によって本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第６，３９５，７８８号および同第６，３５８，９４４号を参照されたい。
シクロベンザプリンには広範な治療有用性があるにも関わらず、シクロベンザプリンは、経口投与後に血流にゆっくり吸収されるので、効果が求められるおよそ１〜２時間前に摂取されるべきである。効果がより急速に求められる場合でも、患者は、効果が生じるのを待たなければならず、このことは、睡眠助剤として使用するには望ましくなく、救済を求めている筋痙縮の症状を有する患者にとって望ましくない。一つには、経口シクロベンザプリンは作用発現が緩慢であるため、切羽詰まった線維筋痛症の患者は、線維筋痛症に関連する睡眠の質の問題を処置するのに有効でなく、習慣性になるおそれがある処方鎮静剤または睡眠剤を使用することにより、線維筋痛症に関連する非回復性睡眠を管理しようとすることがある。シクロベンザプリンには広範な治療有用性があるにも関わらず、シクロベンザプリンは、しばしば個体に疲労、傾眠、朦朧とする感覚、または認知機能障害を引き起こすが、このことは、覚醒状態にある正常期間においては望ましくない。またシクロベンザプリンは、長期投与期間中に利益をもたらすことが示されていないため、短期間での使用のみに推奨されている。一つには、シクロベンザプリンは長期処置では使用されないので、切羽詰まった線維筋痛症の患者は、線維筋痛症の疼痛を処置するのに有効でなく、習慣性になるおそれがあるオピエート鎮痛剤を使用することにより、線維筋痛症に関連する疼痛を管理しようすることがある。様々な製剤のシクロベンザプリンを用いた研究では、経口投与後のシクロベンザプリンの吸収が緩慢であり、遅延することは、１日１回の治療で睡眠中の脳を標的にするために設計される就寝時の医薬品にとって望ましくない特徴をもたらすという結論が導かれた。したがって、改善されたシクロベンザプリン製剤が望ましい。
米国特許第６，３９５，７８８号明細書 米国特許第６，３５８，９４４号明細書
発明の要旨
いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンおよび塩基性化剤を含む組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、塩基性化剤は、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、経粘膜吸収は、経口吸収である。ある特定の実施形態では、組成物は、舌下投与に適している。さらなる実施形態では、組成物は、舌下錠、舌下フィルム（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｆｉｌｍ）、舌下散剤（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｐｏｗｄｅｒ）、および舌下スプレー溶液（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｓｐｒａｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）からなる群から選択される形態である。
ある特定の実施形態では、組成物は、口腔内投与に適している。さらなる実施形態では、組成物は、口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される形態である。
ある特定の実施形態では、経粘膜吸収は、鼻腔内吸収である。さらなる実施形態では、組成物は、鼻腔用スプレー溶液の形態である。ある特定の実施形態では、経粘膜吸収は、経肺吸収である。さらなる実施形態では、組成物は、エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０分後に５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１５分後に１２５±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に４５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に６００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間（１５０分）後に７５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に８５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．３時間（２００分）後に９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．７時間（２２０分）後に９５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４．３３時間（２６０分）後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４．６７時間（２８０分）後に１０５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の５時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の５．５時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に６５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に３５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に３５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０時間後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２２時間後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２４時間後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３６時間後に２００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４８時間後に１５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の７２時間後に１００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に２．０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に２．０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に２．０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に２．０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、５±２５％×１０−６ｍＬ−１・ｈｒ以上のｄｎＡＵＣ０−８ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０±２５％×１０−６ｍＬ−１・ｈｒ以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、３７±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上の部分的ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、１２８±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、３３３±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、６１４±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−１ｈ、２０９８±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−２ｈ、２９５５±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−２．５ｈ、３９３１±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−３ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２３±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上の部分的ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、８６±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、２２３±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、４０５±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−１ｈ、１４７８±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−２ｈ、２１６７±２５％ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１以上のＡＵＣ０−２．５ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎは、約０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎは、約０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎは、約０．１５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−１ｈは、約０．２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２ｈは、約０．９±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２．５ｈは、約１．２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３ｈは、約１．５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ３．３ｈは、約１．８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３．７ｈは、約２．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４ｈは、約２．６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４．３ｈは、約３．０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４．７ｈは、約３．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−５ｈは、約３．７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−５．５ｈは、約４．２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−６ｈは、約４．７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは、６．３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−１２ｈは、約２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、約２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、３．５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１８±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−１ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、６０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−２ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、８５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−２．５ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１１５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−３ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１３５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ３．３ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１６０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−３．７ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１８０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−４ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２１０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−４．３ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２３０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−４．７ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−５ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２９０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−５．５ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、３３０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−６ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、４４０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１のｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−１２ｈを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｂｍｎＡＵＣ０−Ｉｎｆを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後にＣｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後にＣｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、シクロベンザプリンは、本発明の組成物中に０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する。ある特定の実施形態では、シクロベンザプリンは、約２．４ｍｇ、約２．４ｍｇ未満、約４．８ｍｇ、または約４．８ｍｇ未満の量で存在する。ある特定の実施形態では、シクロベンザプリンは、約２．８ｍｇ、約２．８ｍｇ未満、約５．６ｍｇ、または約５．６ｍｇ未満の量で存在する。ある特定の実施形態では、シクロベンザプリンは、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ未満、約９ｍｇ、または約１０ｍｇ未満の量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、２．５ｎｇ／ｍＬ以上、３ｎｇ／ｍＬ以上、４ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、２．７４ｎｇ／ｍＬ以上、３．２０ｎｇ／ｍＬ以上、５．１３ｎｇ／ｍＬ以上または１０．２７ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、または３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。連続反復性の１日１回の長期投与に関するいくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、または３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２．７４ｎｇ／ｍｌ以上、３．２０ｎｇ／ｍｌ以上、５．１３ｎｇ／ｍｌ以上または１０．２７ｎｇ／ｍｌ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。連続反復性の１日１回の長期投与に関するいくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍｌ以上、１５ｎｇ／ｍｌ以上、２０ｎｇ／ｍｌ以上、２５ｎｇ／ｍｌ以上、または３０ｎｇ／ｍｌ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、４．７０時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする。
いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組成物を、経粘膜吸収により投与するステップを含む、それを必要とする個体の疾患または状態を処置する方法を提供する。例示的な疾患または状態は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。さらなる実施形態では、組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの発症、外傷事象後のＰＴＳＤの開始、外傷事象後のＰＴＳＤの強化、または外傷事象後のＰＴＳＤの永続化を処置する。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、線維筋痛症、うつ病、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、筋痙縮、急性疼痛、および不安障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において有用な塩基性化剤は、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三ナトリウムおよびクエン酸二ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法における経口吸収は、舌下吸収である。ある特定の実施形態では、組成物は、舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法における経口吸収は、口腔内吸収である。ある特定の実施形態では、組成物は、口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において有用な経粘膜吸収は、鼻腔内吸収である。ある特定の実施形態では、組成物は、鼻腔用スプレー溶液の形態である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において有用な経粘膜吸収は、経肺吸収である。ある特定の実施形態では、組成物は、エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態である。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１５分後に８．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上、投与の３０分後に１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、投与の４５分後に１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、投与の１時間後に１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、投与の２時間後に１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、または投与の３時間後に１．０×ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０分後に５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に４５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に６００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に７５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に８５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．３時間後に９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．７時間後に９５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４．３３時間後に１０５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４．６７時間後に１０５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の５時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の５．５時間後に１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に３５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２４時間後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３６時間後に１８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４８時間後に１４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の７２時間後に９０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、５ｍＬ−１・ｈｒ以上のｄｎＡＵＣ０−８ｈを有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンは、２０ｍＬ−１・ｈｒ以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、６．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−８ｈを有する方法を提供する。いくつかの実施形態では、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンは、２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．１±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後にＣｍａｘの５０％以下、投与の６時間後にＣｍａｘの５０％以下、投与の８時間後にＣｍａｘの５０％以下、または投与の１２時間後にＣｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンが、組成物中に０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する方法を提供する。ある特定の実施形態では、シクロベンザプリンは、組成物中に０．１ｍｇ〜５ｍｇの量、例えば約２．４ｍｇの量、約２．４ｍｇ未満の量、約４．８ｍｇの量、または約４．８ｍｇ未満の量、または約２．８ｍｇの量、約２．８ｍｇ未満の量、約５．６ｍｇの量、または約５．６ｍｇ未満の量、約９．０ｍｇの量、約１０ｍｇ未満の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、１０ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、３０ｎｇ／ｍＬ以上、４０ｎｇ／ｍＬ以上、５０ｎｇ／ｍＬ以上、６０ｎｇ／ｍＬ以上、７０ｎｇ／ｍＬ以上、８０ｎｇ／ｍＬ以上、９０ｎｇ／ｍＬ以上、１００ｎｇ／ｍＬ以上、１２０ｎｇ／ｍＬ以上、１４０ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１６０ｎｇ／ｍＬ以上、１７０ｎｇ／ｍＬ以上、１８０ｎｇ／ｍＬ以上、１９０ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、２２０ｎｇ／ｍＬ以上、２４０ｎｇ／ｍＬ以上、２６０ｎｇ／ｍＬ以上、または２８０ｎｇ／ｍｌ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、２．７４ｎｇ／ｍｌ以上、３．２０ｎｇ／ｍｌ以上、５．１３ｎｇ／ｍｌ以上、１０．２７ｎｇ／ｍｌ以上、２ｎｇ／ｍｌ以上、３ｎｇ／ｍｌ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを５０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを７０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを８０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１００ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１５０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１７０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１８０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１９０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２００ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、またはベースラインレベルを２８０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。連続反復性の１日１回の長期投与に関するいくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、投与直前の個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを５０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを７０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを８０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを９０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１００ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１５０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１７０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１８０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを１９０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２００ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２２０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２４０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、ベースラインレベルを２６０ｎｇ／ｍＬ以上上回る、またはベースラインレベルを２８０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、ベースラインレベルを２．７４ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを３．２０ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを５．１３ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを１０．２７ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを２ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを３ｎｇ／ｍｌ以上上回る、１０ｎｇ／ｍｌ、ベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍｌ以上上回る、ベースラインレベルを４０ｎｇ／ｍｌ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、１５分未満、１０分未満、または５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物が、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも６０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも７０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも８０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９０％、または投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小シクロベンザプリン血漿濃度をもたらす、１日１回の投与で４日間以上投与される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、製剤が、投与の約２〜約５．０時間後に約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約３０．０ｎｇ／ｍｌのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍｌの最小血漿濃度をもたらす、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、製剤が、投与の約２２〜約２６時間後に約１００±２５％×１０−９ｍＬ−１〜約１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１のシクロベンザプリンのｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、製剤が、投与の２４時間後または２２〜約２６時間後に３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下のシクロベンザプリンのｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊をもたらす（２４時間後の平均Ｃｍｉｎ（２４）７０６．５５ｐｇ／ｍＬを使用して算出し、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、（（７０６．５５ｐｇ／ｍＬ）／（２．４ｍｇ））＝２９４．４０ｐｇ／（ｍｇ・ｍＬ）、または３００±２５％×１０−９ｍＬ−１であった）、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、シクロベンザプリンまたはその塩約２．４ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、単回投与研究において、投与の約４．７０時間後に約２．７４μｇ・ｍＬ−１のシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２４時間後に約７０６．５５ｎｇ・ｍＬ−１の最小血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者のＰＴＳＤの症状を低減する方法であって、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約２〜約５．０時間後に約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約３０．０ｎｇ／ｍｌのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍｌの最小血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者の局所性疼痛および運動制限を含む筋痙縮の症状および急性の有痛性筋骨格状態を低減する方法であって、シクロベンザプリンまたはその塩約２〜約２０ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約２〜約５．０時間後に約１．０ｎｇ／ｍｌ〜約３０．０ｎｇ／ｍｌのシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、アミトリプチリンまたはその塩約２〜約２５ｍｇを含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アミトリプチリンまたはその塩約２〜約２５ｍｇを含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される組成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンを含む組成物。
（項目２）
経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
（項目３）
経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンを含む組成物。
（項目４）
経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
（項目５）
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、項目２および４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記経粘膜吸収が、経口吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
舌下投与に適している、項目６に記載の組成物。
（項目８）
舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
口腔内投与に適している、項目６に記載の組成物。
（項目１０）
口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される形態である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。（項目１２）
鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１５分後に０．１±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に０．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に１．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に５．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に９．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、０．１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、０．２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−１ｈ、０．８７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２．５ｈを有することを特徴とする、項目１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ−１・ｈｒ−１以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有することを特徴とする、項目１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有することを特徴とする、項目１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後にＣｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３３）
前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３４）
前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇの量で存在する、項目３４に記載の組成物。（項目３６）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、項目３４に記載の組成物。（項目３８）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３９）
経粘膜吸収により投与された場合、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
経粘膜吸収により投与された場合、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
経粘膜吸収により投与された場合、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
経粘膜吸収により投与された場合、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
経粘膜吸収により投与された場合、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４５）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
経粘膜吸収により投与された場合、４時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）
経粘膜吸収により投与された場合、３時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
経粘膜吸収により投与された場合、２時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５０に記載の組成物。
（項目５２）
経粘膜吸収により投与された場合、１時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５１に記載の組成物。
（項目５３）
経粘膜吸収により投与された場合、４５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５２に記載の組成物。
（項目５４）
経粘膜吸収により投与された場合、３０分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５３に記載の組成物。
（項目５５）
経粘膜吸収により投与された場合、１５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５４に記載の組成物。
（項目５６）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目１から５５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５７）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５６に記載の組成物。
（項目５８）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５７に記載の組成物。
（項目５９）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５９に記載の組成物。
（項目６１）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
項目１から６１のいずれか一項に記載の組成物を、経粘膜吸収により投与するステップを含む、疾患または状態の処置を必要とする個体の疾患または状態を処置する方法。
（項目６３）
前記疾患または状態が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの発症が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの開始が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの強化が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの永続化が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患または状態が、線維筋痛症、うつ病、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、筋痙縮、および不安障害からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、項目６２から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記経口吸収が、舌下吸収である、項目６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記組成物が、舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態の組成物である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記経口吸収が、口腔内吸収である、項目６２から６９のいずれか一項に記載の方法。（項目７３）
前記組成物が、口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、項目６２から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記組成物が、鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、項目６２から７３のいずれか一項に記載の方法。（項目７７）
