FI111605B - Menetelmä veteen dispergoituvien tablettien valmistamiseksi - Google Patents

Description

111605

Menetelmä veteen dispergoituvien tablettien valmistamiseksi , Tämä keksintö koskee menetelmää veteen dispergoitu- van tablettiformulan valmistamiseksi, joka sisältää tera-5 peuttisesti aktiivista yhdistettä.

Terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä eli lääkeaineita annetaan usein potilaille tablettimuodossa, kun lääkeaine on tarkoitettu annettavaksi suun kautta, sillä tabletit ovat erityisen kätevä lääkemuoto valmistuksen, säily-10 tyksen ja yleisesti ottaen käytön kannalta. Ongelmia voi kuitenkin syntyä annettaessa mainitunlaisia tabletteja potilaille, joilla on vaikeuksia tablettien nielemisessä (esimerkiksi lapset tai melko vakavasti sairaat potilaat), erityisesti jos tabletit ovat suurikokoisia kussakin table-15 tissa tarvittavan lääkeainemäärän vuoksi. Yksi tällaisten ongelmien ratkaisu on formuloida tabletit sellaiseen muotoon, että ne voidaan dispergoida veteen, niin että muodostuu lääkeainetta sisältävä dispersio, jonka potilas voi sitten juoda.

20 Tunnettuihin veteen dispergoituviin tabletteihin kuuluvat poreformulat, jotka perustuvat kaasunmuodostukseen tabletin rikkomiseksi nopeasti, mutta niiden valmistusmenetelmät ovat kalliita ja valmistus on tiukkojen määräysten kohteena. Muissa tunnetuissa veteen dispergoituvissa table-25 teissä käytetään hajotusaineita, kuten mikrokiteistä selluloosaa, jota käytetään dispergoituvissa FeldeneR -table- • ( . * teissä. Olemme testanneet tunnettuja hajotusaineita (sisäl lytettyinä ennalta muodostettuihin rakeisiin sekä sisäisesti että ulkopuolisesti), kuten natriumtärkkelysglykolaattia 30 (esimerkiksi Explotab), silloitettua povidonia (esimerkiksi Kollidon CL) ja silloitettua natriumkarboksimetyylisellu-loosaa (esimerkiksi Starch, Avicel PH102 ja Ac-Di-Sol), asikloviiritabletissa, mutta havainneet, ettei niiden avul- . · la saada tyydyttävää veteen dispergoituvaa formulaa. Olemme 35 lisäksi testanneet ioninvaihtohartsia (Amberlite 1RP88) ha-jotusaineena ja sisällyttäneet valmisteisiin pinta-aktiivi- 2 111605 suusainetta (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti ja nat-riumdokusaatti) pyrkiessämme parantamaan tabletin kostumista ja veden tunkeutumista dispergoinnin aikana, mutta kaikissa tapauksissa hajoamisaika oli pitkä.

5 Huomattavan tutkimustyön jälkeen olemme nyt yllät tävästi havainneet, että turpoavan saven käyttö tabletti-formulan rakeissa antaa tulokseksi tabletin, jolla on hyvä dispergoituvuus veteen, niin että saadaan dispersio, jonka potilas voi juoda.

10 Turpoavia savia, kuten VeegumiaR ja muita magnesi- umalumiinisilikaatteja, on tutkittu aiemmin ja ehdotettu käytettäviksi hajotusaineina, sideaineina ja voiteluaineina tablettien valmistuksessa, mutta tällaiset tutkimukset ja ehdotukset ovat koskeneet yksinomaan tabletteja, jotka on 15 tarkoitettu nieltäviksi, eivätkä veteen dispergoituvia tabletteja (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design 1990, hajotusaineita käsitellään s. 312 ja 314). Lisäksi ei ole milloinkaan viitattu siihen, että savi sopisi täyttämään dispergoituvia tabletteja koskevat tiu-20 kemmat vaatimukset. Nieltäviksi tarkoitettujen tablettien hajoamisajan vedessä täytyy vain olla alle 15 min, ja niiden tulee pystyä muodostamaan vedessä hajotessaan hiukkasia, jotka läpäisevät seulan, jonka aukkokoko on 2,00 mm (British Pharmacopoeian mukainen nieltäviä tabletteja kos-25 keva testi). Näin pitkät hajoamisajat ja suuret hiukkaskoot ovat täysin soveltumattomia dispergoituvan tabletin kohdal-* la.

Vaikka turpoavia savia on ehdotettu hajotusaineiksi nieltäviin tabletteihin, niitä ei pidetä hyvin sopivina 30 tällaiseen käyttöön, koska niiden likaisenvalkoinen ulkonäkö voi usein aiheuttaa tablettiin värivirheitä eivätkä ne ole yhtä tehokkaita kuin muut hajotusaineet [Banker ja An-··· derson, Theory and Practice of Industrial Pharmacy 1986, s.

328; Bhargava et ai., Drug Development and Industrial Phar-35 macy 17 (15) (1991) 2 093 - 2 102]. Marshall ja Rudnic (Modern Pharmaceutics 1990, s. 374) ilmoittavat itse asiassa 3 111605 bentoniitin vähiten turpoavaksi luetelluista kymmenestä ha-jotusaineesta. Edellä mainituissa oppikirjaviitteissä ei . mainita, miten turpoava savi tulisi sisällyttää - lisää mällä rakeiden sisäpuolisesti vai ulkopuolisesta. Ensin , 5 mainitussa tapauksessa savi sisällytettäisiin seokseen, josta rakeet muodostetaan; viimeksi mainitussa tapauksessa savi lisättäisiin ennalta muodostettuihin rakeisiin.

Wai et ai. [Int. J. Pharm. Sei. 55 (1966) 1244) ovat esittäneet katsaukseen seuraaviin julkaisuihin, jotka 10 koskevat turpoavia savia, kuten Veegumia ja bentoniittia, hajotusaineina: Wai et ai., J. Pharm. Sei. 55 (1966) 1 215; Granberg et ai., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 38 (1949) 648; Gross et ai., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 41 (1952) 157; Fi-rouzbadian et ai., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 43 (1954) 248; 15 Ward et ai., Drug Cosmetic Ind. 91 (1962) 35; Nair et ai., J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 46 (1957) 131; Patel et ai., Indian J. Pharm, 19 (tammikuu 1957). Wai et ai. ovat sitten verranneet kolmea Veegum-lajia ja tutkineet lisäämistä rakeisiin sekä uiko- että sisäpuolisesti ja tulleet siihen 20 johtopäätökseen, että "savet eivät ollet hyviä hajotusai-neita tehtäessä märkärakeistus" (ts. rakeidensisäinen lisäys), ja päätyneet suosittelemaan lisäämistä rakeisiin ulko-puolisesti. Lisäksi R. T. Vanderbilt and Co. (Veegumin valmistaja) kuvaa julkaisussaan Veegum - The Versatile Ingre-25 dient for Pharmaceutical Formulations sivulla 19 tabletti-formulaa, johon Veegumia lisätään rakeistuksen jälkeen : (tabletti nro 2). Mainitussa julkaisussa ei viitata tablet- tiformulaan, johon Veegumia lisättäisiin rakeistuksen aikana .

30 Edellä mainittujen suositusten vastaisesti olemme havainneet, etä turpoava savi, kuten Veegum, täytyy lisätä rakeistpksen aikana, jotta täytetään British Pharmacopoeian (B.P.) dispergoituvia tabletteja koskeva normi (nykyisin dispergoitumisaika korkeintaan 3 min). Jos turpoavaa savea 35 lisätään vain rakeistuksen jälkeen, dispergoitumisaika on liian pitkä edellä mainitun normin täyttämiseksi.

4 111605 Käyttämällä Veegumia ja muita turpoavia savia edellä kuvatulla tavalla olemme pystyneet valmistamaan veteen dispergoituvia tabletteja, jotka sisältävät erilaisia terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä. Tuloksena olevat table-5 tit voidaan dispergoida helposti veteen, niin että muodostuu dispersio, jonka potilas voi juoda.

Terapeuttisesti aktiivista yhdistettä, jota käytetään keksinnön mukaisessa tabletissa, kutsutaan jäljempänä "aktiiviseksi yhdisteeksi".

10 Tämä keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän veteen dispergoituvan tabletin valmistamiseksi, joka käsittää aktiivisen aineosan, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu 2 -90 paino-%:sta lamotrigiiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja 50 - 95 paino-%:sta asikloviiriä tai 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdessä 0,25 -40 paino-%:n kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää turpoavaa savea, joka menetelmä käsittää vaiheet, jossa tuodaan mainittu aktiivinen aineosa kosketuksiin mainitun turpoavan saven kanssa rakeiden muodostamiseksi, ja sitten puriste-20 taan rakeet, niin että muodostuu veteen dispergoituva tabletti, joka pystyy dispergoitumaan veteen 3 minuutin kuluessa niin, että syntyy dispersio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 pm, teoksessa British Pharmacopoeia, 1998, Volume II, sivu 895, määritellyn disper-25 goituvia tabletteja koskevan testin mukaisesti.

Mainittu menetelmä käsittää edullisesti seuraavat : vaiheet: a) sekoitetaan kuivassa hienojakoisessa muodossa oleva aktiivinen yhdiste vaikuttavan määrän kanssa far- 30 maseuttisesti hyväksyttävää savea lisäten mahdollisesti yhtä tai useampaa farmaseuttista kantaja- tai jatkeainetta; b) lisätään riittävä määrä farmaseuttisesti hyväk-syttävää nestettä kuivan seoksen kostuttamiseksi; c) rakeistetaan tuloksena oleva kostea seos, niin 35 että muodostuu rakeita; 5 111605 d) kuivataan rakeet ja sekoitetaan mahdollisesti rakeet muiden mahdollisten kantaja- tai jatkeaineiden, ku-« ten voiteluaineiden, liukuaineiden, makuaineiden ja hajo- tusaineiden, kanssa; 5 e) puristetaan rakeet, niin että muodostuu tablet ti, joka pystyy dispergoitumaan veteen 3 minuutin kuluessa, niin että syntyy dispersio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 pm, edellä määritellyn British Phar-macopoeian dispergoituvia tabletteja koskevan testin mukai-10 sesti.

Sen lisäksi, että keksinnön mukainen tabletti dis-pergoituu nopeasti veteen, sen etuna on, että se täyttää British Pharmacopoeian (B.P.) dispergoituvia tabletteja koskevan testin vaatimukset dispergoitumisaikoja ja disper-15 sion laadun (ts. kulku 710 pm:n seulan läpi) suhteen.

Keksinnön mukaisen tabletin dispergoitumisaika on edullisesti alle 2 min, edullisemmin alle 1,5 min ja edullisimmin alle 1 min.

Keksinnön mukaisten tablettien yksi lisäetu on, et-· 20 tä suhteellisen hienojakoisen dispersion muodostumisen ansiosta tabletin liukenemisaika on lyhyempi ja lääkeaine voi siten imeytyä verenkiertoon paljon nopeammin. Lisäksi keksinnön mukaisilla tableteilla aikaansaatavat lyhyet disper-goitumisajat ja suhteellisen hienojakoiset dispersiot ovat 25 edullisia myös nieltävien tablettien yhteydessä. Niinpä keksinnön mukaisia tabletteja voidaan tarjota sekä disper- • · : goitaviksi veteen että myös nieltäviksi suoraan. Keksinnön mukaiset tabletit, jotka on tarkoitettu turpoaviksi, päällystetään edullisesti kalvolla nielemisen helpottamiseksi. 30 Tällainen kalvopäällyste pidentää kuitenkin dispergoitumis-ajan 5 min:ksi määritettynä edellä mainitun B.P. -testin mukaisesti.

