TW477700B - Improved process for preparing potassium clavulancate - Google Patents

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477700 A7 五、發明説明（ 發明領域 本發明係有關一種製備棒酸鉀之改良方法、一種新穎 態棒酸鉀及其治療細菌感染之用途。 Η曰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明背景 棒酸及其鹽類係揭示於g里多利第1508977號案，其係 作爲酿胺麟抑制劑，能夠提高内醯胺抗生素(如青黴素 及頭孢菌素)對抗許多產生卜内醯胺酶細菌之抗菌效力。包含 棒酸鉀和羥胺苄青黴素之抗菌組成物，係以商標 名'Augmentin’（SmithKlineBeecham股份有限公司之註册商標） 販售；而棒酸鉀和羥胺苄青黴素之某些口服乾燥單位劑量之 抗菌組成物被揭示於應國專利第20㊆538赛复f。包含棒酸 鉀和羧咹吩青黴素之抗菌組成物，係以商標名，Timentinf (SmithKlineBeecham股份有限公司之註册商標)販售。棒酸鉀 亦可與其他青黴素及頭孢菌素配方以提高彼等之抗菌效力， 且亦可單獨配方，供與青黴素及頭孢菌素分别同服。 英國專利第1508977號案揭示棒酸之鹽類，可藉由吸收 濾液中之棒酸陰離子於一陰離子交換樹脂上、以電解質將其 溶離、將所得之溶液脱鹽、應用此脱鹽之溶液至另一陰離子 交換樹脂上、以電解質將其層析溶離、將所得之溶液脱鹽及 隨後去除溶劑而得。此方法可被用來獲得純質之可接受的產 量，但樹脂管柱的使用關係到大量的投資，可能引起在大規 « 模產^作業上的限制。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4祕（21〇χ297公策） (請先閲讀背面之注意事項再填窝 -- ，填寫本頁} -訂 477700

經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 一------B7 ___ 五：發明説明(2 ) " 一 造棒酸鹽之方法。 在屢並1刻1皿2 ^ 鹽作爲製備棒酸及其醫樂上可接受鹽類和酿類之中間體；以 及一種製備棒酸或其醫藥上可接受鹽和酯之方珐，其係包括 將棒酸之第三丁胺鹽轉變成棒酸或其醫藥上可接受之鹽和 酯。棒酸之第三丁胺鹽（其可爲高純度）已揭示於比利時專利第 862211號案中，但僅係作爲醫藥配方之一適當成份而已。歐 洲專利第0026044號案進一步揭示一種純化棒酸或其醫藥上 可接受鹽和醋之方法，係包括將有機溶劑中之不純棒酸與第 三丁胺接觸、分離棒酸之第三丁胺鹽、及將由此所形成之第 三丁胺鹽轉變成棒酸或其醫藥上可接受之鹽和酯。 晶態棒酸鉀通常以桿狀或針狀晶體存在，其一般爲相當 大的長形晶體，有時凝聚成片狀晶體；有時則隨機凝聚成鬆 散成形的束狀。此種棒酸鉀的形狀會增加加工的困難度，因 爲該物質常無法流動、具低黎密度且難以過篩。美國專利第 麗案描述呈菊花晶形之晶態棒酸鉀，其包括許多針 狀晶體由一共同的核心點輻射出來。此種菊花形式之晶態棒 酸鉀，當與標準針形之棒酸鉀相比較，已改良了流動特性和 過篩特性，因此可導致有利的製藥加工與配製。晶態棒酸鉀 亦可以具更多開口的菊花或星突形式存在，如美國專利第 5,288,861號案所描述者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 •

