ES2930376T3 - Formulación farmacéutica - Google Patents

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Patrick Jean-Marie Busson
Georg Hummel
Thomas Peter Wilhelm Knobloch
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4]benzodiazepina, un proceso para su preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 8-doro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)cidohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina, un procedimiento para la preparación de la misma y su uso en el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
Se ha informado de una variedad de compuestos químicos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que la inhibición de V1a desempeña un papel o está implicada.
Se ha descrito 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina (CAS 1228088-30-9) en el documento WO 2010/0608361, y su contexto de polimorfismos complejo así como las formas de su síntesis se describen en el documento WO 2015/0823702.
8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina es útil en el tratamiento del autismo, en particular en el tratamiento de los déficits sociales y comunicativos básicos de pacientes con trastorno del espectro autista (TEA), mientras que los tratamientos actualmente disponibles abordan solo problemas de comportamiento asociados o enfermedades concomitantes.
Las formulaciones previamente conocidas de 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina eran formulaciones en cápsulas que contenían lactosa monohidratada y aglutinantes que tenían peróxidos como impurezas. Además, la formulación en cápsula se preparó usando un procedimiento de granulación en lecho fluido.
Las formulaciones sin lactosa son interesantes para hacer frente a posibles intolerancias a la lactosa en pacientes. Las formulaciones sin peróxido, tales como las formulaciones sin povidona, son interesantes para estabilizar 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina y evitar su oxidación a 8-cloro-5-metil-5-oxido-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-5-io.
Administrar y manejar medicamentos es una tarea diaria de un cuidador, es decir, de un adulto para un paciente infantil. Los modos más eficaces de administración de fármacos benefician al paciente y al cuidador y mejorarán por tanto el cumplimiento y reducirán el estrés del cuidador, verificado por una mayor satisfacción y menor interferencia con la vida diaria. La 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina que viene en una cápsula es difícil de tragar en su totalidad para pacientes infantiles. Retirar la 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina en polvo de la cápsula para mezclar el fármaco con alimento o bebida antes de su administración a un paciente expone al cuidador a la posibilidad de que el fármaco entre en contacto con la piel, la nariz o la boca, o inhale el polvo.
La técnica de granulación en lecho fluido en condiciones húmedas podría inducir un cambio no deseado en la forma polimórfica de 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2, 4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina. La técnica de granulación en lecho fluido es un procedimiento sensible (humedad, temperatura, aire) y complejo, limitado, por ejemplo, por el tamaño de lote y de filtro.
Por tanto, existe la necesidad de obtener una formulación farmacéutica estable y ampliamente aplicable de 8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina, adecuada para pacientes pediátricos y adolescentes. La formulación se debería poder producir además de manera fácil y reproducible.
Definiciones
El término "disgregante" se refiere a una sustancia que se añade para ayudar a la desagregación de una forma farmacéutica oral, por ejemplo, por hinchamiento, esponjamiento, producción de efervescencia o ablandamiento. Estos pueden ser excipientes que se disuelven y expanden cuando se humedecen provocando que el comprimido se rompa en el cuerpo y libere el ingrediente activo para su absorción. Los ejemplos incluyen polímeros reticulados como crospovidona (como Polyplasdone™ XL10), croscarmelosa de sodio (como Disolcel®), etc. y almidones modificados como glicolato sódico de almidón (como Primojel®). Un ejemplo específico es croscarmelosa de sodio.
El término "relleno" se refiere a excipientes que llenan el tamaño de un comprimido incrementando el volumen aparente. Los rellenos hacen posible que el producto final tenga el volumen apropiado para el manejo del paciente.
Los ejemplos de rellenos incluyen celulosa, lactosa, almidón, manitol, etc. Los ejemplos específicos son almidón (como STA-RX 1500, n.° CAS 9057-07-2), almidón de maíz, manitol (como Parteck® m 100, Parteck® M200), isomalt (como GalenIQ™ 721), maltodextrina (como maltodextrina DE 15 - 18) y celulosa microcristalina (como Avicel® PH 101, Avicel® PH 102). Los ejemplos específicos son manitol y almidón de maíz.
El término "aglutinante" se refiere a los excipientes que mantienen unidos los ingredientes de un comprimido. Los aglutinantes garantizan que los comprimidos y gránulos se puedan formar con la resistencia mecánica requerida y dan volumen a comprimidos de dosis activa baja. Los ejemplos de aglutinantes incluyen polímeros como polivinilpirrolidona (PVP, tal como copovidona (PVP/VA 64), (povidona K30), etc.), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y proteínas como gelatina. Un ejemplo específico es copovidona.