Tämän keksinnön yhden lisäpuolen mukaisesti tarjotaan siksi käyttöön edellä mainitun mukainen menetelmä ve-35 teen dispergoituvan kalvopäällysteisen tabletin valmistamiseksi, joka pystyy dispergoitumaan veteen 5 minuutin kulu- 6 111605 essa, niin että syntyy dispersio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 μπι, edellä määritellyn British Pharmacopoeian dispergoituvia tabletteja koskevan testin mukaisesti, kun mainittu testissä määritelty jakso muu-5 tetaan 3 min:sta 5 min:ksi. Tässä esitettävät viittaukset keksinnön mukaisiin tabletteihin sisältävät sekä kalvopääl-lysteiset että kalvolla päällystämättömät tabletit.

Kun dispersio on läpäissyt 710 μηκη seulan, seulalla tai levyn alapintaan tarttuneena, jos on käytetty levyä, 10 ei pitäisi olla juuri ollenkaan jäännöstä, lukuun ottamatta tabletin liukenemattoman päällysteen tai kuoren jäännöksiä, ja jos jäljellä on jäännöstä, sen tulisi koostua pehmeästä massasta, jossa ei ole tunnusteltaessa havaittavaa lujaa, kostumatonta ydintä.

15 Dispersion hiukkaskoko, erityisesti aktiivisen yh disteen ollessa asikloviiri, esitetään seuraavassa taulukossa, jossa arvot esitetään kasvavan edullisuuden mukaisessa järjestyksessä vasemmalta oikealle.

20 Hiukkas- B.P.- Edulli- Edulli- Edulli- koko (pm)* normi sesti senmin simmin < 710 < 100 % 100 % 100 % 100 % < 300 - > 50 % > 70 % > 80 % < 200 - - > 50 % > 70 % 25 < 150 - - - > 50 % tilavuudeltaan vastaavan pallon läpimitta • ·

Aktiiviset yhdisteet, joita on käytetty keksinnön mukaisissa tableteissa, luetellaan seuraavassa yhdessä vas-. 30 taavien patenttijulkaisujen kanssa (asianmukaissa tapauksissa) , joissa esitetään, miten niitä valmistetaan, ja infektioita tai lääketieteellisiä tiloja, joita niillä hoide-taan (julkaisut mainitaan viitteinä): asikloviiri (julkaisu GB-1 523 865) ja lamotrigiini (julkaisut EP-021 121 ja EP-35 247 829) .

7 111605

Aktiivinen yhdiste on edullisesti lamotrigiini, ts. 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini, edul-, lisemmin asikloviiri, tai näiden yhdisteiden farmaseutti sesti hyväksyttävä suola, joilla on hyväksyttävä dispergoi-5 tuvuus veteen. Niinpä yksi sopiva lamotrigiinin suola on esimerkiksi isetionaattisuola (ts. 2-hydroksimetaanisulfo-naatti).

Ymmärrettäneen, että viittaus aktiiviseen yhdisteeseen sisältää myös sen mahdolliset farmaseuttisesti hyväk-10 syttävät suolat.

Termin "turpoava savi" piiriin kuuluvat tässä käytettynä kerrossavet (kuten smektiitit), huokoiset kuitumaiset savimineraalit ja synteettiset savimateriaalit, jotka ovat rakenteellisesti sukua kerrossaville tai huokoisille 15 kuitumaisille saville.

Termin "kerrossavet" piiriin kuuluvat tässä käytettynä olennaisesti homogeeniset kerrossavet ja niiden seokset, ja vuorokerros- tai sekakerrossavet. Olennaisesti homogeenisiin kerrossaviin kuuluu smektiittiryhmä, esimerkik-20 si dioktaedriset ja trioktaedriset tyypit. Esimerkkejä dioktaedrisistä smektiiteistä ovat montmorilloniittiryhmä (montmorillonoidit); magnesium- ja muut (esimerkiksi kalsium-) alumiinisilikaatit, kuten Veegum ja sen eri lajit, esimerkiksi Veegum, Veegum HV, Veegum F ja Veegum WG) ; al-25 masilaatti; kuohusavi (esimerkiksi Surrey finest); amerikkalainen kuohusavi; bentoniitti; beidelliitti; Cheton mont- morilloniitti, Wyomingin montmorilloniitti, Utahin montmo- rilloniitti; Tatalian ja Chambersin montmorilloniitit; ja runsasrautaiset smektiitit, kuten nontriitti (esimerkiksi 30 Garfieldin nontroniitti) ja ferriaaniset smektiitit.

Esimerkkejä trioktaedrisistä smektiiteistä (tunnetaan myös saponiitteina) ovat swinefordiitti, hektoriitti * < ja stevensiitti. Esimerkkejä vähemmän tavallisia alkuaineita sisältävistä smektiiteistä ovat volkhonsiitti, medmo-35 niitti, saukoniitti, nikkelismektiitit ja vanadiinismektii-tit. Samoin kuin montmorilloniittiryhmän kohdalla suku- 8 111605 laissmektiiteillä, kuten vermikuliiteilla, voi myös olla käyttöä.

Termin "vuoro- tai sekakerrossavet" piiriin kuuluvat tässä käytettynä savet, joissa on erilaisia kerroksia 5 järjestyneinä säännölliseksi tai epäsäännölliseksi rakenteeksi. Yleisimmissä esimerkeissä tällaisista savista on yleensä kaksi komponenttia, joiden osuudet ovat olennaisesti yhtä suuret, ja niille' on annettu mineraalinimiä, kuten rektoriitti (kiille-smektiitti) , hydrobiotiitti (biotiitti-10 vermikuliitti), korrensiteeni (kloriitti-smektiitti) ja al-lettiitti (talkki-saponiitti). Epäsäännöllisempiin kokoonpanoihin kuuluvat illiitti-smektiitti ja kaoliniitti-smektiitti. Lisäesimerkkejä vuorokerrossavista ovat tosu-diitti, tarasoviitti, allervardiitti, japanilainen bento-15 niitti ("happamat savet"), hapan savi AWAZU ja kaoliniitti-smektiitti. Muut sekakerrossavet voivat sisältää yhtä tai useampaa seuraavista mineraaleista; clinchloori, chamosiit-ti, nimiitti, thuringiitti, sudoiitti ja cookeiitti. Tunnetaan myös sekakerrossmektiittejä, esimerkiksi keskenään se-20 koittuneita montomorilloniitti- ja beidelliittikerroksia. Sekakerrossavien kerrokset voivat olla homogeenisia tai epähomogeenisia.

Termin "huokoiset kuitumaiset savet" piiriin kuuluvat palygorskiitti ja sepioliitti, kuten esimerkiksi atta-25 pulgiitti ja amerikkalainen kuohusavi.

Termin "synteettiset savimateriaalit" piiriin kuu-*' luvat tässä käytettynä materiaalit, jotka ovat rakenteelli sesti sukua kerrossaville ja huokoisille kuitumaisille saville, kuten synteettinen hektoriitti (litiummagnesiumnat-30 riumsilikaatti), esimerkiksi Laponite*.

Ymmärrettäneen, että tämän keksinnön suoja-alan piirissä on käyttöä seuraavilla saviryhmillä yksinään tai ·,, yhdistelminä ja sekakerrossavissa: kaoliniitit, serpentii nit, pyrofylliitit, talkki, kiilteet ja hauraskiilteet, 35 kloriitit, smektiitit ja vermikuliitit, palygorskiitit ja sepioliitit. Muita fyllosilikaatteja (savimineraaleja) , 9 111605 joita voidaan käyttää keksinnön mukaisissa tableteissa, ovat allofaani ja imogoliitti.

, Seuraavissa viitteissä kuvataan edellä mainittuja tyyppejä olevien savien karakterisointia: Chemistry of Clay 5 and Clay Minerals, toim. A. C. D. Newman, Mineralogical Society Monograph No. 6, 1987, luku 1; S·. W. Bailey, Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Comittee, Clay Minerals 15, 85 - 93; P. L. Hall, A Handbook of Determinative Methods on Mineralogy 1987, luku 1.

10 Turpoavaksi saveksi soveltuu farmaseuttisesti hy väksyttävä kiteinen mineraalisavi, jolla on hydratoitumisen yhteydessä laajeneva hilarakenne, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä smektiitti- tai attapulgiittisavi, erityisesti montmorillonoidi, vielä edullisemmin montmorillo-15 noidi, joka valitaan montmorilloniitin, saukoniitin, vermi-kuliitin, bentoniitin ja hektoriitin joukosta, vielä edullisemmin alumiinimagnesiumsilikaatti ja edullisimmin Vee-gumR.

Termi "smektiitti" käytettynä tässä tämän keksinnön 20 mukaisten tablettien yhteydessä sisältää smektiitit, joista esitetään tässä esimerkkejä ja joiden suhteen viitataan julkaisuun O'Brian, P. ja Williamson, C. J., Clay and Clay Minerals 38 nro 3 (1990) 322 - 326 ja muihin, edellä esi tettyihin savien nomenklaturiaa koskeviin viitteisiin.

25 Tulisi ymmärtää, että termi "magnesiumalumiinisili- kaatti" käytettynä tässä tämän keksinnön mukaisten tablet-·' tien yhteydessä sisältää alumiinimagnesiumsilikaatin, joka määritellään teoksessa British Pharmacopoeia, voi 1, 1988, s. 27 - 28, ja magnesiumalumiinisilikaatin, joka määritel-30 läänteoksessa United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, 1990, s. 1 943 - 1 944. Mainittu silikaatti on edullisesti hyvin hienojakoisen jauheen muodossa, jonka • r ‘ hiukkaskoko vastaa US-standardiseulakokoa 325 ja jonka vis- kositeetti on 250 cP (±25 %) 5,5-%:isena (paino/tilavuus) 35 vesidispersiona ja hapenkulutus [vetykloridihappoliuoksen (1 ekv/1) tilavuus (ml), joka tarvitaan alentamaan pH ar- 10 111605 voon 4 materiaalimäärän ollessa 1 gramma] 6-8; tällaista materiaalia on saatavana nimellä VEEGUM F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N.Y USA; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, Englanti).

5 Keksinnön mukaisessa tabletissa käytettävä turpoa van saven määrä riippuu yleisesti ottaen tabletin painosta. Asikloviirillä tehdyt kokeet osoittavat, että 100 mg:n tabletin ollessa kyseessä voidaan käyttää niinkin pieniä määriä kuin 0,25 paino-% tabletista, kun taas noin 1 000 -10 1 200 mg:n tableteissa voitaisiin käyttää korkeintaan 60 paino-%, edullisesti korkeintaan 50 paino-%, edullisesti korkeintaan 40 paino-% savea tyydyttävän keksinnön mukaisen dispergoituvan tabletin aikaansaamiseksi. Muut käytännön näkökohdat, kuten huonot juoksevuus- ja puristusominaisuu-15 det, voivat kuitenkin rajoittaa suurinta saven painopro-senttista osuutta, joka voidaan sisällyttää määrätyn painoiseen tablettiin. Kokeissamme käytettiin korkeintaan 40 paino-% turpoavaa savea tableteissa, joiden kokonaispaino oli 1 100 mg, ja saatiin aikaan hienojakoisia dispersi-20 oita ja lyhyitä dispergoitumisaikoja.

