PT100197B - Comprimidos dispersiveis em agua e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a uma formulação para um comprimido dispersível em agua, conten do um composto terapeuticamente activo.
Os compostos terapeuticamente activos ou fármacos são administrados frequentemente aos pacientes na forma de comprimidos, sempre que o fármaco seja destinado à administração oral, uma vez que os comprimidos constituem'uma forma farmacêutica particularmente conveniente para manufactura, armazenagem e utilização geral. Todavia, podem surgir problemas com a administração destes comprimidos aos pacientes que têm dificuldade de engulir os comprimidos (por exemplo crianças ou pacientes mais seriamente doentes), especialmente se os comprimidos forem de grande dimensão, devido à quantidade de fármaco necessária em cada comprimido.
Uma solução para estes problemas é formular os comprimidos numa forma tal que possam ser dispersos em água, de modo a formar uma dispersão que contém o fármaco, que pode depois ser bebida pelo paciente.
Os comprimidos dispersíveis em água conhs eidos incluem formulações efervescentes que se baseiam na formação de um gás para rapidamente desintegrar o comprimido, mas estes envolvem métodos dispendiosos de manufactura e regulaeen tações rígidas para esta manufactura. Outros comprimidos dispersíveis em água conhecidos usam agentes desintegrantes, tais como celulose microcristalina, usada em comprimidos dispersí veis de Feldene R. Ensaiámos agentes desintegrantes bem conhe cidos (incorporados tanto internamente como externamente nos grânulos pré-formados), tais como glicolato de amido de sódio (por exemplo Explotab), povidona reticulada (por exemplo Kollidon GL) e uma carboximetilcelulose de sódio reticulada (por exemplo amido, Avicel PH102, e Ac-Di-Sol) num comprimido de aciclovir, mas verificámos que não proporcionam uma formulação satisfatoriamente dispersível em água. Ensaiámos ainda uma resina permutadora de iões (Amberlite 1RP88) como agente desintegrante e incorporámos agentes tensioactivos (por exemplo laurilsulfato de sódio e docusato de sódio), numa tentativa para melhorar o poder humectante do comprimido e a penetra ção da água durante a dispersão, mas em todos os casos o tempo de desintegração permaneceu elevado.
Após um considerável esforço de pesquisa e investigação descobrimos agora, surpreendentemente, que a utilisação de uma argila intumescível no interior do granulado de uma formulação de comprimidos proporciona um comprimido que tem boa dispersibilidade em água, de modo a originar uma dispersão que possa ser bebida por um paciente.
- 2 As argilas intumescíveis, tais como •p
Veegum e outros aluminosilicatos de magnésio, já tinham sido estudadas e propostas para utilisação como agentes desintegrantes, aglutinantes e lubrificantes, na manufactura de comprimidos, mas tais estudos e propostas foram realisados exclu sivamente em relação a comprimidos destinados à deglutinação e não para comprimidos dispersáveis em água (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990)para os desintegrantes ver gágs. 512 e 514). Para além disso nunca foi feita qualquer sugstão de que uma argila poderia ser apropriada para satisfazer as exigências mais estrictas para comprimidos dispersíveis. Os comprimidos para deglutição apenas necessitam de ter um tempo de desintegração em água de menos do que 15 minutos e devem ser aptos a formar partículas, por desintegração em água, que possam passar através de um crivo de 2,00 mm de abertura de malha (ensaio da Farmacopeia Britânica para comprimidos para deglutição). Estes tempos de desintegração longos e os grandes tamanhos de partículas são completamente desadequados para um comprimido dispersível.
Mesmo quando as argilas intumescíveis foram propostas como desintegrantes para comprimidos de deglutição, não são consideradas como muito apropriadas para esta utilisação porque o seu aspecto branco marfim pode, frequantemente, conferir uma côr desagradável ao comprimido e porque não sao tão eficazes como outros agentes desintegrantes (Banker e Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, p. 528 (1986) e Bhargava et al - Drug Development ’ and Industrial Pharmacy, 17(15)» 2095-2102(1991)). De facto a bentonite é identificada em Marshall e Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990) pág. 574, como 0 menos intumescível de 10 desintegrantes enunerados. Nos manuais referidos acima não há qualquer menção de referência ao modo como a argila intumescível deve ser incorporada - isto é, por adição intra-granular ou por adição extragranular. No 1® caso a argila seria incluída na mistura a partir da qual se forma 0 granulado; no 22 caso a argila seria adicionada ao granulado previamente formado·
- 5 Em J. Pharm. Sei, 55,1244 (1966), Wai et al fizeram uma revisão dos trabalhos adiante que se referem a argilas intumescíveis, tais como Veegum e bentonite, como agentes desintegrantes: Wai et al.; J.Pharm.Sei, 55, 1215(1966); Granberg et el., J .Am .Pharm .Assoe .Sei, 58, 648(1949); G-ross et al., J.Am.Pharm.Assoe .Sei, 41, 157(1952);
Firouzabadian et al., J.Am.Pharm.Assoe.Sei, 45, 248(1954);
Ward et al., Drug Oosmetic Ind, 91, 55(1962); Nair et al., J .Am .Pharm .Assoe .Sei, 46, 151(1957)5 ® Patel et al., Infian
J.Pharm., 19, Jan.1957, Wai et al., compararam depois três graus de Veegum, avaliando tanto a adição extra-granular como também a adição intra-granular, e concluíram que as argilas não eram bons agentes desintegrantes quando granuladas por via húmida (isto é, adição intragranular) e continuavam recomendando a adição extragranular. Além disso R.T. Vanderbilt e Co. (os fabricantes de Veegum) na sua publicação Veegum The Versatile Ingrediente for Pharmaceutical Formulations, na pág. 19, descrevem uma formulação de comprimido na qual Veegum é adicionada depois da granulação (comprimido nS 2). Nao há qualquer referência na publicação a uma formulação de um comprimido no qual a Veegum seja adicionada durante a granulação ·
Em contraste com as recomendações anteriores, descobrimos que uma argila intumescível tal como Veegum, tem que ser adicionada durante a granulação para satisfazer a norma da Farmacopeia Britânica (B.P.) para comprimidos dispersíveis (presentemente estabelecem um tempo de dispersão de 5 minutos ou inferior). Se a argila intumescível for adicionada apenas depois da granulação, 0 tempo de dispersão é demasiado alto para satisfazer a norma acima referida.
Utilizando Veegum e outras argilas intumescíveis da forma descrita acima, conseguimos preparar comprimidos dispersíveis em água contendo uma ampla diversidade
- 4 de compostos terapeuticamente activos. Os comprimidos resultantes podem ser prontamente dispersos em água, formando uma dispersão que pode ser bebida por um paciente.
De acordo com a presente invenção revela-se um comprimido dispersível em água compreendendo um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, uma benzodiazepina tranquilizante, um derivado de nucleósido antiviral (por exemplo aciclovir), uma naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, um derivado de 1,2-,4-triazina anticonvulsivo (por exemplo lamotrigina) e trimetoprima (eventualmente em combinação com sulfametoxazol) em combinação com uma quantidade eficaz de uma argila intumescível farmaceuticamente aceitável, de modo a constituir um comprimido que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de 3 minutos, de modo a proporcionar uma dispersão que é capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malha de
com o ensaio para comprimidos dispersíveis definido na Farma· copeia Britânica, 1988, vol. II, pág. 995· composto terapeuticamente activo acima definido, empregue no comprimido de acordo com a invenção, será doravante designado por composto activo.
A presente invenção revela adicionalmente um processo para a preparaçao de um comprimido dispersível em água, compreendendo um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, uma benzodiazepina tranquilizante, um derivado de nucleósido antiviral, uma naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, um derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsivo e trimetoprima (eventualmente em combinação com sulfametoxazol), conjuntamente com uma quantidade eficaz de uma argila intumescível, o qual compreende pór-se em contacto o referido composto activo assooiado à referida argila intumescível, de modo a
- 5 obter-se um comprimido dispersível em água que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de tempo de 5 minutos , de modo a proporcionar uma dispsersao que é capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malha de 710 de acordo com o ensaio para comprimidos dispersíveis definido na Farmacopeia Britânica, 1988, vol, II, pág. 895·
Preferivelmente o referido processo compreende os passos que consistem em:
a) misturar-se na forma seca, finamente dividida, o composto activo com uma quantidade eficaz de uma argila intumesci vel farmaceuticamente aceitável, eventualmente com adição de uma ou mais de outras substâncias veiculares ou excipientes farmacêuticos;
b) a adição de uma quantidade de um líquido farmaceuticamen te aceitável que seja suficiente para humedecer a mistura seca;
c) a granulação da mistura húmida resultante de modo a formar grânulos;
d) a secagem dos grânulos e eventualmente a mistura dos grâ nulos com outras substâncias veiculares ou excipientes eventuais, tais como lubrificantes internos e externos, aromatizantes e agentes dispersantes; e
e) a compressão dos grânulos de modo a formar um comrpimido que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de tempo de 3 minutos, de modo a formar uma disper são que seja capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malha de 710 yum, de acordo com o ensaio para comprimidos dispersíveis da Farmacopeia Britânica anteriormente definido.
Um. comprimido de acordo com a invenção, para além de ser rapidamente dispersível em água, tem a vantagem adicional de satisfazer o ensaio da Farmacopeia Britânica (B.P.) para comprimidos dispersíveis no que respeita a tempos de dispersão e qualidade de dispersão (isto é, passagem através de um crivo de 710 ^im).
Preferivelmente o tempo de dispersão de um comprimido de acordo com a invenção é inferior a 2 minutos, mais preferivelmente menor do que 1,50 minutos e muito preferivelmente menor do que 1 minuto.
Uma vantagem adicional dos comprimidos de acordo com a invenção é 0 facto de, em virtude de se formar uma dispersão relativamente fina, 0 comprimido ter um tempo de dissolução menor e consequentemente o fármaco poder ser absorvido na corrente sanguínea muito mais depressa. Além disso, os rápidos tempos de dispersão e as dispersões relativamente finas obtidas com comprimidos de acordeo oom a invenção são também vantajosos para os comprimidos para deglutição. Assim, os comprimidos de acordo com a invenção podem ser apresentados tanto para dispersão em água como também para deglutição directa. Os comprimidos de acordo com a invenção que são destinados a expandir-se são de preferência cobertos por película para auxiliar a deglutição. Este revestimento por película, no entanto, aumenta 0 tempo de dispersão até 5 minutos, determinado de acordo eom 0 teste da Farmacopeia Britânica acima.
De acordo com uma outra característica da presente invenção revela-se por conseguinte um comprimido dispersível em água, revestido por película, compreendendo um composto terapeutxcamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de acido propiónico analgésico, numa benzodiazepina tranquilizante, num derivado de nucleósido anti virai, numa naftoquinona antiprotozoaria, alopurinol, oxopuri• nol, num derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsivo e trimeto- 7 -
prima (eventualmente em combinação com sulfametoxazol) conjuntamente com uma quantidade eficaz de uma argila intumescível farmaceuticamente aceitável de modo a proporcionar um comprimido revestido por película que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de 5 minutos, de modo a formar uma dispersão que e oapaz de passar através de um crivo tendo uma abertura de malha de 710^, de acordo com o ensaio para comprimidos dispersíveis definido na Farmacopeia Britânica acima referido, sujeito à variação do referido período especificado no ensaio de 5 minutos a 5 minutos. A referência aqui feita a comprimidos de acordo com a invenção inclui tanto os comprimidos revestidos por película como os comprimidos não revestidos por película.