El término "deslizante" se refiere a excipientes que potencian el flujo del producto reduciendo la fricción entre partículas. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio (coloidal), polietilenglicol PEG 6000, dióxido de silicio de combustión Aerosil® 200, talco y similares. Un ejemplo específico es sílice, coloidal anhidra.
El término "lubricante" se refiere a excipientes que evitan que los ingredientes se aglomeren y se adhieran a los punzones para comprimidos o a la máquina de llenado de cápsula. Los lubricantes también garantizan que la formación y expulsión de comprimidos se pueda producir con fricción baja entre el ingrediente activo y la pared. Los ejemplos de lubricantes son minerales como talco o sílice y grasas como estearina, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, etc. Un ejemplo específico es el estearilfumarato de sodio.
El término "sistema de recubrimiento de película" se refiere a un sistema que recubre el núcleo. Los ejemplos de sistemas de recubrimiento de película incluyen material basado en Opadry® y similares. El término "material basado en Opadry®" se refiere a un "sistema de recubrimiento de película" como Opadry® II 31F265002 marrón, Opadry® 32F265006 marrón, Opadry® II 31K28690 blanco, Opadry® QX 321A265005 marrón, Opadry® II 85F26792 marrón, Opadry® II 85F18422 blanco, Opadry® II 85F205106 azul, Opadry® 85F220063 amarillo, etc. El término "agente de recubrimiento" se refiere a un material adecuado como capa fina aplicado a una forma farmacéutica sólida como un comprimido. Un ejemplo es poli(alcohol vinílico).
El término "colorante" se refiere a un agente que cambia de color como un pigmento blanco. Los ejemplos son dióxido de titanio y ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico de aluminio.
El término "plastificante" se refiere a los aditivos que disminuyen la plasticidad o viscosidad de un material. Un ejemplo es macrogol/PEG 3350.
El término "edulcorante" se refiere a los aditivos que endulzan la composición. Un ejemplo es la sucralosa.
El término "agente antiadherente" es un componente en un sistema de recubrimiento para evitar la pegajosidad de las formas farmacéuticas durante el procedimiento de fabricación. Los ejemplos son talco, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, dióxido de silicio y similares. Un ejemplo específico es talco.
El término "vehículo de recubrimiento" o "líquido de procesamiento" se refiere a un material que ayuda a añadir el recubrimiento al núcleo. El vehículo de recubrimiento se retira esencialmente durante el procesamiento. Los ejemplos son disolventes orgánicos, agua y similares. Un ejemplo específico es agua purificada.
Un término como x ± y % significa el intervalo de x % - y % a x % y %. Un ejemplo es un 5 ± 1 % significa el intervalo de un 4 % (incl.) a un 6 % (incl.).
Un término como "x ± y % en peso" en contexto con cualquier disgregante, relleno, deslizante, lubricante y/o el compuesto de fórmula I se refiere a "x ± y % en peso" del peso total del núcleo. Por ejemplo, 10 mg del compuesto de fórmula I en un núcleo de comprimido de 200 mg es un 5 % en peso del compuesto de fórmula I del peso de núcleo total.
Un término como "x ± y % en peso" en contexto con cualquier agente de recubrimiento, colorante, plastificante y/o agente antiadherente se refiere a "x ± y % en peso" del peso total del recubrimiento de película. Por ejemplo, 1,5 mg de dióxido de titanio en el recubrimiento del comprimido de 6 mg es de un 25 % en peso del peso total del "sistema de recubrimiento de película" o "sistema de recubrimiento".
El término "que comprende el compuesto de fórmula I en un núcleo" significa que el compuesto de fórmula I está únicamente en el núcleo.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a vehículos y sustancias auxiliares tales como diluyentes, rellenos, deslizantes, lubricantes y similares que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.
Los términos "comprimido dispersable" o "comprimido para dispersión oral USP" se refieren a comprimidos no recubiertos o comprimidos recubiertos de película destinados a dispersarse en líquidos tales como agua, leche y similares dando una dispersión homogénea antes de la administración a los pacientes. Un comprimido dispersable tiene varias ventajas sobre la formulación en gránulos, como que también es adecuado para su uso en recién nacidos (0-6 meses de edad), se puede dispersar en leche, especialmente en leche materna y es fácil de usar lo que minimiza el riesgo de errores de aplicación por los profesionales sanitarios o los padres. Los comprimidos dispersables tienen resistencia física baja y son más sensibles a la humedad y se pueden degradar en condiciones de mayor humedad. Por lo tanto es de interés tener comprimidos dispersables que garanticen la conservación del ingrediente activo hasta su liberación3.