Niinpä edellä määriteltyä aktiivista yhdistettä, asikloviiriä ja lamotrigiiniä, sisältävän dispergoituvan tabletin ollessa kyseessä turpoavan saven, kuten kiteisen mineraalisaven, esimerkiksi magnesiumalumiinisilikaatin, 25 sopiva määrä rakeiden sisällä on seuraavilla yleisillä alueilla: 0,25 - 60 paino-%, edullisesti 0,25 - 50 paino-%, I! edullisemmin 0,5 - 50 paino-%, vielä edullisemmin 1-50 paino-%, vielä edullisemmin 1-40 paino-%, vielä edullisemmin 2-20 paino-%, vielä edullisemmin 2,5 - 20 paino-%, 30 vielä edullisemmin 3-10 paino-%, edullisimmin 5-50 paino-% ja mieluiten noin 5 paino-%.

Keksinnön mukaiset tabletit sisältävät aktiivista .· yhdistettä yleensä ennalta määrätyn määrän, joka riippuu yhdisteestä, halutusta annostuksesta ja tabletin kokonais-35 painosta.

11 111605

Kun aktiivinen yhdiste on asikloviiri, tabletit sisältävät yleensä 100 - 1 000 mg, edullisesti 200 - 800 mg, kuten 400 - 800 mg yhdistettä. Tällaisia annostusyksikköjä voidaan antaa kerran tai useampia kertoja, esimerkiksi kor-5 keintaan viisi kertaa, vuorokaudessa lääkärin harkinnan mukaan potilaan iästä ja kunnosta ja kulloinkin hoidettavasta tilasta riippuen. Asikloviiritabletissa, jonka kokonaispaino on noin 1 000 - 1 200 mg ja joka sisältää noin 750 -850 mg asikloviiriä, on turpoavaa savea, esimerkiksi Veegum 10 F:ää, edullisesti läsnä 40 - 120 mg rakeiden sisällä.

Kun aktiivinen yhdiste on lamotrigiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, keksinnön mukaisten tablettien sisältämä sopiva lamotrigiinimäärä on 2,5 - 500 mg, mielellään 5 - 250 mg, laskettuna lamotrigiiniemäksenä. 15 Edulliset mainitut yksikköannokset sisältävät 5, 12,5, 25, 50, 100, 150, 200 ja 250 mg lamotrigiiniä emäksenä laskettuna. Tableteissa, joiden kokonaispaino on noin 55 - 60 mg ja jotka sisältävät noin 5 mg lamotrigiiniä, on turpoavaa savea, esimerkiksi Veegum F:ää, edullisesti läsnä 2-4 mg, 20 erityisesti noin 3 mg. Vastaavasti tabletissa, jonka paino on noin 220 - 350 mg ja joka sisältää noin 80 -120 mg, edullisesti 100 mg, lamotrigiiniä, on turpoavaa savea, esimerkiksi Veegum F:ää, edullisesti läsnä 5-20 mg, erityisesti noin 12 mg.

25 Yleisesti esitettynä keksinnön mukaiset tabletit sisältävät aktiivista yhdistettä seuraavina prosentuaalisi- » ♦ · ·♦ na osuuksina:

Asikloviiri: 20 - 90, edullisesti 45 - 85 paino-% Lamotrigiini: 3 - 90, edullisesti 4-40 paino-% 30 Olemme yllättävästi havainneet, että kun aktiivista yhdistettä (kuten asikloviiriä) on läsnä vähintään 60 paino-% keksinnön mukaisissa tableteissa, dispergoitumisaika ·♦ pysyy suurin piirtein vakiona tablettien jollakin kovuus- alueella. Tämä on huomattava laaduntarkkailuetu, sillä te-35 ollisessa valmistuksessa on välttämätöntä pitää yllä tabletin vakiokovuus. Keksinnön mukaisia tabletteja voidaan si- 12 111605 ten valmistaa kovuudeltaan ja murenevuudeltaan riittävinä, niin että ne voidaan helposti päällystää kalvolla. Keksinnön mukaisen tabletin murenevuuden tulisi mielellään olla korkeintaan noin 2 %, edullisesti korkeintaan 0,5 %.

5 Tekemiemme kokeiden perusteella on havaittu, että tabletin rakeiden sisällä olevan turpoavan saven määrän lisäksi voi rakeiden ulkopuolella olla läsnä lisämäärä turpoavaa savea. Rakeiden sisällä olevien määrien ollessa hyvin pieniä (kuten korkeintaan 1 paino-%), voivat suuremmat 10 rakeiden ulkopuoliset määrät (kuten vähintään noin 10 paino-%) lyhentää dispergoitumisaikaa, mutta yleensä lisäämisellä rakeiden ulkopuolelle on vähän tai ei ollenkaan vaikutusta dispergoitumisaikaan. Rakeiden sisällä ja mahdollisesti ulkopuolella olevan saven suurimpia prosentuaalisia 15 osuuksia voivat rajoittaa muut käytännön näkökohdat, kuten huonot juoksevuus- ja puristusominaisuudet.

Muita jatkeaineita, jotka soveltuvat sisällytettäviksi keksinnön mukaisiin tabletteihin, ovat seuraavat: a) Sideaineet ja liimat: Olemme havainneet esimer-20 kiksi asikloviiritablettiformuloiden yhteydessä, että jos rakeiden sisällä on läsnä riittävä määrä turpoavaa savea, kuten Veegum F:ää, ei erillistä sideainetta tarvita (ts. savi toimii myös sideaineena). Erillistä sideainetta on kuitenkin edullisesti läsnä riittävä määrä tabletin aikaan-25 saamiseksi, jolla on tyydyttävä tabletin kovuus ja tyydyttävät dispergoitumisominaisuudet. Sideaineen määrä vaihte- • · ·· lee tabletin kokonaisformulan ja käytettävän sideaineen tyypin mukaan, mutta yleiset toiminnalliset rajat useimpien keksinnön mukaisten tablettien kohdalla ovat 0-25 pai-30 no-%. Seuraavat sideaineet ja määrät soveltuvat sisällytet täviksi keksinnön mukaiseen tablettiin. Seuraavassa annetaan sideainepitoisuus juoksevassa rakeistusaineessa [% (paino/tilavuus)] (painoprosenttinen osuus tabletissa vaih-telee tyydyttävän tabletin muodostamiseen käytettävän ra-35 keistusliuostilavuuden mukaan). Esimerkkejä sideaineista ovat seuraavat: arabikumi 0 - 25, edullisesti 1 - 5 % (pai- 13 111605 no/tilavuus), algiinihappo 0 - 20,0, edullisesti 1 - 5 % (paino/tilavuus), polyvinyylipyrrolidoni (povidoni) 0 - 15.0, edullisesti 0,5 - 5 % (paino/tilavuus), gelatiini 0 - 20.0, edullisesti 1 - 5,0 % (paino/tilavuus), sakkaroosi 5 0 - 70,0, edullisesti 2,0 - 20,0 % (paino/tilavuus), tärk- kelysliima 0 - 10,0, edullisesti 0,5 - 5,0 % (paino/ tilavuus), esihyydytetty tärkkelys 0 10,0, edullisesti 0,5 - 5,0 % (paino/ tilavuus), tärkkelystahna 0 - 10,0, edullisesti 5,0 - 10,0 % (paino/tilavuus), natriumalginaatti 0 -10 5,0, edullisesti 1,0 - 3,0 % (paino/tilavuus), sorbitoli 0 - 10,0, edullisesti 3,0 - 10,0 % (paino/tilavuus), tra-ganttikumi 0 - 20, edullisesti 5,0 - 10,0 % (paino/ tilavuus),. glukoosi 0 - 50, edullisesti 5 - 25 % (paino/ tilavuus), hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC) 0 - 10, 15 edullisesti 1,0 - 5,0 % (paino/tilavuus), magnesiumalumii-nisilikaatti 0 - 40, edullisesti 2 - 10 % (paino/tilavuus), tärkkelystahna 0 - 25, edullisesti 5 - 15 % (paino/ tilavuus), polyvinyylipyrrolidoni 0 - 15, edullisesti 3 - 10 % * (paino/tilavuus), natriumkarboksimetyyliselluloosa 0 - 10, 20 edullisesti 1 - 6 % (paino/tilavuus), dekstriini 0 - 50, edullisesti 5 - 25 % (paino/tilavuus), etyyliselluloosa 0 -10, edullisesti 1 - 6 % (paino/tilavuus), polyeteeniglykoli 0 - 5 %, guarkumi 0 - 10, edullisesti 1 - 5 % (paino/ tilavuus), tseiini 0 - 30, edullisesti 1 - 10 % (paino/ tila-25 vuus) , hydroksietyyliselluloosa 0 - 5, edullisesti 2 - 4 % (paino/tilavuus), hydroksipropyyliselluloosa korkeintaan 5, • r · edullisesti 2 - 4 % (paino/tilavuus) , metyyliselluloosa korkeintaan 20, edullisesti 1 -10 % (paino/tilavuus), poly- metakrylaatit korkeintaan 25, edullisesti 5 - 10 % (pai- 30 no/tilavuus), kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 0 - 20, edullisesti 5 - 10 % (paino/tilavuus).

b) Hajotusaineet: Keksinnön mukaisia tabletteja .· voidaan formuloida erillisten hajotusaineiden poissa olles- t · sa, vaikkakin niiden sisällyttäminen voi olla edullista 35 siitä syystä, että ne hajoavat vedessä edellä mainitun saven aikaansaaman dispergoitumisen avuksi. Esimerkkejä sopi- 14 111605 vista hajotusaineista, joita voidaan mahdollisesti sisällyttää keksinnön mukaiseen tablettiin ovat seuraavat: mik-rokiteinen selluloosa (esimerkiksi AvicelR) 0-30, edullisesti 5-10 paino-%, natriumkarboksimetyyliselluloosa 5 (esimerkiksi NymcelR) 0-5, edullisesti 1-2 paino-%, kalsiumkarboksimetyyliselluloosa 0 - 20, edullisesti 1-5 paino-%, muunnettu selluloosakumi (esimerkiksi Ac-Di-SolR) 0-10, edullisesti 1-5 paino-%, silloitettu povidoni 0 -10, edullisesti 2-6 paino-%, algiinihappo ja alginaatit 10 0 - 10, edullisesti 2-5 paino-%, esihyydytetty tärkkelys 0 - 10, edullisesti 0,5-5 paino-%, natriumtärkkelysglyko-laatti (esimerkiksi ExplotabR, PrimojelR) 0 - 10, edullisesti 0,5-5 paino-%, muunnettu maissitärkkelys (esimerkiksi Starch 1500R) 0 - 20, edullisesti 1-10 paino-%, 15 tärkkelys (esimerkiksi perunatärkkelys/maissitärkkelys) 0 -15, edullisesti 0,2 - 10 paino-% ja ioninvaihtohartsi, kuten kaliumpolakriini (esimerkiksi Amberlite IRP-88) korkeintaan 5, edullisesti 0,5 - 2,0 paino-%.

