PT100458B - Processo para a preparacao de formulacoes farmaceuticas contendo nomeadamente um antibiotico beta-lactamico - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, CONTENDO NOMEADAMENTE UM ANTIBIÓTICO β-LACTÂMICO
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de formulações em forma de comprimido possuindo uma estrutura que inclui granulados compactados de uma mistura de um medicamento e de um agente de desintegração intragranular, sendo os granulados compactados em forma de um comprimido com um agente de desintegração extragranular e lubrificantes e excipientes extragranulares facultativos.
referido processo consisten na mistura em forma de um comprimido de granulados que incluem pelo menos um medicamento compactado, facultativamente em conjunto com um agente de desintegração intragranular, em conjunto com um agente de desintegração extragranular e facultativamente também em conjunto com um lubrificante extragranular, na condição de, no caso de estar presente um lubrificante, a quantidade de lubrificante não exceder 0,5% em peso relativamente ao peso total do comprimido, e a compactação da mistura de modo a obter um comprimido.
presente invento diz respeito a formulações farmacêuticas para administração oral no tratamento de infecções bacterianas, e a processos para a preparação de tais formulações.
É do domínio público o fornecimento de formulações para administração oral sob a forma de grânulos que podem ser dispersos em água ou de comprimidos que podem ser engolidos ou dispersos em água antes de serem engolidos.
Num método conhecido de preparação de comprimidos, prepara-se um granulado intermédio que inclui um agente de desintegração intragranular e um material activo tal como um antibiótico. Este granulado é depois misturado com um agente de desintegração intergranular (e facultativamente com outros aditivos incluindo um agente lubrificante) e comprimido de modo a dar origem a comprimidos. Tal processo, comprimidos e granulado são descritos, por exemplo, na EP 0281200A, CA 1199871 e JP 3240023A.
É desejável que tais formulações sólidas se dispersem rapidamente ao serem mergulhadas em água, por exemplo mediante a desintegração rápida dos comprimidos.
Descobriram-se agora novas formulações que ajudam a alcançar algumas das caracteristicas desejáveis atrás referidas.
invento proporciona, por conseguinte, uma formulação de comprimidos possuindo uma estrutura que inclui granulados compactados; incluindo os granulados pelo menos um medicamento compactado facultativamente em conjunto com um agente de desintegração intragranular; sendos os granulados compactados em conjunto na forma de um comprimido em conjunto com um agente de desintegração extragranular e facultativamente em conjunto também
com um agente lubrificante extragranular, na condição de, no caso de estar presente um agente lubrificante, a quantidade de lubrificante não exceder 0,5% em peso relativamente ao peso total do comprimido.
Nos comprimidos de acordo com este invento, os granulados podem apresentar-se num estado de esmagamento resultante da compactação do comprimido, podendo, por conseguinte, não apresentar limites discretos, ou estar subdivididos ou reduzidos a granulados mais finos. Este invento pretende incluir comprimidos possuindo uma tal estrutura contendo granulados esmagados. As dimensões dos granulados situam-se de preferência na gama de valores 100 μπιιη a 2 mm, situando-se adequadamente à volta de 1 mm + 0,25 mm, dimensão máxima.
medicamento é, de preferência, um medicamento passível de absorção por via oral, em particular antibióticos B-lactâmicos facultativamente em combinação com um agente inibidor de β-lactamase. A amoxicilina constitui um antibiótico preferido, presente por exemplo sob a forma de um hidrato tal como o tri-hidrato. A amoxicilina pode ser usada isoladamente, ou pode facultativamente ser usada em combinação com outros antibióticos β-lactâmicos e/ou agente inibidores de β-lactamase tais como ácido clavulânico ou seus sais (em especial o sal de potássio), por exemplo numa proporção em peso equivalente a amoxicilina:ácido clavulânico na gama de valores entre 12:1 e 1:1, tal como à volta de 4:1 ou 2:1. A proporção do antibiótico no comprimido situa-se, de preferência entre 60-98% em peso relativamente ao peso total do comprimido, gue, no caso do tri-hidrato de amoxicilina é calculada em termos do peso do tri-hidrato. As partículas de antibiótico nos granulados situam-se, de preferência, na gama de valores entre 1 μιηιη e 300 μιηιη, em especial 10 μιηιη e 200 μιηιη. Uma distribuição de dimensões das partículas de antibiótico
típica é representada por: 5% ou menos > 200 μ, 5-15% 200-100μ,
7,5-15% 100-50 μ, 70% ou mais < 50 μ.