477700 A7 B7 五、發明説明（3·) 發明概述 _本發明係有關一種直接由棒酸之第三丁胺鹽製備式(1)棒 酸鉀之改良方法： .

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 I 比起先前技藝之方法，其可導致較大的整體產量及較佳之終 產物的品質。 本發明亦有關一種新穎菊花狀星突晶態之棒酸鉀。 圖式之簡要説明 圖1顯示100倍率下之菊花狀星突晶態棒酸鉀之顯微照 圖2顯示250倍率下之菊花狀星突晶態棒酸鉀之顯微照 圖3顯示640倍率下之菊花狀星突晶態棒酸鉀之顯微照 圖4顯示1010倍率下之菊花狀星突晶態棒酸鉀之顯微照 圖5顯示傳統晶形棒酸鉀，在400倍率下之大的個别針 狀物的顯微照片，其於某些情況下可隨機形成鬆散束狀之凝 聚物。 圖6顯示近100倍率下之菊花狀晶態棒酸鉀之顯微照 本紙張尺度適用中國國CNS’）A4規格（21〇X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. *-訂 .__ 4 圖7顯ητ菊花狀晶態棒酸鉀之顯微照片。 、本發日⑽H種直接轉酸之第三丁胺鹽製備棒酸钟 <改in尤其’本發明乃提供—種直接由棒酸之第三丁 胺鹽製備無菌棒酸鉀之改良方法。 、更明確地説，本發明之改良製法包括棒酸之第三丁胺鹽 (美國專，第4,454,069號案)之異丙醇溶液與2-乙基己酸卸之 丙，/容液進行反應，兩種溶液在結晶前先予以無菌過遽， 產夺要菌《棒酸鉀。另_種方法是，如果棒酸鉀係以非無菌 >式被H那麼可藉此技藝中習知的方法，例如藉無菌物 質I碳處雖著予以無菌輯者，而將其觀成無菌之棒酸 钾〇 曰彻本發明之改良製法，可省略習知方法中之整個再結 日曰步=(非域之棒酸钾轉變爲無菌之棒酸_)，因此可節省至 =^0 %的成本。本文所揭示之新穎方法亦可造成整體產量 提同近乎7 %、降低整個循環時間、至少可匹敵之終產物品 質、較少溶劑的使用、較安全之材料傳遞和在製品處理、以 及較佳之製程控制與再現性。 、仏由實施本發明’可製得_種新穎晶態之棒酸鉀，其與 f前技藝_較，能德較安全的產品處理與材料傳 遞。此新穎晶態之棒酸鉀爲紅遗錢形，不㈣習知技藝 所描述之·^或缝觀。此新穎之菊花狀星突晶態^ 棒酸鉀能有效習知針形（或桿形）、星突狀及菊花形式棒酸 鉀之優點而減少其缺點。 477700 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 I冷 作 社 印 製