Lamotrigiinin ja muiden aktiivisten yhdisteiden pa-. 20 rissa tehty työ tukee näkemystä, että jos käytetään LHPC:tä, voidaan saada aikaan sopiva dispersio tarvitsematta erillistä kostutusainetta/pinta-aktiivisuusainetta.

c) Täyteaineet: Näiden tarkoituksena on suurentaa tabletin koko sopivaksi ja edistää kokoonpuristettavuutta 25 erityisesti pienehkön annoksen sisältävien tablettien yhteydessä. Täyteaineen määrä riippuu sen tyypistä, tabletin koosta ja aktiivisen yhdisteen määrästä. Kun aktiivisen yhdisteen osuus on alle 60, edullisesti alle 45 ja edullisimmin alle 30 paino-%, on edullista käyttää epäorgaanista ve-30 teen liukenematonta täyteainetta. Esimerkkejä veteen liukenevista täyteaineista (joita voidaan käyttää yleensä osuuksina 0-95 paino-%) ovat liukeneva laktoosi, kokoonpuristuva sokeri, tomusokeri, dekstroosi, mannitoli, natriumklo-ridi, sorbitoli, ksylitoli ja natriumkloridi F. Esimerkkejä 35 veteen liukenemattomista täyteaineista (joita voidaan käyttää yleensä osuuksina 0-93 paino-%) ovat kalsiumkarbo- 15 111605 naatti, magnesiumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti (esimerkiksi kaksi- ja kolmiemäksinen kalsiumfosfaatti), kalsiumsulfaat-, ti, kaoliini, mikrokiteinen selluloosa, jauhettu selluloo sa, esihyydytetty tärkkelys (5 - 75 %), tärkkelys, barium-5 sulfaatti, magnesiumtrisilikaatti ja alumiinihydroksidi.

Sisällyttämällä täyteainetta, jolla on negatiivinen liukenemislämpö vedessä, esimerkiksi mannitolia, sorbitolia ja ksylitolia, saadaan tabletteja, jotka veteen dispergoi-tumisen lisäksi ovat erityisen sopivia pureskeltaviksi 10 suussa, jolloin mainitunlaisen jatkeaineen liukeneminen sylkeen saa aikaan viileän miellyttävän aistimuksen.

d) Voiteluaineet: Voiteluaineita käytetään yleensä mahdollisimman pieni määrä. Esimerkkejä tablettiin soveltuvista voiteluaineista ja niiden painoprosenttisista osuuk- 15 sista ovat stearaatit (esimerkiksi magnesium- tai kalsium-stearaatti) 0,2 - 5, edullisesti 0,25 - 1 paino-% , talkki 0,19 - 5, edullisesti 1-2 paino-%, polyeteeniglykoli 0,19 - 5, edullisesti 2-5 paino-%, nestemäinen parafiini 0,18 - 5, edullisesti 2-5 paino-%, natriumlauryylisul-. 20 faatti 0,19 - 5, edullisesti 0,5-2 paino-%, magnesiumlau-ryylisulfaatti 0,12 - 5, edullisesti 1-2 paino-%, kolloidinen piidioksidi 0,1 - 5, edullisesti 0,1 -,0 paino-%, palmitostearaatti 0,01 - 5, edullisesti 1-3 paino-%, steariinihappo 0,01 - 5, edullisesti 1-3 paino-%, sinkki-25 stearaatti 0,01 - 2, edullisesti 0,5 - 1,5 paino-% ja hyd-rattu kasviöljy 0,5 - 5, edullisesti 1-3 paino-%. Sopi-·* vampi alaraja on 0,25 %.

e) Kostutusaineet/pinta-aktiivisuusaineet: Esimerkkejä soveltuvine määrineen ovat natriumdodekyylisulfaatti 30 0 - 10, edullisesti 0,5-2 paino-%, natriumlauryylisul- faatti 0 - 10, edullisesti 0,1-3 paino-%, polyoksieteeni-sorbitaanirasvahappoesterit (Tweenit) 0 - 3, edullisesti • r ϊ 0,05 - 1,0 paino-%, polyoksieteenistearaatit 0-2, edulli sesti 0,05 - 1,0 paino-% ja sorbitaanirasvahappoesterit 35 (Spanit) 0-3, edullisesti 0,05 -1,0 paino-%.

16 111605 f) Liukuaineet: esimerkiksi talkki 0-5, edulli sesti 1-2 paino-%, tärkkelys 0 - 15, edullisesti 2-10 paino-%, magnesiumstearaatti korkeintaan 5, edullisesti 0 - 2,0 paino-%, piidioksidijohdannaiset yleensä 0-1, edulli- 5 sesti 0,2 - 0,5 paino-%, kuten kolloidinen piidioksidi (esimerkiksi Aerosil) 0-5, edullisesti 0,25 - 3 paino-%, pyrogeeninen piidioksidi 0-2, edullisesti 0,25 - 1 paino-%, hydratoitu natriumsilikoaluminaatti 0-2, edullisesti 0,5-1 paino-% ja kolloidinen piidioksidi 0-0,5 pai-10 no-%.

g) Makuaineet: Käytetään esimerkiksi noin 0-5, edullisesti 0,25 - 2 paino-%· appelsiini-, kirsikka-, mansikka-, vadelma-, viinirypäle- ja passiohedelmämakuainetta.

h) Makeutusaineet: esimerkiksi natriumsakariini 0 - 15 10, edullisesti 0,5 - 5,0 paino-%, aspartaami 0 - 10, edul lisesti 0,25 - 5,0 paino-%, tomusokeri 0 - 30, edullisesti 5-20 paino-%, sorbitoli 25 - 90, edullisesti 0,5 - 10 paino-%, sakkaroosi 0 - 85, edullisesti 0,5 - 20 paino-% ja ksylitoli 0 - 20, edullisesti 0,5 - 10 paino-%.

20 Tällaisia materiaaleja voidaan sisällyttää valmis tusprosessin yhdessä tai useammassa asianmukaisessa vaiheessa yhdessä mahdollisten muiden aineiden (esimerkiksi väriaineiden) kanssa.

Edellä esitettyjen tietojen ja periaatteiden poh-25 jalta valaisevat seuraavat yleiset formulat keksinnön mukaisia tabletteja, ja ammattimies pystyy näiden tietojen ja ·’ periaatteiden perusteella valmistamaan määrätynlaisia kek sinnön mukaisia tablettiformuloita.

t * 17 111605

Aineosa Pitoisuus (paino-%) tabletissa

Aktiivinen yhdiste 5-90

Turpoava savi 0,25 - 60 (edullisesti 0,2'5 - 50) 5 Sideaine 0-25

Hajotusaine 0-20

Vesiliukoinen täyteaine 0-95

Veteen liukenematon täyteaine 0-95

Kostutusaine 0-5 10 Voiteluaine 0,1-5 Väriaineet, makuaineet, makeutusaineet 0-10

Tabletin paino, noin 50-2 000 mg 15

Seuraavassa käsitellään tabletin valmistuksen muita puolia.

Kuivasekoituksessa sopiva sekoitusaika on 5 - 25, edullisesti noin 10 min.

20 Turpoava savi voidaan sekoittaa kuivana aktiivisen yhdisteen ja muiden jatkeaineiden kanssa ja lisätä sitten rakeistusliuos, tai savi ja muut jatkeaineet voidaan ensin dispergoida rakeistusliuokseen ja lisätä sitten aktiivinen yhdiste ja mahdolliset muut jatkeaineet ennen rakeistusta. 25 Neste, jota käytetään kuivan seoksen kostuttamiseen ennen rakeistusvaihetta, on edullisesti vesipitoinen, esi-;·, merkiksi vesi tai veden ja sopivan alkoholin, kuten etano lin tai isopropanolin, seos.

Sopivia märkäsekoitus- tai rakeistusaikoja (riippu-30 vat käytettävän sekoittimen tyypistä) ovat 5-20 min.

Sopivia rakeiden kuivausaikoja ja -olosuhteita (jotka vaihtelevat laitteiston tyypin ja raepanoksen koon .·· mukaan) ovat noin 50 - 80 °C (käytettäessä kuivainta, kuten lautas- tai leijukerroskuivainta) kosteuspitoisuuden alen-35 tamiseksi yleensä pienemmäksi kuin noin 4 %.

18 111605

Yleisesti sopivat kokoonpuristuksessa käytettävät painot ja tabletin lopullinen kovuus vaihtelevat tabletin koon mukaan, mutta yleisesti sopivia arvoja ovat seuraavat: 5 Tabletin paino, Tabletin läpimitta, Tabletin kovuus, suunnilleen (mg) suunnilleen (mm) suunnilleen (kp) 60 5, 6 1 -2 80 6,4 3-4 125 7,4 4-5 10 250 8,6 5-6 330 9,4 6-8 500 11,0 10 - 12 600 11,8 10 - 14 1000 14,0 12 - 16 15

Tabletit voidaan mahdollisesti päällystää kalvolla, esimerkiksi hydroksipropyyliselluloosalla, polyeteeniglyko-lilla tai titaanidioksidilla, ja/tai varustaa jakouurteella ja/tai kiillottaa, esimerkiksi polyeteeniglykoli 8 000:11a. 20 Jos tabletit päällystetään kalvolla, niistä saadaan helpompia niellä tai pureskella (ts. tabletit soveltuvat joko dispergoitaviksi veteen tai suoraan nieltäviksi tai pureskeltaviksi), mutta dispergoitumisaika pitenee.

Tällä keksinnöllä on havaittu olevan erityisesti 25 käyttöä lamotrigiinin yhteydessä, koska lamotrigiini on epästabiili pidettäessä pitkään vesiväliaineissa. Lisäksi ·** lamotrigiiniä sisältävien dispergoituvien tablettien on ha vaittu antavan tuloksen hienojakoisemman dispersion kuin tabletit, jotka sisältävät tavallisempia hajotusaineita, 30 kuten Explotabia.

Keksinnön lisäpuolia lamotrigiinin suhteen valaistuina on: * ·

Menetelmä veteen dispergoituvan lamotrigiinitable-tin valmistamiseksi, joka käsittää seuraavat vaiheet: 35 sekoitetaan kuivassa hienojakoisessa muodossa la motrigiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ja 19 111605 farmaseuttisesti hyväksyttävä kiteinen mineraalisavi, joka voidaan valita attapulgiitti-, smektiitti- ja montmorillo-noidisavien ja magnesiumalumiinisilikaatin joukosta, lisätään mahdollisesti muita farmaseuttisia aine-5 osia, kuten täyteaineita (esimerkiksi laktoosi, Avicel tai mannitoli), hajotusaineita, sideaineita jne., lisätään farmaseuttisesti hyväksyttävää nestettä riittävä määrä seoksen kostuttamiseksi, rakeistetaan tuloksena oleva kostea massa, 10 kuivataan rakeet ja sekoitetaan rakeet mahdollisten voiteluaineiden, liukuaineiden, mautteiden, hajotusaineiden jne. kanssa ja muodostetaan seoksesta tabletti.

Edullisesti lamotrigiini on läsnä emäksenä.

