PL169106B1 - Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169106B1 PL169106B1 PL92300134A PL30013492A PL169106B1 PL 169106 B1 PL169106 B1 PL 169106B1 PL 92300134 A PL92300134 A PL 92300134A PL 30013492 A PL30013492 A PL 30013492A PL 169106 B1 PL169106 B1 PL 169106B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- granules
- tablets
- tablet
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 143
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 53
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract description 45
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 21
- -1 glidants Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 51
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical group [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 16
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 16
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 15
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 claims 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 claims 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000280 sodium bentonite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 18
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 6
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 5
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 2
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 229910000276 sauconite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019355 sepiolite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004113 Sepiolite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003558 almasilate Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N calcium;aluminum;dioxido(oxo)silane;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].[Al].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIEXSEDEFNIKCT-UHFFFAOYSA-N dialuminum magnesium dioxido(oxo)silane hydrate Chemical compound O.[Mg++].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PIEXSEDEFNIKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 1
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000273 nontronite Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052624 sepiolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229910001771 thuringite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A u1qj22mc8e Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki, w którym miesza sie substancje aktywna z glinka peczniejaca, dodatkowo ze skutecznie dzialajaca iloscia farma- ceutycznie dopuszczalnego srodka rozsadzajacego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym plynem w ilosci wystarczajacej do utworzenia granulek, po czym suszy sie granulki i ewentualnie miesza sie granulki z innymi ewentualnymi nosnikami lub zaróbkami, takimi jak srodki smarujace, poslizgowe, smakowo-zapachowe i srodki rozsadzajace, prasuje sie granu- lat w tabletki, znamienny tym, ze 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki peczniejacej laczy sie z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 2-90% wagowych lamotrigine jako zwiazkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmakologicznie dopusz- czalnym srodkiem rozsadzajacym, ewentualnie dodaje sie wypelniacz i tworzy sie granulki, i ewentualnie powleka sie otrzymana tabletke. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej acyklowir lub lamotrigine. .
Terapeutycznie aktywne substancje lub leki są często podawane chorym w formie tabletek, w sytuacjach gdy lek jest przeznaczony do podawania doustnego, ponieważ tabletki są formą farmaceutyczną szczególnie dogodną do wytwarzania, składowania i ogólnie, użytkowania. Jednak mogą wystąpić problemy z podawaniem takich tabletek w przypadku chorych, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (np. u dzieci lub ciężej chorych), zwłaszcza jeśli tabletki mają większy wymiar wynikający z wymaganej ilości leku w każdej tabletce. Rozwiązaniem tych problemów jest opracowanie formy tabletek, tak by można je było dyspergować w wodzie tworząc zawiesinę zawierającą lek, którą następnie może chory wypić.
Znane dyspergowalne w wodzie tabletki obejmują formy musujące, które zasadzają się na tworzeniu gazu szybko rozdrabniającego tabletkę, lecz wiążące się to z drogimi metodami wytwarzania i ścisłymi regulacjami dotyczącymi takiego wytwarzania. W innych znanych dyspergowalnych w wodzie tabletkach wykorzystuje się substancje rozsadzające, takie jak mikrokrystaliczna celuloza zastosowana w dyspergowalnych tabletkach Feldene Przeprowadzone badania dobrze znanych substancji rozsadzających (włączanych zarówno wewnętrznie jak i zewnętrznie do wstępnie ukształtowanych granulek) takich jak glikolan sodowy skrobi (np. Primogel (TM), Explotab (TM)), usieciowany poliwinylopirolidon (np. Kollidon CL(TM)) oraz usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (np. Starch, Avicel Ph 102 oraz
169 106
Ac-Di-Sol (TM)) w tabletce acyklowiru, wykazały, że nie dają one zadowalającej handlowo tabletki dyspergowalnej w wodzie. Ponadto przebadano żywicę jonowymienną (Amberlite 1RP88 (™}) jako substancję rozsadzającą oraz dołączono środki powierzchniowo czynne [np. siarczan laurylowo-sodowy oraz dokusan sodowy, sól sodową sulfobursztynianu l,4-dwu(2etyloheksylowego)] - próbując polepszyć zwilżanie tabletki i przenikanie wody w trakcie dyspergowania - lecz we wszystkich przypadkach czas rozpadu był znaczny.
Sposób wytwarzania dyspergowanej w wodzie tabletki polega na tym, że miesza się substancję aktywną z glinką pęczniejącą, dodatkowo ze skutecznie działającą ilością farmaceutycznie dopuszczalnego środka rozsadzającego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym płynem w ilości wystarczającej do utworzenia granulek, po czym suszy się granulki i ewentualnie miesza się granulki z innymi ewentualnymi nośnikami lub zarobkami, takimi jak środki smarujące, poślizgowe, smakowe i środki rozsadzające, prasuje się granulat w tabletki, przy czym 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki pęczniejącej łączy się z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 1-90% wagowych lamotrigine jako związkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem rozsadzającym i ewentualnie dodaje się wypełniacz, a następnie tworzy się granulki.
Glinki pęczniejące takie jak Veegum(TM) i inne krzemiany magnezowo-glinowe zbadano uprzednio i zaproponowano do stosowania jako substancje rozsadzające, lepiszcza i substancje smarujące przy wytwarzaniu tabletek lecz te badania i sugestie odnosiły się wyłącznie do tabletek przeznaczonych do połykania nie zaś do tabletek dyspergowalnych w wodzie (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990) w przypadku substancji rozsadzających patrz str. 312 i 314). Ponadto, nigdy nie wyrażono sugestii, że glinka mogłaby spełnić ostrzejsze wymogi dla tabletek dyspergowalnych. Tabletki przeznaczone do połykania muszą jedynie cechować się czasem rozpadu poniżej 15 minut i być zdolne podczas rozpadu w wodzie do tworzenia cząstek mogących przejść przez otwory wielkości 2,00 mm (Badanie tabletek przeznaczonych do połykania według Farmakopei Brytyjskiej). Tak długie czasy rozpadu oraz duże rozmiary cząstek są całkiem nieodpowiednie w przypadku tabletki dyspergowalnej.
Nawet w przypadku gdy glinki pęczniejące zaproponowano jako substancje rozsadzające tabletki przeznaczone do połykania, nie były one uznane jako zbyt przydatne do tego celu, ponieważ ich zbliżony do białego wygląd często może odbarwiać tabletkę, a także ponieważ nie są tak skuteczne jak inne substancje rozsadzające (Banker i Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy str. 328 (1986) oraz Bhargava i in. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(15), 2093-2102 (1991)). Istotnie, bentonit określono w: Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990) str. 374 jako najmniej pęczniejący spośród dziesięciu wymienionych substancji rozsadzających. W wyżej wymienionych cytowanych poradnikach nie wspomniano jak glinka pęczniejąca powinna być dołączona tzn. przez dodanie intragranularne czy też ekstragranularne. W pierwszym przypadku, glinka byłaby włączona do mieszaniny, z której jest tworzony granulat; w drugim przypadku glinka byłaby dodana do wstępnie uformowanego granulatu.
W J.Pharm.Sci., 55, 1244 (1966), Wai i in. dokonali przeglądu następujących publikacji dotyczących glinek pęczniejących takich jak Veegum i bentonit jako substancji rozsadzających: Wai i in., J.Pharm.Sci., 55,12 15 (1966); Granberg i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 38,648 (1949); Gross i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 41 157 (1952); Firouzabadian i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 43,248 (1954); Ward i in., Drug Cosmetic Ind., 91,35 (1962); Nair i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 46, 131 (1957); oraz Patel i in., Indian J.Pharm., 19, Jan. 1957. Następnie Wai i in. porównali trzy gatunki Veegum oceniając zarówno addycję ekstragranulamą jak i intragranularną i doszli do wniosku, że glinki nie były dobrymi substancjami rozsadzającymi w przypadku gdy były granulowane na mokro (tzn. w przypadku addycji intragranularnej); od tego momentu zaczęli rekomendować addycję ekstragranulamą. Ponadto R. T. Vanderblit & Co. (Wytwórca Veegum) w publikacji Veegum - uniwersalny składnik form farmaceutycznych na str. 19 opisuje formę w postaci tabletki, w której Veegum jest dodawany po granulacji (tabletka nr 2). W publikacji tej nie ma odniesienia do formy tabletki, w której Yeegum jest dodawany w czasie granulacji.
169 106
W przeciwieństwie do powyższych rekomendacji, ustalono, że glinkę pęczniejącą taką jak Veegum należy dodać podczas granulacji dla spełnienia normy Farmakopei Brytyjskiej (B.P) dla tabletek dyspergowalnych (obecnie ustalonej jako czas dyspergowania 3 minuty lub krótszy). Jeśli glinka pęczniejąca jest dodawana dopiero po granulacji, czas dyspergowania jest zbyt długi by spełnić powyższą normę.
Stosując Veegum i inne glinki pęczniejące w sposób opisany powyżej, można wytworzyć dyspergowalne w wodzie tabletki zawierające substancje terapeutycznie aktywne. Uzyskane tabletki można łatwo dyspergować w wodzie tworząc zawiesinę, która może być wypita przez chorego.
Wyżej określona terapeutycznie aktywna substancja, to jest acyklowir lub lamotrigine, użyta w tabletce wytworzonej zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest w dalszym ciągu niniejszego tekstu zwana substancją aktywną.
Szybko dyspergowalna w wodzie tabletka otrzymana sposobem według wynalazku ma dodatkowo tę korzystną cechę, że spełnia próbę Farmakopei Brytyjskiej (BP test (1988) t.U, str. 895) dla tabletek dyspergowalnych pod względem czasu dyspergowania i jakości dyspergowania (tzn. przechodzenia przez sito 710 gm). Oznacza to, że tabletki zdolne są do dyspergowania w wodzie w ciągu 3 minut spełniając warunek przejścia zawiesiny przez sito o otworach 710 gm.
Czas dyspergowania tabletki wytworzonej sposobem według wynalazku wynosi korzystniej poniżej 2 minut, bardziej korzystnie 1,50 minuty, a najbardziej korzystnie poniżej 1 minuty.