前記組成物が、エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．３時間後に８．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、項目６２から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、０．１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、０．２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−１ｈ、０．８７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１１以上のｄｎＡＵＣ０−２．５ｈを有する、項目６２から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ−１・ｈｒ−１以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有する、項目６２から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有する、項目６２から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、項目６２から９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に約２．４ｍｇの量で存在する、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記組成物が、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目６２から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記組成物が、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記組成物が、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記組成物が、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記組成物が、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目６２から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記組成物が、４時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目６２から１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記組成物が、３時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記組成物が、２時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記組成物が、１時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記組成物が、４５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記組成物が、３０分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記組成物が、１５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目６２から１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小シクロベンザプリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
（項目１２６）
ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
（項目１２７）
約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
（項目１２８）
ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
（項目１２９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１５７．６０×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３３）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６０分後に４．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３４）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３７）
前記シクロベンザプリンが、２．８ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３８）
前記シクロベンザプリンが、５．６ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３９）
前記シクロベンザプリンが、約９ｍｇ未満の量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に７２７．６７±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４７）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
経粘膜吸収により投与された場合、２ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４９）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、アミトリプチリンまたはその塩約２〜約２５ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、睡眠前の２時間以内に投与される方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、アミトリプチリンまたはその塩約７．５〜約５０ｍｇを含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約２〜約５時間後に約３〜約９０ｎｇ／ｍｌのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約３〜約１５ｎｇ／ｍｌの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される方法を提供する。
本発明のいくつかの実施形態は以下のとおりである：
１．経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンを含む組成物。
２．経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
３．経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンを含む組成物。
４．経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
５．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、実施形態２および４のいずれか一項に記載の組成物。
６．前記経粘膜吸収が、経口吸収である、実施形態１から５のいずれか一項に記載の組成物。
７．舌下投与に適している、実施形態６に記載の組成物。
８．舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態である、実施形態７に記載の組成物。
９．口腔内投与に適している、実施形態６に記載の組成物。
１０．口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される形態である、実施形態９に記載の組成物。
１１．前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、実施形態１から５のいずれか一項に記載の組成物。
１２．鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、実施形態１１に記載の組成物。
１３．前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、実施形態１から５のいずれか一項に記載の組成物。
１４．エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、実施形態１３に記載の組成物。
１５．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１５分後に０．１±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１６．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に０．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
１７．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に１．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
１８．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に５．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
２０．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に９．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
２１．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
２２．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
２３．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
２４．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
２５．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
２６．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、０．１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、０．２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−１ｈ、０．８７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２．５ｈを有することを特徴とする、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
２７．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ−１・ｈｒ−１以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有することを特徴とする、実施形態１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
２８．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有することを特徴とする、実施形態１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
２９．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、実施形態１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
３０．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、実施形態１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
３１．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、実施形態１から３０のいずれか一項に記載の組成物。
３２．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後にＣｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、実施形態１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
３３．前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、実施形態１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
３４．前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、実施形態３３に記載の組成物。
３５．前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の組成物。
３６．前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、実施形態３４に記載の組成物。
３７．前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、実施形態３４に記載の組成物。
３８．前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、実施形態３４に記載の組成物。
３９．経粘膜吸収により投与された場合、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
４０．経粘膜吸収により投与された場合、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態３９に記載の組成物。
４１．経粘膜吸収により投与された場合、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４０に記載の組成物。
４２．経粘膜吸収により投与された場合、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４１に記載の組成物。
４３．経粘膜吸収により投与された場合、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４２に記載の組成物。
４４．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
４５．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４４に記載の組成物。
４６．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４５に記載の組成物。
４７．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４６に記載の組成物。
４８．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４７に記載の組成物。
４９．経粘膜吸収により投与された場合、４時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
５０．経粘膜吸収により投与された場合、３時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態４９に記載の組成物。
５１．経粘膜吸収により投与された場合、２時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態５０に記載の組成物。
５２．経粘膜吸収により投与された場合、１時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態５１に記載の組成物。
５３．経粘膜吸収により投与された場合、４５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態５２に記載の組成物。
５４．経粘膜吸収により投与された場合、３０分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態５３に記載の組成物。
５５．経粘膜吸収により投与された場合、１５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態５４に記載の組成物。
５６．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態１から５５のいずれか一項に記載の組成物。
５７．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態５６に記載の組成物。
５８．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態５７に記載の組成物。
５９．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態５８に記載の組成物。
６０．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態５９に記載の組成物。
６１．経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、実施形態６０に記載の組成物。
６２．実施形態１から６１のいずれか一項に記載の組成物を、経粘膜吸収により投与するステップを含む、疾患または状態の処置を必要とする個体の疾患または状態を処置する方法。
６３．前記疾患または状態が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、実施形態６２に記載の方法。
６４．前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの発症が処置される、実施形態６３に記載の方法。
６５．前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの開始が処置される、実施形態６３に記載の方法。
６６．前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの強化が処置される、実施形態６３に記載の方法。
６７．前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの永続化が処置される、実施形態６３に記載の方法。
６８．前記疾患または状態が、線維筋痛症、うつ病、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、筋痙縮、および不安障害からなる群から選択される、実施形態６２に記載の方法。
６９．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、実施形態６２から６８のいずれか一項に記載の方法。
７０．前記経口吸収が、舌下吸収である、実施形態６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．前記組成物が、舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態の組成物である、実施形態７０に記載の方法。
７２．前記経口吸収が、口腔内吸収である、実施形態６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
７３．前記組成物が、口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される、実施形態７２に記載の方法。
７４．前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、実施形態６２から７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．前記組成物が、鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、実施形態７４に記載の方法。
７６．前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、実施形態６２から７３のいずれか一項に記載の方法。
７７．前記組成物が、エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、実施形態７６に記載の方法。
７８．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７９のいずれか一項に記載の方法。
８１．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８０のいずれか一項に記載の方法。
８２．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８１のいずれか一項に記載の方法。
８３．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８２のいずれか一項に記載の方法。
８４．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．３時間後に８．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８３のいずれか一項に記載の方法。
８５．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８４のいずれか一項に記載の方法。
８６．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８６のいずれか一項に記載の方法。
８８．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以下のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から８７のいずれか一項に記載の方法。
８９．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、０．１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、０．２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−１ｈ、０．８７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上のｄｎＡＵＣ０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１１以上のｄｎＡＵＣ０−２．５ｈを有する、実施形態６２から８８のいずれか一項に記載の方法。
９０．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ−１・ｈｒ−１以上のｄｎＡＵＣ０−∞ｈを有する、実施形態６２から８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上のｄｎＣｍａｘ ＊を有する、実施形態６２から９０のいずれか一項に記載の方法。
９２．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、実施形態６２から９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、実施形態６２から９２のいずれか一項に記載の方法。
９４．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、実施形態６２から９３のいずれか一項に記載の方法。
９５．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に前記Ｃｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、実施形態６２から９４のいずれか一項に記載の方法。
９６．前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、実施形態６２から９５のいずれか一項に記載の方法。
９７．前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、実施形態９６に記載の方法。
９８．前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に約２．４ｍｇの量で存在する、実施形態９７に記載の方法。
９９．前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、実施形態９８に記載の方法。
１００．前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、実施形態９９に記載の方法。
１０１．前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、実施形態１００に記載の方法。
１０２．前記組成物が、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態６２から１０１のいずれか一項に記載の方法。
１０３．前記組成物が、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．前記組成物が、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．前記組成物が、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．前記組成物が、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０５に記載の方法。
１０７．前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態６２から１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらす、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．前記組成物が、４時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態６２から１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．前記組成物が、３時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．前記組成物が、２時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１３に記載の方法。
１１５．前記組成物が、１時間未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１４に記載の方法。
１１６．前記組成物が、４５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．前記組成物が、３０分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１６に記載の方法。
１１８．前記組成物が、１５分未満のシクロベンザプリンのｔｍａｘをもたらす、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態６２から１１８のいずれか一項に記載の方法。
１２０．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態１２０に記載の方法。
１２２．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、実施形態１２３に記載の方法。
１２５．約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小シクロベンザプリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
１２６．ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
１２７．約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
１２８．ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
１２９．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３０．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１５７．６０×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３１．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３２．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３３．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６０分後に４．２±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３４．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３５．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３６．経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有することを特徴とする、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
１３７．前記シクロベンザプリンが、２．８ｍｇの量で存在する、実施形態１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
１３８．前記シクロベンザプリンが、５．６ｍｇの量で存在する、実施形態１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
１３９．前記シクロベンザプリンが、約９ｍｇ未満の量で存在する、実施形態１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
１４０．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４１．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４２．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４３．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０−７以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４４．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４５．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４６．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に７２７．６７±２５％×１０−９ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４７．前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０−７ｍＬ−１以上のｄｎＣ＊を有する、実施形態６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
１４８．経粘膜吸収により投与された場合、２ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
１４９．経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣｍａｘをもたらすことを特徴とする、実施形態１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
図１ａは、５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ即時放出錠剤により絶食状態で経口（ＰＯ）処置した後の、１０人の健康なヒト対象における平均血漿シクロベンザプリン濃度±標準偏差および平均血漿ノルシクロベンザプリン濃度±標準偏差の線グラフである。
図１ｂは、５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ即時放出錠剤により絶食状態でＰＯ処置した後の、１０人の健康なヒト対象における平均血漿シクロベンザプリン濃度±標準偏差および平均血漿ノルシクロベンザプリン濃度±標準偏差の対数グラフである。
図２は、雌ビーグル犬の血漿における経時的な平均シクロベンザプリン濃度±標準偏差の線グラフである。シクロベンザプリンは、経鼻胃（ＮＧ）管により胃内に、舌下により、または静脈内（ＩＶ）により経口（ＰＯ）投与された。
図３は、雌ビーグル犬の血漿における経時的な平均シクロベンザプリン濃度±標準偏差の半対数グラフである。シクロベンザプリンは、ＮＧ管、舌下、または静脈内により経口（ＰＯ）投与された。
図４は、雌ビーグル犬の血漿におけるシクロベンザプリンＨＣｌのＩＶ投与後の平均シクロベンザプリン濃度時間プロファイル±標準偏差のグラフであり、プロポフォールによる前麻酔で処置したイヌおよび処置していないイヌの平均（ＩＶ調査）を、図２のＩＶデータによるイヌの平均と比較する。
図５は、雌ビーグル犬の血漿におけるシクロベンザプリンＨＣｌの舌下投与後の平均シクロベンザプリン濃度時間プロファイル±標準偏差のグラフであり、プロポフォールによる前麻酔で処置したイヌおよび処置していないイヌの平均（舌下調査）を、図２の舌下データによるイヌの平均と比較する。
図６は、雌ビーグル犬の血漿における経時的な平均シクロベンザプリン濃度±標準偏差の線グラフである。シクロベンザプリンは、塩基性化剤Ｋ２ＨＰＯ４を含有している錠剤または塩基性化剤Ｋ２ＨＰＯ４が欠如した錠剤のいずれかで舌下投与された。
図７は、雌ビーグル犬の血漿における経時的な平均シクロベンザプリン濃度±標準偏差の対数グラフである。シクロベンザプリンは、塩基性化剤Ｋ２ＨＰＯ４を含む錠剤または含まない錠剤で舌下投与された。
図８は、ヒトにシクロベンザプリンＨＣｌを投与する研究の過程にわたって実施した、１日１回の評価を示す表である。
図９は、５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ即時放出錠剤の研究中、ヒトへのＰＯ投与後に実施した、１時間に１回の評価を示す表である。
図１０は、舌下（ＳＬ、対象７だけ）、経口（ＰＯ、群平均）、および静脈内（ＩＶ、群平均）用量のシクロベンザプリンを投与して０〜１時間後のシクロベンザプリン血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
図１１は、舌下（対象７だけ）、経口（群平均）、および静脈内（群平均）用量のシクロベンザプリンを投与して０〜２４時間後のシクロベンザプリン血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
図１２は、舌下シクロベンザプリンでｐＨ７．１において（対象７および１０を除くすべての対象の平均）、ｐＨ３．５において（対象４を除くすべての対象の平均）、および経口（群平均）でシクロベンザプリンを投与して０〜２４時間後の平均シクロベンザプリン血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
図１３は、舌下（対象７だけ）、経口（群平均）、および静脈内（群平均）用量のシクロベンザプリンを投与して０〜２４時間後のノルシクロベンザプリン血漿濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
図１４は、舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇ（図１４ａ）および４．８ｍｇ（図１４ｂ）、ならびに経口シクロベンザプリン５ｍｇを投与して０〜２時間後のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。 図１４は、舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇ（図１４ａ）および４．８ｍｇ（図１４ｂ）、ならびに経口シクロベンザプリン５ｍｇを投与して０〜２時間後のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。
図１５は、舌下シクロベンザプリン４．８ｍｇおよび経口シクロベンザプリン５ｍｇを投与して０〜８時間後のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。
図１６は、舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇおよび４．８ｍｇを投与して０〜８時間後のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。
図１７は、舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇをホスフェートと共にまたはホスフェートなしに投与して０〜２時間後（図１７ａ）および０〜８時間後（図１７ｂ）のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。 図１７は、舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇをホスフェートと共にまたはホスフェートなしに投与して０〜２時間後（図１７ａ）および０〜８時間後（図１７ｂ）のシクロベンザプリン血漿濃度を示すグラフである。
図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。 図１８は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図１８ａ；５−ＨＴ２Ａ、図１８ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図１８ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図１８ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図１８ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図１８ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図１８ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図１８ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。
図１９は、ヒトの中枢神経系に発現するノルエピネフリン（ＮＥ）、５−ＨＴ、およびドーパミン（Ｄ）輸送体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の平衡結合研究を示すグラフである。
図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２０は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ１Ａ、図２０ａ；５−ＨＴ２Ａ、図２０ｂ；５−ＨＴ２Ｂ、図２０ｃ；５−ＨＴ２Ｃ、図２０ｄ；）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２０ｅ）、アドレナリン作動性α１Ａ（α１Ａ）（図２０ｆ）、ムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２０ｇ）、およびドーパミンＤ１（Ｄ１）（図２０ｈ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。
図２１は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）（図２１ｄ）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２１ａ）、アドレナリン作動性α１Ｂ（α１Ａ）（図２１ｂ）、およびムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２１ｃ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質非依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２１は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）（図２１ｄ）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２１ａ）、アドレナリン作動性α１Ｂ（α１Ａ）（図２１ｂ）、およびムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２１ｃ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質非依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２１は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）（図２１ｄ）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２１ａ）、アドレナリン作動性α１Ｂ（α１Ａ）（図２１ｂ）、およびムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２１ｃ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質非依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。 図２１は、ヒトの中枢神経系に発現するセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）（図２１ｄ）、ヒスタミンＨ１（Ｈ１）（図２１ａ）、アドレナリン作動性α１Ｂ（α１Ａ）（図２１ｂ）、およびムスカリンＭ１（Ｍ１）（図２１ｃ）受容体に対する、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）のＧタンパク質非依存性シグナル伝達の研究を示すグラフである。
発明の詳細な説明
本明細書で別段定義されない限り、本願で使用される科学的および技術的用語は、当業者に共通に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の薬理学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法およびそれらの技術は、当技術分野で周知であり、共通に使用されているものである。
本発明の方法および技術は、別段指定されない限り、当技術分野で周知の、本明細書を通して引用し議論されている様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されている従来の方法に従って、一般に実施される。
本明細書で使用される化学用語は、「Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ」、Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃ．Ａ．（１９８５年）によって例示されている通り、当技術分野における通常の用法に従って使用される。
