DE69207656T2

DE69207656T2 - Wasserlösliche tabletten

Info

Publication number: DE69207656T2
Application number: DE69207656T
Authority: DE
Inventors: Krystyna Elzbieta Dartford Kent Da1 5Ah Fielden
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1996-10-17
Anticipated expiration: 2012-01-30
Also published as: GB2257363A; JP3118255B2; EP0522128B1; NL9220009A; ATE133068T1; NO306697B1; SE9302363D0; ITRM920069A1; FI111605B; IL100796A; DK87893A; HU211161A9; GR3019545T3; UA37214C2; SK282072B6; KR100190254B1; DE4290300T1; JPH06504544A; SK81793A3; FI933401A

Description

Die Erfindung betrifft eine Acyclovir (GB-PS 1 523 865) enthaltende wasserdispergierbare Tablettenformulierung. Eine Trennanmeldung, betreffend eine lamotriginhaltige wasserdispergierbare Tablettenformulierung, ist ebenfalls anhängig (EP-Anmeldung Nr. 95 105 628.2).
Therapeutisch aktive Verbindungen oder Arzneimittel werden häufig in Tablettenform an Patienten verabreicht, wenn das Arzneimittel zur oralen Verabreichung bestimmt ist, da Tabletten eine besonders vorteilhafte pharmazeutische Form zur Herstellung, Aufbewahrung und Verwendung im allgemeinen sind. Jedoch können bei der Verabreichung solcher Tabletten an Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Tabletten haben (beispielsweise Kinder oder schwerer kranke Patienten) Probleme entstehen, insbesondere wenn die Tabletten aufgrund der Arzneimittelmenge, die in der jeweiligen Tablette erforderlich ist, von umfangreicher Grösse sind. Eine Lösung für solche Probleme ist, die Tabletten in einer Form zu formulieren, durch die sie in Wasser dispergiert werden können, wobei eine Dispersion gebildet wird, die das Arzneimittel enthält, welche dann vom Patienten getrunken werden kann.
Bekannte wasserdispergierbare Tabletten schliessen Brauseformulierungen ein, die auf der Bildung eines Gases zum raschen Aufbrechen der Tablette beruhen, doch diese sind mit teuren Herstellungsverfahren und strengen Regulierungen für eine solche Herstellung verbunden. Andere bekannte wasserdispergierbare Tabletten verwenden Tablettensprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, die in Feldene dispergierbaren Tabletten verwendet wird. Wir haben bekannte Tablettensprengmittel (die sowohl in die wie auch ausserhalb der vorgeformten Granulatkörner eingearbeitet wurden), wie Natriumstärkeglycolat (z.B. Primogel , Explotab ), quervernetztes Povidon (z.B. Kollidon CL ) und eine quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (z.B. Stärke und Ac-Di-Sol ) bei einer Acyclovir-Tablette getestet, fanden jedoch, dass sie keine zufriedenstellende wasserdispergierbare Formulierung lieferten. Weiterhin testeten wir ein Ionenaustauscherharz (Amberlite 1RP88 ) als Tablettensprengmittel und setzten oberflächenaktive Mittel (z.B. Natriumlaurylsulfat und Natriumdocusat) in einem Versuch, die Tablettenbenetzung und das Eindringen von Wasser während des Dispergierens zu verbessern ein, jedoch war in allen Fällen die Zerfallszeit hoch.
Acyclovir ist eine Verbindung, bei der man eine potente Aktivität gegen Viren der Herpes-Familie gefunden hat, insbesondere Herpes simplex und Herpes varicella zoster. Eine solche Aktivität wurde durch den herausragenden Erfolg von Acyclovir bei der therapeutischen Behandlung klinischer Zustände, wie Herpes genitalis, verursacht durch das Herpes varicella zoster-Virus, demonstriert worden. Die GB-PS 1 523 865, welches hiermit unter Bezugnahme mit aufgenommen sein soll, lehrt, wie Acyclovir herzustellen ist, und die Infektionen oder medizinischen Zustände, die damit behandelt werden können.
Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen kann es notwendig sein, Acyclovir an den Patienten in relativ grossen Dosen zu verabreichen, um wirksame therapeutische Arzneimittelspiegel in Plasma zu erreichen, insbesondere wenn orale Verabreichung erwünscht ist. Zum Beispiel wird bei der Behandlung von Gürtelrose die Verabreichung von Acyclovir mit einer Dosisverschreibung von 800 mg 5 mal pro Tag empfohlen. Eine Tablettenformulierung mit 800 mg Acyclovir ist zur Zeit erhältlich, jedoch ist sie für ältere Patienten aufgrund der hohen Grösse manchmal schwierig zu schlucken, wobei solche Patienten besonders für Gürtelrose empfindlich sind. Dieses Problem wird durch die erfindungsgemässen wasserlöslichen Tabletten umgangen, welche eine Verabreichung einer relativ hohen Dosis von Acyclovir in einer trinkbaren Lösung über den oralen Weg ermöglichen.
Die vorteilhafte Wasserdispergierbarkeit der erfindungsgemässen, Acyclovir als Wirkstoff enthaltenden Tabletten ist besonders hinsichtlich der schlechten Wasserdispergierbarkeit bei Tabletten, die übliche Sprengmittel alleine, wie Natriumstärkeglycolat, vernetztes Povidon und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, überraschend.
Gemäss einem ersten erfindungsgemässen Aspekt wird eine wasserdispergierbare Tablette, enthaltend 50 bis 95 % G/G Acyclovir oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und 0,25 bis 40 % G/G eines pharmazeutisch annehmbaren quellfähigen Tons, der innerhalb der Tablettengranulatkörner vorliegt, bereitgestellt, unter Herstellung einer Tablette, die zur Lösung in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten in der Lage ist, unter Bereitstellung einer Lösung in der Lage ist, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in Übereinstimmung mit dem in der British Pharmacopoeia 1988, Band II, Seite 895 definierten Test für lösliche Tabletten durchzutreten.
Quellfähige Tone, wie Veegum und andere Magnesiumaluminiumsilicate wurden bereits untersucht und zur Verwendung als Tablettensprengmittel, Bindemittel und Schmiermittel bei der Herstellung von Tabletten vorgeschlagen, doch solche untersuchungen und Vorschläge erfolgten ausschliesslich im Zusammenhang mit Tabletten, die zum Schlucken bestimmt waren und nicht bei wasserdispergierbaren Tabletten (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990) für Tablettensprengmittel siehe Seite 312 und 314). Darüber hinaus gab es niemals irgendeinen Vorschlag, dass ein Ton geeignet wäre, die strengeren Erfordernisse für dispergierbare Tabletten zu erfüllen. Tabletten zum Schlucken sollten nur eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 15 Minuten haben und sollten beim Zerfall in Wasser Partikel bilden können, die durch eine 2,00 mm Siebmaschenweite durchfallen können (British Pharmacopia Test für Schlucktablettenn. Solche langen Zerfallszeiten und hohe Partikelgrössen sind für eine dispergierbare Tablette völlig ungeeignet.
Selbst wenn quellfähige Tone als Tablettensprengmittel für Tabletten zum Schlucken vorgeschlagen werden, werden sie nicht als sehr geeignet für eine solche Verwendung angesehen, da ihr nicht-weisses Aussehen oft die Tablette verfärben kann und weil sie nicht so effektiv sind wie andere Tablettensprengmittel (Banker und Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Seite 328 (1986) und Bhargava et al. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(15) , 2093-2102(1991)). In der Tat wird Bentonit in Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990), Seite 374, als das am wenigsten quellfähige der zehn aufgelisteten Tablettensprengmittel bezeichnet. In den obigen Lehrbuch-Literaturstellen wird nicht erwähnt, wie der quellfähige Ton eingearbeitet werden sollte - d.h. ob durch intragranuläre Zugabe oder durch extra-granuläre Zugabe. Im ersteren Fall würde der Ton in die Mischung eingeschlossen werden, aus der das Granulat gebildet wird; im letzteren Fall würde der Ton zum vorgeformten Granulat zugegeben werden.
