KR20000016544A - 클라불란산 칼륨의 개선된 제조 방법 - Google Patents

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폴 제랄드 버털리
길로이 존 케한
에신 파트마 코잘
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨에 대하여 개시한다. 또한, 신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 세균 감염의 치료 방법에 대하여 개시한다.

Description

클라불란산 칼륨의 개선된 제조 방법
클라불란산 및 그의 염은 β-락타마아제를 생산하는 많은 세균에 대하여 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 항균 β-락탐 항생제의 효과를 증진시킬 수 있는 β-락타마아제 억제제로서 영국 특허 제1508977호에 개시되어 있다. 클라불란산 칼륨 및 아목시실린을 포함하는 항세균 조성물은 상표명 "오그멘틴(Augmentin)"[스미스클라인 비참 코포레이션(SmithKline Beecham Corporation)의 등록 상표]으로서 상업적으로 입수할 수 있고, 클라불란산 칼륨 및 아목시실린의 특정 경구 건조 단위 투여형 항균 조성물이 영국 특허 제2005538호에 기술되어 있다. 클라불란산 칼륨 및 티카르실린을 포함하는 항세균 조성물은 상표명 "티멘틴(Timentin)"[스미스클라인 비참 코포레이션의 등록 상표]으로서 상업적으로 입수할 수 있다. 또한, 클라불란산 칼륨은 그의 항세균 효능을 증진시키기 위하여 다른 페니실린 및 세팔로스포린과 제제화될 수 있고, 페니실린 및 세팔로스포린과 병용하여 분리투여하기 위해 단독으로 제제화될 수 있다.
영국 특허 제1508977호에서는 여과된 육즙중의 클라불란산염 음이온을 음이온 교환 수지 상에 흡착시키고, 그로부터 전해질을 사용하여 용출시키고, 생성된 용액을 탈염시키고, 탈염된 용액을 추가의 음이온 교환 수지에 가하고, 그로부터 전해질을 사용하여 크로마토그래피로 용출시키고, 생성된 용액을 탈염시킨 후, 용매를 제거하여 클라불란산염을 얻을 수 있다는 것을 개시하고 있다. 이 방법을 사용하여 순수한 물질의 허용가능한 수율을 얻을 수 있으나, 수지 칼럼의 사용이 상당한 투자를 불가피하게하고, 대규모 생산 조작에 있어서 제한 요소가 될 수 있다.
영국 특허 제1543563호에서는 탄산 리튬에 의한 침전을 통한 클라불란산 염의 제조 방법에 대하여 개시하고 있다.
유럽 특허 제0026044호에서는, 클라불란산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 제조에 있어서 중간체로서 클라불란산의 t-부틸아민염의 사용뿐만아니라, 클라불란산의 t-부틸아민염을 클라불란산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계를 포함하는 클라불란산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제조 방법에 대하여 개시하고 있다. 고순도로 얻을 수 있는 클라불란산의 t-부틸아민염에 대하여는 벨기에 특허 제862211호에 개시되어 있으나, 여기서는 단지 약제학적 제제용으로 적절한 성분으로서만 기술하고 있다. 유럽 특허 제0026004호에서는 유기 용매중의 불순한 클라불란산을 t-부틸아민과 접촉시키는 단계, 클라불란산의 t-부틸아민염을 분리하는 단계, 및 이와 같이 형성된 t-부틸아민염을 클라불란산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계를 포함하는, 클라불란산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 정제 방법에 대하여 추가로 개시하고 있다.
일반적으로, 결정성 클라불란산 칼륨은 막대형 또는 침상형 결정의 형태로 존재하며, 이는 일반적으로 비교적 크고, 긴 결정이거나, 때로는 판상 결정으로 응집되거나, 때로는 엉성하게 형성된 다발 형태로 랜덤하게 응집된다. 이러한 형태의 클라불란산 칼륨은 항상 쉽사리 유동하지는 않으며, 낮은 벌크 밀도를 가지며, 체질하기에 어려울 수 있다는 점에서 가공시 문제점을 일으킬 수 있다. 미국 특허 제5,288,861호에서는 공통의 행 형성점으로부터 방사상으로 뻗은 다수의 침상 결정으로 이루어진, 결정성 로제트(rosette) 형 클라불란산 칼륨에 대하여 기술하고 있다. 이러한 로제트형 결정성 클라불란산 칼륨은 표준 침상형 클라불란산 칼륨과 비교하여 개선된 유동 특성 및 체질 특성을 갖기 때문에, 이로운 약제학적 가공성 및 배합성을 나타낸다. 또한, 결정성 클라불란산 칼륨은 미국 특허 제5,288,861호에 기술되어 있는 바와 같이, 보다 개방된 로제트, 또는 스타버스트(starburst) 형태로 존재할 수 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 선행 기술의 방법에서 보다 큰 전체 수율 및 보다 우수한 최종 제품의 품질을 제공하는, 클라불란산의 t-부틸아민염으로부터 화학식 (1)의 클라불란산 칼륨을 직접적으로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신규한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨에 관한 것이다.