本願で参照される先のおよび任意の他の刊行物、特許文書および公開特許出願文書のすべては、本明細書において参照によって具体的に組み込まれる。矛盾が生じた場合には、具体的な定義を含む本明細書によって規制される。
本明細書を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載の整数（または構成成分）または整数（または構成成分）の群を含み、任意の他の整数（または構成成分）または整数（または構成成分）の群を排除しないことを含意すると理解されよう。
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、状況によって別段明示されない限り、複数を含む。
用語「含まれる」は、「含まれるがそれらに限定されない」を意味するために使用される。「含まれる」および「含まれるがそれらに限定されない」は、交換可能に使用される。
「患者」、「対象」または「個体」は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、哺乳動物、例えばヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ等を含む）、ペット動物（例えば、イヌ、ネコ等）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
状態または患者を「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのステップを行うことを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、本明細書に記載の疾患または状態に関連する１つまたは複数の症状の軽減または緩和が含まれるが、それらに限定されない。
対象に物質、化合物または薬剤を「投与する」またはそれらの「投与」は、当業者に公知の様々な方法の１つを使用して実施することができる。例えば、化合物または薬剤は、舌下もしくは鼻腔内、肺への吸入、または直腸によって投与することができる。投与は、例えば１回、複数回、および／または１つもしくは複数の期間にわたって実施することもできる。いくつかの態様では、投与は、自己投与を含む直接投与と、薬物を処方する行為を含む間接投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用される場合、患者に薬物を自己投与するか、もしくは他人によって薬物を投与されるように指示し、かつ／または患者に薬物の処方箋を準備する医師は、患者に薬物を投与するものとする。
本発明は、経粘膜吸収のための組成物、および経粘膜吸収のために化合物を投与する方法を提供する。組成物および方法は、主に胃、小腸および結腸で化合物を吸収させる化合物の経口投与と比較して、多くの驚くべき薬物動態上の利益を有する。
本明細書に記載の各実施形態は、個々に、または本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせて使用することができる。
化合物
本発明の実施形態において有用な化合物には、シクロベンザプリンおよびアミトリプチリンが含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は、微粒子化されている。代替の実施形態では、化合物は、微粒子化されていない。いくつかの実施形態では、化合物は、１つまたは複数の結晶のイソ型で存在していてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロベンザプリン」には、シクロベンザプリンおよびシクロベンザプリンの薬学的に許容される塩（例えば、シクロベンザプリンＨＣｌ）が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロベンザプリンは、リシンの共有結合による付加によって、またはアルブミンとの結合によって修飾することができる。
本明細書で使用される場合、「アミトリプチリン」には、アミトリプチリンおよびアミトリプチリンの薬学的に許容される塩（例えば、アミトリプチリンＨＣｌ）が含まれる。いくつかの実施形態では、アミトリプチリンは、リシンの共有結合による付加によって、またはアルブミンとの結合によって修飾することができる。
用量
薬物または薬剤の「治療有効量」は、対象に投与されると、所期の治療効果を有する、例えば線維筋痛症もしくは外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の症状を低減し、または線維筋痛症もしくは外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症を処置する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも一用量の投与によって生じず、一連の用量の投与後に初めて生じる場合もある。一般に、シクロベンザプリンによる治療は、対象とする症状を軽減するために無制限に実施することができ、行われる投与の頻度は、必要に応じて変更することができる。したがって、治療有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。対象に必要な正確な有効量は、例えば対象の大きさ、健康および年齢、認知機能障害の性質および程度、ならびに投与に選択される治療または治療の組合せ、ならびに投与方法に応じて決まることになる。当業者は、日常的な実験方法によって所与の状況に合わせて有効量を容易に決定することができる。一般に、対象に投与されるシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの治療有効量は、０．１ｍｇ〜２０．０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５．０ｍｇ、０．１ｍｇ〜４．０ｍｇ、または０．１〜３．０ｍｇ、または１〜５０ｍｇ、または１〜７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１３．０ｍｇ、１４．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、１６．０ｍｇ、１７．０ｍｇ、１８．０ｍｇ、１９．０ｍｇ、または２０．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２１．０ｍｇ、２２．０ｍｇ、２３．０ｍｇ、２４．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、２７．０ｍｇ、２８．０ｍｇ、２８．０ｍｇ、２９．０ｍｇ、３０．０ｍｇ、３１．０ｍｇ、３２．０ｍｇ、３３．０ｍｇ、３４．０ｍｇ、３５．０ｍｇ、３６．０ｍｇ、３７．０ｍｇ、３８．０ｍｇ、３９．０ｍｇ、４０．０ｍｇ、４１．０ｍｇ、４２．０ｍｇ、４３．０ｍｇ、４４．０ｍｇ、４５．０ｍｇ、４６．０ｍｇ、４７．０ｍｇ、４８．０ｍｇ、４９．０ｍｇ、または５０．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アミトリプチリン（ａｍｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）は、本発明の組成物中に１ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある特定の実施形態では、アミトリプチリンは、約８ｍｇ、約１６ｍｇ未満、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇ未満の量で存在する。
投与
対象に物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法は、例えば対象の年齢、対象が投与時に活動的であるかまたは活動的でないか、対象が投与時に疾患または状態の症状を経験しているかどうか、症状の程度、ならびに化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、可溶性、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性および毒性）に応じて決まることになる。いくつかの実施形態では、化合物は、経粘膜吸収のために投与される。経粘膜送達による本発明の化合物の吸収特性は、実験方法を用いずに予測することはできない。経粘膜吸収に対する本発明の化合物の適切性は、驚くべき特色である。経粘膜吸収は、いかなる粘膜を介しても生じ得る。例示的な粘膜には、経口粘膜（例えば、頬側粘膜および舌下粘膜）、鼻粘膜、直腸粘膜、および肺粘膜が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収に適している。いくつかの実施形態では、組成物は、経粘膜吸収に合わせて製剤化される。
経粘膜吸収のために組成物を投与する方法は、当技術分野で周知である。例えば組成物は、口腔内吸収のために口腔用錠剤、ロゼンジ剤、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液によって投与することができる。組成物は、舌下吸収のために舌下錠、舌下フィルム、液体、舌下散剤、および舌下スプレー溶液によって投与することができる。組成物は、鼻腔内吸収のために鼻腔用スプレーによって投与することができる。組成物は、経肺吸収のためにエアロゾル化組成物または吸入可能な乾燥散剤によって投与することができる。組成物は、スプレーまたはエアロゾル化組成物によって投与される場合、生理食塩水を用いて溶液として調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤を用いてもよく、あるいはバイオアベイラビリティを増強するための吸収プロモーター、フッ化炭素および／または他の可溶化剤もしくは分散化剤を含むことができる。
用量および投与レジメンは、処置を受ける対象の必要に応じて当業者によって決定され得る。当業者は、対象の年齢または体重、処置を受ける疾患または状態の重度、および処置に対する対象の応答などの因子を考慮することができる。本発明の組成物は、例えば必要に応じてまたは１日１回ベースで投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、睡眠直前または睡眠の数時間前に投与することができる。睡眠前の投与は、処置を受ける疾患または状態の症状が発病する前に治療効果を提供することによって有益となり得る。投与は、様々な期間にわたって行うことができる。例えば、投与レジメンは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、またはそれを超えて継続することができる。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、またはそれを超えて継続する。
治療のための使用
本発明の化合物は、結合織炎としても公知の線維筋痛症候群の発症を処置または防止するために用いることができる（例えば、Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ
３８巻（１２号）：２６５３〜２６６３頁（２０１１年）およびＴｈｏｍａｓ、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８巻（１２号）：２４９９〜２５００頁（２０１１年）参照）。線維筋痛症は、慢性の非炎症性リウマチ障害である。米国リウマチ学会（ＡＣＲ）は、１９９０年に線維筋痛症の分類基準を刊行した（Ｗｏｌｆｅ， Ｆ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３３巻：１６０〜１７２頁（１９９０年））。その後、ＡＣＲ基準の改訂版が刊行された（Ｗｏｌｆｅら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８巻（６号）：１１１３〜２２頁（２０１１年））。診断基準は、「Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ」臨床試験またはＯＭＥＲＡＣＴと呼ばれる作業部会の国際ネットワークによって刊行された（Ｍｅａｓｅ Ｐら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２００９年；３６巻（１０号）：２３１８〜２９頁）。線維筋痛症は、従来、こわばり感もしくは拡散痛、うずく痛み、筋肉のひりひりする痛み、睡眠の撹乱、または疲労によって特徴付けられる。疼痛は、一般には広汎性であるが、一般に接触したときに広範な疼痛および筋痙縮をもたらし得る特定の「圧痛点」に限局される。他の症状には、精神的および感情的撹乱、例えば集中力の低下および易刺激性、精神神経系症状、例えばうつ病および不安、関節腫脹、頭痛、しびれ感が含まれる。線維筋痛症は、リフレッシュできない睡眠、疲労感、眠気、逆流、精神的なもや、および並行作業困難を含む認知機能障害に関連する。また線維筋痛症には、しばしば睡眠障害、疲労、非回復性睡眠、不安、およびうつ病が併存する。本発明の組成物および方法は、先に識別した状態のいずれか１つおよびそれらの任意の組合せを処置するために使用することができる。
ある医師によれば、線維筋痛症は、原発性線維筋痛症、または続発性−随伴性の線維筋痛症の２つのカテゴリにさらに分類される。一般に、原発性線維筋痛症候群は、別の重篤な状態がない状態で生じる線維筋痛症とみなすことができる一方、続発性−随伴性の線維筋痛症は、別の重篤な医学的障害が存在する状態で生じる線維筋痛症とみなすことができ、これらの別の障害は、患者の線維筋痛症によって引き起こされている場合もあり、または単に患者の線維筋痛症に関連している。続発性または随伴性の線維筋痛症には、古典的または限定的な関節リウマチ、膝もしくは手の変形性関節症、下背部痛症候群、子宮頸部疼痛症候群、がん疼痛症候群、顎関節障害、片頭痛、閉経、外傷後ストレス障害、および間質性膀胱炎または有痛性膀胱症候群（またはそれらの組合せ）を有する患者における線維筋痛症が含まれ得る。
また本発明の化合物は、外傷事象後のＰＴＳＤ症状の発症（開始、強化または永続化のいずれか）を処置または防止するために用いることができる。外傷事象は、実際の死亡もしくは深刻な傷害もしくはそれらの脅威を伴う直接的な個人的経験、または個人の身体的完全性に対する他の脅威、または別の人の死亡、傷害もしくは身体的完全性に対する脅威を伴う事象の目撃；あるいは家族の一員または他の近親者が経験した、予期しないもしくは暴力による死亡、深刻な危害、または死亡もしくは傷害の脅威について知ることと定義される。直接経験した外傷事象には、戦闘、暴力的な個人攻撃（性的攻撃、身体的襲撃、強盗、路上強盗）、誘拐の経験、人質に取られた経験、テロリスト襲撃、拷問、戦争捕虜としてもしくは強制収容所への投獄、自然災害もしくは人的災害、重大な自動車事故、または生命を危うくする疾病の診断が含まれるが、それらに限定されない。子どもについては、性的外傷事象には、実際の乱暴または傷害またはそれらの脅威を伴わない、発達上不適切な性体験が含まれ得る。目撃事象には、暴力的な攻撃、事故、戦争もしくは災害に起因する別の人の深刻な傷害もしくは不自然な死亡を見ること、または死体もしくは死体の一部を予想外に目撃することが含まれるが、それらに限定されない。知ることになった他人が経験した事象には、家族の一員もしくは親友が経験した暴力的な個人攻撃、深刻な事故、もしくは深刻な傷害、家族の一員もしくは親友の予期しない急死を知ること、または自分の子どもが生命を危うくする疾患を有していると知ることが含まれ得るが、それらに限定されない。障害は、特にストレス要因が人の陰謀によるもの（例えば、拷問または強姦）である場合に、特に重大であり、または長期に続く場合がある。ＰＴＳＤ症状の開始は、典型的に外傷事象の直後に生じるが、外傷事象の最中にもＰＴＳＤ症状は現れ、次第に重大になる。どのようにＰＴＳＤが発症するかについての１つの理論は、外傷の記憶が心に深く根付く、あるタイプの「学習」または強化過程があるというものである。これらの記憶が、より強力に固定されるにつれて（強化と呼ばれる過程）、フラッシュバックおよび悪夢などの症状は、重度および頻度が増していく。この非常に重要な時期に介入することにより、ある患者が本格的なＰＴＳＤを発症するのを防止することができる。ＰＴＳＤ症状の強化は、典型的に外傷事象後の数週間および数カ月の間に生じる。外傷事象についての人の記憶は、非常に鮮やかで明確な記憶へと強化されるようになり、その記憶は、フラッシュバックまたは悪夢のいずれかとして頻度を増して再体験される。この時期に、過覚醒症状および回避行動が次第に重大になり、日常生活に支障を来たすようになることがある。ＰＴＳＤ症状の永続化は、外傷の記憶が強化されると生じ、再経験症状（フラッシュバックおよび悪夢）および過覚醒症状は、持続するようになり、機能的に患者の日常生活に支障を来たすレベルに留まる。
本発明の組成物および方法は、外傷事象後にＰＴＳＤ発症の異なる相を処置するために、様々な時間間隔で使用することができる。例えば、ＰＴＳＤの開始相を処置するには、外傷事象後まもなく、例えば１週間の内、２週間以内、３週間以内、または４週間以内もしくはそれ以降に本発明の組成物を投与することが必要な場合がある。それに対して、ＰＴＳＤの強化相を処置する場合、当業者は、外傷事象後しばらくして、症状の発症中のしばらく後に、例えば１カ月以内、２カ月以内、または３カ月以内もしくはそれ以降に本発明の組成物を投与できる場合がある。ＰＴＳＤの永続化相は、外傷事象の３カ月以上後、例えば３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内もしくはそれ以降に投与される本発明の組成物で処置することができる。開始、強化、または永続化相における処置の結果として、ＰＴＳＤ症状は、緩和または排除される。
本発明の組成物および方法はまた、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を処置するために使用することができる。ＴＢＩは、睡眠障害、睡眠の撹乱、疲労、非回復性睡眠、不安、およびうつ病に関連する。本発明の組成物および方法はまた、ＴＢＩの処置と組み合わせて、または独立に、先の状態のいずれかを処置するために使用することができる。
本発明の組成物および方法はまた、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を処置するために使用することができる。ＣＴＥは、睡眠障害、睡眠の撹乱、疲労、非回復性睡眠、不安、およびうつ病に関連する。本発明の組成物および方法はまた、ＣＴＥの処置と組み合わせて、または独立に、先の状態のいずれかを処置するために使用することができる。
本発明の組成物および方法は、睡眠障害または睡眠の撹乱を処置するために使用することができる。「睡眠障害」は、睡眠機能異常の４つの主なカテゴリのいずれか１つであり得る（ＤＳＭ−ＩＶ、５５１〜６０７頁；Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ： （ＩＣＳＤ） Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ、１９９０年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎも参照されたい）。１つのカテゴリである原発性睡眠障害は、別の精神障害、物質、または一般的病状から生じていない睡眠障害を含む。この睡眠障害には、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、悪夢障害、夜驚症障害、夢遊病障害、レム睡眠行動障害、睡眠麻痺、昼夜逆転および他の関係する障害；物質誘発性睡眠障害；ならびに一般的病状に起因する睡眠障害が含まれるが、それらに限定されない。原発性不眠症である非回復性睡眠は、あるタイプの原発性不眠症としてＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによって説明されており、この場合の主な問題は、起床時にフレッシュできていない、またはリフレッシュできなかったと感じることである。第２のカテゴリは、医薬品および乱用薬物を含む物質に起因する睡眠障害を含む。第３のカテゴリは、睡眠／覚醒システムに対する一般的病状の作用から生じる睡眠の撹乱を含む。第４のカテゴリの睡眠障害は、気分または不安障害などの識別可能な精神障害から生じる睡眠障害を含む。第５のカテゴリの睡眠障害は、非回復性睡眠と説明される睡眠障害を含む。非回復性睡眠の１つの定義は、あるタイプの原発性不眠症（Ａ１．３）としてＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されており、この場合の主な問題は、起床時にリフレッシュできていない、またはリフレッシュできなかったと感じることである。睡眠障害の各カテゴリの症状は、当技術分野で公知である。「睡眠の撹乱」は、リフレッシュできる睡眠における機能障害であり得る。このような臨床診断は、覚醒時の疲労感覚についての患者自身の説明、または低質な睡眠についての患者の報告に基づいて行うことができる。このような良質な睡眠の妨害は、浅い睡眠または頻繁な覚醒と説明することができ、これは、Ｃｙｃｌｉｃ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｐａｔｔｅｒｎ（ＣＡＰ）Ａ２もしくはＡ３率もしくはサイクル期間の増大、またはノンレム睡眠におけるＣＡＰ（Ａ２＋Ａ３）／ＣＡＰ（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３）によって決定される正規化ＣＡＰ Ａ２＋Ａ３の増大（例えば、Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら，． Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８巻（１２号）：２６５３〜２６６３頁（２０１１年）およびＴｈｏｍａｓ、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８巻（１２号）：２４９９〜２５００頁（２０１１年）を参照されたい）、ノンレム睡眠におけるアルファリズム汚染、または身体的に回復がみられるより深い睡眠中のデルタ波が存在しないことに関連し得る。このような「睡眠の撹乱」は、ＤＳＭ−ＩＶに定義される「睡眠傷害」のレベルまで上昇する場合があり、または上昇しない場合もあるが、これらの睡眠の撹乱は、共通して１つまたは複数の症状を共有することがある。睡眠の撹乱の症状は、当技術分野で公知である。公知の症状として、朦朧とするまたはぼんやりする感覚、疲労感、疲弊した感覚、および覚醒時間中の集中困難が挙げられる。本発明の方法および組成物で処置することができる睡眠に関係する状態として、睡眠異常（例えば内因性睡眠障害、例えば睡眠状態誤認、精神心理学的な不眠症、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害；外因性睡眠障害、例えば環境睡眠障害、適応性睡眠障害、しつけ不足（ｌｉｍｉｔ−ｓｅｔｔｉｎｇ）睡眠障害、刺激物質依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒素誘発性睡眠障害、入眠時関連障害、睡眠剤依存性睡眠障害、不適切睡眠衛生、高地不眠症、睡眠不足症候群、夜間摂食症候群、および夜間飲水症候群；ならびに概日リズム睡眠障害、例えば時差ぼけ症候群、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、交代勤務睡眠障害、非２４時間睡眠−覚醒障害、および不規則な睡眠−覚醒パターン）、睡眠時随伴症（例えば覚醒障害、例えば夢遊病、錯乱性覚醒、ならびに夜驚症および睡眠−覚醒遷移障害、例えば調律運動障害、寝言およびスリープスターツ、ならびに夜間の下肢けいれん）、ならびに医学的または精神医学的な状態または障害に関連する睡眠障害が挙げられる。
塩基性化剤
本発明の組成物は、本発明の組成物において有用な化合物に加えて、塩基性化剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、「塩基性化剤」は、本発明の組成物および方法において有用な、化合物（例えば、シクロベンザプリンＨＣｌまたはアミトリプチリンＨＣｌ）を含有する溶液のｐＨを上昇させる薬剤を指す（例えば、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、二塩基性リン酸カリウム、Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、重炭酸塩または炭酸塩、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ホウ酸塩、水酸化物、ケイ酸塩、硝酸塩、溶解アンモニア、いくつかの有機酸（重炭酸塩を含む）のコンジュゲート塩基、およびスルフィドを含む、粘膜表面近くの液体の局所ｐＨを増大する物質）。対象とする溶液は、粘膜を覆う水性材料の層である。したがって塩基性化剤は、時に錠剤における一成分（および賦形剤）であり、塩基性化剤は、錠剤が粘膜材料に分散している間にその効果を発揮すると同時に、製剤の一部は、錠剤が粘膜材料に溶解した後の一定期間、粘膜材料に溶解している。驚くべきことに、塩基性化剤を本発明の組成物に添加することによって、組成物の薬物動態特性が改善される。このことは、本発明の方法および組成物において有用な特定の一化合物として、シクロベンザプリンＨＣｌによって例示される。シクロベンザプリンＨＣｌに対して特定の効果を有する塩基性化剤は、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）である。シクロベンザプリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）である。シクロベンザプリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）である。シクロベンザプリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三カリウムである。シクロベンザプリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三ナトリウムである。いくつかの実施形態では、アミトリプチリンＨＣｌは、本発明の方法および組成物において有用な特定の化合物である。アミトリプチリンＨＣｌに対して特定の効果を有する塩基性化剤は、Ｋ２ＨＰＯ４である。アミトリプチリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、Ｎａ２ＨＰＯ４である。アミトリプチリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、ＫＨ２ＰＯ４である。アミトリプチリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三カリウムである。アミトリプチリンＨＣｌに対して特定の効果を有する別の塩基性化剤は、クエン酸三ナトリウムである。
シクロベンザプリンＨＣｌは、２５℃でおよそ８．５のアミン基の酸解離定数（またはｐＫａ）を有しており、このことは、ｐＨ８．５において化合物が５０％イオン化またはプロトン化されていることを示す（５０％が非イオン化または遊離塩基）（Ｍ． Ｌ． Ｃｏｔｔｏｎ、Ｇ． Ｒ． Ｂ． Ｄｏｗｎ、Ａｎａｌ． Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ
Ｓｕｂｓ． １７巻、４１〜７２頁（１９８８年））。１０ｇｍ／１００ｍＬ（０．３２モル）〜３０ｇｍ／１００ｍＬ（０．９６モル）のシクロベンザプリンＨＣｌ水溶液のｐＨは、およそ３．１〜３．３であり、それによってシクロベンザプリンのほとんどすべてがイオン化され、可溶性になる状態が提供される。したがって、この知識を有する当業者であれば、シクロベンザプリンを低ｐＨに維持し、その可溶性を最大限にするように留意することができる。しかしイオン化シクロベンザプリンは、その電荷が原因で、粘膜表面を介して最適に吸収されない場合がある。この問題は、シクロベンザプリンを塩基性化剤と組み合わせることによって解決される。実際に本発明者らは、シクロベンザプリンＨＣｌを、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）またはリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）などの塩基性化剤と組み合わせると、シクロベンザプリンを含む経粘膜吸収のための組成物の薬物動態特性が改善されることを発見した。シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含有する経口および静脈内溶液を用いた実験では、ｐＨを約ｐＨ７．１〜ｐＨ７．４に調節した。シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含有する錠剤製剤を用いた実験では、塩基性化剤を添加することによって、錠剤を水に溶解した場合のｐＨがより高くなる。また、シクロベンザプリンを塩基性化剤と組み合わせることによって、経粘膜吸収によるシクロベンザプリンの取込みが増強される。おそらくは、シクロベンザプリン遊離塩基の濃度がイオン化シクロベンザプリンと比較して増大するため、Ｋ２ＨＰＯ４またはＫＨ２ＰＯ４を含有する７．４における２．５ｍｇ／ｍｌのシクロベンザプリンＨＣｌ溶液が、その飽和点近くになり、そこでシクロベンザプリンが溶液から抽出されるか、または不溶性になると思われることから、シクロベンザプリンを含む組成物の経粘膜薬物動態特性に対するＫ２ＨＰＯ４またはＫＨ２ＰＯ４のような塩基性化剤の効果は顕著である。いかなる理論にも拘泥するものではないが、塩基性化剤は、粘膜に局所的な微小環境のｐＨを増大し、より多くのシクロベンザプリンを粘膜表面において非イオン化または遊離塩基状態にすることが可能であり、そのことが、シクロベンザプリンが粘膜を介して血流に入る助けになり、それによって粘膜近くにおける溶液中の塩基性化剤の作用から生じるシクロベンザプリンの可溶性の任意の低下が相殺される。いかなる理論にも拘泥するものではないが、塩基性化剤は、遊離塩基の水和を伴う遷移状態を作り出すことができ、その結果、遊離塩基は粘膜表面近くのその場で形成され、粘膜を通過する。
本発明の組成物および方法において有用な塩基性化剤は、本発明の方法および組成物において有用な、化合物を含有する溶液のｐＨを増大する任意の薬剤であり得る。例示的な塩基性化剤には、リン酸二水素カリウム（リン酸一カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、二塩基性リン酸カリウム、Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸カリウムおよびクエン酸ナトリウムが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、化合物（例えば、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリン）と塩基性化剤のモル比が、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５ １：６、１．７、１．８、１．９または２．０である。いくつかの実施形態では、シクロベンザプリンＨＣｌ（２．４ｍｇ、ＭＷ２７５．３８７）とＫ２ＨＰＯ４（１．０５ｍｇ、ＭＷ１７４．２）の比は、０．６９である。
シクロベンザプリンおよびアミトリプチリンの代謝
シクロベンザプリンは、ヒトに静脈内（ＩＶ）によりボーラス投与した後、脈管構造から急速に分布する（Ｈｕｃｋｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １７巻：７１９〜７２７頁（１９７７年）、Ｈｕｃｋｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ６巻：６５９〜６７２頁（１９７８年）、Ｔｉｌｌら、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ４０巻：５８１〜６１６頁（２０００年）、およびＷｉｎｃｈｅｌｌら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４２巻：６１〜６９頁（２００２年））。３〜３０分以内の血漿中のシクロベンザプリンの量は、各注入用量の理論的初期濃度（Ｃｉｎｉｔ）の５％未満であり、３分の時点では相対的に高いＣｉｎｉｔが生じた。全体として、この情報は、シクロベンザプリンが血漿から急速に分配されることを示している。先に列挙した４つの研究のいずれの第１時点の前にも、注射したシクロベンザプリンの９５％超が血漿から排除されるので、これらの研究は、血漿から分布するＩＶシクロベンザプリンの第１相の半減期に関する情報を提示しておらず、第１相の半減期の上限が明らかに３〜５分未満であることを定めるに留まっている。
アミトリプチリンは、シクロベンザプリンに構造的に関係しているが、中心シクロヘプチル環のＣ１０〜Ｃ１１二重結合が欠如していることによってシクロベンザプリンとは化学的に異なっている。しかし、化学構造の変化は、正常なまたは病理学的な組織に対する薬物作用、ならびに吸収、廃棄、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。アミトリプチリンおよびその脱メチル体代謝産物であるノルトリプチリンは、それぞれ三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）であるＥｌａｖｉｌ（登録商標）およびＰａｍｅｌｏｒ（登録商標）の医薬品有効成分である。アミトリプチリンは、シクロベンザプリンと同様に血漿から急速に分配される。シクロベンザプリンもしくはアミトリプチリンのＩＶ投与、またはアミトリプチリンのＩＶ投与の薬物動態は、血漿「中心」コンパートメントおよび「末梢」コンパートメントを含有する２つのコンパートメントモデルによって説明することができる。
シクロベンザプリンもアミトリプチリンも、試験された任意の製剤では線維筋痛症の長期間処置に有用ではなく、例えば現在利用可能な製剤は、６カ月間の処置には有効ではなかった（Ｃａｒｅｔｔｅ、Ｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． １９９４年、１月；３７巻（１号）：３２〜４０頁）。シクロベンザプリンは、１２週間の研究では線維筋痛症の処置に有効ではない（Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ３１巻：１５３５〜１５４２頁（１９８８年））。一般に、シクロベンザプリンは、長期間使用には推奨されない。本発明者らは、疲労、傾眠および朦朧とする感覚の副作用は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンによる処置効果を凌いでいると仮定したが、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンのいずれかの血漿内半減期を短縮する方法は公知ではなかった。さらに本発明者らは、シクロベンザプリンの無効性が、肝臓によるシクロベンザプリンの代謝に起因し得ることを初めて示した。アミトリプチリンはノルトリプチリンに代謝されることが公知であり、ノルトリプチリンの血漿内半減期の遅延が報告されたが（Ｂｈａｔｔ、Ｂｉｏｍｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ ２４巻（１１号）：１２４７〜５４頁（２０１０年））、ノルトリプチリン蓄積が、長期処置としての就寝時のアミトリプチリンの効率を低減し得る方式は、理解されていなかった。
シクロベンザプリンは、広範に代謝され、ヒトにおいては主に腎臓によってＮ＋−グルクロニドコンジュゲートとして排泄される。分子中の脂肪族第三級アミン基のグルクロン酸抱合によって、第四級アンモニウム連結グルクロニド代謝産物（すなわちＮ＋−グルクロニド）が生じる（Ｈｕｃｋｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ６巻：６５９〜６７２頁（１９７８年）、Ｈａｗｅｓ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２６巻：８３０〜８３７頁（１９９８年））。アミトリプチリンは、最近になってシクロベンザプリンよりも詳細に研究されており、酵素ＵＤＰ−グルクロノシル（ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｓｌ）−トランスフェラーゼ（ＵＧＴ）ＵＧＴ２Ｂ１０は、高親和性の構成成分であることが見出されたが（Ｚｈｏｕら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３８巻：８６３〜８７０頁（２０１０年））、ＵＧＴ１Ａ４は、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）におけるグルクロン酸抱合の低親和性酵素である（Ｂｒｅｙｅｒ−Ｐｆａｆｆら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２５巻：３４０〜３４５頁（１９９７年）、Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ３０巻：６３６〜６４２頁（２００２年））。シクロベンザプリンも同様に、ＵＧＴ２Ｂ１０によってシクロベンザプリン−Ｎ＋−グルクロニドに代謝されるが、ＵＧＴ１Ａ４によってはそれ程代謝されない可能性が高い。
またシクロベンザプリンは、主に肝酵素Ｐ４５０ ３Ａ４および１Ａ２によって、３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン（ノルシクロベンザプリン）にＮ−脱メチル化される（Ｗｏｎｇら、Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ １９巻：２１８〜２２４頁（１９９５年））。アミトリプチリンも同様に、Ｐ４５０媒介型のＮ−脱メチル化を受けてノルトリプチリンになる。ノルトリプチリンは、アミトリプチリンを単回投与としてまたは長期的に摂取した対象において、有意な百分率の血漿アミトリプチリンとノルトリプチリン含量となる一方、ノルシクロベンザプリンは、過量の場合を除き、ヒト血漿中ではこれまでに測定されていない（Ｈｕｃｋｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ６巻：６５９〜６７２頁（１９７８年）、Ｗｏｎｇら、Ｊ Ａｎａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ １９巻：２１８〜２２４頁（１９９５年））。
これまで、中枢神経系および末梢組織においてシクロベンザプリン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンが様々な受容体に結合することを示すいくつかの研究が実施され、刊行されてきた。本発明者らは、これらの分子（シクロベンザプリン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリン）の結合親和性およびノルシクロベンザプリンの結合親和性の系統的な分析を実施し（本発明者らが知識を得る以前には全く研究されていなかった）、様々な受容体に対するこれらの分子のＫｉを決定した。受容体とのシクロベンザプリン、ノルシクロベンザプリン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンの結合は、下記の方法によって研究された：アドレナリン作動性アルファ−２Ａ（Ｌａｎｇｉｎら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６７巻：９５〜１０４頁（１９８９年）、−２Ｂおよび−２Ｃ受容体（Ｄｅｖｅｄｊｉａｎら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５２巻：４３〜４９頁（１９９４年））、ヒスタミンＨ１受容体（Ｓｍｉｔら、Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１７巻：１０７１〜１０８０頁（１９９６年））、ムスカリンＭ１およびＭ２受容体（Ｄｏｒｊｅら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２５６巻：７２７〜７３３頁（１９９１年））、ならびに５−ＨＴ１Ａ（Ｍｕｌｈｅｒｏｎら、Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９巻：１２９５４〜１２９６２頁（１９９４年））、５−ＨＴ２Ａ（Ｂｏｎｈａｕｓら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１５巻：６２２〜６２８頁（１９９５年））ならびに５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｓｔａｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２６９巻：３３９〜３４８頁（１９９４年））。結合定数Ｋｉを、以下の表１に列挙する。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで以下の受容体に対して高い親和性結合（Ｋｉ）を呈した：５ＨＴ２ａ（５．２ｎＭおよび１３ｎＭ）および５ＨＴ２ｃ（それぞれ５．２ｎＭおよび４３ｎＭ）、アルファ−アドレナリン作動性アルファ−１Ａ（５．６ｎＭおよび３４ｎＭ）、アルファ−２Ｂ（Ｋｉ＝２１ｎＭおよび１５０ｎＭ）およびアルファ−２Ｃ（Ｋｉ＝２１ｎＭおよび４８ｎＭ）；Ｈ１（１．３ｎＭおよび５．６ｎＭ）；ならびにＭ１（７．９ｎＭおよび３０ｎＭ）。ノルシクロベンザプリンは、シクロベンザプリンと同様に、Ｃａ＋動員により５ＨＴ２ａに対して機能的なアンタゴニストになる（ＩＣ５０＝９２ｎＭ）。またシクロベンザプリンは、５ＨＴ２ｂに対するアンタゴニストである（ＩＣ５０＝１００ｎＭ）。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、５ＨＴ２ｃ（ＩＣ５０＝０．４４μＭおよび１．２２μＭ）およびアルファ−２Ａ（ＩＣ５０＝４．３μＭおよび６．４μＭ）に対する機能的アンタゴニストである。それに対して、シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの両方は、５ＨＴ１ａに対する機能的アゴニストである（ＥＣ５０＝５．３μＭおよび３．２μＭ）。５ＨＴ２ｂに対するシクロベンザプリンのアンタゴニスト活性は、心臓弁病理との関連性が欠如していることと一致している。５ＨＴ２ａおよびＨ−１のアンタゴニストは、睡眠および睡眠維持に対して効果を有することが公知である。アドレナリン作動性アンタゴニストは、自律神経機能異常に対して効果を有することができる。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、線維筋痛症、ＰＴＳＤ、ＴＢＩおよび睡眠の撹乱に対する効果に関するシクロベンザプリンの主な活性が、５−ＨＴ２ａとの結合であると仮定する。血漿シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを、５ｍｇの経口（ＰＯ）即時放出シクロベンザプリンＨＣｌを投与した絶食状態の１０人の健康な対象において１６８時間にわたって測定した。シクロベンザプリンの経口バイオアベイラビリティは、刊行されている結果と類似していたが（Ｃｍａｘ＝４．１２ｎｇ・ｍＬ−１、ｔｍａｘ＝３．５時間、ＡＵＣ０−∞＝１０３．１ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１）、血漿ノルシクロベンザプリンは、予想外に高く、持続性があった（Ｃｍａｘ＝１．２７ｎｇ・ｍＬ−１、ｔｍａｘ＝２４．０時間、ＡＵＣ０−∞＝１６９．５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１）。本発明者らは、５ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ即時放出錠剤を経口摂取した後のヒト血漿におけるノルシクロベンザプリンの半減期を初めて算出したが（７２．８時間）、これは同じ研究におけるシクロベンザプリンの半減期（３１．０時間）よりも著しく長い。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、治療目標がシクロベンザプリンレベルを１日の過程にわたって動的に変化させることである就寝時または１日１回の使用に関する、長期間にわたるシクロベンザプリン処置の効率が、ノルシクロベンザプリンの蓄積によって妨害されると仮定する。生物学的に活性なノルシクロベンザプリンの蓄積は、就寝時の長期投与レジメンにおけるシクロベンザプリンによる治療への応答に影響を及ぼし得る。いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、５−ＨＴ２Ａおよび他の受容体の長期占有率により、神経細胞のシグナリングおよび応答性の柔軟性を制御する様々な機構が適応できると仮定する。本発明者らは、ノルシクロベンザプリンが、５−ＨＴ２ａに対して１３．２ｎＭのＫｉを有し、シクロベンザプリンが、５ＨＴ２Ａに対して５．１ｎＭのＫｉを有することを見出したが、このことは、ノルシクロベンザプリンが、５−ＨＴ２Ａとの結合をシクロベンザプリンと競合することを示している。同様に、ノルトリプチリンは、５−ＨＴ２Ａに対して１６ｎＭのＫｉを有し、アミトリプチリンは、５−ＨＴ２Ａに対して２．５ｎＭのＫｉを有しており、このことは、ノルトリプチリンが、５−ＨＴ２Ａとの結合をアミトリプチリンと競合することを示している。シクロベンザプリンおよびアミトリプチリンは、ノルシクロベンザプリンおよびノルトリプチリンよりも結合力が高い５−ＨＴ２Ａ結合剤であるが、ノルシクロベンザプリンおよびノルトリプチリンの濃度は、特に１日１回の投与スケジュールの連続投与では、より長い半減期および蓄積が原因となり、著しく高くなる。経粘膜吸収のためにシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンを投与することにより、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンは、肝臓内の初回通過代謝を回避し、それによってそれぞれ腸および肝臓でのｐ４５０代謝によるノルシクロベンザプリンまたはノルトリプチリンの形成が低減または排除される。したがって、シクロベンザプリンおよびアミトリプチリンは、現在可能な治療レジメンよりも長い治療レジメンにわたって、脱メチル化代謝産物の蓄積なしに有効に投与することができる。いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、ノルシクロベンザプリンおよびノルトリプチリン（ｎｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）の長い半減期が、ノルシクロベンザプリン−Ｎ＋−グルクロニドおよびノルトリプチリンの不安定性に起因し（ノルシクロベンザプリン−Ｎ＋−グルクロニドを合成する試みで本発明者らが観測した）、おそらくはＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼ（ＵＧＴ）ＵＧＴ２Ｂ１０およびＵＧＴ１Ａ４を含むヒト酵素が、腎臓で排泄され得る−Ｎ＋−グルクロニド代謝産物を形成できないことに起因すると仮定する。ノルシクロベンザプリンは、治療のための投与後に動物の血漿中では測定されておらず、ノルシクロベンザプリンの長い半減期は、これまで公知ではなく、ノルシクロベンザプリンは、ＣＮＳおよび末梢組織中で５−ＨＴ２Ａまたは他の受容体に結合しないことが公知であるため、ノルシクロベンザプリンを低減し、シクロベンザプリンの潜在的な治療可能性を増大する経粘膜投与の利益は、驚くべきものであり、新規であった。それに対して、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンのいずれかを摂取した後のノルトリプチリンの半減期は長いことが公知であり、血漿中および作用部位におけるノルトリプチリンの長い半減期は、うつ病および大うつ病性障害の処置の利点であると思われる。