Dalszą korzystną cechą tabletek wytworzonych sposobem według wynalazkujest to, iż z powodu utworzenia stosunkowo drobnej zawiesiny, tabletka będzie się charakteryzować krótszym czasem rozpuszczania a zatem lek może być znacznie szybciej wchłonięty do krwi. Ponadto krótkie czasy dyspergowania i stosunkowo drobne zawiesiny uzyskane z tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku są również korzystne w przypadku tabletek przeznaczonych do połykania. Zatem tabletki wytworzone sposobem według wynalazku mogą się nadawać zarówno do dyspergowania w wodzie, jak i do bezpośredniego połykania. Tabletki wytworzone według wynalazku, które są przeznaczone do połykania, są korzystnie powlekane aby ułatwić łykanie. Jednak takie powlekanie zwiększa czas dyspergowania, określony zgodnie z wyżej wspomnianą próbą Farmakopei Brytyjskiej, do 5 minut.
Po przejściu zawiesiny przez sito 710 gm, zasadniczo nie powinno być pozostałości, z wyjątkiem fragmentów powłoki tabletki, pozostałych na sicie lub przylegających do dolnej powierzchni krążka, jeśli pozostaje jakakolwiek pozostałość winna się składać z miękkiej masy bez namacalnie zwartego, niezwilżonego rdzenia.
W następującej tabeli zestawiono rozkład wielkości cząstek zawiesiny, w szczególności w przypadku gdy substancją aktywną jest acyklowir, przy coraz bardziej korzystnych wartościach podanych od lewej do prawej.
Tabela 1
| Wymiar cząstek (m)* | Norma BP | Korzystnie | Bardziej korzystnie | Najbardziej korzystnie |
| <710 | <100% | 100% | 100% | 100% |
| <300 | - | >50% | >70% | >80% |
| <200 | - | - | >50% | >70% |
| <150 | - | - | - | >50% |
średnica równoważnej objętości sferycznej
Lamotrigine (tzn. 3,5-diamino-6-{2,3-dichlorofenylo}-l,2,4-triazyna), bardziej korzystnie acyklowir lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych substancji mają dopuszczalną dyspergowalność w wodzie. Odpowiednią solą lamotrigine jest sól izetionianowa (tzn. 2-hydroksymetanosulfonian). Należy rozumieć, że odniesienie do którejkolwiek substancji aktywnej obejmuje także dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole tej substancji.
16!) 106
Używane w niniejszym tekście określenie glinka pęczniejąca obejmuje glinki w postaci warstw (takie jak smektyty), porowate glinkowe minerały włókniste, oraz syntetyczne glinki odnoszące się pod względem struktury do glinek w postaci warstw lub porowatych glinek włóknistych.
Określenie glinki w postaci warstw używane w niniejszym tekście obejmuje zasadniczo jednorodne glinki w postaci warstw i ich mieszaniny, oraz interstratyfikowane lub mieszane glinki w postaci warstw. Zasadniczo jednorodne glinki w postaci warstw obejmują grupę smektytu, np. typów dioktahedralnego i trioktahedralnego. Przykładami smektytów dioktahedralnych jest grupa montmorylonitu (montmorylonoidy); krzemian magnezowo-glinowy i inne (np. wapniowy) taki jak Veegum różnych gatunków, np. Veegum, Veegum HV, Veegum F i Veegum WG); almasilat; ziemia fulerska (np. Surrey finest); amerykańska ziemia fulerska; bentonit; bajdelit; montmorylonit cheto, montmorylonit Wyoming; montmorylonit Utah; montmorylonity Tatalia i Chambers; oraz smektyty o dużej zawartości żelaza, takie jak nontrit (np. nontronit Garfielda) oraz smektyty żelaziste.
Przykładami trioktahedralnych smektytów (znanych także jako saponity) są Swinefordit, hektoryt, stewensyt. Przykładami smektytów zawierających bardziej nietypowe składniki są: Volkhonite, Medmontite, Sauconite, smektyty niklowe oraz smektyty wanadowe. Podobnie jak grupa montmorylonitu, pokrewne smektyty takie jak wermikulity również mogą znaleźć zastosowanie.
Określenie glinki interstratyfikowane lub o mieszanych warstwach, używane w niniejszym tekście obejmuje glinki o różnych warstwach ułożonych w strukturze regularnej lub nieregularnej. Najbardziej powszechne przykłady takich glinek mają na ogół dwa składniki w zasadniczo równych proporcjach; nadano im nazwy minerałów, takie jak rektoryt (mika-smektyt), hydrobiotyt (biotyt-wermikulit), korrensiten (chloryt-smektyt), alletyt (talk-saponit). Bardziej nieregularne ustawienia obejmują: illit-smektyt, chloryt-smektyt i kaolinit-smektyt. Dalszymi przykładami interstratyfikowanych glinek są tosudyt, tarasowit, allewardit, bentonit japoński (glinki kwaśne), glinka kwasowa AWAZU oraz kaolinit-smektyt. Inne glinki o mieszanych warstwach mogą obejmować jeden lub więcej spośród następujących minerałów: clinchlore, chamozyt, nimit turyngit, sudoit i kookeit. Znane są również smektyty o mieszanej warstwie, np. warstwy interdyspergowanego montmorylonitu i beidellitu. Warstwy glinek o mieszanych warstwach mogą być jednorodne lub niejednorodne.
Określenie porowate włókniste glinki obejmuje paligoskit i sepiolit, jak np. atapulgit i amerykańską ziemię fulerską. Określenie glinki syntetyczne używane w niniejszym tekście obejmuje materiały o strukturze pokrewnej do glinek w postaci warstw i porowatych glinek włóknistych, takich jak hektoryt syntetyczny (krzemian litowo-magnezowo-sodowy), np. laponit(™ .
Należy rozumieć, że w ramach niniejszego wynalazku następujące klasy glinek mają zastosowanie oddzielnie lub w połączeniu lub w glinkach o mieszanych warstwach: kaolinity, serpentyny, pirofylity, talk, mika, łamliwa mika, chloryty, smektyty i wermikulity, paligorskity i sepiolity. Innymi filosilikatami (glinkami), które można zastosować do wytwarzania tabletek sposobem według wynalazku są allofan i imogolit.
Następujące pozycje literaturowe dają opis charakterystyki glinek powyższych typów: Chemistry of Clay and Clay Minerais, wyd. A.C.D. Newman, Mineralogical Society Monograph No.6, 1986, rozdz. 1, S. W. Bailey, Summary of recommendations of AIPAEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15,85-93; oraz Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, rozdz, 1 napisany przez P.L. Halla.
Odpowiednio, glinką pęczniejącą jest farmaceutycznie dopuszczalna krystaliczna glinka mineralna o strukturze sieciowej rozszerzającej się przy uwadnianiu (hydratacji), korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny smektyt lub glinka atapulgitowa, zwłaszcza montmorylonoid, korzystniej montmorylonoid wybrany z grupy składającej się z montmorylonitu, sauconitu, wermikulitu, bentonitu i hektorytu, jeszcze korzystniej krzemian magnezowo-glinowy, a najkorzystniej Veegum (TM. Określenie smektyt używane w niniejszym tekście w odniesieniu do
169 106 tabletek wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje smektyty jak tu zilustrowano i w odniesieniu do: O’Brian P. i Williamson C.J. w Clays and Clay Minerals vol. 38, No. 3, str. 322-326, 1990 i innych odsyłaczy dotyczących nazewnictwa glinek wymienionych dotychczas.
Określenie krzemian magnezowo-glinowy używane w niniejszym tekście w odniesieniu do tabletek wytwarzanych sposobem według wynalazku należy rozumieć jako obejmujące krzemian magnezowo-glinowy określony w Farmakopei Brytyjskiej, tom 1, str. 27-28,1988 oraz krzemian magnezowo-glinowy określony w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki, Narodowy Formularz XVI, str. 1943-1944, 1990. Korzystnie, wyżej wymieniony krzemian jest w formie mikrodrobnego proszku o wymiarze według normy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 325, lepkość 0,25 Pas (±25%) dla 5,5% wag. zawiesiny wodnej i zapotrzebowania kwasu (objętości (ml) 0,1 N kwasu solnego wymaganego do zmniejszenia pH jednego grama do 4) wynoszącego 6-8; taki materiał jest dostępny jako VEEGUM F (R.T. Vanderblit Co., New York, N.Y., U.S.A.; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon Surrey CR9 3QL, Anglia).
Ilość glinki pęczniejącej zastosowanej w sposobie według wynalazku zależy zasadniczo od ciężaru wytwarzanej tabletki. Doświadczenia z acyklowirem wskazują, że dla wytwarzania tabletki 100 mg, można użyć ilości tak niskich, jak 0,25% wag. glinki pęczniejącej, podczas gdy dla wytworzenia tabletek około 1000 mg do 1200 mg mogłoby być użyte aż 40% wag. glinki pęczniejącej dla uzyskania zadowalająco dyspergowalnej tabletki. Inne praktyczne względy, takie jak słabe właściwości dotyczące płynięcia i tłoczenia, mogą jednakże ograniczyć maksymalny udział procentowy glinki, którą można wprowadzić przy danym ciężarze tabletki. W naszych doświadczeniach użyto aż do 40% wagowych glinki pęczniejącej dla tabletki o całkowitym ciężarze 1100 mg; dawało to drobne zawiesiny oraz krótkie czasy dyspergowania.
Zatem dla wytwarzania tabletki dyspergowalnej zawierającej substancję aktywną wyżej określoną jako acyklowir lub lamotrigine, odpowiednia intragranularna ilość glinki pęczniejącej takiej jak krystaliczna glinka mineralna, np. krzemian magnezowo-glinowy mieści się w ogólnych zakresach od 0,25 do 40% wag., bardziej korzystnie od 0,5 do 40% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 1 do 40% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 2 do 20%, jeszcze bardziej korzystnie od 2,5 do 20% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 3 do 10% wag. i najkorzystniej od 5 do 10% wag., najbardziej pożądane jest około 5% wag.
Tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku będą zasadniczo zawierać określoną uprzednio ilość substancji aktywnej, zależną od rodzaju związku, pożądanego dawkowania oraz całkowitego ciężaru tabletki.