〈도면의 간단한 설명〉
도 1은 100 배의 배율에서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
도 2는 250 배의 배율에서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
도 3은 640 배의 배율에서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
도 4는 1010 배의 배율에서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
도 5는 400 배의 배율에서 커다란 개별적인 바늘 형태로 존재하는 종래의 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시하며, 몇몇의 경우에서는, 엉성하게 결합된 응집체로 랜덤하게 형성되어 있다.
도 6은 대략 100 배의 배율에서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
도 7은 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 현미경 사진을 도시한다.
본 발명은 클라불란산 칼륨의 개선된 제조 방법, 신규한 결정성 형태의 클라불란산 칼륨 및 세균 감염의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 클라불란산의 t-부틸아민염으로부터 클라불란산 칼륨을 직접적으로 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 클라불란산의 t-부틸아민염으로부터 멸균 클라불란산 칼륨을 직접적으로 제조하는 개선된 방법을 제공한다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 개선된 방법은 수성 이소프로판올중의 클라불란산의 t-부틸아민염(미국 특허 제4,454,069호)을 이소프로판올중의 2-에틸 헥산산 칼륨과 반응시켜(이 때, 각 용액은 결정화시키기 전에 멸균 여과됨) 멸균 클라불란산 칼륨을 생성하는 것이다. 다른 방법으로는, 클라불란산 칼륨이 비-멸균 형태로 제조되는 경우, 이는 이어서 당업계에 공지된 표준 방법에 의하여, 예를 들어, 비-멸균 물질을 탄소 처리한 후 멸균 여과시켜 멸균 클라불란산 칼륨으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 개선된 방법을 사용함으로써, 선행 기술 방법의 전체적인 재결정화 단계(비-멸균 클라불란산 칼륨을 멸균 클라불란산 칼륨으로 전환시키는 단계)가 생략되고, 따라서 10 % 이상의 경비 절감 효과를 가져온다. 또한, 본 명세서에서 개시하고 있는 신규한 방법은 전체적으로 대략 7 %의 수율 증가, 전체 공정 시간의 단축, 비교 수준 이상의 최종 제품의 품질, 보다 적은 용매 사용, 보다 안전한 물질 이송 및 가공중 물질 취급, 및 보다 우수한 공정 제어 및 재생가능성을 나타낸다.
본 발명의 방법을 수행함으로써, 선행 기술의 형태에서 보다 안전한 제품 취급 및 물질 이송이 보장되는 신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨이 제조된다. 이 신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨은 선행 기술에 기술되어 있는 결정성 로제트 또는 스타버스트 형태와는 상이한 로제트형 스타버스트이다. 신규한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨은 선행 기술의 침상(또는 막대상) 스타버스트 및 로제트형 클라불란산 칼륨의 이점을 최적화하고 결점을 최소화한다.
보다 구체적으로는, 신규한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨은 선행 기술의 밀집하게 팩킹된 로제트 결정 형태 보다 덜 팩킹되고 일반적으로 보다 느슨하다. 따라서, 로제트형 스타버스트 형태는 결정화 공정 동안에 오염 물질을 보다 덜 포획할 것이고, 보다 쉽게 세척되고 정제됨으로써, 보다 고도로 손쉽게 정제된 제품을 생성한다. 로제트, 침상 및 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨과 비교할 때, 신규한 로제트형 스타버스트 형태는 일반적으로 보다 낮은 중합체 수준을 지녀서 보다 큰 안정성 및 보다 긴 저장 수명을 가져온다. 침상 및 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨과 비교할 때, 신규한 로제트형 스타버스트 형태는 보다 덜 연약하고 보다 덜 쉽게 파괴될 것이다. 로제트 결정 형태의 클라불란산 칼륨과 비교할 때, 신규한 결정 형태는 다소 내구성이 약함에도 불구하고 보다 안정하다. 또한, 신규한 결정 형태는, 특히 침상 및 스타버스트 형태의 결정성 클라불란산 칼륨과 비교할 때 증진된 혼합성을 나타낸다. 신규한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란 칼륨의 입도 분포는 실시예 5에서 보인 바와 같이 약 45 마이크론 내지 약 98 마이크론이고, 선행 기술의 결정 형태의 것과는 현저하게 상이하다.