Depois de a dispersão ter passado através de um crivo de 710 um de abertura de melha, não deverá existir essencialmente qualquer resíduo, excepto fragmentos do revestimento ou capa do comprimido não dissolvido, permanecendo sobre o crivo ou aderente à superfície inferior do disco, se eventualmente tiver sido usado um disco; e se existir qualquer resíduo, este deverá consistir numa massa mole que não tenha qualquer núcleo não humedecido nitidamente duro.
A distribuição do tamanho de partículas da dispersão, particularmente quando o composto activo é aciclovir, é apresentada no quadro adiante, sendo os valores apresentados com preferência crescente da esquerda para a direita.
- 8 Tamanho de Norma da Preferível Mais preferível Muito mais
| Partículas (pa)* | BP | mente | mente | preferível mente |
| <710 | <100% | 100% | 100% | 100% |
| <300 | - | >50% | >70% | >80% |
| <200 | - | - | >50% | >70% |
| <150 | >50% |
* (diâmetro do volume esférico equivalente)
Os exemplos de compostos activos que têm sido empregues nos comprimidos de acordo aom a invenção são enumerados adiante conjuntamente com as respectivas publi cações de patente (nos casos apropriados) que revelam o modo de preparação dos mesmos e as infecções ou estados clínicos que podem ser tratados pelos mesmos (aqui incorporados para referência): aciclovir (UK ne. 1 523 865), lamotrigina (EP nQs. 021 121 e 247 829), diazepame, paracetamol (ambos existentes comercialmente), l-(β -D-arabinofuranosil)-5-propa-l-inil-uracilo (EP na 0 272 065)» 2-/4-(4-clorofenil)-ciclohexil__7-3-hidroxi-l ,4-naftoquinona (EP ne. o 123 238), alopurinol (G.B. ne. 1 445 983).
Os exemplos de outros compostos activos incluem: 3*-azido-3,-desoxitimidina (EP na. 0 196 185), 5-propa-l-inil-l-(5-trimetilacetil-p-D-arabinofuranosil)-uracilo (EP na. o 375 164), valinato de 2-(2-amino~l,6-dihidro-6-oxo-9H-purino-9-il)-metoxi)-etilo (EP Ne, 0 308 065), 2*,3*-<lidesoxi-5-etinil-3'-fluoruridina (EP Ne. 0 356 166), 5-cloro-l-(2,3-didesoxi-3~fluor-β-eritropentofuranosil)-uracilo (EP Na. 0 305 117 e EP Ne. o 317 128), penciclovir, isto ê,
9-/4-hidroxi-3-(hidroximetil)-butil7-guanina (EP Na. 141 927), famcielovir, isto é, 2-amino-9-/4-acetoxi-3-(acetoximetil)-butil7-purina (EP Ne. 0 182 024) e E-5-(2-bromovinil)-l-p* - 9 -
-arabinofuranosiluracilo (EP Es O 051 128) dextrometorfano, pseudoefedrina, acrivastina, triprolidina, guaifenesina, dihidrocodeina, fosfato de codeina e ácido ascérbico.
composto activo é de preferencia lamotrigina, isto é, (5,5-diamino-6-(2,5-diclorof©nil)-l ,2,4-triazina, mais preferivelmente o aciclovir ou. sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos que tenham dispersibilidade aceitável em água. Assim, por exemplo, um sal de lamotrigina apropriado é o sal isetionato (isto é, 2-hidroximetanossulfonato).
Note-se que as referências a qualquer composto activo também incluem quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
termo argila intumescível tal como é aqui usado inclui argilas estratificadas (tais como esmecti tes), minerais de argilas fibrosos porosos, e materiais de argilas sintéticas relacionados estruturalmente oom as argilas estratificadas e com as argilas fibrosas porosas.
termo argila estratificada tal como é aqui usado incluir argilas estratificadas essencialmente homogéneas e as suas misturas, e argilas interestratificadas ou estratificadas mistas. As argilas estratificadas essencialmente homogéneas incluem o grupo das esmectites, por exemplo os tipos dioctaédrico e trioctaédrico. Os exemplos de esmectites dioctaédricas são o grupo das montmorilonites (montmorilonoides); aluminossilicatos de magnésio e de outros metais (por exemplo cálcio), tais como Veegum nos seus diversos graus t por exemplo Veegum, Veegum HV, Veegum F, e Veegum MG); almassilatos; terras fuller*s (por exemplo Surrey final); terras ”fuller*s americanas; bentonite; beidelite; montmorilonite eheto”, montmorilonite do Wyoming, montmorilonite do Utah; montmorilonites de Tatalia e Ohambers; e esmectites ricas em . ferro, tais como nonetrite (por exemplo nontronite de Gerfield) L e esmectites férricas.
Os exemplos de esmectites triotaédricas (também conhecidas por saponites) são a Swinefordite, hectorite, Estevensite. Os exemplos de esmectites contendo elementos mais incomuns são Volkhonsite, Medmontite , Sauconite, esmectites de çníquel e esmectites de vanádio. tal como no grupo das montmorilonites, as esmectites relacionadas, tais como as vermiculites, também podem ter aplicação.
termo “argilas interestratificadas ou estratificadas mistas, tal como é aqui usado, inclui argilas que envolvem diversas camadas dispostas numa estrutura regular ou irregular. Os exemplos mais comuns destas argilas têm geralmente dois componentes em proporções essencialmente idênticas e receberam nomes de minerais, tais como rectorite (mica-esmectite), hidrobiotite (biotite-vermiculite), corrensites (clorite-esmeotite), aletite (talco-saponite) . As disposições mais irregulares incluem ilite-esmectite, clorite-esmectite, e caolinite-esmectite. São também exemplos de argilas inte restratificadas as tosudite, tarassovite, alevardite, bentonites japonesa (argilas'ácidas), argila ácida AWazu, e caolinite-esmectite. Outras argilas de camadas mistas podem incluir um ou mais dos seguintes minerais: clinclor, chamosite, nimite, turingite, sudoite e cookeite. São também conhecidas esmectites de camada mista, por exemplo camadas de montmorilonite e beidelite interdispersas. As camadas das argilas de camada mista podem ser homogéneas ou nao homogéneas.
termo argilas fibrosas porosas inclui paligorskite e sepiolite , tais como por exemplo atapulgi te e terra de fuller's americana.
termo materiais de argila sintética, tal como é aqui usado, inclui materiais relacionados estruturalmente com argilas estratificadas e argilas fibrosas porosas tais como hectorite sintética (silicato de sódio magnésio lítio), por exemplo laponite .
Note-se que dentro do âmbito da invenção as seguintes classes de argilas têm aplicação isoladamente ou em combinação, e em argilas de camada mista: caolinites, serpentinas , pirofilites, talco, micas e micas quebradiças, clorites, esmectites e vermiculites, paligorskites e sepiolites. Outros filossilicatos (minerais de argilas) que podem ser empregues nos comprimidos de acordo com a invenção são alofano e imogolite.
As referências adiante descrevem a caracterização das argilas dos tipos acima; Chemistry of Clay ç and Olay Minerais. Editado por A.C.D. Newman. Monografia Mineralogical Society Ne. 6, 1987, Capítulo 1; S.W. Bailey; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerais 15 5 85-93; e A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, Capítulo 1 por P.L. Hall.
Preferivelmente a argila intumescível é uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável, possuindo uma estrutura reacticular que se espande por hidratação , de preferência uma argila de esmectite ou atapulgite farmaceuticamente aceitável, especialmente um montmorilonoide, mais preferivelmente ainda uma montmorilonoide escolhida do grupo que consiste em montmorilonite, sauconite, vermiculite, bentonite e hectorite, e ainda mais preferivelmente um silicato de alumínio e magnésio, e muito mais preferivelmente
H.
Veegum .
termo ‘'esmectite” tal como é aqui usado em conjugação eom os comprimidos da presente invenção inclu as esmectites, tal como são exemplificadas aqui, e referidas por 0*Brian P. e Williamson C. J., em Clays and Clay Minerais, vol. 3θ» 3í págs. 322-326, 1990” e as outras referências de nomenclatura de argilas aqui citadas anteriormente.
termo silieatos de alumínio e magnésio tal como é aqui usado em relação com os comprimidos da
- 12 presente invenção deverá ser entendido como incluindo os silicatos de alumínio e magnésio definidos na Farmacopeia Britânica, vol. 1, pags. 27-28, 1988, e os silicatos de alumínio e magnésio definidos na Farmacopeia dos Estados Unidos ,
Fórmulário Nacional XVI, pags. 1945-1944, 1990. 0 referido silicato apresenta-se vantajosamente na forma de um pó microfino possuindo uma granulometria na 325 US Standard mesh., uma viscosidade de 250 ops (+ 25%) para uma dispersão aquosa a 5,5 % (p/v) e uma avidez de ácido (0 volume em ml de ácido clorídrico 0.1 N necessário para reduzir 0 pH de 1 g para 4) de 6-8: este material é susceptível de obtenção como VEEGIB F (R. T. Vanderbilt Co., Nova York. N.I. USA; K & K - Greeff Chemicals LTd., Croydon, Surrey CR9 30L·, Inglaterra).
A quantidade da argila intumescível empregue no comprimido de acordo com a invenção depende geral mente do peso do comprimido. Experiências com aciclovir indicam que para um comprimido de 100 mg podem ser usadas quantidades reduzidas da ordem de 0,25% p/p do comprimido, enquanto que para comprimidos de cerca de 1000 mg a 1200 mg se podem usar quantidades até 60 % p/p, com mais vantagem até 50% p/p e preferivelmente até 40% p/p, para proporcionar um comprimido satisfatoriamente dispersível de acordo com a invenção. Outras considerações práticas, tais como propriedades sofríveis de escoamento e compressão, podem no entanto limitar o peso percentual máximo de argila que pode ser incorporado para qualque peso dado do comprimido. Nas nossas experiências utilizou-se até 40 % p/p de argila intumescível para um comprimido , tendo um peso total de 1100 mg, e obtiveram-se dispersões finais e tempos de dispersão rápidos.
Assim, para um comprimido dispersível contendo um composto activo tal como foi definido anteriormente , tal como aciclovir ou lamotrigina, a quantidade intra-granular de argila intumescível, tal como por exemplo um mineral de argila cristalino, por exemplo silicato de alumí- 13 -
nio e magnésio, está preferivelmente presente nas seguintes gamas genéricas 0,25 a 60 % p/p, de preferência 0,25 a 50% p/p, mais preferivelmente 0,5 a 50% p/p» mais preferivelmente ainda 1 a 50 % p/p, muito mais preferivelmente ainda 1 a 40% p/p, ainda mais preferivelmente 2 a 20 % p/p, ainda muito mais preferivelmente 2,5 a 20% p/p, ainda muito mais preferivelmente 3 a 10% p/p, e muitíssimo mais preferivelmente 5 a 10%, e o mais desejavelmente cerca de 5% p/p.
Os comprimidos de acordo com a invenção contêm geralmente uma quantidade pré-determinada do composto activo, consoante a natureza do composto, a dosagem pretendida e o peso total do comprimido.