15 Mainittuja tabletteja voidaan käyttää lääketietees sä keskushermoston häiriöiden hoitoon ja erityisesti epilepsiakohtausten hoitoon. Niitä voidaan antaa kerran tai useampia kertoja vuorokaudessa, esimerkiksi korkeintaan viisi kertaa vuorokaudessa, hoitavan lääkärin harkinnan ja 20 potilaan iän ja kunnon, kulloinkin hoidettavan häiriön, käytettävän yksikköannoksen ja tarvittavan kokonaisannoksen mukaan. Sopiva vuorokausiannos epilepsiakohtausten hoitamiseksi on yleensä alueella 5 - 500 mg, useammin 25 - 400 mg emäksenä laskettuna.

25 Mainittujen tablettien fysikaalinen koko on mielel lään sellainen, että mahdollistetaan niiden dispergointi ·* hyväksyttävän pieneen vesitilavuuteen ennen nauttimista suun kautta. Niinpä esimerkiksi tabletti, joka sisältää 5 mg lamotrigiiniä tai sen suolaa (emäksenä laskettuna), 30 joka . on lapsille erityisen sopiva annos, on edullisesti kyllin pieni dispergoituakseen vesitilavuuteen, joka mahtuu tavanomaiseen 5 ml:n lääkelusikkaan.

• i : Lamotrigiiniä (tai sen suolaa) sisältävät tabletit sisältävät edullisesti magnesiumalumiinisilikaattia, Veegum 35 F:ää turpoavana savena yhdessä edellä mainittujen muiden mahdollisten farmaseuttisten kantajien tai jatkeaineiden, 20 111605 kuten sideaineiden, voiteluaineiden, täyteaineiden, hajo-tusaineiden jne., kanssa.

Mainitunlaisissa tableteissa aineosia on edullisesti läsnä seuraavina osuuksina: lamotrigiini, 2-90, edul- 5 lisesti 5-40 paino-%; turpoava savi, 0,25 - 40, edullisesti 0,25 - 10 paino-%.

Sopiva 25 - 200 mg lamotrigiiniä sisältävän disper-goituvan tabletin formula olisi seuraava: 10 Lamotrigiini 30 - 50, edullisesti 35 - 45 paino-%

Kalsiumkarbonaatti 26 - 46, edullisesti 31 - 41 paino-% LHPC-LH11 tai mikrokiteinen selluloosa (esimerkiksi

Avicel PH101) 5 - 30, edullisesti 5-15 paino-l 15 Magnesiumalumiinisilikaatti Veegum F tai bentoniitti 0,25 - 30, edullisesti 0,25 - 10 paino-%

Povidoni tai esihyydytetty tärkkelys 0,25 - 5,0, edullisesti 0,5-2 paino-% 20 Natriumtärkkelys- glykolaatti 0-8, edullisesti 0-5 paino-%

Magnesium- stearaatti 0,25 - 2, edullisesti 0,25 - 1 paino-% ja tehtäessä mahdollinen kalvopäällystys 25 Opadry 0,1 - 2, edullisesti 0,25 - 1 paino-%

Polyeteeni- • · glykoli 8000 0, 1 - 0,5, edullisesti 0,1 - 0,2 paino-%

Sopiva 5-50 mg lamotrigiiniä sisältävän disper-30 goituvan tabletin formula olisi seuraava (arvot painoprosentteina) :

Lamotrigiini 30 - 50, edullisesti 35 - 45 .. Laktoosi tai kalsiumkarbonaatti 50 - 60, edullisesti 53 - 59 35 Mikrokiteinen selluloosa (esimerkiksi Avicel PH101) 21 111605 tai LHPC-LHll 20 - 35, edullisesti 24 - 30

Natriumtärkkelysglykolaatti 0-8, edullisesti 0-5 Magnesiumalumiini-silikaatti Veegum F

5 tai bentoniitti 0,25 - 30, edullisesti 0,25 - 10

Povidoni K30 tai esihyydytetty tärkkelys 0,25 - 5,0, edullisesti 0,5 - 2,0

Natriumdokusaatti 0 - 0,5, edullisesti 0,5 - 0,15

Natriumsakariini 0-3, edullisesti 0,5-2 10 Magnesiumstearaatti 0,25 - 2, edullisesti 0,25 - 1 ja tehtäessä mahdollinen kalvopäällystys

Opadry 0,1 - 2,0, edullisesti 0,25 - 1

Polyeteeni- glykoli 8000 0,1 - 0,5, edullisesti 0,1 - 0,2 15

Kuten edellä mainittiin, tämä keksintö on erityisen käyttökelpoinen asikloviiriä aktiivisena yhdisteenä sisältävien veteen dispergoituvien tablettien formuloinnissa.

Asikloviiri on yhdiste, jolla on havaittu olevan 20 voimakas aktiivisuus herpesryhmän viruksia, erityisesti herpes simplexiä ja herpes varicella zosteria vastaan. Mainitunlaisen aktiivisuuden on osoittanut asikloviirin erinomainen menestys herpes varicella zoster -viruksen aiheuttamien kliinisten tilojen, kuten sukuelinten herpeksen hoi-25 dossa.

Tiettyjen tilojen hoidossa voi olla välttämätöntä "< antaa asikloviiriä potilaalle suhteellisen suurina annoksi na, jotta saavutetaan vaikuttavat terapeuttiset lääke-ainepitoisuudet plasmassa, erityisesti oraalisen annon ol-30 lessa toivottu. Esimerkiksi vyöruusun hoidossa asikloviiriä suositellaan annettavaksi 800 mg viidesti vuorokaudessa. Nykyisin on saatavissa tablettiformula, joka sisältää ;** ' 800 mg asikloviiriä, mutta sen suhteellisen suuri koko te- • · kee tabletin nielemisen joskus vaikeaksi vanhahkoille poti-35 laille, jollaiset potilaat ovat erityisen alttiita vyöruusulle. Tämä ongelma vältetään keksinnön mukaisilla ve- 22 111605 teen dispergoituvilla tableteilla, jotka mahdollistavat suhteellisen suurten asikloviiriannosten antamisen juotavissa olevana dispersiona suun kautta.

Keksinnön mukaisten, asikloviiriä aktiivisena yh-5 disteenä sisältävien tablettien edullinen dispergoituvuus veteen on erityisen yllättävä, kun otetaan huomioon tavanomaisia hajotusaineita, kuten natriumtärkkelysglykolaattia, silloitettua povidonia ja silloitettua natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, sisältävien tablettien heikko dispergoi-10 tuvuus veteen.

Keksinnön lisänäkökohta asikloviirin suhteen on seuraavat:

Menetelmä farmaseuttisen tablettiformulan valmistamiseksi, joka käsittää asikloviirin sekoittamisen magne-15 siumalumiinisilikaattiyhdisteen ja mahdollisesti yhden tai useamman muun farmaseuttisen kantaja- tai jatkeaineen kanssa, tuloksena olevan seoksen rakeistuksen farmaseuttisesti hyväksyttävän nesteen avulla, tuloksena olevien rakeiden kuivaamisen, kuivien rakeiden sekoittamisen mahdollisesti 20 yhden tai useamman muun farmaseuttisen kantaja- tai jatke-aineen kanssa ja kuivattujen rakeiden puristamisen sitten tableteiksi. Edellä mainitussa rakeistusvaiheessa käytettävä neste on edullisesti vesipitoinen, esimerkiksi veden ja etanolin seos. Tuloksena olevat tabletit voidaan kalvopääl-25 lystää sitten esimerkiksi hydroksipropyylimetyylisellu- loosalla, titaanidioksidilla tai polyeteeniglykolilla, ja ‘ kiillottaa haluttaessa esimerkiksi polyeteeniglykoli 8000:11a.

Asikloviiriä sisältävät tabletit sisältävät edulli-30 sesti magnesiumalumiinisilikaattia, kuten Veegum F:ää, tur poavana savena mahdollisesti yhdessä edellä mainittujen muiden farmaseuttisten kantaja- tai jatkeaineiden, kuten ·. hajotusaineiden, sideaineiden, täyteaineiden, voiteluanei- den jne.,kanssa.

35 Mainitunlaisissa tableteissa aineosia on edullises ti läsnä seuraavina osuuksina: asikloviiri, 40 - 98, edul- 23 111605 lisesti 75 - 85 paino-%; turpoava savi, 0,5 - 40, edullisesti 0,5 - 10 paino-%.

Sopiva 200 - 800 mg asikloviiriä sisältävän disper-goituvan tabletin formula olisi seuraava: 5

Asikloviiri 70 - 90, edullisesti 75 - 85 paino-%

Povidoni tai esihyydytetty tärkkelys 0,25 - 5, edullisesti 0,5-2 paino-%

Magnesiumalumiinisilikaatti 10 Veegum F tai bentoniitti 0,5 - 30, edullisesti 0,5 - 10 paino-%

Mikrokiteinen selluloosa Avicel -PH101 tai LHPC-LHll 5 - 25, edullisesti 5-15 paino-% 15 Natriumtärkkelys- glykolaatti 0-8, edullisesti 0-5 paino-%

Magnesium- stearaatti 0,25 - 2, edullisesti 0,25 - 1,0 paino-% ja tehtäessä mahdollinen kalvopäällystys 20 Opadry 0,1 - 2, edullisesti 0,25 -1,0 paino-%

Polyeteeni- glykoli 8000 0,1 - 0,5, edullisesti 0,1 - 0,2 paino-%.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Esi-25 merkit 1 - 6 ja 29 ovat vertailuesimerkkejä, kun taas esimerkeissä 7 - 28, 30 ja 31 kuvataan keksinnön mukaisten V tablettien valmistusta, joissa aktiivinen yhdiste on asik loviiri .

t · · > · ·

Esimerkin 1 234 24 111605 numero mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti

Rakeiden sisällä:

Asikloviiri* 848,0 848,0 844,0 844,0 5 Avicel PH101 60,0 101

Laktoosi 120,0 - - Tärkkelys (maissi) - 50

Explotab - 75,0 50

Primogel - - - 75,0 10 Ac-Di-Sol 83,0 23

Kollidon CL -tärkkelys -

Natriumsakariini 20,0 10,0

Natriumlauryylisulfaatti 5,0 - 3,0

Natriumdokusaatti - 1,0 - 0,5 15 Dikalsiumfosfaatti- dihydraatti - 200,0

Povidoni K30 - 10,0 22 11,2

Rakeiden ulkopuolella:

Ac-Di-Sol 40,0 - - - 2 0 Avicel PH102 60,0 94

Amberlite 1RP88 - - - 50,0

Kollidon CL - - 60,1

Mg-stearaatti 12,0 10,0 10,1 11,0 25 Tabletin paino (mg) 1248,0 1048,0 1163,2 1191,7 i · · i · *Seuraavissa esimerkeissä, esimerkkejä 13, 14 ja 15 lukuun ottamatta, todellinen asikloviirimäärä lasketaan 30 kertoimesta, niin että todellinen asikloviirimäärä on 800 mg/tabletti. (Tämä kerroin on asikloviirillä tyypillisesti 105,5, joka vastaa asikloviirimäärää 100.) Esimer-keissä 13, 14 ja 15 käytetty todellinen asikloviirimäärä säädettiin kyseisen kertoimen perusteella, niin että asik-35 loviirimäärä 800 mg/tabletti.