Os agentes de desintegração intragranular adequados são amidos, tais como amido de milho e amido de arroz, N-vinil-2-pirrolidona de ligações cruzadas (CLPVP ou cross-linked N-vinyl-2-pirrolidone”), glicolato de amido e sódio, croscarmelose de sódio e formaldeído-caseína, ou suas combinações. Um agente de desintegração intragranular preferido é CLPVP, por exemplo tal como é comercializada sob as designações Polyplasdone XL e Polyplasdone XL-10.
granulado pode consistir inteiramente em antibiótico (s) , facultativamente, no caso de um antibiótico β-lactâmico em combinação com um agente inibidor de β-lactamase, e um agente de desintegração intragranular. Em alternativa, em particular quando o granulado contém ácido clavulânico ou um seu sal, o granulado pode conter também um diluente tal como gel de sílica (por ex., Syloid - Marca Registada). A CLPVP e o glicolato de amido e sódio constituem agentes de desintegração intragranular adeguados para serem usados com antibióticos. De modo típico, a proporção de agente de desintegração intragranular no granulado pode situar-se entre 0,1 e 10% em peso relativamente ao peso total do granulado, de modo adequado entre 1,0 e 8,0% em peso, tal como entre 1,25 e 3,5% em peso. De modo típico, a proporção de um antibiótico ou de uma combinação antibiótico + agente inibidor de β-lactamase no granulado pode situar-se entre 99,0 e 90% em peso, adequadamente entre 99 e 92% em peso, por ex. entre 99 e 95% em peso, tal como entre 98,75 e 96,5% em peso relativamente ao peso do granulado. Quando o granulado contém um diluente, este pode constituir até 30% em peso do granulado, mas está convenientemente presente numa proporção em peso de 1:1 com a quantidade de ácido clavulânico ou do seu sal presente no
granulado. Quando o granulado contêm um diluente, o granulado conterá uma proporção correspondentemente mais baixa de antibiótico ou de combinação antibiótico + agente inibidor de B-lactamase, por exemplo situada entre 70 e 99,9% em peso do granulado.
O contacto íntimo entre o antibiótico e o agente de desintegração intragranular parece contribuir para uma melhor desintegração e dispersão do granulado em contacto com água a fim de libertar as partículas de antibiótico na gama de dimensões atrás referida e de modo a proporcionar suspensões finamente dispersas. Os problemas estão associados à preparação de granulados que incluam ácido clavulânico ou os seus sais, devido ao seu carácter higroscópico, e o granulado de acordo com o invento facilita o processo de preparação.
Na formulação em forma de comprimido, o granulado pode de modo adequado constituir 70% ou mais, por ex. 80% ou mais, 90% ou mais ou 95% ou mais do peso total do comprimido, de modo a estar presente uma proporção elevada de medicamento.
O agente de desintegração extragranular pode ser um agente de desintegração convencional, por exemplo amidos tais como amido de milho e amido de arroz, CLPVP, glicolato de amido e sódio, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina ou microfina, hidroxipropilcelulose pouco substituída (isto é, celulose parcialmente substituída com grupos 2-hidroxipropilo, por ex. substituída numa extensão inferior a 25%, de preferência numa extensão entre 7 e 16%), carboximetilcelulose de sódio de ligações cruzadas, resinas de permuta iónica capazes de aumentar de volume, formaldeído-caseína, ou alginatos. Constituem agentes de desintegração extragranular preferidos CLPVP, glicolato de amido e sódio, celulose microfina e croscarmelose de sódio, e suas combinações. Um exemplo de uma combinação de agentes de desintegração extragranular é uma combinação de celulose microcristalina ou microfina com glicolato de amido e sódio, croscarmelose de sódio, ou CLPVP, contendo 80 a 90% em peso de celulose.
A proporção de agente de desintegração extragranular relativamente ao peso total do comprimido pode variar no interior de um intervalo de limites amplos, por exemplo entre 0,1 e 25% em peso. Por exemplo, se se usar como agente de desintegração extragranular CLPVP ou glicolato de amido e sódio, estes podem ser usados como tal numa proporção entre 0,1 e 5,0% em peso, adequadamente entre 0,1 e 3,0% em peso, de preferência entre 0,1 e 1,5% em peso relativamente ao peso total do comprimido. Se se usar celulose ou uma combinação contendo celulose, por ex. tal como se descreveu atrás contendo cerca de 80 a 90% em peso de celulose, o agente de desintegração extragranular pode constituir 1 a 25% em peso, tipicamente cerca de 1 a 20% em peso relativamente ao peso total do comprimido.
Os agentes lubrificantes adequados são aqueles que são correntemente utilizados na técnica, tais como ácido gordos de cadeia longa, por exemplo ácido esteárico, ou seus sais, em particular sais de metais do Grupo II, tais como os de magnésio ou cálcio.
Um agente lubrificante preferido é estearato de magnésio. Prefere-se a utilização de uma proporção a mais baixa possível de agente lubrificante, por ex. 0,35% em peso ou, de preferência, mais baixa ainda, por exemplo 0,275% ou menos, por ex. 0,25%, sendo preferível não usar de todo agente lubrificante.