Quando o composto activo é o aciclovir, os comprimidos contêm geralmente 100 e 1000 mg, de preferência 200 a 800 mg, tal como 400 a 800 mgdo composto. Estas unidades de dosagem podem ser administradas uma ou mais vezes, por exemplo até 5 vezes, por dia, à discrição do médico, de acordo com a idade e o estado do paciente, e o estado particular a tratar. Para um comprimido de aciclovir tendo um peso total compreendido entre cerca de 1000 e 1200 mg e contendo cerca de 750 a 850 mg de aciclovir, a argila intumescível, por exemplo Veegum, F, estará de preferência presente numa quantidade de 40 a 120 mg intra-granularmente.
Quando o composto activo é a lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, os comprimidos de açordo com a invenção contêm convenientemente 2,5 a 500 mg, mais desejavelmente 5 a 250 mg de lamotrigina, calculado como lamotrigina base. As referidas doses unitárias preferidas incluem 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, I50 mg, 200 mg e 25O mg, calculados como base. Para comprimidos com um peso total de cerca de 55 a 65 mg e contendo cerca de 5 mg de 1amntrigina, a argila intumescível, por exemplo Veegum F, está de preferência presente numa quantidade de 2 a 4 mg, especialmente cerca de 5 mg. Analogamente, para um comprimido com um
- 14 peso de cerca de 220 a 350 mS © contendo cerca de 80 a 120 mg, de preferência 100 mg de lamotrigina, a argila intumescível, por exemplo Veegum Έ*, está presente de preferência numa quantidade de 5 a 20 mg, especialmente cerca de 12 mg.
Em geral os comprimidos de acordo com a invenção contêm o composto activo nas seguintes proporções em percentagem í aciclovir - 20 a 90% p/p, de preferência 45 a 85% p/p lamotrigina - 3 a 90% p/p, de preferência 5 a 40% p/p
1- (^ -D-arabinofuranosil)-5-propinil-l-iniluracilo - 10 a 90% p/p de preferência 65 a 80% p/p paracetamol - 50 a 90% p/p, de preferência 60 a 75% P/P
2- /4-(4-clorofenil)-cicloh.exil7-3-lLidroxi-l ,4-naftoquinona 50 a 85% p/p, de preferência 60 a 75% p/p alopurinol - 25 a 80% p/p, de preferência 45 a 65% p/p diazepame - 4 a 30% p/p, de preferência 8 a 16% p/p pseudo-efedrina - 5 a 50% p/p, de preferência 15 a 30% p/p dextrometorfano - 2 a 20% p/p, de preferência 5 a 15% p/p triprolidina - 10 a 50% p/p, de preferência 20 a 30% p/p fosfato de codeina dihidrocodeína ácido ascórbico acrivastina - 1 a 10 % p/p, de preferência 2 a 5% p/p guaifenesina - 10 a 40% p/p4 de preferência 15 a 30% p/p ibuprofeno - 20 a 90% p/p, de preferência 65 a 85% p/p.
Quando o composto activo (tal como aciclovir) está presente numa quantidade de pelo menos 60% p/p em comprimidos de acordo com a invenção, descobrimos surpreendentemente que o tempo de dispersão' permanece essencialmen
te constante para uma vasta gama de durezas de comprimido. Isto é uma vantagem considerável para o controle de qualidade, uma vez que na produção industrial é essencial manter uma dureza de comprimido constante. Os comprimidos de acordo com a invenção podem deste modo ser produzidos com suficiente dureza e friabilidade, de modo que possam facilmente ser revestidos por película. Um comprimido de acordo com a invenção deverá preferivelmente ter uma friabilidade de cerca de 2?/o ou menor, de preferência 0,5% ou menor.
Oom base em experiências que realizámos descobriu-se que, adicionalmente à quantidade de argila intumescível presente nos grânulos do·comprimido, pode estar presente uma quantidade adicional de argila intumescível no exterior dos grânulos. Para quantidades intragranuiares muito baixas (tais como 1% p/p ou inferior), quantidades extragranulares altas (tais como cerca de 10% p/p ou superiores)podem diminuir o tempo de dispersão, mas em geral a adição extra-gra nular tem pouco ou nenhum efeito sobre o tempo de dispersão. A percentagem máxima de argila presente no interior dos grânulos , e eventualmente, no exterior dos grânulos pode ser limitada por outras considerações práticas, tais como más propriu dades de escoamento e compressão.
Outros excipientes apropriados para inclusão nos comprimidos de acordo com a invenção incluem os seguintes :
a) aglutinantes e adesivos: descobrimos, por exemplo com uma formulação de comprimido de aciclovir, que se houver uma quantidade suficiente de argila intumescível, tal como Veegum. F, presente no interior dos grânulos, então não é necessário um aglutinante separado (isto é, a argila também pode actuar como aglutinante). Preferivelmente, porém, estará presente um aglutinante separado numa quan tidade suficiente para proporcionar um comprimido que tenha uma dureza de comprimido satisfatória e características satisfatórias de dispersão. A quantidade do aglutinante variará consoante a formulação. A quantidade variará consoante a formulação global do comprimido e o tipo de aglutinante usado, mas em geral os limites funcionais para a maioria dos comprimidos de acordo com a invenção são 0 a 25% p/p. Os aglutinantes abaixo e as respectivas quantidades são apropriados para inclusão num comprimido de acordo com a invenção. A concentração do aglutinante no fluido de granulação (% p/v) também está indicada (% p/p) n:o comprimido varia de acordo com o volume da solução de granulação usado para formar um comprimido satisfatório): os exemplos de agiu tinantes são: mucilagem de acácia 0 a 25% p/v, de preferência 1 a 5% P/v» ácido algínico 0 a 20,0% p/v, de preferência 1 a 5% p/v, polivinilpirrolidona (povidona) 0 a 15 »0% p/v, de preferência 0 ,5 a 5% P/v, gelatina 0 a 20,0% p/v, de preferência 1 a 5,0% p/v, sacarose 0 a 70,0% p/v, de preferência 2,0 a 20,0% p/v, mucilagem de amido 0 a 10,0% p/v, de preferência 0,5 a 5,0% p/v, amido éelatinizado 0 a 10,0% p/v, de preferência 0,5 a 5,0% p/v, pasta de amido 0 a 10,0% p/v, de preferência 5,0 a 10,0% p/v, alginato de sódio 0 a 5,0% p/v, de preferência 1,0 a 3,0% p/v, sorbitol 0 a 10,0% p/v, de preferência 5,0 a 10,0% p/v, tragacanto 0 a 20% p/v, de preferência 5,0 a 10,0% p/v, glucose 0 a 50% p/v, de preferência 5 a 25% p/v, hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) 0 a 10% p/v, de preferência 1,0 a 5,0% p/v, silicato de alumínio e magnésio 0 a 40% p/v, de preferência 2 a 10% p/v, pasta de amido 0 a 25% p/v, de preferência 5 a 15% p/v, polivinilpirrolidona 0 a 15% p/v, de preferência 3 a 10% p/v, carboximetilcelulose de sódio 0 a 10% p/v, de preferência 1 a 6% p/v, dextrina 0 a 50% p/v, de preferência 5 a 25% p/v, etilcelulose 0 a 10% p/v, de preferência 1 a 6% p/v, polietilenoglicol 0 a 5% P/v, goma de guar 0 a 10% p/v, de preferência
a 5% p/v, teína 0 a 30% p/v, de preferência 1 a 10% p/v, hidroxietil-celulose 0 a 5% p/v, de preferência a 4% p/v, hidroxipropil-celulose até 5% p/v, de preferência 2 a 4% p/v, metilcelulose até 20% p/v, de preferência 1 a 10% p/v, polimetacrilatos até 25% p/v, de preferência 5 a 10% p/v, carboximetilcelulose de cálcio 0 a 20% p/v, de preferência 5 a 10% p/v.
b) agentes desintegrantes: os comprimidos de acordo com a invenção podem ser formulados na ausência de agentes de desintegração separados, embora a sua inclusão possa ser vantajosa para a sua desintegração em água como complemento de dispersão proporcionada pela argila acima. Os exemplos de agentes desintegrantes apropriados que eventualmente podem ser incorporados num comprimido de acordo com a invenção são: celulose microcristalina (por exemplo Avicel R) 0 a 30% p/p, de preferência 5 a 10% p/p, carboximetilcelulose de sódio (por exemplo Nymcel R^ 0 a 5% P/P» de preferência 1 a 2% p/p, carboximetilcelulose de cálcio 0 a 20% p/p, de preferência 1 a 5% p/p, goma de celulose modificada (por exemplo Ac-Di-Sol R) 0 a 10% p/p, de preferência 1 a 5% P/p, povidona recticulada 0 a 10% p/p, de preferência 2 a 6% p/p, ácido algínico e alginatos 0 a 10% p/p, de preferência 2 a 5% P/P» amido pré-gelatinizado 0 a 10% p/p, de preferência 0,5 a 5% P/P» glicolato de amido de sódio (por exemplo Explotab R, Primo jel R) 0 a 10% p/p, de preferência 0,5 a 5% P/P» amido de milho modificado (por exemplo amido 1500 R) 0 a 20% p/p, de preferência 1 a 10% p/p, amido (por exemplo amidos de batata/milho) 0 a 15% p/p, de preferência 0,2 a 10% p/p, resina permutadora de iões, tal como Polacrina de potássio (por exemplo Amberlite IBP-88) até 5% p/p, de preferência 0,5 a 2,0% p/p.
tjsbalho com a lamotrigina e outros compostos activos sistenta o ponto de vista de que se
- 18 fór utilizada LHPC pode ser obtida uma dispersão apropriada sem necessidade de um agente humectante/tensioactivo separado.
c) Cargas: estas tem como finalidade aumentar o volume do comprimido para um tamanho adequado e auxiliar a compressibilidade, especialmente nos comprimidos de menor dosagem. A quantidade de carga depende do seu tipo, tamanho do comprimido e quantidade do composto activo. Quando a concentração do composto activo é inferior a 60% p/p, mais preferivelmente 45% p/p e muito preferivelmente inferior a 30% p/p, usa-se com vantagem uma carga inorgânica insolúvel em água. Os exemplos de cargas solúveis em água (que podem ser usadas em quantidades genéricas de 0 a 95% p/p) são: lactose solúvel, açúcar compressível, açúcar de confecção, dextrose, manitol, cloreto de sódio, sorbitol, xilitol, cloreto de sódio 3. Os exemplos de cargas insolúveis em água (que podem ser usadas em quantidades genéricas de 0 a 93% P/p) são: carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, fosfato de cálcio (por exemplo fosfato de cálcio dibásico e tribásico), sulfato de cálcio, caolino, celulose microcristalina, celulose em pó, amido pró-gelatinizado 5 a 75%, amidos, sulfato de bário, trissilicato de magnésio, e alumina.