Wytwarzane sposobem według wynalazku tabletki acyklowiru zasadniczo zawierają od 100 do 1000 mg, korzystnie od 200 do 800 mg, tak jak 400 do 800 mg substancji aktywnej. Takie jednostki dawkowania można podawać jeden lub więcej razy, np. aż do pięciu razy dziennie, według uznania lekarza, zgodnie z wiekiem i stanem chorego oraz szczególnym przypadkiem chorobowym podlegającym leczeniu. W przypadku tabletki acyklowiru o całkowitym ciężarze około 1000 do 1200 mg zawierającej około 750 do 850 mg acyklowiru, ilość intragranularna glinki pęczniejącej, np. Veegum F.wynosi korzystnie od 40 do 120 mg.
W wytwarzanej sposobem według wynalazku tabletce lamotrigine lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawartość substancji aktywnej dogodnie wynosi 2,5 do 500 mg zaś pożądane jest 5 do 250 mg lamotrigine obliczonego jako zasada. Preferowane wyżej wymienione dawki jednostkowe obejmują 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oraz 250 mg, obliczane w odniesieniu do zasady. W przypadku tabletek o całkowitym ciężarze około 55 do 65 mg i zawierającym około 5 mg lamotrigine, preferowana jest zawartość glinki pęczniejącej od 2 do 4 mg, szczególnie około 3 mg. Podobnie dla tabletki o ciężarze od 220 do 350 mg i zawierającej około 80 do 120 mg lamotrigine, korzystnie 100 mg, ilości glinki pęczniejącej, np. Veegum F wynosi korzystnie od 5 do 20 mg, szczególnie około 12 mg.
W sposobie według wynalazku stosuje się co najmniej 60% wag. Acyklowiru, korzystnie 60 do 85% wag., a Lamotrigine 2 do 90% wag., korzystnie 5 do 40% wag.
16«9106
Jeśli stosuje się acyklowir w ilości co najmniej 60% wag. zauważyliśmy, że czas dyspergowania pozostaje zasadniczo stały dla różnych twardości tabletek. Jest to istotna korzyść w zakresie kontroli jakości ponieważ przy wytwarzaniu przemysłowym utrzymanie stałej twardości tabletek jest sprawą zasadniczą. Według niniejszego wynalazku można zatem produkować tabletki o wystarczającej twardości i kruchości tak, że mogą one być łatwo powlekane. Tabletka wytwarzana sposobem według wynalazku winna cechować się kruchością około 2% lub mniej, korzystnie jest 0,5% lub mniej.
W oparciu o przeprowadzone przez nas eksperymenty, ustalono, że oprócz ilości glinki pęczniejącej obecnej w granulkach tabletki, dalsza ilość glinki pęczniejącej może być obecna poza granulkami. Przy bardzo małych ilościach intragranularnych (takich jak 1 % wag. lub mniej), wyższe ilości ekstragranularne (takie jak około 10% wag. lub więcej) mogą obniżyć czas dyspergowania, lecz na ogół dodawanie ekstragranularne ma niewielki lub żaden wpływ na czas dyspergowania. Maksymalna zawartość glinki obecnej w granulkach i, korzystnie poza granulkami, może być ograniczona przez inne względy praktyczne, takie jak słabe właściwości dotyczące płynięcia i tłoczenia.
Poniżej podano przykłady odpowiednich substancji rozsadzających, które korzystnie można stosować do wytwarzania tabletki w sposobie według wynalazku: celuloza mikrokrystaliczna (np. Avicel(TM)) od 0 do 30% wag., korzystnie od 5 do 10% wag., karboksymetyloceluloza sodowa (np. Nymcel (TM)) od 0 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., karboksymetyloceluloza wapniowa od 0 do 20% wag., korzystnie od 1 do 5% wag., zmodyfikowana żywica celulozowa (np. Ac-DI-Sol(TM) od 0 do 10% wag., korzystnie od 1 do 5% wag., usieciowany poliwinylopirolidon od 0 do 10% wag., korzystnie od 2 do 6% wag., kwas alginowy i alginiany od 0 do 10%o wag., korzystnie od 2 do 5% wag., preżelatynizowana skrobia od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., glikolan sodowy skrobi (np. Explotab (TM), Pri^oj^l (TM od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., zmodyfikowana skrobia kukurydziana (np. skrobia 1500^) od 0 do 20% wag., korzystnie od 1 do 10% wag., skrobia (np. skrobia ziemniaczano/kukurydziana) od 0 do 15% wag., korzystnie od 0,2 do 10% wag., żywica jonowymienna taka jak polakryna potasowa (np Amberlit IRP-88 polimer kwasu metakrylowego z solą potasową diwinylobenzenu) do 5% wag., korzystnie od 0,5 do 2,0% wag.
Praca z lamotrigine i innymi substancjami aktywnymi potwierdza pogląd, że gdy stosuje się hydroksypropylocelulozę o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych (LHPC) odpowiednią zawiesinę można otrzymać bez potrzeby oddzielnej substancji utrzymującej wilgoć powierzchniowo czynnej. Inne zaróbki odpowiednie dla stosowania w sposobie według wynalazku obejmują co następuje:
a) substancje wiąeącei ustelono no- w przypadky fonu tobletek acyklowiru, że przy wystarczającej ilości glinki pęczniejącej takiej jak Veegum F obecnej w granulkach oddzielne lepiszcze nie jest wymagane (tzn. glinka działa również jako lepiszcze). Preferowane jest jednak oddzielne lepiszcze w wystarczającej ilości dla uzyskania tabletki o zadowalającej twardości oraz zadowalającej charakterystyce dyspergowania. Ilość lepiszcza będzie się zmieniać w zależności od ogólnej formy tabletki oraz rodzaju zastosowanego lepiszcza lecz ogólne funkcjonalne granice dla większości tabletek wynoszą od 0 do 25% wag. Następujące lepiszcza i ich ilości są odpowiednie dla włączenia do tabletki wytwarzanej sposobem według wynalazku. Stężenie lepiszcza w roztworze granulacyjnym podano w % wagowo-objętościowych (stężenie w % wagowych będzie się zmieniać wraz z objętością roztworu granulacyjnego użytego do utworzenia spełniającej wymogi tabletki. Przykładami lepiszcza są: klej z akacji od 0 do 25%, korzystnie od 1 do 5%, kwas alginowy od 0 do 20,0%, korzystnie od 1 do 5%, poliwinylopirolidon od 0 do 15%, korzystnie od 0,5 do 5%, żelatyna od 0 do 20,0%, korzystnie od 1 do 5%, sacharoza od 0 do 70,0%, korzystnie od 2,0 do 20,0%, klej ze skrobi od 0 do 10%, korzystnie od 0,5 do 5%, skrobia preżelatynikowana od 0 do 10,0%, korzystnie od 0,5 do 5%, pasta skrobiowa od 0 do 10,0%, korzystnie od 5,0 do 10%, alginian sodowy od 0 do 5,0%, korzystnie od 1,0 do 3%, sorbitol od 0 do 10,0%, korzystnie od 3,0 do 10,0% tragakant od 0 do 20%, korzystnie od 5,0 do 10%, glukoza od 0 do 50%, korzystnie od 5 do 25%, hydrokeypropylometyloceluloka
169 106 (HPMC) od 0 do 10%, korzystnie od 1,0 do 5,0%, krzemian magnezowo-glinowy od 0 do 40%, korzystnie od 2 do 10%, pasta skrobiowa od 0 do 25%, korzystnie od od 5 do 15%, karboksymetyloceluloza sodowa od 0 do 10%, korzystnie od 1 do 6%, dekstryna od 0 do 50%, korzystnie od 5 do 25%, etyloceluloza od 0 do 1θ%, korzystnie od 1 do 6%, glikol polietylenowy od 0 do 5%, guar od 0 do 10%, korzystnie od 1 do 5%, zeina od 0 do 30%, korzystnie od 1 do 10%, hydroksyetyloceluloza od 0 do 5%, korzystnie od 2 do 4%, hydroksypropyloceluloza aż do 5%, korzystnie od 2 do 4%, metyloceluloza do 20%, korzystnie od 1 do 10%, polimetakrylany do 25%, korzystnie od 5 do 10%, karboksymetyloceluloza wapniowa od 0 do 20%, korzystnie od 5 do 10%.
b) substancje wypełniające: służą do nadania tabletce odpowiedniego rozmiaru oraz wspomożenia ściśliwości zwłaszcza w tabletkach o niższej dawce. Ilość substancji wypełniającej zależy od jej rodzaju, wymiaru tabletki i ilości substancji aktywnej. Gdy stężenie lamotrigine jest poniżej 60% wag., bardziej korzystnie 45% wag., a najbardziej korzystnie 30% wag., korzystnie używa się nieorganicznej substancji wypełniającej nierozpuszczalnej w wodzie. Przykłady rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających (które można stosować w ogólnych ilościach od 0 do 95% wag.) są następujące: laktoza rozpuszczalna, cukier cukierniczy, dekstroza, mannitol, chlorek sodowy, sorbitol, ksylitol, chlorek sodowy F. Przykłady nierozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających (które można stosować w ogólnych ilościach od 0 do 93% wag.) są następujące: węglan wapniowy, węglan magnezowy, fosforan wapniowy (np. fosforan wapniowy dwu- i trój zasadowy), siarczan wapniowy, kaolin, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza sproszkowana, skrobia preżelatynizowana od 5 do 75%, skrobia, siarczan barowy, trójkrzemian magnezowy, wodorotlenek glinowy.