O granulado pode também conter um agente lubrificante intragranular, que pode ser seleccionado entre os mesmos materiais que foram referidos para o agente lubrificante
extragranular, tal como estearato de magnésio. Todavia, uma vantagem da presente formulação para comprimidos consiste no facto de não ser necessário que o granulado e o comprimido contenham qualquer agente lubrificante. Isto pode levar a uma melhor capacidade molhante e por conseguinte a uma melhor desintegração do comprimido. Além disso, uma proporção reduzida de agente lubrificante pode proporcionar um peso mais baixo do comprimido para uma dada dose de antibiótico, sendo possível, no caso de formulações que podem ser dispersas, evitar o aspecto untuoso” que normalmente se associa a proporções elevadas de agente lubrificante.
comprimido pode também incluir excipientes convencionais, presentes tipicamente em percentagens que podem constituir até 10% do peso total do comprimido. Estes podem incluir agente aromatizantes, por exemplo aromatizantes tais como mentol, hortelã-pimenta, baunilha ou aromas de frutas, estando os agentes aromatizantes tipicamente presentes em proporções que constituem entre 0,5 e 5% em peso relativamente ao peso total do comprimido, e agentes edulcorantes, por ex. aspartame, presente numa quantidade que pode ir até 15 mg por dose unitária, os excipientes podem igualmente incluir agentes corantes, conservantes, auxiliares de suspensão e agentes de enchimento tais como dióxido de silício, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, lactose, sorbitol, carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio. Estes excipientes São, de preferência, misturados com o agente de desintegração extragranular e com o agente lubrificante (caso esteja presente). Os materiais presentes nos comprimidos deverão possuir um baixo teor de humidade livre e, de preferência, ter sido secos previamnete. Nalguns casos, em particular quando o medicamento é um antibiótico, e inclui ácido clavulânico ou os seus sais, pode ser necessário incluir um diluente exsicante como excipiente, tal como gel de sílica, numa proporção que
corresponderá a entre cerca de 1 e 5% em peso do antibiótico, misturado com o antibiótico e agente de desintegração intragranular nos granulados. As dimensões das partículas dos excipientes não parecem desempenhar um papel crítico, mas não é desejável a inclusão de aglomerados.
comprimido pode conter igualmente um par efervescente de tipo conhecido, por ex. um ácido sólido e um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino que produza dióxido de carbono em contacto com a água, a fim de auxiliar a desintegração do comprimido.
Os comprimidos podem ser revestidos com uma película de modo convencional, por ex. por razões de cosmética, de sabor ou de produção. Os revestimentos adequados incluem hidroxipropilcelulose, copolímeros de acrilato e/ou metacrilato, resinas, etc. Em alternativa, o revestimento pode ser um revestimento de natureza entérica, por ex. insolúvel em suco gástrico, que é ácido, mas solúvel nos sucos digestivos, que são alcalinos. Tais revestimentos permitem que o antibiótico passe do estômago para o duodeno, onde é absorvido. Os revestimentos entéricos adequados incluem ftalato de acetato e celulose.
As combinações preferidas de componentes para os comp imidos deste aspecto do invento incluem, por conseguinte:
Granulado: Componente % em peso Exemplo
Medicamento 70 - 99 Amoxicilina + clavulanato de pot.
Agente de des integração 0,1 - 4 CLPVP, celulose microcrist., glico lato de amido e sódio
Diluente 0-30 Gel de sílica
Granulado Componente % em peso Exemplo
Granulado 70+ Ver atrás
Agente de desintegração 0,1 - 25 CLPVP, celulose microcrist., glico lato de amido e sódio
Agente lubrificante 0 - 0,35 Estearato de magnésio
Excipientes para perfazer 100 Aspartame, aromati zante, corante, dióxido de silício
invento proporciona também um processo para a produção de um comprimido em que granulados, que incluem uma mistura compactada de pelo menos um medicamento tal como um antibiótico β-lactâmico, isoladamente ou em combinação com um agente de inibição de β-lactamase, em conjunto com um agente de desintegração intragranular, são misturados com um agente de desintegração extragranular e facultativamente com um agente lubrificante extragranular e com quaisquer excipientes, na condição de, no caso de estar presente um agente lubrificante, a proporção deste não exceder 0,5% em peso da mistura, e em que a mistura é comprimida de modo a proporcionar comprimidos.
Os antibióticos, agentes de desintegração intragranular e xetragranular, agentes lubrificantes, excipientes, granulados, dimensões de partículas e proporções relativas adequados e preferidos são tal como foram descritos.
granulado necessário para o processo que constitui este aspecto do invento pode ser produzido num processo adicional mediante mistura do medicamento sob forma pulverizada com o agente de desintegração intragranular num estado seco, e compactação da mistura sob pressão. Na medida em que este processo adicional utiliza como agente de desintegração intragranular CLPVP, glicolato de amido e sódio, caseína-formaldeído, croscarmelose de sódio ou suas combinações, crê-se que ele constitui uma novidade, constituindo por isso um aspecto adicional deste invento.