A inclusão de uma carga tendo um valor negativo do calor de dissolução em água, por exemplo manitol, sorbitol e xilitol, proporcionam comprimidos que para além de serem dispersíveis em água, sao particularmente apropriados para a mastigação na boca, produzindo a dissolução do excipien te deste tipo na saliva uma sensação fresca agradável.
d) Lubrificantes: em geral os lubrificantes são utilizados em quantidades tão reduzidas quanto possível. Os exemlos de lubrificantes, conjuntamente com as percentagens em peso que são apropriadas para um comprimido são: estearatos (por exemplo, estearato de magnésio ou de cálcio) 0,2 a 5% p/p, de preferência 0,25 a 1% p/p, talco 0,19 a 5% p/p, de preferência 1 a 2 % p/p, polietileno-
-glicol 0,19 a 5% P/P, de preferência 2 a 5% p/p , parafina líquida 0,18 a 5% p/p, de preferência 2 a 5% P/P, laurilsulfato de sódio 0,19 a 5% p/p » de preferência 0,5 a 2% p/p, laurilsulfato de magnésio 0,12 a 5% p/p, de preferência 1 a 2% p/p, sílica coloidal 0,1 a 5% p/p, de preferência 0,1 a 1,0% p/p, palmitoestearato 0,01 a 5% p/p, de preferência 1 a 3% p/p, ácido esteárico 0,01 a 5% P/P» de preferência 1 a 3% P/P, estearato de zinco 0,01 a 2% p/p, de preferência 0,5 a 1,5% p/p, óleo vegetal hidrogenado 0,5 a 5% P/P, de preferência a 3% p/p. 0 valor inferior é muito convenientemente 0,25%
e) Agentes immectantes/tensioactivos: os Exemplos, com as quantidades apropriadas, são; dodecilsulfato de sódio a 10% p/p, de preferência 0,5 a 2% p/p, laurilsulfato de sódio 0 a 10% p/p, de preferência 0,1 a 3,0% p/p, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano (Tweens) 0 a 3% P/P, de preferência 0,05 a 1,0% p/p, estearato de polioxietileno 0 a 2% p/p, de preferência 0,05 a 1,0% p/p, ésteres de ácidos gordos de sorbitano (Spans) 0 a 3% P/P, de preferência 0,05 a 1,0% p/p.
f) Lubrificantes: por exemplo, talco 0 a 5% P/P, de preferência 1 a 2% p/p, amido 0 a 15% p/p, de preferência a 10% p/p, estearato de magnésio até 5%, de preferênci 0 a 2,0% p/p, derivados de sílica geralmente 0 a 1% p/p, de preferência 0,2 a 0,5% p/p, tais como sílica coloidal (por exemplo Aerosil) 0 a 0-5% p/p, de preferência 0,25 a 3,0% p/p, sílica pirogénica 0 a 2% p/p, de preferência
0,25 a 1% p/p, silicoaluminato de sódio hidratado 0 a 2°/o p/p, de preferência 0,5 a 1,0 p/p, sílica coloidal 0 a 0 ,5% P/P.
g) Aromatisantess sao usados por exemplo em quantidades aproximadamente de 0 a 5% p/p, he preferência 0,25 a 2>/o p/p, laranja, cereja e morango, amora, uvas e maracujá.
h) Edulcorantes: por exemplo sacarinato de sódio 0 a 10% p/p, de preferência 0,5 a 5,0% P/P, aspartame 0 a 10% p/p, de preferência 0,25 a 5,0% p/p, açúcar de confecção 0 a 30% p/p, de preferência 5 a 20% p/p, sorbitol 25 a 90% p/p, he preferência 0,5 a 10% p/p, sacarose 0 a 85% p/p, he preferência 0,5 a 20% p/p, xilitol 0 a 20% p/p, de preferência 0,5 a 10% p/p.
Estes materiais podem ser incorporados na fase ou fases apropriadas do processo de fabricação, conjuntamente com qualquer outro agente (por exemplo corantes).
Oom base nos ensinamentos e princípios apresentados acima, as formulações de carácter geral apresentadas a seguir são representativas de comprimidos de acordo com a invenção, e os especialistas na matéria, em face destes ensinamentos e princípios, serão capazes de produzir formulações particulares de comprimidos de acordo com a invenção.
- 21 ingrediente
CONCENTRAÇÃO (% p/p) num comprimido
Composto activo
Argila intumescível
Aglutinante
Agente desintegrante
Carga solúvel em água
Carga insolúvel em água agente humectante
Lubrificante
Corantes aromatizantes edulcorantes
Peso aproximado de comprimido a 90
0.25 a 60 (preferivelmente 0.25 a 50) a 25 a 20 a 95 a 95 a 5
0.1 a 5 a 10
50-2000 mg
Serão agora discutidos outros aspectos da preparação de comprimidos.
A mistura a seco é convenientemente efectuada num período de mistura de 5 min. até 25 min, de preferência cerca de 10 min.
- 22 A argila intumescível pode ser misturada a seco com o composto activo e outros excipientes, e depois pode ser adicionada à solução de granulação, ou em alternativa a argila e os outros excipientes podem ser inicialmente dis persos na solução de granulação e depois adicionados ao composto activo e qualquer outro excipiente, antes da granulação.
líquido empregue para humedecer a mistura seca, antes da fase de granulação, é de preferência .aquoso, por exemplo água ou uma mistura de água e um álcool apropriado, tal como etanol ou isopropanol.
Os tempos de mistura ou de granulação por via húmida que são apropriados (consoante o tipo de misturador usado) são 5 a 20 min.
Os tempos e condições de secagem dos grânulos apropriados (que variarão de acordo com o tipo de equipamento usado e □ tamanho do lote de grânulos) são cerca de 50 a 80°0 (utilisando um secador tal como um secador de tabuleiro ou de leito fluidisado) para obter uma teor de humidade geralmente de menos do que cerca de 4%.
Os pesos de compressão e a dureza final dos comprimidos apropriados na generalidade variarão de acordo com 0 tamanho do comprimido, mas os valores genericamente apro priados são os seguintes:
Peso aproximado Diâmetro aproxi- Dureza nominal aprodo comprimido mado do comprimido ximada do comprimido (mg) (mm) (Kp)
| 60 | 5.6 | 1-2 |
| 80 | 6.4 | 3-4 |
| 125 | 7Λ | 4-5 |
| 250 | 8.6 | 5-6 |
| 330 | 9.4 | 6-8 |
| 500 | 11.0 | 10-12 |
| 600 | 11.8 | 10-14 |
| 1000 | 14.0 | 12-16 |
Os comprimidos podem eventualmente ser revestidos por película, por exemplo com hidroxipropilmetil-celulose, polietileno-glicol ou dióxido de titânio, e/ou podem ser dotados de entalhe, e/ou podem ser polidos, por exemplo com polietilenoglicol 8000. Se os comprimidos forem revestidos por película, isto torna-os mais fáceis de engulir ou mastigar (isto é, os comprimidos são apropriados quer para dispersão em água, quer para deglutição directa ou mastigação) mas o tempo de dispersão aumenta.
Á presente invenção revela também:
a) Grânulos contendo um composto activo e uma argila intumes cível farmaceuticamente aceitável, apropriada para a utilização na preparação de um comprimido dispersível em água de acordo com a invenção.
b) A utilização dos grânulos, tal como foram definidos acima, na preparação de um comprimido dispersível em água de acordo com a invenção. Pode eventualmente ser adicionada uma outra quantidade da argila intumescível depois da granulação e antes da compressão;
c) A utilização de uma argila intumescível farmaceuticamente aceitável como agente de dispersão na preparação de um comprimido dispersível em água contendo um composto activo (como foi definido acima);
d) A utilização em terapia medicinal humana de um comprimido dispersível em água, compreendendo um composto activo (como foi definido acima) em combinação com uma quantidade eficaz de uma argila intumescível farmaceuticamente aceitável no interior dos grânulos do comprimido.
A argila intumescível da presente invenção é preferivelmente um composto mineral cristalino farmaceuticamente aceitável, tal como silicato de alumínio e magnésio (por exemplo Veegum).
- 24 A utilização terapêutica de um comprimido de acordo com a invenção inclui tanto o tratamento como a profilaxia.
A invenção provou ter uma aplicação particular com a lamotrigina devido à instabilidade a longo prazo da lamotrigina em meio aquoso. Além disso os comprimidos dispersíveis contendo lamotrigina provaram produzir uma disper são mais fina do que os comprimidos que utilizam agentes desin tegrantes mais comuns, tais como Explotab.
Outros aspectos da invenção ilustrados em relação à lomotrigina são:
e) Grânulos apropriados para utilização na preparação de um comprimido dispersível em água obtido por compressão , compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante;
f) A utilização dos grânulos, tal como foram definidos acima, na preparação de um comprimido dispersível em água obtido por compressão, o qual pode envolver a adição de uma quantidade adicional do composto de argila mineral cristalino depois da granulação e antes da compressão ; e
g) A utilização de uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante na preparação de um comprimido dispersível em, água obtido por compressão, contendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
h) Um comprimido dispersível em água compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjunta mente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável tendo uma estrutura de matriz que se expan-
de por hidratação, como agente dispersante. A lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com a argila mineral, estão incorporados no interior do comprimido numa forma granulada.
i) Um método para a preparação de um comprimido de lamotrigina, dispersível em água, o qual compreende os passos de a mistura íntima, na forma seca, finamente dividida, de lamotrigina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e da argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável, a qual pode ser escolhida do grupo que consiste em atapulgite, esmectite e argilas montmorilonoides ou silicato de alumínio e magnésio, a adição eventual, de outros ingredientes farmacêuticos, tais como cargas (por exemplo lactose, Avicel ou manitol), desintegrantes , aglutinantes, etc.
A adição de uma quantidade de um líquido farmaceuticamente aceitável suficiente para humedecer a mistura,
A granulação da massa húmida resultante, a secagem dos grânulos e a eventual mistura dos grânulos com lubrificantes, aromatizantes, desintegrantes, etc, e a conformação da mistura num comprimido.
j) A utilização em medicina humana de um comprimido dispersível em água, obtido por compressão, compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante, e
k) Um processo para o tratamento num paciente humano de um distúrbio do sistema nervoso central, o qual compreende a administração de um comprimido dispersível em água, obtido por compressão, compreendendo lamotrigina ou um sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante.
Os comprimidos particularmante preferidos são aqueles nos quais a lamotrigina está presente na forma de base.
Os referidos comprimidos podem ser empregues em medicina humana no tratamento de distúrbios do sis tema nervoso central e em particular no tratamento de ataques epilépticos. Podem ser administrados uma ou mais vezes por dia, por exemplo até 5 vezes por dia, à discrição do médico assistente e consoante a idade e estado do paciente , o distúrbio particular em tratamento, a dose unitária adoptada e a dose total requerida. Uma dose diária apropriada para o tratamento de ataques epilépticos em geral estará situada num intervalo de 5 a 500 mg, mais frequentemente num intervalo de 25 a 400 mg, calculado como base.
tamanho físico dos referidos comprimidos é preferivelmente tal que permita a sua dispersão, antes da ingestão oral, num volume de água aceitavelmente pequeno. Assim por exemplo, um comprimido contendo 5 (calculado como base) de lamotrigina ou de um seu sal, uma dose especialmente conveniente para uso pediátrico, é preferivelmente suficientemente pequeno para se dispersar no volume de água contido numa colher medicinal convencional de 5 ™·1·
Os comprimidos da invenção contendo lamotrigina (ou um seu sal) incluem com vantagem um silicato de alumínio e magnésio, tal como Veegum F, como argila intumescível , em combinação com outras substâncias veiculares ou exci pientes farmacêuticos eventuais, designados acima como aglutinantes , lubrificantes, cargas, agentes, desintegrantes, etc.
Nestes comprimidos os ingredientes estão preferivelmente presentes nas seguintes proporções: lamotrigina: 2% p/p até 90% p/p, de preferência 5% P/P até 40% p/p;
argila intumescível; 0,25 p/p até 40% p/p, de preferência
0,25 P/P até 10% p/p.