Dodanie substancji wypełniającej o ujemnym cieple rozpuszczania w wodzie, np. mannitolu, sorbitolu i ksylitolu, daje tabletki, które oprócz tego, że są dyspergowalne w wodzie, nadają się szczególnie do żucia w ustach; rozpuszczanie takiej zaróbki w ślinie daje chłodne i miłe odczucie.
c) substancje smarujące: Zasadniczo substancje smarujące są stosowne w najmniejszej możliwej ilości. Przykłady odpowiednich dla tabletki substancji smarujących (wraz z udziałami procentowymi) są następujące: stearyniany (np. stearynian magnezowy lub wapniowy) od 0,2 do 5% wag., korzystnie od 0,25 do 1% wag., talk od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., glikol polietylenowy od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 2 do 5% wag., ciekła parafina od 0,18 do 5% wag., korzystnie od 2 do 5% wag., siarczan laurylowo-sodowy od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 0,5 do 2% wag., siarczan magnezowo-laurylowy od 0,12 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., koloidalny dwutlenek krzemowy od 0,1 do 5% wag., korzystnie od 0,1 do 1,0 wag., palmitynostearynian od 0,01 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag., kwas stearynowy od 0,01 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag., stearynian cynkowy od 0,01 do 2% wag., korzystnie od 0,5 do 1,5% wag., uwodorniony olej roślinny od 0,5 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag. Bardziej odpowiednią niższą wartością jest 0,25%.
d) substancje utrzymujące wilgoć/powierzchniowo czynne: przykładami takich substancji wraz z odpowiednimi ilościami są: siarczan sodowo-dodecylowy od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 2% wag., siarczan sodowo-laurylowy od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,1 do 3,0% wag., estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu (Tweens (TM)) od 0 do 3% wag., korzystnie od 0,05 do 1,0% wag., stearyniany polioksyetylenu od 0 do 2% wag., korzystnie od od 0,05 do 1,0% wag., estry kwasów tłuszczowych i sorbitanem (Spans) od 0 do 3% wag., korzystnie od 0,05 do 1,0% wag.
e) substancje poślizgowe: np. talk od 0 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., skrobia od 0 do 15% wag., korzystnie od 2 do 10% wag., stearynian magnezowy do 5% wag., korzystnie od 0 do 2,0% wag., pochodne krzemionki zasadniczo od 0 do 1% wag., korzystnie od 0,2 do 0,5% wag., takie jak krzemionka koloidalna (np. AerosiiσΜ)) od 0 do 0,5% wag., korzystnie od 0,25 do 3% wag., krzemionka pirogeniczna od 0 do 2% wag., korzystnie od 0,25 do 1% wag., uwodniony krzemian sodowo-glinowy od 0 do 2% wag., korzystnie od 0,5 do 1% wag., koloidalny dwutlenek krzemu od 0 do 0,5% wag.
169 106
f) substancje poprawiające smak: stosowane np. w przybliżonych ilościach od 0 do-5% wag., korzystnie od 0,25 do 2% wag., owocowe: pomarańczowe, wiśniowe, truskawkowe, malinowe, winogronowe lub owoców Passiflora.
g) substancje słodzące: np. sacharyna sodowa od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., aspartam od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,25 do 5,0% wag., cukier cukierniczy od 0 do 30% wag., korzystnie od 5 do 20% wag., sorbitol od 25 do 90% wag., korzystnie od 0,5 do 10% wag., sacharoza od 0 do 85% wag., korzystnie od 0,5 do 20% wag., ksylitol od 0 do 20% wag., korzystnie od 0,5 do 10% wag.
Powyższe materiały można włączyć na odpowiednim etapie (etapach) procesu wytwarzania wraz z innym środkami (np. barwnikami).
Obecnie przedyskutowane zostaną inne aspekty wytwarzania tabletki.
Odpowiednio, mieszanie na sucho wykonuje się przy czasie mieszania od 5 do 25 minut, korzystnie około 10 minut.
Glinkę pęczniejącą można mieszać na sucho z substancją aktywną i innymi zaróbkami, a następnie dodawać roztwór granulujący lub też glinkę i inne zaróbki można najpierw dyspergować w roztworze granulacyjnym, a następnie dodać do substancji aktywnej i innych zaróbek przed granulacją. Płyn stosowany do zwilżenia suchej mieszaniny przed etapem granulacji jest korzystnie płynem wodnym, np. wodą lub mieszaniną wody i odpowiedniego alkoholu, takiego jak etanol lub izopropanol.
Odpowiednie - zależne od typu mieszalnika - czasy mieszania na mokro i granulacji wynoszą od 5 do 20 minut. Odpowiednie czasy i warunki suszenia granulek - dla uzyskania zawartości wilgoci zasadniczo poniżej 4% - zależne od rodzaju zastosowanych urządzeń oraz wielkości szarży granulek wynoszą od około 50 do około 80°C, przy użyciu suszarki z tacą lub suszarki z płynnym złożem. Odpowiednie ciężary tłoczenia oraz końcowa twardość tabletki zależą odpowiednio od wielkości tabletki, lecz zasadniczo odpowiednie wartości wynoszą jak następuje:
| Przybliżony ciężar tabletki (mg) | Przybliżona średnica tabletki (mm) | Przybliżona docelowa twardość tabletki (N) |
| 60 | 5,6 | 9,8-19,6 |
| 80 | 6,4 | 29,4-39,2 |
| 125 | 7,4 | 39,2-49,0 |
| 250 | 8,6 | 49,0-58,9 |
| 330 | 9,4 | 58,9-78,5 |
| 500 | 11,0 | 98,1-117,7 |
| 600 | 11,8 | 98,1-137,3 |
| 1000 | 14,0 | 117,7-157,0 |
Tabletki można korzystnie powlekać warstwą np. hydroksypropylometylocelulozy, glikolem polietylenowym lub dwutlenkiem tytanu lub/i można je nacinać i/lub polerować, np. glikolem polietylenowym 8000. Jeśli tabletki są powlekane są one łatwiejsze do połykania lub żucia (tzn. tabletki są odpowiednie do dyspergowania w wodzie lub bezpośrednio do łykania lub żucia), lecz czas dyspergowania wzrasta.
Stwierdzono, że wynalazek ma szczególne zastosowanie w przypadku lamotrigine z powodu nietrwałości lamotrigine w dłuższym okresie czasu w środowiskach wodnych. Ponadto ustalono, że dyspergowalne tabletki zawierające lamotrigine dają drobniejszą zawiesinę niż tabletki z częściej stosowanymi substancjami rozsadzającymi, takimi jak Explotab. Wyżej wymienione dyspergowalne tabletki lamotrigine można stosować w medycynie przy leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego i w szczególności w leczeniu napadów padaczkowych.
169 106
Można je podawać raz lub kilka razy dziennie, np. do pięciu razy dziennie, według uznania prowadzącego leczenie lekarza i w zależności od wieku i stanu chorego, konkretnego leczonego zaburzenia, przyjętej dawki jednostkowej oraz całkowitej wymaganej dawki. Odpowiednia dzienna dawka w leczeniu napadów padaczkowych będzie zasadniczo mieścić się w granicach od 5 do 500 mg, częściej w zakresie od 25 do 400 mg, w przeliczeniu na postać zasady.
Pożądane jest by fizyczna wielkość wyżej wymienionych tabletek umożliwiła ich dyspergowanie, przed przyjęciem ustnym, w dopuszczalnie małej objętości wody. Zatem, np. tabletka zawierająca 5 mg (w przeliczeniu na zasadę) lamotrigine lub jego soli, dawka która jest szczególnie odpowiednia dla stosowania w pediatrii, jest korzystnie dość mała by dyspergować w objętości wody zawartej w łyżeczce lekarskiej (5 ml).
Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku zawierające lamotrigine (lub jego sól) korzystnie zawierają krzemian magnezowo-glinowy, taki jak VeegumF jako glinkę pęczniejącą wraz z innymi korzystnymi nośnikami lub zaróbkami farmaceutycznymi wymienianymi wyżej, takimi jak lepiszcza, substancje smarujące, wypełniacze, substancje rozsadzające itp. W takich tabletkach składniki są korzystnie zawarte w następujących proporcjach: lamotrigine: 2% wag. do 90% wag., korzystnie od 5% wag. do 40% wag.; glinka pęczniejąca: od 0,25% wag. do 40% wag., korzystnie od 0,25% wag. do 10% wag.
Odpowiednią formą dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej od 25 do 200 mg lamotrigine byłoby:
od 30% wag. do 50% wag,, od 26% wag. do 46% wag,, od 5% wag. do 30% wag, konrystnie e 5-45% korcystniee 1-44% korzy styie 5- 151ο
Lamotrigine Węglan wapniowy LHPC-LH11 lub mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel PH 101) Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F lub bentonit Poliwinylopirolidon lub preżelowana skrobia Glikolan sodowy skrobi Stearynian magnezowy od 0,25% wag. do 5% wag, korzysinie 0,25-10% od 0,25% wag. do 5% wag, od 1 ,0% wag. do 8,0% wag. od 0% wag . do 8% wag, od 0,25% wag . do 2% wag.
koizystnie 0.5-2% korzystnie n-e % korzy 8tme 0-e .0) kosyysinie 0,25-1 % oraz, gdy tabletka jest powlekana:
Opadry od 0,1 % wag . do 2% wag, koI·systnie 0.05-1 %
Glikol politylenowy 8000 od 0,1% wag . do 0,5% wag, kosznstnieO, 1-0,2%
Odpowiednią formą dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej od 5 do 50 mg lamoitigine byłoby (wartości podano w % wag.):
| Lamo^^ne | 343 , | 541 |
| Laktoza lub węglan wapniowy | 50-60, | korzy seme 5 3-59 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | ||
| (np. Avicel PH101) lub LHPC-LH11 | 2045 , | koosystnie 2440 |
| Glikolan sodowy skrobi | 0-8 , | korzysorże 04 |
| Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F | 0,25330, | koI^^^ii^i^ 0,25-10 |
| lub bentonit | ||
| Poliwinylopirolidon lub | 0,255,,0, | kksznstnie 0,552,0 |
| preżelowana skrobia | ΚΟΛΟ | korzysSyie 24 |
| Dokusan sodowy | 0-0,5 | koszysinie 0,5-015 |
| Sacharyna sodowa | 033 | koroossyie 0,5-2 |
| Stearynian magnezowy | 0,25-2 | koior stnie 0.054 |
169 106 oraz, gdy tabletka jest powlekana:
Opadry koroystninO ,2^^1
Glikol polietylenowy 8000 0,1 -0,5 korzy tsnie 0,1 -0,2
Acyklowir, (9o2/hydroksyeioksymotyloguanina/o UK patent nr -523865), jest związkiem, który, jak stwierdzono, wykazuje silną aktywność przeciw wirusom z grupy wirusów opryszczkowychl w szczególności Herpes simplex i Herpes varicella zoster. Aktywność ta została potwierdzona przez nader pomyślne wyniki leczenia stanów klinicznych, takich jak opryszczka narządów płciowych spowodowana przez wirus Herpes vazicella zoster. Brytyjski opis patentowy nr -523865 ujawnia jak otrzymać acyklowir oraz infekcje i warunki medyczne do jego stosowania. W leczeniu pewnych stanów może okazać się niezbędne podawanie chorym acyklowiru w stosunkowo dużych dawkach dla uzyskania skutecznego terapeutycznie poziomu leku w plazmie, szczególnie gdy pożądane jest podawanie ustne. Np., w leczeniu półpaśca, zalecane jest podawanie acyklowiru w trybie dawkowania 800 mg pięć razy dziennie. Forma tabletki zawierająca 800 mg acyklowiru jest obecnie dostępna lecz jej stosunkowo duży wymiar niekiedy utrudnia łykanie starszym osobom chorym, przy czym chorzy starsi są szczególnie podatni na półpasiec. Ominięciem tego problemu są dyspergowalne w wodzie tabletki wytworzone sposobem według wynalazku, które umożliwiają podawanie doustnie stosunkowo dużych dawek acyklowiru w postaci zawiesiny nadającej się do picia.