El término "sin lactosa" se refiere a una composición farmacéutica que no contiene lactosa. Las formulaciones sin lactosa son interesantes para hacer frente a posibles intolerancias a la lactosa en pacientes.
El término "sin peróxido" se refiere a una composición farmacéutica que no contiene ningún peróxido.
8-cloro-5-metil-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepina se podría oxidar a 8-cloro-5-metil-5-oxido-1-[4-(2-piridiloxi)ciclohexil]-4,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiacepin-5-io en presencia de un peróxido.
El polimorfo F del compuesto de fórmula I se describe en detalle en el documento WO 2015/0823702, reivindicaciones 4-5, página 28 líneas 22-24 y figuras 16-18. La forma H del compuesto de fórmula I se describe en detalle en el documento WO 2015/0823702, reivindicación 16, página 29 líneas 1-6 y figuras 22-23.
El compuesto de fórmula I se puede usar como un polvo muy fino, lo que podría ser difícil de procesar en granulación en lecho fluido debido a la pérdida de compuesto de fórmula I en el procedimiento de fabricación. Descripción detallada de la invención
Todos los modos de realización de la presente invención se pueden combinar.
La presente invención se define por el siguiente modo de realización E1: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un núcleo,
Figure imgf000004_0001
que comprende además el núcleo que consiste en:
i. compuesto de fórmula I;
ii. disgregante;
iii. relleno;
iv. deslizante y
v. lubricante; en combinación con el modo de realización E28 a continuación.
E2: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sin peróxido que comprende el compuesto de fórmula I.
E3: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sin peróxido que consiste en el compuesto de fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E4: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sin lactosa que comprende el compuesto de fórmula I como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E5: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sin lactosa que consiste en el compuesto de fórmula I como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E6: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende el compuesto de fórmula I en un núcleo opcionalmente en el que el núcleo se recubre por un sistema de recubrimiento de película, en particular un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 5 % en peso del compuesto de fórmula I, o un 2,5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 2,5 % en peso del compuesto de fórmula I.
E7: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende el compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto, en particular un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 5 % en peso del compuesto de fórmula I, o un 2,5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 2,5 % en peso del compuesto de fórmula I. E9: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende el compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto.
E11: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste en el compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto.
E12: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 5,25 ± 4,75 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo, en particular en un núcleo recubierto.
E13: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo. E14: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto.
E15: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste en un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E16: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste en un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E17: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 5 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo. E18: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 5 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto.
E19: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste en un 5 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E20: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste en un 5 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E21: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 2,5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo. E22: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un 2,5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto.
E26: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende además los siguientes compuestos en el núcleo recubierto i) disgregante,
ii) relleno,
iii) deslizante y
iv) lubricante.
E28: La presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que
i) el disgregante es croscarmelosa de sodio, en particular un 5 ± 1 % en peso de croscarmelosa de sodio, más particular un 5 % en peso de croscarmelosa de sodio,
ii) el relleno es manitol y/o almidón, en particular un 85 ± 3 % en peso de relleno, más particular un 70 % en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón,
iii) el deslizante es sílice coloidal anhidra, en particular un 2 ± 1 % en peso de sílice coloidal anhidra, más particular un 2% en peso de sílice coloidal anhidra, y
iv) el lubricante es estearilfumarato de sodio, en particular un 3 ± 1 % en peso de estearilfumarato de sodio, más particular un 3 % en peso de estearilfumarato de sodio.
E32: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el disgregante es un 7,5 ± 2,5 % en peso de croscarmelosa de sodio. E33: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el disgregante es un 5 ± 1 % en peso de croscarmelosa de sodio. E34: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el disgregante es un 5 % en peso de croscarmelosa de sodio E35: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que un relleno es manitol, en particular un 60 ± 20 % en peso de manitol. E37: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que un relleno es almidón, en particular un 15 ± 10 % en peso de almidón. E41: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el relleno es manitol y almidón, en particular un 85 ± 3 % en peso de manitol y almidón, más particular un 70 % en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón.
E42: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el relleno es un 85 ± 3 % en peso de manitol y almidón.
E43: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el relleno es un 70 % en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón.
E44: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el relleno es un 72,5% en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón.