Neste processo adicional, é desejável moer e passar através de um crivo o antibiótico, de modo a obter a gama de dimensões de partículas desejada. É também desejável moer e passar através de um crivo o agente de desintegração intragranular de modo a obter valores adequados de dimensões das partículas, por exemplo, no caso de CLPVP, cerca de 30μ, embora as dimensões das partículas não pareçam constituir um factor crítico.
A compactação da mistura de modo a dar origem a granulados pode ser levada a cabo recorrendo a meios convencionais de compactação a seco, por exemplo mediante pressão, rolamento, extrusão com formaçao de bolhas (slugging), etc., e um valor de pressão adequado para o processo de compactação situa-se entre 30 e 200 KN, por ex. entre 35 e 65 KN, de preferência entre 40 e 50 KN. As formulações de granulados atrás descritas são particularmente adequadas para formação mediante compactação por rolamento.
Pode ser necessário moer e passar através de um crivo a mistura compactada após a compactação, de modo a obter uma fracção adequada em termos de dimensões do granulado. A compressão para dar origem a comprimidos pode ser levada a cabo de modo convencional, por ex. utilizando uma máquina de produção de comprimidos convencional. Como etapa adicional facultativa, os comprimidos podem ser revestidos como se referiu anteriormente.
Quando os granulados atrás decritos contêm um medicamento como um antibiótico β-lactâmico tal como amoxicilina, em conjunto com um agente inibidor de β-lactamase tal como ácido clavulânico ou os seus sais (em especial clavulanato de potássio) , crê-se que estes granulados constituem uma novidade e por conseguinte um aspecto adicional do invento. As características apropriadas e preferidas destes granulados são tal como foram atrás descritas.
Os granulados atrás descritos podem ser adequados para utilização na preparação de outras formulações farmacêuticas para além de comprimidos, podendo por exemplo ser fornecidos sob a forma de uma formulação granulada que flui livremente, em saquinhos contendo uma dose unitária apropriada. Esta pode também, por exemplo, ser dissolvida em água juntamente com excipientes tais como agentes edulcorantes, agentes espessantes, conservantes e agentes tampão como benzoato de sódio, acetato de sódio e citrato de sódio, a fim de proporcionar uma formulação em xarope, por exemplo para administração a crianças pequenas.
A capacidade dos granulados para formar um todo compacto mas não agregado (loose), e a sua rápida dispersão em contacto com a água torna-os particularrnente úteis para utilização em formulações sob a forma de cápsulas. Por conseguinte, um aspecto adicional deste invento consiste no provimento de uma
formulação sob a forma de cápsula que inclui tais granulados. A formulação em forma de cápsula pode incluir, facultativamente, um agente lubrificante extragranular, o qual, se presente, existirá adequadamente numa proporção inferior a 0,5% em peso dos granulados, estando contido na cápsula farmacêutica.
O medicamento pode, de preferência, ser absorvido por via oral, em particular um antibiótico β-lactâmico, facultativamente em combinação com um agente de inibição de β-lactamase. Os antibióticos, agentes de inibição de β-lactamase, agente de desintegração intragranular, agente lubrificante extragranular, granulado e dimensões das partículas, e suas proporções relativas preferidos e adequados para uma formulação em forma de cápsula são tal como foram descritos anteriormente, com a excepção de que a gama de valores entre 0,1 e 0,5%, em particular entre 0,32% e 0,35 em peso do granulado, constitui uma sua proporção preferida.
A cápsula farmacêutica pode ser inteiramente de natureza convencional, capaz de se dissolver no estômago a fim de libertar o seu conteúdo, sendo constituída, por exemplo, de gelatina.
As formulações atrás descritas contêm, de preferência, doses unitárias de antibiótico, por exemplo 375, 500, 750 ou 1000 mg de amoxicilina por comprimido ou cápsula. Os comprimidos podem ser dispersos em água antes de serem ingeridos, ou podem, alternativamente, ser mastigados ou engolidos inteiros.
invento proporciona adicionalmente uma formulação farmacêutica tal como foi atrás descrita, para iutilização como substância terapêutica activa.
invento proporciona ainda uma formulação farmacêutica tal como atrás se descreveu, em que o medicamento é um antibiótico β-lactâmico facultativamente em combinação com um agente de inibição de β-lactamase, para utilização no tratamento de infecções bacterianas.
invento proporciona · adicionalmente um método de utilização de uma formulação farmacêutica tal como atrás se descreveu, em que o medicamento é um antibiótico β-lactâmico facultativamente em combinação com um agente de inibição de β-lactamase, na preparação de um medicamento para ser usado no tratamento de infecções bacterianas.
O invento proporciona ainda um método de tratamento de infecções bacterianas em mamíferos que inclui a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma formulação farmacêutica tal como atrás se descreveu, em que o medicamento é um antibiótico β-lactâmico, facultativamente em combinação com um agente de inibição de β-lactamase.
invento será agora descrito apenas a título de exemplo.