表１：様々な受容体に対するシクロベンザプリン、ノルシクロベンザプリン、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンの結合親和性
Figure 2021138765
薬物動態特性
本発明の組成物および方法において有用な化合物の経粘膜吸収は、ノルシクロベンザプリンの生成を回避できるという利益に加えて、化合物の薬物動態特性に対して多くの有益な効果を有する。経粘膜送達により、本発明の化合物は、経口投与した場合よりも急速に吸収され、その結果、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの治療濃度に達するまでの時間が短くなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物により、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの治療濃度が、３．３時間未満、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、または２０分未満に得られる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物により、経口投与と比較して、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの高濃度が、３．３時間以内、３時間以内、２．５時間以内、２時間以内、１時間以内、４５分以内、３０分以内、または２０分以内に得られる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物により、経口投与と比較して、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの高ＡＵＣが、０〜３．３時間、０〜３時間、０〜２．５時間、０〜２時間、０〜１時間、０〜４５分、０〜３０分、または０〜２０分において得られる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物により、経口投与と比較して、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの高い用量正規化濃度（ｄｎＣ＊）が、３．３時間以内、３時間以内、２．５時間以内、２時間以内、１時間以内、４５分以内、３０分以内、または２０分以内に得られる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物により、経口投与と比較して、血漿中のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの高い用量正規化ＡＵＣ（ｄｎＡＵＣ＊）が、０〜３．３時間、０〜３時間、０〜２．５時間、０〜２時間、０〜１時間、０〜４５分、０〜３０分、または０〜２０分において得られる。経粘膜送達により、本発明の化合物は、経口投与した場合よりも急速に吸収され、その結果、最大濃度またはｔｍａｘに達するまでの時間が短くなる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５時間未満、４時間未満、３．５時間未満、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、１５分未満、１０分未満、または５分未満のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンのｔｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５時間、約４時間、約３時間、約２．５時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、または約５分のシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンのｔｍａｘをもたらす。
また経粘膜吸収により、経口投与と比較して化合物のより高い血漿濃度が得られる。血漿濃度は、複数の個体を観測した場合の個々の血漿濃度または平均血漿濃度であり得る。経粘膜吸収によって得られたより高い血漿濃度は、投与された化合物の血漿濃度を測定することによって、または血漿濃度と投与された用量の比を算出することによって決定することができ、これは用量正規化血漿濃度（Ｃ）またはｄｎＣ＊であり、ｍＬ−１で測定される。ｄｎＣ＊は、血漿レベルと投与された用量の比を決定することによって算出される。例えば、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリン２．４ｍｇが投与され、血漿レベルが３時間において２．４ｎｇ／ｍＬである場合、３時間におけるｄｎＣ＊は、（（２．４ｎｇ／ｍＬ）／（２．４ｍｇ））＝１．０×１０−６ｍＬ−１である。ｄｎＣ＊は、一定時点または可変時点のいずれか、例えばＣｍａｘに対応する時点において測定することができる。即時放出シクロベンザプリン５ｍｇを摂取した後の血漿中のシクロベンザプリンの用量正規化濃度、すなわちシクロベンザプリンのｄｎＣ＊は、２０分において０．００であり、３０分において１．９５×１０−９ｍＬ−１であり、４５分において１９．３１×１０−９ｍＬ−１であり、１時間において５０．００×１０−９ｍＬ−１であり、２時間において３７８．６５×１０−９ｍＬ−１であり、２．５時間（１５０分）において５１０．９４×１０−９ｍＬ−１であり、３時間において６２５．２９×１０−９ｍＬ−１×１０−９ｍＬ−１であり、３．３時間（２００分）において６９８．４９×１０−９ｍＬ−１であり、３．６７時間（２２０分）において８１８．３１×１０−９ｍＬ−１であり、４時間において８４８．３３×１０−９ｍＬ−１であり、４．３３時間（２６０分）において９６８．０９×１０−９ｍＬ−１であり、４．６７時間（２８０分）において９３３．９５×１０−９ｍＬ−１であり、５時間において９３２．８６×１０−９ｍＬ−１であり、５．５時間（３３０分）において９２０．９４×１０−９ｍＬ−１であり、６時間において９５３．４０×１０−９ｍＬ−１であり、８時間において８０１．２３×１０−９ｍＬ−１であり、１２時間において５１６．７３×１０−９ｍＬ−１であり、１６時間において３４７．３９×１０−９ｍＬ−１であり、２４時間において３２０．４４×１０−９ｍＬ−１であり、３６時間において２３３．６６×１０−９ｍＬ−１であり、４８時間において１９９．４１×１０−９ｍＬ−１であり、７２時間において１３６．８０であった。舌下シクロベンザプリン２．４ｍｇとホスフェートを摂取した後の血漿中のシクロベンザプリンの用量正規化濃度、すなわちシクロベンザプリンのｄｎＣ＊は、２０分において１５７．６０×１０−９ｍＬ−１であり、３０分において３０１．６０×１０−９ｍＬ−１であり、４５分において４３２．５８×１０−９ｍＬ−１であり、１時間において５９８．８５×１０−９ｍＬ−１であり、２時間において６８３．５８×１０−９ｍＬ−１であり、２．５時間（１５０分）において７２７．６７×１０−９ｍＬ−１であり、３時間において８４０．３３×１０−９ｍＬ−１×１０−９ｍＬ−１であり、３．３時間（２００分）において９２３．５８×１０−９ｍＬ−１であり、３．６７時間（２２０分）において９５２．７１×１０−９ｍＬ−１であり、４時間において１０１２．３５×１０−９ｍＬ−１であり、４．３３時間（２６０分）において１０３０．１０×１０−９ｍＬ−１であり、４．６７時間（２８０分）において１０３８．５８×１０−９ｍＬ−１であり、５時間において９９０．９０×１０−９ｍＬ−１であり、５．５時間（３３０分）において１０４６．４２×１０−９ｍＬ−１であり、６時間において９１１．０７×１０−９ｍＬ−１であり、８時間において６９６．３３×１０−９ｍＬ−１であり、１２時間において５０４．９０×１０−９ｍＬ−１であり、１６時間において３５４．０４×１０−９ｍＬ−１であり、２４時間において２９４．４０×１０−９ｍＬ−１であり、３６時間において１８４．１９×１０−９ｍＬ−１であり、４８時間において１４３．３７×１０−９ｍＬ−１であり、７２時間において８８．２３であった。例えば、ｄｎＣ＊は、投与の５分後、投与の１０分後、投与の１５分後、投与の２０分後、投与の３０分後、投与の４５分後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の８時間後、投与の９時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、または投与の１２時間後に測定することができる。例えば、ｄｎＣ＊値は、約８．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約０．００１±２５％×１０−６ｍＬ−１、約０．０１±２５％×１０−６ｍＬ−１、約０．０５±２５％×１０−６ｍＬ−１、約０．１±２５％×１０−６ｍＬ−１、約０．５±２５％×１０−６ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約１０．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約５０．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、もしくは約１００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約１２５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約１５０．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約１７５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約２００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約３００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約４００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約５００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、約６００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、または約７００．０±２５％×１０−６ｍＬ−１であってもよく、またはこれらの値を超えてもよい。例えば、ｄｎＣ＊値は、投与の１０分後に約５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の１５分後に約１２５±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の２０分後に約１５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の３０分後に約３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の４５分後に約４５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の１時間後に約６００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の２時間後に約７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の２．５時間後に約７５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の３時間後に約８５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の３．３時間後に約９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の３．７時間後に約９５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の４時間後に約１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の４．３３時間後に約１０５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の４．６７時間後に約１０５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以上、投与の５時間後に約１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の５．５時間後に約１０００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の６時間後に約９００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の８時間後に約７００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の１０時間後に約６５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の１２時間後に約５００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の１４時間後に約４００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の１６時間後に約３５０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の１８時間後に約３４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の２０時間後に約３２０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の２２時間後に約３１０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の２４時間後に約３００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の３６時間後に約１８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、投与の４８時間後に約１４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、または投与の７２時間後に約９０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄｎＣ＊は、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、投与の１５時間後、投与の１６時間後、投与の１７時間後、投与の１８時間後、投与の１９時間後、投与の２０時間後、投与の２１時間後、投与の２２時間後、投与の２３時間後、投与の２４時間後、または投与の３６時間後に測定することができる。例えば、ｄｎＣ＊値は、約１．０±２５％×１０−９ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−８ｍＬ−１、約０．７±２５％×１０−７ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約２．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約４．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、または約５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１であってもよく、またはこれらの値未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄｎＣ＊値は、単回投与に関する場合がある。いくつかの実施形態では、ｄｎＣ＊値は、多回投与レジメン（例えば、１日１回の連続投与）に関する場合がある。いくつかの実施形態では、ｄｎＣ＊を算出するために使用される血漿濃度は、ベースライン血漿濃度（例えば、１日１回の連続投与によるベースライン血漿レベル）を反映するように調整することができる。Ｃｍａｘは、投与後の本発明の化合物のピーク血漿濃度と定義される。あるいはｄｎＣ＊値は、Ｃｍａｘに対応する時点において算出され



る場合、用量正規化ＣｍａｘまたはｄｎＣｍａｘ ＊と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍａｘ ＊は、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、１．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、２．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、２．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、３．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、３．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、４．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、４．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以上である。
また経粘膜吸収により、経口投与と比較して化合物のより高い血漿濃度が得られる。血漿濃度は、複数の個体を観測した場合の個々の血漿濃度または平均血漿濃度であり得る。経粘膜吸収によって得られたより高い血漿濃度は、投与された化合物の血漿濃度を測定することによって、または血漿濃度＊ボディマスの積と投与された用量の比を算出することによって決定することができ、これは用量−およびボディマス−正規化血漿濃度（Ｃ）またはｄｂｍｎＣ＊であり、ｋｇ・ｍＬ−１で測定される。ｄｂｍｎＣ＊は、血漿レベル×ボディマスの積と投与された用量の比を決定することによって算出される。例えば、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリン２．４ｍｇが７０ｋｇの動物に投与され、血漿レベルが、１５分において４．８ｎｇ／ｍＬである場合、１５分におけるｄｂｍｎＣ＊は、（（４．８ｎｇ／ｍＬ）×（７０ｋｇ）／（２．４ｍｇ））＝ｄｂｍｎＣ（０．２５ｈ） ＊＝１４０．０×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１である。ｄｂｍｎＣ＊は、一定時点または可変時点のいずれか、例えばＣｍａｘに対応する時点において測定することができる。例えば、ｄｂｍｎＣ＊は、投与の５分後、投与の１０分後、投与の１５分後、投与の３０分後、投与の４５分後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の８時間後、投与の９時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、または投与の１２時間後に測定することができる。例えば、ｄｂｍｎＣ＊値は、約８０．０±２５％×１０−７ｋｇ・ｍＬ−１、約０．０１±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約０．１±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約０．５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約５．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１０．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約５０．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約５００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、または約１０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１２５０．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１５００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約１７５０．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約２０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約３０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約４０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約５０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、約６０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１、または約７０００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１であってもよく、またはこれらの値を超えてもよい。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣ＊は、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、投与の１５時間後、投与の１６時間後、投与の１７時間後、投与の１８時間後、投与の１９時間後、投与の２０時間後、投与の２１時間後、投与の２２時間後、投与の２３時間後、投与の２４時間後、または投与の３６時間後に測定することができる。例えば、ｄｂｍｎＣ＊値は、約１．０±２５％×１０−９ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−８ｍＬ−１、約０．７±２５％×１０−７ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約２．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約３．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約４．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約５．０±２５％×１０−７ｍＬ−１、約１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１、または約５．０±２５％×１０−６ｍＬ−１であってもよく、またはこれらの値未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣ＊値は、単回投与に関する場合がある。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣ＊値は、多回投与レジメン（例えば、１日１回の連続投与）に関する場合がある。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣ＊を算出するために使用される血漿濃度は、ベースライン血漿濃度（例えば、１日１回の連続投与によるベースライン血漿レベル）を反映するように調整することができる。Ｃｍａｘは、投与後の本発明の化合物のピーク血漿濃度と定義される。あるいはｄｂｍｎＣ＊値は、Ｃｍａｘに対応する時点において算出される場合、用量およびボディマス正規化ＣｍａｘまたはｄｂｍｎＣｍａｘ ＊と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍａｘ ＊は、１０．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、１５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、２０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、２５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、３０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、３５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、４０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、４５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍａｘ ＊は、１００．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、１５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、２５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｋｇ・ｍＬ−１以上、３００±２５％×１０−６ｍＬ−１以上、３５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、４５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上である。
前述の通り、Ｃｍａｘは、投与後の本発明の化合物のピーク血漿濃度と定義される。本発明の組成物を経粘膜吸収のために投与することにより、組成物を経口投与した場合よりも高いＣｍａｘ値を得ることが可能である。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｎｇ／ｍＬ以上、１１ｎｇ／ｍＬ以上、１２ｎｇ／ｍＬ以上、１３ｎｇ／ｍＬ以上、１４ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、１６ｎｇ／ｍＬ以上、１７ｎｇ／ｍＬ以上、１８ｎｇ／ｍＬ以上、１９ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２１ｎｇ／ｍＬ以上、２２ｎｇ／ｍＬ以上、２３ｎｇ／ｍＬ以上、２４ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、２６ｎｇ／ｍＬ以上、２７ｎｇ／ｍＬ以上、２８ｎｇ／ｍＬ以上、２９ｎｇ／ｍＬ以上、３０ｎｇ／ｍＬ以上、３１ｎｇ／ｍＬ以上、３２ｎｇ／ｍＬ以上、３３ｎｇ／ｍＬ以上、３４ｎｇ／ｍＬ以上、３５ｎｇ／ｍＬ以上、３６ｎｇ／ｍＬ以上、３７ｎｇ／ｍＬ以上、３８ｎｇ／ｍＬ以上、３９ｎｇ／ｍＬ以上、４０ｎｇ／ｍＬ以上、５０ｎｇ／ｍＬ以上、６０ｎｇ／ｍＬ以上、７０ｎｇ／ｍＬ以上、８０ｎｇ／ｍＬ以上、９０ｎｇ／ｍＬ以上、１００ｎｇ／ｍＬ以上、１２０ｎｇ／ｍＬ以上、１４０ｎｇ／ｍＬ以上、１６０ｎｇ／ｍＬ以上、１８０ｎｇ／ｍＬ以上、または２００ｎｇ／ｍＬ以上の化合物のＣｍａｘをもたらす。
Ｃｍａｘは、初回用量または任意用量のいずれかの本発明の組成物を投与した後に測定することができる。しかし、本発明の組成物および方法は、治療レジメンを延長するために使用することができるので、組成物および方法において有用な化合物の血漿レベルは、投与間で０に戻ることはない（すなわち、血液循環に化合物のベースラインレベルが存在し得る）。したがって組成物は、出発血漿濃度０ｎｇ／ｍＬと比較される絶対数値とみなされるものではなく、化合物のベースラインレベルと比較できるＣｍａｘをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、組成物は、第２の投与直前に測定した化合物のベースラインレベル（例えば、血漿濃度）を、１０ｎｇ／ｍＬ以上、１１ｎｇ／ｍＬ以上、１２ｎｇ／ｍＬ以上、１３ｎｇ／ｍＬ以上、１４ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、１６ｎｇ／ｍＬ以上、１７ｎｇ／ｍＬ以上、１８ｎｇ／ｍＬ以上、１９ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２１ｎｇ／ｍＬ以上、２２ｎｇ／ｍＬ以上、２３ｎｇ／ｍＬ以上、２４ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、２６ｎｇ／ｍＬ以上、２７ｎｇ／ｍＬ以上、２８ｎｇ／ｍＬ以上、２９ｎｇ／ｍＬ以上、３０ｎｇ／ｍＬ以上、３１ｎｇ／ｍＬ以上、３２ｎｇ／ｍＬ以上、３３ｎｇ／ｍＬ以上、３４ｎｇ／ｍＬ以上、３５ｎｇ／ｍＬ以上、３６ｎｇ／ｍＬ以上、３７ｎｇ／ｍＬ以上、３８ｎｇ／ｍＬ以上、３９ｎｇ／ｍＬ以上、４０ｎｇ／ｍＬ以上、５０ｎｇ／ｍＬ以上、６０ｎｇ／ｍＬ以上、７０ｎｇ／ｍＬ以上、８０ｎｇ／ｍＬ以上、９０ｎｇ／ｍＬ以上、１００ｎｇ／ｍＬ以上、１２０ｎｇ／ｍＬ以上、１４０ｎｇ／ｍＬ以上、１６０ｎｇ／ｍＬ以上、１８０ｎｇ／ｍＬ以上、または２００ｎｇ／ｍＬ以上上回る化合物のＣｍａｘをもたらす。本明細書で使用される場合、「投与直前に」は、投与前の１時間、４５分、３０分、１５分、１０分、５分、または１分以内を意味する。
舌下投与を介して実現されるより高いＣｍａｘ値の結果として、化合物の血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）も、経口投与によって得られるＡＵＣと比較して、経時的により大きくなる。ＡＵＣは、２つの特定の時点の間（例えば、ＡＵＣ０−８ｈ）または０から無限大までの外挿期間にわたって（ＡＵＣ０−∞ｈ、ＡＵＣ０−∞またはＡＵＣｉｎｆ）測定することができる。ＡＵＣは、典型的にｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１の単位で記載され、したがって、例えば５ｍｇの即時放出シクロベンザプリン錠剤を投与されたヒト対象での図１の実験では、ＡＵＣ０−∞ｈは、１０３．１±３５．８ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であると決定され、ＡＵＣ０−１６８ｈは、９２．２±２９．９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。別の例として、ビーグルでの実験における、塩基性化剤を伴う２．４ｍｇのシクロベンザプリン舌下錠の投与では、０〜０．７５時間に１３５．６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１のＡＵＣ０−０．７５ｈが得られた。同じ実験では、塩基性化剤を伴う舌下錠について、ＡＵＣ０−∞ｈは１７９．０±５０．２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１０ｈは１７６．６±４９．９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。塩基性化剤が欠如した２．４ｍｇの舌下錠剤に関するビーグル実験では、ＡＵＣ０−０．７５ｈは８２．４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−∞ｈは１５５．４±６４．６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１０ｈは１５１．６±６４．０ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。平均用量１．７９ｍｇのｉ．ｖ．シクロベンザプリンについてのビーグル実験（図２および３）では、ＡＵＣ０−∞ｈは４４．９±４．１５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２４ｈは４３．５±３．７７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。平均用量１．７９ｍｇの舌下溶液シクロベンザプリンについてのビーグル実験（図２および３）では、ＡＵＣ０−∞ｈは１２９．１±３６．４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２４ｈは１２６．９±３７．１ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。それに対して、文献による例では、２．５、５．０または１０ｍｇ（７０ｋｇのヒトにおける１０ｍｇは、ビーグルでは０．１４ｍｇ／ｋｇに相当する）のシクロベンザプリン即時放出錠剤をヒトに投与すると、それぞれ１１．１、２３．０および４５．９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１のＡＵＣ０−８ｈが得られ、それぞれ４４．２、８９．５および１７８．２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１のＡＵＣ０−∞ｈが得られた（Ｗｉｎｃｈｅｌｌ Ｇ．Ａ．ら「Ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｇｅ， ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００２年４２巻：６１頁）。いくつかの実施形態では、例えば２．４ｍｇの用量では、ＡＵＣ０−２０ｍｉｎは約０．０４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３０ｍｉｎは約０．１３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４５ｍｉｎは約０．３３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１ｈは約０．６１ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２ｈは約２．１０ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２．５ｈは約２．９５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３ｈは約３．９３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３．３ｈは約４．６６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３．７ｈは約５．４６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４ｈは約６．２７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４．３ｈは約７．１２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４．７ｈは約７．９９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−０−５ｈは約８．８１ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−５．５ｈは約１０．０６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−６ｈは約１１．２７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−８ｈは約１５．１１ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１２ｈは約５０．３０ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−Ｉｎｆは約６０．９７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。いくつかの実施形態では（ＴＮＸ−１０２ ＳＬ ２．８を用いる）、ＡＵＣ０−２０ｍｉｎは約０．０４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３０ｍｉｎは約０．１５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４５ｍｉｎは約０．３９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１ｈは約０．７２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２ｈは約２．４５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−２．５ｈは約３．４５ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３ｈは約４．５９ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３．３ｈは約５．４４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−３．７ｈは約６．３７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４ｈは約７．３２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４．３ｈは約８．３０ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−４．７ｈは約９．３２ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−０−５ｈは約１０．２７ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−５．５ｈは約１１．７４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−６ｈは約１３．１４ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−８ｈは約１７．６３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−１２ｈは約５８．６８ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ＡＵＣ０−Ｉｎｆは約７１．１３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。またＡＵＣを、投与された用量と比較して、ＡＵＣと用量の比を生成することができ、これは時に用量正規化ＡＵＣまたはｄｎＡＵＣとよばれる。前述の図１のヒトのデータに関する用量正規化ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、２０．６×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。前述のビーグルデータに関する用量正規化ＡＵＣ０−０．７５ｈ（ｄｎＡＵＣ０−０．７５ｈ）は、ｄｎＡＵＣ０−０．７５ｈ＝１３５．６ ６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１／２．４ｍｇ＝５６．５×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。平均用量１．７９ｍｇのＩＶシクロベンザプリンについてのビーグル実験（図２および３）では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは２５．０４×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは２４．２×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であった。平均用量１．７９ｍｇの舌下シクロベンザプリン溶液についてのビーグル実験（図２および３）では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは７１．９５×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは７０．７２×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であった。前述のヒトのデータ（Ｗｉｎｃｈｅｌｌらによる）に関する用量正規化ＡＵＣ０−８ｈ（ｄｎＡＵＣ０−８ｈ）は、２．５、５．０および１０ｍｇのシクロベンザプリン用量に対してそれぞれ４．４×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１、４．６×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１および４．６×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。前述のヒトのデータ（Ｗｉｎｃｈｅｌｌらによる）に関する用量正規化ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、２．５、５．０および１０ｍｇのシクロベンザプリン用量に対してそれぞれ１７．７×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１、１７．９×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１および１７．８×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎは約０．０２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎは約０．０５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎは約０．１５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−１ｈは約０．２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２ｈは約０．９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−２．５ｈは約１．２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３ｈは約１．６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ３．３ｈは約１．８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−３．７ｈは約２．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４ｈは約２．６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４．３ｈは約３．０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−４．７ｈは約３．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−５ｈは約３．７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−５．５ｈは約４．２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−６ｈは約４．７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは６．３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−１２ｈは約２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは約２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは、５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、９±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１１±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７±２５％×１０