E48: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el deslizante es un 1,75 ± 1,25 % en peso de sílice coloidal anhidra. E49: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el deslizante es un 2 ± 1% en peso de sílice coloidal anhidra. E50: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el deslizante es un 2 % en peso de sílice coloidal anhidra.
E53: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el lubricante es un 3 ± 1 % en peso de estearilfumarato de sodio. E54: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el lubricante es un 3 % en peso de estearilfumarato de sodio. E55: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende además un sistema de recubrimiento de película, en particular en el que un sistema de recubrimiento de película comprende
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E56: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende además un sistema de recubrimiento de película, en particular en el que el sistema de recubrimiento de película comprende:
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E57: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste además en un sistema de recubrimiento de película, en particular un sistema de recubrimiento de película que comprende
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E58: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste además en un sistema de recubrimiento de película, en particular en el que el sistema de recubrimiento de película comprende:
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E59: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste además en un sistema de recubrimiento de película, en particular un sistema de recubrimiento de película que consiste en
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E60: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que consiste además en un sistema de recubrimiento de película, en particular el sistema de recubrimiento de película consiste en
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
E61: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que
i) el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico),
ii) el colorante es dióxido de titanio, en particular un 25 ± 2 % en peso de dióxido de titanio, más particular un 25 % en peso de dióxido de titanio,
iii) el plastificante es macrogol/PEG 3350, en particular un 20,2 ± 2 % en peso de macrogol/PEG 3350, más particular un 20,2 % en peso de macrogol/PEG 3350,
iv) el agente antiadherente es talco, en particular un 14,8 ± 1 % en peso de talco, más particular un 14,8 % en peso de talco, y
v) el vehículo de recubrimiento es agua purificada.
E62: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que
i) el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico),
ii) el primer colorante es dióxido de titanio, en particular un 23 ± 2 % en peso de dióxido de titanio, más particular un 22,8 % en peso de dióxido de titanio,
iii) el segundo colorante es ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico de aluminio, en particular un 2 ± 1 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico, más particular un 2,2 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico,
iv) el plastificante es macrogol/PEG 3350, en particular un 20,2 ± 2 % en peso de macrogol/PEG 3350, más particular un 20,2 % en peso de macrogol/PEG 3350,
v) el agente antiadherente es talco, en particular un 14,8 ± 1 % en peso de talco, más particular un 14,8 % en peso de talco, y
vi) el vehículo de recubrimiento es agua purificada.
E63: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico).
E64: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico).
E65: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el agente de recubrimiento es un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico).
E66: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el agente de recubrimiento es un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico).
E67: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el colorante es dióxido de titanio/ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1 H-indol-2-ilideno)-1 H-indol-5-sulfónico de aluminio, en particular un 25 ± 2 % en peso de dióxido de titanio/ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico de aluminio, más particular un 25 % en peso de dióxido de titanio/ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1 H-indol-2-ilideno)-1 H-indol-5-sulfónico de aluminio.
E68: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el sistema de recubrimiento de película comprende:
i) el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico),
ii) el colorante es dióxido de titanio, en particular un 25 ± 2 % en peso de dióxido de titanio, más particular un 25 % en peso de dióxido de titanio,
iii) el plastificante es macrogol/PEG 3350, en particular un 20,2 ± 2 % en peso de macrogol/PEG 3350, más particular un 20,2 % en peso de macrogol/PEG 3350,
iv) el agente antiadherente es talco, en particular un 14,8 ± 1 % en peso de talco, más particular un 14,8 % en peso de talco, y
v) el vehículo de recubrimiento es agua purificada.
E69: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el sistema de recubrimiento de película comprende:
i) el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico),
ii) el primer colorante es dióxido de titanio, en particular un 23 ± 2 % en peso de dióxido de titanio, más particular un 22,8 % en peso de dióxido de titanio,
iii) el segundo colorante es ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico de aluminio, en particular un 2 ± 1 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico, más particular un 2,2 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico,
iv) el plastificante es macrogol/PEG 3350, en particular un 20,2 ± 2 % en peso de macrogol/PEG 3350, más particular un 20,2 % en peso de macrogol/PEG 3350,
v) el agente antiadherente es talco, en particular un 14,8 ± 1 % en peso de talco, más particular un 14,8 % en peso de talco, y
vi) el vehículo de recubrimiento es agua purificada.
E70: La composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende un material basado en Opadry® como sistema de recubrimiento de película del núcleo.