Korzystna dyspergowalność w wodzie tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku, zawierających acyklowir jako substancję aktywną jest szczególnie zaskakująca wobec słabej dyspergowalności w wodzie wykazywanej przez tabletki zawierające tylko konwencjonalne substancje rozsadzające takie jak glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopirolio don i usieciowana kazboksymeiylocelulrya sodowa.
Tabletki otrzymane sposobem według wynalazku zawierające acyklowir zawierają korzystnie krzemian magnezowo-glinowy taki jak Veegum F jako glinkę pęczniejącą wraz z dalszymi nośnikami i zaróbkami farmaceutycznymi wymienianymi wyżej takimi jak: substancje rozsadzające, lepiszcza, wypełniacze, substancje smarujące itp. w tabletkach takich składniki są korzystnie zawarte w następujących proporcjach: acyklowir od 60 do 98% wag., korzystnie od 75 do 85% wag., glinka pęczniejąca od 0,25 do 40% wag., korzystnie od 0,5 do -0% wag.
Odpowiednią formą dyspergowalnej tabletki zawierającej od 200 do 800 mg acyklowiru byłoby:
70% wag. do 90% wag.,
0,25% wag. do 5% wag,.
Acyklowir
Poliwinylopirolidon K 30 lub preżelowana skrobia Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F lub bentonit Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH-0-) LHPC-LH- Glikolan sodowy skrobi Stearynian magnezowy ^zzy^nie 75-85% ^zzy^nie 05-2^%
0,5% wag. do 30% wag.,
5% wag . do 25% wag,,
0% wag. do 8% wag,, 0,25% wag. do 2% wag., korzystnie 0,5-ł0% kozzytirne 525% kozz^^^e 05% ^zzy^^e 0,25- % oraz, gdy tabletka jest powlekana:
Opadry
Glikol polietylenowy 8000
0- % wag. do 2%o wag., 0,-% wag. do 0,5% wag,.
^zyt^ne 0,25-, ,0% ^zys^ne 0,1 %-2,0%
169 106
Tabela 2
| Przykład numer | 1 | 2 | 3 | 4 |
| mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Intragranularne: | ||||
| Acyklowir | 848,0 | 848,0 | 844,0 | 844,0 |
| Avicel PH101 | 60,0 | brak | 101 | brak |
| Laktoza | 120,0 | brak | brak | brak |
| Skrobia | brak | brak | 50 | brak |
| (kukurydza) | ||||
| Explotab | brak | 75,0 | 50 | brak |
| Primogel | brak | brak | brak | 75,0 |
| Ac-Di-Sol | 83,0 | brak | 23 | brak |
| Skrobia Kollidon CL | brak | brak | brak | brak |
| Sacharyna sodowa | 20,0 | 10,0 | brak | brak |
| Siarczan laurylowo-sodowy | 5,0 | brak | 3,0 | brak |
| Dokusan sodowy | brak | 1,0 | brak | 0,5 |
| Ortofosforan dwuwapniowy, | ||||
| dwuwodny | brak | brak | brak | 200,0 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | brak | 10,0 | 22 | 11,2 |
| Ekstragranularne: | ||||
| Ac-Di-Sol | 40,0 | brak | brak | brak |
| Avicel PH 102 | 60,0 | 94 | brak | brak |
| Amberlite 1RP88 | brak | brak | brak | 50,0 |
| Kollidon CL | brak | brak | 60,1 | brak |
| Stearynian magnezowy | 12,0 | 10,0 | 10,1 | 11,0 |
| Ciężar tabletki (mg) | 1248,0 | 1048,0 | 1163,2 | 1191,7 |
) W poniższych przykładach oprócz przykładów 13, 14 i 15 faktyczna ilość użytego acyklowiru jest obliczona przy użyciu mnożnika tak by w tabletce było 800 mg acyklowiru. (Typowa wartość mnożnika dla acyklowiru wynosi 105,5 co odpowiada 100 acyklowiru). W przykładach 13, 14 i 15, faktyczną ilość użytego acyklowiru dobrano według mnożnika tak by w tabletce było 800 mg acyklowiru.
Tabela 2a
| Przykład numer | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 844,0 | 848,0 | 844,0 | 848,0 | 848,0 |
| Avicel PH101 | 101,0 | 83,46 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| Veegum F | brak | brak | 53,0 | 53,0 | 53,0 |
| Glikolan sodowy skrobi | 90,0 | 39,37 | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| (Explotab) | |||||
| Poliwinylopirolidon K 30 | 11,0 | 10,27 | brak | 11,0 | 11,0 |
| Stearynian magnezowy | 9,5 | 8,85 | 9,4 | 9,4 | 9,4 |
| Kompozyt do powlekania | |||||
| 1: Opadry | brak | brak | brak | brak | 7,86 |
| Kompozyt do powlekania | |||||
| 2: Glikol polietylenowy | |||||
| 8000 | brak | brak | brak | brak | 2,097 |
| Ciężar tabletki (mg) | 1055,5 | 989,95 | 1048,4 | 1052,4 | 1062,4 |
Zgodnie z wynalazkiem, dla zilustrowania, że czas rozpadu pozostaje zasadniczo stały przy różnych twardościach tabletek, formę z przykładu 7 tłoczono przy około 8 N (7a), 12 N (7b) oraz 18 N (7c) a wyniki zamieszczono poniżej.
Tabela 2c
| Przykład numer | 10 | 11 | 12 |
| mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 848,0 | 848,0 | 848,0 |
| Avicel PH101 | 118,5 | 71,1 | 86,8 |
| Veegum F | 26,5* | 53,0 | 53,0 |
| Primojel | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | brak | 20,9 | 5,2 |
| Stearynian magnezowy | 9,4 | 9,4 | 9,4 |
| Ciężar tabletki (mg) | 1044,4 | 1044,4 | 1044,4 |
Ik “ 1
Veegum dodano w postaci pasty - przykład nie zawiera PVP K30 jako lepiszcza.
Tabela 2d
Przykłady form acyklowiru
| Przykład numer | 13 | 14 | 15 |
| mg/tab. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Składnik (mg/tabl.) Acyklowir | 800,0 | 800,0 | 800,0 |
| Avicel PH101 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| Veegum F | 53,0 | 53,0 | 110,0 |
| Glikolan sodowy skrobi | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | brak | 11,0 | 11,0 |
| Stearynian magnezowy | 9,4 | 9,4 | 9,9 |
| Ciężar tabletki (mg) | 1004,4 | 1004,4 | 1061,9 |
Tabela 2e
| Przykład numer | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||
| % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 79,95 | 848,0 | 75,54 | 795,00 | 65,47 | 689,00 | 55,00 | 583,00 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 |
| Veegum F | 5,28 | 53,0 | 10,00 | 106,00 | 20,00 | 212,00 | 30,00 | 318,00 |
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 |
| Stearynian magnezowy | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 |
| Ciężar tabletki (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052 |
169 106
Tabela 2f
| Przykład numer | 20 | 21 | 22 | |||
| % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 45,32 | 477,00 | 84,30 | 890,00 | 44,93 | 848,00 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 157,76 |
| Veegum F | 40,00 | 424,00 | 1,00 | 10,60 | 40,00 | 712,22 |
| Explotab | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 74,43 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 19,41 |
| Stearynian magnezowy | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 16,74 |
| Ciężar tabletki (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1828,56 |
Tabela 2g
| Przykład numer | 23 | 24 | 25 | 26 | ||||
| % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 65,47 | 689,00 | 55,00 | 583,00 | 45,32 | 477,00 | 79,65 | 848,00 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 |
| Veegum F | *20,00 | 106,00 | *30,00 | 159,00 | *40,00 | 212,00 | 5,28 | 53,00 |
| 106,00 | 159,00 | 212,00 | ||||||
| Explotab | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 |
| Stearynian magnezowy | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,4 |
| Ciężar tabletki (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 |
W tych przykładach Veegum rozprowadzono zarówno integranulralnie jak i ekstragranularnie
Tabela 2h
| Przykład numer | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | |||
| % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | % wag. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Acyklowir | 84,43 | 848,00 | 84,68 | 848,00 | 84,93 | 848,00 | 848,0 | 840,0 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 83,95 | 8,86 | 83,70 | 8,86 | 83,46 | 89,0 | 89,0 |
| Veegum F | 0,50 | 4,74 | 0,25 | 2,36 | 0,00 | 0,00 | - | - |
| Bentonite | - | - | - | - | - | - | 53,0 | brak |
| Attapulgite | - | - | - | - | - | - | brak | 53,0 |
| Explotab | 4,18 | 39,60 | 4,18 | 39,49 | 4,18 | 39,37 | 42,0 | 42,0 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 1,09 | 10,32 | 1,09 | 10,30 | 1,09 | 10,27 | 11,0 | 11,0 |
| Stearynian magnezowy | 0,94 | 8,91 | 0,94 | 8,88 | 0,94 | 8,85 | 9,1 | 9,1 |
| Ciężar tabletki (mg) | 100,0 | 995,53 | 100,00 | 992,73 | 100,0 | 989,95 | 1052,1 | 1044,1 |
169 106
Przykłady 32-40 opisują wytwarzanie tabletek według niniejszego wynalazku, w których substancją aktywną jest lamotrigine.