- 27 k
Uma formulação conveniente de um . comprimido dispersível contendo 25 a 200 mg de lamotrigina poderá ser;
Lamotrigina
Carbonato de cálcio
1HPC-LH11
50% p/p a
26% p/p a
5% P/P a ou celulose
50% p/p, preferivelmente 55-45%
46% p/p, preferivelmente 51-41%
50% p/p, preferivelmente 5-15% microcristalina (p.ex: Avicel PH101)
Silicato de alumíniomagnésio
0.25% p/p
30% p/p, preferivelmente
Veegum F ou bentonite
Povidona 0.25% p/p a 5.0% p/p, ou amido pré-gelatiniza do 1.0% p/p a 8.0% p/p, preferivelmente 0.5-2%
Glioolato de amido de sódio 0% p/p a 8% p/p,
Estearato de magnésio
0.25% p/p a 2% p/p, preferivelmente 2-5% preferivelmente 0-5% preferivelmente 0.25-1% e se eventualmente fôr revestido por película:
Opadry 0.1% p/p a 2% p/p, preferivelmente 0.25-1%
Polietileno 0.1% p/p a 0.5% p/p, preferivelmente 0,1-0.2% glicol 8000
Uma formulação adequada para um comprimido dispersível contendo 5 mg a 50 mg de lamotrigina poderá ser a seguinte (valores em % p/p)·
| Lamotrigina | 5-15 | de preferência 5-H |
| Lactose ou carbamato de cálcio | 50-60 | de preferência 53-59 |
| Celulose microcristalina (p.ex. Avicel PH101) ou LHPC-1H11 | 20-35 | de preferência 24-30 |
| glicolato de amido de sódio | 0-8 | de preferência 0-5 |
| Silicato de alumínio e magnésio Veegum F ou bentonite | 0.25-30 | de preferência 0.25-10 |
| Povidona KJO ou amido pré- | 0.25-5.0 | de preferência 0.5-2.0 |
| -gelifiçado | 1.0-8.0 | de preferência 2-5 |
| Docusato de sódio | 0-0.5 | de preferência 0.5-0.15 |
| Sacarinato de sódio Estearato de | 0-3 | de preferência 0.5-2 |
| magnésio | 0.25-2 | de preferência 0.25-1 |
e se eventualmente fôr revestido por película:
| Opadry | 0.1-2.0 | de preferência 0.25-1 |
| Polietilenoglicol | 0.1-0 .5 | de preferência 0.1-0. |
8000
Tal como se disse antériorménté, a presente invenção e particularmente aplicável à formulação de um comprimido dispersível em água contendo como composto activo aciclovir.
aciclovir é um composto de demonstrou possuir uma potente actividade contra virus da família herpes, particularmente herpes simples e herpes varicella zoster. Esta actividade tem sido demonstrada pelo excepcional sucesso do aciclovir no tratamento terapêutico de estados clínicos, tais como herpes genital, causado pelo virus herpes varicella zoster.
No tratamento de certos estados pode ser necessário administrar aciclovir ao paciente em doses relativa mente grandes para se conseguirem níveis terapêuticos eficazes do fármaco no plasma, particularmente quando se pretende uma administração oral. Por exemplo, no tratamento de zona ê recomendado administrar aciclovir num regime de dose de 800 mg 5 vezes por dia. Uma formulação de comprimido contendo 800 mg de aciclovir está habitualmente disponível, mas o seu tamanho relativamente grande por vezes torna difícil a sua deglutição por pacientes mais velhos, tais como pacientes que são particularmente susceptíveis à zona. Este problema é obtido pelos comprimidos dispersíveis·em água de acordo com a invenção, que permitem que sejam administradas doses relativa mente elevadas de aciclovir numa dispersão bebível por via oral.
A vantajosa dispersibilidade em água dos comprimidos de acordo com a invenção, contendo aciclovir como composto activo, é particularmente surpreendente tendo em vista a má, dispersibilidade em água demonstrada por comprimidos que contêm agentes desintegrantes convencionais, tais como glicolato de amido de sódio, povidona retirulada e carboximetilcelulose de sódio reticulada.
Aspectos adicionais da invenção no que se refere ao aciclovir são os seguintes;
l) um granulado compreendendo aciclovir conjuntamente com um composto de silicato de alumínio e magnésio farmaceuticamente aceitável;
m) a utilisação de um granulado de acordo com e) acima para a produção de uma formulação de comprimido dispersível em água.
n) a utilização de silicato de alumínio e magnésio na produção de uma formulação de comprimido dispersível em água contendo aciclovir.
o) uma formulação de comprimido farmacêutico dispersível em água, compreendendo aciclovir em combinação com um composto de silicato de alumínio e magnésio farmaceuticamente aceitável.
p) Um processo para a preparação de uma formulação de comprimido farmacêutico, o qual compreende a mistura de aciclovir com um composto de silicato de alumínio e magnésio e eventualmente uma ou mais de outras substâncias veiculares ou excipientes farmacêuticos, a granulação da mistura resultante com o líquido farmaceuticamente aceitável, a secagem do granulado resultante, a mistura even tual do granulado seco com uma ou mais de outras substâncias veiculares ou excipientes farmacêuticos e a subsequente compressão do granulado seco de modo a formar comprimidos. 0 líquido empregue no passo de granulação anterior é de preferência um líquido aquoso, por exemplo uma mistura de etanol aquoso. Os comprimidos resultantes podem posteriormente ser revestidos por película, por exemplo com hidroxipropilmetil-celulose, dióxido de titânio ou polietileno-glicol e, se desejado, podem ser polidos por exemplo com polietilenoglicol 8000 _ 51 -
Os comprimidos de acordo com a invenção contendo aciclovir incluem com vantagem um silicato de alumínio e magnésio, tal como Veegum F, como argila intumescível, eventualmente em combinação com outras substâncias veiculares ou excipientes farmacêuticos mencionados acima, tais como agentes desintegrantes, aglutinantes, cargas, lubrificantes, etc.
Nestes comprimidos os ingredientes estão presentes vantajosamente nas seguintes proporções: aciclovir 40 a 98% p/p, de preferência 75 a 85% p/p, argila intumescível 0 ,5 a 40% p/p, de preferência 0,5 a 10% p/p.
Uma formulação adequasa de um comprimido dispersível de aciclovir, contendo de 200 mg a 800 mg de aciclovir, poderia ser:
| Aciclovir | 70% p/p a 90% p/p, preferivelmente 75-85% P/P |
| Povidona | 0.25% p/p a 5% P/P, preferivelmente 0.5-2% |
| ou amido pré-gelifiçado | p/p |
Silicato de alu- 0.5% P/P a 50% p/p, Preferivelmente 0.5-10% mínio e magnésio p/p
Veegum F ou bentonite
Celulose microcris- 5% P/P a 25% p/p, preferivelmente 5-15% talina p/p
Avicel PH101 ou LHPC-LH11
Glicolato de 0% p/p a 8% p/p, preferivelmente 0-5% p/p amido de sódio
| Estearato de magnésio | 0.25% p/p a 21Í p/p, preferivelmente 0.25-10% P/P |
e se eventualmente for revestido por película:
| Opadry | 0.1% p/p a 2% p/p, preferivelmente 0.25-10% p/p |
polietileno-glicol 0.1% p/p a 0.5% p/p, preferivelmente 0.1-
| 8000 | -0 .2% p/p |
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Os exemplos 1 a 6 e 29 são exemplos comparativos enquanto que os exemplos 7 a 28, 30 e 31 descrevem a preparação dos comprimidos de acordo com a invenção nos quais o composto activo é aciclovir.
| Exemplo Ns. mg mi | 1 ;/compri- do | 2 mg/comprimido | 3 mg/comprimido | 4 mg/comprimido |
| Intra-granular: | ||||
| Aciclovir* | 848.0 | 848.0 | 844.0 | 844.0 |
| Avicel PH101 | 60.0 | NIL | 101 | nil |
| Lactose | 120.0 | NIL | nil | nil |
| Amido (milho) | NIL | NIL | 50 | nil |
| Explotab | NlL | 75.0 | 50 | nil |
| Primogel | nil | nil | nil | 75.0 |
| Ac-Di-Sol | 83 .0 | nil | 23 | nil |
| Amido Kolli- | ||||
| don OL | NIL | NIL | nil | NIL |
| Sacarina de sódio | 20.0 | 10.0 | NIL | nil |
| Laurilsulfato de sódio | 5.0 | NIL | 3.0 | nil |
| Docusato de sódio | nil | 1.0 | nil | 0.5 |
Fosfato de cál-
| cio de hidrato | nil | nil | nil | 200 .0 |
| Povidona K30 | NIL | 10.0 | 22 | 11.2 |
- 33 Extra-grabular:
| Ac-Di-Sol | 40.0 | NIL | NIL | nil |
| Àvicel PH102 | 60.0 | 94 | NIL | nil |
| Amberlite 1RP88 | Nil | NIL | NlL | 50 .0 |
| Kollidon CL | NIL | NIL | 60.1 | NIL |
| Stearato Mg | 12.0 | 10.0 | 10 * 3« | 11.0 |
| Peso do Com- | 1248.0 | 1048.0 | 1163.2 1161.7 | |
| primento | ||||
| * Nos exemplos | que seguem, | exceptos | os exemplos | 13 ,14 e |
| 15, a quantidade real de | aciclovir | utilisada é | calcu- |
lada a partir de um factor de modo a proporcionar 800 mg de aciclovir por comprimido. (0 factor para aciclovir é tipicamente 105,5 equivalentes para 100 de aciclo vir) . Nos exemplos 1J, 14 e 15 a quantidade real de acielovir usada foi ajustada a partir do factor de modo a proporcionar 800 mg de aciclovir por comprimido.
| Exemplo | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| número | mg/com- | mg/com- | mg/com- | mg/com- | mg/com- |
| primido | primido | primido | primido | primido | |
| Aciclovir | 844.0 | 848.0 | 844.0 | 848.0 | 848.0 |
| Àvicel PH 101 | 101.0 | 83.46 | 100 .0 | 89.0 | 89.0 |
| Veegum I? | nil | KIL | 53.0 | 53 .0 | 53 .0 |
| glicolato de amido de sódio | 90.0 | 39.37 | 42.0 | 42.0 | 42.0 |
| (Explotab) Povidona K30 | 11.0 | 10.27 | NIL | 11.0 | 11.0 |
| Estearato de magnésio Compósito 1 revestido por película: | 9.5 | 8.85 | 9.4 | 9.4 | 9.4 |
| Opadry Compósito 2 revestido por película; | NIL | NIL | nil | m | 7.86 |
| Polietileno | |||||
| glicol | NIL | NIL | NIL | nil | 2.097 |
| Peso do compri mido (mg) : | LO55.5 | 989.95 | 1048.4 | 1052.4 | 1062.4 |
-35 De acordo com a invenção, para ilustrar que o tempo de desintegração permanece essencialmente constante a diferentes durezas de comprimido, a formulação do exemplo 7 fd comprimida a aproximadamente 8 kp (7a), 12 kp (7b) e 18 kb (7c) e os resultados são apresentados adiante .
| Exemplo Número | 10 mg/comprimido | 11 mg/comprimido | 12 mg/comprimido | |
| Aciclovir | 848.0 | 848.0 | 848.00 | |
| Avicel PH | 101 | 118.5 | 71.1 | 86.8 |
| Veegum F | 26.5 * | 55.0 | 53.0 | |
| Primojel | 42.0 | 42.0 | 42.0 | |
| Povidona K30 | NIL | 20.9 | 5.2 | |
| Estearato magnésio | de | 9.4 | 9.4 | 9.4 |
| Peso de | 1044.4 | 1044.4 | 1044.4 |
comprimido (mg) * Veegum adicionado na forma de pasta - o exemplo não contém PVP-K3O como aglutinante.