도 1-4는 100 배(도 1), 250 배(도 2), 640 배(도 3) 및 1010 배(도 4)의 배율에서 신규한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 다양한 샘플에 대한 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 도시한다. 도 5는, 비교를 위한 목적으로서, 400 배의 배율에서 커다란 분리된 침상체로서 종래의 결정 형태의 클라불란산 칼륨 샘플의 현미경 사진을 도시한다. 도 6 및 7은, 비교를 위한 목적으로서, 로제트형 결정성 클라불란산 칼륨을 도시한다.
본 발명의 로제트형 스타버스트 형태의 결정성 클라불란산 칼륨은 상기에서 기술한 신규한 결정 형태의 특별한 이점을 유지하면서 클라불란산 칼륨에 대해 통상적인 방법으로 건조되고, 가공되고, 배합될 수 있다. 임의로는, 본 발명의 신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨은 다른 활성 성분의 염과 블렌드되어 조합 제품을 생산할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에서 기술한 로제트형 스타버스트 형태의 결정성 클라불란산 칼륨을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 혼합 또는 배합하여 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항세균 활성 β-락탐 화합물, 특히 페니실린 또는 세팔로스포린과 혼합 또는 배합하여 상기에서 기술한 로제트형 스타버스트 형태의 결정성 클라불란 칼륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 β-락탐 화합물은 아목시실린 및 티카르실린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 생체내에서 가수분해성인 에스테르이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구용으로 제조될 수 있고, 사람을 포함하는 포유류의 세균 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 좌약, 현탁액 또는 재구성가능 분말(용해시켜 주사 또는 주입용 용액을 제조하기 위한)의 형태일 수 있다. 주사 또는 주입가능 조성물, 예를 들어, 클라불란산 및 그의 염의 재구성가능 분말은 주사 또는 주입에 의한 투여 후에 높은 조직내 화합물 농도를 제공할 수 있기 때문에 특히 중요하다. 따라서, 본 발명의 하나의 바람직한 조성물은, 멸균 형태로, 임의로는 멸균 형태의 항세균 활성 β-락탐 화합물과 혼합 또는 배합하여 신규한 로제트형 스타버스트 형태의 결정성 클라불란산 칼륨을 포함한다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 사용될 때까지 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 종래의 실시에 따라서는, 이러한 재구성가능 분말은 주사 B.P.용으로서 물과 같은 멸균된 피로겐이 없는 액체중에 용해시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 경구용이건 비경구용이건 간에, 단위 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 재구성가능 분말의 단위 투여형은 용해시켜 1 회 주사용 투여량을 제조하기 위하여 멸균 바이알내에 저장될 수 있다.
약제학적 조성물로의 클라불란산 칼륨의 배합에 대한 추가의 상세한 설명 뿐만 아니라, 투여량에 대한 상술, 및 클라불란산과의 공동 사용을 위한 다른 항세균 활성 β-락탐 화합물에 대한 상세한 설명은 영국 특허 제1508977호에 기술되어 있다. 또한, 이러한 상세한 설명은 본 발명의 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨에 적용가능하다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 세균 감염의 치료를 위한 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 용도, 세균 감염의 치료를 위한 항세균 활성 β-락탐 화합물과 혼합 또는 병용되는 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 용도, 및 세균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란 칼륨의 용도가 제공되고, 이 약제는 주사 또는 주입에 의한 투여에 적절한 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 항세균 유효량의 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨 및 항세균 활성 β-락탐 화합물의 공동 투여를 포함하는, 사람 또는 동물 감염체의 세균 감염의 치료 방법, 및 항세균 유효량의 항세균 활성 β-락탐 화합물과 β-락타마아제 억제량의 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 투여를 포함하는 사람 또는 동물 감염체의 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.
