MXPA03003312A

MXPA03003312A - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: MXPA03003312A
Application number: MXPA03003312A
Authority: MX
Inventors: Stefan Horkovics-Kovats
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 2000-10-20
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2004-12-03
Also published as: PL360254A1; JP2004511561A; KR20030069995A; EP1328528B1; CA2424462C; CN1267437C; EP1328528A1; CN1469880A; DE60108154T2; AU2002221702A1; ES2234919T3; ATE286057T1; US20040043981A1; WO2002032906A1; DE60108154D1; CA2424462A1; JP2009197020A

Abstract

Acido clavulanico, en donde la media de las particulas es de 8 micras a 35 micras, y su uso en composiciones farmaceuticas.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, tal como a composiciones farmacéuticas de ácido clavulánico en combinación con amoxicilina. AUGMENTIN®, ver, por ejemplo, Merck Index, 12a Edición, Partida 2402, es una forma comercial de composiciones farmacéuticas del inhibidor de ß-lactamasa, ácido clavulánico (en la forma de la sal potásica) en combinación con el antibiótico de amplio espectro amoxicilina (en la forma del trihidrato) . Cuando se administra oralmente, el ingrediente activo amoxicilina y el inhibidor de ß-lactamasa de estas composiciones, deben estar disponibles en una forma disuelta en el sitio de resorción en cantidades y concentraciones razonables . De acuerdo con los métodos convencionales en la preparación del ácido clavulánico, el ácido clavulánico y sus sales se pueden obtener, por ejemplo, en la forma de agujas, cristales en forma de bastón, o rosetas; en un tamaño de grano y en una distribución de tamaños de grano tal que el 80 por ciento de las partículas, por ejemplo las partículas cristalinas, tengan un tamaño de grano de 40 mieras y más, por ejemplo hasta 250 mieras y más, y la media de las partículas es de 70 mieras y más, por ejemplo hasta 110 mieras y más. El tamaño de grano y la distribución de tamaños de grano pueden determinarse mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante análisis de patrón o mediante procesos de difracción de láser. La media es un valor central que se puede utilizar en lugar de un valor promedio. En el caso del tamaño del grano, la media significa que el tamaño de grano real del 50 por ciento de las partículas es más grande, y del 50 por ciento de las partículas es más pequeño, que la media. La media se puede determinar mediante un método convencional, por ejemplo mediante cálculo numérico, basándose en la distribución real de tamaños de granos. De una manera sorprendente, ahora hemos encontrado que el ácido clavulánico se puede resorber particularmente bien a partir del tracto gastrointestinal en seguida de la administración oral, si la media, y/o el tamaño de grano, de las partículas de ácido clavulánico, es de cierto tamaño. En un aspecto, la presente invención proporciona ácido clavulánico, por ejemplo en la forma de una sal potásica, en donde: la media de las partículas es entre 8 mieras, de preferencia 10 mieras, y 35 mieras, de preferencia 30 mieras, y/o en donde: el 80 por ciento de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras, tal como de 2 mieras a 70 mieras. La media de preferencia es de 10 mieras a 30 mieras, más preferiblemente de 12 mieras a 30 mieras. De preferencia, el 80 por ciento de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 2 mieras a 70 mieras. El ácido clavulánico incluye ácido clavulánico en forma libre y ácido clavulánico en la forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal alcalina o alcalinotérrea , de preferencia una sal potásica. El ácido clavulánico de acuerdo con la presente invención está en la forma de partículas sólidas, por ejemplo en polvo o en una forma cristalina. De una manera sorprendente, también se ha encontrado que las partículas de ácido clavulánico de acuerdo con la presente invención, mantienen sus características de resorción favorables, si se administran en la forma de composiciones farmacéuticas, por ejemplo composiciones de AUGMENTIN® . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene ácido clavulánico, en donde : la media de las partículas de ácido clavulánico es de 8 mieras, de preferencia de 10 mieras, a 35 mieras, de preferencia a 30 mieras; y/o en donde: el 80 por ciento de las partículas de ácido clavulánico, por ejemplo las partículas cristalinas o las partículas de polvo, del ácido clavulánico, tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras, tal como de 2 mieras a 70 mieras . Una composición farmacéutica incluye composiciones farmacéuticas orales, tales como tabletas, tabletas recubiertas de película, tabletas masticables, polvos para suspensiones orales, y tabletas dispersables . El ácido clavulánico de acuerdo con la presente invención se puede obtener, por ejemplo, como sigue: El ácido clavulánico, de preferencia en la forma de una sal potásica, se puede aislar, por ejemplo cristalizar, a partir de un solvente, de preferencia butanol normal y/o isobutanol, y los cristales obtenidos, por ejemplo, todavía húmedos con solvente, se tratan en una secadora/mezcladora combinada, hasta que la media de las partículas sea de 8 mieras a 35 mieras, y/o hasta que el 80 por ciento de las partículas de ácido clavulánico tengan un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras. De una forma sorprendente, hemos encontrado que, si se utiliza butanol normal y/o isobutanol como un solvente en la preparación del ácido clavulánico (sal potásica) , las partículas de ácido clavulánico se pueden producir en un tamaño que es particularmente útil para obtener ácido clavulánico de conformidad con la presente invención, en seguida del tratamiento en una secadora y mezcladora combinadas, comparándose con solventes diferentes del butanol normal y/o isobutanol. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de ácido clavulánico, en donde la media de las partículas es entre 8 mieras y 35 mieras, y/o en donde el 80 por ciento de las partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras, el cual comprende los pasos de: a) aislar ácido clavulánico, por ejemplo en la forma de una sal potásica, a partir de un solvente orgánico, por ejemplo butanol normal y/o isobutanol, y b) tratar las partículas obtenidas en el paso (a) en una secadora/mezcladora combinada, hasta que la media de las partículas sea de entre 8 mieras y 35 mieras, y/o hasta que el 80 por ciento de las partículas de ácido clavulánico tengan un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras. El aislamiento de ácido clavulánico en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable a partir de butanol normal y/o isobutanol, es conocido y se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 97/18216. El contenido de la Publicación Internacional Número WO 97/18216, y el contenido de la literatura citada en la misma, se incorporan a la presente solicitud como referencia, como una parte de la presente solicitud. En la Publicación Internacional Número- WO 97/18216,. se describe un proceso, de acuerdo con el cual el ácido clavulánico en butanol normal y/o isobutanol como el solvente, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo una sal alcalina o alcalinotérrea , de preferencia una sal potásica. Como un material de partida, el ácido clavulánico se puede utilizar como tal, o en la forma de una sal, por ejemplo una sal de litio o una sal de amina, de preferencia una sal de amina. Las sales de amina incluyen sales de ácido clavulánico con una amina, como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/18216, por ejemplo terbutilamina, teroctilamina (2-amino-2, 4, 4-trimetilpentano ) , N,N'-di-isopropiletilendiamina, N, N, N' , ' -tetrametildiaminoetano, y 1 , 3-bis (dimetilamino) -2-propanol, de preferencia teroctilamina o terbutilamina. El ácido clavulánico en la forma de una sal con una amina, se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con uno de los métodos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/18216, incluyendo la literatura citada en la misma, de preferencia como sigue: a) fermentar un microorganismo apropiado, por ejemplo un microorganismo que sea capaz de producir ácido clavulánico durante la fermentación, para obtener un caldo de fermentación acuoso impuro que contenga ácido clavulánico; b) pcionalmente cosechar una parte del caldo fermentación obtenido en el paso a), c) opcionalmente purificar previamente un caldo de fermentación del paso a) ó b) , por ejemplo mediante: remover cuando menos una parte de los sólidos del caldo de fermentación, y/o extraer un caldo de fermentación acuoso impuro o previamente purificado que contenga ácido clavulánico, con un solvente orgánico que sea capaz de formar dos fases cuando esté en contacto con el agua; para obtener un caldo de fermentación acuoso previamente purificado o una solución acuosa que contenga ácido clavulánico; d) opcionalmente concentrar un caldo de fermentación impuro o previamente purificado, o una solución acuosa del paso a) , b) , ó c) ; e) acidificar un caldo de fermentación del paso a) , b) , c) , ó d) para obtener una solución o caldo de fermentación acuoso impuro o previamente purificado, opcionalmente concentrado, que contenga ácido clavulánico; f) extraer un caldo o solución de fermentación acidificada del paso e) con un solvente orgánico en donde sea soluble el ácido clavulánico bajo las condiciones de extracción, y que sea capaz de formar dos fases cuando esté en contacto con el agua, para obtener una solución de ácido clavulánico en un solvente orgánico; g) tratar una solución obtenida en el paso f) con una amina de preferencia terbutilamina, teroctilamina , N, N' -di-isopropiletilendiamina , N, N, N' , N' -tetrametildiaminoetano, o 1 , 3-bis (dimetilamino) propanol , más preferiblemente teroctilamina ó terbutilamina , para obtener ácido clavulánico en la forma de una sal con una amina, y/o en la forma de un solvato, tal como un solvente de acetona; y opcionalmente aislar la sal obtenida; y h) convertir una sal del paso g) en una sal f rmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo una sal potásica. La conversión de acuerdo con el paso h) se puede llevar a cabo según sea apropiado, por ejemplo como sigue: el ácido clavulánico en la forma de una sal con una amina, se disuelve en butanol normal y/o isobutanol. Es preferible utilizar butanol normal o isobutanol, por ejemplo en una cantidad que sea suficiente para disolver el ácido clavulánico. Puede haber agua presente en la solución, por ejemplo del 0.5 al 10 por ciento, por ejemplo del 1.0 al 5 por ciento, tal como del 1.0 al 4 por ciento, por ejemplo del 1.5 al 3.0 por ciento. La solución obtenida opcionalmente se trata con carbón activado, y se pone en contacto con una fuente de cationes que sea capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable con el ácido clavulánico. Las fuentes de cationes de esta clase se describen en la Publicación Internacional Número WO 97/18216, por ejemplo en la literatura citada en la misma, e incluyen, por ejemplo, sales alcalinotérreas o alcalinas de un ácido carboxilico (de 2 a 8 átomos de carbono), por ejemplo ácido 2-etilhexanoico, por ejemplo su sal potásica, asi como acetatos, por ejemplo acetato de potasio. Si se utiliza un acetato como una fuente de cationes, adicionalmente se puede agregar ácido acético a la mezcla de reacción. El contacto de la fuente de catión es con la solución de una sal de amina del ácido clavulánico puede tener lugar de acuerdo con uno de