Tabela 2i
| Przykład numer | 32 | 33 | 34 | 35 |
| mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Lamotrigine | 100 | 5,0 | 5,0 | 100 |
| Węglan wapniowy | 95 | brak | brak | brak |
| Laktoza | brak | 34 | 35,0 | 15 |
| LHPC-LH11 | 25 | brak | brak | brak |
| Veegum F | 12 | 3,0 | 3,0 | 7,5 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 3,0 | 0,6 | 0,6 | 1.5 |
| Explotab | 10,0 | 2,0 | 1,2 | 6,0 |
| Sacharyna sodowa | 2,5 | 0,5 | 0,5 | brak |
| Aspartam | brak | brak | brak | 4,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | ||||
| (Avicel PH 101) | brak | 17 | 17 | 15 |
| Dokusan sodowy | brak | 0,05 | brak | brak |
| Stearynian magnezowy | 2,5 | 0,4 | 0,4 | 1,5 |
| Ciężar tabletki (mg) | 250 | 62,55 | 62,70 | 150,5 |
Tabela 2j
| Przykład numer | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 |
| mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | mg/tabl. | |
| Lamotrigine | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Węglan wapniowy Laktoza | 95,0 brak | brak 98,1 | brak 81,0 | 95,0 | 90,0 |
| LHPC-LH11 | 25,0 | brak | brak | 25,0 | 25,0 |
| Veegum F | 12,0 | 16,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| Poliwinylopirolidon K 30 | 3,0 | 3,2 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Explotab | brak | 12,8 | 10,0 | - | 10,0 |
| Sacharyna sodowa | brak | brak | brak | brak | brak |
| Aspartame Celuloza mikrokrystaliczna | 7,5 | brak | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| (Avicel PH 101) | brak | 89,6 | 23 | brak | brak |
| Dokusan sodowy | brak | 0,26 | 0,2 | brak | brak |
| Stearynian magnezowy Substancje poprawiające smak | 2,5 | 3,2 | 2,5 | 2,5 | 2,5 1,24 |
| Ciężar tabletki (mg) | 245 | 323,16 | 242,2 | 245,0 | 251,24 |
Sposób wytwarzania.
Tabletki opisane w przykładach 1-40 powyżej wytworzono według następującego ogólnego sposobu:
a) sporządzono suchą mieszaninę wszystkich składników oprócz poliwinylopirolidon PVP K30, dokusanu sodowego (jeśli był obecny) oraz stearynianu magnezowego:
b) poliwinylopirolidon PVP K30 i dokusan sodowy (jeśli był obecny) rozpuszczono w 50% roztworze wodnym alkoholu tworząc roztwór granulacyjny;
c) roztwór granulacyjny dodano do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek;
d) suche granulki suszono w suszarce ze złożem fluidalnym;
169 106
e) następnie granulki przesiano przez sito o średnicy oczek 1000 pm; oraz
f) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym i wytłoczono tworząc tabletki.
Środki poprawiające smak, o ile były obecne dodano na wyżej wymienionym etapie (f) tworzenia mieszanki.
Tę ogólną metodę zilustrowano na następujących szczególnych przykładach.
Przykład 8: Tabletki niepowlekane
a) utworzono suchą mieszaninę ze wszystkich składników oprócz poliwinylopirolidonu PVP K30 i stearynianu magnezowego przy użyciu Diosna P100 (mieszarka-granulator) w ciągu 3 minut;
b) poliwinylopirolidon PVP K30 rozpuszczono w 50% roztworze wodnym alkoholu tworząc roztwór granulacyjny;
c) roztwór granulacyjny dodano w ilości około 300 ml na kg suchej masy do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek. Mieszano na mokro przez około 5 minut;
d) mokre granulki wysuszono w suszarce o złożu fluidalnym Aeromatic T3 w temperaturze 70°C przez około 30 minut. Zawartość wilgoci w granulkach wynosiła około 4%;
e) granulki przepuszczono przez sito o średnicy oczek 1000 pm stosując przesiewacz Jackson Crockatt No. 7;
f) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym stosując mieszarkę tulejkową przez około 10 minut oraz wytłaczano formując tabletki stosując obrotową tabletkarkę Manesty D3 wyposażoną w stemple o kształcie podłużnych tabletek o około 19,3 mm długości i 9,0 szerokości. Tabletki tłoczono do ciężaru 1052 mg± 2%.
Granulki z tego przykładu można użyć do wykonania dyspergowalnych tabletek acyklowiru o innej mocy, np. 200 mg i 400 mg, tłocząc wysuszone granulki odpowiednio do ciężaru 263 mg i 526 mg, stosując okrągłe stemple o średnicach odpowiednio 11,0 mm i 8,6 mm.
Przykład 9: Tabletki powlekane Etapy (a) do (f) opisane w przykładzie 8 powtórzono dla uformowania tabletki niepowlekanej, którą następnie powleczono według następującej procedury. Zastosowano przyrząd do powlekania Manesty Accellacota 10. Zawiesinę powlekającą rozpylano na rdzenie tabletki aż do docelowego wzrostu ciężaru od 0,5% do 1,0% przy następujących parametrach: szybkość obrotu misy: 8,5 obr/min. szybkość podawania strugi rozpylonej cieczy: około 20 g/min. temperatura na wlocie: około 75°C temperatura na wylocie: około 53°C. Następnie na uzyskaną powłokę naniesiono powłokę z PEG8000 dla uzyskania połysku; dalszy wzrost ciężaru wyniósł 0,1 do 0,2%.
Przykłady 13 do 14. W przykładzie XIII, acyklowir Avicel PH101, glikolan sodowy skrobi i Veegum zmieszano na sucho w mieszarce. Następnie po dodaniu wystarczającej objętości 50% wodnego roztworu alkoholu (IMS) uzyskaną mieszaninę granulowano. Otrzymane granulki wysuszono, zmieszano ze stearynianem magnezowym, a następnie wytłaczano dla uformowania tabletek.
Przykład 14. Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 13 dla wytwarzania granulek i formowania tabletek z tą różnicą, że granulowanie suchej mieszaniny wykonano stosując poliwinylopirolidon w 50% wodnym roztworze alkoholu. Powlekanie uzyskanych tabletek można korzystnie wykonać przez podziałanie na tabletki zawiesinę białej zawiesiny Opadry w oczyszczonej wodzie oraz wysuszenie powleczonych tabletek, które następnie są polerowane roztworem glikolu polietylenowego 8000, USNF w 50% wodnym roztworze alkoholu (JMS).
W przykładzie 15, zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 13 dla wytwarzania granulek i tworzenia tabletek z tą różnicą, że granulowanie suchej mieszaniny wykonano przy użyciu poliwinylopirolidonu w 50% wodnym roztworze alkoholu.
Przykład 33.
a) sporządzono suchą mieszaninę wszystkich składników z wyjątkiem poliwinylopirolidonu PVP K30 oraz stearynianu magnezowego stosując Morton Mixer o łopatce Z przez 10 minut przy wolnej prędkości;
b) poliwinylopirolidon PVP K30 rozpuszczono w 50% wodnym roztworze alkoholu dla utworzenia roztworu granulacyjnego;
169 106
c) roztwór granulacyjny dodano w ilości około 350 ml na kg suchej masy do suchej masy do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek;
d) mieszano na mokro przez około 10 minut. Mokre granulki przesiano przez sito o oczkach 2000 gm;
e) mokre granulki wysuszono w suszarce o złożu fluidalnym Aeromatic T3 w temperaturze 70°C przez około 25 minut;
f) granulki przepuszczono przez sito o średnicy oczek 1000 gm;
g) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym stosując mieszarkę obrotową Rotomixer przez 5 minut oraz wytłaczano formując tabletki stosując obrotową tabletkarkę Manesty D3 wyposażoną w okrągłe stemple o średnicy 5,6 mm. Tabletki tłoczono do ciężaru 62,55 mg ± 2%.
Substancje poprawiające smak można dodać na wyżej wymienionym etapie mieszania (g). Dla tabletki 50 mg, użyto tej samej procedury, z tą różnicą, że użyto tłocznik o średnicy 11,8 mm a tabletki tłoczono do ciężaru 625,5 mg ± 2%. Tabletki lamotrigine można korzystnie powlekać stosując tę samą procedurę jak opisano w przykładzie 9. Tabletki otrzymane według powyższych przykładów zbadano według poniższego opisu.
Sposoby oceny tabletek.
1. Średni ciężar tabletki. Na wadze analitycznej zważono 20 tabletek i obliczono średni ciężar.
2. Siła niszcząca tabletkę N. 5 tabletek zbadano oddzielnie w przyrządzie Schleunigera do badania siły kruszącej; obliczono średnią siłę niszczącą.
3. Kruchość (% strat). 10 tabletek dokładnie zważonych poddano 10-minutowemu badaniu kruchości w przyrządzie Roche’a. Tabletki odpylono, ponownie zważono, a stratę ciężaru spowodowaną kruchością obliczono jako procent pierwotnego ciężaru.
4. Czas rozpadu w zawiesinę DP (BP 1988). 6 tabletek zbadano zgodnie z wyżej określonym badaniem BP (bez krążków) dla tabletek dyspergowalnych. Zastosowano wodę w temperaturze 19-21°C.
5. Jakość zawiesiny. Zgodnie z jednolitością BP badania zawiesiny dla tabletek dyspergowalnych (BP 1988, tom II, str. 895) dwie tabletki umieszczono w 100 ml przy 19-21°C i pozostawiono do dyspergowania. Otrzymano równą zawiesinę przechodzącą przez sito o oczkach 710 gm.
Metody oceny granulek.
1. Strata przy ważeniu (LOD). Zawartość resztkowej wilgoci w granulce (LOD) określono na próbce 3-4 g stosując analizator wilgoci Computrac nastawiony na 90°C działający zgodnie z procedurą producenta.
2. Ważona mediana średnicy (WMD). Próbkę 10 g granulek przesiewano przez 2 minuty przy odpowiednim impulsie oraz amplitudach sita w przesiewaczu wibracyjnym Allena Bradleya, zgodnie z instrukcjami producenta. Zastosowano sita 710 gm, 500 gm, 355 gm, 250 gm, 150 gm, 106 gm, oraz 53 gm. WMD obliczono, stosując program komputerowy, na podstawie kumulatywnego procentowego rozkładu cząstek (granulek) za małych.