한편, 본 발명의 또다른 측면은 바이알 중에서 멸균 재구성가능 분말의 형태로 아목시실린 또는 티카르실린 또는 그의 적절한 염과 혼합되거나 건조 블렌드된 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨에 대한 것이다. 모두 유리산 형태로서, 아목시실린 및 티카르실린에 대한 신규한 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 적절한 중량비는 아목시실린에 대하여는 1:1 내지 1:12, 바람직하게는 1:4 내지 1:8이고, 티카르실린에 대하여는 1:5 내지 1:30이다.
도면 및 실시예로 본 발명을 예시한다.
〈실시예 1〉
2 N 2-에틸 헥산산 칼륨/이오프로판올 용액의 제조
이소프로판올(4 L) 및 2-에틸 헥산산(1,200 g)을 혼합하고 수산화 칼륨 펠렛(562 g)을 상온에서 교반하면서 5 분에 걸쳐 혼합물에 가하였다. 혼합물을 모든 수산화 칼륨 펠렛이 용해될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 최종 용액을 5 ℃ 감압(하우스 진공)에서 이소프로판올 14 L를 사용하여 공비 증류시켰다. 이어서, 부피를 4 L로 조정하고 여과 보조기구를 통하여 여과하였다. 용액을 체크하고 최대 1 % 물 함량으로 조정하였다.
용액(10 mL)을 메탄올(20 mL)로 희석하고, 페놀프탈레인을 떨어뜨렸다. 자색 형성이 과량의 수산화 칼륨의 존재를 지시하는 경우, 색이 없어질 때까지 0.1 N 염산으로 적정하여 초과량을 측정하였다.
과량의 수산화 칼륨이 존재하지 않는 경우, 용액을 0.1 N 수산화 나트륨으로 적정하여 과량의 2-에틸 헥산산을 측정하였다. 2-에틸 헥산산 수준이 3.0 % 보다 큰 경우, 수용액중의 대략 45 %의 수산화 칼륨을 가하여 초과량을 중화시켰다.
〈실시예 2〉
t-부틸아미노 클라불란산염 용액("용액 1")의 제조
이소프로판올(75 mL) 및 물(9 mL)을 혼합하고 t-부틸아미노 클라불라네이트(20 g)를 혼합물에 가하였다. 용해 공정이 흡열 반응이기 때문에 생성된 혼합물을 상온에서 5-10 분 동안 가온하면서 교반하여 온도를 일정하게 유지시켰다. 이어서, 목탄(Norit SG/Norit SX2 4.5 g)을 용액에 가하였다. 혼합물을 상온에서 적절한 속도로 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과기의 바닥상에 여과 보조기구를 덮어서 사전에 제조한 여과 보조기구를 통하여 여과하였다. 용액("용액 1")을 저장기로 이송하였다.
〈실시예 3〉
2-에틸 헥사노에이트 용액("용액 2")의 제조
2-에틸 헥산산 칼륨/이소프로판올의 2 N 용액(49 mL)을 이소프로판올(100 mL)로 희석한 후, 완전하게 혼합하고, 저장기로 이송하였다("용액 2").
〈실시예 4〉
t-부틸아미노 클라불라네이트로부터 결정성 클라불란산 칼륨의 제조
이소프로판올(300 mL) 및 아세톤(75 mL)을 결정화 플라스크로 이송하였다. 용매 혼합물을 15-17 ℃까지 냉각하였다. 용액 1 및 용액 2를 2-4 mL/분의 첨가율로 0-3 분에 걸쳐 결정화 용액에 동시에 가하였다.
t-부틸아미노 클라불라네이트 용액의 제조에 사용된 글래스웨어 및 여과 보조 케이크를 우선 이소프로판올 용매 혼합물(10 mL)중에서 10 % 물로 세척한 후, 순수한 이소프로판올(25 mL)로 세척하였다. 용액 1 및 용액 2를 결정화 용액에 완전하게 가한 후, 각각의 세척액을 동일한 첨가율로서 개별적으로 결정화 용액에 가하였다. 두 용액의 첨가 완료 시간은 약 75 분이었다.
첨가를 시작한 지 약 10-15 분 후에 핵형성이 시작되었다. 첨가를 완료한 직후, 슬러리를 0-5℃까지 냉각하고 0.5 시간 동안 온화하게 교반하였다. 결정을 여과하고 아세톤(100 mL)으로 세척하고, 상온에서 2 시간 동안 공기 건조하였다.