In J. Pharm. Sci. 55, 1244 (1966) referierten Wai et al. über die folgenden Veröffentlichungen, die sich auf quellfähige Tone wie Veegum und Bentonit als Tablettensprengmittel beziehen: Wai et al., J. Pharm. Sci. 55, 1215 (1966); Granberg et al., J. Am Pharm. Assoc. Sci., 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind. 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) und Patel et al., Indian J. Pharm., 19, Jan. 1957. Wai et al., verglichen dann drei Veegum- Klassen, wobei sie sowohl die extra-granuläre wie auch die intra-granuläre Zugabe auswerteten, und schlossen, dass "die Tone keine guten Tablettensprengmittel waren, wenn sie nass granuliert wurden" (d.h. intra-granuläre Zugabe) und sie fuhren dann fort, eine extra-granuläre Zugabe zu empfehlen. Darüber hinaus beschreiben R.T. Vanderbilt und Co. (Herstellung von Veegum) in ihrer Veröffentlichung "Veegum - The Versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulations" auf Seite 19 eine Tablettenformulierung, bei der Veegum nach der Granulierung zugegeben wird (Tablette Nr. 2). In der Publikation wird keine Formulierung einer Tablette, bei der Veegum während der Granulierung zugegeben wird, erwähnt.
Im Gegensatz zu den obigen Empfehlungen fanden wir, dass ein quellfähiger Ton wie Veegum während der Granulierung zugegeben werden muss, um den British Pharmacopoeia (B.P.) Standard für dispergierbare Tabletten zu erfüllen (der gegenwärtig bei einer Dispersionszeit von 3 Minuten oder weniger festgesetzt ist). Falls der quellfähige Ton nur nach der Granulierung zugesetzt wird, ist die Dispersionszeit zu hoch, um den obigen Standrad zu erfüllen.
Unter Verwendung von Veegum und anderen quellfähigen Tonen in der oben beschriebenen Weise waren wir in der Lage, wasserdispergierbare Tabletten, die eine Reihe von therapeutisch aktiven Verbindungen enthalten, herzustellen. Die resultierenden Tabletten können leicht in Wasser dispergiert werden, wobei eine Dispersion gebildet wird, die von einem Patienten getrunken werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen Tablette mit 200 bis 800 mg Acyclovir, enthaltend 50 bis 95 % G/G Acyclovir oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und 0,25 bis 40 % G/G eines pharmazeutisch annehmbaren quellfähigen Tons zur Verfügung, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen von Acyclovir mit dem quellfähigen Ton umfasst, unter Ausbildung von Granulatkörnern, anschliessendes Pressen der Granulatkörner unter Bildung einer Tablette, die zur Dispersion in Wasser innerhalb von 3 Minuten in der Lage ist, unter Bereitstellung einer Dispersion, die in der Lage ist, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in Übereinstimmung mit dem in der British Pharmacopoeia 1988, Band II, Seite 895 definierten Test für dispergierbare Tabletten durchzutreten.
Vorzugsweise umfasst dieses Verfahren die folgenden Schritte:
(a) Zusammenmischen in trockener, feinverteilter Form von Acyclovir und einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch annehmbaren quellfähigen Tons, wahlweise unter Zugabe eines oder mehrerer anderer pharmazeutischer Träger oder Arzneimittelträger;
(b) Zugabe einer Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit, die ausreicht, um die trockene Mischung zu befeuchten;
(c) Granulierung der resultierenden feuchten Mischung zur Bildung von Granulatkörnern;
(d) Trocknen der Granulatkörner und wahlweise Vermischen der Granulatkörner mit anderen wahlweisen Trägern oder Arzneimittelträgern wie Schmiermitteln, Gleitmitteln, Aromastoffen und Tablettensprengmitteln;
(e) Kompression der Granulatkörner unter Bildung einer Tablette, die in der Lage ist, in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten zu dispergieren, wodurch eine Dispersion zur Verfügung gestellt wird, die in der Lage ist, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in Übereinstimmung mit dem oben definierten British Pharmacopoeia-Test für dispergierbare Tabletten durchzutreten.
Eine erfindungsgemässe Tablette hat neben ihrer schnellen Dispergierbarkeit in Wasser den zusätzlichen Vorteil, dass sie den British Pharmacopoeia (B.P.)-Test für dispergierbare Tabletten bezüglich der Dispersionszeiten und der Dispersionsqualität (d.h. Durchtritt durch ein 710 µm Sieb) erfüllt.
Nachdem die Dispersion durch das 710 µm Sieb getreten ist, sollte im wesentlichen kein Rückstand vorhanden sein, mit Ausnahme von Fragmenten von ungelöstem Tablettenüberzug oder Umhüllung, die auf dem Sieb zurückbleiben oder auf der unteren Oberfläche der Scheibe anhaften, falls wahlweise eine Scheibe verwendet wurde, und falls überhaupt ein Rückstand zurückbleibt, sollte dieser aus einer weichen Masse ohne fühlbaren festen unangefeuchteten Kern bestehen.
Vorzugsweise beträgt die Dispersionszeit einer erfindungsgemässen Tablette weniger als 2 Minuten, stärker bevorzugt weniger als 1,50 Minuten und besonders bevorzugt weniger als 1 Minute.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Tabletten ist der, dass, weil eine relativ feine Dispersion gebildet wird, die Tablette eine geringere Auflösungszeit haben wird und so das Arzneimittel in den Blutkreislauf viel schneller absorbiert werden kann. Darüber hinaus sind die schnellen Dispersionszeiten und die relativ feinen Dispersionen, die mit den erfindungsgemässen Tabletten erhalten werden, auch für Tabletten zum Schlucken vorteilhaft. Daher können erfindungsgemässe Tabletten sowohl zur Dispersion in Wasser wie auch zum direkten Schlucken zur Verfügung gestellt werden. Diejenigen erfindungsgemässen Tabletten, die zum Schlucken bestimmt sind, sind vorzugsweise filmüberzogen, um das Schlucken zu unterstützen. Ein solcher Filmüberzug erhöht jedoch die Dispersionszeit, die nach dem oben erwähnten B.P.-Test bestimmt wird, auf bis zu 5 Minuten.
Die Bezugnahme hierin auf erfindungsgemässe Tabletten umfasst sowohl filmbeschichtete als auch nichtfilmbeschichtete Tabletten.
Die Partikelgrössenverteilung der Dispersion, insbesondere wenn die aktive Verbindung Acyclovir ist, wird in der folgenden Tabelle dargestellt, wobei die zunehmend bevorzugteren Werte von links nach rechts aufgeführt werden. Partikelgrösse BP Standard Vorzugsweise Stärker bevorzugt bevorzugt * (äquivalenter Kugelvolumendurchmesser)
Der Begriff "quellfähiger Ton", wie er hier verwendet wird, schliesst Schichttone (wie Smektite), poröse faserige Tonmineralien und synthetische Tonmineralien, die in ihrer Struktur Schichttonen und porösen fasrigen Tonen verwandt sind, ein.
Der Begriff "Schichttone", wie er hier verwendet wird, schliesst im wesentlichen Schichttone und deren Mischungen und zwischengeschichtete oder gemischte Schichtton ein. Im wesentlichen homogene Schichttone schliessen die Smektitgruppe, beispielsweise den dioktaedrischen und trioktaedrischen Typ ein. Beispiele für dioktaedrische Smektite sind die Montmorillonitgruppe (Montmorillonoide); Magnesium- und andere (z.B. Calcium)-Aluminiumsilicate wie Veegum in seinen verschiedenen Klassen, z.B. Veegum, Veegum HV, Veegum F und Veegum WG); Almasilat; Fullererde (z.B. Surrey finest); Amerikanische Fullererde; Bentonit; Beidellit; Cheto-Montmorillonit, Wyoming-Montmorillonit, Utah-Montmorillonit; Tatalia und Chambers-Montmorillonite; und eisenreiche Smektite wie Nontronit (z.B. Garfield Nontronit) und Ferrian-Smektite.
Beispiele für trioktaedrische Smektite (auch bekannt als Saponite) sind Swinefordit, Hectorit, Stevensit. Beispiele für Smektite, die ungewöhnlichere Elemente enthalten, sind Volkhonsit, Medmontit, Sauconit, Nickelsmektite und Vanadiumsmektite. Ebenso wie die Montmorillonitgruppe können auch verwandte Smektite wie Vermiculite Anwendung finden.
Der Begriff "zwischengeschichtete oder Mischsicht-Tone", wie er hier verwendet wird, schliesst Tone mit verschiedenen Schichten, die in einer regelmässigen oder unregelmässigen Struktur angeordnet sind, ein. Die bekanntesten Beispiele solcher Tone haben im allgemeinen zwei Komponenten in im wesentlichen gleichen Anteilen, und ihnen wurden Mineralnamen gegeben wie Rectorit (Glimmer- Smektit), Hydrobiotit (Biotit-Vermiculit), Corrensit (Chlorit-Smektit), Allettit (Talk-Saponit). Unregelmässigere Anordnungen schliessen Illit-Smektit, Chlorit-Smektit und Kaolinit-Smektit ein. Weitere Beispiele zwischengeschichteter Tone sind Tosudit, Tarasovit, Allevardit, Japanischer Bentonit ("Säure- Tone"), AWAZU Säure-Ton und Kaolinit-Smektit. Andere Mischschichttone können eines oder mehrere der folgenden Mineralien einschliessen: Clinchlor, Chamosit, Nimit, Thuringit, Sudoit und Cookeit. Mischschicht-Smektite sind auch bekannt, z.B. zwischengeschichtete Montmorillonitund Beidellit-Schichten. Die Schichten der Mischschichttone können homogen oder nichthomogen sein.