Analizę wielkości cząstek przeprowadzono biorąc za podstawę zawiesinę tabletki z przykładu 9 zgodnie z poniższym sposobem. Rozkład wielkości cząstek określono stosując analizator cząstek Malvern 2600 jak opisano poniżej. Przyrząd wyposażony w mieszadło magnetyczne nastawiono na analizowanie cząstek w cieczy.
Zastosowano soczewkę o ogniskowej 300 mm.
1. Dyspergować tabletkę w 100 ml dejonizowanej wody.
2. Mieszać roztwór przez około 2 godziny.
3. Roztwór przesączyć lub odwirować otrzymując roztwór, który powinien być nasycony wszystkimi składnikami obecnymi w tabletce.
4. Dyspergować drugą tabletkę w 50 ml nasyconego roztworu czekając 3 minuty do pełnego zdyspergowania. Mieszać intensywnie i usunąć próbkę zawiesiny w ciągu 5 minut dodając wystarczającą jej ilość do naczyńka Malvern PlL zawierającego roztwór otrzymując wartość obserwowaną 0,15 do 0,30. Przeprowadzić analizę próbki. Uzyskano następujący rozkład wielkości cząstek: Wielkość cząstek: (równoważna objętości sferycznej) < 710 gm - 100% < 300 gm - 98,7% < 200 gm - 86,7% < 130 gm (wielkość cząstek odpowiadająca medianie).
Claims (18)
1. Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki, w którym miesza się substancję aktywną z glinką pęczniejącą, dodatkowo ze skutecznie działającą ilością farmaceutycznie dopuszczalnego środka rozsadzającego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym płynem w ilości wystarczającej do utworzenia granulek, po czym suszy się granulki i ewentualnie miesza się granulki z innymi ewentualnymi nośnikami lub zaróbkami, takimi jak środki smarujące, poślizgowe, smakowo-zapachowe i środki rozsadzające, prasuje się granulat w tabletki, znamienny tym, że 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki pęczniejącej łączy się z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 2-90% wagowych lamotrigine jako związkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmakologicznie dopuszczalnym środkiem rozsadzającym, ewentualnie dodaje się wypełniacz i tworzy się granulki, i ewentualnie powleka się otrzymaną tabletkę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako glinkę pęczniejącą stosuje się smektyt lub atapulgit.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się smektyt wybrany z grupy obejmującej montmorylonity.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako montmorylonit stosuje się glinokrzemian magnezu lub bentonit.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako glinokrzemian magnezu stosuje się Veegum F.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się glinkę pęczniejącą w ilości 1-10% wagowych.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek rozsadzający stosuje się sodowy glikolan skrobi lub hydroksypropylocelulozę o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się suchą glinkę pęczniejącą, a ponadto rozpuszcza się lepiszcze w farmaceutycznie dopuszczalnym płynie przed utworzeniem granulek.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lepiszcze stosuje się poliwinylopirolidon.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że glinkę pęczniejącą rozpuszcza się najpierw w farmaceutycznie dopuszczalnym płynie.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo dodaje się wypełniacz.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się celulozę mikrokrystaliczną.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej od 200 do 800 mg acyklowiru, miesza się 70-90% wagowych acyklowiru, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub preżelowanej skrobi, 0,5-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 5-25% wagowych celulozy mikrokrystalicznej lub hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych oraz do 8% wagowych glikolanu sodowego skrobi, a następnie tworzy się granulat i suszy się granule, po czym miesza się je z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się 75-85% wagowych acyklowiru, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub preżelowanej skrobi, 0,5-10% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 5-15% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.
169 106
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej 25-200 mg lamotrigine, miesza się 30-50% wagowych lamotrigine, 26-46% wagowych węglanu wapniowego, 5-30% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, 0,25-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub 1-8% wagowych preżelowanej skrobi i do 8% wagowych sodowego glikolanu skrobi tworzy się granule, suszy się je i miesza z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się 35-45% wagowych lamotrigine, 31-41% wagowych węglanu wapniowego, 5-15% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksylopropylowych lub celulozę mikrokrystaliczną, 0,25-10% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub 2-5% wagowych preżelowanej skrobi, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej 5-50 mg lamotrigine, miesza się 3-13% wagowych lamotrigine, 50-60% wagowych laktozy lub węglanu wapnia, 20-35% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksylopropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 8% wagowych sodowego glikolanu skrobi, 0,25-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub 1-8% wagowych preżelowanej skrobi, do 5% wagowych soli sodowej sulfobursztynianu 1,4-dwu(2-etyloheksylowego) i do 3% wagowych soli sodowej sacharyny, tworzy się granule, suszy się je i miesza z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się 5-11% lamotrigine, 53-59% wagowych laktozy lub węglanu wapnia, 24-30% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi, 0,25-10% wagowych glinokrzemianu sodowego lub bentonitu, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub 2-5% wagowych preżelowanej skrobi, 0,15-0,5% wagowych soli sodowej sulfobursztynianu 1,4-dwu(2-etyloheksylowego), 0,5-2% wagowych soli sodowej sacharyny i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919102019A GB9102019D0 (en) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124803A GB9124803D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124807A GB9124807D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919125005A GB9125005D0 (en) | 1991-11-25 | 1991-11-25 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB1992/000163 WO1992013527A1 (en) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Water-dispersible tablets |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169106B1 true PL169106B1 (pl) | 1996-06-28 |
Family
ID=27450613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92300134A PL169106B1 (pl) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556639A (pl) |
| EP (1) | EP0522128B1 (pl) |
| JP (2) | JP3118255B2 (pl) |
| KR (1) | KR100190254B1 (pl) |
| AT (1) | ATE133068T1 (pl) |
| AU (2) | AU653203B2 (pl) |
| BE (1) | BE1004461A5 (pl) |
| BG (1) | BG61665B2 (pl) |
| CA (1) | CA2098108C (pl) |
| CH (1) | CH685978A5 (pl) |
| CY (1) | CY2007A (pl) |
| CZ (1) | CZ286723B6 (pl) |
| DE (2) | DE69207656T2 (pl) |
| DK (2) | DK0522128T3 (pl) |
| ES (2) | ES2089498T3 (pl) |
| FI (2) | FI111605B (pl) |
| FR (1) | FR2671970B1 (pl) |
| GB (1) | GB2257363B (pl) |
| GR (1) | GR3019545T3 (pl) |
| HK (1) | HK78597A (pl) |
| HU (2) | HU221677B1 (pl) |
| IE (1) | IE77165B1 (pl) |
| IL (1) | IL100796A (pl) |
| IT (1) | IT1257473B (pl) |
| LU (1) | LU88323A1 (pl) |
| MX (1) | MX9200412A (pl) |
| MY (2) | MY110880A (pl) |
| NL (1) | NL9220009A (pl) |
| NO (1) | NO306697B1 (pl) |
| PA (1) | PA7695401A1 (pl) |
| PL (1) | PL169106B1 (pl) |
| RU (1) | RU2106861C1 (pl) |
| SA (1) | SA92120365B1 (pl) |
| SE (1) | SE9302363L (pl) |
| SK (2) | SK282072B6 (pl) |
| UA (1) | UA37214C2 (pl) |
| WO (1) | WO1992013527A1 (pl) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| GB9518465D0 (en) * | 1995-09-09 | 1995-11-08 | Smithkline Beecham Seiyaku Kk | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) * | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2759706B1 (fr) * | 1997-02-18 | 2003-11-28 | Alain Perrier | Procede de traitement de l'argile a des fins therapeutiques et produits obtenus par ce procede |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| IL143071A0 (en) | 1998-11-10 | 2002-04-21 | Teva Pharma | Dispersible compositions containing l-dopa ethyl ester |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| DE60020680T2 (de) * | 1999-02-17 | 2006-05-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tabletten und verfahren zur tablettenherstellung |
| US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| US6555145B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-04-29 | Capricorn Pharma, Inc. | Alternate encapsulation process and products produced therefrom |
| US6365209B2 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-02 | Capricorn Pharma, Inc. | Confectionery compositions and methods of making |
| US6358526B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-03-19 | Rexall Sundown | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| WO2004082587A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| EP1700591A4 (en) | 2003-12-01 | 2011-08-03 | Takeda Pharmaceutical | PROCESS FOR TREATING SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION PRIOR TO PRINTING AND SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION SUBJECT TO PROCESSING BEFORE PRINTING |
| US8309103B2 (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-13 | Alparis, S.A. De C.V. | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| US20070196477A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-08-23 | Withiam Michael C | Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates |
| US20050244347A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Mehra Dev K | Oral care products comprising calcium phosphates |
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| CN100340235C (zh) * | 2004-05-21 | 2007-10-03 | 山东绿叶制药有限公司 | 蒙脱石分散片及其制备工艺 |
| US20060008492A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pablo Janowicz | Composition and method for delivering chemical agent to insects |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| CA2598762A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| IS7724A (is) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Actavis Group | Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat |
| AU2006263338A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Panacea Biotec Ltd. | Pharmaceutical sustained release compositions and processes thereof |
| WO2007052289A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-05-10 | Rubicon Research Pvt Ltd. | Novel dispersible tablet composition |
| NZ567627A (en) * | 2005-09-30 | 2011-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam |
| FR2912059B1 (fr) * | 2007-02-06 | 2013-04-05 | Scras | Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque |
| WO2008104996A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Jubilant Organosys Limited | Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same |
| GB0708929D0 (en) * | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
| GB0709541D0 (en) * | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical excipient |
| TWI547282B (zh) * | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| WO2009063484A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-05-22 | Alkem Laboratories Ltd | Stable pharmaceutical composition of lamotrigine |
| EP2100595A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | The Procter and Gamble Company | Compressed tablets |
| CN102105140B (zh) * | 2008-07-02 | 2013-10-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 涂覆片剂的方法 |
| WO2012029820A1 (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | 東レ株式会社 | 医薬固形製剤用のコーティング剤、医薬用フィルム製剤及び被覆医薬固形製剤 |
| USD666493S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666097S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666099S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666096S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666492S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666098S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| RU2462243C1 (ru) * | 2011-08-17 | 2012-09-27 | Вемур Инвестментс Лимитед | Средство для снятия похмельного синдрома |