−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１９±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは、２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは、４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−８ｈは、１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１０ｈは、５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、９±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１１±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１９±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１０ｈは、２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２２±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２８±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１０ｈは、４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１０ｈは、１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１２ｈは、２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−１２ｈは、８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは、２４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、３５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは、１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは、１６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−２４ｈは、２２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、２４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、３５±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、１６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１９０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２１０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、２２０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２５０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、２７０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２８０±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上である。
また、ＡＵＣおよびボディマスの積を、投与された用量と比較して、ＡＵＣ×ボディマスの積と用量の比を生成することができ、これは本明細書では用量−およびボディマス−正規化ＡＵＣまたはｄｂｍｎＡＵＣと呼ばれる。前述の図１のヒトのデータに関する用量−およびボディマス−正規化ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、７０ｋｇのヒトでは、およそ１４０．６×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。前述のビーグルデータに関する用量−およびボディマス−正規化ＡＵＣ０−０．７５ｈ（ｄｂｍｎＡＵＣ０−０．７５ｈ）（ビーグルの平均ボディマスは１２．５ｋｇであった）は、ｄｂｍｎＡＵＣ０−０．７５ｈ＝１２．５ｋｇ×１３５．６ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１／２．４ｍｇ＝７０８×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。平均用量１．７９ｍｇのＩＶシクロベンザプリンについてのビーグル実験（図２および３）では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは１２．５ｋｇ×２５．０４×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは３１４×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。平均用量１．７９ｍｇの舌下シクロベンザプリン溶液についてのビーグル実験（図２および３）では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは１２．５ｋｇ×７１．９５×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは８８６×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であった。７０ｋｇのヒトを想定した前述のヒトのデータ（Ｗｉｎｃｈｅｌｌらによる）に関するｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈは、２．５、５．０および１０ｍｇのシクロベンザプリン用量に対してそれぞれおよそ７０ｋｇ×４．４±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１＝３０８±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１、３２２±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１および３２２±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。前述のヒトのデータ（Ｗｉｎｃｈｅｌｌらによる）に関する用量正規化ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、２．５、５．０および１０ｍｇのシクロベンザプリン用量に対してそれぞれ７０ｋｇ×１７．７±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１＝１２３９±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１、１２５３±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１、および１２４６±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２０ｍｉｎは約１．１±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−３０ｍｉｎは約３．７±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−４５ｍｉｎは約９．７±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１ｈは約１８±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２ｈは約６２±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２．５ｈは約８６±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−３ｈは約１１５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ３．３ｈは約１３５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−３．７ｈは約１６０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−４ｈは約１８０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−４．３ｈは約２１０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−４．７ｈは約２３０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−５ｈは約２６０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−５．５ｈは約２９０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−６ｈは約３３０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈは４４０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１２ｈは約１５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１であり、ｄｂｍｎＡＵＣ０−Ｉｎｆは約１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈは、３５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈは、４００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−８ｈは、１０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１０ｈは、４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１０ｈは、１０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１２ｈは、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−１２ｈは、１０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは、１０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以上、１１００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは、１６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２１００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−２４ｈは、２２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｎＡＵＣ０−∞ｈは、２４０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、３００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、３５±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または９００±２５％×１０−６




ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、１０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１１００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１３００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または１５００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、１６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１７００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１９００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２１００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、２２００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２４００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２５０±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２６００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２７００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または２８００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、５０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、１５０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、２５０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、または３００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＡＵＣ０−∞ｈは、３５０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、４００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、４５０００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、５００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上、５５０００±２５％×１０−６ｈｒ・ｍＬ−１以上、または６００００±２５％×１０−６ｋｇ・ｈｒ・ｍＬ−１以上である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載の組成物に生物学的同等性の効果をもたらす組成物である。生物学的同等性は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、平均吸収時間、代謝産物血漿濃度、平均滞留時間、速度定数、速度プロファイル、およびＡＵＣに対して正規化したＣｍａｘによって決定され得る。生物学的同等性の例示的な試験は、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの信頼区間であり、これは所与の化合物のおよそ８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物に生物学的同等性の効果をもたらす方法である。生物学的同等性は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、平均吸収時間、代謝産物血漿濃度、平均滞留時間、速度定数、速度プロファイル、およびＡＵＣに対して正規化したＣｍａｘによって決定され得る。生物学的同等性の例示的な試験は、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの信頼区間であり、これは所与の化合物のおよそ８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物により、化合物の生物学的に活性な代謝産物を含む投与された化合物は、経口投与した場合よりも急速に血漿から除去される。このことは、化合物のクリアランスが副作用の低減の一助になり得るので有益である。例えば、対象が睡眠前にシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンを含む舌下組成物を摂取する場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンは、急速に吸収されるが、対象が起床する時間までには実質的に代謝され、排泄されるので、覚醒時に感じる疲労、傾眠および朦朧とする感覚を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態では、化合物の血漿レベルは、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の８時間後、投与の９時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、または投与の１５時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％だけ低下する。いくつかの実施形態では、化合物の血漿レベルは、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも５５％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも６０％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも６５％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも７０％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも７５％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも８０％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも８５％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９０％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９１％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９２％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９３％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９４％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９５％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９６％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９７％、ｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９８％、またはｔｍａｘの４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９９％が低下する。いくつかの実施形態では、化合物の血漿レベルは、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも５５％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも６０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも６５％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも７０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも７５％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも８０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも８５％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９０％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９１％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９２％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９３％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９４％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９５％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９６％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９７％、投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９８％、または投与の８時間後までにＣｍａｘの少なくとも９９％が低下する。いくつかの実施形態では、化合物の血漿レベルは、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも５０％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも５５％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも６０％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも６５％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも７０％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも７５％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも８０％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも８５％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９０％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９１％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９２％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９３％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９４％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９５％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９６％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９７％、投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９８％、または投与の４時間後までにＣｍａｘの少なくとも９９％が低下する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法により、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの高Ｃｍａｘおよび低ｔｍａｘが、高クリアランスと組み合わさって得られる。例えば、１日１回の投与で４日間以上投与される本発明の組成物または方法により、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが得られると同時に、投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度を得ることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、睡眠前の２時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減するための方法である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物により、化合物は、経口投与した場合よりも急速に血漿から除去される。このことは、化合物のクリアランスが、毎夜の投与によって長期投与スケジュールで投与した場合に、身体へのシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの蓄積を低減する一助になり得るので有益である。最小濃度またはＣｍｉｎは、投与された化合物の血漿濃度を測定することによって決定することができ、これは一定時点または可変時点のいずれか、例えばＣｍａｘに対応する時点の後の時点、例えばＣｍａｘの２３時間後に測定することができる。Ｃｍｉｎは、単回投与後に、または連続型の、多回の、もしくは例えば１日１回の投与の長期投与後に測定することができる。例えば、Ｃｍｉｎは、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の８時間後、投与の９時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、または投与の１２時間後に測定することができる。いくつかの実施形態では、Ｃｍｉｎは、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、投与の１５時間後、投与の１６時間後、投与の１７時間後、投与の１８時間後、投与の１９時間後、投与の２０時間後、投与の２１時間後、投与の２２時間後、投与の２３時間後、投与の２４時間後、または投与の３６時間後に測定することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｐｇ／ｍＬ以下、１１ｐｇ／ｍＬ以下、１２ｐｇ／ｍＬ以下、１３ｐｇ／ｍＬ以下、１４ｐｇ／ｍＬ以下、１５ｐｇ／ｍＬ以下、１６ｐｇ／ｍＬ以下、１７ｐｇ／ｍＬ以下、１８ｐｇ／ｍＬ以下、１９ｐｇ／ｍＬ以下、２０ｐｇ／ｍＬ以下、２１ｐｇ／ｍＬ以下、２２ｐｇ／ｍＬ以下、２３ｐｇ／ｍＬ以下、２４ｐｇ／ｍＬ以下、２５ｐｇ／ｍＬ以下、２６ｐｇ／ｍＬ以下、２７ｐｇ／ｍＬ以下、２８ｐｇ／ｍＬ以下、２９ｐｇ／ｍＬ以下、３０ｐｇ／ｍＬ以下、３１ｐｇ／ｍＬ以下、３２ｐｇ／ｍＬ以下、３３ｐｇ／ｍＬ以下、３４ｐｇ／ｍＬ以下、３５ｐｇ／ｍＬ以下、３６ｐｇ／ｍＬ以下、３７ｐｇ／ｍＬ以下、３８ｐｇ／ｍＬ以下、３９ｐｇ／ｍＬ以下、４０ｐｇ／ｍＬ以下、５０ｐｇ／ｍＬ以下、６０ｐｇ／ｍＬ以下、７０ｐｇ／ｍＬ以下、８０ｐｇ／ｍＬ以下、９０ｐｇ／ｍＬ以下、１００ｐｇ／ｍＬ以下、１２０ｐｇ／ｍＬ以下、１４０ｐｇ／ｍＬ以下、１６０ｐｇ／ｍＬ以下、１８０ｐｇ／ｍＬ以下、または２００ｐｇ／ｍＬ以下の化合物のＣｍｉｎをもたらす。いくつかの実施形態では、組成物は、１００ｐｇ／ｍＬ以下、１１０ｐｇ／ｍＬ以下、１２０ｐｇ／ｍＬ以下、１３０ｐｇ／ｍＬ以下、１４０ｐｇ／ｍＬ以下、１５０ｐｇ／ｍＬ以下、１６０ｐｇ／ｍＬ以下、１７０ｐｇ／ｍＬ以下、１８０ｐｇ／ｍＬ以下、１９０ｐｇ／ｍＬ以下、２００ｐｇ／ｍＬ以下、２１０ｐｇ／ｍＬ以下、２２０ｐｇ／ｍＬ以下、２３０ｐｇ／ｍＬ以下、２４０ｐｇ／ｍＬ以下、２５０ｐｇ／ｍＬ以下、２６０ｐｇ／ｍＬ以下、２７０ｐｇ／ｍＬ以下、２８０ｐｇ／ｍＬ以下、２９０ｐｇ／ｍＬ以下、３００ｐｇ／ｍＬ以下、３１０ｐｇ／ｍＬ以下、３２０ｐｇ／ｍＬ以下、３３０ｐｇ／ｍＬ以下、３４０ｐｇ／ｍＬ以下、３５０ｐｇ／ｍＬ以下、３６０ｐｇ／ｍＬ以下、３７０ｐｇ／ｍＬ以下、３８０ｐｇ／ｍＬ以下、３９０ｐｇ／ｍＬ以下、４００ｐｇ／ｍＬ以下、５００ｐｇ／ｍＬ以下、６００ｐｇ／ｍＬ以下、７００ｐｇ／ｍＬ以下、８００ｐｇ／ｍＬ以下、９００ｐｇ／ｍＬ以下、１．０ｎｇ／ｍＬ以下、１．２０ｎｇ／ｍＬ以下、１．４０ｎｇ／ｍＬ以下、１．６０ｎｇ／ｍＬ以下、１．８０ｎｇ／ｍＬ以下、または２．００ｎｇ／ｍＬ以下の化合物のＣｍｉｎをもたらす。いくつかの実施形態では、組成物は、３．０ｎｇ／ｍＬ以下、４．０ｎｇ／ｍＬ以下、５．０ｎｇ／ｍＬ以下、６．０ｎｇ／ｍＬ以下、７．０ｎｇ／ｍＬ以下、８．０ｎｇ／ｍＬ以下、または１０．０ｎｇ／ｍＬ以下の化合物のＣｍｉｎをもたらす。２４時間における最小濃度またはＣｍｉｎ（２４）は、投与された化合物の血漿濃度を、直近の投与のおよそ２４時間後または次の投与の直前に測定することによって決定され得る。Ｃｍｉｎ（２４）は、血漿値として、またはＣｍｉｎ（２４）と投与された用量の比を算出することによって有意になり、これは用量正規化最小血漿濃度またはｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊である。ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、血漿レベルと投与された用量の比を決定することによって算出される。例えば、５．０ｍｇのシクロベンザプリン即時放出錠剤をＰＯ投与した研究（図１に示す）では、平均Ｃｍｉｎ（２４）は、２４時間において１．３８４ｎｇ／ｍＬであり、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、（（１．３８４ｎｇ／ｍＬ）／（５．０ｍｇ））＝０．２７６８０ｎｇ／（ｍｇ・ｍＬ）、または０．２７６８０×１０−６ｍｌ−１であった。別の例では、２．４ｍｇのシクロベンザプリン舌下錠を投与した研究では、平均Ｃｍｉｎ（２４）は、２４時間において７０６．５５ｎｇ／ｍＬであり、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、（（７０６．５５ｎｇ／ｍＬ）／（２．４ｍｇ））＝２９４．４０ｎｇ／（ｍｇ・ｍＬ）または０．２９４４０×１０−６ｍＬ−１であった。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．９±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．８±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．７±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．６±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．４±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、または０．３±２５％×１０−６ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、２４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２２０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１６０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１２０±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、１００±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、６０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、または１０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、９±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、９±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、７±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、６±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、５±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、４±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、３±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、または１±２５％×１０−９ｍＬ−１以下である。
用量−およびボディマス−正規化ＣｍｉｎまたはｄｂｍｎＣｍｉｎ ＊は、血漿レベルおよびボディマスの積と投与された用量の比を決定することによって算出される。２４時間におけるｄｂｍｎＣｍｉｎ ＊またはｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、１日１回の投与スケジュール、例えば就寝時の投与スケジュールで投与された化合物の血漿濃度を、直近の投与のおよそ２４時間後または次の投与の直前に測定することによって決定され得る。ｄｂｍｎＣｍｉｎ ＊は、投与された化合物の血漿濃度を測定することによって決定することができ、これは、一定時点において、例えば投与の２４時間後（Ｃｍｉｎ（２４） ＊）、または可変時点において、例えばＣｍａｘに対応する時点の後の時点、例えばＣｍａｘの２３時間後に測定することができる。例えば、５．０ｍｇのシクロベンザプリン即時放出錠剤をＰＯ投与した研究（図１に示す）では、平均Ｃｍｉｎ（２４） ＊は、２４時間において１．３８４ｎｇ／ｍＬであり、７０ｋｇのヒトを想定すると、近似ｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、７０ｋｇ×（（１．３８４ｎｇ／ｍＬ）／（５．０ｍｇ））＝１９．４×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１であった。例えば、２．４ｍｇのシクロベンザプリン舌下錠を投与した研究では、平均Ｃｍｉｎ（２４）は、２４時間において７０６．５５ｎｇ／ｍＬであり、ｄｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、（（７０６．５５ｎｇ／ｍＬ）／（２．４ｍｇ））＝２９４．４０ｎｇ／（ｍｇ・ｍＬ）または２９４．４０×１０−９ｍＬ−１であり、７０ｋｇのヒトを想定すると、近似ｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、７０ｋｇ×（（７０６．５５ｎｇ／ｍＬ）／（２．４ｍｇ））＝２０．６０８×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１であった。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、１．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．９±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．８±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．７±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．６±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．４±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、または０．３±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、２４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２２０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２００±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１８０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１６０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１４０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１２０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、１００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、８０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、６０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、４０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、または１０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｉｎ（２４） ＊は、９±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、９±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、７±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、６±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、５±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、４±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、３±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、または１±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物により、化合物は、腸または肝臓の代謝を受けずに血漿に吸収され、それによってｐ４５０による脱メチル化度が低減される。このことは、ｐ４５０による脱メチル化のせいで、シクロベンザプリンが長い半減期を有するノルシクロベンザプリンに変換され、アミトリプチリンが長い半減期を有するノルトリプチリンに変換されることから有益である。第二級アミン代謝産物であるノルシクロベンザプリンおよびノルトリプチリンの濃度が低下することは、第三級アミンであるシクロベンザプリンおよびノルトリプチリンが、血漿および身体からより急速に排除され、化合物のクリアランスが、毎夜の投与によって長期投与スケジュールで投与した場合に身体に作用する化合物（薬物と代謝産物）の蓄積を低減する一助になり得るので有益である。代謝産物の血漿濃度と投与された薬剤の用量の比は、代謝産物の用量正規化濃度またはｄｎＣｍｅｔ ＊である。ノルシクロベンザプリンの血漿濃度と投与されたシクロベンザプリンの用量の比は、ノルシクロベンザプリンの用量正規化濃度またはｄｎＣｍｅｔ（ノルシクロ）＊である。ノルトリプチリンの血漿濃度と投与されたアミトリプチリンの用量の比は、ノルトリプチリンの用量正規化濃度またはｄｎＣｍｅｔ（ノルトリプ）＊である。ｄｎＣｍｅｔ ＊は、単回投与後または多回投与後のいずれかに、化合物を投与した後の様々な時間において測定することができる。ｄｎＣｍｅｔ ＊は、一定時点または可変時点のいずれか、例えばＣｍａｘに対応する時点において測定することができる。例えば、ｄｎＣｍｅｔ ＊は、投与の５分後、投与の１０分後、投与の１５分後、投与の３０分後、投与の４５分後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、または投与の１２時間後に測定することができる。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｅｔ ＊は、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、投与の１５時間後、投与の１６時間後、投与の１７時間後、投与の１８時間後、投与の１９時間後、投与の２０時間後、投与の２１時間後、投与の２２時間後、投与の２３時間後、投与の２４時間後、または投与の３６時間後に測定することができる。２４時間におけるｄｎＣｍｅｔ ＊またはｄｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、１日１回の投与スケジュール、例えば就寝時の投与スケジュールで投与された化合物の血漿濃度を、直近の投与のおよそ２４時間後または次の投与の直前に測定することによって決定され得る。例えば、５．０ｍｇのシクロベンザプリン即時放出錠剤を投与し、ノルシクロベンザプリンの平均血漿濃度が２４時間において１．２２７ｎｇ／ｍＬであった研究では、ｄｎＣｍｅｔ（２４）（ノルシクロ）＊は、（（１．２２７ｎｇ／ｍＬ）／（５．０ｍｇ））＝０．２４５ｎｇ／（ｍＬｍｇ）または０．２４５×１０−６ｍＬ−１である。シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの多回投与に関するｄｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、より高くなると予測される。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、１．０±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．９±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．８±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．７±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．６±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．５±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、０．４±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、または０．３±２５％×１０−６ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、２４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２２０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２００±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１６０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、１２０±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、１００±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、８０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、６０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、４０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、または１０±２５％×１０−９ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、９±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、９±２５％×１０−６ｍＬ−１以下、７±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、６±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、５±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、４±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、３±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、２±２５％×１０−９ｍＬ−１以下、または１±２５％×１０−９ｍＬ−１以下である。