Exemplo 1: Granulado
Tri-hidrato de amoxicilina foi moído e passado através de um crivo usando um crivo com abertura de 0,04 ou 0,027 polegadas (1,0 - 0,7 mm), e foi misturado durante 15 minutos num misturador com polivinilpirrolidona de ligações cruzadas seca possuindo um peso molecular de aproximadamente 1 milhão e uma densidade de 1,22 mg/cm (polyplasdone XL - Marca Registada), contendo a mistura 3,4% em peso de CLPVP.
A mistura foi consolidada usando um rolo de compactação a um valor controlado de pressão de 50 KN. Os flocos compactados foram transformados em grânulos mediante moagem ou fazendo-os passar através de um crivo com uma malha de 1 mm a fim se obter uma fracção de dimensões adequada.
Exemplo 2: Comprimido
Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:
Componente
Peso em mo
Peso em %
Tri-hidrato de amoxicilina
7501
CLPVP
26,0
78,95
2,73 como o granulado do Exemplo 1
Glicolato de amido e sódio (Primogel)
21,6
Estearato de magnésio
2,0
Aspartame
20,0
Celulose micro- 130,4 cristalina (Avicel PH102)
2,27
0,21
2,10
13,74 extra granulado (1)
Expresso ou equivalente de ácido livre
Para preparar estes comprimidos, o glicolato de amido e sódio seco, o estearato de magnésio e a celulose microcristalina foram passados através de um crivo, e depois misturados com o granulado do Exemplo 1. 0 aspartame foi em seguida adicionado, e esta mistura foi depois misturada até se tornar homogénea (5
minutos). A mistura foi em seguida comprimida numa máquina de fazer comprimidos convencional a fim de proporcionar comprimidos.
Exemplo 3; Granulado
Um granulado foi preparado usando um procedimento idêntico ao do Exemplo 1, incluindo 97% em peso de tri-hidrato de amoxicilina e 3% em peso de polyplasdone XL, e utilizando uma pressão controlada entre 40 e 50 KN.
Exemplo 4: Comprimido
Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:
Componente Peso em mg Peso em mg Peso em mg Peso em mg Peso em %
Amoxicilina 375 500 750 1000 83,00
CLPVP 17,5 23,33 35 46,65 3,782
Aroma seco de hortelãpimenta 3 4 6 7,99 0,65
Aspartame 7,5 10 15 19,99 1,62
Estearato de magnésio 1 1,34 2 2,67 0,21
(1) Sob a forma de 95% em peso de tri-hidrato de amoxicilina.
3% sob forma de agente de desintegração intragranular e
0,78% sob a forma de agente de desintegração extragranular.
Para preparar estes comprimidos, o aroma seco, o aspartame, o estearato de magnésio e um peso de CLPVP (polyplasdone XL) correspondente a 0,78% em peso relativamente ao peso total da mistura foram misturados durante 5 minutos com o granulado do Exemplo 3 a fim de proporcionar o valor de percentagem em peso atrás indicado. A mistura foi comprimida numa máquina de fazer comprimidos convencional de modo a proporcionar comprimidos.
Os comprimidos típicos deste exemplo contendo 750 mg de amoxicilina sob a forma do seu tri-hidrato tinham as seguintes características:
Peso
Dureza
Tempo de dispersão em água
Friabilidade
925 mg + 5% > 16 KP < 1 minuto < 1%
Apresentação comprimidos ovais, 17 x 10 x 7 mm
Exemplo 5: Granulado
Preparou-se um granulado utilizando um procedimento idêntico ao do Exemplo 1, incluindo 97,12% em peso de tri-hidrato de amoxicilina juntamente com 2,88% em peso de glicolato de amido e sódio (sob a forma de Primogel”) como agente de desintegração intragranular.
Exemplo 6: Comprimido
Prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:
Componente
Peso em mo
Peso em %
I Amoxicilina
750
Glicolato de amido e sódio
21,6
Estearato de magnésio
Celulose microcristalina (Avicel PH102)
2,0 para perfazer
950 mg
78,95
2,27
0,21
18,57 como o granulado do Exemplo 5 extra granulado (1)
Sob a forma de equivalente de ácido livre
Para preparar estes comprimidos, o granulado do Exemplo 5 foi passado através de um crivo utilizando-se um crivo de 1 mm, sendo depois misturado com as quantidades apropriadas de estearato de magnésio (agente lubrificante) e celulose microcristalina, sendo o conjunto misturado durante 15 minutos. A mistura foi em seguida compactada a fim de proporcionar comprimidos com as seguintes características:
Peso
Dureza
Tempo de dispersão em água
925 mg
12 - 16 KP
10 - 15 segundos (37°C)
20 - 25 segundos (20°C)
Este comprimidos podiam ser fornecidos no estado nãorevestido atrás descrito para dispersão em água antes da ingestão, ou podiam ser revestidos com uma película para ingestão.