los métodos dados a conocer en la Publicación Internacional Número O 97/18216, por ejemplo en la literatura citada en la misma, y de preferencia se efectúa como sigue: Se agrega una solución de la fuente de cationes en un solvente, de preferencia en butanol normal y/o isobutanol, por ejemplo en porciones, a una solución de una sal de amina del ácido clavulánico. Se utiliza cuando menos un equivalente de la fuente de cationes, de preferencia 1.0, tal como aproximadamente 1.1, hasta de preferencia 3.0, tal como aproximadamente 2.0 equivalentes, por mol del ácido clavulánico (sal) . El ácido clavulánico en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable puede precipitarse a partir de la mezcla de reacción. Por ejemplo, con el objeto de terminar la precipitación, se puede agregar un solvente adicional en donde la sal farmacéuticamente aceptable sea pobremente soluble, a la mezcla, y/o la mezcla obtenida se puede enfriar, por ejemplo a temperaturas menores de 0°C a aproximadamente 10°C, tales como de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. La sal farmacéuticamente aceptable del ácido clavulánico se aisla, por ejemplo mediante filtración, centrifugación, y se obtiene en forma sólida, por ejemplo en forma cristalina, ya sea sin rosetas, o en la forma de rosetas . La sal farmacéuticamente aceptable del ácido clavulánico, por ejemplo mientras está húmeda con solvente, se seca en una secadora que se combina con una mezcladora, mediante lo cual, se establece la fuerza de desgarre de la mezcladora de tal manera que se obtenga el ácido clavulánico, en donde la media de las partículas sea de 8 mieras a 35 mieras, y/o el 80 por ciento de las partículas, por ejemplo las partículas de cristal o de polvo, del ácido clavulánico, tengan un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras. Las secadoras combinadas con una mezcladora están comercialmente disponibles. La fuerza de desgarre de una mezcladora, y por lo tanto, el tamaño de partículas del ácido clavulánico, se puede regular conmutando la mezcladora para un período más corto o más largo durante el secado. Las duraciones más adecuadas de tiempo que debe conmutarse la mezcladora a activada y desactivada, se pueden determinar mediante pruebas preliminares . Se puede obtener el ácido clavulánico de acuerdo con la presente invención, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la media de las partículas es de 8 mieras a 35 mieras, y/o en donde el 80 por ciento de las partículas, por ejemplo las partículas de cristal o de polvo, del ácido clavulánico, tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de ácido clavulánico en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal potásica, en donde la media de las partículas es de 8 mieras a 35 mieras, y/o en donde el 80 por ciento de las partículas de ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras, comprendiendo este proceso los pasos de: a) convertir una sal de amina del ácido clavulánico en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, por ejemplo en donde: la sal de amina se obtiene mediante el tratamiento de una solución de ácido clavulánico en un solvente orgánico con una amina, por ejemplo en donde: la solución de ácido clavulánico en un solvente orgánico se obtiene extrayendo un caldo o solución de fermentación acuosa acidificada, impura o previamente purificada, que contiene ácido clavulánico, con un solvente orgánico, en donde sea soluble el ácido clavulánico bajo las condiciones de extracción, y que sea capaz de formar dos fases cuando esté en contacto con el agua, por ejemplo en donde : el caldo o solución de fermentación impura o previamente purificada, acidificada, que contiene ácido clavulánico, se obtiene mediante la acidificación de un caldo o s,olución de fermentación impura o previamente purificada, acuosa, opcionalmente previamente concentrada, que contiene ácido clavulánico, por ejemplo en donde: el caldo o solución de fermentación impura o previamente purificada, acuosa, opcionalmente previamente concentrada, que contiene ácido clavulánico, se obtiene mediante la concentración opcional de un caldo o solución acuosa de fermentación impura o previamente purificada que contenga ácido clavulánico, por ejemplo en donde: el caldo o la solución acuosa de fermentación previamente purificada que contiene ácido clavulánico, se obtiene removiendo cuando menos una parte de los sólidos a partir de un caldo de fermentación que contenga ácido clavulánico, y/o extrayendo un caldo de fermentación acuosa impuro o previamente purificado que contenga ácido clavulánico, con un solvente orgánico que sea capaz de formar dos fases cuando esté en contacto con el agua, por ejemplo en donde: el caldo de fermentación acuoso impuro que contiene ácido clavulánico se obtiene mediante la fermentación de un microorganismo apropiado, y b) tratar la sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico obtenida en a), por ejemplo en una forma que quede húmeda con el solvente, en una secadora y mezcladora combinadas, hasta que la media de las partículas sea de 8 mieras a 35 mieras, y/o hasta que el 80 por ciento de las partículas tengan un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras, por ejemplo se utiliza la fuerza de desgarre de la mezcladora para ajustar la media apropiada y/o el tamaño de grano, por ejemplo conmutando apropiadamente la mezcladora a activada y desactivada durante el secado. También se puede producir una solución acuosa de ácido clavulánico, por ejemplo disolviendo el ácido clavulánico en un sistema de solvente acuoso. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados, y no están corregidas. Se utilizan las siguientes abreviaturas: CS-K: ácido clavulánico en la forma de una sal potásica.