E71: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento que es
Figure imgf000010_0001
E72: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un procedimiento para producir la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en particular un procedimiento que comprende las siguientes etapas
i) mezclar el compuesto de fórmula I, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra en el recipiente 1, ii) mezclar con tamiz la mezcla de i) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 2,
iii) añadir manitol y croscarmelosa de sodio al recipiente 2 y mezclar
iv) mezclar con tamiz la mezcla de iii) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 1
v) añadir estearilfumarato de sodio pretamizado que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 0,5 mm en el recipiente 1 y mezclar,
vi) comprimir la mezcla de v) en núcleos de comprimido, y
vii) preparar el sistema de recubrimiento de película, y
viii) pulverizarlo sobre los núcleos.
E73: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un procedimiento para producir la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en particular un procedimiento que consiste en las siguientes etapas
i) mezclar el compuesto de fórmula I, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra en el recipiente 1, ii) mezclar con tamiz la mezcla de i) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 2,
iii) añadir manitol y croscarmelosa de sodio al recipiente 2 y mezclar
iv) mezclar con tamiz la mezcla de iii) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 1
v) añadir estearilfumarato de sodio pretamizado que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 0,5 mm en el recipiente 1 y mezclar,
vi) comprimir la mezcla de v) en núcleos de comprimido, y
vii) preparar el sistema de recubrimiento de película, y
viii) pulverizarlo sobre los núcleos.
E74: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un procedimiento como se describe en la figura 1 para producir la composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
E77: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de los déficits sociales y comunicativos básicos de pacientes con trastorno del espectro autista.
E87: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para administración oral.
E89: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un comprimido dispersable de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
E90: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un comprimido dispersable que consiste en la composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
E91: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un comprimido dispersable como se describe en el presente documento que se disgrega en 3 minutos usando agua a 15-25 °C.
E92: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un procedimiento como se describe en el presente documento que usa la compresión directa del núcleo como se describe en el presente documento. La compresión directa es la tecnología preferente ya que minimiza el riesgo de cambios polimórficos del compuesto de fórmula I y los comprimidos producidos con compresión directa muestran buenos resultados de disgregación. E93: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que comprende el compuesto de fórmula I en un núcleo recubierto, en particular un 2,5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 2,5 % en peso del compuesto de fórmula I.
E94: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el relleno es manitol y/o almidón, en particular un 87,5 ± 3 % en peso de relleno, más particular un 72,5 % en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón.
E95: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a un procedimiento de compresión directa.
E96: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en el polimorfo F del compuesto de fórmula I como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E97: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el polimorfo F del compuesto de fórmula I como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables, sustancialmente sin la forma H del compuesto de fórmula I.
E98: Un modo de realización específico de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en el polimorfo F del compuesto de fórmula I como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E99: La composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el núcleo como se describe en el presente documento se recubre de película con un 3 % en peso de un sistema de recubrimiento de película como se describe en el presente documento basado en el peso del núcleo.
E100: La composición farmacéutica como se describe en el presente documento, en la que el núcleo de 200 mg como se describe en el presente documento se recubre de película de 6 mg de un sistema de recubrimiento de película como se describe.
E101: La composición farmacéutica como se describe en el presente documento, que tiene un tiempo de disgregación de más de 180 segundos.
Breve descripción de la figura
Figura 1: Un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
Parte experimental
Ejemplo 1: 10 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 2: 7 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 3: 5 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 4: 3 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 5: 2 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000013_0003
Ejemplo 6: 1 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 7: 10 mg de comprimido dispersable
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 8: resultados de disgregación del comprimido del ejemplo 1
Figure imgf000014_0003
Los comprimidos de compresión directa muestran la ventaja de una dureza alta en comparación con un tiempo de disgregación bajo.
La presión de compactación (= fuerza de punzonado/área de punzonado) es la presión (en MPa) necesaria para formar compactos en una fracción sólida predeterminada, por ejemplo 0,85.
Ejemplo 9: procedimiento para fabricar el comprimido del ejemplo 1
1. Añadir el compuesto de fórmula 1, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra al recipiente de mezcla 1 y mezclar.
2. Mezclar con tamiz de la etapa 1 (tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm) en el recipiente de mezcla 2 ("mezcla A").
3. Añadir manitol y croscarmelosa de sodio a la mezcla A en el recipiente 2 y mezclar.
4. Mezclar con tamiz de la etapa 3 (tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm) en el recipiente de mezcla 1 ("mezcla B").
5. Añadir el estearilfumarato de sodio pretamizado (tamaño de criba de aproximadamente 0,5 mm) a la mezcla B y mezclar ("mezcla final").