ノルシクロベンザプリンのボディマスおよび血漿濃度の積と投与されたシクロベンザプリンの用量の比は、ノルシクロベンザプリンの用量−およびボディマス−正規化濃度またはｄｂｍｎＣｍｅｔ（ノルシクロ）＊である。ノルトリプチリンのボディマスおよび血漿濃度の積と投与されたアミトリプチリンの用量の比は、ノルトリプチリンの用量−およびボディマス−正規化濃度またはｄｂｍｎＣｍｅｔ（ノルトリプ）＊である。ｄｂｍｎＣｍｅｔ ＊は、単回投与後または多回投与後のいずれかに、化合物を投与した後の様々な時間において測定することができる。ｄｂｍｎＣｍｅｔ ＊は、一定時点または可変時点のいずれか、例えばＣｍａｘに対応する時点において測定することができる。例えば、ｄｂｍｎＣｍｅｔ ＊は、投与の５分後、投与の１０分後、投与の１５分後、投与の３０分後、投与の４５分後、投与の１時間後、投与の２時間後、投与の３時間後、投与の４時間後、投与の５時間後、投与の６時間後、投与の７時間後、投与の１０時間後、投与の１１時間後、または投与の１２時間後に測定することができる。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｅｔ ＊は、投与の１０時間後、投与の１１時間後、投与の１２時間後、投与の１３時間後、投与の１４時間後、投与の１５時間後、投与の１６時間後、投与の１７時間後、投与の１８時間後、投与の１９時間後、投与の２０時間後、投与の２１時間後、投与の２２時間後、投与の２３時間後、投与の２４時間後、または投与の３６時間後に測定することができる。２４時間におけるｄｂｍｎＣｍｅｔ ＊またはｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、１日１回の投与スケジュール、例えば就寝時の投与スケジュールで投与された化合物の血漿濃度を、直近の投与のおよそ２４時間後または次の投与の直前に測定することによって決定され得る。例えば、５．０ｍｇのシクロベンザプリン即時放出錠剤を投与し、ノルシクロベンザプリンの平均血漿濃度が２４時間において１．２２７ｎｇ／ｍＬであり、ヒトの平均ボディマスを７０ｋｇと想定した研究では、ｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４）（ノルシクロ）＊は、７０ｋｇ×（（１．２２７ｎｇ／ｍＬ）／（５．０ｍｇ））＝１７．２×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１である。シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの多回投与に関するｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、より高くなると予測される。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、１．０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．９±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．８±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．７±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．６±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．５±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、０．４±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、または０．３±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、２４０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２２０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２００±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１８０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１６０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１４０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、１２０±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、１００±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、８０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、６０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、４０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、または１０±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下である。いくつかの実施形態では、ｄｂｍｎＣｍｅｔ（２４） ＊は、９±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、９±２５％×１０−６ｋｇ・ｍＬ−１以下、７±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、６±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、５±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、４±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、３±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、２±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下、または１±２５％×１０−９ｋｇ・ｍＬ−１以下である。
賦形剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、医薬として有用である。いくつかの実施形態では、本発明は、医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物に１種または複数の賦形剤を含むことが有益な場合がある。当業者は、任意の１種の賦形剤の選択が、任意の他の賦形剤の選択に影響を及ぼし得ることを理解されよう。例えば、賦形剤の組合せによっては望ましくない効果が生じるおそれがあるため、特定の賦形剤を選択すると、１種または複数の追加の賦形剤を使用できなくなることがある。当業者は、もしあればどの追加の賦形剤が本発明の製剤に含まれるかを経験的に決定することができよう。例えば、本発明の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、例えば溶媒、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、崩壊剤、流動促進剤、吸収促進物質、湿潤剤、可溶化剤、滑沢剤、甘味剤、または香味剤と組み合わせることができる。「薬学的に許容される担体」は、製剤の他の成分と適合性があり、レシピエントにとって有害でない任意の希釈剤または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、標準薬務に従って、所望の投与経路に基づいて選択することができる。
増量剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に増量剤を含むことが有益な場合がある。増量剤は、組成物の体積を増すために医薬組成物に共通に使用される。増量剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の増量剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な増量剤として提供される。
例示的な増量剤は、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸、および糖酸を含むことができる。増量剤には、単糖−、二糖−または多糖−炭水化物、デンプン、アルドース、ケトース、アミノ糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、メチルａ−Ｄ−グルコピラノシド、マルトース、ラクトン、ソルボース、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルコサミン、ガラクトサミン、アラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン、イヌリン、レバン、フコイダン、カラゲニン、ガラクトカロロース（ｇａｌａｃｔｏｃａｒｏｌｏｓｅ）、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、微結晶性セルロース、プスツラン（ｐｕｓｔｕｌａｎ）、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、キサンタン（ｘａｎｔｈｉｎ）ガム、スクロース、トレハロース、デキストラン、ラクトース、アルジトール、イノシトール、ソルビトール、マンニトール、グリシン、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、グルカル酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、ノイラミン酸、ペクチン酸、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸が含まれるが、それらに限定されない。
崩壊剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に崩壊剤を含むことが有益な場合がある。崩壊剤は、固体組成物を分解し、活性な医薬組成物の送達を容易にする一助になる。崩壊剤は、当技術分野で周知である。ある崩壊剤は、急速な特性を有していることからスーパー崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）と呼ばれており、本発明の文脈では崩壊剤として使用することができる。したがって、本明細書に記載の崩壊剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な崩壊剤として提供される。例示的な崩壊剤には、クロスポビドン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルシウムカルボキシメチルクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｉｎｄｉｏｎ ４１４、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、ガム、アルギン酸ナトリウム、およびＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）が含まれる。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）は、経口分散性錠剤（ＯＤＴ）に合わせて具体的に設計されているマンニトール−トウモロコシデンプン崩壊剤である。特定の崩壊剤は、発泡性質を有する。
流動促進剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に流動促進剤を含むことが有益な場合がある。流動促進剤は、散剤が自由に流動できる一助になる。流動促進剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の流動促進剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な流動促進剤として提供される。例示的な流動促進剤には、コロイドシリカ（二酸化ケイ素）、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ベヘン酸グリセロール、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウムが含まれる。
滑沢剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に滑沢剤を含むことが有益な場合がある。滑沢剤は、組成物の構成成分が凝集しないようにする助けになる。滑沢剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の滑沢剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な滑沢剤として提供される。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、野菜をベースとする脂肪酸、タルク、鉱物油、軽油、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、キャノーラ油、ヤシ油および大豆油）、シリカ、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルが含まれる。
甘味剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に甘味剤を含むことが有益な場合がある。甘味剤は、甘味を組成物に付与することによって、組成物の口当たりを改善する助けになる。甘味剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の甘味剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な甘味剤として提供される。例示的な甘味剤には、サッカライドファミリー、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、ポリサッカライドおよびオリゴサッカライド；糖、例えばスクロース、グルコース（トウモロコシシロップ）、ブドウ糖、転化糖、フルクトース、マルトデキストリンおよびポリデキストロース；サッカリンおよびその塩、例えばナトリウムおよびカルシウム塩；シクラミン酸およびその塩；ジペプチド甘味剤；塩素化糖誘導体、例えばスクラロースおよびジヒドロカルコン；糖アルコール、例えばソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトール、ヘキサ−レゾルシノール等、ならびにそれらの組合せから選択される化合物が含まれるが、それらに限定されない。水素化デンプン加水分解物、ならびに３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム、カルシウムおよびナトリウム塩を使用してもよい。
香味剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物に香味剤を含むことが有益な場合がある。香味剤は、より望ましい味を組成物に付与することによって、組成物の口当たりを改善する助けになる。香味剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の香味剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な香味剤として提供される。例示的な香味剤には、天然および／または合成（すなわち人工）化合物、例えばペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン、メントール、サクランボ、イチゴ、スイカ、ブドウ、バナナ、モモ、パイナップル、アプリコット、セイヨウナシ、ラズベリー、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、セイヨウスモモ、リンゴ、ライム、フルーツポンチ、パッションフルーツ、ザクロ、チョコレート（例えば、ホワイト、ミルク、ダーク）、バニラ、カラメル、コーヒー、ヘーゼルナッツ、シナモン、それらの組合せ等が含まれるが、それらに限定されない。
着色剤
着色剤は、組成物を色分けして、例えば組成物中の治療剤のタイプおよび投与量を示すために使用することができる。着色剤は、当技術分野で周知である。したがって、本明細書に記載の着色剤は、包括的一覧を構成するものではなく、本発明の組成物および方法において使用できる単なる例示的な着色剤として提供される。例示的な着色剤には、天然および／または人工化合物、例えばＦＤ＆Ｃ着色剤、天然果汁濃縮物、顔料、例えば酸化チタン、二酸化ケイ素、および酸化亜鉛、それらの組合せ等が含まれるが、それらに限定されない。
併用治療
前述の通り、本発明の組成物および方法は、ＰＴＳＤ、うつ病、線維筋痛症、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、および不安障害を処置するために使用することができる。記載の処置方法のいずれも、処置の転帰を改善するために心理治療介入と組み合わせることができる。例示的な心理治療介入は、心理学的デブリーフィング、認知行動治療、ならびに眼球運動による脱感作および再処理、系統的脱感作、弛緩訓練、バイオフィードバック、認知処理治療、ストレス免疫訓練、自己主張訓練、曝露治療、ストレス免疫訓練および曝露治療の組合せ、曝露治療および弛緩訓練の組合せ、ならびに認知治療を含む、外傷の記憶の修正または外傷の記憶に対する感情的応答の低減を目的としている。各場合、介入の目標は、外傷の記憶の修正または外傷の記憶に対する感情的応答の低減のいずれかを含む。所期の結果は、一般に、生理的応答、不安、うつ病、および疎外感に関して明らかになる通り、ＰＴＳＤ症状の改善または症状の出現の低減である。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、ＰＴＳＤ、うつ病、線維筋痛症、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、または不安障害の症状をさらに軽減できる薬物と組み合わされる。薬物には、アルファ−１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ベータアドレナリン作動性アンタゴニスト、抗けいれん剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤、および鎮痛剤が含まれる。例示的な抗けいれん薬には、カルバマゼピン、ギャバペンチン、ラモトリギン、オキシカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、トピラマート、およびバルプロエートが含まれる。例示的なアルファ−１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、プラゾシンである。例示的な選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤には、ブプロピオン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、およびベンラファキシンが含まれる。例示的な鎮痛剤には、プレガバリン、ギャバペンチン、アセトアミノフェン、トラマドール、および非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェンおよびナプロキセンナトリウム）が含まれる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる追加の薬物には、ナトリウムオキシベート、ゾルピデム、プラミペキソール、モダフィニル、テマゼパム、ザレプロン、およびアルモダフィニルが含まれる。
記載してきた本発明の実施形態は、本発明の原則の適用のいくつかを単に例示するものであることを理解されたい。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に提示の教示に基づいて数々の改変を加えることができる。
以下の実施例は、本発明の代表的なものとして記載される。これらの実施形態および他の等価な実施形態は、本開示、図、および添付の特許請求の範囲を考慮して明らかになるので、これらの実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
（実施例１）
シクロベンザプリンの代謝を研究するために、即時放出シクロベンザプリンＨＣｌ（Ｗａｔｓｏｎ、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ ５ｍｇと生物学的に同等）を、１０人の健康なヒト対象に経口投与用の５ｍｇ錠剤で投与し、シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリン血漿濃度を、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３時間２０分、３時間４０分、４時間、４時間２０分、４時間４０分、５時間、５．５時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、および１６８時間（１週間）目に測定した（表２、図１ａおよび１ｂ）。また、ヒトＥＤＴＡ Ｋ３血漿中のシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを決定するために、高速液体クロマトグラフィー方法を展開し、検証した。使用した条件は、以下の通りであった。
移動相Ａ（ＭＰＡ）およびオートサンプラーすすぎ溶液番号１：Ｍｉｌｌｉ−Ｑタイプの水／メタノール（４０／６０）、ギ酸アンモニウム５ｍＭ、ギ酸０．１％（０．１：１００）
移動相Ｂ（ＭＰＢ）およびオートサンプラーすすぎ溶液番号２：メタノール（１００％）緩衝溶液：Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）塩基５００ｍＭ、ｐＨ１１．０
溶解液：Ｍｉｌｌｉ−Ｑタイプの水／メタノール（５０／５０）
溶媒送達モジュール：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００、Ａｇｉｌｅｎｔ（カナダ、モントリオール）
クロマトグラフィーモード：逆相
均一溶媒／グラジエントモード：グラジエント
時刻表プログラム：
Figure 2021138765
移動相Ａの流速：１．０００ｍＬ／分
背圧：１３０バール（およそ）
ＣＴＣ ＰＡＬ（ＨＴＣ−ｘｔ）＊（固定子洗浄ステーション）
注入マクロ：
試料ピックアップ
洗浄１のニードル浸漬
試料注入
溶媒２によるバルブ浄化
溶媒２による事後浄化
溶媒１によるバルブ浄化
溶媒１による事後浄化
（固定子洗浄）
オートサンプラー方法：
空隙体積（ｍＬ）：３ 溶媒２によるバルブ浄化時間（秒）：２
前部体積（ｍＬ）：０ 溶媒２による事後浄化時間（秒）：２
後部体積（ｍＬ）：０ 溶媒１によるバルブ浄化時間（秒）：３
充填速度（μＬ／秒）：５ 溶媒１による事後浄化時間（秒）：３
プルアップ遅延（ミリ秒）：３０００ 固定子洗浄：１
ＬＣ ＶＬＶ１への注入 固定子洗浄遅延（秒）：１２０
注入速度（ｍＬ／秒）：５ 溶媒２による固定子洗浄時間（秒）：５
事前注入遅延（ミリ秒）：５００ 溶媒１による固定子洗浄時間（秒）：５
事後注入遅延（ミリ秒）：５００ 方法シリンジ（μＬ）：１００
ニードルギャップバルブ浄化（ｍｍ）：３
注記：溶媒１は、オートサンプラーすすぎ溶液番号１に対応し、溶媒２は、オートサンプラーすすぎ溶液番号２に対応する。したがって、バルブ洗浄、事後洗浄および固定子洗浄を、最初にメタノールで実施し、最後に移動相Ａで実施する。
オートサンプラーループ：１００μＬ、ステンレス鋼
注入体積：２０μＬ
注入温度：室温
プレカラムフィルタ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｆｉｌｔｅｒ ０．５μｍ
カラム：供給者／製造者ＡＣＥ
ブランド／モデルＡＣＥ ３ Ｃ１８
長さ×幅（ｍｍ）３０×４．６
粒子（Ｐａｒｔｉｃｕｌｅ）の大きさ（μｍ）３
カラム温度：室温
保持時間（保持時間は、実施と実施の間で変わり得る。保持時間は二重注入なしに得た（例えば：ｃｏｈｅｓｉｖｅ））：
シクロベンザプリン：１．０５分
ノルシクロベンザプリン：１．１６分
内部標準Ａ：１．０５分
内部標準Ｂ：１．１５分
オートサンプラー実施時間：３．５０分（タイムセーバーオン）
取得時間：３．５０分
検出器パラメータ
供給源：ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ
分割比：適用できない
イオン化モード：正
ＡＰＩ ５０００（改変して、クロマトグラフィー条件、感度、または再現性を最適化することができる
補助ガス圧（ＧＳ２）：７０ｐｓｉ
ネブライザーガス圧（ＧＳ１）：５０ｐｓｉ
カーテンガス圧：４５ｐｓｉ
ＣＡＤガス：４
インターフェイスヒーター（Ｉｈｅ）：オン
ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ温度：４５０℃
イオンスプレー電圧（ＩＳＶ）：１８００
ステートファイルパラメータ：ＤＰ＝７０；ＥＰ＝１０；
（シクロベンザプリン）ＣＥ＝５５；ＣＸＰ＝１２
ステートファイルパラメータ：ＤＰ＝６５；ＥＰ＝１０；
（ノルシクロベンザプリン）ＣＥ＝４８；ＣＸＰ＝１２
ステートファイルパラメータ：ＤＰ＝７０；ＥＰ＝１０；
（内部標準Ａ）ＣＥ＝５５；ＣＸＰ＝１２
ステートファイルパラメータ：ＤＰ＝６５；ＥＰ＝１０；
（内部標準Ｂ）ＣＥ＝４８；ＣＸＰ＝１２
質量取得パラメータ：
分析物：ＭＲＭ滞留時間＝１５０ミリ秒；休止時間＝５ミリ秒
ＩＳ：ＭＲＭ滞留時間＝９０ミリ秒；休止時間＝５ミリ秒
シクロベンザプリン２７６．４（登録商標）２１５．２ａｍｕ
ノルシクロベンザプリン２６２．４（登録商標）２１５．２ａｍｕ
内部標準Ａ２７９．２（登録商標）２１５．１ａｍｕ
内部標準Ｂ２６５．４（登録商標）２１５．２ａｍｕ
積分パラメータ（変化させてピーク積分を最適化することができる）
Figure 2021138765
較正パラメータ
ピーク特質：面積
較正等式：ｙ＝ｍｘ＋ｂ
較正回帰：線形
重み付け因子：１／Ｃ２
決定因子：ｒ２
シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを、自動化液体−液体抽出手順を使用して、一定分量０．２００ｍＬのヒトＥＤＴＡ Ｋ３血漿から抽出し、次にタンデム質量分析検出器を備えた液体クロマトグラフに注入した。定量化は、分析物とそれらの安定な標識内部標準のピーク面積比に基づいて行った。重み付き（１／Ｃ２）線形回帰を実施して、分析物の濃度を決定した。この検証報告で提示したすべての回帰および図は、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．４．２およびＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳソフトウェア、バージョン７．０．０．０１ｂによって作成した。方法検証の結果は許容されるものであったが、このことは、この方法が、シクロベンザプリンについては５０〜１００００ｐｇ／ｍＬ、ノルシクロベンザプリンについては５〜１０００ｐｇ／ｍＬの範囲にわたってヒトＥＤＴＡ Ｋ３血漿中のシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを決定するのに適していることを実証している。血漿中のシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを測定した。平衡受容体結合アッセイを、発現組換え型ヒト受容体を発現している細胞株で実施して、ヒトセロトニン５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ５ａおよび５−ＨＴ６受容体、アドレナリン作動性α−１Ａ、アドレナリン作動性α−２（Ａ、Ｂ、Ｃ）、ヒスタミンＨ１、ならびにムスカリンＭ１およびＭ２受容体に対するシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの内因性効力を決定した。選択された受容体を、リガンド誘発性細胞内カルシウム動員において分析した。
血漿中のノルシクロベンザプリンの量は予想外に多く、この発見は、ノルシクロベンザプリンを検出しなかった文献の方法と比較して、本発明者らが用いた方法が改善されていることに関係するものであった。さらに、ノルシクロベンザプリンの半減期は、予想外に長かった。シクロベンザプリンのｔｍａｘは、およそ３．５時間（ＡＵＣ０−∞ｈ＝１０３．１±３５．８ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１）であると算出され、ノルシクロベンザプリンのｔｍａｘは、およそ２４．０時間（ＡＵＣ０−∞ｈ＝１６９．５±９４．３ｎｇ・ｈｒ・ｍＬ−１）であると算出された。さらに、シクロベンザプリンとノルシクロベンザプリンの比は、見込みよりも急速に低下し、２４時間以内に１．１：１の比に達し、７２時間までには１：２に低下した（表３）。このことは、ノルシクロベンザプリンの半減期がおよそ７３時間（７２．７５±２７．７１時間）と算出され、シクロベンザプリンのおよそ３１時間（３０．９５±７．１８時間）と比較して驚くほど長いことによって支持される。これらのデータは、シクロベンザプリンのほとんどが排出された後も、ノルシクロベンザプリンが対象の系に長く留まることを示している。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで以下の受容体に対して高い親和性結合（Ｋｉ）を呈した：５−ＨＴ２ａ（５．２および１３ｎＭ）および５−ＨＴ２ｃ（５．２および４３ｎＭ）、アドレナリン作動性α−１Ａ（５．６および３４ｎＭ）、α−２Ｂ（Ｋｉ＝２１および１５０ｎＭ）およびα−２Ｃ（Ｋｉ＝２１および４８ｎＭ）；Ｈ１（１．３ｎＭおよび５．６ｎＭ）；Ｍ１（７．９ｎＭおよび３０ｎＭ）。機能的に、ノルシクロベンザプリンは、Ｃａ＋動員によって５−ＨＴ２ａに対してアンタゴニストになる（ＩＣ５０＝９２ｎＭ）。シクロベンザプリンは、５−ＨＴ２Ｂに対して機能的アンタゴニストであり（ＩＣ５０＝１００ｎＭ）、このことは、任意の心臓弁病理との関連性が欠如していることと一致している。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、５−ＨＴ２ｃ（ＩＣ５０＝０．４４μＭおよび１．２２μＭ）およびα−２Ａ（ＩＣ５０＝４．３μＭおよび６．４μＭ）に対して機能的アンタゴニストである。それとは対照的に、ＣＢＰおよびｎＣＢＰの両方は、５−ＨＴ１ａに対して機能的アゴニストであることが示された（ＥＣ５０＝５．３μＭおよび３．２μＭ）。
表２：シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリン血漿濃度
Figure 2021138765
表３：シクロベンザプリン：ノルシクロベンザプリン比
Figure 2021138765
（実施例２）
ｉｎ ｖｉｖｏ研究から収集したデータの正確度を確保するためには、最初に本発明の組成物および方法で使用できる医薬品有効成分をアッセイするためのｉｎ ｖｉｔｒｏ分析方法を展開することが重要であった。したがって、下記の通り、ビーグル犬におけるシクロベンザプリンをアッセイするためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法を展開した。
試薬を、以下の通り調製した：
メタノール／ＵＨＱ水２０／８０ｖ／ｖと０．１％ギ酸：メタノール（ＶＷＲ）２０ｍＬを、ＵＨＱ水（ＡＤＭＥ）８０ｍＬおよびギ酸（Ｍｅｒｃｋ）０．１ｍＬと混合した。
炭酸塩緩衝液（Ｎａ２ＣＯ３ ０．１Ｍ／ＮａＨＣＯ３ ０．１Ｍ５０／５０ｖ／ｖ（ｐＨ９．８）：Ｎａ２ＣＯ３ ２．６５ｇを、ＵＨＱ水２５０ｍＬで希釈して、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３を生成した。ＮａＨＣＯ３ ２．１ｇをＵＨＱ水２５０ｍＬで希釈して、０．１ＭのＮａＨＣＯ３を生成した。最終的な溶液を、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３ ２５０ｍＬおよび０．１ＭのＮａＨＣＯ３ ２５０ｍＬと混合することによって調製した。
Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）１．５．１（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ソフトウェアを使用して、クロマトグラフィーピーク面積を獲得し、積分した。濃度の算出、データ分析、濃度データの保存および統計的算出のために、Ｗａｔｓｏｎ（登録商標）７．２．０．０３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用した。キャリーオーバーに関する統計的算出では、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（２００３）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用した。
標識シクロベンザプリン（［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリンＨＣｌ）（Ａｌｓａｃｈｉｍ）を、シクロベンザプリンＨＣｌ（Ａｌｓａｃｈｉｍ）参照試料の内部標準（ＩＳ）として使用した。シクロベンザプリンおよびＩＳ標準溶液を、暗色フラスコに入れた適切な体積の溶媒に、それぞれの補正因子を考慮して限定量で溶解させた後、表４および５に従って調製した。溶液をボルテックス混合し、必要に応じて溶解が終了するまで超音波処理した。
表４：標準溶液
Figure 2021138765
これらの溶液を、調製した後に一定分量にし、−２０℃±５℃で保存し、使用後に各一定分量を廃棄した。
表５：希釈シクロベンザプリン溶液
Figure 2021138765
表６：希釈内部標準溶液
Figure 2021138765
ポリプロピレン微量遠心機管中、シクロベンザプリンの適切な希釈溶液２０μｌを、予め３５００ｒｐｍにおいて０〜９℃でおよそ５分間遠心分離処理しておいたヘパリンリチウムビーグル犬血漿（本明細書ではブランクイヌ血漿とも呼ばれる）２００μｌに、以下の通り添加した。
表７：較正標準の調製
Figure 2021138765
表８：ブランクおよび二重ブランクの調製
Figure 2021138765
表９：品質管理試料の調製
Figure 2021138765
較正標準および品質管理試料を、毎日調製した。
抽出手順を、以下の通り実施した：０．２５μｇ／ｍＬの［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリン２０μｌまたはＳ０についてはメタノール２０μｌを、ブランクイヌ血漿２００μｌに添加した。この溶液に、炭酸塩緩衝液２００μｌを添加し、１０秒間ボルテックス混合した。その後、ヘキサン１０００μｌをこの溶液に添加し、１８０ｒｐｍで１０分間混合した後、３５００ｒｐｍで０〜９℃において５分間遠心分離処理した。有機相をポリプロピレン管に移し、窒素流の下で４０℃において乾燥させた。メタノール／水（２０／８０、ｖ／ｖ）２００μｌと０．１％ギ酸を、乾燥残渣に添加し、次に約５分間超音波処理し、１０秒間ボルテックス混合した。次に、混合物をポリプロピレンプレートに移し、３５００ｒｐｍで０〜９℃において５分間遠心分離処理し、０〜９℃で保存した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系に注入した。次に、以下に示したパラメータを使用して、クロマトグラフィーを実施した。
表１０：クロマトグラフィーパラメータ
Figure 2021138765
表１１：自動サンプラーパラメータ
Figure 2021138765
表１２：ポンプパラメータ
Figure 2021138765
表１３：他のパラメータ
Figure 2021138765
表１４：シクロベンザプリンと［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリンのＨＰＬＣパラメータの比較
Figure 2021138765
表１５：取得パラメータ
Figure 2021138765
表１６：タンデム質量分析計の整調条件
Figure 2021138765
ＨＰＬＣ方法の展開中に収集したデータを、以下の表に記載する。特にこれらのデータは、シクロベンザプリンのピーク面積とブランク試料を比較すると、継続的実施ではシクロベンザプリンのキャリーオーバーがなかったことを示している（表１７）。またこれらのデータは、ブランク試料の［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリンＨＣｌ面積と内部標準面積を比較すると、第１の実施だけでキャリーオーバーが明らかであることを示している。しかし、０．１干渉％においては、キャリーオーバーの程度は無視できる（表１８）。
表１７：定量下限（ＬＬＯＱ）試料と定量上限（ＵＬＯＱ）試料後に注入したブランク試料のシクロベンザプリン面積の比較
Figure 2021138765
表１８：Ｓ０ＳＩ試料の［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリンＨＣｌ面積とＵＬＯＱ試料後に注入したブランク試料の内部標準面積の比較
Figure 2021138765
表１９：逆算したイヌ血漿シクロベンザプリン濃度（ｎｇ／ｍＬ）および回帰パラメータ
Figure 2021138765
表２０：イヌ血漿におけるシクロベンザプリンアッセイの実施内（反復性）、精度、および偏差
Figure 2021138765
表２１：イヌ血漿におけるシクロベンザプリンアッセイの実施間（再現性）、精度、および偏差
Figure 2021138765
（実施例３）
前述のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法を、±２５％の許容基準を使用して（±３０％の許容基準で設定された定量下限（ＬＬＯＱ）を除く）、濃度応答関係性、ならびに偏差の実施内および実施間精度について検証した。前述の通り、シクロベンザプリンＨＣｌおよび内部標準（ＩＳ）［１３Ｃ，２Ｈ３］シクロベンザプリンＨＣｌを使用した。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を検証するために、標的ＬＬＯＱを０．１ｎｇ／ｍＬに設定した。したがって、定量上限（ＵＬＯＱ）は、ＬＬＯＱの最大５００倍、すなわち５０ｎｇ／ｍＬに相当する。この方法では、リチウムヘパリン処置した血漿試料体積２００μｌが必要であり、抽出は、ヘキサンを用いる液体液体抽出であった。抽出物を、ＨＰＬＣ系およびＭＳ／ＭＳ検出のためのＡＰ１４０００（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、「Ｏｎｙｘ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １００×３．０ｍｍ」カラムを用いて注入した。算出からいかなるデータも排除しなかった。観測された平均濃度と名目上の濃度の間の差異を使用して、この方法の正確度を推定した。変動係数を使用して、この方法の精度を推定した。
ブランクイヌ血漿を、ＬＬＯＱ、３×ＬＬＯＱ、０．５×ＵＬＯＱ、および０．８×ＵＬＯＱの４つの濃度のシクロベンザプリンＨＣｌでスパイクした。濃度応答関係性を、２つの異なる実施により、ＬＬＯＱからＵＬＯＱまでの範囲の濃度の較正標準から決定した。分析の同日に準備した、０とは異なる少なくとも８つの較正点を、各較正曲線ごとに使用した。スパイクしなかった１つのブランクイヌ血漿試料（Ｓ０）および内部標準だけでスパイクした２つ（Ｓ０ＳＩ）を、各較正曲線で分析した。重み付け因子は、較正曲線回帰フィットの結果に従って、適格性認定（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）中に決定した。濃度−応答関係性を適切に説明している最も簡単なモデルを使用した。