Esimerkin 5 6 78 9 25 111605 numero mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti

Asikloviiri 844,0 848,0 844,0 848,0 848,0

Avicel PH101 101,0 83,46 100,0 89,0 89,0 , 5 Veegum F - 53,0 53,0 53,0

Natriumtärkkelysgly- kolaatti (Explotab) 90,0 39,37 42,0 42,0 42,0

Povidoni K30 11,0 10,27 - 11,0 11,0

Magnesiumstearaatti 9,5 8,85 9,4 9,4 9,4 10 Kalvopäällystyskomposiitti 1:

Opadry - - - - 7,86

Kalvopäällystyskomposiitti 2:

Polyeteeniglykoli 8000 - - 2,097 15 Tabletin paino (mg) 1055,5 989,95 1048,4 1052,4 1062,4

Sen valaisemiseksi, että hajoamisaika pysyy keksinnön mukaisesti olennaisesti vakiona erilaisilla tabletin kovuuksilla, puristettiin esimerkin 7 mukainen formula 20 suunnilleen voimilla 8 kp (7a) , 12 kp (7b) ja 18 kp (7c) ; tulokset esitetään jäljempänä.

Esimerkin 10 11 12 numero mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti 25 Asikloviiri 848,0 848,0 848,00

Avicel PH101 118,5 71,1 86,8 “· - Veegum F 26,5* 53,0 53,0

Primojel 42,0 42,0 42,0

Povidoni K30 - 20,9 5,2 • 30 Magnesiumstearaatti 9,4 9,4 9,4

Tabletin paino (mg) 1044,4 1044,4 1044,4 .· * Veegum lisättiin tahnana - esimerkkiformula ei * sisällä PVP-K30:ä sideaineena.

26 111605

Esimerkkejä asikloviiriformuloista

Esimerkin 10 11 12 numero mg/tabletti mg/tabletti mg/tabletti

Komponentti (mg/tabletti) 5 Asikloviiri 800,0 800,0 800,0

Avicel PH101 100,0 89,0 89,0

Veegum F 53,0 53,0 110,0

Natriumtärkkelys- glykolaatti 42,0 42,0 42,0 10 Povidoni K30 - 11,0 11,0

Magnesiumstearaatti 9,4 9,4 9,9

Tabletin paino (mg) 1004,4 Ϊ004,4 1061,9 15 Esimerkin 16 17 18 19 numero paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- letti letti letti letti

Asikloviiri 79,95 848,0 75,54 795,00 65,47 689,00 55,00 583,00

Avicel PH101 8, 86 89, 0 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 89,00 20 Veegum F 5,28 53,0 10,00 106,00 20,00 212,00 30,00 318,00

Explotab 4,18 42,0 4,18 42,00 , 4,18 42,00 4,18 42,00

Povidoni K30 1, 09 11, 0 1,09 11, 00 1,09 11, 00 1,09 11, 00

Magnesiumstearaatti 0, 94 9, 4 0, 94 9, 40 0, 94 9, 40 0, 94 9, 40 25 Tabletin 100, 0 1052, 4 100, 0 1052,4 100,0 1052, 4 100,0 1052,4 paino (mg)

Esimerkin 23 24 25 26 27 111605 numero paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- paino-% mg/tabletti letti letti letti

Asikloviiri 65,47 689,00 55,00 583,00 45,32 477,00 79,65 848,00 , 5 Avicel PH101 8,86 89,0 8,86 89,00 .8,86 89,00 8,86 89,0

Veegum F *20,00 (106,00 *30,00 (159,00 *40,00 (212,00 5,28 53,0 (106,00 (159,00 (212,00

Explotab 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 42,00 4,18 42,0

Povidoni K30 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 11,00 1,09 11,0 10 Magnesium- stearaatti 0, 94 9, 40 0,94 9,40 0, 94 9, 40 0, 94 9,4

Tabletin 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 paino (mg) *Näissä esimerkeissä jakautetaan yhtä suuret määrät 15 Veegumia rakeiden sisä- ja ulkopuolelle.

Esimerkin 27 28 29 30 31 numero paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- paino-% mg/tab- mg/tab- mg/tab-letti letti letti letti letti 2 0 Asikloviiri 84,43 848,00 84,68 848,00 ’ 84,93 848,00 848,0 848,0

Avicel PH101 8,86 83,95 8,86 83,70 8,86 83,46 89,0 89,0

Veegum F 0,50 4,74 0,25 2,36 0,00 0,00

Bentoniitti - - - - 53,0

Attapulgiitti - - - - - 53,0 25 Explotab 4,18 39,60 4,18 39,49 4,18 39,37 42,0 42,0 ... Povidoni K30 1,09 10,32 1,09 10,30 1,09 10,27 11,0 11,0 • ·

Magnesium- stearaatti 0,94 8,91 0,94 8,88 0,94 8,85 9,1 9,1

Tabletin 100,00 995,53 100,00 992,73 100,00 989,95 1052,1 1044,1 30 paino (mg)

Esimerkeissä 32 - 40 kuvataan keksinnön mukaisten • · * tablettien valmistusta, joissa aktiivinen yhdiste on lamot-rigiini.

Esimerkin 32 33 34 35 36 37 38 28 111605 numero mg/tab- mg/tab- mg/tab- mg/tab- mg/tab- mg/tab- mg/tab letti letti letti letti letti letti letti

Lamotrigiini 100 5,0 5,0 100 100 100 100 5 Kalsium- karbonaatti 95 --- 95 --

Laktoosi - 34 35,0 15 - 98,1 84 LHPC-LHll 25---25--

Veegum F 12 3,0 3,0 7,5 12,0 16,0 12 10 Povidoni K30 3,0 0,6 0,6 1,5 3,0 3,2 3

Explotab 10, 0 2, 0 1,2 6,0 - 12,8 10,0

Natriumsakariini 2,5 0,5 0,5

Aspartaami - - - 4,0 7,5 - 7,5

Mikrokiteinen selluloosa 15 (Avicel PH101) - 17 17 15 - 89, 5 23

Natriumdokusaatti - 0,05 - - - 0,26 0,2

Magnesium- stearaatti 2, 5 0, 4 0, 4 1,5 2,5 3,2 2,5

Tabletin 250 62,55 62,70 150,5 245 323,16 242,2 2 0 paino (mg)

Esimerkin 39 40 numero mg/tabletti mg/tabletti

Lamotrigiini 100,0 100,0 25 Kalsiumkarbonaatti 95,0 90,0

Laktoosi v LHPC-LHll 25,0 25,0

Veegum F 12,0 12,0

Povidoni K30 3,0 3,0 30 Explotab - 10,0

Natriumsakariini

Aspartaami 7,5 7,5 *·· Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH101) 35 Natriumdokusaatti

Magnesiumstearaatti 2,5 2,5

Tabletin paino (mg) 245,0 251,24 29 111605

Valmistusmenetelmä

Edellä esimerkeissä 1-40 kuvatut tabletit valmistettiin seuraavalla yleisellä menetelmällä: (a) Valmistettiin kuiva seos kaikista komponenteis-5 ta, povidonia/PVP 30:ä, natriumdokusaattia (jos läsnä) ja magnesiumstearaattia lukuun ottamatta; (b) Povidoni/PVP K30 ja natriumdokusaatti (jos läsnä) liuotettiin alkoholin 50-%:iseen vesiliokseen rakeis-tusliuoksen muodostamiseksi; 10 (c) rakeistusliuos lisättiin kuivaan seokseen ra keiden muodostamiseksi; (d) märät rakeet kuivattiin leijukerroskuivaimessa; (e) sitten rakeet siivilöitiin seulan läpi, jonka aukkojen läpimitta oli 1 000 pm; 15 (f) kuivatut rakeet sekoitettiin magnesiumstearaa- tin kanssa ja puristettiin tableteiksi.

Jos mautteita oli läsnä, ne lisättiin edellä kuvatussa sekoitusvaiheessa (f) .

Tätä yleistä menetelmää valaistaan seuraavin eri-20 tyisesimerkein.

Esimerkki 8 Päällystämättömät tabletit (a) Valmistettiin kuiva seos kaikista komponenteista povidonia/PVP 30:ä ja magnesiumstearaattia lukuun otta-25 matta käyttämällä Diosna P100:aa (voimakkaasti leikkaava sekoitin-rakeistin) 3 min:n ajan.

- (b) Povidoni/PVP K30 liuotettiin alkoholin 50 pro senttiseen vesiliokseen rakeistusliuoksen muodostamiseksi.

(c) Rakeistusliuosta lisättiin noin 300 ml kg:aa 30 (kuivapaino) kohden kuivaa seosta rakeiden muodostamiseksi.

Märkäsekoitus kesti noin 5 min.

(d) Märkiä rakeita kuivattiin Aeromatic T3 -leiju- :*' kerroskuivaimessa lämpötilassa 70 °C noin 30 min. Rakeiden kosteuspitoisuus oli noin 4 %.

30 111605 (e) Sitten rakeet siivilöitiin seulan läpi, jonka aukkojen läpimitta oli 1000 pm, käyttämällä Jackson Croc-katt No. 7 -seulaa.

(f) Kuivatut rakeet sekoitettiin magnesiumstearaa-5 tin kanssa käyttämällä Collette-sekoitinta noin 10 min:n ajan ja puristettiin tableteiksi käyttämällä Manesty D3 Rotary -puristinta, joka oli varustettu kapselin muotoisia tabletteja (kapletteja) vastaavilla meisteillä, joiden pituus oli noin 19,3 mm ja leveys 9,0 mm. Puristettiin tab-10 lettejä, joiden paino oli 1 052 mg ± 2 %.

Tätä rakeistustuotetta voidaan käyttää vahvuudeltaan muunlaisten dispergoituvien asikloviiritablettien, esimerkiksi 200 mg:n ja 400 mg:n tablettien, valmistukseen puristamalla kuivatuista rakeista 263 mg:n ja 526 mg:n pai-15 noisia tabletteja käyttämällä pyöreitä meistejä, joiden läpimitta on 11,0 mm ja vastaavasti 8,6 mm.

Esimerkki 9

Kalvopäällysteiset tabletit

Toistettiin esimerkissä 8 kuvatut vaiheet (a) - (f) 20 pyöreän tabletin muodostamiseksi, joka päällystettiin sitten kalvolla noudattamalla seuraavaa menettelyä.

Käytetty kalvopäällystyslaite oli Manesty Accella-cota 10. Päällystyssuspensio ruiskutettiin tablettiytimille tavoitteena olevan painon nousun ollessa 0,5 - 1,0 % käyt-25 tämällä sopivia parametreja, jotka olivat seuraavat: astian pyörimisnopeus (8,5 min-1) ruiskutus (levitysnopeus noin 20 g/min) sisääntulolämpötila (noin 75 °C) ulosmenolämpötila (noin 53 °C) .

30 Kalvolla päällystetyille tableteille levitettiin sitten PEG8000 -kiiltopäällyste, jolloin paino lisääntyi vielä 0,1 - 0,2 %.

Esimerkit 13 - 15

Esimerkissä sekoitetaan asikloviiri, Avicel PH101, 35 natriumtärkkelysglykolaatti ja Veegum F kuivina sekoitti-messa. Sitten seos rakeistetaan, kun on lisätty riittävä 31 111605 tilavuus alkoholin 50-%:ista vesiliuosta (IMS). Tuloksena olevat rakeet kuivataan, sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan sitten tableteiksi.