6. Comprimir la mezcla final en núcleos de comprimido usando una prensa de comprimido.
7. Preparar la suspensión de recubrimiento de película usando la mezcla de recubrimiento de película y agua purificada.
8. Pulverizar la suspensión de recubrimiento de película (de la etapa 7) sobre los núcleos de comprimido usando un recubridor de bandeja.
9. y opcionalmente envasar los comprimidos dispersables.
Ejemplo 10: estudios de estabilidad de un comprimido del ejemplo 1
Figure imgf000015_0001
HPLC= cromatografía de líquidos de alta resolución, HR = humedad relativa
Figure imgf000015_0002
DER = desviación estándar relativa
1 Documento WO 2010/060836
2 Documento WO 2015/082370
3 Véanse también Pharm Eur Tablets_Monograph_Nov 2016 y USP General Information Pharmaceutical Dosage Forms Nov 2016

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un núcleo, en particular un 5 ± 1 % en peso del compuesto de fórmula I, más particular un 5 % en peso del compuesto de fórmula I,
Figure imgf000016_0001
que comprende además el núcleo que consiste en:
1. compuesto de fórmula I;
ii. disgregante;
iii. relleno;
iv. deslizante y
v. lubricante;
en la que,
i) el disgregante es croscarmelosa de sodio, en particular un 5 ± 1 % en peso de croscarmelosa de sodio, más particular un 5 % en peso de croscarmelosa de sodio
ii) el relleno es manitol y/o almidón, en particular un 85 ± 3 % en peso de relleno, más particular un 70 % en peso de manitol y un 15 % en peso de almidón,
iii) el deslizante es sílice coloidal anhidra, en particular un 2 ± 1 % en peso de sílice coloidal anhidra, más particular un 2% en peso de sílice coloidal anhidra, y
iv) el lubricante es estearilfumarato de sodio, en particular un 3 ± 1 % en peso de estearilfumarato de sodio, más particular un 3 % en peso de estearilfumarato de sodio.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un sistema de recubrimiento de película, en particular un sistema de recubrimiento de película que comprende:
i) un agente de recubrimiento,
ii) un colorante,
iii) un plastificante,
iv) un agente antiadherente, y
v) un vehículo de recubrimiento.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que
i) el agente de recubrimiento es poli(alcohol vinílico), en particular un 40 ± 2 % en peso de poli(alcohol vinílico), más particular un 40 % en peso de poli(alcohol vinílico),
ii) el primer colorante es dióxido de titanio, en particular un 23 ± 2 % en peso de dióxido de titanio, más particular un 22,8 % en peso de dióxido de titanio,
iii) el segundo colorante es ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico de aluminio, en particular un 2 ± 1 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico, más particular un 2,2 % en peso de ácido (2E)-3-oxo-2-(3-oxo-5-sulfo-1H-indol-2-ilideno)-1H-indol-5-sulfónico,
iv) el plastificante es macrogol/PEG 3350, en particular un 20,2 ± 2 % en peso de macrogol/PEG 3350, más particular un 20,2 % en peso de macrogol/PEG 3350,
v) el agente antiadherente es talco, en particular un 14,8 ± 1 % en peso de talco, más particular un 14,8 % en peso de talco, y
vi) el vehículo de recubrimiento es agua purificada.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el núcleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 se recubre de película con un 3 % en peso de un sistema de recubrimiento de película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 basado en el peso del núcleo.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, como se describe a continuación
Figure imgf000017_0001
6. Un procedimiento para producir la composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en particular un procedimiento que comprende las siguientes etapas
i) mezclar el compuesto de fórmula I, almidón de maíz, sílice coloidal anhidra en el recipiente 1,
ii) mezclar con tamiz la mezcla de i) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 2,
iii) añadir manitol y croscarmelosa de sodio al recipiente 2 y mezclar,
iv) mezclar con tamiz la mezcla de iii) que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 1,5 mm en el recipiente 1,
v) añadir estearilfumarato de sodio pretamizado que tiene un tamaño de criba de aproximadamente 0,5 mm en el recipiente 1 y mezclar,
vi) comprimir la mezcla de v) en núcleos de comprimido, y
vii) preparar un sistema de recubrimiento de película, y
viii) pulverizarlo sobre los núcleos.
7. La composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento de los déficits sociales y comunicativos básicos de pacientes con trastorno del espectro autista.
8. Un comprimido dispersable de una composición farmacéutica como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
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