- 36 Exemplos de formulações de aoiclovir
| Exemplo Número | 13 mg/compri- mi do | 14 mg/comprimido | 15 mg/comprimido |
| Componente (mg/comprimido) | |||
| Aciclovir | 800.0 | 800.0 | 800 .0 |
| Ávicel PH 101 | 100 .0 | 89.0 | 89.0 |
| Veegum J? | 53.0 | 53.0 | 110.0 |
| Glicolato de amido de sódio | 42.0 | 42.0 | 42.0 |
| Povidona K50 | NIL | 11.0 | 11.0 |
| Estearato de magnésio | 9.4 | 9.4 | 9.9 |
Peso de comprimido (mg) 1004.4 1004.4 1061.9 ι
| Exemplo Número | 16 | 17 mg/ % compri mi do | 18 P/P mg/ compri mi do | % P/P c | 19 mg/ >ompri | ||
| % P/P | mg/ compri mi do | % P/P | |||||
| Aciclovir | 79.95 | 848.0 | 75.54 | 795.0 | 55.47 689.00 | 55.00 | 583 .00 |
| Avicel PH101 | 8.86 | 89.0 | 8.86 | 89.00 | 8.86 89.00 | 8.86 | 89.00 |
| Veegum F | 5.28 | 53 .0 | 10.00 | 106.00 | 20.00 212.DD | 30.00 | 318.00 |
| Explotab | 4.18 | 42.0 | 4.18 | 42.00 | 4.18 42.00 | 4.18 | 42.00 |
| Povidona K30 | 1.09 | 11.0 | 1.09 | 11.00 | 1.09 11.00 | 1.09 | 11.00 |
| Estearato de magnésio | 0.94 | 9.4 | 0.94 | 9.40 | 0 .94 9.40 | 0,94 | 9.40 |
Peso do comprimento 100.0 1052.4 100.0 1052.4 100.0 1052.4 100.0 1052.4 (mg)
| Exemplo Número | % p/p | 20 mg/ comprimido | % P/P | 21 mg/ comprimido | % P/P | 22 mg/com· primido |
| Aciclovir | 45.32 | 477*00 | 84.3 | 890.00 | 44.93 | 848.00 |
| Avicel PH101 | 8.86 | 89.00 | 8.86 | 89.00 | 8.86 | 157.75 |
| Veegum F | 40.00 | 424.00 | 1.00 | 10.60 | 40.00 | 712.22 |
| Explotab | 4.18 | 42.00 | 4.18 | 42.00 | 4.18 | 74.43 |
| Povidofta K 30 | 1.09 | 11.00 | 1.09 | 11.00 | 1.09 | 19.41 |
| Estearato de magnésio | 0.94 | 9.40 | 0.94 | 9.40 | 0.94 | 16.74 |
Peso de comprimen to (mg) 100.00 1052.4 100.00 1052,4 100.00 1828.56
| Exemplo | 23 | 24 | 25 | 26 |
| Número | % P/P mg/ % p/p | mg/ % p/p | m/ % p/p | mg/ |
| compri | compri | compri | compri | |
| mi do | mi do | mido | mido |
| Aciclovir 65.47 689.00 | 55.00 583.00 45.32 477.00 79.65 848.00 | |||||||
| Avioel PH101 | 8.86 | 89.00 | 8.86 | 89.00 | 8.86 | 89.00 | 8.86 | 89.00 |
| Veegum F *20.00(106.00*30.00(159.00*40.00(212.00 | 5.28 | 53.0 | ||||||
| (106.00 | (159.00 | (212.00 | ||||||
| Expiotab | 4,18 | 42.00 | 4.18 | 42.00 | 4.18 | 42.00 | 4.18 | 42.0 |
| Povidona | ||||||||
| K30 | 1.09 | 11.00 | 1.09 | 11.00 | 1.09 | 11.00 | 1.09 | 11.0 |
| Estearato | ||||||||
| de magnés | ||||||||
| sio | 0.94 | 9.40 | 0.94 | 9.40 | 0.94 | 9.40 | 0.94 | 9.4 |
Peso de comprimido 100.00 1052.4 100.00 1052.4 100.00 1052.4 100.00 1052*4 (mg) * Nestes exemplos 0 Veegum está igualmente distribuído tanto intragranularmente oomo extragranularmente.
Exemplo 27 28 29 30 31
Número % p/p mg/ % p/p mg/ % p/p mg/ mg/ mg/ compri compri compri compri compri mi do mi do mi do mi do mi do
| Aciclovir 84.43 | 848.00 84.68 | 848.00 84.93 848.00 848.00 840.0 | |||||
| Avicel PH101 8.86 | 83*95 | 8.86 | 83*70 | 8.86 | 83.46 | 89*0 | 89.0 |
| Veegum F 0 .50 | 4.74 | 0.25 | 2.36 | 0.00 | 0.00 | - | - |
| Bentonite - | - | - | - | - | - | 53.0 | NIL |
| Atapulgite - | - | - | - | - | - | NlL | 53.0 |
| Explotab 4.18 | 39*60 | 4.18 | 39*49 | 4.18 | 39*37 | 42.0 | 42.0 |
| Povidona K30 1.09 | 10.32 | 1.09 | 10.30 | 1.09 | 10.27 | 11.0 | 11.0 |
| Estearato de magnésioO.94 | 8.91 | 0.94 | 8.88 | 0.94 | 8.85 | 9.1 | 9.1 |
Peso de comprimido (mg) 100.00 995*53 100.00 992.73 100 .00 989*951052.1 2044.1
Os exemplos 52 a 40 descrevem a preparação de comprimidos de acordo com a invenção nos quais o composto activo é a lamotrigina.
| Exemplo número | 32 mg/com i primido | 33 ag/com primi do | 54 mg/com primi d< | 35 36 mg/com mg/com a | 37 íg/com primi do | 38 mg/com primi do | |
| o primido | primi_ do | ||||||
| Lamotrigina | 100 | 5.0 | 5.0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Carbonato de cálcio | 95 | -0- | -0- | -0- | 95 | -0- | -0- |
| Lactose | -0- | 34 | 35.0 | 15 | -0- | 98.1 | 84 |
| L HPC-LH11 | 25 | -0- | -0- | -0- | 25 | -0- | -0- |
| Veegum F | 12 | 3.0 | 3.0 | 7.5 | 12.0 | 16.0 | 12 |
| Povidona K50 | 3.0 | 0.6 | 0.6 | 1.5 | 3.0 | 3.2 | 3 |
| Expiotab | 10.0 | 2.0 | 1.2 | 5.0 | -0- | 12.8 | 10.0 |
| Sacarináto de sódio | 2.5 | 0.5 | 0.5 | -0- | -0- | -0- | -0- |
| Aspartamo | -0- | -0- | -0- | 4.0 | 7.5 | -0- | 7.5 |
| Celulose microcris- talina (Avicel PH101) -0- | 17 | 17 | 15 | -0- | 89. ( | 5 25 | |
| Docusato de sódio | -0- | 0.05 | -0- | -0- | -0- | 0.26 0.2 |
Continuação _ 42 _
Estearato de magnésio 2.5 0.4 0.4 1.5 2.5 3.2 2.5
Peso do comprimido (mg) 250 62.55 62.70 150.3 245 323.16 242.2
| Exemplo número | 39 | 40 |
| Lamotrigina | 100 .0 | 100 .0 |
| Carbonato de cálcio | 95.0 | 90.0 |
| Lactose L HPC-LH11 | 25.0 | 25 .0 |
| Veegum 3 | 12.0 | 12.0 |
| Povidona K30 | 3.0 | 3.0 |
| Explotab | - | 10.0 |
| Sacarinato de sódio | ||
| Aspartamo | 7.5 | 7.5 |
| Celulose de microcristalina (Avicel PH101) | ||
| Docusato de sódio | ||
| Estaarato de magnésio | 2.5 | 2.5 |
| aromatizante | - | 1.24 |
Peso de comprimido (mgs) 245.0 251.24 _
Exemplos de formulações de comprimidos contendo outros compostos activos
| Exemplo número | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |
| Composto activo * | |||||
| (mg) | 200 .0 | 300.0 | 758.0 | 500.0 | 5.0 |
| Avicel pHIOl | 50 .0 | 64.0 | 83.0 | - | 17.0 |
| Expiotab | 12.3 | 21.0 | 40.0 | 27.0 | 2.5 |
| L-HPC-LH11 | 50 .0 | - | 41.0 | 87.0 | - |
| Lactose | - | 110 .0 | - | - | 34.0 |
| Veegum F | 16.7 | 27.0 | 50.0 | 71.0 | 3.0 |
| Ácido cítrico | |||||
| monobidrato | - | - | 0.8 | - | |
| bocusato de Na | - | - | D.8 | - | - |
| Sacarinato de sódio | - | - | 0.5 | - | - |
| Povidona KJO | 3.3 | 10.8 | 20.0 | 20,0 | 0.7 |
| Estearato de | |||||
| magnésio | 1.0 | 2.7 | 5.0 | 2.0 | 0.4 |
| Aroma (ananaz) | - | - | 2.0 | - | - |
| Peso de comprimido (mg) | 333.3 | 535.5 | 1001 | .1 70 7.c | 1 62.6 |
* 0 composto activo para cada exemplo é o seguinte
| Ex. | 41 | - 1—( -D-arabinofuranosil)-5-propiniluracilo |
| Ex. | 42 | - alopurinol |
| Ex. | 43 | - 2-Á4-(4-clorofenil)-ciclohexil7-3-h.idroxi-l ,4· -naftoquinona |
| Ex. | 44 | - paracetamol |
| Ex. | 45 | - diazepame. |
—
Método de preparação
Os comprimidos descritos nos exemplos a 45 acima foram preparados de acordo com 0 seguinte método geral:
(a) Foi preparada uma mistura seca de todos os componentes excepto povidona/PVP K30, docusato de sódio (quando presente) e estearato de magnésio;
(b) A povidona/PVP K30 e o docúsato de sódio (quando presente) foram dissolvidos em álcool aquoso a 50% de modo a obter-se uma solução de granulação;
(c) A solução de granulação foi adicionada à mistura seca de modo a obter grânulos;
(d) Os grânuclos húmidos foram secos num secador de leito fluidizado:
(e) Os grânulos foram depois passados através de um crivo de 1000yum de diâmetro de malha; e (f) Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio e foram comprimidos de modo a obterem-se comprimidos .
Os aromatizantes, quando presentes, for adicionados no passo de misturar(f) acima.
Este método geral é ilustrado relativamente aos seguintes exemplos concretos.
Exemplo 8: comprimidos não revestidos (a) Preparou-se uma mistura seca de todos os componentes excepto povidona/PVP K30 e estearato de magnésio, utilizando um Diosna P100 (um misturador-granulador de alto esforço de cisalhamento) durante 3 minutos.
(b) A povidona/PVP K30 foi dissolvida em álcool aquoso a 50% de modo a obter-se uma solução de granulação.