Ejemplo A El CS-K se produce de acuerdo con un método de los Ejemplos 1 a 9 de la Publicación Internacional Número WO 97/18216, y se aisla a partir de la mezcla de reacción. Se obtienen partículas cristalinas que tienen una media mayor que 35 mieras, y en donde menos del 80 por ciento de las partículas tienen un tamaño de grano de entre 1 miera y 70 mieras. El CS-K así obtenido se trata mientras está húmedo con solvente, de acuerdo con cualquiera de los siguientes ej emplos : Ejemplo 1: El CS-K obtenido de acuerdo con el Ejemplo A, en donde la media de las partículas es de 103 mieras, y en donde el 80 por ciento de las partículas tienen un tamaño de grano de 40 mieras a 250 mieras (posteriormente referido en la presente como "CS-B") , en una forma que está húmeda con solvente, se trata en una secadora en donde se pueden mezclar y secar simultáneamente las partículas. La mezcladora se conmuta a activada y desactivada durante el secado, de modo que se obtienen partículas de CS-K en donde la media de las partículas es de 25 mieras, y en donde el 80 por ciento de las partículas tienen un tamaño de grano de 5 mieras a 60 mieras (referido posteriormente en la presente como "CS-A") . El número de veces que se activa y se .desactiva la mezcladora, y el tiempo de mezcla para obtener el CS-A, se determinan en una prueba preliminar. Ejemplo 2 El CS-K obtenido de acuerdo con el Ejemplo A, en donde la media de las partículas es de 87 mieras, y e donde el 80 por ciento de las partículas tienen un tamaño de grano de 50 mieras a 200 mieras (referido posteriormente en la presente como "CS-D") , se trata como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando diferentes tiempos de mezcla y conmutaciones de mezcla. Se obtienen partículas de CS-K en donde la media de las partículas es de 18 mieras-, y en donde el 80 por ciento de las partículas tienen un tamaño de grano de 2 mieras a 50 mieras (referido posteriormente en la presente como "CS-C") . Ejemplo 3 Tabletas Recubiertas de Película Se mezclan amoxicilina en la forma de un trihidrato y almidón reticulado, se granulan con agua, se secan, y se igualan. El granulado obtenido se mezcla con CS-A ó CS-B, celulosa, talco, y estearato de magnesio, y la mezcla obtenida se comprime en tabletas . Se obtienen las tabletas "A" o "B", que contienen, por tableta, 1.0 gramos de amoxicilina en la forma de un trihidrato (corresponde a 0.875 gramos de amoxicilina), almidón reticulado, celulosa, talco, y estearato de magnesio, y en la tableta "A", 0.149 gramos de "CS-A" (corresponde a 0.125 gramos de ácido clavulánico) , y en la tableta "B", 0.149 gramos de "CS-B" (corresponde a 0.125 gramos de ácido clavulánico) . Las tabletas "A" y "B" se recubren con una composición de película. Se obtienen tabletas recubiertas de película "A", o tabletas recubiertas de película "B", las cuales comprenden la tableta "A" o "B", y las cuales se recubren, por tableta, con un recubrimiento de película que comprende componentes formadores de película, pigmentos, plastificantes . Ejemplo 4 Tabletas Mastioables Se mezclan amoxicilina en la forma de un trihidrato, alcoholes de azúcar, y colorante, y la mezcla obtenida se granula con agua, se seca, y se iguala. El granulado obtenido se mezcla con CS-C ó CS-D, edulcorantes, aromatizantes, almidón reticulado, talco, y estearato de magnesio, y la mezcla obtenida se comprime en tabletas. Se obtienen tabletas masticables "C" o "D", las cuales contienen, por tableta, 0.466 gramos de amoxicilina en la forma de un trihidrato (corresponde a 0.4 gramos de amoxicilina), alcoholes de azúcar, edulcorantes, sustancias aromáticas, almidón reticulado, talco, y estearato de magnesio, y en la tableta masticable "C", 0.068 gramos de CS-C (corresponde a 0.057 gramos de ácido clavulánico) ; y en la tableta masticable "D", 0.068 gramos de CS-D (corresponde a 0.057 gramos de ácido clavulánico) .