Esimerkki 14 5 Käytetään muuten esimerkissä 13 kuvattua menettelyä rakeiden valmistamiseksi ja tablettien muodostamiseksi, mutta kuivan seoksen rakeistus tehdään seoksella, jossa on povidonia alkoholin 50-%:isessa vesiliuoksessa. Tuloksena olevien tablettien kalvopäällystys voidaan mahdollisesti 10 tehdä käsittelemällä tabletit dispersiolla, joka sisältää valkoista Opadryä puhdistetussa vedessä, ja kuivaamalla päällystetyt tabletit, jotka kiillotetaan sitten liuoksella, joka sisältää polyeteeniglykoli 8000:a, USNF, alkoholin 50-%:isessa vesiliuoksessa (IMS).

15 Esimerkin 15 kohdalla käytetään muuten esimerkissä 13 kuvattua menettelyä rakeiden valmistamiseksi ja tablettien muodostamiseksi, mutta kuivan seoksen rakeistus tehdään seoksella, jossa on povidonia alkoholin 50-%:isessa vesiliuoksessa.

20 Esimerkki 33 (a) Valmistettiin kuiva seos kaikista komponenteista povidonia/PVP 30 :ä ja magnesiumstearaattia lukuun ottamatta käyttämällä Z-lavalla varustettua Morton Mixer -sekoitinta ja sekoittamalla 10 min alhaisella nopeudella.

25 (b) Povidoni/PVP 30 liuotettiin alkoholin 50 pro senttiseen vesiliuokseen rakeistusliuoksen muodostamiseksi.

; · * • (c) Rakeistusliuosta lisättiin noin 350 ml kg:aa (kuivapaino) kohden kuivaa seosta rakeiden muodostamiseksi.

(d) Sekoitettiin märkää seosta noin 10 min. Märät 30 rakeet siivilöitiin 2 000 μιη:η seulan läpi.

(e) Märkiä rakeita kuivattiin Aeromatic-leiju-kerroskuivaimessa lämpötilassa 70 °C noin 25 min.

(f) Sitten rakeet siivilöitiin seulan läpi, jonka aukkojen läpimitta oli 1 000 pm.

35 (g) Kuivatut rakeet sekoitettiin magnesiumstearaa tin kanssa käyttämällä pyörivää Rotomixer-sekoitinta 5 32 111605 min:n ajan ja puristettiin tableteiksi käyttämällä Manesty D3 Rotary -puristinta, joka oli varustettu pyöreillä (normaali kaarevuus) meisteillä ja muoteilla, joiden läpimitta oli 5,6 mm. Puristettiin tabletteja, joiden paino oli 5 62,55 mg ± 2 % .

Makuaineita voidaan lisätä edellä kuvatun vaiheen (g) aikana.

50 mg:n tabletin kohdalla käytettiin muuten samaa menettelyä, mutta käytettiin muottia, jonka läpimitta oli 10 11,8 mm ja puristettiin tabletteja, joiden paino oli 625, 5 mg ± 2 %.

Lamotrigiinitabletit voitaisiin mahdollisesti päällystää käyttämällä esimerkin 9 yhteydessä kuvattua menettelyä .

15 Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistetut tabletit testattiin sitten seuraavasti.

Tablettien tutkimiseen käytetyt menetelmät 1. Tablettien keskimääräinen paino: Punnittiin 20 tablettia analyysivaa'alla ja laskettiin tabletin keskimää- 20 räinen paino.

2. Tablettien murtolujuus (kp): Testattiin yksitellen 5 tablettia käyttämällä Schleuniger-murskauslujuus-koestinta ja laskettiin keskimääräinen murtolujuus.

3. Murenevuus (häviö, %) : 10 tarkasti punnitulle 25 tabletille tehtiin 10 minuutin murenevuustesti käyttämällä

Roche Friabilator -laitetta. Tableteilta poistettiin pöly, • · ne punnittiin ja laskettiin murenevuuden aiheuttama paino-häviö prosentteina alkuperäisestä painosta.

4. Dispergoitumisaika DT (BP 1988): Testattiin 6 30 tablettia edellä määritellyn dispergoituville tableteille tarkoitetun BP-testin mukaisesti (ilman levyjä). Tässä testissä käytetään vettä, jonka lämpötila on 19 - 21 °C.

;** 5. Dispersion laatu: Dispergoituville tableteille tarkoitetun BP-testin mukaisesti, jolla mitataan dispersion 35 yhtenäisyyttä (BP 1988, voi. II, s. 895), laitettiin kaksi tablettia 100 ml:aan vettä, jonka lämpötila oli 19 - 21 °C, 33 111605 ja annettiin niiden dispergoitua. Syntyi tasainen dispersio, joka läpäisi 710 pm:n seulan.

Rakeiden tutkimiseen käytetyt menetelmät 1. Kuivaushäviö (LOD): Rakeiden jäännöskosteuspi- 5 toisuus (LOD) määritettiin 3 - 4 g:n näytteestä käyttämällä

Computrac-kosteusanalysaattoria, joka oli säädetty lämpötilaan 90 °C ja jota käytettiin valmistajan esittämän menettelyn mukaisesti.

2. Painokeskivertoläpimitta (WMD): 10 g:n näytettä 10 seulottiin 2 min sopivalla taajuudella ja seulan amplitudilla Allen Bradley -ääniseulontalaitteessa valmistajan ohjeiden mukaisesti. Käytettiin 710, 500, 355, 250, 150, 106 ja 53 pm:m seuloja. WMD laskettiin seulat läpäisevien ja-keiden kumulatiivisesta prosenttiosuudesta käyttämällä tie- 15 tokoneohjelmaa.

Asikloviirirakeiden ja -tablettien testitulokset

Esim. Tabletin Tabletin Keskin. Keskin. Mure- Hajoamisaika Rakeiden omin. Tabletin nro todelli- tavoite- paksuus murto- ne- ** (min,s) Kuivaus- Raino- muoto/ 20 nen keski- paino (mm) lujuus vuua Ension. Viim. häviö keskiv. maksimi- paino (mg) (kp) (I) tab- tab- (% I/3D) läpim. läpi- (mg) letti letti WMD (μη) mitta 1 - 1248,0 - 11/0 - 12Ί7" 1,43 - kapletti* 25 2 - 1048,0 - 11,6 - 7'26" 1,59 - kapletti 3 1176 1163,2 - 10,7 - >10’ >10" 2,28 - pyöreä ··· 14,0 mm > · 4 - 1191,7 - 13,7 - 4'50" 1,18 - pyöreä 14.0 mm 30 5 1053 1055,5 - 15,0 - 4'21" 1,15 186 pyöreä 14.0 mm 6 983 989,95 5,46 10,8 0,34 6'27" 7'26" 1,43 315 kapletti 7a 1022 1048,4 - 7,2 2,74 0'33” 1,31 233 kapletti • · '* 7b 1046 1048,4 - 12,8 0,47 0'42" 1,31 233 kapletti 35 7c 1048 1048, 4 - 17,1 0,19 0'44" 1, 31 233 kapletti 8 1049 1052,4 7,0 14,6 0,18 0’35" 4,06 138 kapletti (päällystämätön) 34 111605

Asikloviirirakeiden ja -tablettien testitulokset (jatkuu)

Esim. Tabletin Tabletin Kaskim. Keakim. Mure- Bajoamisaika Rakeiden emin. Tabletin nro todelli- tavoite- paksuus murto- ne- ** (min/s) Kuivaus- Paino- muoto/ non keski- paino (nm) lujuus vuus Ensissn. Viim. häviö keskiv. maksimi - 5 paine (mg) (kp) (%) tab- tab- (% LCD) läpim. l&pi- (mg) letti letti VM) (pm) mitta 9 1053 1062,4 6,99 16,1 mitätön 1Ό5" 4,06 138 kapletti (päällystetty) 10 - 1044,4 - 14,4 0,11 - 0‘32" 2,65 123 kapletti 1 0 11 - 1044,4 - 15,3 0,24 - 0'46” 1,46 196 kapletti 12 - 1044,4 - 13,3 0,73 - 0*27" 1,76 105 kapletti 13, 14, 15*** 16 1051,24 1052,4 7,1 11,6 0,49 0'46" 0'49" 1,12 185 kapletti 17 1059,54 1052,4 7,0 11,8 0,46 0'28" 0'30" 2,18 125 kapletti 15 18 1060,79 1052,4 6,90 11,5 0,62 0Ί7" 0Ί9” 1,46 178 kapletti 19 1053, 4 1052, 4 6,70 11, 6 0, 71 0Ί9” 0'24*' 2,00 73 kapletti 20 1057,6 1052,4 6,71 9,1 2,45 0*20" 0*23" 1,81 90 kapletti 21 1048,8 1052,4 7,24 11,5 0, 85 2Ί8" 2*59" 1,15 341 kapletti 22 1743,9 1828,56 10,40 11,6 2,19 0*29" 0'3Γ 1,84 83 kapletti 20 23 1054,2 1052,4 6,90 11,5 0,09 0*43” 0'5Γ 1,84 157 kapletti 24 1059,1 1052,4 6,90 11,4 0,02 0*55" Γ00" 0, 68 142 kapletti 25 1052.6 1052,4 6,70 11,9 0,09 Γ30" 1*42" 1,59 118 kapletti 26a) ti 130,6 131,55 2,80 4,1 0,56 0'25" 0'28” 1,34 296 7,4 mm pyöreä 2 5 26b) tt 526,0 526,2 4,81 12,84 0, 79 0’26" 0'30” 1,34 296 11,0 mm pyöreä • ♦ * 26c)# 1216,5 1215,0 8,20 11,10 0,83 0'45" 0'5Γ 1,34 296 kapletti 27 125,7 124,4 3,68 3,68 0,71 0'33" 0'39" 1,21 334 7,4 mm pyöreä 30 28 124,7 124,1 2,78 3,55 0,65 0’44" 0'47" 1,90 332 7,4 mm pyöreä 29 982,9 989,95 5,46 10,8 0,34 6'27" 7*26" 1,43 315 kapletti • · 30 1041,2 1052, 1 - 11,8 - Γ30" Γ55" 1,62 227 kapletti 31 1038, 6 1044,4 - 16,6 1,59 Γ50" 2Ί0" 1,96 150 kapletti 35 * Kapletin keskimääräiset mitat olivat: pituus 19,3 mm, leveys 9,0 mm, paksuus 7,0 mm.

35 111605 ** Hajoamisajat mitattiin dispergoituville tableteille tarkoitetun BP-testin mukaisesti. Kaikki dispersiot läpäisivät 710 pm:n seulan (BP-testi dispersion yhtenäisyyden mittaamiseksi).

^ 5 # Sama raeformula, mutta erilaiset puristusvoimat, jolloin saatiin suunnilleen seuraavat määrät asikloviiriä tablettia kohden: a = 100 mg, b = 400 mg ja c = 925 mg.

*** Esimerkit 13, 15 ja 15 hajosivat aikavälillä 0 min 30 s - 1 min 30 s.

10

Lamotrigiinirakeiden ja -tablettien testitulokset

Esim. Tabletin Tabletin Keskim. Keskin. Mure- Hajoamisaika Rakeiden omin. Tabletin nro todelli- tavoite- paksuus murto- ne- ** (min,s) Kuivaus- Paino- muoto/ nen keski- paino (mm) lujuus vuus Ensimm. Viim. häviö keskiv. maksimi. - 15 paino (mg) (kp) (%) tab- tab- (% LOD) läpim. läpim.