(c) Esta solução de granulação foi adicionada, numa quantidade aproximadamente de 300 ml por kg de peso seco, à mistura seca de modo a formar grânulos. A mistura em via húmida foi realizada aproximadamente durante minutos.
(d) Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidizado Aeromatic T3 à temperatura de 70°C durante aproximadamente JO minutos. 0 conteúdo de humidade dos grânulos era aproximadamente 4%.
(e) Os grânulos foram depois passados através de um crivo de 1000 /um de diâmetro de malha utilizando um dispositi vo de crivagem Jackson Crockatt n° 7.
(f) Os grânulos secos foram misturados com o estearato de magnésio utilizando um misturador collette durante aproximadamente 10 minutos e foram comprimidos de modo a obterem-se comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos Manesty D3 Rotary equipada com punções com forma de pequenas calotes oblongas de aproximadamente 19,3 mm de comprimento e 9,0 mm de largura. Os comprimidos foram moldados por compressão até um peso de 1052 mg+2%.
Estes grânulos podem ser utilizados para produzir outros comprimidos dispersíveis de aciclovir de diferantes forças, por exemplo de 200 mg e 400 mg, comprimindo os grânulos secos até um peso de respectivamente 263 mg e 526 mg, utilizando punções redondos com diâmetros de respectivamente 11,0 mm e 8,6 mm.
Exemplo 9: comprimidos revestidos por película
Repetiram-se os passos (a) a (f) descritos no exemplo 8 de modo a obter-se um comprimido não revestido foi depois revestido com uma película de acordo com 0 seguinte processo.
_ 46 _
aparelho de revestimento por película utilizado foi um Manesty Accellacota 10. A suspensão de reves timento foi pulverizada sobre os núcleos de comprimidos até um aumento de peso previsto compreendido entre 0,5 θ 1,0%, utilizando os seguintes parâmetros apropriados.
velocidade de rotação da mesa (8,5 rpm) pulverização (débito de aplicação 1*20 g pOr τπί nu to) temperatura de entrada (*75°G) temperatura de exaustão (**55°CJ).
Foi depois aplicado um revestimento de polimento de PEG 8000 aos comprimidos revestidos por película, com um ganho de peso adicional de 0,1-0,2%.
Exemplos 13 a 15
No exemplo 13 misturaram-se a seco num misturador aciclovir, Avicel pHIOl, glicolato de amido de sódio e Veegum F. A mistura foi depois granulada após adição de um volume suficiente de álcool aquoso a 50% (IMS). Os grânulos resultantes foram secos, misturados com estearato de magnésio e depois comprimidos até à obtenção de comprimidos .
Exemplo 14
Emprega-se o processo descrito no exemplo 13 para a preparação dos grânulos e formação dos comprimidos, excepto pelo facto de a granulação da mistura seca ser efectuada com a povidona numa solução alcoólica aquosa a 50%. 0 revestimento por película dos comprimidos resultantes pode ser eventualmente realizado tratando os comprimidos com uma dispersão de Opadry branca em água pura e secagem dos comprimidos revestidos, que são posteriormente polidos com uma solução de polietileno glicol 8000, USNF em álcool aquoso a
50% (IMS).
Para o exemplo 15 emprega-se o processo descrito no exemplo 15 para a preparação dos grânulos e formação âos comprimidos, excepto pelo facto de a granulação da mistura seca ser efectuada com a povidona numa solução aquosa de álcool a 5θ%·
Exemplo 55 (a) Preparou-se uma mistura seca de todos os componentes excepto povidona/PVP K50 e estearato de magnésio, utilizando um misturador Horton de lâmina em Z, misturando-se durante 10 minutos a baixa velocidade.
(b) A povidona/PVP K50 foi dissolvida em álcool aquoso a 50% para formar uma solução de granulação;
(c) A solução de granulação foi adicionada numa quantidade aproximadamente de 550 ml por Kg de peso seco, à mistura seca para formar grânulos;
(d) Realizou-se a mistura por via húmida durante aproximadamente 10 minutos. Os grânulos húmidos foram crivados através de um crivo de 2000 de abertura de malha;
(e) Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidizado Aeromatic a uma temperatura de 70°0 durante aproximadamente 25 minutos 5 (f) Os grânulos foram depois passados através de um crivo de 1000yom de diâmetro de malha;
(g) 0s grânulos secos foram misturados com estearato de magnésio utilizando um misturador rotativo Rotomixer durante 5 minutos e foram comprimidos para produzir com primidos utilizando uma prensa Manesty D5 Rptary equipa da com punções e moldes redondos de 5,6 mm de diâmetro (curvatura normal). Os comprimidos foram produzidos por compressão até um peso de 62,55 mg+2%.
- 48 Foram adicionados aromatizantes no passo de mistura (g) acima.
Para um comprimido de 50 mg utilizou-se o mesmo processo, excepto por ter sido utilizada uma matriz de
11,8 mm de diâmetro e os comprimidos foram produzidos por compressão até um peso de 625,5 mg+2%.
Os comprimidos de lamotrigina poderiam ser eventualmente revestidos por película utilizando o mesmo processo descrito para o exemplo 9·
Os comprimidos preparados de acordo com os exemplos acima foram depois ensaiados do seguinte modo.
Métodos de avaliação de comprimidos 12 Peso médio dos comprimidos. Pesaram-se numa balança analítica 20 comprimidos e caloulou-se o peso médio de um comprimido·
Resistência à fractura do comprimido (Kilo pond - kp). Foram ensaiados individualmente 5 comprimidos utilizando um dispositivo de ensaio de resistência ao esmagamento Schleuniger, e calculou-se a resistência média à fractura,
Friabilidade (% de perda). 10 comprimidos, pesados com precisão, foram submetidos a ensaios de friabilidade durante 10 minutos utilizando um friabilidor Rodhe.
Os comprimidos foram limpos do pó, foram de novo pesados e a perda de peso devida à friabilidade foi calculada como percentagem do peso inicial.
Tempo de dispersão - desintegração DT (BP 1988) . Ensaia ram-se 6 comprimidos de acordo com o ensaio Bp definido acima (sem discos) para comprimidos dispersíveis. Este utiliza água a uma temperatura de 19-2120.
-49 52 Qualidade da dispersão. De acordo com o ensaio de uniformidade de dispersão da BP para comprimidos dispersíveis (BP 1988, vol. IÍ, pág. 895) colocaram-se 2 comprimidos em 100 ml de água a 19-21°C e deixou-se dispersar. Produziu-se uma dispersão, suave que passou através de um crivo de 710 um de abertura de malha.
Métodos de avaliação de grânulos
1· Perda por secagem (10Ώ). Determinou-se o teor residual de humidade de um granulado (LOD) numa amostra de 5-4 g utilizando um analisador de humidade Computrac ajustado o a 90 0, trabalhando de acordo com o processo do fabricante .
2. Diâmetro médio ponderado (WMD). Uma amostra de 10 g do granulado foi crivada durante 2 minutos com amplitudes de impulso e crivagem apropriadas, num dispositivo de crivagem ultrassónico Allen Bradley, de acordo com as instruções do fabricante. Utilizaram-se crivos de 710 500 ^m, 250^, 150 2^1, 106/U.m, e 55 ^m. Calculou-se o diâmetro médio ponderado a partir da distribuição de tamahnos por defeito, em percentagem cumulativa, utilizando um programa de computador.
Resultados da avaliação de comprimidos e granulados de aciclovir
| 0 'd | |||
| O | •rl | O | |
| d | a | Pi | |
| •rl | -P | 0 | |
| ctí | Pi | Φ | a |
| g | Pr | •rl | |
| O | O | •rl | |
| |A | O | nJ | a |
| Ctí | Ctí | ctí | 0 | 0 | 0 | ctí | ctí | ctí | |||
| t—1 | 60 | 1—1 | rd | g | rd | a | rd | a | r-l | 60 | 1—1 |
| P | P | P | P | s | P | a | P | a | P | P | P |
| ro | 0 | ro | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | ro | O | ro |
| P-r | r-l | a | A | • | rd | • | rd | • | PM | 1—1 | PM |
| 'Ctí | A | 'Ctí | Φ | 4- | Φ | Φ | 4 | 'Ctí | A | 'Ctí | |
| O | O | 0 | 4Í | 1—1 | 41 | rd | w | rd | 0 | O | 0 |
| 0 | ||
| 0 | A | |
| P | ctí | |
| -P | Pl | |
| 0 | 0 | Φ |
| a | •rl | d |
| ctí | d | P |
| •rl | 'Φ | 0 |
| -d | a | ft |
a <0 60
| ω | A | A |
| co | r4 | IA |
| 1—1 | A | OJ |
| Φ | ctí | |
| •r-l | rd | n ctí |
| Pl | P | O A |
| PM | P | A A |
| O | ctí | φ |
| P | Pl | PM |
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19.5 min comp. 9 .Omm largura, 7.0mm espessura ** Tempos de desintegração medidos de aoordo com o ensaio da BP para comprimidos dispersíveis. Todas as dispersões passaram através de um crivo de 710 /um (teste de uniformidade de dispersão da BP) .
// A mesma formulação de grânulos, mas com diferentes pesos de compressão originando aproximadamente: a=100 mg, 1)=400 mg e c=925 mg de aciclovir por comprimido.
*** Os exemplos 13, 14 e 15 desintegraram-se em 0*30 até 1’30.
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Comprimidos contendo lamotrigina a) 25 mg e b) 100 mg, produzidos variando o peso de compressão do comprimido.
y Comprimidos contendo a) 5 mg e b 50 mg de lamotrigina, produzidos vaniando peso de compressão do comprimido.
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-57 A análise do tamanho de partículas foi rea lizada sobre a dispersão de um comprimido do exemplo 9 de acor do com o seguinte método.
A distribuição de tamanhos de partículas foi determinada utilizando um analisador de partículas Malvern 2600 do seguinte modo. 0 instrumento foi ajustado para analisar partículas em líquido com agitador magnético incorporado. Utilizou-se uma objectiva de distância focal de 300 mm.
1. Dispersar o comprimido em 100 ml de água desionizada.
2. Agitar a solução durante aproximadamente 2 horas.
3. Filtrar ou centrifugar a solução de modo a obter um liquido que deverá estar saturado com todos os ingredientes presentes no comprimido.
4. Dispersar um segundo comprimido em 50 ml do líquido saturado esperando 3 minutos para a dispersão completa. Agitar vigorosamente e remover uma amostra da dispersão decorridos 5 minutos, adicionando uma quantidade suficiente à célula de Malvern PIL contendo o líquido para obter um valor de observação de 0,15-0,30. Analisar a amostra.