Exemplo 7: Formulação em Cápsulas granulado do Exemplo 3 foi transformado numa massa compactada mas não agregada (loose) sob pressão suave, em conjunto com uma quantidade de agente lubrificante estearato de magnésio perfazendo 0,34% em peso da massa compactada total. Esta massa compactada mas não agregada foi selada em cápsulas de gelatina contendo a seguinte mistura:
Componente
Peso em mg
Peso em %
Tri-hidrato de
96,8 amoxicilina
CLPVP
2,9
Estearato de magnésio
0,34 (1)
Corresponde a 500 mg de ácido livre de amoxicilina.
Exemplo 8: Formulação para Saquinhos
Componente
Peso em mo
Peso em %
Clavulanato de potássio de trihidrato de amoxicilina/syloid AL-1 mistura 1:1 Polyplasdone XL seca 2711,1 76,12 granulado
Polyplasdone XL seca 13,5 0,38 extragranular
Aroma seco de limão 408,0 11,45
Aroma seco de morango 132,0 3,71
Aroma seco de pêssego 102,0 2,86
Aspartame 45,0 1,26
Goma Xantam 150,0 4,21
Os grânulos foram obtidos de modo análogo ao do Exemplo 1, isto é, mediante moagen e passagem através de um crivo dos componentes do granulado, seguidas de compactação por intermédio de um rolo (50 KN) e granulação. Os grânulos podiam ser transformados numa mistura adequada para apresentação num saquinho com os excipientes extragranulares.
granulado deste exemplo podia ser fornecido contendo pesos apropriados de amoxicilina/clavulanato num saquinho, sendo também adequado para a preparação de formulações xaroposas. Por exemplo, os pesos referidos podem ser acrescentados a 60 ml a fim de proporcionar um xarope de 156,25 mg/5 ml; ou então, duplicando os pesos referidos, é possível acrescentá-los a 60 ml a fim de obter um xarope de 312,5 mg/5 ml.
qualquer açúcar.
Aos xaropes não é acrescentado
Exemplo 9: Granulado
Componente
Peso em mg
Peso em %
Tri-hidrato de amoxicilina
Clavulanato de potássio
Syloid AL-1
Polyplasdone XL seca
581.41
152.42
152,4
22,0
64,0
16,8
16,8
2,42 como granulado (1) corresponde a 500 mg de ácido livre de amoxicilina.
(2) corresponde a 125 mg de ácido clavulânico livre.
Os grânulos são preparados usando esta mistura de uma forma análoga à do Exemplo 8. Estes grânulos são apropriados para serem fornecidos num saquinho, em conjunto com aromas e sucrose nas proporções a seguir indicadas para a quantidade de grânulos atrás referida por saquinho:
Aroma seco de limão 136,0 mg
Aroma seco de morango 44,0 mg
Aroma seco de pêssego 34,0 mg
Sucrose para perfazer 3500 mg
Os saquinhos contendo outros pesos de amoxicilina, por ex. 250 ou 125 mg, podem ser transformados, usando quantidades proporcionais dos pesos referidos e juntando sucrose para perfazer 1750 mg de peso total.
Exemplo 10: Comprimido
Componente Peso em mg Peso em %
Tri-hidrato de amoxicilina 581,41 61,2
Clavulanato de 152,42 16,0 como
potássio granulado
Syloid AL-1 152,4 16,0
Polyplasdone XL 17,4 1,83
seca
Aroma seco (hortelã-pimenta ou tangerina) 6,0 0,63
Polyplasdone XL 25,0 2,63
seca extra
Aspartame 15,0 1,58 granulado
Corante 5,0 0,53
Estearato de 2,5 0,26
magnésio
corresponde a 500 mg de ácido livre de amoxicilina. (2} corresponde a 125 mg de ácido clavulânico livre.
Os grânulos são preparados usando esta mistura de um modo análogo ao do Exemplo 8. O aroma, a polyplasdone XL, o corante e o estearato de magnésio foram passados através de um crivo e depois misturados com o granulado. O aspartame foi
depois adicionado, e esta mistura foi em seguida comprimida de modo a proporcionar comprimidos numa máquina de fazer comprimidos convencional. Este comprimido contém 625,0 mg da combinação amoxicilina:clavulanato, e as quantidades usadas podem ser reduzidas a metade para a preparação de um comprimido contendo 321,5 mg.
Exemplo 11: Comprimido
Componente
Tri-hidrato de amoxicilina
Clavulanato de potássio
Syloid AL-1
Polyplasdone XL seca
Peso em mcr
290,71
152,42
152,4
8,7
Peso em %
46.3
24.3
24,3
1,38 como granulado
Aroma seco (hortelã-pimenta ou tangerina) 3,0 0,48
Polyplasdone XL seca 12,5 2,00
Aspartame 7,5 1,19
Corante 2,5 0,39
Es.tearato de 1,25 0,20
magnésio extra granulado (1) (2) corresponde a 250 mg de ácido livre de amoxicilina.
corresponde a 125 mg de ácido clavulâmnico livre.