標的許容基準は、較正標準の７５％の偏差を含んでおり、偏差は、ＬＬＯＱ濃度レベルについては名目上の値の±３０．００％の間、および他の濃度レベルについては名目上の値の±２５．００％の間の範囲であった。偏差％は、（（Ｃｍｅａｓ−Ｃｎ）／Ｃｎ）×１００と測定された（式中、Ｃｍｅａｓは、測定されたまたは逆算した濃度であり、Ｃｎは、名目上の濃度である）。較正曲線には、最低レベルおよび最高レベルが含まれており、較正標準は、逆算した偏差が名目上の値の±２５．００％以内に含まれない場合にのみ、最終的な較正曲線から排除された（ＬＬＯＱおよびＵＬＯＱを除く）。各Ｓ０およびＳ０ＳＩ試料に対してこの方法を使用すると、シクロベンザプリンに特異的な多重反応モニタリング（ＭＲＭ）トレースのシクロベンザプリン保持時間における干渉は、ＬＬＯＱ較正標準のシクロベンザプリンピーク面積の３０．００％よりも小さくなるはずであり、各Ｓ０試料については、内部標準に特異的なＭＲＭトレースの内部標準保持時間における干渉は、Ｓ０ＳＩの内部標準ピーク面積の２．００％よりも小さくなるはずである。これらの基準が満たされない場合、シクロベンザプリンの測定濃度に対して生じる可能性がある影響を評価するために、３×ＬＬＯＱの未使用のＱＣ試料に対して実証調査を実施して、分析実施の適格性認定に関する結論を引き出すべきである。分析的なバッチを含む基準または実施の概要を、以下の表２２に示す。
表２２：許容基準
Figure 2021138765
アッセイ方法の実施内および実施間の精度および偏差を、イヌ血漿で各濃度レベルごとに２つの異なる実施により試験した。各濃度ごとに、ＱＣ試料を同じ実施内で６つ１組により抽出した。精度％は、（標準偏差／Ｃｍｅａｎ）×１００として測定した。すべてのＱＣの結果を、定義された分析的な問題のためにいずれかが却下された場合を除き、精度および平均偏差算出のために使用した。許容基準を満たすために、精度を各濃度ごとに算出したが、その値は、＜３０．００％が許容されるＬＬＯＱを除いて＜２５．００％になるはずである（各反復性試験ごとにｎ＝６で算出し、再現性試験ではｎ＝１２で算出した）。平均偏差も算出したが、その値は、ＬＬＯＱでは±３０．００％以内になり、他の許容濃度については±２５．００％以内になるはずである（各反復性試験ごとにｎ＝６で算出し、再現性試験ではｎ＝１２で算出した）。
１つのＳ０試料を、少なくとも１つの較正曲線の最後のより高い較正標準（ＵＬＯＱ）の直後に３回注入した。ＭＲＭクロマトグラムを、シクロベンザプリンおよびＩＳの保持時間におけるピークの存在について調査し、すべてのピークの面積を測定した。許容基準を満たすためには、各Ｓ０のシクロベンザプリンに特異的なＭＲＭトレースのシクロベンザプリン保持時間において得られたピーク面積が、第１の較正標準（ＬＬＯＱ）のシクロベンザプリンについて得られたピーク面積の３０．００％未満になるはずである。各Ｓ０の内部標準に特異的なＭＲＭトレースの内部標準保持時間において得られたピーク面積は、Ｓ０ＳＩの内部標準について得られたピーク面積の２．００％未満になるはずである。
シクロベンザプリン濃度を、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）１．５．１によってクロマトグラムの自動積分後に得られたピーク面積から、Ｗａｔｓｏｎ（登録商標）７．２．０．０３を使用して直接算出した。ＱＣ試料の濃度を、同じ条件で準備した重み付き較正曲線で内挿することによって算出し、自動積分後に毎日評価した。濃度の結果が許容されたら、「ｎｇ／ｍＬ」で表した。統計（平均、ＳＤ、精度および偏差）を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を用いて算出したキャリーオーバーを除いて、Ｗａｔｓｏｎ（登録商標）７．２．０．０３を用いて算出した。
（実施例４）
本発明の組成物および方法の効果を研究するために、塩酸シクロベンザプリンを雌ビーグル犬に経口、舌下または静脈内により単回投与した後、未変化のシクロベンザプリン血漿濃度レベルを推定するためのプロトコルを展開した。このプロトコルは、表２３に概説した通り設計した。
ｉｎ ｖｉｖｏプロトコルでは、前述の分析方法を使用して、較正範囲０．１〜５０ｎｇ／ｍＬでシクロベンザプリンＨＣｌを試験する。この方法では、リチウムヘパリン処置した血漿試料体積２００μｌが必要である。抽出は、ヘキサンを用いる液体液体抽出であり、抽出物を、ＨＰＬＣ系およびＭＳ／ＭＳ検出のためのＡＰ１４０００（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、「Ｏｎｙｘ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １００×３．０ｍｍ」カラムを用いて注入する。
表２３：ｉｎ ｖｉｖｏ研究設計
Figure 2021138765
生物学的試料アッセイ中の方法の質をチェックするために、未使用のＱＣ試料を、３×ＬＬＯＱ、０．５×ＵＬＯＱおよび０．８×ＵＬＯＱの濃度レベルで二重に調製する。各アッセイ系列は、スパイクしていないリチウムヘパリン処置したブランクビーグル犬血漿の１つの試料（Ｓ０）、内部標準だけでスパイクしたリチウムヘパリン処置したブランクビーグル犬血漿の２つの試料（Ｓ０ＳＩ）、８つの較正標準、系列全般にわたって最後まで分配される３つの異なる濃度のシクロベンザプリンを二重に網羅した最少６つの品質管理（ＱＣ）試料、およびアッセイされる生物学的試料からなる。
下記の基準を使用して、較正曲線を検証する：較正標準の７５％の偏差は、名目上の値の±２５．００％になり、ＬＬＯＱでは±３０．００％になるはずであり；最低レベルおよび最高レベルが較正曲線に含まれていなければならず；較正標準は、逆算濃度が名目上の値の±２５．００％でなかった場合には、最終的な較正線から排除されるべきである。下記の基準を使用して、必要に応じて追加の調査を実施する：各Ｓ０ＳＩでは、シクロベンザプリンの保持時間において生じる可能性がある干渉は、ＬＬＯＱ較正標準のシクロベンザプリンピーク面積の３０．００％未満になるはずである。これらの基準が満たされない場合、シクロベンザプリンの測定濃度に対して、したがって分析的な実施の検証に対して生じる可能性がある影響を評価するために、投与前および３×ＬＬＯＱのＱＣ試料で調査を実施するべきである。
系列は、ＱＣ試料の少なくとも６７％が名目上の濃度の±２５．００％の偏差範囲を有する場合に検証されるとみなされる。さらに、却下された任意のＱＣ試料は、系列の最後に分析したＱＣ試料に対応しないはずである。したがって、検証したＱＣ試料間で測定された濃度だけが、検証されるとみなされる。希釈が必要な場合、希釈手順を検証するために、希釈したＱＣを添加する。希釈濃度は、２つのうち少なくとも１つのＱＣが、名目上の濃度の±２５．００％の偏差範囲を有する場合に検証される。
試料の濃度は、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）１．５．１によって自動積分した後、Ｗａｔｓｏｎ（登録商標）７．２．０．０３を使用してクロマトグラムから直接算出し、ｎｇ／ｍＬと表す。平均血漿濃度を、個々の濃度を使用して算出し（計算可能な場合、すなわちｎ≧２の場合）、対応する標準偏差値および変動係数を用いて表す（計算可能な場合、すなわちｎ≧３の場合）（ＣＶ（％）＝（ＳＤ／平均）×１００を用いる）。個々の血漿濃度を、各イヌおよび予定したサンプリング時間ごとに作表する。ＬＬＯＱ未満の濃度は、「ＢＬＱ」と指定される。すべてのＢＬＱ濃度は、濃度の記述統計値の算出のために、０で置換されている。
薬物動態分析は、ＫＩＮＥＴＩＣＡ（登録商標）（バージョン４．３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を使用して実施する。独立モデル（非コンパートメント分析）を使用する。吸収相におけるすべてのＢＬＱ値は、薬物動態変数の算出の前に、欠測値として処理される評価可能な濃度間のＢＬＱ値を除き、０によって置換されている。最終ＢＬＱ値は無視される。以下の薬物動態パラメータを算出する：
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：観測された最大血漿濃度（経口および舌下投与について）。
Ｔｍａｘ（ｈ）：投与後から最大血漿濃度が実測されるまでの時間（経口および舌下投与について）。
ＡＵＣｔ（ｎｇ／（ｍＬ×ｈ））：投与から、台形法則によって測定された時間ｔにおいて観測された最終濃度までの血漿濃度時間曲線下面積。
ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ／ｍＬ×ｈ）：最終相の外挿による投与から無限大までの血漿濃度時間曲線下面積。これはＡＵＣ０−∞と表すこともできる。
％ＡＵＣｅｘｔｒａ：（ＡＵＣｉｎｆ−ＡＵＣｔ／ＡＵＣｉｎｆ）×１００と算出される、外挿したＡＵＣの百分率。
Ｔ１／２ ＊（ｈ）：ｌｎ２／Ｋｅｌと算出される、排出半減期。
Ｋｅｌ ＊（１／ｈ）：Ｋｉｎｅｔｉｃａ（登録商標）ソフトウェアを使用して、時間関数としての最終濃度の対数の線形回帰によって推定される。
ＣｌおよびＣｌ／Ｆ＊（Ｌ／ｈ）：用量／ＡＵＣｉｎｆと算出される見かけの血漿クリアランス。
ＶｄおよびＶｄ／Ｆ＊（Ｌ）：Ｃｌ／Ｋｅｌと算出される見かけの分布体積。
絶対的バイオアベイラビリティＦ％（％）＝（（血管外投与によるＡＵＣ）／ＩＶ投与によるＡＵＣ）×１００。
＊これらのパラメータは、％ＡＵＣｅｘｔｒａが２０％未満である場合、および排出相が３つの時点を含有している場合に初めて算出される。
（実施例５）
本明細書に記載の本発明の方法および組成物の効果を試験するために、ビーグル犬におけるシクロベンザプリンＨＣｌの投与のためのプロトコルを設計した。このプロトコルを以下に記載する。
処置済みの雌イヌ５匹を使用し、各イヌに、経鼻胃管（ＮＧ）を介する胃への投与による、舌下投与（ＳＬ）による経口投与、および静脈内（ＩＶ）投与によって被験物質を投与する。各タイプの投与間で、少なくとも２週間の「ウォッシュ−アウト」期間を設ける。血液試料を、以下の通り採取する。
セッション１：経口投与
単回ＮＧ用量０．１４ｍｇ／ｋｇ（体積５ｍｌ／ｋｇおよび溶液濃度０．０２８ｍｇ／ｍＬの下）を投与する。血液試料を投与前に採取し、次に投与の３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間および２４時間後に採取する（動物１匹あたり合計１２の血液試料）。
セッション２：舌下投与
少なくとも２週間のウォッシュ−アウト期間の後、プロポフォール（ＩＶで６．５ｍｇ／ｋｇ）を使用してイヌを鎮静させる。次に、単回舌下用量０．１４ｍｇ／ｋｇを投与する（体積０．０５６ｍＬ／ｋｇおよび溶液濃度２．５ｍｇ／ｍＬの下）。血液試料を投与前に採取し、次に投与の１０分、２０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および２４時間後に採取する（動物１匹あたり合計１２の血液試料）。投与後３０分間、動物には水を与えない。
セッション３：静脈内投与
少なくとも２週間のウォッシュ−アウト期間の後、イヌに単回ＩＶ用量０．１４ｍｇ／ｋｇを投与する（体積１ｍＬ／ｋｇ、およそ３０秒のボーラス、および溶液濃度０．１４ｍｇ／ｍＬの下）。血液試料を投与前に採取し、次に投与の１０分、２０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および２４時間後に採取する（動物１匹あたり合計１２の血液試料）。
血液サンプリングは、動物の苦痛を最小限に抑え、生物学的試料の質を確保するように設計し、イヌで実施される研究で共通に使用されている基本的手順に従った。連続血液試料（およそ５ｍＬの１つの管）を、リチウムヘパリンを含有している真空管を使用して頸静脈から収集する。各管を封止した後、血液試料を手作業でかき混ぜ、遠心分離処理にかけるまで（サンプリングの３０分以内）氷上で保存する。試料を、１５００ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離処理する。各管から結果として得られた全血漿を、適切に標識したポリプロピレン管にすぐに移し（少なくとも各５００μｌの血漿の３つの一定分量）、それをおよそ−８０℃で直立させて保存し、生物分析を行うまで光から保護する。
イヌを終夜絶食させた後、各投与を行い、各処置の４時間後にイヌに食餌を与える。シクロベンザプリンＨＣｌは、３つの投与経路（ＰＯ、舌下およびＩＶ）のそれぞれについて０．１４ｍｇ／ｋｇで投与する。３つの経路のそれぞれにおいて、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）をビヒクルとして使用する。
ＨＡＲＬＡＮまたはＣＥＤＳから得た１２〜１８ｋｇの体重の雌ビーグル犬を、これらの治験で使用する。イヌを、自然光の下、制御された周囲温度１８±３℃において食餌および水を自由に摂取できる犬小屋で、集団で飼育する。薬物動態相中には、イヌを、およそ１ｍ２または２ｍ２の床面積で単独で飼育する。この相中、動物の飼育小屋は、７：００〜１９：００（１２時間）は人工光の下で、制御された周囲温度１８±３℃に維持される。
（実施例６）
シクロベンザプリンＨＣｌの可溶性を、精製水（表２４）と、一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）と溶液をｐＨ７．４に調整するためのＮａＯＨを含有している水溶液の両方で試験した。（ＫＨ２ＰＯ４）溶液は、現在のＵＳＰ（ＵＳＰ３４）に従って調製した（表２５）。簡潔には、０．２Ｍ一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）５０ｍＬを、０．２ＭのＮａＯＨ３９．１ｍＬと混合し、水を添加して、溶液を最終体積２００ｍＬにした。試験中、溶液のｐＨの変化も、各添加ごとに測定した。試験は、試料１００ｍＬで実施し、初期一定分量１０ｇにシクロベンザプリンＨＣｌ５ｇを毎回添加した。添加した量のシクロベンザプリンＨＣｌが完全に溶解して初めて、各ｐＨ値を測定した。測定した値を、以下の表に記録する。文献に報告されているシクロベンザプリンＨＣｌに関する可溶性データ（水１００ｇに対して３０ｇ）は、ＫＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ７．４）を溶媒として使用することと一致していた。
表２４：精製水への溶解（体積＝１００ｍＬ）
Figure 2021138765
表２５：リン酸緩衝溶液ｐＨ７．４への溶解（体積＝１００ｍＬ）
Figure 2021138765
前述の前臨床研究に関するプロトコルに従って、舌下経路のために投与される溶液は、濃度２．５ｍｇ／ｍＬでなくてはならなかった（前述の通り、溶媒：ＫＨ２ＰＯ４水溶液、ｐＨ７．４）。投与したシクロベンザプリンＨＣｌ溶液の体積は、０．０５６ｍＬ／ｋｇであった。利用可能な文献を調べ、予備製剤の設定後にデータを収集することを見越して、本発明者らは、各イヌにつき平均体重１０ｋｇであると仮定した。したがって、舌下投与したシクロベンザプリンＨＣｌ溶液の量は、シクロベンザプリンＨＣｌ１．４ｍｇに相当する０．５６ｍＬであった。
動物の舌下の周囲ｐＨを模擬するために、利用可能な文献（例えば、ＵＮＩ ＥＮ １２８６８巻：２００２年参照）の標準手順を考慮して、いくらかの改変を加えて人工唾液を調製した。簡潔には、重炭酸ナトリウム４．２ｇ、塩化ナトリウム５００ｍｇ、炭酸カリウム２００ｇおよび亜硝酸ナトリウム３０ｍｇを、磁気撹拌機でかき混ぜながら精製水９００ｍＬに溶解させた。溶液の最終的なｐＨは、約ｐＨ８〜ｐＨ９であり、乳酸を使用してこれをおよそｐＨ５．５の酸性にした。
動物の舌下に存在する可能性がある異なる体積の唾液を考慮するために、イヌに投与した用量に相当するシクロベンザプリンＨＣｌ溶液０．５６ｍＬ（前述の通り、溶媒：Ｈ２Ｏ；塩基性化剤：ＫＨ２ＰＯ４水溶液、ｐＨ７．４）を、唾液１ｍＬ、３ｍＬおよび５ｍＬに添加し、表２６に記載した通りにｐＨ値を測定した。シクロベンザプリンＨＣｌ単独の代わりに、塩基性化剤を含まない製剤を唾液に添加して、同じｐＨ測定を実施した（表２４）。
表２６：人工唾液におけるシクロベンザプリンＨＣｌ溶液のｐＨ測定
Figure 2021138765
表２７：人工唾液におけるシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（対照：塩基性化剤は欠如）のｐＨ測定
Figure 2021138765
前述の通り、錠剤の投与後の舌下のｐＨを、ＫＨ２ＰＯ４水溶液に可能な限り類似したｐＨ値であるｐＨ７．４に増大するために、Ｋ２ＨＰＯ４を錠剤製剤に添加した。その量は、Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤が欠如した製剤錠剤を人工唾液に溶解させることによって得られた溶液でｐＨ治験を行うことによって決定した。対照製剤（Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤は欠如）にＫ２ＨＰＯ４１．０５ｍｇを添加することにより、表２８に示した結果を得た。
表２８：人工唾液におけるシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（塩基性化剤を含有する）のｐＨ測定
Figure 2021138765
（実施例７）
舌下投与のために製剤化された例示的な組成物は、舌下で急速に崩壊するように設計された舌下錠である。このタイプの組成物を開発するために、シクロベンザプリンＨＣｌの創薬上の（ｇａｌｅｎｉｃ）特性を研究した。可溶性試験では、わずかに塩基性の媒体（例えば、前述の通りＫＨ２ＰＯ４水溶液、ｐＨ７．４）は、シクロベンザプリンＨＣｌにとって可能な溶媒であることが確認された。
舌下剤形の仕様は、薬局方によって定義されておらず、したがって、ＵＳＰ仕様に従う崩壊時間を有する（３０秒未満で崩壊する）、経口分散性形態と呼ばれる錠剤を得るために、賦形剤の予備的貯蔵を選択した。この仕様は、製剤の１つの標的であるが、必須の仕様ではない。この特徴に基づいて、崩壊剤（クロスポビドン）および非常に美味な崩壊剤（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ）を選択した。前述のＫＨ２ＰＯ４水溶液、ｐＨ７．４の特徴に基づいて、化学量論比のＫ２ＨＰＯ４を、塩基性化剤として予備製剤の１つに導入した。さらに、塩基性化剤が欠如した製剤も生成した。各製剤化手法ごとに、２つの異なる供給者から得たシクロベンザプリンＨＣｌのバッチを、さらなる試験のために最も優れたバッチを選択する目的で試験した。どちらの場合も乾燥混合させ、最終混合ステップだけで滑沢剤を添加することによって、最終的な混合物を得た。活性成分の濃度が低いことに起因して、漸進的希釈方法を適用した。
打錠相を、４ｍｍパンチを備えたＧＰ１打錠機で実施した。パンチの選択は、舌下経路および経粘膜吸収に適合させるために錠剤の直径および形状の両方に影響を及ぼすので、パンチの選択には投与方法を考慮した。最終的な混合物および対応する錠剤を、ここで以下に記録する標準パラメータのすべてについて試験した。Ｋ２ＨＰＯ４を塩基性化剤として含有する２つの製剤を、表３５に記載の通りに製造した。これらの製剤は、異なる供給者から得たシクロベンザプリンＨＣｌを使用するという点だけが異なっていた。各製剤の分析結果を、表３６にまとめる。
表３５：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤
Figure 2021138765
表３６：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤の分析結果
Figure 2021138765
＊予備分析条件を、これらの予備治験に適用した；ＴＢＤ：未決定
Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤が欠如した製剤を、以下の表３７に記載の通り製造した。これらの製剤の分析結果を、表３８に記載する。
表３７：塩基性化剤が欠如したシクロベンザプリンＨＣｌ製剤
Figure 2021138765
表３８：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤の分析結果
Figure 2021138765
＊予備分析条件を、これらの予備治験に適用した；ＴＢＤ：未決定
分布、アッセイおよび含量均一性の結果に基づき、両方の製剤は適切であると識別された。
（実施例８）
前述の製剤の安定性を評価するために、プロトタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄを５０℃の応力条件下に３０日間維持した。結果をそれぞれ以下の表３９および４０に記載する。各製造者から得た、賦形剤を伴わないシクロベンザプリンＨＣｌも、表４１に示す通り１５日間の過程にわたって試験した。要約すれば、製剤は、特に高応力保存条件を考慮する場合に安定であった。Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤を含有する製剤と、Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤が欠如した製剤の差異は、最小限であった。
表３９：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤、５０℃で３０日間
Figure 2021138765
＊室温で保存した試料で得られたデータ
表４０：塩基性化剤を含まないシクロベンザプリンＨＣｌ製剤、５０℃で３０日間
Figure 2021138765
＊室温で保存した試料で得られたデータ
表４１：２つの製造者から得たシクロベンザプリンＨＣｌ活性成分
Figure 2021138765
＊室温で保存した試料で得られたデータ
前述の通り、Ｄｉｐｈａｒｍａから供給された微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌおよびＳｉｆａｖｉｔｏｒから供給された未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌは、それらの創薬上の活性および特性に関して等価である。この結論を確認するために、Ｄｉｐｈａｒｍａによって供給された未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌを両方の製剤（Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤を含む製剤および含まない製剤）に使用して、さらなる治験を設計した。この製剤は、２つの異なる製造者によって供給された未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌの同じ特徴を比較するために作製した（表４２）。次に、表４３に示した通り製剤を分析し、先の製剤と比較した。
表４２：未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌ製剤（塩基性化剤を含有する）
Figure 2021138765
表４３：未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌ製剤（Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤を含有する）の分析
Figure 2021138765
微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌを未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌに置換して、前述の対照シクロベンザプリンＨＣｌ製剤（塩基性化剤が欠如している）を複製した（表４４）。次に、表４５に示す通り製剤を分析し、Ｋ２ＨＰＯ４塩基性化剤が欠如した先の製剤と比較した。
表４４：未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌ製剤（塩基性化剤が欠如している）
Figure 2021138765
表４５：未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌ製剤（対照：塩基性化剤が欠如している）の分析
Figure 2021138765
要約すれば、未微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌのＤｉｐｈａｒｍａバッチによって、試験した製剤について良好な分布および性能が実証された（例えば、錠剤形態の崩壊時間が特に短かった）。微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌのＤｉｐｈａｒｍａバッチでは、微粒子化散剤に典型的ないくらかの静電気現象を除き、試験した製剤について良好な分布および性能が実証された。非微粒子化シクロベンザプリンＨＣｌのＳｉｆａｖｉｔｏｒバッチでは、試験した製剤について良好な分布および性能が実証された。
実施例８で記録し、先に記録された製剤に言及したすべての分析結果は、以下の分析条件に従って実施して得た。
アッセイ
分析装置：自動サンプラーＡＳ−１５５５、ポンプＰＵ−１５８０および検出器ＵＶ−２０７５Ｐｌｕｓを備えたＨＰＬＣ ＪＡＳＣＯ
分析カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍまたは等価物
移動相：４９．８％水
２５％メタノール
２５％アセトニトリル
０．２％メタンスルホン酸
移動相はジエチルアミンでｐＨ３．６０±０．１０に補正した
流速：１．５ｍｌ／分
波長：２４０ｎｍ
注入体積：１０μｌ
温度：２５℃
取得時間の長さ：８分
溶媒：５０％メタノール
５０％リン酸緩衝液：（６．８０ｇ／ｌのリン酸二水素カリウムおよび１．５７ｇ／ｌの水酸化ナトリウムを水に溶解し、必要に応じて１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．４０±０．１０に補正する）
シクロベンザプリン保持時間：約５．０分
生成物標準の調製：約２０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ参照（または作用）標準を秤量して５０ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒４０ｍｌを添加し、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。この溶液２．５ｍＬを１０ｍｌ容量のフラスコに移し、溶媒で規定体積まで希釈する（シクロベンザプリンＨＣｌの濃度＝約１００μｇ／ｍＬ）。
試料の調製（散剤）：約１６０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ散剤を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒７０ｍＬを添加し、磁気撹拌機で１０分間かき混ぜ、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。シクロベンザプリンＨＣｌの濃度は、１００μｇ／ｍＬである］。
試料の調製（錠剤）：１０個のシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒８０ｍＬを添加し、磁気撹拌機で１０分間かき混ぜ、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。４ｍＬを１０ｍＬ容量のフラスコに移し、溶媒で規定体積まで希釈する。０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。［シクロベンザプリンＨＣｌの濃度は、１００μｇ／ｍＬである］。
純度
分析装置：自動サンプラーＡＳ−１５５５、ポンプＰＵ−１５８０、および検出器ＵＶ−２０７５Ｐｌｕｓを備えたＨＰＬＣ ＪＡＳＣＯ
分析カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍまたは等価物
移動相：５９．８％水
２０％メタノール
２０％アセトニトリル
０．２％メタンスルホン酸
移動相はジエチルアミンでｐＨ３．６０±０．１０に補正した
流速：２．０ｍｌ／分
波長：２４０ｎｍ
注入体積：２０μｌ
温度：２５℃
取得時間の長さ：６０分
溶媒：メタノール
保持時間：約１２．０分
関係する物質の保持時間：ジベンゾスベレノン（不純物１）：約５６．０分
カルビノール（不純物２）：約６．０分
アミトリプチリン（不純物４）：約１５．０分
関係する物質標準の調製（公知および未知の不純物について）：約１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ参照（または作用）標準および約１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ不純物１、２、４参照（または作用）標準を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、メタノール８０ｍｌを添加し、１０分間超音波処理し、メタノールで規定体積まで希釈する。
この溶液１．０ｍＬを１００ｍｌ容量のフラスコに移し、溶媒で規定体積まで希釈する。不純物の濃度は、０．１％に相当する１μｇ／ｍＬである。
試料の調製：正確に４つのシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤を秤量して１０ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒５ｍＬを添加し、１０分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。シクロベンザプリンＨＣｌの濃度は、約１０００μｇ／ｍＬである。
製剤化設定で収集したすべてのデータから出発して、塩基性化剤を含む製剤および含まない製剤のさらなるバッチを製造した。創薬の開発の最終ステップとして、表４６および４７に記録した製剤化に従って、大きい検査用バッチを製造した。
表４６：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤
Figure 2021138765
表４７：塩基性化剤が欠如したシクロベンザプリンＨＣｌ製剤
Figure 2021138765
塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤から出発して、追加の製剤を製造した。これをコーティングしたものを、表４８に記載した通り、やはり塩基性化剤を含有するコーティング混合物を使用して得た。
表４８：塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ製剤（コーティングされた製剤）
Figure 2021138765
異なるパッケージング材料の大きい検査用バッチによる安定性の研究から得られた時間０のデータを、表４９に記録する。
表４９：安定性の研究、時間０のデータ
Figure 2021138765
塩基性化剤が欠如したバッチの応力下の安定性を研究するために、試料を４０℃および５０℃で保存し、１、２、３および４週後に分析する。１週目の時点のデータを、表５０に記録する。
表５０：安定性の研究、１週目、塩基性化剤なし
Figure 2021138765
大きい検査用バッチから出発して実施した分析のすべてを、最適化され検証された以下の条件に従って実施した。
純度
分析装置：自動サンプラーＡＳ−２０５５、ＰＵ−２０８０、および検出器Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ ＭＤ ２０１０ Ｐｌｕｓを備えたＨＰＬＣ ＪＡＳＣＯ
分析カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８ ５μｍ ２５０×４．６ｍｍまたは等価物
移動相：２５％メタノール、２５％アセトニトリル、５０％ブチルアミン緩衝液／ＣＨ３ＣＯＯＨ（水９５０ｍｌに９９．５％ブチルアミン１０ｍｌを添加し、氷酢酸でｐＨ６．２０±０．１０に補正し、水で体積１Ｌまで希釈する）
流速：１．５ｍＬ／分
波長：２３９ｎｍ
注入体積：１０μｌ
温度：２８℃
取得時間の長さ：３５分
溶媒：移動相
保持時間：不純物Ａ（カルビノール）約６’、不純物Ｂ（アミトリプチリン）約１４’、不純物Ｃ（ジベンゾスベレノン）約２９’、シクロベンザプリンＨＣｌ約１１’
関係する標準物質の調製について（公知および未知の不純物について）：約１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ参照（または作用）標準、ならびに約１０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ不純物Ａ、ＢおよびＣ参照（または作用）標準を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、アセトニトリル５ｍＬを添加し、次に溶媒７５ｍＬを添加し、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。
この溶液１．０ｍＬを５０ｍｌ容量のフラスコに移し、不純物の最終濃度を２μｇ／ｍＬにするために、溶媒で規定体積まで希釈する。
ＬＯＱレベル：最後の溶液１．０ｍＬを１０ｍｌ容量のフラスコに移し、不純物の濃度を０．２μｇ／ｍＬにするために、溶媒で規定体積まで希釈する。
試料の調製について：１０個のシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤を正確に秤量して２５ｍＬ容量のフラスコに入れ（または２０個のシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤を５０ｍＬ容量のフラスコに入れる）、溶媒２０ｍＬ（または４０ｍＬ）を添加し、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。シクロベンザプリンＨＣｌの濃度は、約１０００μｇ／ｍＬである。
アッセイ
分析装置：自動サンプラーＡＳ−１５５５、ポンプＰＵ−１５８０、および検出器ＵＶ−２０７５Ｐｌｕｓを備えたＨＰＬＣ ＪＡＳＣＯ
分析カラム：ＡＬＬＴＩＭＡ Ｃ１８ ５μｍ １５０×４．６ｍｍまたは等価物
移動相：４９．８％水
２５％メタノール
２５％アセトニトリル
０．２％メタンスルホン酸
移動相はジエチルアミンでｐＨ３．６０±０．１０に補正した
流速：１．５ｍｌ／分
波長：２４０ｎｍ
注入体積：１０μｌ
温度：２５℃
取得時間の長さ：８分
溶媒：５０％メタノール
５０％リン酸緩衝液（６．８０ｇ／ｌのリン酸二水素カリウムおよび１．５７ｇ／ｌの水酸化ナトリウムを水に溶解し、必要に応じて１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．４０±０．１０に補正する）
シクロベンザプリン保持時間：約５．０分
生成物標準の調製：約２０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ参照（または作用）標準を秤量して５０ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒４０ｍｌを添加し、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。この溶液２．５ｍＬを１０ｍｌ容量のフラスコに移し、シクロベンザプリンＨＣｌの濃度を約１００μｇ／ｍＬに等しくするために、溶媒で規定体積まで希釈する。
試料の調製（散剤）：約１６０ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ散剤を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒７０ｍＬを添加し、磁気撹拌機で１０分間かき混ぜ、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。シクロベンザプリンＨＣｌの濃度を１００μｇ／ｍＬにするために、０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。
試料の調製（錠剤）：１０個のシクロベンザプリンＨＣｌ錠剤を秤量して１００ｍＬ容量のフラスコに入れ、溶媒８０ｍＬを添加し、磁気撹拌機で１０分間かき混ぜ、５分間超音波処理し、溶媒で規定体積まで希釈する。４ｍＬを１０ｍＬ容量のフラスコに移し、溶媒で規定体積まで希釈する。シクロベンザプリンＨＣｌの濃度を１００μｇ／ｍＬにするために、０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ膜を有するシリンジフィルターで濾過した後、注入する。
（実施例９）
実施例４で言及した通り、本発明の組成物および方法の効果を評価するための研究を設計した。研究ではビーグル犬を利用し、シクロベンザプリンＨＣｌを、経口、舌下または静脈内投与した。次に、薬物動態パラメータを算出した。研究設計の概要は、以下の通りである。
被験物質：塩酸シクロベンザプリン
投与経路：経口（ＰＯ）、舌下および静脈内（ＩＶ）
種：ビーグル犬
性別：雌
マトリックス：血漿
ビヒクル：ＫＨ２ＰＯ４水溶液をＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する
用量：０．１４ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇのヒトではおよそ１０ｍｇの用量に相当する）
製剤濃度：ＰＯ：０．０２８ｍｇ／ｍＬ；舌下：２．５ｍｇ／ｍＬ；ＩＶ：０．１４ｍｇ／ｍＬ
投与体積：ＰＯ：５ｍＬ／ｋｇ；舌下：０．０５６ｍＬ／ｋｇ；ＩＶ：１ｍＬ／ｋｇ
すべての３つの投与経路について、絶食状態で採血した。ＰＯ投与では、０時間（投与前）、ならびに投与の０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間および２４時間後に採血した。舌下およびＩＶ投与では、投与前、ならびに投与の１０分、２０分、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および２４時間後に採血した。シクロベンザプリンの分析は、実質的に上記の通り実施した。簡潔には、この方法は、ヘキサンを用いる液体−液体抽出を伴っていた。抽出物を、ＨＰＬＣ系およびＭＳ／ＭＳ検出のためのＡＰＩ４０００（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、「Ｏｎｙｘ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １００×３．０ｍｍ」カラムを用いて注入した。この方法は、イヌ血漿におけるシクロベンザプリンについて０．１ｎｇ／ｍＬから５０ｎｇ／ｍＬまで線形であった。品質管理試料を、イヌ血漿におけるシクロベンザプリンについて０．３、２５および４０ｎｇ／ｍＬで調製した。品質管理試料の分析から得られた結果は、プロトコルで定義された許容限界以内であり、したがって血漿試料において測定された濃度を検証した。
塩基性化剤を含有するシクロベンザプリンＨＣｌ溶液の静脈内（ＩＶ）投与により、血漿濃度−時間プロファイルにおいて驚くべき動的範囲が得られ、経鼻胃管により投与されたシクロベンザプリンのバイオアベイラビリティは驚くほど低かった。過去のビーグル実験では、２ｍｇ／ｋｇのシクロベンザプリンが、放射性標識と共にビーグル（６．７〜８．２ｋｇ）に投与された（Ｈｕｃｋｅｒ、１９７８年 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ６巻（６号）：６５９頁）。用量は遊離塩基として表されており、したがって遊離塩基のＭＷ２７５ｇ／モル／ＨＣｌ塩のＭＷ３１２ｇ／モルによって調整しなくてはならない。したがって、１．７６ｍｇ／ｋｇのシクロベンザプリンＨＣｌが投与された。シクロベンザプリンは、静脈内（ＩＶ）投与のために生理食塩水溶液によって、または経口（ＰＯ）投与のためにゼラチンカプセルによって投与された。Ｈｕｃｋｅｒの研究では、シクロベンザプリンの血漿レベルは、放射性当量の１４Ｃ標識シクロベンザプリンを回収することによって測定され、したがって血漿レベルは、シクロベンザプリンのある特定の値（μｇ／ｍｌ）と「当量」であった。この方法により、１．７６ｍｇ／ｋｇのシクロベンザプリンＨＣｌを経口投与されたビーグルは、０．７２μｇ／ｍｌ［当量］（０．５時間目）、１．１４μｇ／ｍｌ［当量］（１時間）、１．４６μｇ／ｍｌ［当量］（２時間）、０．９２μｇ／ｍｌ［当量］（４時間）、０．５８μｇ／ｍｌ［当量］（６時間）、０．１０μｇ／ｍｌ［当量］（２４時間）の血漿レベルを有しており、生理食塩水中２ｍｇ／ｋｇのシクロベンザプリンを静脈内注入によって投与されたイヌは、０．４３μｇ／ｍｌ［当量］（０．５時間）、０．５３μｇ／ｍｌ［当量］（１時間）、０．６０μｇ／ｍｌ［当量］（２時間）、０．５５μｇ／ｍｌ［当量］（４時間）、０．４５μｇ／ｍｌ［当量］（６時間）、０．１２μｇ／ｍｌ［当量］（２４時間）の血漿レベルを有していた。本発明者らのビーグル研究では、用量は、Ｈｕｃｋｅｒの研究の投与のおよそ１／１２．６である０．１４ｍｇ／ｋｇとした。Ｈｕｃｋｅｒの研究と本発明者らの研究の薬物動態プロファイルを単に比較する目的で、用量比例性を想定して、Ｈｕｃｋｅｒのデータを用量０．１４ｍｇ／ｋｇのシクロベンザプリンＨＣｌと当量になるように調整した。それらを表５１に示す。
表５１：薬物動態の比較
Figure 2021138765
比較により、本発明者らの研究に対して用量および用量比例性を調整した、ゼラチンカプセル剤によるＨｕｃｋｅｒのＰＯバイオアベイラビリティは、経鼻胃管（ＮＧ）を介するシクロベンザプリン経口溶液のバイオアベイラビリティ（１時間目で０．４１ｎｇ／ｍｌのピーク）よりもかなり高かった（２時間目で１１５．９ｎｇ／ｍｌのピーク）ことが明らかになった。ＨｕｃｋｅｒによりＩＶ投与されたシクロベンザプリンのプロファイルは、０．５時間から６時間まで相対的に平坦であり、それを本発明者らの研究に対して用量および用量比例性を調整すると、０．５時間目の３４．１ｎｇ／ｍｌから４７．６ｎｇ／ｍｌ（２時間目）まで、それから３５．７ｎｇ／ｍｌに変わっている一方、本発明者らのプロファイルは、その期間において動的であり、５２．３ｎｇ／ｍｌから３．４ｎｇ／ｍｌまで低下した。Ｈｕｃｋｅｒは、０．１６７時間または０．３３時間における血漿レベルを測定していなかったが、本発明者らの研究では、これらの値は最高血漿レベルになり、さらにより動的な範囲を示す。Ｈｕｃｋｅｒは、舌下投与について研究しなかった。
シクロベンザプリンＨＣｌの舌下投与により、驚くべきことにはＰＯ投与と比較して改善された薬物動態特性およびバイオアベイラビリティが得られた（表５２、図２および３；個体のＰＯ、舌下（ＳＬ）およびＩＶデータ：表５３〜５６）。特に、シクロベンザプリンのＣｍａｘは、およそ０．４８ｎｇ／ｍＬ（ＰＯ）からおよそ１３７ｎｇ／ｍＬ（ＳＬ）と、舌下投与した場合に著しく高かった。またＴｍａｘは、１時間から１０分まで低下し、バイオアベイラビリティは、およそ３．８％から２９２％まで上昇した。標準的習慣と同様に、ＩＶ投与のバイオアベイラビリティを１００％とみなした。本発明者らは、舌下バイオアベイラビリティについて考えられる説明が、ＩＶの真のＣｍａｘ値が記録されるはずだった後にＩＶ測定を行ったことで説明できると考える。それにも関わらず、ＰＯと舌下投与のバイオアベイラビリティを比較すると、ほぼ７７倍高い。
表５２：平均±ＳＤ血漿薬物動態パラメータ
Figure 2021138765
＊中央値
＊＊ＣｌおよびＶｄは、ＰＯおよび舌下経路のＣｌ／ＦおよびＶｄ／Ｆである
ＮＡ：適用されず
表５３：シクロベンザプリンＨＣｌの経口投与後に測定したシクロベンザプリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Figure 2021138765
表５４：シクロベンザプリンＨＣｌの舌下投与後に測定したシクロベンザプリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Figure 2021138765
ＢＬＱ：定量限界（０．１ｎｇ／ｍＬ）未満
イタリック体：範囲外（５０ｎｇ／ｍＬ）：指標のために与えられた値
表５５：シクロベンザプリンＨＣｌのＩＶ投与後に測定したシクロベンザプリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Figure 2021138765
ＢＬＱ：定量限界（０．１ｎｇ／ｍＬ）未満
表５６：シクロベンザプリンＨＣｌの投与後のシクロベンザプリン薬物動態パラメータ
Figure 2021138765
＊ＣｌおよびＶｄは、ＰＯおよび舌下経路のＣｌ／ＦおよびＶｄ／Ｆである
イタリック体：％ＡＵＣｅｘｔｒａ＞２０％：指標のために与えられた値
ＮＣ：算出されず
ＮＡ：適用されず
１００％超で測定された舌下バイオアベイラビリティの原因をさらに調査するために、いくつかの追加の仮定を提唱した。これらの仮定には、プロポフォール（舌下経路で麻酔薬として使用される）とシクロベンザプリンの分析的相互作用、投与に使用されるデバイスとのシクロベンザプリンの結合、および肝臓におけるプロポフォールとシクロベンザプリンのｉｎ ｖｉｖｏ酵素的競合作用が含まれていた。