Der Begriff "poröse faserige Tone" schliesst Palygorskit und Sepiolit ein, wie beispielsweise Attapulgit und amerikanische Fullererde.
Der Begriff "synthetische Tonmaterialien", wie er hier verwendet wird, schliesst Stoffe ein, die in ihrer Struktur Schichttonen und porösen faserigen Tonen verwandt sind, wie synthetischer Hectorit (Lithiummagnesiumnatriumsilicat), beispielsweise Laponit .
Es wird darauf erkannt, dass im Bereich der Erfindung die folgenden Klassen von Tonen allein oder in Kombination und in Mischschichttonen Anwendung finden: Kaolinite, Serpentine, Pyrophyllite, Talk, Glimmer und brüchige Glimmer, Chlorite, Smektite und Vermiculite, Palygorskite und Sepiolite. Andere Phyllosilicate (Tonmineralien), die in den erfindungsgemässen Tabletten eingesetzt werden können, sind Allophan und Imogolit.
Die folgenden Referenzen beschreiben die Charakterisierung der Tone der obigen Typen: Chemistry of Clay und Clay Minerals. Herausgegeben von A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph Nr. 6, 1987, Kapitel 1; S. W. Bailey; Summary of recommendations of AIPEA Nomendature Committee, Clay Minerals 15, 85-93; und A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, Kapitel 1 von P. L. Hall.
Geeigneterweise ist der quellfähige Ton ein pharmazeutisch annehmbarer kristalliner Mineralton mit einer Gitterstruktur, die bei der Hydratisierung sich ausdehnt, vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Smektit- oder Attapulgitton, insbesondere ein Montmorillonoid, noch bevorzugter ein Montmorillonoid, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Montmorillonit, Sauconit, Vermiculit, Bentonit und Hectorit, und noch bevorzugter ein Aluminiummagnesiumsilicat und ganz besonders bevorzugt Veegum.
Der Begriff "Smektit", wie er hier in Bezug auf Tabletten der vorliegenden Erfindung verwendet wird, schliesst die Smektite ein, die hier beispielhaft angeführt wurden und nimmt Bezug auf O'Brian P. und Williamson C. J. in "Clays and Clay Minerals, vol 38, Nr. 3, Seiten 322 - 326, 1990" und die anderen Ton-Nomenklatur-Referenzen, die zuvor aufgeführt wurden.
Der Begriff "Magnesiumaluminiumsilicat", wie er hier in Bezug auf Tabletten der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sollte so verstanden werden, dass er das Aluminiummagnesiumsilicat, das in der British Pharmacopoeia Band 1, Seiten 27 - 28, 1988 und das Magnesiumaluminiumsilicat, das in der United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, Seiten 1943 - 1944, 1990, definiert ist, einschliesst. Vorteilhafterweise liegt dieses Silicat in der Form eines mikrofeinen Pulvers mit einer Nr. 325 US Standard mesh Partikelgrösse, einer Viskosität von 250 cps (± 25 %) für eine 5,5 % (G/V) wässrige Dispersion und einem Säurebedarf (das Volumen an 0,1 N Salzsäure in ml, das erforderlich ist, um den pH von einem Gramm von 6-8 auf 4 zu verringern: Ein solches Material ist erhältlich als VEEGUM F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N.Y. USA; K & K -Greeff Chemicals Ltd., Croydon Surrey CR9 3QL, England).
Die in der erfindungsgemässen Tablette eingesetzte Menge an quellfähigem Ton hängt im allgemeinen vom Gewicht der Tablette ab. Experimente mit Acyclovir zeigen, dass für eine 100 mg Tablette solch niedrige Mengen wie 0,25 % G/G der Tablette verwendet werden können.
In unseren Experimenten wurde bis zu 40 % G/G eines quellfähigen Tons für eine Tablette mit einem Gesamtgewicht von 1100 mg verwendet und ergab feine Dispersionen und schnelle Dispersionszeiten.
Somit liegt für eine zuvor definierte dispergierbare Tablette die intra-granuläre Menge eines quellfähigen Tons, wie etwa eines kristallinen Mineraltons, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, geeigneterweise in den folgenden allgemeinen Bereichen: 0,25 bis 40 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 40 % G/G, noch bevorzugter 1 bis 40 % G/G, noch bevorzugter 2 bis 20 % G/G, noch bevorzugter 2,5 bis 20 % G/G, noch bevorzugter 3 bis 10 % G/G, und besonders bevorzugt 5 bis 10 %, insbesondere etwa 5 % G/G.
Die erfindungsgemässen Tabletten werden im allgemeinen eine bestimmte Menge Acyclovir in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierung und des Gesamtgewichts der Tablette enthalten.
Die Tabletten enthalten im allgemeinen 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 800 mg, beispielsweise 400 bis 800 mg, der Verbindung. Solche Dosierungseinheiten können ein- oder mehrmals, beispielsweise bis zu fünfmal täglich, je nach Verordnung des Arztes, entsprechend dem Alter und Zustand des Patienten und dem speziell behandelten Krankheitszustand verabreicht werden. Für eine Acyclovir- Tablette mit einem Gesamtgewicht von etwa 1000 bis 1200 mg, die etwa 750 bis 850 mg Acyclovir enthält, liegt der quellfähige Ton, z.B. Veegum F, vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 120 mg intra-granulär vor.
Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemässen Tabletten Acyclovir in den folgenden Prozentanteilen: 20 bis 90 % G/G, vorzugsweise 45 bis 85 % G/G.
Wenn die aktive Verbindung (wie Acyclovir) in einer Menge von mindestens 60 % G/G in erf indungsgemässen Tabletten vorliegt, fanden wir überraschenderweise, dass die Dispersionszeit im wesentlichen über einen Bereich von Tablettenhärten konstant bleibt. Dies ist ein beträchtlicher Qualitätskontrollvorteil, da es bei der industriellen Herstellung wesentlich ist, eine konstante Tablettenhärte einzuhalten. Erfindungsgemässe Tabletten können somit mit ausreichender Härte und Bröckeligkeit hergestellt werden, so dass sie leicht filmüberzogen werden können. Eine erfindungsgemässe Tablette sollte wünschenswerterweise eine Bröckeligkeit von etwa 2 % oder weniger, vorzugsweise 0,5 % oder weniger, haben.
Auf Grundlage von Experimenten, die wir ausführten, wurde gefunden, dass zusätzlich zu der Menge an quellfähigem Ton, der in den Granulatkörnern der Tablette vorliegt, eine weitere Menge an quellfähigem Ton ausserhalb der Granulatkörner vorliegen kann. Bei sehr niedrigen intragranulären Mengen (wie 1 % G/G oder darunter), können höhere extra-granuläre Mengen (wie 10 % GIG oder mehr) die Dispersionszeit herabsetzen, doch im allgemeinen hat die extra-granuläre Zugabe wenig oder gar keinen Effekt auf die Dispersionszeit. Der/die maximalen Prozentanteil(e) des Tons, der innerhalb der Granulatkörner und wahlweise ausserhalb der Granulatkörner vorhanden ist, kann durch andere praktische Aspekte, wie eine schlechte Fliessbarkeit und Kompressionseigenschaften, beschränkt sein.
Andere Arzneimittelträger, die zum Einschluss in die erfindungsgemässen Tabletten geeignet sind, schliessen die folgenden ein:
(a) Binde- und Haftmittel: Wir fanden, dass, wenn eine genügende Menge an quellfähigem Ton wie Veegum F in den Granulatkörnern vorliegt, ein separates Bindemittel nicht erforderlich ist (d.h. der Ton wirkt auch als Bindemittel). Vorzugsweise liegt jedoch ein separates Bindemittel in einer hinreichenden Menge vor, um eine Tablette mit genügender Tablettenhärte und genügenden Dispersionscharakteristika zur Verfügung zu stellen. Die Menge an Bindemittel wird in Abhängigkeit von der Gesamttablettenformulierung und der Art des verwendeten Bindemittels variieren, doch im allgemeinen sind funktionelle Grenzen für die meisten Tabletten der Erfindung 0 bis 25 % G/G. Die folgenden Bindemittel und Mengen sind zum Einschluss in einer erfindungsgemässen Tablette geeignet. Die Konzentration des Bindemittels in der Granulierungsflüssigkeit (% G/V) wird angegeben (% G/G in der Tablette wird gemäss dem Volumen der Granulierungslösung, das zur Bildung einer zufriedenstellenden Tablette verwendet wird, variieren): Beispiele für Bindemittel sind: Akaziengummilösung 0 bis 25 % G/V, vorzugsweise 1 bis 5 % G/V, Alginsäure 0 bis 20,0 % G/V, vorzugsweise 1 bis 5 % G/V, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) 0 bis 15,0 % G/V, vorzugsweise 0,5 bis 5 % G/V, Gelatine 0 bis 20,0 % G/V, vorzugsweise 1 bis 5,0 % G/V, Saccharose 0 bis 70,0 % G/V, vorzugsweise 2,0 bis 20,0 % G/V, Stärkeschleim 0 bis 10,0 % G/V, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 % G/V, vorgelatinisierte Stärke 0 bis 10,0 % G/V, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 % G/V, Stärkepaste 0 bis 10,0 % G/V, vorzugsweise 5,0 bis 10,0 % G/V, Natriumalginat 0 bis 5,0 % G/V, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 CC G/V, Sorbit 0 bis 10,0 % G/V, vorzugsweise 3,0 bis 10,0 % G/V, Tragacanth 0 bis 20 % G/V, vorzugsweise 5,0 bis 10,0 % G/V, Glucose 0 bis 50 %, vorzugsweise 5 bis 25 % G/V, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 0 bis 10 % G/V, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 % G/V, Magnesiumaluminiumsilicat 0 bis 40 % G/V, vorzugsweise 2 bis 10 % G/V, Stärkepaste 0 bis 25 % G/V, vorzugsweise 5 bis 15 % G/V, Polyvinylpyrrolidon 0 bis 15 % G/V, vorzugsweise 3 bis 10 % G/V, Natriumcarboxymethylcellulose 0 bis 10 % G/V, vorzugsweise 1 bis 6 % G/V, Dextrin 0 bis 50 % G/V, vorzugsweise 5 bis 25 % G/V, Ethylcellulose 0 bis 10 % G/V, vorzugsweise 1 bis 6 % G/V, Polyethylenglycol 0 bis 5 % G/V, Guar-Mehl 0 bis 10 % G/V, vorzugsweise 1 bis 5 % G/V, Zein 0 bis 30 % G/V, vorzugsweise 1 bis 10 % G/V, Hydroxyethylcellulose 0 bis 5 % G/V, vorzugsweise 2 bis 4 % G/V, Hydroxypropylcellulose bis zu 5 % G/V, vorzugsweise 2 bis 4 % G/V, Methylcellulose bis zu 20 % G/V, vorzugsweise 1 bis 10 % G/V, Polymethacrylate bis zu 25 % G/V vorzugsweise 5 bis 10 % G/V, Calciumcarboxymethylcellulose 0 bis 20 % G/V, vorzugsweise 5 bis 10 % G/V.
(b) Tablettensprengmittel: Erfindungsgemässe Tabletten können in Abwesenheit separater Tablettensprengmittel formuliert werden, obwohl deren Einschluss für ihren Zerfall in Wasser als Zusatzhilfsmittel zur Dispersion, die durch den obigen Ton hervorgerufen wird, vorteilhaft sein kann.
Beispiele für geeignete Tablettensprengmittel, die wahlweise in eine erfindungsgemässe Tablette eingebaut werden können sind: mikrocristalline Cellulose (z.B. Avicel ) 0 bis 30 % G/G, vorzugsweise 5 bis 10 % G/G, Natriumcarboxymethylcellulose (z.B. Nymcel ) 0 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 2 % G/G, Calciumcarboxymethylcellulose 0 bis 20 % G/G, vorzugsweise 1 bis 5 % G/G, modifizierter Cellulosegummi (z.B. Ac-Di- Sol ) 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 1 bis 5 % G/G, quervernetztes Povidon 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 2 bis 6 % G/G, Alginsäure und Alginate 0 bis 10 % G/G, 2 bis 5 % G/G, vorgelatinisierte Stärke 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 5 % G/G, Natriumstärkeglycolat (z.B. Explotab , Primojel ) 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 5 % G/G, modifizierte Maisstärke (z.B. Stärke 1500 R) 0 bis 20 % G/G, vorzugsweise 1 bis 10 % G/G, Stärke (z.B. Kartoffel-/Maisstärke) 0 bis 15% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 10 % G/G, Ionenaustauscherharz wie Polacrinkalium (z.B. Amberlite IRP-88 ) bis zu 5 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 % G/G.
Die Arbeiten mit anderen aktiven Verbindungen unterstützen die Ansicht, dass wenn Niedrighydroxypropylcellulose verwendet wird, eine geeignete Dispersion erhalten werden kann, ohne dass die Notwendigkeit für ein separates Benetzungsmittel/Tensid besteht.
(c) Füllstoffe: Diese dienen dem Zweck, die Tablette zu einer geeigneten Grösse aufzufüllen und die Verpressbarkeit besonders bei Tabletten mit niedrigeren Dosierungen zu unterstützen. Die Menge an Füllstoff hängt von seiner Art, der Tablettengrösse und der Menge an aktiver Verbindung ab. Wenn die Konzentration an aktiver Verbindung unter 60 % G/G, bevorzugter 45 % G/G und besonders bevorzugt unter 30 % G/G liegt, wird ein anorganischer wasserunlöslicher Füllstoff vorteilhaft verwendet. Beispiele für wasserlösliche Füllstoffe (welche im allgemeinen in Mengen von 0 bis 95 % G/G verwendet werden können) sind: lösliche Lactose, pressbarer Zucker, Pulverzucker, Dextrose, Mannitol, Natriumchlorid, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid F. Beispiele für wasserunlösliche Füllstoffe, welche allgemein in Mengen von 0 bis 93 % G/G verwendet werden können) sind: Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumphosphat (z.B di- und tribasisches Calciumphosphat), Calciumsulfat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, vorgelatinisierte Stärke 5 bis 75 %, Stärke, Banumsulfat, Magnesiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid.
Der Einschluss eines Füllstoffs mit einer negativen Lösungswärme in Wasser, beispielsweise Mannitol, Sorbit und Xylit, stellt Tabletten zur Verfügung, welche wasserlöslich sind und ausserdem insbesondere geeignet zum Kauen im Mund sind, wobei das Auflösen eines solchen Arzneimittelträgerstoffs im Speichel ein kühles, angenehmes Gefühl hervorruft.
(d) Schmiermittel: im Allgemeinen werden Schmiermittel in einer so niedrigen Menge wie möglich verwendet. Beispiele für Schmiermittel mit ihren prozentualen Gewichten, die für eine Tablette geeignet sind, sind: Stearate (z.B. Magnesium- oder Calciumstearat), 0,2 bis 5 % G/G, vorzugsweise 0,25 bis 1 % G/G, Talk 0,19 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 2 % G/G, Polyethylenglycol 0,19 bis 5 % G/G, vorzugsweise 2 bis 5 % G/G, flüssiges Paraffin 0,18 bis 5 % G/G, vorzugsweise 2 bis 5 % G/G, Natriumlaurylsulfat 0,19 bis 5 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 2 % G/G, Magnesiumlaurylsulfat 0,12 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 2 % G/G, kolbidales Siliciumdioxid 0,1 bis 5 % G/G, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 % G/G, Palmitostearat 0,01 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 3 % G/G, Stearinsäure 0,01 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 3 % G/G, Zinkstearat 0,01 bis 2 % G/G, 0,5 bis 1,5 % G/G, hydriertes pflanzliches Öl 0,5 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 3 % G/G. Besser geeignet ist der untere Wert 0,25 %.
(e) Netzmittel/Tenside: Beispiele mit geeigneten Mengen sind: Natriumdodecylsulfat 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 2 % G/G, Natriumlaurylsulfat 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,1 bis 3,0 % G/G, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens ) 0 bis 3 % G/G, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 % G/G, Polyoxyethylenstearate 0 bis 2 % G/G, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 % G/G, Sorbitanfettsäureester (Spans) 0 bis 3 % G/G, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 % G/G.
(f) Gleitmittel: beispielsweise Talk 0 bis 5 % G/G, vorzugsweise 1 bis 2 % GIG, Stärke 0 bis 15 % G/G, vorzugsweise 2 bis 10 % G/G, Magnesiumstearat bis zu 5 % G/G, vorzugsweise 0 bis 2,0 % G/G, Siliciumdioxidderivate im allgemeinen 0 bis 1 % G/G, vorzugsweise 0,2 bis 0,5 % G/G, beispielsweise kolbidales Silika (Z.B. Aerosil ) 0 bis 0-5 % G/G, vorzugsweise 0,25 bis 3 % G/G, pyrogenes Silika 0 bis 2 % G/G, vorzugsweise 0,25 bis 1 % G/G, hydratisiertes Natriumsilikoaluminat 0 bis 2 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 1 % G/G, kolbidales Siliciumdioxid 0 bis 0,5 % G/G.
(g) Aromastoffe: es werden beispielsweise in geeigneten Mengen von 0 bis 5 % G/G, vorzugsweise 0,25 bis 2 % G/G, Orange, Kirsche und Erdbeere, Himbeere, Traube und Passionsfrucht verwendet.
(h) Süssungsmittel: beispielsweise Natriumsaccharin 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 5 % G/G, Aspartam 0 bis 10 % G/G, vorzugsweise 0,25 bis 5,0 % G/G, Puderzucker bis 30 % G/G, vorzugsweise 5 bis 20 % G/G, Sorbit 25 bis 90 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 10 % G/G, Saccharose 0 bis 85 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 20 % G/G, Xylit 0 bis 20 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 10 % G/G.