〈실시예 5〉
로제트형 스타버스트 클라불란산 칼륨 결정과 공지된 결정 형태의 클라불란산 칼륨의 비교
침상/막대상 스타버스트/붕괴된 스타버스트 로제트형 스타버스트 로제트
탭핑된 벌크 밀도 범위(g/mL) 0.150-0.159 0.276-0.508 0.476-0.715 0.629-0.753
유동성 3.4 N/A 4.8 6.1
입도 분포(마이크론) 34.1-67.3 33.5-70.5 35.1-97.9 34.8-66.4

Claims (44)

  1. 이소프로판올과 아세톤의 혼합물에 이소프로판올중의 2-에틸 헥산산 칼륨 용액과 수성 이소프로판올중의 t-부틸아미노 클라불란산염 용액을 동시에 첨가하는 단계, 그로부터 결정성 클라불란산 칼륨을 침전시키는 단계, 및 임의로는 여과에 의하여 결정을 분리하는 단계를 포함하는, 결정성 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 2-에틸 헥산산 칼륨 용액과 t-부틸아미노 클라불란산염 용액이 결정화되기 전에 멸균 여과되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 2-에틸 헥산산 칼륨 용액과 t-부틸아미노 클라불란산염 용액이 동일한 첨가율로서 가해지는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 침전 단계가 약 0 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 침전 단계가 약 15 내지 약 17 ℃의 온도에서 수행되는 방법.
  6. 확대하여 볼 때 개개 스타버스트가 결정성 스타버스트형 클라불란산 칼륨 및 결정성 로제트형 클라불란산 칼륨과 명확하게 구분되는, 결정성 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨.
  7. 제6항에 있어서, 약 45 마이크론 내지 약 98 마이크론의 입도 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨.
  8. 제1항의 방법에 의하여 제조된 클라불란산 칼륨.
  9. 제2항의 방법에 의하여 제조된 클라불란산 칼륨.
  10. 제1항의 방법에 의하여 제조된 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨.
  11. 제2항의 방법에 의하여 제조된 로제트형 스타버스트 결정 형태의 클라불란산 칼륨.
  12. 유효량의 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 사람 및 동물의 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 상승효과 유효량의 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨 및 항세균 유효량의 β-락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 사람 및 동물의 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, β-락탐 화합물이 페니실린 또는 세팔로스포린, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, β-락탐 화합물이 아목시실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, β-락탐 화합물이 티카르실린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, β-락탐 화합물이 아목시실린 나트륨인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, β-락탐 화합물이 티카르실린 이나트륨인 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 아목시실린 성분에 대한 클라불란산 성분의 비가, 유리산의 중량을 기준으로 하여 1:1 내지 1:12 인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 비가 1:4 내지 1:8 인 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 티카르실린 성분에 대한 클라불란산 성분의 비가, 유리산의 중량을 기준으로 하여 1:5 내지 1:30 인 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  23. 제12항에 있어서, 멸균된 조성물.
  24. 제13항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  25. 제13항에 있어서, 멸균된 조성물.
  26. 제15항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 멸균된 조성물.
  28. 제17항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 멸균된 조성물.
  30. 제16항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  31. 제16항에 있어서, 멸균된 조성물.
  32. 제18항에 있어서, 클라불란산 칼륨이 멸균된 조성물.
  33. 제18항에 있어서, 멸균된 조성물.
  34. 사람 또는 동물에게 유효량의 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물의 세균 감염의 치료 방법.
  35. 사람 또는 동물에게 유효량의 로제트형 스타버스트 형태의 클라불란산 칼륨 및 항세균 유효량의 β-락탐 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물의 세균 감염증의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, β-락탐 화합물이 페니실린 또는 세팔로스포린, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법.
  37. 제36항에 있어서, β-락탐 화합물이 아목시실린, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법.
  38. 제36항에 있어서, β-락탐 화합물이 티카르실린, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법.
  39. 제37항에 있어서, β-락탐 화합물이 아목시실린 나트륨인 방법.
  40. 제38항에 있어서, β-락탐 화합물이 티카르실린 이나트륨인 방법.
  41. 제35항에 있어서, 경구 투여하는 방법.
  42. 제35항에 있어서, 비경구 투여하는 방법.
  43. 제35항에 있어서, 투여가 주사에 의한 것인 방법.
  44. 제35항에 있어서, 투여가 주입에 의한 것인 방법.
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