| RU2558091C2 (ru) * | 2013-07-04 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения |
| JP2019530727A (ja) * | 2016-10-11 | 2019-10-24 | オクタ ファーマシューティカルズ | ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末 |
| CN107115304B (zh) * | 2017-04-10 | 2019-02-26 | 浙江寿仙谷医药股份有限公司 | 一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法 |
| MX2020004105A (es) * | 2017-12-08 | 2020-09-22 | Hoffmann La Roche | Formulacion farmaceutica. |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777516A (en) * | 1955-04-14 | 1957-06-26 | Griffiths Hughes Ltd E | Improvements in or relating to the production of tablets by pressure |
| GB837451A (en) * | 1956-02-20 | 1960-06-15 | Arner Co Inc | Sustained release therapeutic composition and process of preparing same |
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| US3427379A (en) * | 1966-01-13 | 1969-02-11 | Hoffmann La Roche | Dextromethorphan and benzyl alcohol hard candy lozenges free from opaqueness and/or tiny entrapped air bubbles |
| US3567819A (en) * | 1969-01-30 | 1971-03-02 | Hoffmann La Roche | Cold tablet |
| DE2016622A1 (en) | 1970-04-08 | 1971-10-21 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anthelmintic benzimidazole deriv |
| CA926708A (en) * | 1970-06-15 | 1973-05-22 | Oushima Yoshitaka | Process for producing spherical pellets |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| FR2183546B1 (pl) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| DE2251249A1 (de) * | 1972-10-19 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten |
| US4209513A (en) * | 1974-02-14 | 1980-06-24 | Burroughs Wellcome Co. | Tablet formulation |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| JPS5154918A (en) * | 1974-10-08 | 1976-05-14 | Nippon Kayaku Kk | Jozaino seizoho |
| GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| US4086335A (en) * | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Bruscato Frank N | Pharmaceutical tablets containing chitin as a disintegrant |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1567392A (en) * | 1977-02-22 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunorubicin derivatives |
| AU508480B2 (en) * | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| JPS54129129A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-06 | Sankyo Co Ltd | Powdered pesticide having suppressed static electrification |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE2849494A1 (de) * | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
| HU182086B (en) * | 1979-06-01 | 1983-12-28 | Wellcome Found | Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives |
| US4251518A (en) * | 1979-07-03 | 1981-02-17 | Ralston Purina Company | Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions |
| JPS56127309A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Zeolite support for ascorbic acid |
| JPS5711913A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of hard-capsule of herb medicine |
| JPS5711911A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of herb medicine tablet |
| US4304773A (en) * | 1980-06-26 | 1981-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel bendroflumethiazide formulations and method |
| JPS5756434A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Kao Corp | Stabilized foamable composition |
| DE3170764D1 (en) * | 1980-11-12 | 1985-07-04 | Ciba Geigy Ag | Fast disaggregating pharmaceutical tablet |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| HU189534B (en) * | 1981-09-09 | 1986-07-28 | Chinoin Rt.,Hu | Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator |
| US4414198A (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-08 | Joseph Michaelson | Rapidly disintegrable tablet composition and method |
| IL68311A0 (en) * | 1982-04-29 | 1983-07-31 | Scras | Modified clays,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2119355B (en) * | 1982-04-29 | 1985-05-09 | Scras | Modified clays |
| GR79340B (pl) * | 1982-07-06 | 1984-10-22 | Sterwin Ag | |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4661521A (en) * | 1984-04-30 | 1987-04-28 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
| EP0199855A1 (en) * | 1985-05-02 | 1986-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Tablets comprising tromethoprim and a sulfonamide |
| US4832956A (en) * | 1985-09-25 | 1989-05-23 | Gerhard Gergely | Disintegrating tablet and process for its preparation |
| US4781925A (en) * | 1986-03-06 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Calcium supplement compressed tablets |
| JPS62227729A (ja) * | 1986-03-31 | 1987-10-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 断熱材 |
| KR880701098A (ko) * | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| DE3635864A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-05-05 | Gerhard Gergely | Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| GB8624628D0 (en) * | 1986-10-14 | 1986-11-19 | Scras | Soluble/splitable tablets |
| US4771077A (en) * | 1986-10-21 | 1988-09-13 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| ATE73328T1 (de) * | 1987-05-08 | 1992-03-15 | Smith Kline French Lab | Pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| DE3773926D1 (de) * | 1987-07-22 | 1991-11-21 | Farvalsa Ag | Feuchtigkeitsstabile feste valproinsaeure-zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JP2527973B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1996-08-28 | 株式会社資生堂 | 球状粘土鉱物及びその製造方法 |
| DE3806633A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Antivirales mittel |
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| JP2537062B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1996-09-25 | 株式会社資生堂 | 薬剤組成物 |
| US4999200A (en) * | 1987-12-09 | 1991-03-12 | Marion Laboratories | Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use |
| DE68916983T2 (de) * | 1988-02-25 | 1995-01-19 | Yamanouchi Europ Bv | Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats. |
| US4910023A (en) * | 1988-06-09 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| YU183988A (en) * | 1988-09-30 | 1990-08-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine |
| JPH02111620A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Kunimine Kogyo Kk | 水中分散性粒剤 |
| US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
| US4965072A (en) * | 1988-11-03 | 1990-10-23 | Miles Inc. | Granulating composition and method |
| JPH02145501A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Sanyo Chem Ind Ltd | 殺生剤粒剤組成物 |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| ES2055894T3 (es) * | 1989-04-07 | 1994-09-01 | Ciba Geigy Ag | Concentrados de sustancias activas pesticidas y su preparacion. |
| US4970078A (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-13 | Aqualon Company | Crosslinked carboxymethyguar tablet disintegrant |
| DE59003811D1 (de) * | 1989-09-07 | 1994-01-20 | Thomas Gergely | Magensäure bindende, pharmazeutische zubereitung. |
| US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| JP3069665B2 (ja) * | 1990-03-15 | 2000-07-24 | 住友化学工業株式会社 | 農業用粒状水和剤組成物 |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| US5087454A (en) * | 1990-07-30 | 1992-02-11 | American Home Products Corporation | Ibuprofen tablet |
| GB9025372D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | Nat Res Dev | Pharmaceutical dosage forms |
-
1992
- 1992-01-29 MY MYPI92000143A patent/MY110880A/en unknown
- 1992-01-29 CZ CZ19931082A patent/CZ286723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 ES ES92903508T patent/ES2089498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 GB GB9218097A patent/GB2257363B/en not_active Revoked
- 1992-01-29 IL IL10079692A patent/IL100796A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 BE BE9200088A patent/BE1004461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 PL PL92300134A patent/PL169106B1/pl unknown
- 1992-01-29 US US08/090,111 patent/US5556639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 CH CH309292A patent/CH685978A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 SK SK1655-2000A patent/SK282072B6/sk unknown
- 1992-01-29 NL NL9220009A patent/NL9220009A/nl active Search and Examination
- 1992-01-29 EP EP92903508A patent/EP0522128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 DE DE69207656T patent/DE69207656T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 ES ES09250043A patent/ES2080641B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 DE DE4290300T patent/DE4290300T1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-29 DK DK92903508.7T patent/DK0522128T3/da active
- 1992-01-29 FR FR9200938A patent/FR2671970B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 WO PCT/GB1992/000163 patent/WO1992013527A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 AU AU11863/92A patent/AU653203B2/en not_active Expired
- 1992-01-29 JP JP04503284A patent/JP3118255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 IE IE920284A patent/IE77165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 HU HU9302212A patent/HU221677B1/hu unknown
- 1992-01-29 CA CA002098108A patent/CA2098108C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 UA UA93002090A patent/UA37214C2/uk unknown
- 1992-01-29 AT AT92903508T patent/ATE133068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 RU RU93051524A patent/RU2106861C1/ru active
- 1992-01-29 SK SK817-93A patent/SK282071B6/sk unknown
- 1992-01-29 KR KR1019930702233A patent/KR100190254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 MX MX9200412A patent/MX9200412A/es unknown
- 1992-01-30 IT ITRM920069A patent/IT1257473B/it active IP Right Grant
- 1992-02-02 SA SA92120365A patent/SA92120365B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-22 LU LU88323A patent/LU88323A1/fr unknown
- 1993-07-02 NO NO932422A patent/NO306697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 SE SE9302363A patent/SE9302363L/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-27 DK DK93878A patent/DK87893D0/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-29 FI FI933401A patent/FI111605B/fi active
- 1993-08-26 BG BG98071A patent/BG61665B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67454/94A patent/AU659581B2/en not_active Expired
- 1994-10-03 US US08/317,300 patent/US5660860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00506P patent/HU211161A9/hu unknown
- 1995-08-24 PA PA19957695401A patent/PA7695401A1/es unknown
-
1996
- 1996-04-03 GR GR960400936T patent/GR3019545T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78597A patent/HK78597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200798A patent/CY2007A/xx unknown
- 1998-02-27 MY MYPI98000866A patent/MY120025A/en unknown
-
2000
- 2000-03-14 JP JP2000070675A patent/JP3483515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-24 FI FI20021701A patent/FI20021701A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169106B1 (pl) | Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5698226A (en) | Water-dispersible tablets | |
| DE60224096T3 (de) | Verfahren zur herstellung einer zweischichtigen pharmazeutischen tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid | |
| US5629016A (en) | Water-dispersible tablets | |
| EP0652752B1 (en) | Water-dispersible tablets | |
| CA2277722C (en) | Water dispersible tablets | |
| EP0685231B1 (en) | Water-dispersible tablet containing lamotrigine | |
| KR20150096787A (ko) | Ｎ-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2ｈ-피라졸-3-일]-4-[(3ｒ,5ｓ)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드의 약학 제제 | |
| NZ241441A (en) | Water-dispersible tablet formulation comprising acyclovir and a swellable clay excipient | |
| CZ286719B6 (cs) | Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě | |
| PT101736B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua contendo lamotrigina | |
| PT100197B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua e processo para a sua preparacao |