Solche Stoffe können in einem geeigneten Stadium/in geeigneten Stadien des Herstellungsverfahrens zusammen mit beliebigen anderen Mitteln (beispielsweise Farbstoffen) eingebaut werden.
Andere Aspekte der Tablettenherstellung werden nun diskutiert.
Geeigneterweise wird das Trockenmischen mit einer Mischzeit von 5 Minuten bis 25 Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, ausgeführt.
Der quellfähige Ton kann mit dem Acyclovir und anderen Arzneimittelträgern trockengemischt und dann eine Granulierungslösung zugegeben werden, oder der Ton und andere Arzneimittelträger können zunächst in der Granulierlösung dispergiert werden und dann zum Acyclovir und anderen Arzneimittelträgern vor der Granulierung zugegeben werden.
Die Flüssigkeit, die zur Befeuchtung der trockenen Mischung vor dem Granulierungsschritt eingesetzt wird, ist vorzugsweise wässrig, beispielsweise Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem geeigneten Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol.
Nassmischungs- oder Granulierungszeiten, die geeignet sind (in Abhängigkeit des verwendeten Mischertyps), sind 5 bis 20 Minuten.
Geeignete Granulattrockungszeiten und -bedingungen (welche je nach dem verwendeten Ausrüstungstyp und der Batchgrösse der Granulatkörner unterschiedlich sein werden), sind etwa 50 bis 80ºC (wobei ein Trockner, wie beispielsweise einer mit einem Trockenblech oder ein Wirbelschichttrockner verwendet wird), so dass ein Feuchtigkeitsgehalt von im allgemeinen unter 4 % erhalten wird.
Allgemein geeignete Kompressionsgewichte und letztendliche Tablettenhärten werden je nach Grösse der Tablette variieren, doch im allgemeinen sind geeignete Werte wie folgt: Ungefähres Tablettengewicht (mg) Ungefährer Tablettendurchmesser (mm) Ungefähre Zieltablettenhärte (kp)
Die Tabletten können wahlweise dragiert (filmüberzogen) sein, beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol oder Titandioxid und/oder können eingekerbt und/oder poliert sein, beispielsweise mit Polyethylenglycol 8000. Wenn die Tabletten dragiert (mit einem Film überzogen sind) macht dies sie leichter schluck- oder kaubar (d.h. die Tabletten sind geeignet entweder zum Dispergieren in Wasser oder zum direkten Schlucken oder Kauen), aber die Dispersionszeit wird erhöht.
Die vorliegende Erfindung stellt in bezug auf Acyclovir auch zur Verfügung:
(a) Granulatkörner, die Acyclovir enthalten, für eine wasserdispergierbare Tablette wie oben definiert, worin der quellfähige Ton eine pharmazeutisch annehmbare Magnesiumaluminiumsilicatverbindung ist;
(b) Verwendung von Granulatkörnern gemäss (a), bei der Herstellung einer wasserdispergierbaren Tablettenformulierung;
(c) wasserdispergierbare pharmazeutische Tablettenformulierung, enthaltend Acyclovir, wie oben definiert, worin der quellfähige Ton eine pharmazeutisch annehmbare Magnesiumaluminiumsilicatverbindung ist.
(d) Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablettenformulierung, umfassend die Mischung von Acyclovir mit einer Magnesiumaluminiumsilicatverbindung und wahlweise einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Trägern oder Arzneimittelträgern, Granulieren der resultierenden Mischung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit, Trocknung des resultierenden Granulats, wahlweise Mischen des getrockneten Granulats mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Trägern oder Arzneimittelträgern und nachfolgend Komprimieren des getrockneten Granulats unter Bildung von Tabletten. Die im obigen Granulierungsschritt eingesetzte Flüssigkeit ist vorzugsweise wässrig, beispielsweise eine wässrige Ethanolmischung. Die resultierenden Tabletten können danach dragiert werden, beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid oder Polyethylenglycol und, falls gewünscht, poliert, beispielsweise mit Polyethylenglycol 8000.
Erfindungsgemässe Tabletten, die Acyclovir enthalten, schliessen vorteilhafterweise ein Magnesiumaluminiumsilicat wie Veegum F als quellfähigen Ton, wahlweise zusammen mit weiteren pharmazeutischen Trägern oder Arzneimittelträgern, die oben erwähnt wurden, wie Tablettensprengmitteln, Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln etc. ein.
Bei solchen Tabletten liegen die Inhaltsstoffe vorteilhafterweise in den folgenden Anteilen vor: Acyclovir 40 bis 98 % G/G, vorzugsweise 75 bis 85 % G/G, quellfähiger Ton 0,5 bis 40 % G/G, vorzugsweise 0,5 bis 10 % G/G.
Eine geeignete Formulierung einer dispergierbaren Acyclovirtablette, die 200 mg bis 800 mg Acyclovir enthält, wäre:
Acyclovir 70 % G/G bis 90 % G/G, vorzugsweise 75-85 % G/G
Povidon oder vor- 0,25 % G/G bis 5 % G/G, vorzugsweise gelierte Stärke 0,5-2 % G/G
Magnesiumalumi- 0,5 % G/G bis 30 % G/G, vorzugsweise niumsilicat 0,5-10 % G/G
Veegum F oder Bentonit
Mikrokristalline 5 % G/G bis 25 % G/G, vorzugsweise 5- Cellulose 15 % G/G Avicel PHLOL oder LHPC-LH11
Natriumstärke- 0 % G/G bis 8 % G/G, vorzugsweise 0glycolat 5 % G/G
Magnesiumstearat 0,25 % G/G bis 2 % G/G, vorzugsweise 0,25-1,0 % G/G
und falls wahlweise dragiert:
Opadry 0,1 % G/G bis 2 % G/G. vorzugsweise 0,25-1,0 % G/G
Polyethylen- 0,1 % G/G bis 0,5 % G/G, vorzugsweise glycol 8000 0,1-0,2 % G/G
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiele 1 bis 6 und 29 sind Vergleichsbeispiele, während Beispiele 7 bis 28, 30 und 31 die Herstellung von Tabletten gemäss der Erfindung beschreiben, worin die aktive Verbindung Acyclovir ist. Beispiel Nr. mg/Tablette Intra-granulär Acyclovir* Avicel Lactose Stärke (Mais) Explotab Primogel Ac-Di-Sol Kollidon CL Stärke Saccharinnatrium Natriumlaurylsulfat Natriumdocusat Dicalc.phosph.dihyr. Povidon Extra-Granulär Ac-Di-Sol Amberlite Kollidon CL Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg) * In den folgenden Beispielen mit Ausnahme der Beispiele 13, 14 und 15 wird die tatsächlich verwendete Acyclovirmenge aus einem Faktor berechnet, so dass 800 mg Acyclovir pro Tablette zur Verfügung gestellt werden. (Der Faktor für Acyclovir beträgt typischerweise 105,5 Äquivalente auf 100 Acyclovir). In den Beispielen 13, 14 und 15 wurde die tatsächlich verwendete Acyclovirmenge vom Faktor her angepasst, so dass 800 mg Acyclovir pro Tablette zur verfügung gestellt wurden. Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel Veegum Natriumstärkeglycot (Explotab) Povidon Magnesiumstearat Filmüberzug-Verbundstoff 1: Opadry Filmüberzug-Verbundstoff 2: Polyethylenglycol Tablettengewicht (mg)
In Übereinstimmung mit der Erfindung wurde, um zu illustrieren, dass die Zerfallszeit bei verschiedenen Tablettenhärten im wesentlichen konstant bleibt, die Formulierung des Beispiels 7 auf ungefähr 8 kp (7a), 12 kp (7b) und 18 kp (7c) komprimiert und die Ergebnisse danach notiert. Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel Veegum Primojel Povidon Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg) * Veegum als Paste zugegeben - Beispiel enthält kein PVP-K30 als Bindemittel. Beispiele für Acyclovir-Formulierungen Beispiel Nr. mg/Tablette Komponente (mg/Tablette) Acyclovir Avicel Veegum Natriumstärkeglycolat Povidon Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg) Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel veegum Explotab Povidon Magesiumstearat Tablettengewicht (mg) Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel veegum Explotab Povidon Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg) Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel Veegum Explotab Povidon Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg) * In diesen Beispielen ist das veegum gleich, sowohl intragranulär wie extra-granulär, verteilt. Beispiel Nr. mg/Tablette Acyclovir Avicel Veegum Bentonit Attapulgit Explotab Povidon Magnesiumstearat Tablettengewicht (mg)