Prepararam-se comprimidos a partir desta mistura usando um procedimento idêntico ao do Exemplo 10.
Exemplo 12: Formulações em Saauinho ou Xarope
Componente Peso em ma P + %
Amoxicilina: clavulanato de potássio 4:1 p:p + 3% em peso de CLPVP 2255,6 granulado1 63,3
CLPVP 13,5 0,38
Aroma seco de limão 408,0 11,46
Aroma seco de morango 132,0 3,71
Aroma seco de pêssego 102,0 2,86
Dióxido de silício USNF 450,0 12,64
(Syloid AL-1)
Aspartame 45,0 1,26
Goma Xantam 150,0 4,21
Peso total 3561,6 100,0
(1) ' ' Amox:clav expresso sob a forma de ácido livre •
granulado foi preparado usando o procedimento do exemplo 8. Esta formulação podia ser fornecida em saquinhos ou podia ser transformada num xarope, por exemplo a concentrações de
3561,6 mg/60 ml ou 7123,2 mg/60 ml ( = 156,25 e 312,5 mg amoxicilina:clavulanato/5 ml respectivamente). Para ajustar o xarope a
valores adequados de viscosidade e pH, podem ser usados aerosil
200, ácido succínico e/ou methocel E - 15 (seco).
Exemplo 13: Formulação em Saquinho
Componente Peso em mq P + %
Granulado (amox:clav de K 4:1 ou 7:1 + + 3% PVP) 500 250 125 875 7-25
Aroma seco de limão 136 68 34 136)
Aroma seco de morango 44 22 11 44) 3-6,1
Aroma seco de pêssego 34 17 8,5 34)
Dióxido de silício USNF (Syloid AL-1) 150 75 37,5 150 2,1-4,3
Sucrose para perfazer 3500 1750 1750 3500 para 100
(1) ' ’ Pesos e amox/clav de K expressos sob a forma de ácido livre.
0 granulado foi preparado usando o procedimento do
Exemplo 8, sendo depois misturado com os outros excipientes.
Exemplo 14: Formulação para Comprimidos
Amox:clav 4:1 4:1 2:1 7 :1
Componente Peso em rnq P + %
Granulado2 751,9 376,0 452,1 1201,3 70,90
3 Aroma seco 6,0 3,0 3,0 8,0 0,48-0,63
— Polyplasdone XL) seca ) 100,0 50,0 66,5 110,0 8,1-10,7
Aspartame 15,0 7,5 7,5 15,0 1,1-1,6
Corante 4-5 2-2,5 2-2,5 4-5 0,3-0,55
Estearato de magnésio 2,5 1,25 1,25 3,4 0,19-0,26
Dióxido de silício (Syloid AL-1) para perfazer 950 475 628 1350 para 100
I (1) Amox:clav expresso sob a forma peso:peso de
amoxicilina:ácido livre de clavulanato.
Granulado = amox:clav + 3% CLPVP.
Hortelã-pimenta ou tangerina.
O granulado foi preparado utilizando o procedimento do
Exemplo 9.
O granulado foi preparado usando ó procedimento do Exemplo 9. Os outros excipientes à excepção do aspartame foram passados através de um crivo e misturados, sendo depois misturados com o granulado. 0 aspartame foi em seguida adicionado, e esta mistura foi depois comprimida para proporcionar comprimidos numa máquina convencional de fazer comprimidos. Este comprimido continha 625 mg da mistura amoxicilinazclavulanato. Podiamm ser formulados comprimidos com diferentes proporções de modo correspondente, por ex. contendo 1000, 375 ou 312,5 mg da combinação amoxicilina:clavulanato.
Exemplo 15: Formulação para Comprimidos
Componente
Peso em mcf
Granulado (amox. clav. de K) 4:1 ou 7:1 + + 3% PVP
751,9 376,0 188,0 1201,3
71-83
Estearato Ph.Eur de magnésio
Dióxido de silício
USP/NF (Syloid AL-1)
Celulose microcristalina Avicel pH 112 seca para perfazer
Revestimento de película orgânica
Peso efectivo (1) ' ' Amox:clav expresso comprimido
Exemplo 14.
2,6
1,3
0,65
3,9
0,25-0,27
44,0
22,0
11,0
44,0
3-4,25
850,0
425,0
212,5 1275,0
1,8-5 sim sim sim sim para 100
1050,0
1450,0 sob a forma de foi preparado ácido livre.
de um modo análogo ao do
Os pesos e proporções relativas dos componentes dos exemplos 1 a 15 podem variar em torno dos valores referidos, mas, de modo adequado, encontram-se num intervalo + 10% dos valores indicados, sendo desejável que se encontrem num intervalo + 5%, em especial + 2,5%.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1® - Processo para a preparação de uma formulação em forma de comprimido possuindo uma estrutura que inclui granulados compactados, caracterizado por compreender a mistura em forma de um comprimido de granulados que incluem pelo menos um medicamento compactado, facultativamente em conjunto com um agente de desintegração intragranular, em conjunto com um agente de desintegração extragranular e facultativamente também em conjunto com um lubrificante extragranular, na condição de, no caso de estar presente um lubrificante, a quantidade de lubrificante não exceder 0,5% em peso relativamente ao peso total do comprimido, e a compactação da mistura de modo a obter um comprimido.
    - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser um antibiótico β-lactâmico, facultativamente numa combinação com um agente inibidor de β-lactamase.
  2. 3a - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o antibiótico ser amoxicilina, facultativamente numa combinação com ácido clavulânico ou um seu sal, numa proporção em peso equivalente a amoxicilina:ácido clavulânico situada na gama de valores entre 12:1 e 1:1.
  3. 4 a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o agente de desintegração intragranular ser seleccionado entre amido de milho, amido de arroz, N-vinil-2-pirrolidona de ligações cruzadas (CLPVP), glicolato de amido sódico, croscarmelose de sódio, formaldeído-caseína ou suas combinações.
  4. 5â - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por a proporção de agente de desintegração intragranular se situar entre 0,1 e 10% em peso relativamente ao peso do granulado.
  5. 6- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, caracterizado por o granulado compreender um medicamento que é amoxicilina ou amoxicilina + ácido clavulânico ou um seu sal numa combinação, um agente de desintegração intragranular que é CLPVP ou glicolato de amido e sódio, e facultativamente um ou mais diluente(s), numa proporção entre 70 e 99% em peso de medicamento, 1 e 5% em peso de agente de desintegração e até 30% em peso de diluente.
  6. 7§ - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por o granulado constituir 70% em peso ou mais do peso do comprimido.
  7. 8a - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por o agente de desintegração extragranular ser seleccionado entre amido de milho, amido de arroz, CLPVP, glicolato de amido sódico, croscarmelose de sódio, celulose microcristalina ou microfina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose de sódio de ligações cruzadas, resinas de permuta iónica intumescíveis, formaldeído-caseína, ou alginatos.
  8. 9^ - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por a proporção de agente de desintegração extragranular no comprimido se situar entre 0,1 e 25% em peso relativamente ao peso total do comprimido.
  9. 10a - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, caracterizado por a formulação conter entre 0 e 0,35% em peso de lubrificante.
  10. 11a - Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica em forma de granulado que compreende um medicamento que é um antibiótico β-lactâmico em combinação com um agente de inibição de β-lactamase, caracterizado por compreender a mistura de um antibiótico β-lactâmico e de um agente inibidor de β-lactamase e facultativamente de um agente de desintegração intragranular, e facultativamente um diluente, e a compactação da mistura de modo a obter um grânulo.
  11. 12 a - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por o medicamento ser amoxicilina numa combinação com ácido clavulânico ou um seu sal numa proporção em peso equivalente a amoxicilina:ãcido clavulânico na gama de valores entre 12:1 e 1:1.
  12. 13â - Processo de acordo com a Reivindicação 11 ou 12, caracterzado por a formulação incluir adicionalmente um agente de desintegração intragranular.
  13. 14a _ processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por o agente de desintegração ser seleccionado entre amido de milho, CLPVP, glicolato de amido sódico, croscarmelose de sódio, formaldeído-caseína ou suas combinações.
  14. 15§ - Processo de acordo com a Reivindicação 13 ou 14, caracterizado por a proporção do agente de desintegração intragranular se situar entre 0,1 e 10% em peso da formulação.
  15. 16§ - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por o granulado compreender um medicamento que é amoxicilina mais ácido clavulânico ou um seu sal numa combinação, um agente de desintegração intragranular que é CLPVP ou glicolato de amido sódico, e facultativamente um ou mais diluente(s) numa proporção entre 70 e 99% em peso de medicamento, 1 e 5% em peso de agente de desintegração e até 30% em peso de diluente.
  16. 17a _ processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por a compactação ser levada a cabo por meio de compactação por rolo.
  17. 18a - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 a 17, caracterizado por incluir o passo adicional de encapsulamento da formulação numa cápsula farmacêutica.
  18. 19a - Método para a utilização de uma formulação farmacêutica em forma de comprimido possuindo uma estrutura que compreende granulados compactados; granulados que incluem pelo menos um medicamento compactado facultativamente em conjunto com um agente de desintegração intragranular; granulados que são compactados em conjunto em forma de comprimidos em conjunto com um agente de desintegração extragranular e facultativamente em conjunto também com um lubrificante extragranular, na condição de, estando presente um lubrificante, a sua quantidade ser inferior a 0,5% em peso relativamente ao peso total do comprimido, caracterizado por a referida formulação farmacêutica ser empregada na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de infecções bacterianas.
  19. 20§ - Método para a utilização dé uma formulação farmacêutica que consiste num granulado que inclui um antibiótico de β-lactama numa combinação com um agente inibidor de B-lactamase, caracterizado por a referida formulação farmacêutica ser empregada na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de infecções bacterianas.
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