(mg) letti letti HMD (pm) (mm) 32 251,0 250,0 - 4,8 1,32 - 0'24" 2,28 74 pyöreä/8,6 33a)## 62,06 62,55 2,30 1,5 0,9 - 0Ό9" 1,90 98 pyöreä/5,6 20 33b) 630,0 625,5 5,40 9,6 0,71 - 0’33" 1,90 98 pyöreä/11,8 34 61,95 62,70 2,27 1,3 1,3 - 0Ό6" 1,96 102 pyöreä/5,6 35 150,2 150,5 3,32 4,5 1,01 0’23” 0’26" 3,9 168 pyöreä/7,4 36 245,7 245,0 - 4,9 1,44 - 0'20" 3,0 - pyöreä/8,6 38 237,5 242,2 3,79 5,2 1,42 0'30" 0'36" 3,1 182 pyöreä/8,6 25 40a) + 62,4 62,8 - 1,5 1,10 - 0Ί9" 1,4 - pyöreä/5,6 40b)+ 248,7 251,24 - 4,5 1,54 - 0'44" 1,4 - pyöreä/8,6 • « + Tabletit, jotka sisälsivät a) 25 mg ja b) 100 mg lamotrigiiniä, valmistettiin muuttamalla tabletin puristus-• 30 voimaa.

## Tabletit, jotka sisälsivät a) 5 mg ja b) 50 mg lamotrigiiniä, valmistettiin muuttamalla tabletin puristus- • « « voimaa.

Tehtiin hiukkaskokoanalyysi esimerkin 9 mukaisen 35 tabletin dispersiosta seuraavalla menetelmällä.

36 111605

Hiukkaskokojakautuma määritettiin Malvern 2600 -hiukkasanalysaattorilla seuraavasti. Laite säädettiin analysoimaan nesteessä olevia hiukkasia ja sen yhteydessä käytettiin magneettisekoitinta. Käytettiin linssiä, jonka 5 polttoväli oli 300 mm.

1. Tabletti dispergoidaan 100 ml:aan deionisoitua vettä.

2. Liuosta sekoitetaan noin 2 tuntia.

3. Liuos suodatetaan tai sentrifugoidaan, niin että 10 saadaan neste, jonka pitäisi olla kylläinen kaikkien tabletissa olevien aineosien suhteen.

4. Dispergoidaan toinen tabletti 50 ml:aan kylläistä nestettä antaen 3 min aikaa täydellisen dispergoitumisen tapahtumiselle. Sekoitetaan voimakkaasti, otetaan disper- 15 sionäyte 5 min:n kuluessa ja lisätään sitä riittävä määrä kylläistä nestettä sisältävään Malvern PIL -kennoon lukeman 0,15 - 0,30 saamiseksi. Analysoidaan näyte.

Hiukkaskokojakautuma oli seuraava:

Hiukkaskoko (tilavuudeltaan vastaavan pallon koko) : 20 < 710 pm - 100 % < 300 pm - 98,7 % <200 pm -86,7% < 130 pm - 50 % (keskivertohiukkaskoko).

* ( 1

· I

··(

Claims (22)

111605

1. Menetelmä sellaisen veteen dispergoituvan tabletin valmistamiseksi, joka käsittää aktiivisen aineosan, jo- 5 ka valitaan ryhmästä, joka koostuu 2-90 paino-%:sta la-motrigiiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja 50 - 95 paino-%:sta asikloviiriä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdessä 0,25 - 40 paino-%:n kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää turpoavaa savea, t u n -10 n e t t u siitä, että mainittu aktiivinen aineosa tuodaan kosketuksiin mainitun turpoavan saven kanssa rakeiden muodostamiseksi, ja sitten puristetaan rakeet, niin että muodostuu veteen dispergoituva tabletti, joka pystyy disper-goitumaan veteen 3 minuutin kuluessa niin, että syntyy dis-15 persio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 pm, teoksessa British Pharmacopoeia, 1998, Volume II, sivu 895, määritellyn dispergoituvia tabletteja koskevan testin mukaisesti.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että se käsittää vaiheet, joissa a) sekoitetaan kuivassa, hienojakoisessa muodossa oleva aktiivinen aineosa turpoavan saven kanssa, lisäten mahdollisesti yhtä tai useampaa muuta farmaseuttista kantaja- tai jatkeainetta, 25 b) lisätään riittävä määrä granulointinestettä kuivan seoksen kostuttamiseksi, c) rakeistetaan näin saatu kostea seos rakeiden muodostamiseksi, d) kuivataan rakeet ja sekoitetaan mahdollisesti 30 rakeet muiden mahdollisten kantaja- tai jatkeaineiden, •« ·.. kuten voiteluaineiden, liukuaineiden, maku- tai aromi aineiden kanssa, ja e) puristetaan rakeet, niin että muodostuu tabletti, joka pystyy dispergoitumaan veteen 3 minuutin kulu- 35 essa, niin että syntyy dispersio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 pm, edellä määritellyn Bri- 111605 tish Pharmacopoeian dispergoituvia tabletteja koskevan testin mukaisesti.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan kalvopäällystei-5 nen tabletti, joka pystyy dispergoitumaan veteen 5 minuutin kuluessa niin, että syntyy dispersio, joka pystyy läpäisemään seulan, jonka aukkokoko on 710 pm, teoksessa British Pharmacopoeia, 1998, voi. II, sivu 895, määritellyn dispergoituvia tabletteja koskevan testin mukaisesti.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka kykenee dispergoitumaan veteen 2 minuutin kuluessa .

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että dispersio sisältää hiukkasia, joilla on sellainen hiukkaskokojakauma, että 100 % on kooltaan alle 710 pm ja yli 50 % alle 300 pm.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersio sisältää hiukkasia, joilla 20 on sellainen hiukkaskokojakauma, että 100 % on kooltaan alle 710 pm, yli 70 % alle 300 pm ja yli 50 % alle 200 pm.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että turpoava savi käsittää smektiittiä tai attapulgiittia. ·. 25 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että smektiitti valitaan montmorilloniit-tiryhmästä.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että montmorilloniitti on Veegum F tai 30 bentoniitti. • · <

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että turpoavaa savea on läsnä tabletin rakeiden sisällä 1-40 paino-%.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että turpoavaa savea on läsnä 1 - 10 paino-%. 111605

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että turpoavaa savea on läsnä 5 -10 paino-%.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me-5 netelmä., tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka käsittää lisäksi hajotusainetta.

14. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on asikloviiri.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asikloviiriä on läsnä 60 -95 paino-%.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka 15 käsittää 200 - 800 mg asikloviiriä ja jolla on seuraava formula: 70 - 90 paino-% asikloviiriä, 0,25 - 5 paino-% po-vidonia tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0,5 - 30 paino-% Veegum F:ää tai bentoniittia, 5-25 paino-% mikrokiteistä selluloosaa tai LHPC-LHll:ä, 0 - 8 paino-% natriumtärkke-20 lysglykolaattia, 0,25 - 2 paino-% magnesiumstearaattia ja mahdollisesti 0,1-2 paino-% Opadry-kalvopäällystyskom-posiittia tai 0,1 - 0,5 paino-% polyeteeniglykoli 8 000 -kaivopäällystyskomposiittia.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, V 25 tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jolla on seuraava formula: 75 - 85 paino-% asykloviiriä, 0,5 - 2 paino-% povidonia tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0,5 -10 paino-% Veegum F:ää tai bentoniittia, 5 -15 paino-% mikrokiteistä selluloosaa tai LHPC-LHll:ä, 0-5 paino-% nat-30 riumtärkkelysglykolaattia, 0,25 - 2,0 paino-% magnesium- • · · ... stearaattia, ja mahdollisesti 0,1 - 1,0 paino-% Opadry- kalvopäällystyskomposiittia tai 0,1 - 0,2 paino-% polyeteeniglykoli 8 000 -kalvopäällystyskomposiittia.

18. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on lamotrigiini. 111605

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka käsittää 25 - 200 mg lamotrigiiniä ja jolla on seuraava formula: 30 - 50 paino-% lamotrigiiniä, 26 - 46 paino-% 5 kalsiumkarbonaattia, 5-30 paino-% LHPC-LHll:ä tai mikro-kiteistä selluloosaa, 0,25 - 30 paino-% Veegum F:ää tai bentoniittia, 1-8 paino-% povidonia tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0-8 paino-% natriumtärkkelysglykolaattia, 0,25 - 2 paino-% magnesiumstearaattia, ja mahdollisesti 10 0,1-2 paino-% Opadry-kalvopäällystyskomposiittia tai 0,1 - 0,5 paino-% polyeteeniglykoli 8 000 -kalvopäällys-tyskomposiittia.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jolla 15 on seuraava formula: 35 - 45 paino-% lamotrigiiniä, 31 - 41 paino-% kalsiumkarbonaattia, 5-15 paino-% LHPC-LHll:ä tai mikrokiteistä selluloosaa, 0,25 - 10 paino-% Veegum F:ää tai bentoniittia, 2-5 paino-% povidonia tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0-5 paino-% natriumtärk- 20 kelysglykolaattia, 0,25 - 1 paino-% magnesiumstearaattia, ja mahdollisesti 0,25 - 1 paino-% Opadry-kalvopääl-lystyskomposiittia tai 0,1 - 0,2 paino-% polyeteeniglykoli 8 000 -kalvopäällystyskomposiittia.

21. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, ·. 25 tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka käsittää 5 - 50 mg lamotrigiiniä ja jolla on seuraava formula: 3-13 paino-% lamotrigiiniä, 50 - 60 paino-% laktoosia tai kalsiumkarbonaattia, 20 - 35 paino-% mikro-kiteistä selluloosaa tai LHPC-LHll:ä, 0-8 paino-% nat-30 riumtärkkelysglykolaattia, 0,25 - 30 paino-% Veegum F:ää, * 1 .. 1,0-8,0 paino-% povidonia K30 tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0-0,5 paino-% natriumdokusaattia, 0-3 paino-% natriumsakariinia, 0,25 - 2 paino-% magnesiumstearaattia, ja mahdollisesti 0,1 - 2,0 paino-% Opadry-35 kalvopäällystyskomposiittia tai 0,1 - 0,5 paino-% polyeteeniglykoli 8 000 -kalvopäällystyskomposiittia. 111605

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnnettu siitä, että valmistetaan tabletti, jolla on seuraava formula: 5-11 paino-% lamotrigiiniä, 53 - 59 paino-% laktoosia tai kalsiumkarbonaattia, 24 -5 30 paino-% mikrokiteistä selluloosaa tai LHPC-LHll:ä, 0 - 5 paino-% natriumtärkkelysglykolaattia, 0,25 - 10 paino-% Veegum F:ää, 2-5 paino-% povidonia K30 tai esihyydytettyä tärkkelystä, 0,5 - 0,15 paino-% natriumdokusaattia, 0,5 -2 paino-% natriumsakariinia, 0,25 - 1 paino-% magnesium-10 stearaattia, ja mahdollisesti 0,1-1 paino-% Opadry-kalvopäällystyskomposiittia tai 0,1 - 0,2 paino-% poly-eteeniglykoli 8 000 -kalvopäällystyskomposiittia. 1 · 4 111605