Ejemplo 5 Polvos para Suspensiones Oralas Se mezclan amoxicilina en la forma de un trihidrato, CS-C ó CS-D, ácidos carboxílieos , edulcorantes, aromatizantes, espesantes, alcoholes de azúcar, y dióxido de silicio. De esta manera se obtienen polvos para las suspensiones orales "C" o "D". Se rellenan porciones de 23 gramos de los polvos obtenidos para las suspensiones orales "C" o "D" en frascos de vidrio (envases de múltiples dosis) . Antes de la administración, se agregan 84 mililitros de agua a este frasco. Se obtienen 100 mililitros de una suspensión oral "C" o "D" lista para usarse, que representan 20 dosis, cada una de 5 mililitros. Cada dosis contiene 0.466 gramos de amoxicilina en la forma de un trihidrato (correspondiente a 0.4 gramos de amoxicilina), ácidos carboxilicos, edulcorantes, aromatizantes, espesantes, alcoholes de azúcar, dióxido de silicio, y en la suspensión oral "C", 0.068 gramos de CS-C (que corresponde 0.057 gramos de ácido clavulánico) ; - en la suspensión oral "D", 0.068 gramos de CS- D (que corresponde 0.057 gramos de ácido clavulánico) .

Prueba de Biodlsponibilidad A 24 probadores sanos (personas de prueba) se les administran: una tableta recubierta de película "A", o una tableta recubierta de película "B", una tableta masticable "C", o una tableta mastlcable "D", - una suspensión oral "C", o una suspensión oral "D" . La biodisponibilidad del ácido clavulánico en las formas medicinales administradas se determina de acuerdo con los lineamientos de la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) , Human Medicines Evaluation Unit, Draft of the Committee for Propietary Medicinal Products (CPMP) bajo el título "Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence" del 17 de diciembre de 1998 (CPMP/EWP/QWP/1401/98) , manteniéndose con los Lineamientos y regulaciones pertinentes de EU e ICH. Cmax es la máxima concentración en plasma. AUC es el área debajo de la curva de concentración en plasma, extrapolada hasta t = infinito. Los valores AUC ^g x h/ml) y Cmax {µ /ta.1) indicados en la siguiente Tabla 1, se obtienen para cada composición farmacéutica respectiva utilizada: TABLA 1 A partir de la Tabla 1, es inmediatamente evidente que la biodisponibilidad del ácido clavulánico en las tabletas recubiertas de película "A", las tabletas masticables "C", y las suspensiones orales "C", que contienen partículas de CS-K que tienen una media = 25 mieras, el 80 por ciento un tamaño de grano de 5 mieras a 60 mieras, o una media = 18 mieras, y el 80 por ciento un tamaño de grano de 2 mieras a 50 mieras, respectivamente, es mejor, para cuando menos el 10 por ciento, comparándose con las tabletas recubiertas de película "B", las tabletas masticables "D", y las suspensiones orales "D", que contienen partículas de CS-K que tienen una media = 103 mieras, y el 80 por ciento un tamaño de grano de 40 mieras a 250 mieras, o una media = 87 mieras, y el 80 por ciento un tamaño de grano de 50 mieras a 200 mieras, respectivamente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Acido clavulánico o una sal del mismo, en donde la media de las partículas es de 8 mieras a 35 mieras .