HERSTELLUNGSVERFAHREN:

Die Tabletten, die in den Beispielen 1 bis 31 oben beschrieben wurden, wurden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
(a) Eine trockene Mischung wurde aus allen Komponenten, ausser Povidon/PVP K30, Natriumdocusat (falls vorliegend) und Magnesiumstearat hergestellt;
(b) das Povidon/PVP K30 und Natriumdocusat (falls vorliegend) wurde in 50%igem wässrigem Alkohol zur Bildung einer Granulierungslösung gelöst;
(c) die Granulierungslösung wurde zu der trockenen Mischung zur Bildung von Granulatkörnern gegeben;
(d) die nassen Granulatkörner wurden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet;
(e) die Granulatkörner wurden durch ein Sieb mit 1000 µm Maschenweiten-Durchmesser gesiebt; und
(f) die trockenen Granulatkörner wurden mit dem Magnesiumstearat vermischt und zur Bildung von Tabletten komprimiert.
Aromastoffe, soweit sie vorlagen, wurden im obigen Mischungsschritt (f) zugegeben.
Dieses allgemeine Verfahren wird unter Bezugnahme auf die folgenden speziellen Beispiele erläutert.

BEISPIEL 8 - Unbeschichtete Tabletten

(a) Eine trockene Mischung wurde aus allen Komponenten mit Ausnahme von Povidon/PVP K30 und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Diosna P100 (Hochscherkraftmischer - Granulator) während 3 min hergestellt.
(b) Das Povidon/PVP K30 wurde in 50%igem wässrigem Alkohol unter Bildung einer Granulierungslösung gelöst.
(c) Die Granulierungslösung wurde zu einer ungefähren Menge von 300 mg/kg Trockengewicht zur trocknen Mischung zugegeben, um Granulatkörner zu bilden. Nassmischung wurde ungefähr 5 min durchgeführt.
(d) Die nassen Granulatkörner wurden in einem Aeromatic T3 Wirbelschichttrockner bei einer Temperatur von 70ºC während ungefähr 30 min getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt der Körner betrug ungefähr 4 %.
(e) Die Granulatkörner wurden dann durch ein Sieb mit 1000 µm Maschenweitendurchmesser gesiebt, wobei eine Jackson Crockatt Nr. 7 Siebmaschine verwendet wurde.
(f) Die getrockneten Granulatkörner wurden während ungefähr 10 min mit Magnesiumstearat vermischt, wobei ein Collette-Mischer verwendet wurde und gepresst, so dass Tabletten gebildet wurden, wobei eine Manesty D3 Rotary- Tablettenpresse, die mit Stempeln von länglicher Form mit ungefähr 19,3 mm Länge und 9,0 mm Breite versehen war, verwendet wurde. Die Tabletten wurden auf ein Gewicht von 1052 mg + 2 % komprimiert.
Dieses Granulatkorn kann verwendet werden, um andere Stärken von dispergierbaren Acyclovir-Tabletten herzustellen, z.B. 200 mg und 400 mg, wobei die getrockneten Granulatkörner auf ein Gewicht von 263 mg bzw. 526 mg unter Verwendung von runden Stempeln mit Durchmessern von 11,0 mm bzw. 8,6 mm komprimiert werden.

BEISPIEL 9 - Filmbeschichtete Tabletten (Dragees)

Schritte (a) bis (f), die in Beispiel 8 beschrieben wurden, wurden wiederholt, um eine unbeschichtete Tablette zu bilden, welche dann nach dem folgenden Verfahren dragiert wurde.
Der verwendete Dragierapparat war eines Manesty Accellacota 10. Die Beschichtungssuspension wurde auf die Tablettenkerne bis zu einem Zielgewichtsanstieg von zwischen 0,5 bis 1,0 % aufgesprüht, wobei geeignete Parameter von:
Pfannenrotationsgeschwindigkeit (8,5 UpM)
Sprühen (Applikationsrate ( 20 g/min)
Einlasstemperatur ( 75ºC)
Abgastemperatur ( 53ºC)
verwendet wurden.
Ein Polierüberzug aus PEG8000 wurde dann auf die dragierten Tabletten aufgebracht, so dass eine weitere Gewichtszunahme von 0,1 bis 0,2 % erhalten wurde.