本紙張尺度適用中國國祕（21〇Χ2"Ά釐 Α7 Β7 五、發明説明（5·) 更明確地説，此新穎之菊花狀星突晶態之棒酸鉀，比起 先刼技蟄之金集菊花晶形，係較不密集且通常較II散。因此， 此菊花狀星突形式在結晶過程中較不可能捕捉污染物，比較 容易清n純化，藉此可形成更高度且更易純化之產物。當 與菊花狀、針形及星突狀晶態之棒酸鉀相比較時，此新穎菊 花狀星突形式具有一般而宣較魅的衆舍程度，其可導致較高 度的安定性和較長的貯存壽命。當與菊花晶態之棒酸鉀相比 較時，此種新穎晶態，雖然多少有點不耐持久，但卻較爲安 定。此外，此種新穎晶態，當特别與針形及星突狀晶態之棒 酸鉀相比較時，具有增進之可混合性。新穎菊花狀星突晶態 棒酸鉀之粒度分布爲由約45微米至約98微米，（如實施例5 所示)其顯著不同於先前技藝之晶態形式。 圖1-4顯示新穎萄花狀星突晶態棒酸鉀之各種樣品在放 大100倍（圖1)、25〇倍(圖2)、640倍（圖3)和1〇1〇倍（圖4) 之掃瞄電子顯微鏡(SEM)照片。圖5爲傳統晶形棒酸鉀之一樣 品，在400倍率下之大的個别針狀物的顯微照片，作爲比較 之用。圖6及7顯示菊花晶形之棒酸鉀，作爲比較之用。 本發明之菊花狀星突晶態棒酸鉀可依棒酸鉀冬習知方式 燥、扣:L及激製，但仍具有上述靳穎晶形之特殊優點。 視情況，本發明之魏晶翁可與其絲性成份之鹽類 深合以製備組合產物。 因此，本發明亦提供一種醫藥組成物，包含如上述之菊 狀星突晶態棒酸鉀，混合或結合一種醫禁上可接受之載體 或賦形劑。 本發明又提供一種醫藥組成物，包含如上述之萄花狀星 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 /υυ Α7 Β7 五、發明説明（6·) <晶態棒酸鉀’混合或結合一種抗菌活性之卜内酿胺化合 物，〜尤爲青黴素或頭孢菌素。尤佳之β-内醯胺化舍物爲羥胺 节青徽素及羧嘧吩青黴素及彼等醫藥上可接受之鹽類和在體 内可水解之酯類。 根據本發明之醫藥組成物可採用口服或非經口使用，且 可用於哺乳動物，如人類，之細菌感染之治療。 根據本發明之醫藥組成物，例如可爲錠劑、膠囊、顆粒、 坐禁、懸浮液或可加水的粉劑(供其後的溶解以形成供注射或 浸泡之溶液)之形式。棒酸及其鹽類之可注射或可浸泡之組成 物(例如可加水的粉劑）尤其重要，因爲以注射或浸泡方式投藥 之後，彼等可提供高組織濃度之化合物。因此，本發明之一 較佳組成物係包含無菌之新穎菊花狀星突晶態棒酸鉀，視需 要可與播囷之抗菌活性β-内酿胺化合物混合或結合。此種組 成物，例如可被貯存於無菌藥水瓶中直到使用爲止。依據傳 統的万式’此種可加水粉劑可被溶解於無熱原 液體中，諸如供注射液B.P.之水。 根據本發明之之醫禁組成物不論是否供口服或非經口使 用，均可爲單位劑量形式。舉例來説，可加水粉劑之單位劑 量可被包含於一供後續溶解之無菌藥水瓶中以给與單一可注 射的劑量。 將棒酸鉀配製成醫藥組成物之進一步的細節、以及劑量 鲁之細目、和其他供與棒酸鉀共同使用之抗菌活性卜内醯胺化 ’合物之詳細情形可由英國專利第1508977號案知悉。此等細 節亦可適用於本發明之菊花狀星突晶態棒酸鉀。 根據其他方面，本發明亦提供菊花狀星突晶態棒酸鉀於 -β ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^了 ---^ -；----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工^4^作社印製 7 477700 A7 五、發明説明（7·) 治療細菌感杂之用途、菊花狀星突晶態棒酸鉀混合或結合一 種抗菌活性之β-内酿胺化合物於治療細菌感染之用途、及菊 花狀星突晶態棒酸鉀於製備治療細菌感染藥劑(此禁劑較佳 爲適合以注射或浸泡之方式投藥)之用途。 本發明亦提供一種治療人或動物患者之細菌感染的方 法，其包含同時給與患者一種抗菌有效量之菊花狀星突晶態 棒酸鉀和一種抗菌活性之β_内醯胺化合物；以及一種治療人 或動物患者之細菌感染的方法，其包含同時給與患者一種抗 菌有效量之抗菌活性之β-内醯胺化合物和一種内醯胺腾抑 制量之菊花狀星突晶態棒酸鉀。 然而本發明之另一方面，爲與羥胺节青黴素及·嘧吩青 黴素或其適合鹽混合或乾混合之菊花狀星突、晶態棒酸鉀，以 無菌可加水粉劑之形式存於藥水瓶中。新穎晶形棒酸鉀相對 於羥胺苄青黴素及羧嘧吩青黴素(全部爲自由酸形式)之適當 重量比例，爲由1··1至1:12 ;對羥胺苄青黴素而言，較佳爲 I:4至I:8 ;對羧嘧吩青黴素而言，爲由1:5至1:3〇。 圖式及實施例係説明本發明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 f 經 郅 中 央 準 局 員 t 作 社 印 製 實施例1 2Ν 2-乙基己酸鉀/異丙醇溶液之製備 將異丙醇(4公升）與2-乙基己酸（12〇〇克)混合，並在室溫 下邊擾拌邊將氫氧化鉀丸劑(562克)加入混合物中，歷時5分 鐘。攪拌混合物1小時直到所有之氳氧化鉀丸劑溶解爲止。 將最終溶液與14公升異丙醇，在減壓下(室内眞空）共潍 蒸餾’然後將體積調整爲4公升並經由助濾劑予以過遽。檢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公 8 477700 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 A7 % 五、發明説明（8·) ^ 〜 . * 查溶液並調整爲最大1%水含量。 將溶液(10毫升)以甲醇(20毫升)稀釋，且滴入酚酞，若 出現紫色表示過量氫氧化鉀存在，此過量可藉由以〇 1Ν氫氯 酸攪拌直到顏色消失的方式來測定。 若無過量氫氧化鉀，則將溶液以0·1Ν氫氧化納滴定以測 定過量之2-乙基己酸。若2-乙基己酸之濃度高於3 〇 %，即添 加估計量之氫氧化鉀水溶液將其中和。 實施例2 第三丁胺棒酸鹽溶液（、、溶液1 /’）之製備 混合異丙醇(75毫升)和水(9毫升），並加入第三丁胺棒酸 鹽於混合物中。將形成之混合物於室溫下攪拌5-1〇分鐘，加 溫維持溫度怪定，因爲溶解過程是吸熱的。然後將木炭(4.5 克之Norit SG/Norit SX2)加入溶液中。於室溫下以適當速度攪 拌混合物20分鐘，然後將混合物通過先前藉黏結助遽劑於濾 器底部而製備之助遽劑予以過濾'。將此溶液（、、溶液1 〃）轉移 到一貯存器内。 實施例3 2-乙基己酸鹽溶液（、、溶液2 ")之製備 卜 6 將2Ν之2-乙基己酸鉀/異丙醇溶液(49毫升）以異丙醇 （100毫升）稀釋，然後予以充分混合並轉移到一貯存器内（、、溶 液2々）。 -10 - 本紙張跋適财關家縣（CNS )从桃（21Qx297公釐1 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «衣·