A distribuição de tamanhos de partículas foi a seguinte:
Tamanhos de partículas: (como volume esférico equivalente) < 710 jxm - 100% <300 jim - 98.7% <200 pm - 86.7% <130 pm - 50% (mediano do tamanho de partículas)
-58Comprimido dispersível em água caracteri-
Claims (16)
- BEI 7 η I) I C ÃQ ÕE S zado por compreender um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, uma benzodiazepina tranquilizante, um derivado de nucleósido antiviral, uma naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, um derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsiv: e trimetoprima (eventualmente em combinação com sulfametoxazole) em combinação com uma quantidade eficaz de uma argila edível farmaceuticamente aceitável de modo a constituir um comprimido que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de 3 minutos, de modo a proporcionar uma dispersão que é capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malha de 710/Um, de acordo com o ensaio para comprimidos dispersíveis definido na Farmacopeia Britânica, 1988, vol, II, pág. 895·Comprimido dispersível em água, revesti do por película, caracterizado por compreender um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, numa benzodiazepina tranquilizante, num derivado de nucmeósido antiviral, numa naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, um derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsico e trimetoprima (eventualmente em combinação com sulfametoxazole) em combinação com uma quantidade eficaz de uma argila edível farmaceuticamente aceitável de modo a proporcionar um comprimido revestido por película que seja capaz de se dispersar em água dentro de um perío do de 5 minutos, de modo a formar uma dispersão que é capaz de passar através de um crivo tendo uma abertura de malha de 710 um, de acordo com 0 ensaio para comprimidos dispersíveis defi• nido na Farmacopeia Britânica, 1988, vol, II, pág, 895.Comprimido de acordo com qualquer das rei vindicações 1 ou 2 caracterizado por ser susceptível de se dis persar em água dentro de um período de 2 minutos._ 4a _Comprimido de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 3 caracterizado por a dispersão conter partículas que tem uma distribuição granulométrica de 100 % menor do que 710 um, e mais do que 5θ % menor do que 310 um.- 5a Comprimido de acordo com a reivindicação4 caracterizado por a dispersão conter partículas que têm uma distribuição granulométrica de 100 % menor do que 71θ um, mais — ga —Comprimido de acordo com qualquer das rei· vindicações anteriores caracterizado por 0 composto activo ser escolhido aciclovir, lamotrigina, diazepane, paracetamol, l-(p -D-arabinofuranosil)-5-propil-l-inil-uracilo ,
- 2-/zP-(4-clorofenil)-ciolohexil7-
- 3-hidroxi-l ,
- 4-naftoquinona, alopurinol, 3 *-azido-3 ‘-desoxitimidina,
- 5-propa-l-inil~l-(5-trimetilacetil- P-D-arabinofuranosil)-ureacilo, valinato de2-(2-amino-l,
- 6-dihidro-6-oxo-9H-(purino-9-il)-metoxi)-etilo,2’,3'-didesoxi-5-otinil-3'-fluoruridina, 5-cloro-l-(2,3-didesoxi-3--fluor- -exitropentofuranosil)-uracilo , penciclovir, f amciclovir, E-5-(2-bromovinil) -1- |ϊ» -arabinofuranosiluracilo, dextrometorfano, pseudofedrina, acrivastina, triprolidina, guaidenesina, dihidrocodeina, fosfato de codeina e ácido ascórfrico.Comprimido de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores caracterizado por a argila edível compreender uma esmectite ou atapulgite.- 8ã -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 7 caracterizado por a esmectite ser escolhida do grupo das montmorilonites.- 9a -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 8 caracterizado por a montmorilonite ser Veegum F ou bentonite- 10 â -Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a argila edível estar presente nos grânulos do comprimido numa quantidade de 0,25 % a 60 % p/p.- llâ -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 10 caracterizado por a argila edível estar presente nos grânulos do comprimido numa quantidade de 0,25 % a 40 % p/p.- 12â -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 11 caracterizado por a argila edível estar presente nos grânulos do comprimido numa quantidade de 1 a cerca de 10% p/p.- 15& Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por conter o ingrediente activo numa quantidade de 5 a 90 % p/p.- 14^ -Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por ter uma composição da formulação geral de acordo activo 5 a 90 % p/p, argila edível 0,25 a 60% p/p, aglutinante 0 a 25 % p/p, agente desintegrante 0 a 20 % p/p, carga solúvel em água 0 a 95 % p/p, carga insolúvel em água 0 a 95 % p/p, agente humectante 0 a 5 % p/p, lubrificante 0,1 a 5 % P/P, corantes, aromatizantes, edulcorantes Q a 10 % p/p.- 15a -Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o composto activo ser aciclovir.- 16a -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 15 caracterizado por 0 aciclovir estar presente numa quantidade de 50 a 95 % P/P θ a argila edível estar presente nos grânulos do comprimido numa quantidade de 0 ,5 a 40 % p/p.- 17a -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 16 caracterizado por 0 comprimido compreender 200 a 800 mg de aciclovir e ter uma formulação de aciclovir 70 a 90 % p/p, povidona ou amido pré-gelificado 0,25 a 5 % P/P, Veegum F ou • bentonite 0,5 a 30 % p/p, celulose microcristalina ou LHPC62 -LH11 5 a 25 % p/p» glicolato de amido de sódio 0 a 8 % p/p» estearato de magnésio 0,25 a 2 % p/p, θ eventualmente compósitos de revestimento por película de opadry 0,1 a 2 % p/p, polietileno-glicol 8000 0,1 a 0,5 % p/p·- 18â -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 17 caracterizado por a formulação ser aciclovir 75 a 85 % p/p, povidona ou amidopeé-gelif içado 0,5 a 2 % p/p, Veegum Έ* ou bentonite 0,5 a 10 % p/p, celulose microcristalina, ou LHPC-LH11 5 a 15 % P/P, glicolato de amido de sódio 0 a 5 % P/P, estearato de magnésio 0,25 a 2,0 % p/p e eventualmente compósitos de revestimento por película de opary 0,25 a 1,0 % P/P, e polietileno-glicol 8000 0,1 a 0,2 % p/p.- 19a _Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizado por o composto activo ser lamotrigina.- 20 â -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 19 caracterizado por a lamotrigina estar presente numa quan- . tidade de 2 a 90 % p/p e a argila edível estar presente dentro dos grânulos do comprimido numa quantidade de 0,25 a 40 % p/p.- 21a -Comprimido de acordo com a reivindicação
- 20 caracterizado por 0 comprimido compreender 25 a 200 mg de lamotrigina e ter uma formulação de lamotrigina 30 a 50 % p/p, carbonato de cálcio 26 a 46 % p/p, LHPC-LH11 ou celulose microcristalina 5 a 30 % p/p, Veegum E ou bentonite 0,25 a30 % p/p, povidona ou amido pra-gelificado 1,0 a 8,0 % p/p,- 63 glicolato de amido de sódio 0 a 8 % p/p, estearato de magnésio 0,25 a 2,0 % p/p, θ eventualmente compósitos de revestimento por película de opadry 0,1 a 2 % p/p, e polietileno-glicol 8000 0,1 a 0 ,5 % p/p ·- 22a Comprimido de acordo com a reivindicação 21 caracterizado por a formulação ser lamotrigina 35 a 45 % p/p, carbonato de cálcio 31 a 41 % p/p, LHPO-LHll ou celulose microcristalina 5 a 15 % p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 a 10 % p/p, povidona ou amido pré-gelificado 2 a 5 % P/P» glico lato de amido de sódio 0 a 5 % P/P» estearato de magnésio 0,25 a 1,0 % p/p, e eventualmente compósitos de revestimento por película de opadry 0,25 a 1 % p/p, polietileno-glicol 8000 0 ,1 a 0 ,2 % p/p.- 23ã Comprimido de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por o comprimido compreender 5 mS a 50 mg de lamotrigina e ter uma formulação de lamotrigina 3 a 13 % p/p» lactose ou carbonato de cálcio 50 a 60 % p/p, celulose microcristalina ou LHPC-LH11 20 a 35 % p/p » glicolato de amido de sódio 0 a 8 % p/p, Veegum F ou bentonite 0,25 a 30 % P/P» povidona K30 ou amido pré-gelificado 1,0 a 8,0 % p/p» doousato de sódio 0 a 0,5 % P/P» sacarinato de sódio 0 a 3 % P%P» estearato de magnésio 0,25 a 2 % p/p» e eventualmente compósitos de revestimento por película de opadry 0,1 a 2,0 % p/p, e polietileno-glicol 8000 0,1 a 0,5 % p/p.- 24a Comprimido de acordo com a reivindicação
- 23 caracterizado por a formulação ser lamotrigina 5 a 11 % p/p lactose ou carbonato de cálcio 55 a 59 % p/p, celulose microcristalina ou LHPC-LHll 24 a 30 % p/p, glicolato de amido de sódio 0 a 5 % P/P» Veegum F ou bentonite 0,25 a 10 % p/p, povidona KJO ou amido pré-gelificado 2 a 5 % P/P» docusato de sódio 0,5 a 0,15 % p/p, sacarinato de sódio 0,5 a 2 % p/p, estearato de magnésio 0,25 a 1 % p/p, e eventualmente con pósitos de revestimento por película de opadry 0,25 a 1 % p/p, e polietileno-glicol 8000 0,1 a 2 % p/p*- 25^ -Processo para a preparação de um comprimido dispersível em água compreendendo como ingrediente activo um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que con siste num derivado de ácido propiónico analgésico, uma benzodiazepina tranquilizante^ um derivado de nucleósido antivirai, uma naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, derivados de 1,2,4-triazina anticonvulsivos e trimetoprima (even tualmente em combinação com sulfametoxazole), em conjunto com uma quantidade eficaz de uma argila edível farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender porem-se em contacto o referido composto activo associado à referida argila edível de modo a obter-se um comprimido dispersível em água que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de tempo de 3 minutos, de modo a proporcionar uma dispersão que é capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malha de 7IO de acordo com o ensaio para comprimidos dispersíveis definido na Farmacopeia Britânica, 1988, vol, II, pág. 895·- 26a -Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por compreender os passbs que consistem ema) misturar-se na forma seca, finamente dividido, 0 composto activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, numa benzodiazepina tranquilizante, num derivado de nucleósido antiviral, numa naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol, um derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsivo, e trimetoprima (eventualmente em combinação com sulfametoxazole) com uma quantidade eficaz de uma argila edível farmaceuticamente aceitável, eventualmente com adição de um ou mais de outros veículos ou excipientes farmacêuticos;b) a adição de uma quantidade de um líquido íarmaceuticamente aceitável que seja ál.fioiente para humedecer a mistura seca;c) a granulação da mistura húmida resultante de modo a formar grânulos;d) a secagem dos grânulos e eventualmente a mistura dos grânulos com outros veículos ou excipientes eventuais, tais como lubrificantes internos e externos, aromatizantes e agentes dispersantes; ee) a compressão dos grânulos de modo a formar um comprimido que seja capaz de se dispersar em água dentro de um período de tempo de 5 minutos de modo a formar uma dispersão que seja capaz de passar através de um crivo com uma abertura de malhas de 710^urn de acordo com 0 ensaio para comprimidos dispersíveis da Farmacopeia Britânica anteriormente definido.Grânulos para um comprimido dispersível em água de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizados por compreenderem um composto terapeuticamente activo escolhido do grupo que consiste num derivado de ácido propiónico analgésico, numa benzodiazepina tranquilizante, um derivado de nucleósido antiviral, uma naftoquinona antiprotozoária, alopurinol, oxopurinol e um derivado de 1,2,4-triazina anticonvulsivo, e trimetoprima (eventúalmente em combinação com sulfametoxazole) em combinação com uma quantidade eficaz de urna argila edível farmaceuticamente aceitável.- 28* Utilização dos grânulos definidos na reivindicação 27 na preparação de um comprimido dispersível em água de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24.- 29^ -Utilização de uma argila edível farmaceuticamente aceitável como agente dispersante na preparação de um comprimido dispersível em água de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24.- 50* -Argila edível farmaceuticamente aceitável para utilização como agente dispersante para comprimidos dispersíveis em água.
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