BEISPIELE 13 BIS 15

Im Beispiel 13 werden Acyclovir, Avicel PH101, Natriumstärkeglycolat und Veegum F in einem Mischer trocken gemischt. Die Mischung wird dann granuliert, nachdem ein hinreichendes Volumen an 50%igem wässrigem Alkohol (IMS) zugegeben wurde. Die resultierenden Granulatkörner werden getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und dann zur Bildung von Tabletten komprimiert.

BEISPIEL 14

Das in Beispiel 13 zur Herstellung der Granulatkörner und Bildung der Tabletten beschriebene Verfahren wird eingesetzt, mit der Ausnahme, dass die Granulierung der trockenen Mischung mit dem Povidon in einer 50%igen wässrigen Alkohollösung ausgeführt wird. Das Dragieren der resultierenden Tabletten kann wahlweise bewirkt werden, indem die Tabletten mit einer Dispersion von Opadry- Weissdispersion in gereinigtem Wasser behandelt und die Dragees getrocknet werden, welche anschliessend mit einer Lösung aus Polyethylenglycol 8000, USNF in 50%igem wässrigem Alkohol (IMS) poliert werden.
Für Beispiel 15 wird das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Granulatkörner und Bildung der Tabletten eingesetzt, mit der Ausnahme, dass die Granulierung der trockenen Mischung mit dem Povidon in einer 50 %igen wässrigen Alkohollösung durchgeführt wurde.

TABLETTENBEWERTUNGSVERFAHREN:

(1) Durchschnittliches Tablettengewicht. 20 Tabletten wurden auf einer Analysenwaage abgewogen und das durchschnittliche Tablettengewicht berechnet.
(2) Tablettenbruchfestigkeit (Kilopond-kp): 5 Tabletten wurden einzeln unter Verwendung eines Schleuniger-Bruchfestigkeits-Testgeräts getestet und die durchschnittliche Bruchfestigkeit berechnet.
(3) Bröckeligkeit (%Verlust): 10 Tabletten, die genau abgewogen waren, wurden einem 10 minütigen Bröckeligkeitstest unter Verwendung eines Roche- Bröckeligkeitstestgeräts unterworfen. Die Tabletten wurden entstaubt, wiederum gewogen und der Gewichtsverlust aufgrund der Bröckeligkeit wurde in Prozent des Ausgangsgewichts berechnet.
(4) Dispersionszerfallszeit DT (BP 1988): 6 Tabletten wurden gemäss dem oben definierten BP-Test (ohne Scheiben) für dispergierbare Tabletten getestet. Dieser verwendet Wasser bei einer Temperatur von 19 bis 21ºC.
(5) Dispersionsqualität: In Übereinstimmung mit dem BP einheitlichen Standard des Dispersionstests für dispergierbare Tabletten (BP 1988, Band II, Seite 895) wurden zwei Tabletten in 100 ml Wasser bei 19 bis 21ºC gelegt, und man liess sie dispergieren. Eine weiche Dispersion wurde hergestellt, die durch ein 710 µm Sieb durchtrat.

GRANULATKORNBEWERTUNGSMETHODEN:

(1) Verlust beim Trocknen (VBT). Der Restfeuchtegehalt des Granulatkorns (VBT) wurde bei einer 3 bis 4 g-Probe unter Verwendung eines Computrac- Feuchtigkeitsanalysators, der auf 90ºC eingestellt wurde und nach dem Verfahren des Herstellers betrieben wurde, bestimmt.
(2) Gewichteter mittlerer Durchmesser (GMD): Eine 10 g-Granulatkörnerprobe wurde 2 min bei geeigneter Pulsfrequenz und Siebamplituden in einer Allen Bradley Schallsiebmaschine gemäss den Herstelleranleitungen gesiebt. Siebe mit 710 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 150 µm, 106 µm und 53 µm wurden verwendet. Der GMD wurde aus dem kumulativen Prozentsatz Unterkorn-Grössenverteilung unter Verwendung eines Computerprogramms berechnet. Acyclovir-Granulatkörner und -tabletten-Auswertungsergebnisse Beispiel Nr. Tatsächliches durchschnittliches Tablettengewicht (mg) Angestrebtes Tablettengewicht (mg) Durchschnittliche Dicke (mm) Durchschnittliche Bruchfestigkeit (Kp) Bröckeligkeit (%) Zerfallszeit **Erste Tablette Letzte Tablette Granulatkorneigenschaften Verlust beim Trocknen (% VBT) Gewichteter mittlerer Durchmesser GMD ( m) Tablettenform/maximaler Durchmesser (unbeschichtet) (überzogen) vernachlässigbar länglich rund ** Alle Dispersionen traten durch ein 710 m Sieb durch (BP einheitlicher Standard für den Dispersionstest). Beispiel Nr. Tatsächliches durchschnittliches Tablettengewicht (mg) Angestrebtes Tablettengewicht (mg) Durchschnittliche Dicke (mm) Durchschnittliche Bruchfestigkeit (Kp) Bröckeligkeit (%) Zerfallszeit **Erste Tablette Letzte Tablette Granulatkorneigenschaften Verlust beim Trocknen (% VBT) Gewichteter mittlerer Durchmesser GMD ( m) Tablettenform/maximaler Durchmesser länglich ** Alle Dispersionen traten durch ein 710 m Sieb durch (BP einheitlicher Standard für den Dispersionstest). Beispiel Nr. Tatsächliches durchschnittliches Tablettengewicht (mg) Angestrebtes Tablettengewicht (mg) Durchschnittliche Dicke (mm) Durchschnittliche Bruchfestigkeit (Kp) Bröckeligkeit (%) Zerfallszeit **Erste Tablette Letzte Tablette Granulatkorneigenschaften Verlust beim Trocknen (% VBT) Gewichteter mittlerer Durchmesser GMD ( m) Tablettenform/maximaler Durchmesser länglich rund
* Die ungefähren Dimensionen der länglichen Tablette waren: 19,3 mm lang, 9,0 mm breit, 7,0 mm dick.
++ Zerfallszeiten gemessen in Übereinstimmung mit dem BP-Test für dispergierbare Tabletten. Alle Dispersionen traten durch ein 710 m Sieb durch (BP Einheitlicher Standard für den Dispersionstest).
# Selbe Granulatkornformulierung, doch unterschiedliche Kompressionsgewichte, die ungefähr ergaben: a = 100 mg, b = 400 mg und c = 925 mg Acyclovir pro Tablette.
*** Beispiele 13, 14 und 15 zerfrielen in 0'30" bis 1'30".
Eine Partikelgrössenanalyse wurde bei der Dispersion einer Tablette von Beispiel 9 nach dem folgenden Verfahren durchgeführt:
Die Partikelgrössenverteilung wurde bestimmt, indem ein Malvern 2600 Partikelanalysator wie folgt verwendet wurde: Das Instrument wurde zur Analyse von Partikeln in einer Flüssigkeit eingerichtet und mit einem Magnetrührer ausgestattet. Eine Linse mit 300 mm Brennweite wurde verwendet.
(1) Dispergiere die Tablette in 100 ml deionisiertem Wasser.
(2) Rühre die Lösung etwa 2 Stunden.
(3) Filtriere oder zentrifugiere die Lösung unter Erhalt einer wässrigen Lösung, die mit allen in der Tablette vorliegenden Inhaltsstoffen gesättigt sein sollte.
(4) Dispergiere eine zweite Tablette in 50 ml gesättigter Flüssigkeit und gib 3 Minuten Zeit zur vollständigen Dispergierung. Rühre kräftig und entferne eine Probe der Dispersion innerhalb von 5 Minuten und gib eine hinreichende Menge in die Malvern PIL Zelle, die die wässrige Lösung enthält, so dass ein Beobachtungsvolumen von 0,15 bis 0,30 erhalten wird. Analysiere die Probe.
Die Partikelgrössenverteilung war wie folgt:
Partikelgrösse: (als äquivalentes Kugelvolumen)
< 710 µm - 100 %
< 300 µm - 98,7 %
< 200 µm - 86,7 %
< 130 µm - 50 % (mittlere Partikelgrösse).