2. Acido clavulánico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el 80 por ciento de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano de 1 miera a 70 mieras.

3. Acido clavulánico o una sal del mismo, en donde : el 80 por ciento de las partículas del ácido clavulánico tienen un tamaño de grano en el rango de 2 mieras a 70 mieras, y la media de las partículas es entre 10 mieras y 30 mieras .

4. Acido clavulánico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido clavulánico está en la forma de una sal potásica.

5. Una composición farmacéutica que comprende ácido clavulánico o una sal del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a .

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, la cual es una tableta, tableta recubierta de película, tableta masticable, polvo para suspensiones orales, o una tableta dispersable.

7. Un proceso para la producción de ácido clavulánico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende los pasos de: a) aislar ácido clavulánico a partir de un solvente orgánico, y b) tratar las partículas obtenidas en el paso a) en una secadora/mezcladora combinada, hasta que la media de las partículas sea de entre 8 mieras y 35 mieras.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde, en el paso a) , el solvente orgánico es butanol normal y/o isobutanol.

9. Un proceso para la producción de ácido clavulánico o una sal del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende: a) fermentar un microorganismo apropiado para obtener un caldo de fermentación acuoso impuro que contenga ácido clavulánico; b) opcionalmente cosechar una parte del caldo de fermentación obtenido en el paso a) , c) opcionalmente purificar previamente un caldo de fermentación del paso a) ó b) , para obtener un caldo de fermentación acuoso o solución acuosa previamente purificados que contengan ácido clavulánico; d) opcionalmente concentrar un caldo de fermentación impuro o previamente purificado, o una solución acuosa del paso a), b), 6 c); e) acidificar un caldo de fermentación del paso a), b) , c) , ó d) para obtener una solución o caldo de fermentación acuoso impuro o previamente purificado, opcionalmente concentrado, que contenga ácido clavulánico; f) extraer un caldo o solución de fermentación acidificada del paso e) con un solvente orgánico en donde sea soluble el ácido clavulánico bajo las condiciones de extracción, y que sea capaz de formar dos fases cuando esté en contacto con el agua, para obtener una solución de ácido clavulánico en un solvente orgánico; g) tratar una solución obtenida en el paso f) con una amina, para obtener ácido clavulánico en la forma de una sal con una amina, h) convertir una sal del paso g) en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, e i) tratar las partículas obtenidas en el paso h) en una secadora/mezcladora combinada, hasta que la media de las partículas sea de entre 8 mieras y 35 mieras.