—-H -· 477700 A7 B7 •五、發明説明（9· 實施例4 由第三丁胺棒酸鹽製備晶態棒酸鉀 將異丙醇(細毫升）及丙酮(75毫升）轉移至一結晶燒瓶 内。冷卻溶劑混合物至15-17CC。以2-4毫升/分鐘之添加速 率，將溶液1和溶液2於0_3分鐘内同時如入結晶溶液中。 將製備第三丁胺棒酸鹽溶液所用之玻璃器具及助遽劑滤餅先 以含10%水之異丙醇溶劑混合物(25毫升）洗勝，然後以醇的 異丙醇(25毫升）洗滌。於溶液1及溶液2完全加入結晶溶液 之後，將每次的洗滌液以相同的添加速率分别加入結晶溶液 中。添加兩種溶液之完成時間爲约75分鐘。 於開始添加後之約10-15分鐘内開始成核作用。一當添 加完全時，冷卻於漿至〇-5°C並再適度攪拌0.5小時❶過濾晶 體、以丙酮（100毫升）洗滌並在室溫下風乾2小時。 實施例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

菊花狀星突棒酸鉀晶體與習知晶形棒酸鉀之比較 針形/桿形 星突形/ 斷裂星突形 菊花狀 星突形 菊花形 輕敲鬆密度 範園(克/亳升） 0.150-0.159 0.276-0.508 0.476-0J15 0.629-0.753 可流動性 3.4 N/A 4.8 6.1 粒度分布 —^遂米） 34.1-67.3 33.5-70.5 35.1-97.9 34.8-66.4 11 ‘紙張又度適用中( CNS ) 〇 χ 2_9疋

Claims (1)