Claims

1. Wasserdispergierbare Tablette, umfassend 50 bis 95 % G/G Acyclovir oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, 0,25 bis 40 % G/G eines pharmazeutisch annehmbaren quellfähigen Tons, der innerhalb der Granulatkörner der Tablette vorliegt, um eine Tablette zur Verfügung zu stellen, die in der Lage ist, in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten zu dispergieren, wodurch eine Dispersion zur Verfügung gestellt wird, die in der Lage ist, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in Übereinstimmung mit dem in der British Pharmacopoeia 1988, Band II, Seite 895, definierten Test durchzutreten.

2. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der quellfähige Ton ein Smektit oder Attapulgit ist.

3. Tablette nach Anspruch 2, worin der Smektit ausgewählt ist aus der Montmorillonit-Gruppe.

4. Tablette nach Anspruch 3, worin das Montmorillonit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Montmorillonit, Sauconit, Vermiculit, Bentonit Hectorit und Aluminiummagnesiumsilicat.

5. Tablette nach Anspruch 4, worin das Montmorillonit aus Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit ist.

6. Tablette nach Anspruch 5, worin das Magnesiumaluminiumsilicat Veegum F ist.

7. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der quellfähige Ton in den Granulatkörnern der Tablette in einer Menge von 1 bis 40 % G/G vorliegt.

8. Tablette nach Anspruch 7, worin der quellfähige Ton in einer Menge von 1 bis 10 % G/G vorliegt.

9. Tablette nach Anspruch 8, worin der quellfähige Ton in einer Menge von 5 bis 10 % G/G vorliegt.

10. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Acyclovir oder ein Salz davon mindestens 60 % G/G beträgt.

11. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Acyclovir oder ein Salz davon in einer Menge von 200 bis 800 mg vorliegt.

12. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Sprengmittel enthält.

13. Tablette nach Anspruch 12, worin das Sprengmittel Natriumstärkeglycolat ist.

14. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das zusätzlich ein Bindemittel enthält.

15. Tablette nach Anspruch 14, worin das Bindemittel Povidon K30 ist.

16. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das zusätzlich einen Füllstoff enthält.

17. Tablette nach Anspruch 16, worin der Füllstoff mikrokristalline Cellulose ist.

18. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner filmbeschichtet ist, und worin die Dispersionszeit bis zu 5 Minuten sein kann.

19. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Lage ist, sich in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 2 Minuten zu dispergieren.

20. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Dispersion Teilchen mit einer Teilchengrössenverteilung von 100 % kleiner als 710 µm und mehr als 50 % kleiner als 300 µm enthält.

21. Tablette nach Anspruch 19, worin die Dispersion Teilchen mit einer Teilchengrössenverteilung von 100 % kleiner als 710 µm, mehr als 70 % kleiner als 310 µm und mehr als 50 % kleiner als 200 µm enthält.

22. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprücheworin die Tablette 200 bis 800 mg Acyclovir umfasst und eine Formulierung wie folgt hat: Acyclovir 70 bis 90 % G/G, Povidon oder vorgelierte Stärke 0,25 bis 5 % G/G, Veegum F oder Bentonit 0,5 bis 30 % G/G, mikrokristalline Cellulose oder Niedrighydroxypropylcellulose-LH11 5 bis 25 % G/G, Natriumstärkeglycolat 0 bis 8 % G/G, Magnesiumstearat 0,25 bis 2 % G/G und wahlweise Filmüberzugsverbundstoffe aus Opadry 0,1 bis 2 % G/G, Polyethylenglycol 8000 0,1 bis 0,5 % G/G.

23. Tablette gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ist: Acyclovir 75 bis 85 % G/G, Povidon oder vorgelierte Stärke 0,5 bis 2 % G/G, Veegum F oder Bentonit 0,5 bis 10 % G/G, mikrokristalline Cellulose oder Niedrighydroxypropylcellulose-LH11 5 bis 15 % G/G, Natriumstärkeglycolat 0 bis 5 % G/G, Magnesiumstearat 0,25 bis 2,0 % G/G und wahlweise Filmüberzugsverbundstoffe aus Opadry 0,25 bis 1,0 % G/G und Polyethylenglycol 8000 0,1 bis 0,2 % G/G.

24. Tablette gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche worin die aktive Verbindung Acyclovir ist.

25. Tablette nach Anspruch 1, worin das Acyclovir oder ein Salz davon in einer Menge von im wesentlichen 750 bis 850 mg vorliegt, das Gesamt-Tablettengewicht im wesentlichen 1000 bis 1200 mg ist, und die Menge an quellfähigem Ton im wesentlichen 40 bis 120 mg ist.

26. Tablette nach Anspruch 1, die aus im wesentlichen 800 mg Acyclovir, im wesentlichen 89 mg Avicel PH101, im wesentlichen 53 mg Magnesiumaluminiumsilicat, im wesentlichen 42 mg Natriumstärkeglycolat, im wesentlichen 11 mg Povidon und im wesentlichen 9,4 mg Magnesiumstearat besteht.

27. Verfahren zur Herstellung einer wasserdispergierbaren Tablette, umfassend 50 bis 95 % G/G Acyclovir oder ein Salz davon und 0,25 bis 40 % G/G eines pharmazeutisch annehmbaren Tons, wobei das Verfahren das in Kontakt bringen des Acyclovirs mit dem quellfähigen Ton unter Bildung von Granulatkörpern umfasst, und Pressen der Granulatkörper unter Bildung einer Tablette die in der Lage ist, in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten zu dispergieren, wodurch eine Dispersion zu Verfügung gestellt wird, die in der Lage ist, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in übereinstimmung mit dem in der British Pharmacopoeia 1988, Band II, Seite 895, definierten Test für dispergierbare Tabletten durchzutreten.

28. Verfahren gemäss Anspruch 27, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Mischen in trockener, feinverteilter Form des Acyclovirs oder eines Salzes mit einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch annehmbaren quellfähigen Tons, wahlweise unter Zugabe eines oder mehrerer anderer pharmazeutischer Träger oder Arzneimittelträger;

(b) Zugabe einer Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit, die ausreicht, um die trockene Mischung zu befeuchten;

(c) Granulierung der resultierenden feuchten Mischung unter Bildung von Granulatkörnern;

(d) Trocknen der Körner und wahlweise Mischen der Körner mit anderen wahlweisen Trägern oder Arzneimittelträgern, wie Schmiermitteln, Gleitmitteln, Geschmacksstoffen und Tablettensprengmitteln; und

(e) Pressen der Granulatkörner unter Bildung einer Tablette, die in der Lage ist, in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 Minuten zu dispergieren, so dass eine Dispersion Zur Verfügung gestellt wird, die durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 710 µm in übereinstimmung mit dem oben definierten British Pharmacopoeia-Test für dispergierbare Tabletten durchtreten wird.

29. Verfahren nach Anspruch 28, worin ein Binder zusammen mit dem Acyclovir oder einem Salz davon und dem quellfähigen Ton zugegeben wird.

30. Verfahren nach Ansprüchen 27 bis 29, worin ein Sprengmittel auch mit dem Acyclovir oder einem Salz davon und dem quellfähigen Ton zugegeben wird.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, worin ein Füllstoff zusammen mit dem Acyclovir oder einem Salz davon und dem quellfähigen Ton und anderen Exzipienten zugegeben wird.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, worin ein Granulatormixer mit hoher Schwerkraft zur Mischung des Acyclovirs, des quellfähigen Tons und der anderen Exzipienten verwendet wird.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, worin die Tablette dann filmbeschichtet wird.