肝臓においてプロポフォールとシクロベンザプリンのｉｎ ｖｉｖｏ酵素的競合作用があるという仮定に取り組むために、以下の通り舌下またはＩＶのいずれかで、プロポフォールを伴ってまたは伴わずに４匹のイヌを処置した。１匹のイヌを、プロポフォールの前麻酔なしにＩＶにより処置し、１匹のイヌを、プロポフォールで前麻酔してＩＶにより処置し、１匹のイヌを、プロポフォールの前麻酔なしに舌下により処置し、１匹のイヌを、プロポフォールで前麻酔して舌下により処置した。各イヌから、投与前のプロポフォールの前および後（可能な場合）、ならびに投与の５、１０および２０分後に試料採取した。図４および５は、シクロベンザプリンＨＣｌをそれぞれＩＶおよび舌下投与した後の平均シクロベンザプリン濃度時間プロファイルを、前述の主研究と比較して示す。表５７は、イヌの血漿薬物動態パラメータを示す。同じ条件下で算出したバイオアベイラビリティは、約２００％である。プロポフォールで事前処置したイヌまたは処置しなかったイヌにおいて得られた濃度は、類似している。したがって、肝臓の酵素的競合作用は、高いバイオアベイラビリティの原因であるとは思われない。イヌ４（プロポフォールなしに舌下経路により処置した）は、イヌ３（プロポフォールを投与した）よりもわずかに低い濃度を有していたが、この差異は、動物が嚥下しよだれを垂らしたことにより説明することができる。
表５７：プロポフォールで処置したまたは処置しなかったイヌの血漿薬物動態パラメータ
Figure 2021138765
イヌ４は嚥下しよだれを垂らした
投与に使用されるデバイスにシクロベンザプリンが結合したという仮定に取り組むために、シクロベンザプリンを含有する製剤または含有しない製剤を用いて結合試験を実施した。その結果を表５８に示す。この表は、投与デバイスとのシクロベンザプリンの結合が、舌下材料では約５％であり、静脈内材料では１０％であったことを示している。したがって、結合するという仮定では、バイオアベイラビリティについて説明がつかない。
表５８：結合試験の結果
Figure 2021138765
プロポフォールが、純粋溶液または血漿のいずれかにおけるシクロベンザプリンの分析を干渉し得るかどうかを決定するために、プロポフォールおよびシクロベンザプリンをｉｎ ｖｉｔｒｏで組み合わせ、シクロベンザプリンの測定が影響を受けたかどうかを決定するための研究を実施した。試験結果を表５９に示す。投与前のプロポフォールの前および後は、定量化レベル未満であり（すなわち０．１ｎｇ／ｍＬ未満）、クロマトグラフィーピークに干渉はなく、観測されたプロポフォールの分析的な寄与はない。したがって、プロポフォールとシクロベンザプリンの相互作用はないと思われる。
表５９：シクロベンザプリンに対するプロポフォールの寄与の分析
Figure 2021138765
先の試験に基づくと、バイオアベイラビリティ現象が、投与と血液サンプリングの間の遅延（静脈内経路および舌下経路でわずかに異なる場合がある）によって説明され得るという本発明者らの初期の仮定が、最も可能性が高くなり得ると思われる。この遅延により、舌下経路よりも静脈内投与後に長時間にわたって代謝が生じ得る。それにも関わらず、本発明者らは、ビーグル犬に舌下投与したシクロベンザプリンのバイオアベイラビリティが非常に高く、１００％に近くなる可能性が高いと結論付けている。
（実施例１０）
雌ビーグル犬におけるシクロベンザプリンＨＣｌの単回舌下投与後のシクロベンザプリン血漿濃度のレベルを研究するために、塩基性化剤を含まない対照錠剤および塩基性化剤（Ｋ２ＨＰＯ４）を含む錠剤の２つの舌下錠製剤を比較した。次に、薬物動態パラメータを算出し、比較した。
各イヌに、各投与間に２週間のウォッシュアウト期間を設けて、最初に塩基性化剤を含む製剤で舌下シクロベンザプリン錠剤を投与し、次に塩基性化剤を含まない製剤を投与した。舌下投与では、イヌにプロポフォールを投与し、横になる位置に置いた（腹側褥瘡）。口をそっと開け、錠剤を舌下に置いた。次に、すぐに舌を初期位置に戻し、口を閉じた。イヌを、覚醒するまで同じ位置に静置した。塩基性化剤（Ｋ２ＨＰＯ４）を含む製剤によりシクロベンザプリンで処置したイヌに、６．５ｍｇ／ｋｇのプロポフォールを静脈内に使用して鎮静させた。次に、シクロベンザプリンＨＣｌ２．４ｍｇに等価な舌下による単回用量の１つの錠剤を投与した（すなわち、イヌ１匹当たり錠剤１つ）。２週間のウォッシュアウト期間の後、イヌを同様にして沈静させ、塩基性化剤を含まない単回用量の舌下製剤を投与した。両方のタイプの処置後の血液試料を、投与前、ならびに投与の５、１０、２０、３０および４５分後、ならびに１、２、３、４、６、８および１０時間後に採取した。血液を頸静脈から採取した。すべての場合において、投与後３０分間、動物には水を与えなかった。
前述の分析方法に従って、シクロベンザプリン分析を実施した。この方法は、ヘキサンを用いる液体−液体抽出を伴っていた。抽出物を、ＨＰＬＣ系およびＭＳ／ＭＳ検出のためのＡＰＩ４０００（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、「Ｏｎｙｘ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １００×３．０ｍｍ」カラムを用いて注入した。この方法は、イヌ血漿におけるシクロベンザプリンについて０．１ｎｇ／ｍＬから５０ｎｇ／ｍＬまで線形であった。品質管理試料を、イヌ血漿におけるシクロベンザプリンについて０．３、２５および４０ｎｇ／ｍＬで調製した。品質管理試料の分析から得られた結果は、プロトコルで定義された許容限界以内であり、したがって血漿試料において測定された濃度を確認した。
雌ビーグルをプロポフォールでわずかに麻酔して、舌下に対照錠剤またはＫ２ＨＰＯ４を含む錠剤を置くことによって舌下投与を実施した。得られた結果によって、Ｋ２ＨＰＯ４を含む錠剤のシクロベンザプリンが、Ｋ２ＨＰＯ４を含まない錠剤で投与された場合のシクロベンザプリンよりもバイオアベイラビリティが約２５％高いと思われることが示された（図６および７；表６０〜６４）。さらに、Ｋ２ＨＰＯ４を伴うシクロベンザプリン（ＡＵＣ＝１３５．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）と、対照シクロベンザプリン（ＡＵＣ＝８２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）で処置したビーグルで０〜０．７５時間に算出したＡＵＣ値は、全く異なっている。したがって、舌下製剤のシクロベンザプリンに関連する薬物動態パラメータは、Ｋ２ＨＰＯ４などの塩基性化剤を添加することにより改善されると思われる。
表６０：平均±ＳＤ血漿ＰＫパラメータ
Figure 2021138765
表６１：Ｋ２ＨＰＯ４を伴う個体のシクロベンザプリン血漿濃度
Figure 2021138765
ＢＬＱ：定量限界（０．１ｎｇ／ｍＬ）未満
ＢＬＱ：定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満（プロトコルに従って血漿試料を希釈した）
ＮＡ：適用されず
表６２：Ｋ２ＨＰＯ４を伴わない個体のシクロベンザプリン血漿濃度
Figure 2021138765
ＢＬＱ：定量限界（０．１ｎｇ／ｍＬ）未満
ＢＬＱ：定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満（プロトコルに従って血漿試料を希釈した）
ＮＡ：適用されず
表６３：薬物動態パラメータ、個々のビーグル犬
Figure 2021138765
表６４：相対的バイオアベイラビリティ、個々のビーグル犬
Figure 2021138765
（実施例１１）
舌下シクロベンザプリンがヒトにおいて効率的に吸収されるかどうかを研究するために、崩壊因子が導入され得る舌下錠の代わりに、Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ７．０〜７．４の水溶液中、２．４ｍｇシクロベンザプリンＨＣｌ製剤を含有する舌下投与のための溶液（２．４ｍｇ／ｍＬ）を使用することができる。本発明の文脈におけるシクロベンザプリンの舌下投与は、中でも舌下錠または液体溶液を介して行うことができる。前述の通り、舌下製剤を用いると、シクロベンザプリンは、バイオアベイラビリティがより高く、現在利用可能な錠剤などの経口錠剤よりも、予測可能な吸収度が高いと予測される。その結果として、患者は、治療効果を得るには少な過ぎる薬物を摂取する可能性がより低くなり、過量服用する可能性も低くなり、副作用、すなわち翌日の傾眠状態および／または耐性がないことに起因する不履行が生じる潜在的可能性を低減することができる。また舌下投与は、いくつかの代謝産物の中でも、シクロベンザプリンからノルシクロベンザプリンへの脱メチル化をもたらす初期通過肝臓代謝を回避すると予測される。
舌下経口溶液剤のｐＨが舌下吸収の速度または効率に影響を及ぼす程度は、完全には理解されていない。実施例９に記載の結果では、ｐＨ７．４において急速に吸収されることが見出された。吸収が経口溶液製剤のｐＨによって影響を受ける程度をより完全に特徴付けるために、ｐＨ７．４およびｐＨ３．５のシクロベンザプリンＨＣｌ製剤２．４ｍｇの舌下溶液を試験した。絶対的バイオアベイラビリティのベースラインを確立するために、シクロベンザプリン２．４ｍｇを、ｐＨ７．４のＩＶ溶液（０．６ｍｇ／ｍＬ）としても投与した。
下記の単一施設による無作為化、非盲検、単回用量の比較による平行設計の薬物動態研究を、適切に設計して、ｐＨ７．４のシクロベンザプリンＨＣｌ製剤２．４ｍｇの舌下溶液（２．４ｍｇ／ｍＬ）と、ｐＨ３．５のシクロベンザプリンＨＣｌ製剤２．４ｍｇの舌下溶液（２．４ｍｇ／ｍＬ）、経口シクロベンザプリン５ｍｇの即時放出錠剤、およびＫ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ７．４の水溶液中の用量２．４ｍｇの静脈内シクロベンザプリン（０．６ｍｇ／ｍＬ）の吸収速度および吸収度を比較した。また、ｐＨ３．５および７．４のシクロベンザプリンＨＣｌ製剤２．４ｍｇの舌下溶液の安全性および認容性を評価し、シクロベンザプリン５ｍｇの錠剤およびシクロベンザプリン２．４ｍｇの静脈内溶液の安全性および認容性と比較した。
潜在的に可能な対象を、医学的および精神医学的な病歴、ならびに用量を投与する２〜３０日前の検査診察および身体診察によってスクリーニングした。ベースライン評価を実施し、対象を薬物投与の１日前（−１日目）に製剤／処置に無作為に割り当てる。翌朝、すべての投与前評価が完了した後、適格な対象が継続に同意したら、医薬品を研究するために対象を無作為に割り当て、対象に、割り当てた用量の試験薬物または参照薬物を投与した。対象は、投与前の少なくとも１０時間および投与後の４時間、絶食する必要があった。
対象は、７２時間後の退院手順が完了するまで、投与前に少なくとも１０時間拘束された。対象は、医学的に必要でないまたは手続き上必要でない限り、割り当てられた研究薬物を投与してから最長４時間、座位または半リクライニングのままにされ、臥位または睡眠を回避する必要があった。拘束時間が長いので、拘束期間中には監視付きの外出が容認された。投与当日（１日目）には外出は許可されなかった。
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１および２（ＨＩＶ１およびＨＩＶ２）、肝炎Ｂ（ＨＢｓＡｇ）、およびＣ型肝炎（ＨＣＡｂ）に関する試験は、スクリーニング時にだけ実施し、尿中薬物スクリーニング、アルコール呼気試験、および尿中コチニン試験は、スクリーニングおよび入院時に実施した。身体診察、検査試験、生命徴候、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、体重／ボディマス指数（ＢＭＩ）、および妊娠試験は、特定の間隔で実施した。有害事象（ＡＥ）および併用医薬品のモニタリングは、継続的に実施した。血液および尿試料は、血漿および尿中のシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンレベルを測定するために、特定の間隔で収集した。研究後の経過観察の電話は、割り当てられた研究医薬品の投与の１０±３日後に予定した。早計に中断した対象については、退院評価および経過観察の電話を完了するためにあらゆる努力を行った。
Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ３．５の水溶液中の舌下シクロベンザプリンＨＣｌ溶液２．４ｍｇ（２．４ｍｇ／ｍＬ）と、Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ７．４の水溶液中の舌下シクロベンザプリンＨＣｌ溶液２．４ｍｇ（２．４ｍｇ／ｍＬ）の吸収速度および吸収度を比較する目的は、対象から収集した複数の血漿および尿試料の分析を介して、２つの製剤に関連する吸収速度および吸収度を比較することによって達成した。ｐＨ３．５およびｐＨ７．４の舌下シクロベンザプリンＨＣｌ溶液２．４ｍｇ（２．４ｍｇ／ｍＬ）と、経口シクロベンザプリン５ｍｇの錠剤、およびＫ２ＨＰＯ４を含有する水溶液中の静脈内シクロベンザプリン２．４ｍｇ（０．６ｍｇ／ｍＬ）（参照製剤）の吸収速度および吸収度を比較する目的は、対象から収集した複数の血漿および尿試料の分析を介して、これらの製剤または処置に関連する吸収速度および吸収度を比較することによって達成した。ｐＨ３．５および７．４のシクロベンザプリンＨＣｌ２．４ｍｇの舌下溶液製剤（２．４ｍｇ／ｍＬ）の安全性および認容性を評価する目的は、４日間の入院投与期間の前、最中および終了時に、ＡＥ、臨床検査値、生命徴候、１２誘導ＥＣＧ、体重／ＢＭＩ、併用医薬品、および全体的な健康をモニタすることによって取り組んだ。
任意の研究に関係するスクリーニング手順を実施する前に、潜在的に可能な各対象は、署名済みのインフォームドコンセントを提示した。研究者は、対象に問診し、パープロトコルスクリーニング評価を実施することによって、研究への対象の潜在的な適切性を決定した。対象に、ブロック無作為化スキームに従って単回用量処置を投与した。合計２４人の登録対象について、６人の対象を４つの群のそれぞれに無作為に割り当てた。
４つの処置は、以下の通りであった。
処置Ａ：Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ３．５の水溶液中、１用量２．４ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ舌下溶液（２．４ｍｇ／ｍＬ）を、１ｍＬとして投与し、嚥下せずに９０秒間舌下に保持した。
処置Ｂ：Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ７．４の水溶液中、１用量２．４ｍｇのシクロベンザプリンＨＣｌ舌下溶液（２．４ｍｇ／ｍＬ）を、１ｍＬとして投与し、嚥下せずに９０秒間舌下に保持した。
処置Ｃ：１用量５ｍｇのシクロベンザプリン即時放出錠剤を室温の水２４０ｍＬと共に嚥下した。
処置Ｄ：Ｋ２ＨＰＯ４を含有するｐＨ７．４の水溶液中、１用量２．４ｍｇのシクロベンザプリンＵＳＰ（０．６ｍｇ／ｍＬ）を、４ｍＬのボーラス注入として３０秒かけて静脈内投与した。
各対象は、最長３０日のスクリーニング期間、４日間の入院投与期間、および研究薬物投与の１０±３日後の経過観察電話を含めて、最長およそ４３日間参加した。
低用量のシクロベンザプリンＨＣｌ舌下溶液２．４ｍｇ（２．４ｍｇ／ｍＬ）を、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎの１ｍＬ無針シリンジを介して舌下投与した。この舌下溶液は、Ｋ２ＨＰＯ４を含有する水溶液に２．４ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解したシクロベンザプリンＵＳＰからなっていた。溶液は、一方をｐＨ７．４で提供し、他方をｐＨ３．５で提供したことを除いて、同一の２つの製剤として製造した。２つのシクロベンザプリンＨＣｌ２．４ｍｇの舌下製剤を、単回使用の３ｍＬバイアル（３ｍＬバイアル１つ当たり１．５ｍＬ）に充填し、標識し、パッケージングし、研究で使用するために用意した。
０．６ｍｇ／ｍＬのシクロベンザプリンＵＳＰを含有するシクロベンザプリン静脈内溶液を、この治験で参照比較物として使用した。この溶液は、０．６ｍｇ／ｍＬの濃度に製剤化したことを除き、シクロベンザプリンＨＣｌ２．４ｍｇの舌下溶液と同一とし、ｐＨを７．４に調整した。このシクロベンザプリン２．４ｍｇの静脈内溶液を、単回使用の無菌１０ｍＬバイアル（１０ｍＬバイアル１つ当たり５ｍＬ）に充填し、標識し、パッケージングし、研究で使用するために用意した。
薬物動態分析のための血液および尿試料を収集し、生命徴候を、投与前および投与後の特定の間隔で記録した。検査試験および１２誘導ＥＣＧは、−１日目、および４日目の朝の退院前に実施した。血清β−ＨＣＧ妊娠試験は、−１日目にすべての女性対象で実施した。尿β−ＨＣＧ妊娠試験は、４日目の朝の退院前にすべての女性対象で実施した。有害事象および併用医薬品のモニタリングは、継続的に実施した。
薬物動態分析では、投与前の３０分以内、ならびに投与の５、１０、２０、３０および４５分後、ならびに１、２、２．５、３、３．３３、３．６７、４、４．３３、４．６７、５、５．５、６、８、１２、１６、２４、３６、４８および７２時間後の、合計２５の血液試料（試料１つ当たり６ｍＬ）を採取する。実際のサンプリング時間を、統計的分析のために使用した。採血と他の手順が同時発生した場合には、別段特定されない限り、または対象の安全性のために、採血を先行させた。適切な場合には、複数回の皮膚穿刺を回避するために、デッドボリュームの静脈内カテーテルを採血に使用した。それ以外では、直接静脈穿刺によって血液試料を収集した。１日に１回および１時間に１回の評価についての表を、それぞれ図８および９に示す。
また薬物動態分析では、投与前の３０分以内に単一の尿試料を収集し（１つの試料）、その後、投与の０〜２４時間後、２４〜４８時間後および４８〜７２時間後の投与期間、蓄尿した。対象が投与前の３０分以内に排尿できなかった場合には、それ以前の当日朝の試料を、投与前試料として使用することができた。間隔の終了前の１０分以内に対象が排尿した尿は、それ以前の試料に含まれるものとした。対象は、各収集間隔の終了前の５分以内に排尿するように求められ、したがって新しい各間隔は、膀胱が空の状態で始めることができた。対象が排尿したが収集されなかった任意の尿は、記録された。薬物動態パラメータ（血漿）には、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、残差面積（Ｒｅｓｉｄｕａｌ ａｒｅａ）、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２ｅｌ、Ｋｅｌ、およびＦが含まれていた。Ｆは、シクロベンザプリンの舌下製剤および経口製剤だけについて算出した。薬物動態パラメータ（尿）には、Ａｅ０−ｔ、Ｒｍａｘ、およびＴｍａｘが含まれていた。
血液試料について、ＡＮＯＶＡを、Ｔｍａｘ、ＫｅｌおよびＴ１／２ｅｌ、ならびにＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘでアルファレベル０．０５において実施した。ｌｎ変換データのＡＮＯＶＡから得た最小二乗平均に基づいて、平均の比（処置Ａ／Ｂ、Ａ／Ｃ、Ａ／Ｄ、Ｂ／ＣおよびＢ／Ｄ）および平均の比の９０％幾何的信頼区間（ＣＩ）を、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘについて算出した。すべての分析物について、ｌｎ変換データのＡＮＯＶＡから得た最小二乗平均に基づいて、平均の比（処置Ａ／Ｂ、Ａ／Ｃ、Ａ／Ｄ、Ｂ／ＣおよびＢ／Ｄ）および平均の比の９０％幾何的ＣＩを、Ａｅ０−ｔおよびＲｍａｘについて算出した。
研究病棟からの退院は、研究薬物投与の７２±１．５時間後に予定していた退院評価（４日目の朝）が完了した後に行われた。安全性の懸念がなければ、対象は、研究者の裁量でこれらの診察後（すなわち投与の４日後）に研究病棟から退院した。
研究病棟から退院して３〜９日後（すなわち投与の１０±３日後）に、研究職員が、各対象に経過観察の電話を行った。対象は、研究病棟から退院して以来経験したことがある任意の有害事象について報告するよう求められた。対象は、経過観察の電話を受けた後、研究を完了したものとみなされた。
この実験は、経口シクロベンザプリン溶液の舌下投与後の経粘膜吸収に関する厳密な試験となるように設計されており、したがって対象は、溶液を舌下に９０秒間保持し、口内の内容物を吐き出し、口を水６０ｍＬですすぎ、次に水２４０ｍＬを飲むように指示された。麻酔下のビーグルとは異なるが、注意深いヒトでもそのうちの数人は、不随意性の反射の一部として舌下溶液の一部を嚥下すると予測された。表６５は、研究結果を示す。
表６５：平均血漿シクロベンザプリン薬物動態
Figure 2021138765
ａｐＨ７．１の２．４ｍｇ舌下溶液の平均から、対象７（外れ値）および舌下溶液医薬品を嚥下したと思われる対象１０は排除された。
ｂｐＨ３．５の２．４ｍｇ舌下溶液の平均から、舌下溶液医薬品を嚥下したと思われる対象４は排除された。
ｃ各対象は、単一のシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤を投与された。
予想通り、数人の対象は、舌下用量を嚥下した。対象７は、舌下用量の吸収が舌下処置の１つを受けた他のヒトの吸収よりもはるかに急速であったので、表６５にまとめた分析から排除されたが、対象７は、所期の投与手順を最も完璧に順守し、舌下投与の潜在可能性を最も端的に表している可能性が高いように思われる。データ分析は、ｐＨ７．１の２．４ｍｇ舌下溶液を投与されたコホートの対象７が、０〜１時間の時間枠の間で２．４ｍｇＩＶ溶液を投与された全コホートの平均に際立って類似している薬物動態プロファイルを有しており、シクロベンザプリン５ｍｇの錠剤を投与されたコホートは、この時間内では吸収をほとんど示さなかったことを示している。対象７の吸収効率は、２．４ｍｇＩＶ溶液を投与されたコホートの吸収のおよそ半分であった。２．４ｍｇＩＶ溶液を投与されたコホート、およびｐＨ７．１の２．４ｍｇ舌下溶液を投与されたコホートの対象７の濃度−時間プロファイルは、最初の１時間に２つの明確に異なる相を有しており、第１の相は、５分（０．８３時間）以内に血漿からの急速なクリアランス上昇を示し、第２の相は、１０分（０．１６７時間）〜６０分（１時間）に相対的に平坦な血漿濃度を示した。図１０に示した経口投与の血漿レベルは、２．４／５．０倍低下したので、２．４ｍｇ舌下（ＳＬ）溶液のデータをシクロベンザプリン５ｍｇ経口（ＰＯ）錠剤群のデータと容易に比較し、用量比例性を想定することができた。最初の１時間の間、血漿試料を、０分、２分（０．０３３時間）、３分（０．０５８時間）、５分（０．０８３時間）、１０分（０．１６７時間）、２０分（０．３３時間）、３０分（０．５時間）、４５分（０．７５時間）および６０分（１時間）に得た（図１０）。
２４時間にわたる薬物動態データの予備分析は、ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液を投与されたコホートの対象７が、２．４ｍｇＩＶ溶液を投与された全コホートの２４時間にわたる濃度−時間プロファイルと類似のプロファイルを示し続けたことを示した。また、２４時間にわたる薬物動態データの分析は、２．４ｍｇＩＶ溶液を投与されたコホートの血漿レベルが、１〜５時間で急速に低下し、シクロベンザプリン５ｍｇ錠剤を投与されたコホートの血漿レベルが、およそ５時間目にＴｍａｘまで増大したことを示した。２．４ｍｇＩＶ溶液を投与されたコホートの血漿レベルは、５時間後にわずかな増大を示していたが、このことは、初期用量のいくらかが胆汁に入り、その後門脈循環（腸肝再循環）に取り込まれることと一致している。示された経口投与の血漿レベルは、２．４／５．０倍低下したので、２．４ｍｇＳＬ溶液のデータをシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤群のデータと容易に比較し、用量比例性を想定することができた（図１１）。
対象７は外れ値なので、本発明者らは、ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液を投与されたコホートのその他の対象のうち４人と、ｐＨ３．５の２．４ｍｇＳＬ溶液を投与された対象、およびシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤を投与された対象の平均薬物動態も比較した。ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液を投与された群は、最初の１時間にわたって血漿シクロベンザプリンの急速な上昇を示した（図１２）。それとは対照的に、ｐＨ３．５の２．４ｍｇＳＬ溶液を投与されたコホートまたはシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤のコホートのいずれかでは、この時間にわたって非常に低レベルのシクロベンザプリンが観測された。ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液の群平均から、対象７（外れ値）および対象１０（ＳＬ溶液医薬品を嚥下したと思われた）は排除され、ｐＨ３．５の２．４ｍｇＳＬ溶液の群平均から、対象４（ＳＬ溶液医薬品を嚥下したと思われた）は排除する。シクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤で示された血漿レベルは、２．４／５．０倍低下したので、２．４ｍｇＳＬ溶液群のデータをシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤群のデータと容易に比較し、用量比例性を想定することができた。これらの知見は、ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液中のホスフェートが、舌下投与後のシクロベンザプリンの経粘膜吸収の増大に関連していることを示した。
２．４ｍｇＳＬ溶液（シクロベンザプリンＨＣｌ）の舌下投与が、長命の代謝産物であるノルシクロベンザプリンの形成に対して効果を有するかどうかを決定するために、この代謝産物の血漿レベルを決定した。図１３に示される通り、ＩＶコホートおよび対象７のノルシクロベンザプリンレベルは、シクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤のコホートで観測された群平均よりも低い傾向があったが、このことは、舌下またはＩＶ投与により初回通過代謝が低減されることと一致している。
ｐＨ７．１の２．４ｍｇＳＬ溶液は、良性の安全性プロファイルを有していた。このコホートにおけるすべての処置により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、軽度であり、１人（リパーゼが上昇した）を除く全員が、研究所から退院するときまでには回復していた（リパーゼ上昇は、退院時に得た試料で検出され、対象は、経過観察に至ることができなかった）。すべての４つのコホートのＴＥＡＥは、軽度または中程度であり、市販のシクロベンザプリン錠剤のラベリングと全般的に適合していた。
各個々の対象で、時点０時間から各サンプリング時点までの最長８時間、部分的ＡＵＣを算出することによって、データの追加の薬物動態分析を実施した。次に、群Ｃの部分的ＡＵＣデータを、群Ｂと同じ用量に用量正規化して（５ｍｇから２．４ｍｇ）、線形薬物動態を想定した。幾何平均を、２つの群の部分的ＡＵＣについて算出した。幾何平均を、好ましくは、ＡＵＣなどの薬物動態パラメータの通常の対数平均分布に起因する算術平均と比較した。最後に、群の中で部分的ＡＵＣを統計的に比較した。幾何平均の使用に沿って、部分的ＡＵＣを対数変換した後、対応のない試料のｔ試験を実施した。結果は、ＡＵＣ（０〜０．５時間）、ＡＵＣ（０〜０．７５時間）、ＡＵＣ（０〜１時間）、ＡＵＣ（０〜２時間）およびＡＵＣ（０〜２．５時間）が、錠剤と比較してホスフェートを含有する溶液の投与後に著しく高かったことを示した（表６６）。このことは、投与後の最初の２．５時間のどの時点でも、ホスフェートを含有する溶液により、錠剤と比較した場合よりも高い全身曝露が実現されたことを意味する。
表６６：群ＢおよびＣの部分的ＡＵＣ
Figure 2021138765
（実施例１２）
舌下シクロベンザプリン錠剤の比較による薬物動態および安全性の、単回用量、非盲検、無作為化による平行設計の研究を実施した。研究では、用量２．４ｍｇおよび４．８ｍｇの舌下シクロベンザプリン錠剤（ホスフェートを含む）、２．４ｍｇの舌下シクロベンザプリン錠剤（ホスフェートを含まない）、ならびにシクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤を比較した。研究では、１）ホスフェートを含むおよび含まない２．４ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤の吸収速度および吸収度、ならびに２）用量２．４ｍｇおよび４．８ｍｇで投与された２．４ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（ホスフェートを含む）と、用量２．４ｍｇの２．４ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（ホスフェートを含まない）と、シクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤の吸収速度および吸収度を比較し、かつ３）用量２．４ｍｇおよび４．８ｍｇの２．４ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（ホスフェートを含む）と、用量２．４ｍｇの２．４ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤（ホスフェートを含まない）と、シクロベンザプリン５ｍｇ経口錠剤の安全性および認容性を評価する。
患者は、実質的に実施例１１に記載の通り選択した。シクロベンザプリンを以下の通り投与した。
処置Ａ：１つのＴＮＸ−１０２ ２．４ｍｇＳＬ錠剤（ホスフェートを含む）の単回投与。対象は、錠剤が溶解するまで舌下に錠剤を保持し、粉砕または咀嚼しないよう求められた。対象は、投与の少なくとも１時間後まで、全く飲水しないように求められた。
処置Ｂ：１つのＴＮＸ−１０２−Ａ ２．４ｍｇＳＬ錠剤（ホスフェートを含まない）の単回投与。対象は、錠剤が溶解するまで舌下に錠剤を保持し、粉砕または咀嚼しないよう求められた。対象は、投与の少なくとも１時間後まで、全く飲水しないように求められた。
処置Ｃ：２つのＴＮＸ−１０２ ２．４ｍｇＳＬ錠剤（ホスフェートを含む）の単回投与。対象は、２つの錠剤が溶解するまで舌下に錠剤を保持し、粉砕または咀嚼しないよう求められた。対象は、投与の少なくとも１時間後まで、全く飲水しないように求められた。処置Ｄ：室温の水２４０ｍＬと共に嚥下される、１つのシクロベンザプリン５ｍｇの経口即時放出錠剤（Ｗａｔｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の単回投与。対象は、投与した錠剤全体を嚥下し、粉砕または咀嚼しないよう求められた。
舌下シクロベンザプリンＨＣｌ錠剤は、十分に認容され、深刻な有害作用はなかったが、数人の対象は舌のしびれ感を経験した。５ｍｇ経口シクロベンザプリンと比較して、４．８ｍｇ舌下シクロベンザプリンＨＣｌは、投与の最初の２時間に吸収速度が著しく上昇した（図１４および１５）。実際、いくつかの時点で、舌下シクロベンザプリンは、経口投与と比較しておよそ２０倍高い、シクロベンザプリンの用量調整平均血漿レベルをもたらした。また、舌下投与されたシクロベンザプリンは、経口投与されたシクロベンザプリンよりも高いＡＵＣをもたらした。また舌下シクロベンザプリンＨＣｌは、用量２．４ｍｇと４．８ｍｇの間で近似の用量比例性をもたらした（図１６）。さらに、ホスフェートを含む舌下錠は、ホスフェートを含まない錠剤よりもシクロベンザプリンの吸収が速くなる傾向を示した（図１７）。表６７は、異なる処置群間の、一元配置ＡＮＯＶＡ試験とＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ一元配置比較を使用した部分的ＡＵＣ分析の統計的有意性を示す。
異なる時点における部分的ＡＵＣを算出して、吸収に対する舌下投与の効果を調査した。ｌｎ変換ＡＵＣデータの統計的比較は、一元配置ＡＮＯＶＡとＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ一元配置比較（９５％信頼レベル）によって分析した。シクロベンザプリンＨＣｌ ＳＬ２．４ｍｇ（錠剤１つ）の部分的ＡＵＣと、シクロベンザプリン５ｍｇＩＲ錠剤（２．４ｍｇに用量正規化した）のＡＵＣを比較すると、ＳＬ２．４ｍｇの１つの錠剤の投与により、シクロベンザプリン５ｍｇＩＲに対して吸収が統計的に有意に増大したことが明らかになった：ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、３７ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対０ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、１２８ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対１ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、３３３ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対２ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−１ｈ、６１４ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対５ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−２ｈ、２０９８ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対３８６ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−２．５ｈ、２９５５ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対７９１ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−３ｈ、３９３１ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対１３５５ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５。
異なる時点における部分的ＡＵＣを分析して、吸収に対するシクロベンザプリンＨＣｌのＳＬ投与の効果を示した。２．４ｍｇシクロベンザプリンＨＣｌの２つの錠剤の平均部分的ＡＵＣと、シクロベンザプリン５ｍｇのＩＲ錠剤（２．４ｍｇに用量正規化した）の平均部分的ＡＵＣを比較すると、統計的に有意な吸収の増大が明らかになった：ＡＵＣ０−２０ｍｉｎ、２３ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対０ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−３０ｍｉｎ、８６ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対１ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−４５ｍｉｎ、２２３ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対２ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−１ｈ、４０５ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対５ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−２ｈ、１４７８ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対３８６ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５；ＡＵＣ０−２．５ｈ、２１６７ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１対７９１ｎｇ・ｈｒ・Ｌ−１、ｐ＜０．０５。
表６７：一元配置ＡＮＯＶＡとＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ一元配置比較（９５％信頼レベル）
Figure 2021138765
（実施例１３）
シクロベンザプリンは、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性受容体系の両方と相互作用することが示されているが、シクロベンザプリンと単離された受容体の機能的相互作用は、完全には特徴付けられておらず、ノルシクロベンザプリンについては未知である。したがって、血漿ノルシクロベンザプリンを、シクロベンザプリンの経口投与後の健康な対象で測定し、シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの結合および機能活性を、シクロベンザプリン作用と潜在的に関連する可能性がある一組のＣＮＳ標的で研究した。
シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンを、受容体、チャネル、酵素および輸送体の広範なパネルでスクリーニングした。平衡受容体結合アッセイを、選択された組換え型ヒトセロトニン、アドレナリン作動性、ヒスタミン、およびムスカリン受容体を発現する細胞株で実施した。リガンド誘発性細胞内カルシウム動員およびβ−アレスチンシグナリングにおける機能的拮抗作用についても、選択された受容体を分析した。図１８ａ〜ｈは、シクロベンザプリン（丸）およびノルシクロベンザプリン（三角）の、様々な組換え型ヒト受容体を発現する細胞との平衡結合を示す。特に、図１８ｂは、５−ＨＴ２Ａ受容体にはおよそ１０−６．８〜１０−８．８のＫｉで結合することを示しており、このことは、血液または中枢神経系におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルがあるにもかかわらず、中枢神経系に対して就寝時投与の動的効果があることに一致し得る。また表６８は、図１８ａ〜ｈの受容体の曲線の勾配を示すＨｉｌｌプロット（Ｈｉｌｌ勾配または勾配因子とも呼ばれる）の比を示す。１未満の勾配比によって広い動的範囲が示され、１超の勾配比によって狭い動的範囲が示される。狭い動的範囲とは、シクロベンザプリンの狭い濃度範囲にわたってシクロベンザプリン濃度が増大する場合、受容体（例えば、Ｈ−１受容体）集団が、非占有から占有へと移行することを意味する。同様に、シクロベンザプリン濃度が低下する場合、受容体集団は、占有から非占有へと移行する。広範な動的範囲とは、シクロベンザプリンの広い濃度範囲にわたってシクロベンザプリン濃度が増大する場合、受容体（例えば、５ＨＴ２Ａ受容体）集団が、非占有から占有へと移行することを意味する。同様に、シクロベンザプリン濃度が低下する場合、受容体は、占有から非占有へと移行する。Ｋｉは、曲線の変曲点なので（５０：５０結合：非結合）、Ｋｉの１０倍のシクロベンザプリン濃度では、「狭い動的範囲」の受容体は、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ様の特徴を有すると予測することができ、受容体は、９５：５結合：非結合となり、より多くのリガンドが漸減する少量の受容体に結合し得る線形範囲を超える範囲にあると予測することができる。しかし「広範な動的範囲」の受容体では、受容体が、９５％未満結合し、より多くのリガンドがより多くの受容体に結合し得る線形範囲内にあると予測することができる。これらの考察は、５ＨＴ２ＡおよびＨ−１受容体のＫｉ値が、血漿中２．７５ｎｇ／ｍｌのシクロベンザプリン（１０ｎＭ）となるシクロベンザプリンの治療レベルに近くなることから重要である。治療上、就寝時にシクロベンザプリンを投与すると、５ＨＴ２Ａ受容体およびＨ−１受容体の占有率が変化するはずであるが、５ＨＴ２Ａ受容体は、広範な動的範囲を有するので、より高い度合いの影響を受けるはずである。図１９は、中枢神経系に発現する輸送体の類似の結合研究を示す。表６９は、様々な中枢神経系タンパク質に対するシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの結合親和性および機能的効力を示す。
表６８：Ｈｉｌｌプロットの比（またはＨｉｌｌ勾配）
Figure 2021138765
表６９：中枢神経系に発現する標的に対するシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの結合および機能的効力
Figure 2021138765
ＩＰ：イノシトール三リン酸；ｃＡＭＰ：３’−５’−アデノシン一リン酸；ＴＰ：輸送体；ＮＡ：活性なし；ＮＤ：行われず
前述の結合研究を実施した後、中枢神経系受容体に対するシクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの機能研究を実施した。これらのアッセイでは、細胞内Ｃａ２＋動員、ｃＡＭＰ産生またはイノシトール三リン酸の代謝回転によるＧタンパク質依存性シグナル伝達（図２０ａ〜ｈ、表７０）と、β−アレスチンシグナリングによるＧタンパク質非依存性シグナル伝達（図２１ａ〜ｄ、表７１）の両方を試験した。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、以下の受容体に対して高い親和性結合（Ｋｉ）を呈した：５−ＨＴ２Ａ（それぞれ、Ｋｉ＝５．２および１３ｎＭ）、５−ＨＴ２Ｂ（１５および１２ｎＭ）、および５−ＨＴ２Ｃ（４３および４３ｎＭ）、アドレナリン作動性α１Ａ（５．６および３４ｎＭ）、α１Ｂ（９．１および１１ｎＭ）、α２Ｂ（２１および１５０ｎＭ）およびα２Ｃ（２５および４８ｎＭ）；Ｈ１（１．３および５．９ｎＭ）；ならびにＭ１（７．９および３０ｎＭ）。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、Ｃａ２＋動員により、５−ＨＴ２Ａ（ＩＣ５０＝２３０および１４０ｎＭ）、５−ＨＴ２Ｂ（１００および５８０ｎＭ）、Ｈ１（５．２および１６ｎＭ）、α１Ａ（４．９および１６ｎＭ）、Ｍ１（０．７１および８．７）およびＭ２（３．３および３３ｎＭ）の機能的アンタゴニストであった。それに対して、シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンの両方は、５−ＨＴ１Ａの機能的アゴニストであった（ＥＣ５０＝５．３および３．２μＭ）。シクロベンザプリンおよびノルシクロベンザプリンは、β−アレスチンシグナリングにより、５−ＨＴ２Ａ（ＩＣ５０＝９９および１８１ｎＭ）、Ｈ１（２．７および６．１ｎＭ）、α１Ｂ（１４４および１７３ｎＭ）、およびＭ１（８１および２６６ｎＭ）の機能的アンタゴニストでもあった。
表７０：４つのパラメータによるＨｉｌｌ勾配（またはフィット勾配）の比；Ｃａ２＋シグナリング
Figure 2021138765
表７１：４つのパラメータによるＨｉｌｌ勾配（またはフィット勾配）の比；β−アレスチンシグナリング
Figure 2021138765
（実施例１４）
塩基性化剤を含有していないアミトリプチリン製剤（製剤（ａ））は、塩酸アミトリプチリン０．０４９ｇを、デンプングリコール酸ナトリウム０．０５２ｇ、スプレー乾燥ラクトース０．３９９ｇ、および微結晶性セルロース０．２００ｇとブレンドすることによって調製した。次に、この粉末をステアリン酸マグネシウム０．０２４ｇとブレンドし、混合物全体を錠剤に圧縮した。この錠剤を水１５ｍＬに入れると、３０秒未満に崩壊した。得られたスラリーのｐＨを測定すると、４．９２であった。
塩基性化剤を含有するアミトリプチリン製剤（製剤（ｂ））は、最初に塩酸アミトリプチリン０．０５１ｇ、重炭酸ナトリウム０．１０５ｇをブレンドすることによって調製した。混合した後、この粉末を、デンプングリコール酸ナトリウム０．０５２ｇ、スプレー乾燥ラクトース０．３５６ｇ、および微結晶性セルロース０．２０５ｇとブレンドした。最後に、得られた粉末を、ステアリン酸マグネシウム０．０２５ｇとブレンドし、混合物全体を錠剤に圧縮した。この錠剤を水１５ｍＬに入れると、３０秒未満に崩壊した。得られたスラリーのｐＨを測定すると、７．４９であった。
塩基性化剤を含有する製剤の追加の研究を、上記の手順に従って実施した。圧縮した後、各製剤の錠剤は、水１５ｍＬに入れると３０秒未満に崩壊することに留意した。これらの製剤の組成および得られたスラリーのｐＨを、表７２にまとめる。
表７２：アミトリプチリン製剤およびｐＨ
Figure 2021138765

Claims (1)

  1. 本明細書に記載のシクロベンザプリンを含む組成物など。
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