1. 厂 一. 範圍 年 /! κι89. 1. 2 # 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ROC Patent Appln. No. 86108391 {多正之申請寻利範圍中文本—附件一 Aniended Claims Chinese - Rnrl τ 年i月ϋ日送呈 - wubmitted on January^ , 2000)L種製備菊花狀星突晶態棒酸鉀之方法，其包括在〇至 里於0至2小時期間内，同時添加2—乙基己酸鉀 之異丙醇溶液和第三丁胺棒酸鹽之異丙醇水溶液至異 丙醇和_之混合物中，餓由其生成之結晶棒酸卸了 及視情況藉過濾分離結晶而成，其中包含於第一溶液中 之2-乙基己酸鉀與包含於第二溶液中之第三丁胺棒酸 瓜係以0· 5至2· 〇之莫耳比被採用，而該兩—溶液她 量對溶劑混合物之體積比為〇.5至心 〜 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中2-乙基己酸鉀溶 液和第三丁胺棒酸鹽溶液在結晶之前經無菌過濾。 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中2-乙基己酸鉀溶 液和第二丁胺棒酸鹽溶液係在相同速率下被添加者，其 添加速率為2至4毫升/分鐘。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中沉澱反應係在15 °(：至17°C之溫度下進行。5· —種菊花狀星突晶態之棒酸鉀，其特徵在於具有45微 米至98微米之粒度分布。6. 根據申請專利範圍策6項之菊花狀星突晶態棒酸鉀，其 係藉申請專利範圍第1項之方法製得。7. 根據申請專利範圍第6項之菊花狀星突晶態棒酸鉀，其 係藉申請專利範圍第2項之方法製得。8· —種用於治療人和動物細菌感染之醫藥組成物，其包含 一種有效量之菊花狀星突晶態棒酸鉀與一種醫藥上可 12. \\T3\BPASCH$\EV A\SC86274-CLAIM.doc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 00 77 47 A8B8C8D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 接受之載體組合。 9· -種用於治療人和動物細菌感染之醫藥組成物，其包含 -種協同有效量之菊花狀星突晶態棒酸鉀及—種抗菌 活性之㈣胺化合物或其醫藥上可接受鹽或醋，與 一種酉藥上可接受之載體組合。 10.根據申請專利範圍第9項之組成物，其中r内酿胺化 合物為青黴素或頭孢菌素、或其醫藥上可接受之鹽或 酯。 ， 11·根據中請專利範圍第1G項之組成物，其中内酷胺化 合物為羥胺苄青黴素或其醫藥上可接受之鹽戋 12•根據申請專利範圍帛1〇項之組成物，其中谷―内酷胺化 合物為羧嗟吩青黴素或其醫藥上可接受之鹽或能。 13·根據申請專利範圍帛u項之組成物，其中々—内酿胺化 合物為經胺苄青黴素鈉。 14. 根據中請專利範圍第12項之組成物，其中f内酿胺化 合為羧σ塞吩青黴素二鈉。 15. 根據申請專利範圍第η項之組成物，其中棒酸成份對 爹工胺卞月撤素成份之比例，基於自由酸之重量計，為由 1:1 至 1:12〇 16·根據申請專利範圍第15項之組成物，其中該比例為由 1:4至1:8。 17·根據申請專利範圍第12項之組成物，其中棒酸成份對 羧嗔吩青黴素成份之比例，基於自由酸之重量計，為由 1 ·· 5 至比 1:30。 -13- * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---11 I I J ^ . J— — — — — — — ^ IAV---I------- 1 ϋ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 477700 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 18. 根據申請專利範圍第8項之組成物，其中棒酸鉀為無菌 的。 19. 根據申請專利範圍第8項之組成物，其為一種無菌組成 物。 20. 根據申請專利範圍第9項之組成物，其中棒酸卸為無菌 的。 21. 根據申請專利範圍第9項之組成物，其為一種無菌組成 物。 22. 根據申請專利範圍第11項之組成物，其中棒酸鉀為無 菌的。 23. 根據申請專利範圍第11項之組成物，其為一種無菌組 成物。 24. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其中棒酸鉀為無 菌的。 25. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其為一種無菌組 成物。 26. 根據申請專利範圍第12項之組成物，其中棒酸鉀為無 菌的。 27. 根據申請專利範圍第12項之組成物，其為一種無菌組 成物。 28. 根據申請專利範圍第14項之組成物，其申棒酸鉀為無 菌的。 29. 根據申請專利範圍第14項之組成物，其為一種無菌組 成物。 -14- * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J 1^1 I I I ϋ I I I i I ϋ I ϋ ϋ I I 1 ϋ n I H ϋ — — — — — .